CZ302193B6 - 2-azetidinonové deriváty, substituované zbytkem cukru - Google Patents
2-azetidinonové deriváty, substituované zbytkem cukru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302193B6 CZ302193B6 CZ20031674A CZ20031674A CZ302193B6 CZ 302193 B6 CZ302193 B6 CZ 302193B6 CZ 20031674 A CZ20031674 A CZ 20031674A CZ 20031674 A CZ20031674 A CZ 20031674A CZ 302193 B6 CZ302193 B6 CZ 302193B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- independently selected
- hydrogen
- substituted
- alkoxy
- Prior art date
Links
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 107
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 45
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 23
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- -1 N-methylpiperazinyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical group FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 7
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 4
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- KIRGLCXNEVICOG-SOFGYWHQSA-N (e)-n-ethyl-6,6-dimethyl-n-[[3-[(4-thiophen-3-ylthiophen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]hept-2-en-4-yn-1-amine Chemical compound CC(C)(C)C#C/C=C/CN(CC)CC1=CC=CC(OCC=2SC=C(C=2)C2=CSC=C2)=C1 KIRGLCXNEVICOG-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical group C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims description 3
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DFKDOZMCHOGOBR-NCSQYGPNSA-N zaragozic acid A Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CC[C@]12[C@H](O)[C@H]([C@](O2)(C(O)=O)[C@@](O)([C@H](O1)C(O)=O)C(O)=O)OC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 DFKDOZMCHOGOBR-NCSQYGPNSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DFKDOZMCHOGOBR-UHFFFAOYSA-N zaragozic acid A Natural products O1C(C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)(C(O)=O)C(OC(=O)C=CC(C)CC(C)CC)C(O)C21CCC(=C)C(OC(C)=O)C(C)CC1=CC=CC=C1 DFKDOZMCHOGOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 5
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940123239 Cholesterol synthesis inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 claims 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 16
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 13
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 6
- HDYANYHVCAPMJV-LXQIFKJMSA-N UDP-alpha-D-glucuronic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(NC(=O)C=C1)=O)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HDYANYHVCAPMJV-LXQIFKJMSA-N 0.000 description 5
- HDYANYHVCAPMJV-UHFFFAOYSA-N Uridine diphospho-D-glucuronic acid Natural products O1C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)C(O)C(O)C1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O HDYANYHVCAPMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 5
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 2
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010075920 UDP-galactose translocator Proteins 0.000 description 2
- 102100029152 UDP-glucuronosyltransferase 1A1 Human genes 0.000 description 2
- 101710205316 UDP-glucuronosyltransferase 1A1 Proteins 0.000 description 2
- 102100029153 UDP-glucuronosyltransferase 1A3 Human genes 0.000 description 2
- 101710205493 UDP-glucuronosyltransferase 1A3 Proteins 0.000 description 2
- 101710200333 UDP-glucuronosyltransferase 2B7 Proteins 0.000 description 2
- 102100029819 UDP-glucuronosyltransferase 2B7 Human genes 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 2
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000033227 intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WVHAUDNUGBNUDZ-GOVZDWNOSA-N phenol O-(beta-D-glucuronide) Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=CC=C1 WVHAUDNUGBNUDZ-GOVZDWNOSA-N 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WDXQLZXORYGXJN-WVLIHFOGSA-N (e)-n-ethyl-6,6-dimethyl-n-[[3-[(4-thiophen-3-ylthiophen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]hept-2-en-4-yn-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C#C/C=C/CN(CC)CC1=CC=CC(OCC=2SC=C(C=2)C2=CSC=C2)=C1 WDXQLZXORYGXJN-WVLIHFOGSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000640793 Homo sapiens UDP-galactose translocator Proteins 0.000 description 1
- 101000939452 Homo sapiens UDP-glucuronosyltransferase 2B7 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 description 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010067922 UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 Proteins 0.000 description 1
- 102100040198 UDP-glucuronosyltransferase 1-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029151 UDP-glucuronosyltransferase 1A10 Human genes 0.000 description 1
- 102100029161 UDP-glucuronosyltransferase 1A4 Human genes 0.000 description 1
- 101710205490 UDP-glucuronosyltransferase 1A4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040213 UDP-glucuronosyltransferase 1A7 Human genes 0.000 description 1
- 101710205340 UDP-glucuronosyltransferase 1A7 Proteins 0.000 description 1
- 102100040212 UDP-glucuronosyltransferase 1A9 Human genes 0.000 description 1
- 102100029633 UDP-glucuronosyltransferase 2B15 Human genes 0.000 description 1
- 101710200683 UDP-glucuronosyltransferase 2B15 Proteins 0.000 description 1
- 101710008381 UGT1A6 Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N [C-]1=CC=[NH+]1 Chemical compound [C-]1=CC=[NH+]1 XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006270 aryl alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-NIIDSAIPSA-N azanium;2,2,2-trideuterioacetate Chemical compound [NH4+].[2H]C([2H])([2H])C([O-])=O USFZMSVCRYTOJT-NIIDSAIPSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 108010063091 bilirubin uridine-diphosphoglucuronosyl transferase 1A10 Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000048052 human UGT2B7 Human genes 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012594 liquid chromatography nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
2-azetidinonové deriváty, substituované zbytkem cukru je možno vyjádrit obecným vzorcem I, v nemž obecné symboly mají význam, uvedený u vzorce I. Tyto látky jsou výhodnými hypocholesterolemickými látkami a je možno je použít k lécení nebo prevenci aterosklerózy a ke snížení koncentrace cholesterolu, zvlášte výhodná je kombinace techto látek s inhibitory biosyntézy cholesterolu. Soucást rešení tvorí také príslušné farmaceutické prostredky.
Description
2-azetidinonové deriváty, substituované zbytkem cukru
Oblast techniky
Vynález se týká 2-azetidinonových derivátů, substituovaných zbytkem cukru. Tyto látky mají hypocholesterolemický účinek a je možno je použít k léčení a prevenci aterosklerózy. Je výhodné je použít v kombinaci s inhibitorem biosyntézy cholesterolu.
Dosavadní stav techniky
Aterosklerotické onemocnění koronárních cév představuje hlavní příčinu úmrtí a nemocnosti na kardiovaskulární choroby. Rizikovými faktory pro toto onemocnění jsou zejména zvýšený krevní tlak, cukrovka, genetické zatížení, mužské pohlaví, kouření cigaret a koncentrace cholesterolu v krevním séru. Celková koncentrace cholesterolu vyšší než 225 až 250 mg/dl je spojená se zvýšením rizika.
Cholesterolestery jsou hlavní složkou aterosklerotických poškození a hlavní formou ukládání cholesterolu do stěn tepen. Tvorba cholesterylesterů je také klíčovým stupněm pri vstřebávání cholesterolu z potravy ve střevech. Kromě regulace cholesterolu ve stravě zahrnuje řízení metabolismu cholesterolu u člověka a u dalších živočichů modulaci biosyntézy cholesterolu, biosyntézu žlučových kyselin a katabolismus lipoproteinů s obsahem cholesterolu v krevní plazmě. Játra jsou hlavním orgánem, zodpovědným za biosyntézu cholesterolu a katabolismus této látky, takže především játra určují koncentraci cholesterolu v krevní plazmě, V játrech dochází k syntéze a sekreci lipoproteinů s velmi nízkou hustotou, VLDL, které jsou metabolizovány v oběhu na lipoproteiny s nízkou hustotou, LDL. LDL jsou převažující lipoproteiny, přenášející cholesterol do krevní plazmy a zvýšení jejich koncentrace je v souladu se vznikem aterosklerózy.
V případě, zeje sníženo vstřebávání cholesterolu ve střevech jakýmkoliv mechanismem, dostává se do jater menší množství cholesterolu. Důsledkem tohoto jevu je snížená produkce lipoproteinů VLDL v játrech a zvýšené vychytávání cholesterolu z krevní plazmy v játrech, především ve formě LDL, To znamená, že výsledkem inhibice vstřebávání cholesterolu ze střev je snížení koncentrace cholesterolu v krevní plazmě.
