CZ302808B6 - Vakcína proti sexuálne prenosným nemocem - Google Patents
Vakcína proti sexuálne prenosným nemocem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302808B6 CZ302808B6 CZ20010887A CZ2001887A CZ302808B6 CZ 302808 B6 CZ302808 B6 CZ 302808B6 CZ 20010887 A CZ20010887 A CZ 20010887A CZ 2001887 A CZ2001887 A CZ 2001887A CZ 302808 B6 CZ302808 B6 CZ 302808B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vaccine
- group
- disease
- period
- use according
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 146
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 title description 4
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 28
- 102100022717 Atypical chemokine receptor 1 Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 101000678879 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 1 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 229940037003 alum Drugs 0.000 claims abstract description 9
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 75
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 28
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 28
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 28
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 25
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 8
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 claims description 2
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 25
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 42
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 14
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 13
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 10
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 8
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 7
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 6
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 5
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 4
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 4
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 3
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 101100152731 Arabidopsis thaliana TH2 gene Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 206010061041 Chlamydial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000498849 Chlamydiales Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010018072 General signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000022555 Genital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241001092142 Molina Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 description 1
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 1
- 102100021696 Syncytin-1 Human genes 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 230000003622 anti-hsv Effects 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 1
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124725 herpes simplex vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- -1 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 244000000033 sexually transmitted pathogen Species 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
- C12N2710/16634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Použití glykoproteinu D HSV nebo zkráceného glykoproteinu D, kterým je gD2t, a adjuvans indukujícího TH-1 napr. 3D-MPL a nosice napr. alum pri príprave vakcíny pro podávání jedinci ženského pohlaví s HSV1-/2- pro prevenci herpetického onemocnení pohlavních orgánu. Vakcína se podává intramuskulárne v režimu 0, 1 a 6 mesícu.
Description
Vynález se zabývá jedním nebo více antigeny používanými k prevenci sexuálně přenosných nemocí a jejich použitím v přípravě vakcíny k prevenci infekcí způsobených sexuálně přenosnými patogeny u jedinců ženského pohlaví. Vynález se zabývá také způsobem podávání vakcíny ženám k prevenci sexuálně přenosných nemocí.
Dosavadní stav techniky
Patogeny způsobující sexuálně přenosné onemocnění (STD) jsou všeobecně známy a existuje naléhavá potřeba vakcín k prevenci nemoci, které jsou těmito patogeny vyvolány.
Sexuálně přenosné nemoci jsou někdy způsobeny jedním nebo více patogeny. Potřebné jsou tedy také kombinované vakcíny, které předcházejí jedné nebo více STD.
Straus et al (Lancet 1994, 343: 1460 až 1463) popisuje placebem kontrolovaný experiment vakcinace rekombinantním glykoproteinem D viru herpes simplex typu 2 pro imunoterapii herpes genitalis.
Thoelen et al (Vaccine 1998, 16: 708 až 714) popisuje bezpečnost a imunogenicitu vakcíny proti hepatitidě B formulované s novým adjuvantním systémem.
Straus et al (Journal of Infectious Diseases 1997, 176: 1129 až 1134) popisuje imunoterapii recidivujícího herpes genitalis rekombinantmmi glykoproteiny D a B viru herpes simplex typ 2, a poskytuje výsledky placebem kontrolovaného vakcinačního experimentu.
WO 92/16 231 popisuje vakcínu obsahující glykoprotein D HSV nebo jeho imunologický fragment společně s 3-O-deacylovaným monofosforyllipidem A (3D-MPL) a vhodným nosičem.
US5776 468 popisuje vakcinační směsi obsahující malé částice 3D-MPL, včetně vakcíny obsahující glykoprotein D HSV nebo jeho imunologický fragment.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje použití glykoproteinu D HSV nebo jeho imunologického fragmentu a adjuvans při přípravě vakcíny pro podávání jedinci ženského pohlaví s HSV/1-/2- pro prevenci herpetického onemocnění pohlavních orgánů.
Adjuvans je s výhodou adjuvans indikující TH-1.
Adjuvans vhodná pro použití podle vynálezu zahrnují ta, která jsou dobře známa v oboru. Adjuvantem indukujícím TH-1 (TH-1 inducing adjuvant) se rozumí adjuvans, které přednostně stimuluje imunitní odpověď TH1 buněk.
Signálem stimulace TH1 je zvýšená produkce cytokinů typu TH1, například IFN-γ a IL-2. Sekrece IFN-γ je spojena s ochrannými odpověďmi proti intracelulámím patogenům, včetně parazitů, bakterií a virů. Aktivace leukocytů prostřednictvím IFN-γ posiluje zabíjení intracelulárních patogenů a zvyšuje expresi Fc receptorů. Může se objevit také přímá cytotoxicita, zejména ve spojení s lymfotoxinem (produkovaným TH1 buňkami). IFN-γ je také jak induktorem, tak i produktem NK buněk, které jsou hlavními přirozenými vykonavateli ochrany. Odpovědi TH1
-1 CZ 302808 B6 typu uskutečněné IFN-γ nebo jinými mechanismy, poskytují přednostní pomoc izotypům myších imunoglobulinů IgG2a.
Odpovědi typu TH-2 jsou naproti tomu spojeny s humorálními mechanismy a se sekrecí IL^l, IL-5, IL-6, IL-10 a tumor nekrozujícího faktoru beta.
Adjuvans schopná přednostně stimuiovat odpověď buněk TH! jsou popsána v mezinárodních patentových přihláškách WO 94/00 153 a WO 95/17 209.
Jedním z těchto adjuvans je 3 De-CVacylováného monofosforyllipid A (3D-MPL) popsaný v patentové přihlášce GB 2 220 211 (Ribi). Chemicky jde o směs 3 De-O-acylovaného monofosforyllipidu A se 4, 5 nebo 6 acylovanými řetězci vyráběnou firmou Ribi Immunochem Montana. V patentové přihlášce EP 0 689 454 B1 (SmithKline Beecham Biologicals SA) je popsána preferovaná „maločásticová forma“ 3 De-O-acylovaného monofosforyllipidu A.
„Maločásticová forma“ 3-DPML se vyznačuje tím, že částice 3D-MPL jsou tak malé, že mohou být sterilně přefiltrovány přes membránu s otvory o průměru 0,22 mikronů (popsáno v evropské patentové přihlášce EP 0 689 454).
Dalším výhodným adjuvans vhodným k použití podle vynálezu je QS21, netoxická frakce čištěná HPLC odvozená z kůry Quillaja Saponaria Molina. Volitelně se může míchat s 3 De-O-acylovaným monofosforyllipidem A (3D-MPL), popřípadě spolu s nosičem.
Způsob výroby QS21 je popsán (jako QS21) v patentu US 5 057 540 a je k dispozici u firmy Aquilla Pharmaceuticals.
Nereaktogenní adjuvantní přípravky obsahující QS21 byly již popsány v patentové přihlášce WO 96/33 739. Bylo ukázáno, že takové přípravky obsahující QS21 a cholesterol při formulování s antigenem úspěšně stimulují THI. Vakcíny, které obsahují kombinaci QS21 a cholesterolu, jsou tedy také součástí vynálezu.
Dalšími adjuvans, která přednostně stimulují odpověd1 THI buněk, zahrnují imunomodu lační oligonukleotidy, například nemethytováné CpG sekvence, nárokované v patentové přihlášce WO 96/02 555.
Jako adjuvans přednostně stimulující odpověď THI buněk mohou být použity také kombinace různých adjuvans stimulujících THI, například kombinace látek zde v textu uvedených. Tak může být například QS21 formulován dohromady s 3D-MPL. Poměr QS21 : 3D-MPL se řádově pohybuje v rozmezí 1:10 až 10:1; s výhodou 1:5 až 5:1; často v podstatě 1:1, Optimální synergický účinek nastává v rozmezí 2,5:1 až 1:1 3DMPL:QS21.
Ve vakcíně podle vynálezu je s výhodou obsažen také nosič. Nosičem je emulze typu olej ve vodě nebo hlinitá sůl. Jako nosič mohou být také použity další minerální soli, jako jsou soli vápníku, železa nebo zinku. Mezi další nosiče patří polyfosfazen, liposomy a ÍSCOMS.
Netoxické emulze typu olej ve vodě obsahují s výhodou netoxický olej, např. skvalan nebo skvalen, a emulgátor, např. Tween 80, ve vodním nosiči. Vodním nosičem může být například roztok chloridu sodného pufrovaný fosfátem. Preferovaná emulze typu olej ve vodě obsahuje metabolizovaný olej, jako je skvalen, alfa tokoferol a Tween 80. Navíc může emulze typu olej ve vodě obsahovat spán 85 a/nebo lecitin.
