CZ303600B6 - Použití bakteriálního kmene druhu L. casei ke zvýšení imunity - Google Patents
Použití bakteriálního kmene druhu L. casei ke zvýšení imunity Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303600B6 CZ303600B6 CZ20024189A CZ20024189A CZ303600B6 CZ 303600 B6 CZ303600 B6 CZ 303600B6 CZ 20024189 A CZ20024189 A CZ 20024189A CZ 20024189 A CZ20024189 A CZ 20024189A CZ 303600 B6 CZ303600 B6 CZ 303600B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- actimel
- day
- group
- placebo
- cells
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; PREPARATION THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/12—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes
- A23C9/123—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt
- A23C9/1234—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt characterised by using a Lactobacillus sp. other than Lactobacillus Bulgaricus, including Bificlobacterium sp.
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
- A23V2400/11—Lactobacillus
- A23V2400/125—Casei
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/225—Lactobacillus
- C12R2001/245—Lactobacillus casei
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Rešení se týká použití L. casei kmene CNCM I-1518 pro prípravu prostredku pro orální podávání k zesílení specifické systemické imunitní odpovedi proti chripkovému viru.
Description
Použití bakteriálního kmene druhu £. casei ke zvýšení imunity
Oblast techniky
Vynález se týká použití bakterie kyseliny mléčné pro zvýšení specifické imunitní odpovědi vůči infekčnímu agens.
Dosavadní stav techniky
Bakterie kyseliny mléčné (LAB, Lactic acid bacteria) se běžně užívají k výrobě kvašených potravinářských výrobků a zejména zakysaných mléčných výrobků.
is Účinky bakterie kyseliny mléčné na zdravotní stav byly nejprve popsány ve studiích Ilji Mečnikova (The prolongation of life. 1. vydání, New York: GP Putman's Sons, 1908) a od té doby byly předmětem mnoha zkoumání.
Nyní se obecně předpokládá, že různé bakterie kyseliny mléčné mohou hrát přínosnou roli, pokud se týká zdravotního stavu. Tyto bakterie jsou nazývány také „probiotika“ a tento název označuje živé mikroorganismy, které po požití v dostatečném množství vykazují kromě běžného výživového působení í kladný účinek na zdravotní stav. Probiotické bakterie byly zejména popsány u druhů, patřících do rodů Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcuš a Lactococcus, běžně používaných v mléčném průmyslu.
Probiotika působí zejména na úrovni střevní flóry, kde omezují vývoj patogenních mikroorganismů, a/nebo působí přímo na imunitní systém. Bylo například pozorováno, že požití probiotických bakterií nebo zakysaných potravin, jako jogurtu, s obsahem těchto bakterií, vede ke snížení patogenních bakterií. Pokud se týká imunitního systému, byly popsány různé účinky:
aktivace buněk účastnících se specifické nebo nespecifické imunitní odpovědi jako jsou lymfocyty a makrofágy, zvýšení hladiny imunoglobulinů a zejména imunoglobulinu A (IgA), zvýšení hladiny cytokinů aktivujících imunitní systém a podobně (viz souhrn například Meydani a Ha, Am. J. Clin. Nutr. ZL 861 až 7217, 2000).
Celkově je ze studii, prováděných na různých probiotických bakteriích kyseliny mléčné, možné vyvodit, že některé druhy, nebo alespoň některé kmeny těchto druhů, mají imunostimulaČní vlastnosti, Na druhou stranu však mechanismus či mechanismy provázející tyto vlastnosti a případně i zúčastněné složky imunitního systému zůstávají neznámé. Zdá se tedy být nezbytné vyjasnit tyto aspekty, zejména k navržení lepších cílových uplatnění různých druhů nebo kmenů probio40 tických bakterií.
Několik studií, prováděných u lidí i zvířat, naznačuje, že bakterie kmene L. casei mají přínosný účinek na zdravotní stav a zejména mají kladný účinek na imunitní systém.
U myší bylo prokázáno, že požití zkvašeného, zakysaného mléka, obsahujícího kmen L. casei DN-114 001 zvyšuje odolnost vůči infekci Salmonellou typhimurium (Paubert - Braquet se spoluautory, Int. J. Immunolother. 4, 153, 1995); a dále zvyšuje aktivaci makrofágů; současně bylo pozorováno i zvýšení imunoglobulinů A v krevním oběhu.
Kmen DN-114 001 byl uložen 30. prosince 1994 v CNCM (Collection Nationale de Cultures de
Microorganismes), v Institut Pasteur, 25 rue du Docteur Roux v Paříži pod číslem 1-1518; tento kmen ajeho kombinace s jogurtovými zákvasy k přípravě zakysaných mléčných výrobků jsou popsány v PCT přihlášce WO 96/20 607, podané firmou Compagnie Gervais Danone.