Byly již uváděny zprávy o několika 2-azetidinonových sloučeninách, účinných při snižování koncentrace cholesterolu a/nebo pri inhibici tvorby poškození tepenných stěn vlivem cholesterolu u savců. Mezinárodní přihláška WO 93/02048 popisuje 2-azetidinonové sloučeniny, v nichž substituentem v poloze 3 je arylalkylová, arylalkenylenová nebo arylalkinylenová skupina, přičemž alky lenová nebo alkenylenová část jsou přerušeny heteroatomem, fenylenovou skupinou nebo cykloalkylenovou skupinou. V dokumentu WO 94/17038 se popisují 2-azetidinonové sloučeniny, v nichž substituentem v poloze 3 je arylalkylspirocyklická skupina. Mezinárodní přihláška WO 95/08532 popisuje 2-azatidinonové látky, v nichž substituentem v poloze 3 je arylalkylenová skupina, substituovaná v alkylenové části hydroxyskupinou. Dokument WO 95/26 334 popi45 suje sloučeniny, v nichž substituentem v poloze 3 je aryl (oxo nebo thio) alkylenová skupina, substituovaná na alkylenové části hydroxyskupinou a dokument US 5 744 467 popisuje přípravu sloučenin, v nichž substituentem v poloze 3 je arylalkylenová skupina, substituovaná na alkylenové části hydroxyskupinou, přičemž alkylenová skupina je vázaná na azetidinonový kruh skupinou -S(0)o_2-50
Také v evropských patentových spisech EP 199 630 a EP 337 549 se popisují azetidinonové deriváty jako inhibitory eíastázy, použitelné při léčení zánětlivých stavů, vznikajících pri destrukci tkáně, spojené s různými chorobnými stavy, například při ateroskleróze.
-1 CZ 302193 B6
Další známé hypocholesterolemické látky zahrnují rostlinné extrakty, například sapogenní, zejména tígogenin a diosgenin. Glykosidové deriváty tigogeninu a/nebo diosgeninu jsou popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO 94/00480 a WO 95/18143.
Bylo prokázáno, že při inhibici biosyntézy cholesterolu působením inhibitorů reduktázy 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A (EC 1.1.1.34) dochází k účinnému snížení koncentrace cholesterolu v krevní plazmě podle publikace Witzum, Circulation, 80, 5, 1989, s. 1101-1114 a tím i ke snížení aterosklerózy. Bylo také prokázáno, že kombinační léčení uvedeným inhibitorem reduktázy CoA a sekvestrující látkou na bázi žlučových kyselin je u hyperlipidemických nemocni ných účinnější než léčení při použití jedné ze složek této kombinace podle publikace Illingworth,
Drugs, 36. Suppl. 3, 1988, s. 63-71.
Podstata vynálezu 15
Vynález se týká 2-azetídinonových derivátů, substituovaných zbytkem cukru, zvláště konjugátu, odvozených od glukózy. Tyto látky ze skupiny 2-azetidinonů nesou v poloze 2 jako substituent arylovou nebo substituovanou arylovou skupinu a v poloze 4 mají hydroxysubstituovanou fenylovou skupinu, zvláště 4-hydroxyfenylovou skupinu. Uvedené látky snižují koncentraci choleste20 rolu v krevní plazmě. Jako příklady cukrů, použitelných jako substituenty lze uvést například hexózu a ribózu.
2-azetidinonové deriváty podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem 1
OR1
Ar1—CH—Q.
O (I)
-N 'Ar2 kde
R26 se volí ze skupiny a) OH,
b) OCH3,
c) atom fluoru a
d) atom chloru,
Rl se volí ze skupiny
OR5 .OR4 —{ —V'UOR3 *CH2ORf
OR' , -CH2K° /IOR5 ,
OR
OR
- >
R, Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, azídoskupina, Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupÍna a -W-R30,
W se nezávisle volí ze skupiny -NH-€(O)-, -OC(O)-, -O-C(O)-N(R3')-, NH-C(O)-N(R3')a -O-C(S)~N(R3,)-s
R2 a R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, (Cl-C6)alkyl, aryl a aryl(C1-C6)alkyl, io
R3, R4, R5, R7, R3a a R4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, (Cl-Có)alkyl, aryl(ClC6)alkyl, -C(O)(C 1 C6)alky 1 a-C(O)aryl,
R30 se nezávisle volí ze skupiny R32-substituovaný T,
R32-substÍtuovaný T-ÁCl-Oójalkyl, R32-substitu ováný (C2-C4(alkenyl, R32-substituovaný (ClC6)alkyl,
R32-substituovaný (C3-C7)cykloalkyl a R32-substituovaný (C3-C7)cykloalkyl(Cl-C6)alkyl,
R31 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a (Cl-C4)alkyl,
T se nezávisle volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl.
R32 se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C4alkyl, -OH, fenoxyskupina, -CF3, -NO2, Cl-C4alkoxyskupina, methylendioxyskupina, oxoskupina, (Cl-C4)alkylsulfonyl, (Cl-C4)alkylsulfinyl, (Cl-C4)alkylsulfonyl, -N(CH3)2, -C(O>-NH(Cl-C4)alkyl, -<(O)_N[(C1-C4)alkyl]2, -C(OHC1-C4)alky1, -C(O>30 (Cl-C4)alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbonyl nebo znamená R32 kovalentní vazbu a R31, na jehož atom dusíku je R32 vázán, tvoří s R32 pyrrolidinyl, piperidyl, N-methylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo (Cl-C4)alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidyl, Nmethylpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,
Ar1 znamená aryl nebo R10-substituovaný aryl,
Ar2 znamená aryl nebo R1 -substituovaný aryl,
Q znamená -(CH2)q-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoří s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinono40 vého kruhu spiroskupinu obecného vzorce
R12 znamená 45
- j CZ 302193 B6
-CH-, -C(CrC6 alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-, -N-, -TNO
R13 a R14 se nezávisle volí ze skupiny -CH2-, -CH(C1-C6)alkyl-, -C[di(C 1-C6)alkyl], -CH=CH- a -C(Cl-C6)alkyl-CH- nebo tvoří R12 spolu s R1 nebo spolu s R14 skupinu
-CH-CH- nebo -CH=C(C1-C6)alkyla a b nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R13 znamená -CH-CH- nebo -C(Cl-C6)alkyl=CH- znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R14 znamená -CH=CH- nebo -C(CIu) C6)alkyl=CH-, pak b = 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R13 mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R14 stejné nebo odlišné, R10 a R11 se nezávisle volí ze skupiny, tvořené 1 až substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny (C|-C6)alkyl, -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, -O(CH0i 5OR19, ~O(CO)NRl9R20, -NR,9R20, NRl9(CO)R2tl, -NRI9(CO)OR21, -NRI9(CO)NR2í)R25, -NRI9SO,R21, -COOR19, ~CONRi9R20, CORI9,-SO2NR19R20, S(0)o 3r21,
-C)(CH?), io-COOR'\ -0(CH2)moCONRI9R20, -(C.-C^alkylen-COOR19, ~CH=CH-COOR19,
CFj, -CN, -NO2 a atom halogenu,
Ar’ znamená také pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazoly, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,
R19 a R20 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, (C l~C6)alkyl, aryl a arylsubstituovaný (ClC6)alkyl,
R21 znamená (Cl-C6)alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,
R22 znamená atom vodíku, (C1 -C6)alkyI, aryl(Cl-C6)alkyl, -C(O)R19 nebo -COOR19,
R23 a R24 nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, (Cl-Có)alkyl, (Cl-Có)alkoxyskupina, -COOH, NO2, -NRI9R20, -OH a atom halogenu a R25 znamená H, -OH nebo Cl-C6alkoxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Ar2 s výhodou znamená fenyl, nebo Rll-fenyl, zvláště (4-Rn)-substÍtuovaný fenyl. R s výhodou znamená nižší alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu nebo atom halogenu, zvláště fluoru.
Ar1 s výhodou znamená fenyl nebo R,0-fenyl, zvláště (R-Rl0)-substituovaný fenyl. Výhodným významem pro R10 je atom halogenu, zvláště fluoru.
Q s výhodou znamená nižší alkyl nebo svrchu uvedenou spiroskupinu, přičemž R13 a R14 zname45 nají s výhodou ethylenové skupiny a R12 s výhodou znamená
-CH-nebo ~C(OH)-.