Ve vakcíně určené k podávání lidem se množství QS21 a 3D-MPL pohybuje v rozmezí 1 pg až 500 pg, jako 10 pg až 100 pg, s výhodou 10 pg až 50 pg v dávce. Emulze typu olej ve vodě typicky obsahuje 2 až 10 % skvalenu, 2 až 10 % alfa tokoferolu a 0,3 až 3 % Tweenu 80. Skvalen a alfa tokoferol jsou s výhodou v poměru, který je roven nebo menší než 1, protože při tomto
poměru je emulze stabilnější. Emulze může také obsahovat 1 % spánu 85. Někdy je výhodné, když vakcíny podle vynálezu obsahují navíc ještě stabilizátor.
Zvláště silný adjuvantní prostředek skládající se zQS21, 3D-MPL a tokoferolu v emulzi typu olej ve vodě je popsán v patentové přihlášce WO 95/17 210.
Vakcína používaná a vyráběná podle vynálezu obsahuje s výhodou také hydroxid hlinitý (alum) nebo fosforečnan hlinitý.
io Vakcína používaná a vyráběná podle vynálezu obsahuje ve zvláště výhodném provedení antigeny v kombinaci s 3D-MPL a hydroxidem hlinitým.
Vakcíny používaná podle vynálezu mohou, pokud je to požadováno, obsahovat adjuvantní molekuly obecného vzorce I:
HO(CH2CH2O)n-A-R, kde π je číslo od 1 do 50, A je vazba nebo -C(O)-, R je Ci_50alkylová skupina nebo fenylC,.50alkyl.
Jedno z provedení vynálezu je vakcína obsahující polyoxyethylenether obecného vzorce I, kde nje číslo od 1 do 50, s výhodou od 4 do 24, nejlépe 9; složka R je Ci_5oalkyl, s výhodou C4-2oalkyl, nejlépe C(2alkyl; a A je vazba. Koncentrace polyoxyethylenetherů se pohybuje v rozmezí 0,1 až 20 g/100 ml, s výhodou v rozmezí 0,1 až 10 g/100 ml, nejlépe v rozmezí 0,1 až
1 g/100 ml. Preferované polyoxyethylenethery patří do následující skupiny: polyoxyethylen-9laurylether, po Iyoxyethylen-9-steroyl ether, polyoxyethylen-8-steroylether, polyoxyethylen—4laurylether, polyoxyethylen-35-laurylether, poIyoxyethylen-23-laurylether. Polyoxyethylenethery, jako je polyoxyethylenlaurylether, jsou popsány v manuálu Merck index (12. vydání, str. 7717).
Primárním původcem herpes genitalis je HSV-2. Původcem herpes labialis je HSV-1. Oba tyto viry jsou charakteristické tím, že vyvolávají akutní onemocnění a zároveň jsou příčinou latentní infekce, která perzistuje primárně v buňkách nervových ganglií.
V patentové přihlášce WO 92/16 231 je podrobněji popsán herpes genitalis a také vakcína určená pro léčbu lidí vnímavých k infekcím HSV. Tato vakcína obsahuje glykoprotein D z HSV nebo jeho imunologický fragment ve spojení s 3-O-deacylovaným monofosforyllipidem A a vhodným nosičem.
V patentové přihlášce WO 92/16 231 je detailně popsán glykoprotein D, jeho imunologické fragmenty a 3-DMPL, včetně způsobů jejich přípravy. V přihlášce jsou také popsány slibné zkoušky vakcíny na zvířecím modelu. Výsledky u lidí ale nejsou k dispozici.
Preferovaný aspekt vynálezu se týká prevence infekce HSV-2.
Vakcína, která může být použita podle vynálezu, obsahuje glykoprotein D nebo jeho imunologický fragment získaný typicky z HSV-2.
Glykoprotein D je umístěn na virové membráně a je přítomen také v cytoplazmě infikovaných buněk (Eisenberg R.J. a kok, J of Virol, 1980, 35, 428 až 435). Glykoprotein D obsahuje 393 aminokyselin, včetně signálního peptidu, a jeho molekulová hmotnost je přibližně 60 kD. Ze všech obalových glykoproteinů HSV je tento glykoprotein pravděpodobně popsán nejlépe (Cohen a kol., J. Virology, 60, 157 až 166). Je známo, že tento glykoprotein má hlavní úlohu v připojení viru k buněčným membránám in vivo. Glykoprotein D má navíc schopnost indukovat neutralizační protilátky in vivo (Eing a kol,, J. Med. Virology, 127, 59 až 65). Navzdory vysoCZ 302808 Β6 kým titrům neutralizačních protilátek v séru pacientů může být latentní virus HSV-2 reaktivován a dochází k návratu onemocnění.
Preferovaným provedením patentové přihlášky WO 92/16 231 je zkrácený glykoprotein D viru HSV-2 o 308 aminokyselinách, který obsahuje aminokyseliny 1 až 306 z přirozeně se vyskytujícího glykoproteinu a navíc obsahuje asparagin a glutamin na C konci zkráceného proteinu zbaveného jeho místa ukotvení v membráně. Tato forma proteinu obsahuje signální peptid. jehož odštěpením se získá zralý protein o 283 aminokyselinách. Produkce tohoto proteinu v ovariálních buňkách čínského křečka je popsána v patentové přihlášce EP-B 139 417.
Zralý zkrácený glykoprotein používaný ve vakcíně podle vynálezu může být navržený rekombinantní gD2t (rgD2t) nebo jednoduše gD2t (viz níže).
Antigen HSV může být chemicky nebo jinak navázán na částicový nosič tak, jak je popsáno v patentové přihlášce WO 92/16 231.
V jednom z preferovaných aspektů obsahuje vakcína k použití podle vynálezu gD2t, 3-DMPL (zejména 3-DMPL ve formě malých částic) a hydroxid hlinitý (alum).
Kombinované vakcíny podávané nebo připravené podle vynálezu obsahují imunoprotektivní množství antigenů. Tyto vakcíny se vyrábějí a podávají způsoby běžnými v oboru.
Výroba vakcín je obecně popsána v New Trends and Developments in Vaccines, Voliér a kol., University Park Press, Baltimore, Maryland, U.S.A., 1978. zapouzdření do liposomů je popsáno například Fulíertonem v patentu US 4 235 877. Konjugace proteinů do makromolekul je popsána například Likhitem v patentu US 4 372 945 a Armorem a spolupracovníky v patentu US 4 474 757.
Množství antigenů v každé dávce vakcíny je takové množství, které navodí u typických vakcín imunoprotektivní nebo léčebnou odpověď bez závažných vedlejších nežádoucích účinků. Toto množství se liší podle výběru konkrétního imunogenu. Obecně se očekává, že každá dávka bude obsahovat 1 až 1000 pg proteinu, s výhodou 2 až 100 pg proteinu, nejlépe 4 až 40 pg proteinu. Optimální množství antigenů v určité vakcíně se přesně stanoví na základě výsledků studií titrů protilátek a dalších odpovědí jedince. Po podání základní dávky je možné po čtyřech týdnech podat dávku upomínací.
Množství antigenů v každé vakcinační dávce je množství, které navodí u typických vakcinovaných žen účinnou imunoprotektivní nebo léčebnou odpověď bez závažných nežádoucích vedlejších účinků.
Obecně každá dávka podle očekávání obsahuje 1 až 1000 pg antigenů, s výhodou 2 až 100 mg antigenů, nejlépe 4 až 40 pg antigenů. Adjuvans indukující TH-1, například 3-DMPL, bude ve vakcíně normálně obsaženo v množství 10 až 200 mg, s výhodou 25 až 75 pg, nejlépe v množství 50 pg v dávce.
Množství nosiče je ve vakcíně různé a může být zvoleno podle znalostí odborníka, který vakcínu připravuje. Pokud je nosičem hydroxid hlinitý (alum) nebo fosforečnan hlinitý, je ve vakcíně obsažen v množství 100 až 1000 pg, například 250 až 750 pg, s výhodou 500 pg v dávce.
Vakcína tedy typicky obsahuje antigen (20 pg), alum (500 pg) a adjuvans, zejména adjuvans indukující TH-1, jako je 3-DMPL (50 pg).
V jednom z preferovaných aspektů obsahuje vakcína k použití podle vynálezu gD2t, 3-DMPL (zejména 3-DMPL ve formě malých částic) a hydroxid hlinitý (alum).
-4CZ 302808 B6
Vakcína sc podává nejlépe v intervalech 0, 1 a 6 měsíců. Je možné použít i jiné režimy, včetně upomínacích dávek. Vakcínu je možné podávat intramuskulámě.