Z výhodných sloučenin obecného vzorce I je možno uvést ty látky, v nichž R1 má svrchu uvede50 ný význam,
Ar' znamená fenyl nebo RI0-substituovaný fenyl, kde R10 znamená atom halogenu,
-4CZ 302193 B6
Ar2 znamená fenyl nebo R’-fenyl, kde R11 znamená 1 až 3 substituenty, nezávisle vybrané ze skupiny (Cl-C6)alkoxyskupina a atom halogenu,
Q znamená nižší alkyl, to znamená alkyl o 1 nebo 2 atomech uhlíku, přičemž výhodný je zejména alkyl o 2 atomech uhlíku nebo tvoří O s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu skupinu obecného vzorce
R1?—(R13)a (RU)J—1 kde R13 a R14 s výhodou znamenají ethylenové skupiny a a a b znamenají 1, přičemž R12 znamená
-CH-nebo -C(OH)-.
Výhodným významem pro R1 jsou skupiny vzorce
kde
R2, R3, R4, R5, R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, (Cl-Có)alkyl, benzyl a acetyl. Výhodným významem pro R1 je skupina
OR3a
kde
R3, R3a, R4 a R4a se volí ze skupiny atom vodíku, (Cl-Có)alkyl, benzyl a acetyl,
R, Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, -NHi, azidoskupina, (Cl-C6)alkoxy(Cl-C6)alkoxyskupina a -W-R30, kde W znamená -O-C(O>35 nebo -<X(0)_NR31-, R31 znamená atom vodíku a R30 znamená (Cl-Có)alkyl, -C(O)-(C1C6)alkoxy(Cl-C6)alkyl, T, T-(C 1-C6)alkyl nebo T nebo T-(C1-C6)alkyl, kde skupina ve významu T je substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu nebo (Cl-C6)alkylovými skupinami.
- 5 CZ 302193 B6
Výhodnými substituenty R10 jsou 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2—methy 1fenyl, 2-thienylmethyl, 2-methoxykarbony lethy I, thiazol-2_ylmethyl, 2-furyl, 2-methoxykarbonylbutyl a fenyl. Výhodné kombinace skupin ve významu R, Ra a Rb jsou následující:
1) R, Ra a Rb nezávisle znamenají -OH nebo -O-C(O)-NH-R30, a zvláště Ra znamená -OH a R a
Rb znamenají -O-C(O)-NH-R30 a R30 se volí ze svrchu uvedených výhodných skupin nebo R a
Rd znamenají -OH a Rb znamená -O-C(O)-NH-R30, kde R30 znamená 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 2,6-dichlorfenyl,
2) Ra znamená -OH, atom halogenu, azidoskupinu nebo Cl-C6alkoxyCl-C6alkoxyskupinu, Rb znamená atom vodíku nebo halogenu, azidoskupinu nebo (Cl-C6)alkoxy(Cl-C6)alkoxyskupinu io a R znamená -O-C(O)-NH-R30, zvláště jde o sloučeniny, v nichž Ra znamená -OH, Rb znamená H a R30 znamená 2-fluorfenyl,
3) R, Ra a Rb nezávisle znamenají -OH nebo -O-C(O)-R30 a R30 znamená (C l-C6)alkyl, skupinu ve významu T nebo T, substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu nebo (ClC6)alkylovými skupinami, zvláště jde o sloučeniny, v nichž R znamená -OH a Ra a Rb znamenají i? -O-C(O)-R30, kde R30 znamená 2-furyl a 4) R, Ra a Rb nezávisle znamenají -OH nebo atom halogenu. Tři další výhodné skupiny tvoří sloučeniny, v nichž C' anomemí oxyskupina je v poloze beta, C“ anomerní oxyskupina je v poloze beta nebo ty látky, v nichž skupina R se nachází v poloze alfa.
R1 se s výhodou volí z následujících skupin:
OH 0H OH CH OH 3*SPAC
Ϊ^Λ.,Ιοη ,-ΟΗ2^Λ·Ι|ΟΗ , V^S-HOAc , °Λθ2Η ° WH OH 0H XO2CH3
PhCH2Q, .OCH2Ph PhCH^ .OCH2Ph och3
-/),|l0CH2Ph , —C~/'lOCHzPh , CH2-^)'l,OCH2Ph ’
Ο-ζ.
CO2CH2Ph
CH2OCH2Ph
OCH3
-CH2“( )'<IOH
OH
OH
6CZ 302193 B6
OH
OAc
AcQfc XSSOAc ™/oW , >X)^»CH2OAc
Α.Λ ch2oh
kde Ac znamená acetyl a Ph znamená fenyl.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu je tedy možno vyjádřit obecným vzorcem 11
kde R1 má svrchu uvedený význam.
Velmi výhodnou sloučeninu podle vynálezu je možno vyjádřit vzorcem 111
2-azetidinonové deriváty obecného vzorce I je možno použít pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci aterosklerózy nebo pro snížení koncentrace cholesterolu v krevní plazmě.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje 2-azetidinonovy derivát, substituovaný zbytkem cukru, obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
-7CZ 302193 B6
Při podání farmaceutického prostředku podle vynálezu je možno snížit koncentraci esterů cholesterolu v játrech, rovněž je možno snížit koncentraci cholesterolu v krevní plazmě a tím léčit nebo bránit vzniku aterosklerózy. Výhodněje podávat sloučeniny obecného vzorce 1 v kombinaci s inhibitorem biosyntézy cholesterolů. Z tohoto důvodu tvoří součást podstaty vynálezu také použití 2-azetidinonových derivátů, substituovaných zbytkem cukru v kombinaci s inhibitorem biosyntézy cholesterolu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci aterosklerózy nebo pro snížení koncentrace cholesterolu v krevní plazmě.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství kombinace 2-azetidinonového derivátu, substituovaného zbytkem cukru, inhibitor biosyntézy cholesterolu a farmaceuticky přijatelný nosič. Vynález se rovněž týká balení, které obsahuje v jednom zásobníku účinné množství 2-azetídinonového derivátu, substituovaného zbytkem cukru spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a v dalším odděleném zásobníku účinné množství inhibitoru biosyntézy cholesterolu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
V průběhu přihlášky znamená alkyl alky lový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obdobný význam má alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku.
Alkenyl znamená uhlíkový řetězec s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 nebo větší počet dvojných vazeb, konjugovaných nebo nekonjugovaných. Podobně alkinyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, obsahující jednu nebo větší počet trojných vazeb,
V případě, že alkyl, alkenyl nebo alkinyl spojuje další dvě skupiny aje tedy dvojvazný, užívá se pojmů alkylen, alkenylen nebo alkinylen.
Cykloalkyl znamená nasycený uhlíkový kruh, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylen znamená odpovídající dvojvazný kruh, přičemž místem vazby na další skupiny mohou být všechny polohové izomery.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Aryl znamená v průběhu přihlášky fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl. Feny len znamená dvojvaznou fenylovou skupinu včetně substituce v polohách ortho, meta a para.
Aminokyselina znamená přírodní nebo nepřírodní aminokyselinu, jako je například alanin, arginin, asparagin, kyseliny asparagová, cystein, glycin, leucin, šeřin a valin.
R24-benzyl a R24-benzyloxyskupina znamenají benzyl a benzyloxy skupinu, substituované na fenylovém kruhu. Například v případě, že se uvádí, že se R19, R20 a R25 nezávisle volí ze skupiny substituentů, znamená to nejen, že R19, R20 a R25 se volí nezávisle, nýbrž také může jít o případy, že se R19, R20 nebo R25 vyskytuje v molekule více než jednou, také v těchto případech se jednotlivé výskyty téže skupiny volí nezávisle. Například v případě, že R10 znamená -OR19, kde R19 znamená atom vodíku, může R11 znamenat -OR19, kde R19 znamená nižší alkyl. Je zřejmé, že povaha a velikost substituentů bude ovlivňovat počet substituentů, které mohou být přítomny.
Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a z tohoto důvodů se vyskytují jako isomery. Všechny isomery včetně diastereomerů a optických isomerů spadají do rozsahu vynálezu. Vynález zahrnuje stereoisomery alfa a beta v opticky čisté formě i ve směsích včetně racemických směsí. Izomery je možno připravit běžnými postupy tak, že se nechají reagovat opticky čisté výchozí látky nebo výchozí látky, obohacené o 1 z optických isomerů neboje možno sloučeniny obecného vzorce 1 na jednotlivé isomery rozdělit.
Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují aminoskupinu, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné solí s organickými nebo anorganickými kyselinami. Vhodnými organickými a anorganickými kyselinami pro tvorbu solí jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová nebo
-8CZ 302193 B6 methansulfonová. použít je také možno použít další známé organické karboxylové kyseliny nebo anorganické kyseliny. Soli je možno připravit tak, že se volná látka nechá reagovat s dostatečným množstvím požadované kyseliny, čímž vznikne požadovaná sůl. Volnou látku je možno ze solí regenerovat tak, že se sůl uvede do styku se zředěným vodným roztokem báze, například hydro5 genuhličitanu sodného. Volná látka se liší od soli některými svými fyzikálními vlastnostmi, například rozpustností v polárních rozpouštědlech v jiných ohledech je však sůl ekvivalentní volné látce pro účely vynálezu.
Některé sloučeniny podle vynálezu mají kyselou povahu, jde na příklad o ty látky, které obsahují to karboxylovou skupinu. Tyto sloučeniny mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými bázemi. Jako příklad těchto solí je možno uvést soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité a soli se zlatém nebo stříbrem. Vhodné jsou také soli s farmaceuticky přijatelnými aminy, například amonné soli, soli s alkylaminy, hydroxy alky laminy, N-methylglukaminem a podobně.
Inhibitory biosyntézy cholesterolu, vhodné pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují inhibitory HMG CoA reduktázy, jako jsou lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, NK-104 (itavastatin) a ZD4522, dále inhibitory HMG CoA syntetázy, jako jsou L-659699, chemicky kyselina E,E-1 l-[3'R-(hydroxymethyl>-4'OXO-2'R-oxetanyl]20 3,5,7R-tr i methy 1-2,4-undekandikarboxylová, dále může jít o inhibitory syntézy skvalenu, například skvalestatin a 1 inhibitory epoxidázy skvalenu, například NB-598, chemicky (E)-N-ethylN-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl)-3-[(3,3 '-bithiofen-5-yl)methoxy]benzenmethanaminhydrochlorid. Výhodnými inhibitory HMG CoA reduktázy jsou lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a simvastatin. Z uvedených inhibitorů je nejvýhodnější simvastatin.
2-azetid ínonovou ěást sloučenin podle vynálezu, snižující koncentraci cholesterolu, je možno připravit známými postupy.
Cukry ajejich deriváty ve významu R1 jsou známé látky a je možno je snadno připravit známými postupy.
Svrchu uvedené reakce zahrnují derivát cukru, v němž jsou nereaktivní hydroxyskupiny chráněny vhodnými ochrannými skupinami, tak, jak je svrchu uvedeno pro obecné symboly R2, R3, R3a, R4, R4a, R5 a R7, s výjimkou atomu vodíku, výhodnými skupinami jsou zvláštní nižší alkyl, acetyl nebo benzyl vzhledem k tomu, že tyto skupiny je možno po reakci cukru za vzniku konjugátu snadno odstranit. V případě, že vedlejší řetězce v poloze 1 a 4 azetidinonového kruhu obsahují substituenty, které jsou reaktivní za použitých podmínek, je možno tyto reaktivní skupiny chránit před reakcí s cukrem nebo jeho derivátem a použité ochranné skupiny pak opět odstranit. V závislosti na povaze ochranných skupin je možno ochranné skupiny na zbytku cukru a na postranních řetězcích v poloze 1 a 4 azetidinonového kruhu odstranit současně nebo následně.
Reaktivní skupiny, které se neúčastní svrchu uvedených postupů je možno v průběhu reakcí chránit běžnými ochrannými skupinami, jak již bylo svrchu uvedeno. Tyto ochranné skupiny je možno po ukončení reakce odstranit běžnými postupy. V následující tabulce 1 jsou uvedeny některé typické ochranné skupiny.
-9CZ 302193 B6
Tabulka I.
| Skupina, která má být chráněna | Chráněná skupina spolu s ochrannou skupinou |
| -COOH | —COOalkyl, -COCbenzyl, —COO fenyl |
| ^NH | . \ . /NCOalkylzNCObenzy1, NCO fenyl, \ \ zNCH2OCH2CH2SI(CH3)3, NC(O)OC(CH3)3, \ \ \ 1 /N-benzyl, NSi(CH3)3, nSÍ-C(CH)3 Z V 3 o |
| -nh2 | |
| O CH, 1 “ | |
| -OH | 1 -OCH3, —OCH2OCH3 - OSKCHjh, — OSi-C{CHh |
| nebo -OCH,fenyl 1 2 ch3 |
Ve srovnání s látkami typu 2-azetidinonů, které snižují koncentraci cholesterolu, avšak nejsou substituovány zbytkem cukru, mají sloučeniny podle vynálezu několik farmako logických i fyzikálních výhod. Sloučeniny podle vynálezu se vstřebávají pomaleji, dochází k nižším koncentracím těchto látek v krevní plazmě a k jejich vyšší koncentraci ve střevech. Dřívější zkoušky ukazují, že střevo je pravděpodobně místo působení 2-azetidinonových látek bez zbytku cukru jako substituentu podle publikací van Heek, M. a další, In vivo mechanísm-based discovery of a potent cholesterol absorption inhibitor (SCH 58235) through the Identification of the active metabolites of SCH 489461, J. Pharmacol Exp. Ther., 283, 1997, s. 157-163, a van Heek, M. a další, Comparison of the activity and deposition of the novel cholesterol absorption inhibitor, SCH 58235, and its glucuronide, Br. J. Pharmacol., 129, 2001, s. 1748-1754. Sloučeniny podle vynálezu, které se vylučují žlučí, zaručují účinný přísun uvedených látek na požadované místo, přičemž minimalizují systemické účinky a tak snižují problémy s potenciální toxicitou.
Sloučeninami podle vynálezu je tedy možno dosáhnout snížení koncentrace cholesterolu v krevní plazmě tak, že se podává účinné množství uvedených látek, s výhodou spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem v lékových formách, vhodných pro perorální podání.
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno podávat v jakékoliv vhodné formě pro perorální podávání, jako jsou kapsle, tablety, prášky, oplatky, suspenze nebo roztoky. Tyto prostředky je možno připravit při použití běžných farmaceuticky přijatelných pomocných látek a přísad běžným způsobem. Z farmaceuticky přijatelných pomocných látek a přísad je možno uvést netoxická kompatibilní plniva, pojivá, desintegrační látky, pufry, konzervační prostředky, antioxidační látky, kluzné látky, látky pro úpravu chuti, zahušťovadla, barviva, emulgátory a podobné.
Účinné množství sloučeniny vzorce I je v rozmezí 0,001 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti denně, s výhodou 0,001 až 1 mg/kg najednou nebo rozděleně v několika dílčích dávkách. Při průměrné tělesné hmotnosti 70 kg je tedy účinná dávka v rozmezí 0,1 až 100 mg denně jednorázově nebo
- 10CZ 302193 B6 ve dvou až čtyřech dílčích dávkách. Přesnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař v závislosti na účinnosti podávané látky a na věku, hmotnosti, celkovém zdravotním stavu a také na reakci nemocného.
V případě, že se substituované azetidinonové deriváty podle vynálezu podávají v kombinaci s inhibitorem biosyntézy cholesterolu, pohybuje se typická denní dávka inhibitoru biosyntézy cholesterolu v rozmezí 0,1 až 80 mg/kg hmotnosti denně, dávka se podává jednorázově nebo rozděleně. Například v případě inhibitorů HMG CoA reduktázy se podává 10 až 40 mg na jednu dávku jednou až dvakrát denně, celková denní dávka se tedy pohybuje v rozmezí 10 až 80 mg ío denně, u ostatních inhibitorů biosyntézy cholesterolu se dávka pohybuje v rozmezí 1 až 1000 mg I— až 2krát denně, takže celková denní dávka se pohybuje v rozmezí 1 mg až 2 g denně. Přesnou dávku kterékoliv složky v podávané kombinaci musí opět nalézt ošetřující lékař v závislosti na účinnosti podávané látky a na věku, hmotnosti, celkovém zdravotním stavu a reakci nemocného.