Vakcína se může vyrábět způsobem, který je znám v oboru, například způsobem popsaným v patentové přihlášce WO 92/16 231. Tento způsob výroby typicky spočívá ve smíchání jednoho nebo více antigenů, které jsou odvozeny od původců STD (nebo které jsou s původci STD spojeny), s adjuvans, zejména s adjuvans indukujícím TH-1 a volitelně s nosičem, tak, jak je popsáno výše. Výsledný vakcinační prostředek se může používat pro podávání jedincům ženského pohlaío ví, zejména sexuálně aktivním jedincům ženského pohlaví ohroženým nebo nemocným STD, způsobem podle vynálezu.
Ženy, kterým se vakcína podává, jsou obecně ve věkovém rozmezí 12 až 70 let. Jde zejména o ženy adolescentní a ženy mladší 60 let, například v rozmezí 14 až 60, zvláště 18 až 45 let, tak, jak je popsáno ve studii níže. Vhodnou cílovou skupinou jsou v jednom aspektu ženy trpící nebo ohrožené herpetickou infekcí pohlavních orgánů. Použití podle vynálezu je možné aplikovat například u zdravých séronegativních partnerů žen s herpetickou infekcí pohlavních orgánů.
Vynález je předveden na následujících příkladech, není však omezen jen na tyto příklady.
V příkladech jsou uvedeny výsledky podávání protiherpetické vakcíny jedincům ženského pohlaví. Podobných výsledků se dosahuje při podávání vakcíny proti dalším původcům STD, jako je HPV, nebo při podávání kombinovaných nebo polyvalentních vakcín proti více než jednomu původci STD, zejména kombinovaných vakcín obsahujících gD HSV-2 nebo jeho imunologické fragmenty, jako je výše popsaný gD2t.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rozvržení studie
Zkoušená vakcína
Kandidát vakcíny obsahující Herpes simplex (20 pg gD2t), alum (500 pg) a 3-DMPL (50 pg), SmithKline Beecham Biologícals.
Název in
Dvojitě slepá randomizovaná, placebem kontrolovaná studie k ověření účinnosti vakcíny Herpes simplex (gD2t) s 3-DMPL od firmy SmithKline Beecham Biologícals v prevenci herpetického onemocnění pohlavních orgánů u partnerů jedinců s herpetickou infekcí pohlavních orgánů.
Cílová skupina
Zdraví dospělí dobrovolníci mužského a ženského pohlaví ve věku od 18 do 45 let s negativními sérologickými markéry infekce Herpes simplex (HSV-1 a HSV-2), jejichž parter má klinické známky herpetické infekce pohlavních orgánů.
-5CZ 302808 B6
Cíle studie
Primární
Ověřit protektivní účinnost gD-alum-3-DMPL vakcíny v prevenci klinického onemocnění herpetickou infekcí pohlavních orgánů v průběhu 17 měsíců od jednoho měsíce po podání druhé vakcinace ve srovnání s placebem.
Sekundární
Ověřit protektivní účinnost gD-alum-3-DMPL vakcíny v prevenci herpetické infekce pohlavních orgánů od jednoho měsíce po podání druhé vakcinace ve srovnání s placebem.
Ověřit protektivní účinnost gD-alum-3-DMPL vakcíny v prevenci herpetické infekce pohlavních orgánů po podání plné vakcinace ve srovnání s placebem.
Ověřit protektivní účinnost gD-alum-3-DMPL vakcíny v prevenci herpetické infekce pohlavních orgánů po podání plné vakcinace v průběhu rozšířeného období klinického sledování ve srovnání s placebem.
Ověřit protektivní účinnost gD-alum-3-DMPL vakcíny v prevenci herpetického onemocnění pohlavních orgánů po podání plné vakcinace ve srovnání s placebem.
Ověřit protektivní účinnost gD-alum-3-DMPL vakcíny v prevenci herpetického onemocnění pohlavních orgánů po podání plné vakcinace v průběhu prodlouženého období klinického sledování ve srovnání s placebem.
Zhodnotit dobu vzniku onemocnění ve všech skupinách od jednoho měsíce po podání druhé vakcinace.
Zhodnotit dobu vzniku infekce ve všech skupinách od jednoho měsíce po podání druhé vakcinace.
Zhodnotit počet typických a atypických případů herpetického onemocnění pohlavních orgánů v každé skupině.
Zhodnotit závažnost primárního onemocnění v obou skupinách.
Zhodnotit humorální a buněčnou imunitní odpověď na vakcínu (vyjma jedinců ze studií započatých po 1. červenci 1995).
Stanovit sérologické a imunologické koreláty protektivní účinnosti (vyjma jedinců ze studií započatých po 1. červenci 1995).
V případě primárního onemocnění nebo infekce zhodnotit počet jejich následných návratů v obou skupinách.
Zhodnotit bezpečnost a reaktogenicitu herpes simplex vakcíny (s 3-DMPL) od firmy SmithKline Beecham Biologicals u zdravých HSV séronegatí v nich jedinců.
Zhodnotit počet herpetických onemocnění úst a rtu (ne pohlavních orgánů).
Ověřit protektivní účinnost gD -aliim-3 -DMPL vakcíny v prevenci suspektních známek a příznaků herpetického onemocnění pohlavních orgánů, které jsou spojeny buď se sérokonverzí na ne-6CZ 302808 B6 vakcinační antigeny stanovenou metodou western bíotting, anebo s detekcí HSV uNA (metodou PCR) vc výtčrech z pohlavních orgánů, od jednoho měsíce po podání druhé vakcinace ve srovnání s placebem.
Zhodnotit incidenci herpetického onemocnění pohlavních orgánů a HSV infekce u vakcinovaných jedinců v průběhu prodlouženého klinického sledování.
Popis studie
Dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie.
Vakcinační režim: 0-1-6 měsíců.
Počáteční období sledování - 17 měsíců od 1 měsíce po podání druhé vakcinace pro každého 15 jedince.
Prodloužené období sledování - 24 měsíců pro každého jedince (od návštěvy v měsíci 19 do návštěvy v měsíci 43).
Fáze A (dvojitě slepá, příjemci vakcíny a placeba)-je ukončena, když poslední sledovaný jedinec dokončí počáteční období sledování (v tomto čase je studie odslepena kvůli analýze).
Fáze B (otevřená, pouze příjemci vakcíny) - začíná, když poslední sledovaný jedinec ukončí počáteční období sledování (měsíc 19) a je ukončena, když poslední sledovaný jedinec dokončí návštěvu v měsíci 43.
Vzhledem k tomu, že mezi datem, kdy poslední sledovaný jedinec dokončí počáteční období sledování, a datem, kdy je studie plně odslepena, může vzniknout období několika měsíců (vzhledem k času potřebnému k uložení a vyčištění všech dat získaných během počátečního období sle30 dování a fáze A prodlouženého období sledování), začátek fáze B prodlouženého období sledování může zahrnovat jak příjemce vakcíny, tak příjemce placeba.
skupiny: I. gD-alum-3-DMPL alum-3-DMPL jako placebo
Schematický popis studie HSV-007 - období studie: fáze vakcinace (V); počáteční období sledování* (počáteč. sled.*); prodloužené období sledování fáze A; prodloužené období sledování fáze B.
pOZTiumkC^ clpdnvártí“ 7íihmnip mp^íre 9 37 IQ počet jedinců primární cíle do studie je zařazeno 800 párů, tak aby zahrnovala alespoň 640 hodnotíte Iných jedinců v průběhu období 17 měsíců od jednoho měsíce po podání druhé vakcinace (2 až 19) jsou cíle účinnosti následující:
prevence onemocnění srovnání dvou skupin jedinců s alespoň jedním shodným příznakem herpetického onemocnění pohlavních orgánů A buď současně s pozitivní kultivací, NEBO přítomností protilátek na ne vakcinační antigeny stanovené metodou western bíotting do šesti měsíců a pozitivní místní detekcí HSV DNA metodou polymerázové řetězcové reakce (PCR)
-7CZ 302808 B6
| klinický příznak | kultivace | protilátky na nevakcinační antigeny | PCR | |
| onemocnění | + | + | +/- | NA |
| + | - | + | + |
NA: neap li kováte! né sekundární cíle
1. prevence infekce:
srovnání (mezi skupinou, která dostává vakcínu a skupinou, která dostává placebo) se provede ujedinců s protilátkami na nevakcinační antigeny (sérokonverze) a u jedinců nemocných (kultivační zkouška) tento cíl se hodnotí v následujících obdobích:
počáteční období sledování (měsíce 2-19) měsíce 7-19 fáze A prodlouženého období sledování počáteční období sledování (měsíce 2-19) a fáze A prodlouženého období sledování (spojené) měsíce 7-19 a fáze A prodlouženého období sledování (spojené)
Analýza dat z fáze A prodlouženého období sledování zahrnuje všechny události, které se objeví poté, co všichni jedinci vykonají návštěvu v měsíci 19 a skončí fáze A (poslední sledovaný jedinec dokončí návštěvu v měsíci 19),
Definice případu
| klinický příznak | kultivace | protilátky na nevakcinační antigeny | PCR | ||
| infekce | nemoc | + | + | +/- | NA |
| infekce | nemoc | + | - | + | + |
| infekce | +/- | ŇA | + | NA |
NA: neaplikovatelný
2. prevence onemocnění v měsících 7 až 19
Srovnání jedinců s alespoň jedním shodným příznakem herpetického onemocnění pohlavních orgánů A buď se současnou pozitivní kultivací, NEBO přítomností protilátek na nevakcinační antigeny stanovenými metodou western blotting a pozitivní místní detekcí herpes
-8CZ 302808 B6 simplex DNA stanovenou metodou poíymerázové řetězcové reakce (PCR) s piacebem po rtlrtťí vnVrMrtQPP *7—1 Ολ
UUUUIH Jtfiltw * u»vw t&.MWw t /·
3. prevence onemocnění v průběhu fáze A prodlouženého období sledování
Srovnání dvou skupin jedinců s alespoň jedním shodným příznakem herpetického onemocnění pohlavních orgánů A bud’ se současnou pozitivní kultivací, NEBO přítomnosti protilátek na nevakcinační antigeny stanovenými metodou western blotting a pozitivní místní detekcí herpes simplex DNA stanovenou metodou poíymerázové řetězcové reakce (PCR) io během fáze A prodlouženého období sledování.