V případě, že složky kombinace se podávají odděleně, nemusí být počet dávek každé ze složek denně nezbytně totožný, to znamená, že například v případě, že jedna ze složek má dlouhodobější účinek, bude možno ji podávat méně často.
Vzhledem k tomu, že se vynález týká snížení koncentrace cholesterolu v krevní plazmě, podává20 ním kombinace účinných složek, které mohou být také podávány odděleně, týká se vynález také balení, které obsahuje oba dva farmaceutické prostředky odděleně. To znamená, že balení obsahuje dvě oddělené části: jednou z nich je farmaceutický prostředek s obsahem inhibitoru biosyntézy cholesterolu a druhý je 2-azetidinonový derivát, substituovaný zbytkem cukru jako inhibitor vstřebávání. Balení by mělo být vždy opatřeno návodem k použití obou prostředků. Takové bale25 ní je zvláště výhodné v tom případě, kdy je zapotřebí podávat jednotlivé složky odděleně v různých dávkách nebo odlišným způsobem, například perorálně nebo parenterálně neboje zapotřebí tyto prostředky podávat v odlišných intervalech.
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu snižují koncentraci lipidů v krevní plazmě a konso centraci esterů cholesterolu v játrech. Zpomalují také vstřebávání cholesterolu ve střevech a podstatně snižují tvorbu esterů cholesterolu na živočišném modelu. To znamená, že hypocholesterolemický účinek uvedených látek je vyvolán jejich schopností bránit esterifikaci a/nebo vstřebávání cholesterolu ve střevech. Je tedy možno uvedené látky použít při léčení a prevenci aterosklerózy u savců, zvláště u člověka.
Sloučeniny 6A a sloučenina z příkladu 1, popsaná v US 5 767 115 a US 5 756 470, má farmakologickou účinnost jako hypocholesterolemické látky.
-11CZ 302193 B6
(příklad 1).
Účinnost sloučeniny 6A a sloučeniny z přikladu 1 ín vivo, tak, jakje uvedena v tabulce 1, je možno stanovit následujícím způsobem.
Stanovení hypolipidemického účinku in vivo na hyperlipidemických křečcích
Křečci se rozdělí na skupiny po 6 a podává se jim krmivo s řízenou koncentrací cholesterolu po dobu 7 dnů. Jde o krmivo Purina Chow 5001, obsahující 0,5 % cholesterolu. Spotřeba krmivá se ío zaznamenává, aby bylo možno stanovit příjem cholesterolu v potravě v přítomnosti zkoumaných látek. Zvířatům se podávají zkoumané látky, jednou denně, současně se zahájením podávání uvedeného krmivá. Účinné látky se podávají žaludeční sondou v množství 0,2 ml kukuřičného oleje nebo se kontrolní skupině podává pouze 0,2 ml kukuřičného oleje. Všechna zvířata ve špatném fyzickém stavu se šetrně usmrtí. Po 7 dnech se zvířata anestezují nitrosvalovou injekcí ketaminu i? a pak se usmrtí dekapitací. Krev se shromáždí ve zkumavkách Vacutainer™ s obsahem EDTA pro analýzu celkové koncentrace cholesterolu a triglyceridů v krevní plazmě a játra se vyjmou pro stanovení volného a esterifikovaného cholesterolu a pro stanovení koncentrace triglyceridů v tkáni. Získané údaje se vyjádří v procentech snížení koncentrace cholesterolu v plazmě a procentech snížení koncentrace esterů cholesterolu v játrech ve srovnání s kontrolními hodnotami.
Při uvedeném způsobu stanovení ve srovnání s kontrolami tedy záporná čísla znamenají kladný účinek na snížení koncentrace cholesterolu. Výsledky těchto pokusů jsou shrnuty v následující tabulce 1.
- 12CZ 302193 B6
Tabulka 1
| % snížení koncentrace cholesterolu v plasmě | % snížení koncentrace esterů cholesterolu | dávka mg/kg | |
| Slouč. z př. 1 | -58 | -95 | 3 |
| 6A | -59 | -95 | 1 |
V dále popsaném pokusu 3 se prokazuje, že je možno jak ze sloučeniny vzorce III, tak ze sloučeniny z příkladu 1 připravit sloučeninu 6A hydrolýzou pomocí β-glukuronidázy. Pokusy 1 a 2 potvrzují, že ze sloučeniny 6A je možno získat jak sloučeninou z příkladu I, tak sloučeninu vzorce III při inkubaci sloučeniny 6A s mikrosomy ze zažívací soustavy nebo s UGT2B7. Vzhledem ktomu, že sloučenina 6A a sloučenina z příkladu 1 mají farmakologickou účinnost, jak je io zřejmé z tabulky 1, je možno předpokládat, že sloučeniny vzorce I, II a III podle vynálezu mají obdobnou farmakologickou účinnost.
Pokusná část i 5 1. Při inkubaci sloučeniny 6A se směsí lidských mikrosomů z jater (n=10), doplněných kyselinou uridÍn-5 -dÍfosfátglukuronovou, UDPGA, vznikne glukuronid sloučeniny 6A v podobě retence přibližně 7 minut, což je v souladu s příkladem 1, uvedeným svrchu, kde vzniká fenolglukuronid. Avšak při inkubaci sloučeniny 6A se směsí mikrosomů z lidského jejuna (n=4) a s mikrosomy zjejuna dvou dalších osob je možno získat dva od sebe odlišné glukuronidy sloučeniny 6A po době retence 7 a 9 minut, jde o fenolglukuronid podle svrchu uvedeného příkladu 1 a o sloučeninu vzorce III, která je benzy lglukuronidem sloučeniny 6A. Analýzou LC/MS je možno prokázat, že m/z pro oba vrcholy je 584.
2. Sloučenina 6A byla inkubována s devíti rekombinantními cDNA pro expresi lidské UDP-glu25 kuronosyltransferázy (UGT supersomy) v přítomnosti UDPGA, jak je uvedeno v následující tabulce 2. Při použití supersomů UGT1A1 a UGT1A3 byla získána výlučně sloučenina z příkladu 1. Inkubace se supersomy UGT2B7 dala vznik převážně sloučenině vzorce III s malým množstvím sloučeniny z příkladu 1.
- 13CZ 302193 B6
Tabulka 2. Sledování UGT isozymů a tvorba glukuronidů sloučeniny 6A při použití ΙΟΟμΜ sloučeniny 6A
| Lidské UGT | % přeměny na slouč. | % přeměny na slouč. |
| supersomy + UDPGA | z příkladu 1 | vzorce III |
| UGT1A1 | 79,50 | 0 |
| UGT1A3 | 73,40 | 0 |
| UGT1A4 | 0 | 0,78 |
| UGT1A6 | 0 | 0 |
| UGT1A7 | 0 | 0 |
| UGT1A9 | 0,30 | 0,50 |
| UGT1A10 | 0 | 0 |
| UGT297 | 0,50 | 6,16 |
| UGT2B15 | 6,06 | 0 |
| Kontrola na hmyzu | 0 | 0 |
3. Hydrolýza směsi sloučeniny z příkladu 1 a sloučeniny vzorce III (benzylglukuronidu sloučeniny 6A), získané z mikrosomů jejuna působením β-glukuronidázy po 5,10,20,30 a 180 minutách je znázorněna v následující tabulce 3 a prokazuje, že sloučenina z příkladu 1 se hydrolyzuje rychleji než sloučenina vzorce III. Po hydrolýze po dobu 18 hodin byly hydrolyzovány oba io vrcholy a vznikl jediný vrchol pro sloučeninu 6A.
(6A) (příklad I)
- 14CZ 302193 B6
(m) (θα)
Tabulka 3. Hydrolýza (3-glukuronidázou po 2h inkubaci lidských mikrosomů z jejuna s 50 μΜ sloučeniny 6A, doplněné LJDPGA,
| Doba hydrolýzy | % slouč. z příkl. 1 | % slouč. vzorce III | % slouč. 6A |
| bez hydrolýzy | 31,68 | 32,14 | 32,06 |
| 5 minut | 2,23 | 19,30 | 67,10 |
| 10 minut | 1,04 | 18,58 | 61,88 |
| 20 minut | 0,77 | 15,12 | 66,02 |
| 30 minut | 0 | 11,22 | 80,14 |
| 180 minut | 0 | 6,5 | 84,67 |
| kontrola: 180 minut, bez mikrosomů, bez UDPGA | 72,92 |
io Příprava a identifikace sloučeniny vzorce III
Sloučenina obecného vzorce III byla připravena při použití 1,23 mg, 1,05 mM l4C-SCH 58235 a 60 mg proteinu rekombinantního lidského UGT2B7 supersomu po expresi z příslušné cDNA, směs byla doplněna 2 mM UDPGA v 60 ml tris pufru o pH 7,4. Směs byla inkubována 2 hodiny při teplotě 37 °C a pak byla extrahována na pevné fázi SPE. Po eluci SPE methanolem byl eluát vysušen a sloučenina vzorce III byla čištěna dále uvedeným způsobem.
- 15CZ 302193 B6
Izolace sloučeniny vzorce Ul pro LC/NMR analýzu
Sloučenina vzorce III byla izolována s použitím preparativní HPLC a odebíráním jednotlivých frakcí. Odparek z methanolového eluátu SPE byl rekonstituován v přibližně 3 ml methanolu a odstředěn při 16 000 g k odstranění pevné sraženiny. Pak byl methanol odpařen a odparek znovu rozpuštěn v přibližně 2 ml směsi CH3OH:DMSO v objemovém poměru 20:80. Byl použít preparativní sloupec HPLC Inertsil C8 s rozměry 250 x 20 mm, doba retence byla přibližné 15,0 pro sloučeninu z příkladu 1 a 20,6 minut pro sloučeniny vzorce III. Sloučenina vzorce III byla izolována tak, že kapalný vzorek byl 10křát vstřiknut vždy po podílu 200 μΙ do preparativního sloupce a každou půl minutu byla odebrána 1 frakce. Sloučenina vzorce III byla eluována ve frakcích 37 (18,5 minut) až 44 (22,0 minut). Tyto frakce odpovídaly pozorované době retence pro sloučeninu vzorce III při analýze LC-MS/MS. Frakce 18,5 až 22 minut byly spojeny a odpařeny.
Stanovení struktury sloučeniny vzorce III pomocí LC/NMR
LC-NMR byla provedena při použití mobilní fáze 20 mM octanu amonného-d3 o pH 7,0 a acetonitrilu. Byl použit gradient 30 % acetonitrilu po dobu 10 minut, podíl acetonitrilu byl pak na 20 minut zvýšen na 40 °C. Metabolit byl etuován přibližně po 10 minutách. ID protonové a 2Dproton-protonové korelační spektrum bylo zaznamenáváno na spektrometru Varian 600 MHz při teplotě 20 °C. Odpovídající NMR spektra byla získána také pri použití syntetických standardních sloučenin 6A a sloučeniny z příkladu 1. Struktura sloučeniny vzorce III byla při molekulové hmotnosti 585 identifikována jako benzy Iglukuronid sloučeniny 6A.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1, 2-azetidinonové deriváty obecného vzorce IORAr—CH—QsO' (I) kdeR26 se volí ze skupinya) OH,b) OCH3,c) atom fluoru ad) atom chloru,R1 se volí ze skupiny- 16CZ 302193 B65 R, Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, azidoskupina, Cl-<6alkoxyCl-C6alkoxyskupina a-W-R °,W se nezávisle volí ze skupiny -NH-C(O>-, -O-C(O)-, -O-QOB^R31)-, -NH-C(O)-N(R31)a-OC(S)-N(R3lh ioR2 a R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl a arylCl-Cóalkyl,R3, R4, R5, R7, R3a a R4a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, (Cl-C6)alkyl, aryl(C1C6)alkyl, -C(OXCl-C6)alkyl a -C(O)aryI,R30 se nezávisle volí ze skupiny R32-substituovaný T,R32-substituovaný T-(C1-C6)alkyl, R32-substituovaný (C2-C4)alkenyl, R32-substituovaný (ClC6)aikyl,R32-substituovaný (C3-C7)cykloalkyl a R32-substituovaný (C3-C7)cykloalkyl(Cl-C6)alkyl,R31 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a (Cl-C4)a!kyl,25 T se nezávisle volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl,R32 se nezávisle volí z 1 až 3 substituentů, nezávisle vybraných ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, (Cl-C4)alkyl, -OH, fenoxy skup i n a,-CF3, -NO2, (Cl-C4)alkoxyskupina, methylendi30 oxyskupina, oxoskupina, (Cl-C4)alkylsulfanyl, (Cl-C4)alkylsulfínyl, (Cl-C4)alky(sulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)-NH(Cl-C4)alkyl, -0(0)-N[(C104)alkyl]2, -C(O)-{Cl-C4)alkyl, -C(O)(CI-C4)alkoxyskupina a pyrrolidinylkarbony 1 nebo znamená R32 kovalentní vazbu a R31, na jehož atom dusíku je R32 vázán, tvoří s R32 pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methyIpiperazinyl, indolinyl nebo morfolinyl nebo (Cl-C4)alkoxykarbonylsubstituovaný pyrrolidinyl, piperidyl, N35 methy lpi perazinyl, indolinyl nebo morfolinyl,Ar1 znamená aryl nebo Rl0-substituovaný aryl,Ar2 znamená aryl nebo R''-substituovaný aryl,Q znamená -(CH2)q-, kde q znamená 2 až 6 nebo tvoři s atomem uhiíku v poloze 3 azetidinouového kruhu spiroskupinu obecného vzorce- 17CZ 302193 B6R12 znamená-CH-, -C(CrC6 alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(CeH4-RZ3)-, -N-, -+NO‘;R'1 a R14 se nezávisle volí ze skupiny -CH2- -CH(C1-C6)alkyl-, -C[di(C 1-C6)a!kyI], -CH=CH- a -C(C l-C6)alkyl=CH-, nebo tvoří R12 spolu sR13 nebo spolu s R14 skupinu CH=CH- nebo -CH=C(Cl-C6)alkyla a b nezávisle znamenají 0, I, 2 nebo 3 za předpokladu, že oba tyto symboly neznamenají současně 0, přičemž v případě, že R13 znamená -CH=CH- nebo -C(Cl-C6)alkyl-CH~, znamená a celé číslo 1 a za předpokladu, že v případě, že R14 znamená -CH=CH- nebo -C(C1-C6)alkyl=CH-, pak b - 1 a za předpokladu, že a znamená 2 nebo 3, pak skupiny ve významu R13 mohou být stejné nebo odlišné a v případě, že b znamená 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R14 stejné nebo odlišné, R19 a R11 se nezávisle volí ze skupiny, tvořené l až 3 substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny (C,^CĎ)alkyl, -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, -O(CH2),_5OR19, -0(CO)NR19R20, -NR,9R20, -NRl9(CO)R20, -NR,9(CO)OR21, -NR’9(CO)NR20R25, -nrI9so2r21, -COOR19, -CONRi9R20, -COR19, -SO2NR19R2°, S(0)o-2R21, -XXCH.Km-COOR19, -O(CH2)110CONRl9R20, -(C,C6)aíkylen-COOR,J, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2 a atom halogenu,Ar1 znamená také pyridyl, isoxazolyl, furyl, pyrrol i nyl, thienyl, imidazolyl, pyrazoly!, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinyl,R19 a R20 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, (Cl-Có)alkyl, aryl a aryl substituovaný (ClC6)alkyl,R21 znamená (Cl-C6)alkyl, aryl nebo 24-substituovaný aryl,R22 znamená atom vodíku, (Cl-Có)alkyl, aryl(Cl-C6)alkyl, C(O)R19 nebo-COOR19,R23 a R24 nezávisle znamenají 1 až 3 skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, (Cl-Có)alkyl, (Cl-Có)alkoxyskupina, -OOOH, NO2, -NRl9R20, -OH a atom halogenu aR25 znamená H, -OH nebo (Cl-Có)alkoxyskupinu, přičemž aryl znamená fenyl, nafty 1, indenyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
- 2. 2-azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v nichž Ar1 znamená fenyl nebo R,0~substituovaný fenyl a Ar2 znamená fenyl nebo R1'-fenyl.