Tento cíl bude navíc hodnocen v novém počátečním období sledování (měsíce 2-19) spojeném fází A prodlouženého období sledování a také v měsících 7-19 spojených s fází A prodlouženého období sledování.
4. Zhodnocení doby od vzniku herpetického onemocnění pohlavních orgánů v obou skupinách v průběhu 17 měsíců od jednoho měsíce po podání druhé vakcinace.
5. Zhodnocení doby vzniku herpetické infekce pohlavních orgánů ve všech skupinách v průbě2o hu 17 měsíců od jednoho měsíce po podání druhé vakcinace.
6. Zhodnocení počtu případů typického a atypického klinického herpetického onemocnění pohlavních orgánů ve všech skupinách.
Definice případů jsou popsány v primárních cílech.
7. Zhodnocení subjektivních místních a celkových známek a příznaků HSV onemocnění pohlavních orgánů a jejich trvání u pacientů všech skupin.
3o 8. Zhodnocení humorální (protilátky anti-gD2 stanovené metodou ELIS A a neutralizační protilátky anti-HSV) a buněčné (lymfoproliferace, sekrece interferonu gama) odpovědi na vakcinu (vyjma jedinců ze studií započatých po 1. červenci 1995).
9. Při demonstraci klinické účinnosti se v sérech a lymfocytech periferní krve uskladněné při vyšetřování hodnotí velké množství sérologíckých a imunologických markérů ve snaze určit koreláty mezi protektivní účinností a laboratorními parametry (vyjma jedinců ze studií započatých po 1. červenci 1995).
10. V případě primárního onemocnění nebo infekce zhodnotit počet následných návratů herpe40 tického onemocnění nebo infekce pohlavních orgánů ve všech skupinách.
11. Zhodnocení místní a celkové reaktogenicity a bezpečnosti po každé vakcinaci zaznamenáním místních a celkových známek a příznaků po každé dávce a zaznamenáním nežádoucích účinků během celé studie. Na začátku studie a po podání poslední vakcinace se kontrolují hematologické a biochemické parametry.
V průběhu prodlouženého období sledování se u příjemců vakcín zaznamenávají všechny závažné nežádoucí účinky.
12. Zhodnotit počet klinických případů herpetického onemocnění jiných než pohlavních orgánů, včetně herpetického onemocnění úst a rtu v obou skupinách.
13. Stanovit počet příjemců vakcín, u nichž se v průběhu 17 měsíců sledování od jednoho měsíce po podání druhé vakcinace vyskytly známky a příznaky herpetické infekce spojené buď se sérokonverzí na nevakcinační antigeny stanovené metodou western blotting (do šesti
-9CZ 302808 B6 měsíců od vzniku známek a příznaků herpetické infekce), nebo s detekcí HSV DNA stanovené metodou PCR ve výtěrech z pohlavních orgánů ve srovnání s placebem.
14. Počet příjemců vakcíny, kteří v průběhu fáze B prodlouženého období sledování vyvinuli protilátky na ne vakcinační antigeny (sérokon verze) a počet jedinců, u kterých se rozvinulo onemocnění (kultivační zkouška), se analyzuje ve vztahu k intervalu od podání poslední vakcinace. Tato data se použijí ke stanovení počtu atak herpetického onemocnění pohlavních orgánů a herpetické infekce.
Příklad 2
Analýza primárního cíle je založena na porovnání počtu atak mezi skupinou, která dostávala vakcínu a skupinou, která dostávala placebo, tak, jak je popsáno v RAP. Analýza sekundárních cílů je založena buď na porovnání počtu atak, nebo na porovnání doby vzniku onemocnění nebo infekce, tak, jak je popsáno níže.
Pomocí softwaru SAS se provádějí dvoustranné statistické testy, hladina je 0,05. Je třeba mít na zřeteli, že přestože je vypracováno mnoho statistických analýz, počet chyb (pro sekundární cíle není znám). Protože pro sekundární cíle není stanovena, měly by hodnoty p být interpretovány opatrně a měly by být vnímány pouze jako popisné.
Cílové skupiny, na nichž byla ověřována účinnost vakcíny
Analýza účinnosti vakcíny se provádí na dvou skupinách jedinců: skupina k léčení (intention-totreat; ITT) a skupina podle protokolu (according-to-protocol; ATP). Skupina ATP je v textu označena také jako per-protokolová (per-protocol; PP).
Analýza skupiny podle protokolu je analýza primární. Skupina ATP (PP) je definována podle uvažovaného období studie:
ϊ) V období mezi měsíci 2-19 se skupina ATP skládá z jedinců, kteří:
- splňují kritéria zařazení do protokolu
- dostali tři dávky vakcíny nebo placeba dostali dvě dávky vakcíny nebo placeba a došlo u nich ke vzniku onemocnění nebo infekce před návštěvou v měsíci 6 neměli infekci nebo onemocnění před začátkem období měsíců 2-19
2) V období mezí měsíci 7-19 se skupina ATP skládá z jedinců, kteří
- splňují všechna kritéria pro zařazení do protokolu
- dostali tři dávky vakcíny nebo placeba
- neměli infekcí nebo onemocnění před začátkem období měsíců 7-19
Analýza skupiny ITT je sekundární analýza. Jsou analyzováni všichni jedinci, kteří dostali alespoň jednu dávku studované vakcíny a měli alespoň jedno stanovení reakce na vakcínu.
Dvě analýzy se provádějí proto, aby se vyloučila porušení protokolu a ta vyřazení jedinců ze stu50 die. která nesouvisejí s léčbou a mohla by ve výsledcích vést k selektivnímu bias.
- 10CZ 302808 B6
Skupiny jedinců zařazené do analýz imunogenicity a bezpečnosti jsou popsána v konečné zprávě ze studíc.
Hodnocená období
Analýzy se provádějí v těchto hodnocených obdobích:
- měsíce 2-19 (skupina ATP)
- měsíce 7-19 (skupina ATP) io - měsíce 0-19 (skupina ITT)
Vybrané výsledky a souhrn všech závěrů studie jsou předvedeny níže.
i 5 tabulka la. Účinnost vakcíny na vznik herpetického onemocnění pohlavních orgánů skupiny ITT podle pohlaví
| termíny použité v tomto modelu | odchylka | stupeň volnosti | hodnota p |
| léčebná skupina | 320,5561 | 845 | |
| léčebná skupina, pohlaví | 317,2083 | 844 | 0,067 |
| léčebná skupina, pohlaví a interakce | 312,0443 | 843 | 0,023 |
tabulka 1b. Účinnost vakcíny na vznik herpetické infekce pohlavních orgánů u skupiny ITT podle pohlaví
| termíny použité v tomto modelu | odchylka | stupeň volnosti | hodnota p |
| «kiinína | 51Π ftfi54 | R45 | |
| léčebná skupina, pohlaví | 494,9266 | 844 | <0,00 |
| léčebná skupina, pohlaví a interakce | 491,5551 | 843 | 0,066 |
Rozložení případů herpetického onemocnění pohlavních orgánů a HSV infekce podle léčebných skupin
-11CZ 302808 B6 tabulka 2a. Případy herpetického onemocnění pohlavních orgánů podle léčebných skupin - ženy a muži
| období | skupina k léčení (ITT) n -847 | skupina podle protokolu (PP)' | ||
| vakcína (425) | placebo (422) | vakcína | placebo | |
| m 0-2 | 2 | 7 | ||
| m 2-7 | 9 | 8 | ||
| m 7-19 | 4 | 9 | 3 (349) | 7 (349) |
| m 2-19 | 13 | 17 | 12 (371) | 16 (369) |
| >m 19 | 1 | 0 | ||
| celkem | 16 | 24 |
* počet hodnotitelných jedinců ve skupině podle protokoluje pro každé období uveden v () tabulka 2b. Případy herpetického onemocnění pohlavních orgánů podle léčebných skupin - pouze muži
| období | skupina k léčení (ITT) n = 579 | skupina podle protokolu (PP) | ||
| vakcína | placebo | vakcína | placebo | |
| (288) | (291) | |||
| mO-2 | 2 | 2 | ||
| m2-7 | 6 | 5 | ||
| m7~19 | 3 | 3 | 2 (240) | 2 (247) |
| m2-19 | 9 | 8 | 8 (252) | 8(261) |
| >m 19 | 1 | 0 | ||
| celkem | 12 | 10 |
* počet hodnotitelných jedinců ve skupině podle protokoluje pro každé období uveden v ()
- 12CZ 302808 B6
LUMUIKU i-V.
I
I
I i i nnomAonaní rw^hlavnír>h rtrnánn nnJlp I4řphnvrh ckrinín — 7PHV πνψνΜν^νον — o----,----------------i—* ----j
| období | skupina k léčení (ITT) n = 268 | skupina podle protokolu (PP)’ | ||
| vakcina (137) | placebo (131) | vakcina | placebo | |
| m 0-2 | 0 | 5 | ||
| m 2-7 | 3 | 3 | ||
| m 7-19 | 1 | 6 | 1 (109) | 5 (102) |
| m 2-19 | 4 | 9 | 4(119) | 8 (108) |
| >m 19 | 0 | 0 | ||
| celkem | 4 | 14 |
* počet hodnotitelných jedinců ve skupině podle protokoluje pro každé období uveden v ( ) tabulka 3a, Případy herpetické infekce pohlavních orgánů podle léčebných skupin - ženy a muži
| období | skupina k léčení (ITT) n - 847 | skupina podle protokolu (PP)' | ||
| vakcina (425) | placebo (422) | vakcina | placebo | |
| m 0-2 | 2 | 10 | ||
| m 2-7 | 17 | 13 | ||
| ___ *7 4 Λ iii / -ία | «4 4 1 1 | 1 U | Λ Λ /O I U | 4 ř? ZO 4Λ\ 1 V |
| m 2-19 | 28 | 30 | 26 (371) | 29 (369) |
| >m 19 | 5 | 2 | ||
| celkem | 35 | 41 |
* počet hodnotitelných jedinců ve skupině podle protokoluje pro každé období uveden v ()
-13CZ 302808 B6 tabulka 3b, Případy herpetické infekce pohlavních orgánů podle léčebných skupin - muži
| období | skupina k léčení (ITT) n = 579 | skupina podle protokolu (PP)* | ||
| vakcína (288) | placebo (291) | vakcína | placebo | |
| m 0-2 | 2 | 2 | ||
| m2-7 | 9 | 8 | ||
| m 7-19 | 6 | 6 | 5 (240) | 6 (247) |
| m 2-19 | 15 | 14 | 13(252) | 14(261) |
| >m 19 | 3 | 0 | ||
| celkem | 20 | 16 |
* počet hodnotitelných jedinců ve skupině podle protokoluje pro každé období uveden v () io tabulka 3c. Případy herpetické infekce pohlavních orgánů podle léčebných skupin - ženy
| období | skupina k léčení (ITT) n = 268 | skupina podle protokolu (PP)‘ | ||
| vakcína (137) | placebo (131) | vakcína | placebo | |
| m 0-2 | 0 | 8 | ||
| m 2-7 | 8 | 5 | ||
| m 7-19 | 5 | 10 | 5(109) | 10 (102) |
| m 2-19 | 13 | 15 | 13 (119) | 15 (108) |
| >m 19 | 2 | 2 | ||
| celkem | 15 | 25 |
* počet hodnotitelných jedinců ve skupině podle protokoluje pro každé období uveden v ()
- 14CZ 302808 B6
1 VMUV^lltt UIIUI^ZjU UVllUlVL?ti primární cíl
V období 17 měsíců od jednoho měsíce po druhé vakcinací (měsíce 2-19) je primární cíl následující:
prevence onemocnění:
srovnání dvou skupin jedinců s alespoň jedním shodným příznakem herpetického onemocnění pohlavních orgánů A buď se současnou pozitivní kultivací, NEBO přítomností protilátek na nevakcinační antigeny stanovenými metodou western blotting do šesti měsíců a pozitivní místní detekci herpes simplex DNA stanovenou metodou polymerázové řetězcové reakce (PCR) tabulka 4a. Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů - muži a ženy
| období | skupina | účinnost (95% Cl) | |
| všechna | ITT | 33,8 (-22,8; 64,3%) | |
| m 2-19 | PP | 25,4% (-55,5; 64,2%) | |
| tabulka 4b. Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů - pouze muži | |||
| období | skupina | účinnost (95% Cl) | |
| všechna | ITT | -21,2 (-176,2; 46,8%) | |
| m 2-19 | PP | 3,6% (-171,7; 60,5%) |
tabulka 4c. Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů - ženy
| období | skupina | účinnost (95% Cl) |
| všechna | ITT | 72,7% (19,1; 90,8%) |
| m2-19 | PP | 54,6% (-46,4; 85,9%) |
sekundární cíle
1) prevence infekce srovnání jedinců (ze skupiny, která dostávala vakcínu a ze skupiny, která dostávala placebo) s protilátkami na nevakcinační antigeny (sérokonverze) a jedinců nemocných (kultivační zkouška) v počátečním období sledování (měsíce 2-19)
- 15CZ 302808 B6 tabulka 5a. Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů - muži a ženy
| období | skupina | účinnost (95% Cl) |
| všechna | ITT | 15,2% (-30,4,44,0%) |
| m 2-19 | PP | 10,8% (-48,4; 46,4%) |
tabulka 5b. Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů - muži
| období | skupina | účinnost (95% Cl) |
| všechna | ITT | -26,3% (-138,8;33,2%) |
| m 2-19 | PP | 3,8% (-100,5; 53,9%) |
tabulka 5c. Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů - ženy
| období | skupina | účinnost (95% Cl) |
| všechna | ITT | 42,6% (-3,9; 68,3%) |
| m2-19 | PP | 21,3% (-57,7; 60,8%) |
is 2) prevence infekce srovnání jedinců (ze skupiny, která dostávala vakcínu a ze skupiny, která dostávala placebo) s protilátkami na nevakcinační antigeny (sérokonverze) a jedinců nemocných (kultivační zkouška) v měsících 7-19 tabulka 6a. Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů - muži a ženy
| období | skupina | účinnost (95% Cl) |
| m 7-19 | PP | 37,5% (-35,8; 71,2%) |
tabulka 6b. Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů - muži
| období | skupina | účinnost (95% Cl) |
| m 7-19 | PP | 14,2% (-177,3; 73,5%) |
- 16CZ 302808 B6
Monr-a nnpmnrnpní nnhlavníph nroánn — žpnv . www ..... r.w..---------------------,------------- - - ~----- ----
| období | skupina | účinnost (95% Cl) |
| m 7-19 | PP | 53,2% (-32,2; 83,4%) |
2) prevence onemocnění v měsících 7-19 srovnání jedinců s alespoň jedním shodným příznakem herpetického onemocnění pohlavních orgánů A buď se současnou pozitivní kultivací, NEBO přítomností protilátek na nevakcinační io antigeny stanovené metodou western blotting a pozitivní detekcí herpes simplex DNA metodou polymerázové řetězcové reakce (PCR) s placebem po plné vakcinací (měsíce 7-19) tabulka 7a. Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů - muži a ženy
| období | skupina | účinnost (95% Cl) |
| m 7-19 | PP | 57,1% (-64,4; 88,8%) |
tabulka 7b. Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů - pouze muži
| období | skupina | účinnost (95% Cl) |
| m7-19 | PP | -2,9% (-624,7; 85.4%) |
tabulka 7c. Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů - ženy
| období | skupina | účinnost (95% Cl) |
| m7-19 | PP | 81,3% (-57,5; 97,8%) |
Zhodnotit dobu vzniku herpetického onemocnění pohlavních orgánů v obou skupinách v průběhu 17 měsíců od jednoho měsíce po druhé vakcinací.