- 3. 2-azetidinonové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, v nichž R10 znamená atom halogenu a R11 znamená nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu.
- 4. 2-azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v nichž R1 se volí ze skupiny- 18CZ 302193 B6 kdeR2, R3, R4, R5, Rc a R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku (Cl-C6)alkyl, benzyl a acetyl.
- 5. 2-azetidinonové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R1 znamená skupinu kdeR3, R3a, R4 a R4a se volí ze skupiny atom vodíku, (Cl-Có)alkyl, benzyl a acetyl,R, Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, -NH2, azidoskupina, (Cl—C6)alkoxy(Cl-C6)alkoxyskupína a -W-R30, kde W znamená -O-C(O)— nebo -O-C(0)-NR31- R31 znamená atom vodíku a R30 znamená (Cl-Có)alkyl, -C(OHClC4)alkoxy(Cl-C6)aIkyl, T, T-(C 1-C6)alkyl nebo T nebo T-(CÍ-C6)alkyl, kde skupina ve významu T je substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu nebo (Cl-C6)alkylovými skupinami.
- 6. 2-azetidinonové deriváty podle nároku 5, obecného vzorce I, kde R30 znamená 2-fluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2-methylfenyl, 2-thieny Imethy 1, 2-methoxy karbony lethyl, thíazol-2-yl methyl, 2-methoxy karbony Ibutyl nebo fenyl nebo W znamená -O-C(O)- a R30 znamená (Cl-Có)alkyl, T, nebo T, substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu nebo (Cl-C6)alkylovými skupinami.
- 7, 2-azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v nichžAr1 znamená fenyl nebo R,0-substituovaný fenyl,Ar2 znamená fenyl nebo Rl-fenyl,R10 znamená atom halogenu,R11 znamená nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu,Q znamená -(CH2)q- kde q znamená celé číslo 2 až 6 nebo tvoří skupina Q s atomem uhlíku v poloze 3 azetidinonového kruhu skupinu obecného vzorceR1f—(R13)a (R14)i—1- 19CZ 302193 B6 kde R13 a RIJ znamenají ethylenové skupiny, a a b znamenají 1 a R12 znamenáI i-CH-nebo -C(OII).R1 se volí ze skupiny ío kdeR2, R3, R4, R5, R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, (Cl-Gó)alkyl, benzyl a acetyl, nebo15 R1 znamená skupinu kdeR3, R3a, R4 a R4a se volí ze skupiny atom vodíku, (Cl-Có)alkyl, benzyl a acetyl,R, Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, -NH2, azidoskupina, (Cl-C6)alkoxy(Cl_C6)alkoxyskupina a -W-R30, kde W znamená -O-C(O)25 nebo -0-C(0)-NR31- R3' znamená atom vodíku a R30 znamená (C l^C6)alkyl, -C(O)~(C ] —C4)alkoxy(Cl-C6)alkyl, T, T-(Cl_Có)alkyl nebo T nebo T-(C1-C6)alkyl, kde skupina ve významu T je substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu nebo (CI-C6)alkylovými skupinami.
- 8. 2-azetidinonové deriváty podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R1 se volí ze skupiny kde35 R2, R3, R4, R5, R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, (Cl-Có)alkyl, benzyl a acetyl.-20CZ 302193 B6
- 9. 2-azetidinonové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce II (Π),5 kdeR' se volí ze skupiny kde R2, R3, R3a, R4, R4a, R5, R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, (C1-C6)alkyl, benzyl a acetyl,R, Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, -NH?, azidoskupina, (Cl-C6)aíkoxy(CI-C6)alkoxyskupina a -W-R30, kde W znamená -O-C(O)nebo -O-C(Ó>~NR31- R31 znamená atom vodíku a R30 znamená (Cl_C6)alkyl, -C(O)-(C1-C4)alkoxy(Cl-C6)alkyl, T, T-(C1^C6)alkyl nebo T nebo T-<C1-C6)alkyl, kde skupina ve významu20 T je substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu nebo (Cl-C6)alkylovými skupinami.- 21 CZ 302193 B6
- 10. 2-azetidinonový derivát podle nároku 1 vzorce 1115
- 11. Použití účinného množství 2-azetidinonového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro snižování koncentrace cholesterolu u savců.
- 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje 2-azetidinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 10 spolu s farmaceuticky přijalo telným nosičem.
- 13. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci aterosklerózy nebo pro snížení koncentrace cholesterolu, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství kombinace 2azetidinonového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 10, inhibitoru biosyntézy15 cholesterolu a farmaceuticky přijatelného nosiče.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že se inhibitor biosyntézy cholesterolu volí ze skupiny lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, L-659699, skvalestatin I, NB-598, NK-104 (itavastatin) a ZD4522.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, v y z n a č u j í c í se t í m , že jako inhibitor biosyntézy cholesterolu obsahuje simvastatin.
- 16. Balení, vyznačující se tím, že odděleně obsahuje farmaceutický prostředek pro25 použití v kombinaci pro léčení nebo prevenci aterosklerózy nebo pro snížení koncentrace cholesterolu, přičemž jeden z prostředků obsahuje inhibitor biosyntézy cholesterolu ve farmaceuticky přijatelném nosiči a druhý obsahuje účinné množství 2-azetidinonového derivátu podle nároku 1 nebo 10 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.30
- 17. Použití účinného množství kombinace inhibitoru biosyntézy cholesterolu a 2-azetidinonového derivátu podle nároku 1 nebo 10 pro výrobu léčiva pro současné nebo následné podávání pro prevenci aterosklerózy nebo snížení koncentrace cholesterolu.
- 18. Použití podle nároku 17, pri němž se inhibitor biosyntézy cholesterolu volí ze skupiny lova35 statin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, L-659699, skvalestatin 1, NB-598, NK104 (itavastatin) a ZD4522.