Doba vzniku herpetického onemocnění pohlavních orgánů ve skupině ITT je ukázána na obrázcích 1 a (muži a ženy), lb (muži) a lc (ženy). Analýza účinnosti vakcíny na dobu vzniku herpetického onemocnění pohlavních orgánů ve skupině ITT je ukázána v tabulkách 8a (muži a ženy), 8b (muži) a 8c (ženy). Ve skupinách podle protokolu (PP) (měsíce 2-19) nebyla doba vzniku analy35 zována, protože u příjemců vakcíny a příjemců placeba je v přežívání bez onemocnění pozorován rozdíl již před měsícem 2.
Poznámka: do analýzy doby vzniku onemocnění nejsou zahrnuty případy herpetického onemocnění pohlavních orgánů po měsíci 19.
- 17CZ 302808 B6 tabulka 8a. Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů podle doby vzniku onemocnění - muži a ženy
| období | skupina | hodnota p (Log Rank test) | účinnost (95%CI) |
| m 0-19 | ITT | 0,1432 | 37,96% |
| (-18,27; 67,45%) |
tabulka 8b. Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů podle doby vzniku onemocní nění - pouze muži
| období | skupina | hodnota p (Log Rank test) | účinnost (95%CI) |
| m0’19 | ITT | 0,8025 | -11,54% (-162,55; 52,63%) |
tabulka 8c. Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů podle doby vzniku onemocnění - pouze ženy
| období | skupina | hodnota p (Log Rank test) | účinnost (95%CI) |
| m 0-19 | ITT | 0,013 | 73,24% (18,69; 91,19%) |
Souhrn a závěry z detailní analýzy výsledků studie
Demografické charakteristiky a hodnocení rizikových faktorů
Z 847 jedinců zařazených do studie (425 příjemců vakcíny, 422 příjemců placeba) dokončilo stu25 dii (do měsíce 19) 697 jedinců (344 příjemců vakcíny a 353 příjemců placeba). Ze studie bylo vyřazeno 150 jedinců; nikdo nebyl vyřazen kvůli závazným nežádoucím účinkům.
V měsících 2—19 bylo ve skupině ATP hodnotitelných 370 jedinců, kteří dostávali vakcínu a 369 jedinců, kteří dostávali placebo. Skupiny byly z hlediska demografických charakteristik vyváženy a výběrem jedinců pro analýzu skupiny ATP nedošlo k bias.
Mezi stanovované rizikové faktory, které mohly mít vliv na počet získaných herpetických onemocnění nebo infekcí pohlavních orgánů, patří délka partnerského vztahu před zahájením studie, průměrná doba do rozchodu s nakaženým partnerem, frekvence pohlavního styku (na
- 18CZ 302808 B6 začátku a v průběhu období sledování účinnosti vakcíny) a frekvence používání kondomu (na začátku a v průběhu období sledován: účinnosti vakcíny).
Z výsledků vyplynulo, že skupina příjemců vakcíny a skupina příjemců placeba byly z hlediska 5 všech rizikových faktorů na začátku studie vyváženy a že tato vyváženost byla během studie udržována. Profil rizikových faktorů skupiny ITT odpovídal profilu rizikových faktorů ATP, takže vyřazení jedinců neodpovídajících protokolu nevedlo k bias.
Subanaiýza z hlediska pohlaví ukázala, že v každé skupině podle pohlaví byly rizikové faktory, io které mohly mít vliv na počet získaných herpetických onemocnění nebo infekci pohlavních orgánů, vyvážené.
Analýza primárního cíle účinnosti
Při analýze primárního cíle se účinnost vakcíny proti herpesu pohlavních orgánů v kombinované (muži a ženy) skupině zdravých séronegativních partnerů jedinců s herpetickým onemocněním pohlavních orgánů neprojevila.
Výsledky analýzy primárního cíle účinnosti lze shrnout takto:
1) Relativní účinnost vakcíny v celé skupině (měsíce 2-19 ATP) je 25,4% (95% Cl: -55,5; 64,2; p = 0,449). Relativní účinnost vakcíny ve skupině ITT je 37,9 % (95% Cl: -16,6; 67,0; p — 0,143).
2) Na analýzu účinnosti ve skupině ITT mělo statisticky významný vliv pohlaví (p = 0,03).
3) Při oddělené analýze podle pohlaví je účinnost vakcíny v měsících 2-19 u žen ve skupině ATP 54,2 % (95% Cl: -47,7; 85,8; p - 0,238) a u žen ve skupině ITT je účinnost vakcíny
72,7 % statisticky významná (95% Cl: 19,1; 90,8; p = 0,014). Ve skupině mužů není vakcína účinná. V měsících 2-19 je účinnost vakcíny u mužů ve skupině ATP 3,6 % (95% Cl: -171;
60,5) a u mužů ve skupině ITT je účinnost vakcíny -11,1 % (95% Cl: -157,6; 52,1).
Bylo zjišťováno, zda na účinnost vakcíny mají vliv následující faktory: pohlaví, věk, frekvence používání kondomu na začátku studie, frekvence pohlavního styku a trvání vztahu před začátkem studie. Účinnost vakcíny souvisela s těmito faktory: ženské pohlaví, věk kolem 30 let, ne časté používání kondomu, frekvence pohlavního styku průměrná nebo nižší a kratší trvání vztahu. Tato pozorování platila u skupiny ATP i u skupiny ITT.
Analýza sekundárních cílů účinnosti
Prevence herpetického onemocnění pohlavních orgánů (měsíce 7-19)
Po podání třech dávek vakcíny (mezi měsícem 7-19) byla účinnost vakcíny na prevenci herpetického onemocnění pohlavních orgánů u žen pozorována v 81,1 % (95% Cl: -58,9; 97,8; p =
0,111). V měsících 7-19 nebyla pozorována účinnost vakcíny u mužů (účinnost vakcíny -2,9 %;
95% Cl: -624,7; 85,4; p = 0,99). Účinnost vakcíny u žen ve skupině ATP v měsících 7-19 odpovídá pozorované účinnosti vakcíny u žen ve skupině ITT při analýze primárního cíle účinnosti.
Prevence HSV infekce
Účinnost vakcíny v prevenci HSV infekce byla ověřována porovnáním skupiny příjemců vakcíny a skupiny příjemců placeba. Celkově nebyla vakcína proti HSV infekci účinná. Avšak v souladu s analýzami prevence onemocnění měla vakcína tendenci být účinná v prevenci HSV infekce užeň ve skupině ITT (účinnost vakcíny 46,0%; 95% Cl: -2,1; 71,4; p ~ 0,072) a ve skupině
ATP v měsících 7-19 (účinnost vakcíny 52,8 %; 95% Cl: -33,4; 83,3; p = 0,184).
- 19CZ 302808 B6
Doba vzniku herpetického onemocnění pohlavních orgánů
Doba vzniku herpetického onemocnění pohlavních orgánů byla počítána od začátku studie do objevení se nemoci. Hlavní analýza byla provedena logrank testem; pro každou skupinu byly sestrojeny Kaplan-Meierovy křivky. Křivky popisující vznik případů onemocnění se u žen (měsíce 2-19, skupina ATP) rozcházely přibližně od devátého měsíce, kdy se případy onemocnění nadále vyskytovaly ve skupině přijímající placebo. Účinnost vakcíny u žen byla odhadnuta na 53,6 % (95% Cl: -54,2; 86,0). U žen ve skupině ITT se křivky rozcházely od měsíce 0, statisio ticky významná účinnost vakcíny byla odhadnuta na 73,2% (95% Cl: 18,7; 91,2; p = 0,013). U mužů nebyla vakcína účinná. Výsledky doby vzniku onemocnění opět odpovídaly analýze primárního cíle.
Závažnost herpetického onemocnění pohlavních orgánů
Ke stanovení závažnosti onemocnění byly v obou skupinách stanovovány parametry, jako je doba trvání léze, doba trvání příznaků v epizodě, počet příznaků v epizodě a intenzita příznaku v epizodě. V kombinované skupině ATP (měsíce 2-19) byla doba trvání příznaků v epizodě signifikantně delší v malém počtu případů, které se objevily ve skupině, která dostávala vakcínu io (p = 0,031). Z dat o závažnosti onemocnění podle pohlaví také vyplývá, že u žen byl ve skupině, která dostávala vakcínu, statisticky významně vyšší počet lézí herpetického onemocnění pohlavních orgánů v epizodě (p = 0,010). Z těchto pozorování lze usuzovat na to, že ačkoli vakcinace předchází mírným a středně závažným formám onemocnění, onemocněním se závažnější manifestací nezabrání.
Celkové závěry
Přestože jsou splněny předpoklady pro účinnost vakcíny proti herpetickému onemocnění pohlavních orgánů, analýza primárního cíle účinnost vakcíny v kombinované skupině (muži a ženy) séronegativních zdravých partnerů jedinců s herpetickým onemocněním pohlavních orgánů nepotvrdila. Na základě pozorovaného vlivu pohlaví byla při oddělené sub-analýze podle pohlaví demonstrována účinnost vakcíny u žen, která je ve skupině ITT statisticky významná. U mužů není vakcína účinná.
Literatura
1. Washington AE, Johnson RE a Sanders LL, Chlamydia trachomatis infections in the United States: what are they costing us, JAMA, 1987, 257, 2070-2072.
4o 2. Grayston JT a Wang SP, New knowledge of Chlamydiae and the diseases they cause, the joumal of Infectious Diseases, 1975, 132, 87-105.
3. Grayston JT, Wang SP, Yeh LJ a Kuo CC, Importance of reinfection in the pathogenesis of trachoma, Reviews of Infectious Diseases, 1985, 7, 717-725.
4. Morrison RP, Belland RJ, Lyng Ka Caldwell HD, Chlamydial disease pathogenesis, The 57-kD Chlamydial hypersensitivity antigen is a stress response protein, J. Exp. Med., 1989, 170, 1271-1283.
5. Blander SJ a Amortegui AJ, Mice immunized with a chlamydial extract háve no increase in early protectivc immunity despite increased inflammation following genital infection by the mouše pneumonitis agent of Chlamydia trachomatis. Infect. Immun., 1994, 62, 3617-3624.
-20CZ 302808 B6
6. Wang SP, Kuo CC, Bames RC, Stephens RS a Grayston JT, Immunotyping oť Chlamydia οπ+ΐi<ac ΊΓί·» íniimal ní* ínfí»r*íír\iic Pitc*a<ioť»c ΙΟβζ 1 í''?
ti UCÍÍV/ř »V»t »k> HIU1 lUVUV V IVllUl UtlblUVUlV^, «. UV fc/ *J W* aiua vj a. it* * wvnv i.
791-800.
7. Bavoil P, Ohlin A a Schachter J, Role of disulfide bonding in outer membrane structure and permeability in Chlamydia trachomatis. Infect. Immun., 1984, 44, 479-485.
8. Hatch TP, Miceli M., Sublett JE, Synthesis of disulfide-bonded outer membrane proteins during development cycle of Chlamydia psittaci and Chlamydia trachomatis, J. Bacteriol., io 1986, 165,379-385.
9. Stephens RS, Sanchez-Pescador R, Wagar EA, Inouye C a Urdea MS, Diversity of Chlamydia trachomatis Major Outer Membrane Protein gen es, J. Bacteriol., 1987, 169, 3879-3885.
10. Yuan Y, Zhang YX, Watkins NG a Caldwell HD, Nucleotide and deduced amino acid sequences for the four variable domains of the major outer membrane proteins of the 15 Chlamydia trachomatis serovars., Infect. Immun., 1989, 57, 1040-1049.
11. Baehr W, Zhang YX, Joseph T, Su H, Nano FE, Everett EK a Caldwell HD, Mapping antigenic domains expressed by Chlamydia trachomatis major outer membrane protein genes, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1988, 85,4000-4004.
12. Lucero ME a Kuo CC, Neutralization of Chlamydia trachomatis cell culture infection by serovar-specific monoclonal antibodies, Infect. Immun., 1985, 50, 595-597.
13. Zhang YX, Stewart S, Joseph T, Taylor HR a Caldwell HD, Protective monoclonal antibodies recognize epitopes located on the major outer membrane protein of Chlamydia trachomatis, J. Immunol., 1987, 138, 575-581.
14. Peterson E, Zbong G, Carlson E a de la Maza LM, Protective role of magnesium in the neutralization by monoclonal antibodies of Chlamydia trachomatis infectivity, infect, Immun., 1988, 56, 885-891.
15. Zhang YX, Stewart SJ a Caldwell HD, Protective monoclonal antibodies to Chlamydia trachomatis serovar-and serogroup- specific major outer membrane protein determinants, Infect. Immun., 1989, 57, 636-638.
16. Allen JE, Loksley RM a Stephens RS, A singler peptide from the major outer membrane protein of Chlamvdia trachomatis elicits T cell help for the production of antibodies to protective determinants, J. Immunol., 1991, 147, 674-679.
17. Su H, Morrison RP, Watkins NG a Caldwell HD, Identification and characterization of T helper cell epitopes of the major outer membrane protein of Chlamydia trachomatis, J. Exp.
Med., 1990, 172,203-212.
18. Manning DS a Stewart SJ, Expression of the major outer membrane protein of Chlamydia trachomatis in Escherichia coli, Infect. Immun., 1993, 61, 4093-4098.
19. Koehler JE, Birkelund Sa Stephens RS, Overexpression and surface localization of the
Chlamydia trachomatis major outer membrane protein in Escherichia Coli, Molecular Microbiology, 1992, 6, 1087-1094.
-21 CZ 302808 B6
20. Pickett MA, Ward ME a Clarke IN, High level expression and epitope localization of the major outer membrane protein of Chlamydia trachomatis serovar LI, Molecular Microbiology, 1988, 2, 681-685.
21. Taylor HR, Whittum-Hudson J, Schachter J, Caldwell HD a Prendergast RA, Oral immunization with chlamydial major outer membrane protein (MOMP), Investigative Ophthalmology andvisual Science, 1988, 29, 1847-1853.
22. Batteiger BE, Rank RG, Bavoil PM a Soderberg LSF, Partial protection against genital io reinfection by immunization of guinea-pig with isolated outer membrane proteins of the chlamydial agent of guinea-pig inclusion conjunctivitis, Journal of General Microbiology, 1993, 139, 2965-2972.
23. Tuffrey M, Alexander F, Conlan W, Woods C a Ward M. Heterotypic protection of mice against chlamydial salpingitis and colonization of the lower genital tract with human serovar
F isolate of Chlamydia trachomatis by prior immunization with recombinant LI major outer-membrane protein, Journal of General Microbiology, 1992, 138, 1707-1715.
24. Tuffrey M, Fa 1 der P, Gale J a Taylor-Robinson D, Salpingitis i mice induced by human strains of Chlamydia trachomatis, Br. J. exp. Path, 1986, 67, 605-616.
25. Tuffrey M, Falder P., Gale J, Quinn R a Taylor-Robinson D, Infertility in mice infected genitally with human strains of Chlamydia trachomatis, Br. J. exp. Path., 1986, 78, 251-260.
26. Ramsey KH, Soderberg LSF a Rank RG, Resolution of Chlamydial genital infection in Bccll deficient mice and immunity to reinfection, Infect. Immun., 1988, 56, 1320-1325.
27. Rank RG, Soderberg LSF a Barron AL, Chronic chlamydial genital infection in congenitally athymic nudě mice, Infect. Immun., 1985, 48, 847-849.
28. Igietseme JU a Rank RG, Susceptibility to reinfection after a primary chlamydial genital infection is associated with a decrease of antigen-specific T cell in the genital tract, Infect. Immun., 1991, 59, 1346-1351.
29. Igietseme JU, Ramsey KH, Magee DM, Williams DM, Kincy TJ a Rank RG, Resolution of murine chlamydial genital infection by the adoptive transfer of a biovar-specific, THI Lymphocyte cloně, Regional Immunology, 1993, 5, 317-324.
30. Igietseme JU, Magee DM, Williams DM a Rank RG, Role for CD8+ T cell in antichlamy40 dial immunity defined by chlamydial-specific T-lymphocyte dones, Infect. Immun., 1994,
62,5195-5197.
Claims (11)
- 5 1. Použití glykoproteinu D HSV nebo zkráceného glykoproteinu D, kterým je HSV gD
- 2 zbavený místa ukotvení na C konci, neboli gD2t; nebo jeho imunologického fragmentu a adjuvans při přípravě vakcíny pro podávání jedinci ženského pohlaví s HSV 1-/2- pro prevenci herpetického onemocnění pohlavních orgánů.io 2. Použití podle nároku 1, při kterém adjuvans je TH-1 indukující adjuvans.
- 3. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků, při kterém vakcína dále obsahuje antigen odvozený z HP V.i?
- 4. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde antigen nebo kombinace antigenů je formulována s vhodným nosičem.
- 5. Použití podle nároku 4, kde nosič je hydroxid hlinitý neboli alum, fosforečnan hlinitý nebo emulze typu olej ve vodě.
- 6. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde adjuvans je TH-1 indukující adjuvans 3-O-deacylovaný monofosforyllipid A neboli 3D-MPL.
- 7. Použití podle nároku 6, při kterém částice 3D-MPL jsou tak malé, že se sterilně přefiltrují25 přes 0,22 mikronovou membránu.
- 8. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků, při kterém formulace vakcíny obsahuje gD2t (1 až 1000 pg), 3D-MPL (10 až 200 pg) a sůl hliníku (100 až 1000 pg).30
- 9. Použití podle nároku 8, při kterém formulace vakcíny obsahuje gD2t (20 pg), 3D-MPL (50 pg) a alum (500 pg).