- 19. Použití podle nároku 17, při němž je inhibitorem syntézy cholesterolu simvastatin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25687500P | 2000-12-20 | 2000-12-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031674A3 CZ20031674A3 (cs) | 2003-10-15 |
| CZ302193B6 true CZ302193B6 (cs) | 2010-12-08 |
Family
ID=22973953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031674A CZ302193B6 (cs) | 2000-12-20 | 2001-12-17 | 2-azetidinonové deriváty, substituované zbytkem cukru |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020137690A1 (cs) |
| EP (1) | EP1347987B1 (cs) |
| JP (2) | JP4351842B2 (cs) |
| KR (1) | KR100883461B1 (cs) |
| CN (1) | CN100475829C (cs) |
| AR (1) | AR035611A1 (cs) |
| AT (2) | ATE369334T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002231049B2 (cs) |
| BR (1) | BR0116212A (cs) |
| CA (1) | CA2432798C (cs) |
| CY (1) | CY1106912T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302193B6 (cs) |
| DE (2) | DE60129863T2 (cs) |
| DK (2) | DK1347987T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034659A (cs) |
| ES (2) | ES2287826T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20053548B (cs) |
| HU (1) | HUP0302269A3 (cs) |
| IL (1) | IL155771A0 (cs) |
| MA (1) | MA26975A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03005671A (cs) |
| MY (1) | MY129148A (cs) |
| NO (2) | NO326981B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ525722A (cs) |
| PE (1) | PE20020718A1 (cs) |
| PL (1) | PL208242B1 (cs) |
| PT (2) | PT1593670E (cs) |
| RU (1) | RU2297422C2 (cs) |
| SI (2) | SI1593670T1 (cs) |
| SK (1) | SK286703B6 (cs) |
| TR (1) | TR200402758T4 (cs) |
| TW (1) | TWI316942B (cs) |
| WO (1) | WO2002050090A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303694B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| HU230253B1 (hu) | 2001-01-26 | 2015-11-30 | Merck Sharp & Dohme Corp | Peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) aktivátor(ok) és szterin-abszorpció inhibitor(ok) kombinációi és alkalmazásuk vaszkuláris indikációk kezelésére |
| US7071181B2 (en) | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| DK1355644T3 (da) | 2001-01-26 | 2006-10-23 | Schering Corp | Anvendelse af substituerede azetidinonforbindelser til behandling af sitosterolæmi |
| DK1373230T3 (da) | 2001-03-28 | 2005-11-07 | Schering Corp | Enantiselektiv syntese af azetidinon mellemprodukter |
| US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| JP2005504091A (ja) | 2001-09-21 | 2005-02-10 | シェーリング コーポレイション | ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置 |
| US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| GB0215579D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| WO2004043457A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders |
| JP4589919B2 (ja) | 2003-03-07 | 2010-12-01 | シェーリング コーポレイション | 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用 |
| CA2517571C (en) | 2003-03-07 | 2011-07-05 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| JP2006519869A (ja) | 2003-03-07 | 2006-08-31 | シェーリング コーポレイション | 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用 |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| JP2005015434A (ja) * | 2003-06-27 | 2005-01-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤 |
| EP1522541A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-13 | Lipideon Biotechnology AG | Novel hypocholesterolemic compounds |
| EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| AU2004308332B2 (en) | 2003-12-23 | 2008-04-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
| GB0329778D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ATE485267T1 (de) | 2003-12-23 | 2010-11-15 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung |
| EP1807070A1 (en) * | 2004-09-29 | 2007-07-18 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists |
| US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| SA06270191B1 (ar) * | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| AR054482A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-06-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias |
| MX2008011418A (es) * | 2006-03-06 | 2008-09-22 | Teva Pharma | Composiciones de ezetimibe. |
| TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP5583003B2 (ja) * | 2007-04-02 | 2014-09-03 | セラコス・インコーポレイテッド | ベンジルグルコシド誘導体およびその用途 |
| EP2379547A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| US20110243940A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof |
| AU2010213749B2 (en) * | 2009-02-11 | 2015-01-22 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions |
| EP2403848A1 (en) | 2009-03-06 | 2012-01-11 | Lipideon Biotechnology AG | Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions |
| WO2010113175A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
| CN101993403B (zh) | 2009-08-11 | 2012-07-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
| KR101102749B1 (ko) * | 2009-11-30 | 2012-01-05 | 최길용 | 곱셈 학습기 |
| KR20150079373A (ko) | 2013-12-30 | 2015-07-08 | 한미약품 주식회사 | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 |
| CN105055404B (zh) * | 2015-08-19 | 2017-07-18 | 四川大学 | Hmgcs2抑制剂在制备治疗可卡因成瘾的药物中的用途 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995026334A1 (en) * | 1994-03-25 | 1995-10-05 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| CZ180195A3 (en) * | 1993-01-21 | 1996-01-17 | Schering Corp | Azetinediones being substituted by spirocycloalkyl group, their use and process of their preparation, pharmaceutical composition containing such substituted azetinediones, process of its preparation and a composition in which said preparation is comprised |
| US5744467A (en) * | 1994-11-18 | 1998-04-28 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| US5767115A (en) * | 1993-09-21 | 1998-06-16 | Schering-Plough Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| CZ129498A3 (cs) * | 1995-10-31 | 1998-10-14 | Schering Corporation | 2-Azetidinony substituované cukernými zbytky, použitelné jako hypocholesterolemika |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ342599A0 (en) * | 1999-10-14 | 1999-11-04 | University Of Melbourne, The | Conjugates and uses thereof |
-
2001
- 2001-12-17 ES ES05004699T patent/ES2287826T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 JP JP2002551983A patent/JP4351842B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-17 MX MXPA03005671A patent/MXPA03005671A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 DK DK01991315T patent/DK1347987T3/da active
- 2001-12-17 CA CA002432798A patent/CA2432798C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-17 ES ES01991315T patent/ES2230385T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 EP EP01991315A patent/EP1347987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 DE DE60129863T patent/DE60129863T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 CN CNB01821133XA patent/CN100475829C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-17 PT PT05004699T patent/PT1593670E/pt unknown
- 2001-12-17 KR KR1020037007778A patent/KR100883461B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-17 WO PCT/US2001/049127 patent/WO2002050090A1/en not_active Ceased
- 2001-12-17 PT PT01991315T patent/PT1347987E/pt unknown
- 2001-12-17 CZ CZ20031674A patent/CZ302193B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 PE PE2001001260A patent/PE20020718A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-17 DE DE60106489T patent/DE60106489T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 SK SK770-2003A patent/SK286703B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 HU HU0302269A patent/HUP0302269A3/hu unknown
- 2001-12-17 AU AU2002231049A patent/AU2002231049B2/en not_active Ceased
- 2001-12-17 AR ARP010105837A patent/AR035611A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-17 NZ NZ525722A patent/NZ525722A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 PL PL363237A patent/PL208242B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 IL IL15577101A patent/IL155771A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 SI SI200130760T patent/SI1593670T1/sl unknown
- 2001-12-17 RU RU2003122520/04A patent/RU2297422C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 BR BR0116212-8A patent/BR0116212A/pt active Search and Examination
- 2001-12-17 TR TR2004/02758T patent/TR200402758T4/xx unknown
- 2001-12-17 SI SI200130228T patent/SI1347987T1/xx unknown
- 2001-12-17 DK DK05004699T patent/DK1593670T3/da active
- 2001-12-17 AU AU3104902A patent/AU3104902A/xx active Pending
- 2001-12-17 US US10/023,295 patent/US20020137690A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-17 AT AT05004699T patent/ATE369334T1/de active
- 2001-12-17 AT AT01991315T patent/ATE279425T1/de active
- 2001-12-18 TW TW090131349A patent/TWI316942B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 MY MYPI20015742A patent/MY129148A/en unknown
-
2003
- 2003-05-13 ZA ZA200303694A patent/ZA200303694B/en unknown
- 2003-06-19 MA MA27205A patent/MA26975A1/fr unknown
- 2003-06-19 EC EC2003004659A patent/ECSP034659A/es unknown
- 2003-06-19 NO NO20032806A patent/NO326981B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-19 GE GEAP8505A patent/GEP20053548B/en unknown
-
2007
- 2007-10-08 CY CY20071101279T patent/CY1106912T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-29 NO NO20083737A patent/NO20083737L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-03-25 JP JP2009075266A patent/JP2009132745A/ja active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ180195A3 (en) * | 1993-01-21 | 1996-01-17 | Schering Corp | Azetinediones being substituted by spirocycloalkyl group, their use and process of their preparation, pharmaceutical composition containing such substituted azetinediones, process of its preparation and a composition in which said preparation is comprised |
| US5767115A (en) * | 1993-09-21 | 1998-06-16 | Schering-Plough Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| WO1995026334A1 (en) * | 1994-03-25 | 1995-10-05 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5744467A (en) * | 1994-11-18 | 1998-04-28 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| CZ129498A3 (cs) * | 1995-10-31 | 1998-10-14 | Schering Corporation | 2-Azetidinony substituované cukernými zbytky, použitelné jako hypocholesterolemika |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302193B6 (cs) | 2-azetidinonové deriváty, substituované zbytkem cukru | |
| SK48398A3 (en) | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents | |
| US6982251B2 (en) | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents | |
| JP2002541242A (ja) | 医薬化合物 | |
| KR20060029182A (ko) | 항-ｈｃｖ 작용을 갖는 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| ES2331633T3 (es) | Antagonistas de lipidos a con actividad antichoque septico, antiinflamatoria, antiisquemica y analgesica. | |
| EP1593670B1 (en) | Hydroxy-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents | |
| EP1510521A1 (en) | Sugar-substituted 2-Azetidinones useful as hypocholesterolemic agents | |
| HK1084945B (en) | Hydroxy-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents | |
| HK1056735B (en) | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents | |
| HK1073315A (en) | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents | |
| HK1012507B (en) | Sugar-substituted, 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic a gents | |
| BRPI0713615A2 (pt) | Formas cristalinas de pró-fármacos de amida de gemcitabina, composições de uso das mesmas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141217 |