- 10. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde formulace vakcíny je podávána, nebo zpracována pro podávání, jedincům ženského pohlaví v intervalech 0, 1 a 6 měsíců.
- 11. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde formulace vakcíny je ve formě pro intramuskulámí podávání.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9819898A GB9819898D0 (en) | 1998-09-11 | 1998-09-11 | New vaccine and method of use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001887A3 CZ2001887A3 (cs) | 2001-10-17 |
| CZ302808B6 true CZ302808B6 (cs) | 2011-11-23 |
Family
ID=10838766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20010887A CZ302808B6 (cs) | 1998-09-11 | 1999-09-08 | Vakcína proti sexuálne prenosným nemocem |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1109574B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002524532A (cs) |
| KR (1) | KR100777896B1 (cs) |
| CN (2) | CN1325311A (cs) |
| AR (1) | AR021798A1 (cs) |
| AT (1) | ATE392214T1 (cs) |
| AU (1) | AU744989B2 (cs) |
| BR (1) | BR9913630A (cs) |
| CA (1) | CA2343399C (cs) |
| CO (1) | CO5090882A1 (cs) |
| CY (1) | CY1108147T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302808B6 (cs) |
| DE (1) | DE69938555T2 (cs) |
| DK (1) | DK1109574T3 (cs) |
| ES (1) | ES2304068T3 (cs) |
| GB (1) | GB9819898D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0104297A3 (cs) |
| IL (1) | IL141843A0 (cs) |
| MY (1) | MY122216A (cs) |
| NO (1) | NO329522B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ510425A (cs) |
| PL (1) | PL199545B1 (cs) |
| PT (1) | PT1109574E (cs) |
| SI (1) | SI1109574T1 (cs) |
| TR (1) | TR200100948T2 (cs) |
| TW (1) | TWI225790B (cs) |
| WO (1) | WO2000015255A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200101987B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100629028B1 (ko) | 1998-10-16 | 2006-09-26 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 애쥬번트 시스템 및 백신 |
| GB9921146D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| ES2514316T3 (es) | 2005-11-22 | 2014-10-28 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Partículas similares a virus (VLPs) de Norovirus y Sapovirus |
| AU2007281934B2 (en) | 2006-01-18 | 2012-11-15 | University Of Chicago | Compositions and methods related to Staphylococcal bacterium proteins |
| KR101621837B1 (ko) | 2007-09-12 | 2016-05-17 | 노파르티스 아게 | Ｇａｓ57 돌연변이 항원 및 ｇａｓ57 항체 |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| WO2011008400A2 (en) | 2009-06-16 | 2011-01-20 | Novartis Ag | High-throughput complement-mediated antibody-dependent and opsonic bactericidal assays |
| WO2011026111A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Oral delivery of a vaccine to the large intestine to induce mucosal immunity |
| EP2556377B1 (en) | 2010-04-08 | 2017-07-12 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | B-cell antigen presenting cell assay |
| KR20130121699A (ko) | 2010-05-28 | 2013-11-06 | 테트리스 온라인, 인코포레이티드 | 상호작용 혼성 비동기 컴퓨터 게임 기반구조 |
| EP2726097A4 (en) * | 2011-07-01 | 2015-03-11 | Univ California | HERPES VIRUS VACCINE AND METHOD OF USE |
| AU2015287994B2 (en) * | 2014-07-07 | 2020-03-12 | Prophylaxis, Llc | Viral prophylaxis treatment methods and pre-exposure prophylaxis kits |
| US11071745B2 (en) | 2014-07-07 | 2021-07-27 | Elian Llc | Viral prophylaxis treatment methods and pre-exposure prophylaxis kits |
| JP7005504B2 (ja) | 2016-02-22 | 2022-01-21 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー | 生体分子の固定化方法 |
| WO2020086408A1 (en) | 2018-10-26 | 2020-04-30 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A high-yield perfusion-based transient gene expression bioprocess |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995017209A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Vaccines |
| CZ280505B6 (cs) * | 1991-03-21 | 1996-02-14 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Vakcína proti herpes simplex, obsahující HSV glykoprotein D a 3-deacylovaný monofosforyllipid A |
| CZ313497A3 (cs) * | 1995-04-03 | 1998-03-18 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Vakciny proti Chlamydiím |
| US5776468A (en) * | 1993-03-23 | 1998-07-07 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Vaccine compositions containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid A |
-
1998
- 1998-09-11 GB GB9819898A patent/GB9819898D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-09-08 KR KR1020017003161A patent/KR100777896B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-08 BR BR9913630A patent/BR9913630A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-08 HU HU0104297A patent/HUP0104297A3/hu unknown
- 1999-09-08 JP JP2000569839A patent/JP2002524532A/ja active Pending
- 1999-09-08 DK DK99969034T patent/DK1109574T3/da active
- 1999-09-08 CA CA 2343399 patent/CA2343399C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-08 AU AU59752/99A patent/AU744989B2/en not_active Ceased
- 1999-09-08 SI SI9931008T patent/SI1109574T1/sl unknown
- 1999-09-08 WO PCT/EP1999/006623 patent/WO2000015255A1/en not_active Ceased
- 1999-09-08 CN CN99813127A patent/CN1325311A/zh active Pending
- 1999-09-08 IL IL14184399A patent/IL141843A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-08 AT AT99969034T patent/ATE392214T1/de active
- 1999-09-08 CZ CZ20010887A patent/CZ302808B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-08 NZ NZ51042599A patent/NZ510425A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-08 PL PL346651A patent/PL199545B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-08 TR TR200100948T patent/TR200100948T2/xx unknown
- 1999-09-08 EP EP99969034A patent/EP1109574B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-08 PT PT99969034T patent/PT1109574E/pt unknown
- 1999-09-08 DE DE1999638555 patent/DE69938555T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-08 CN CNA2007101469740A patent/CN101130070A/zh active Pending
- 1999-09-08 ES ES99969034T patent/ES2304068T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 MY MYPI99003916A patent/MY122216A/en unknown
- 1999-09-09 AR ARP990104534 patent/AR021798A1/es unknown
- 1999-09-10 CO CO99057608A patent/CO5090882A1/es unknown
- 1999-09-14 TW TW88115828A patent/TWI225790B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-08 NO NO20011193A patent/NO329522B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 ZA ZA200101987A patent/ZA200101987B/en unknown
-
2008
- 2008-06-18 CY CY081100643T patent/CY1108147T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ280505B6 (cs) * | 1991-03-21 | 1996-02-14 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Vakcína proti herpes simplex, obsahující HSV glykoprotein D a 3-deacylovaný monofosforyllipid A |
| US5776468A (en) * | 1993-03-23 | 1998-07-07 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Vaccine compositions containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid A |
| WO1995017209A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Vaccines |
| CZ313497A3 (cs) * | 1995-04-03 | 1998-03-18 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Vakciny proti Chlamydiím |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Apicella M.A. et al.: Current Opinion in Infectious Diseases 1996, 9 (1), str. 52-55; abstrakt * |
| Katz S.L.: Lancet 1997, 350, 1767-70 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6692752B1 (en) | Methods of treating human females susceptible to HSV infection | |
| RU2585961C9 (ru) | Вакцины против вируса простого герпеса 2 типа: композиции и способы запуска иммунного ответа | |
| CZ302808B6 (cs) | Vakcína proti sexuálne prenosným nemocem | |
| JP3734263B2 (ja) | 呼吸器シンシチウムウイルスに対するワクチンのためのアジュバント | |
| KR20140066160A (ko) | 비경구 노로바이러스 백신 제제 | |
| IL227554A (en) | Vaccines and Compounds against the Streptococcus Pneumoniae Bacteria | |
| JP2018500322A (ja) | ワクチン接種 | |
| Ramírez et al. | Co-administration of Recombinant BCG and SARS-CoV-2 proteins leads to robust antiviral immunity | |
| EP2729158B1 (en) | Vaccines for chlamydia | |
| CA2275896A1 (en) | Chlamydia vaccines | |
| Sacks et al. | Cell-mediated immune responses in owl monkeys (Aotus trivirgatus) with trachoma to soluble antigens of Chlamydia trachomatis | |
| HK1037978B (en) | Vaccine against sexually transmitted diseases | |
| MXPA01002532A (en) | Vaccine against sexually transmitted diseases | |
| AU2932502A (en) | Vaccine against sexually transmitted diseases | |
| Liang | Characterisation of the mucosal immunity in the nasal-associated lymphoid tissue following influenza A virus infection | |
| Farris | Mechanisms of major outer membrane protein (MOMP)-vaccine induced protective immunity against Chlamydia muridarum genital infection | |
| MXPA97007638A (en) | Chlamy vaccine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130908 |