Nedávné studie, prováděné na lidech, rovněž prokázaly, že konzumace zakysáného mléka s obsahem Z. casei kmene DN-114 001 indukuje posílení odolnosti vůči Salmonelle typhimurium. Tento účinek je přičítán působení nespecifické přirozené imunity (Yoon et al., Int. J. ímmunother. 15. 79 až 89, 1989).
Autoři vynálezu zjišťovali, zda Z, casei rovněž působí na získanou imunitu, která na rozdíl od přirozené imunity poskytuje specifickou imunitní odpověď vůči danému patogennímu agens.
Za tímto účelem autoři vynálezu studovali účinek Z. casei, podávaného orálně in vivo, na ex vivo stimulaci proliferace buněk T v odpovědi na antigeny, představující různé typy běžných patogenních agens: bakteriální antigen (tetanus); houbový antigen (kvasinku) a virový antigen (chřipku).
U každého z testovaných antigenů zjistili, že požití Z. casei vede ke zvýšení proliferativní kapacity buněk T a zejména subpopulací CD3+, v odpovědi na aktivaci zmíněným antigenem. Tento účinek se projevuje sám o sobě zvláště v případě antigenu chřipky.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití L. casei kmene CNCM 1-1518 pro přípravu prostředků pro orální podávání k zesílení specifické systém ické imunitní odpovědi proti chřipkovému viru.
Toto posílení imunitní odpovědi vyplývá ze zvýšení proliferativní kapacity buněk T, specifických pro antigeny uvedeného patogenního mikroorganismu.
Podle upřednostňovaného ztělesnění předkládaného vynálezu je zmíněný mikroorganismus vzduchem se rozšiřující patogen, zejména patogen dýchacích traktů.
Takovými patogeny jsou zvláště bakterie nebo viry, přičemž z virů lze zmínit například rhinoviry, respirační syncytiální virus (RSV), a myxoviiy (orthomyxoviry jako viry chřipky, tj. viry chřipky typu A, B nebo C), nebo paramyxoviry (a zejména para-chřipkový virus).
Pokud se týká použití předkládaného vynálezu, zmíněný kmen Z. casei může být použit samotný nebo v kombinaci s jinými bakteriemi kyseliny mléčné druhu Z. casei nebo jiných druhů. Výhodně může být použit v kombinaci s jogurtovými zákvasy, jmenovitě Lactobacillus bulgaricus a Streptococcus thermophilus.
Může být používán ve formě celých bakterií, které mohou být živé nebo usmrcené a rovněž ve formě bakteriálního lyzátu, nebo ve formě bakteriálních podílů (frakcí).
Prostředek připravený v kontextu použití podle tohoto vynálezu s výhodou obsahuje alespoň 105, s výhodou alespoň 106, obecně pak od 1 x 108 do 1,5 x 109 buněk Z. casei na 1 ml.
Pokud se Z. casei používá v kombinaci s jogurtovými zákvasy, uvedený prostředek rovněž výhodně obsahuje alespoň 107 a výhodněji od 2 x 10’ do 1 x 109 buněk S. thermophilus na 1 ml a alespoň 5 x 105 a lépe od 4 x 106 do 2 x 107 buněk Z. bulgaricus na 1 ml.
Kmenem L. casei, který je nej vhodnější pro použití v předkládaném vynálezu, je CNCM kmen I1518.
Prostředky připravené podle tohoto vynálezu mohou být podávány ve formě potravin nebo potravinových doplňků. Mohou to být například mléčné výrobky a zejména zakysané mléčné výrobky, obsahující alespoň zmíněný kmen Z. casei, volitelně ve spojení s jiným i bakteriemi kyseliny mléčné, například s jogurtovými zákvasy.
. 7 _
Prostředky připravené podle předkládaného vynálezu mohou být použity k prevenci a léčbě patologických stavů infekčního původu a zejména virového původu, zvláště pak způsobených chřipkovými viry. K získání optimálního účinku budou s výhodou podávány po dobu alespoň jednoho týdne a lépe alespoň po dobu 10 dnů v množství, odpovídajícím absorpci alespoň 107, lépe alespoň 108 a obecně od 109 do 1012 buněk L. casei.
Předkládaný vynález bude mnohem lépe srozumitelný za pomoci dalšího popisu, který se týká neomezujících příkladů, dokreslujících vlastnosti kmene Lactobacillus casei, zesilujících specifickou odpověď vůči mikrobiálním agens.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Působení Lactobacillus casei na proliferaci buněk T v odpovědi na antigenní stimulaci.
K testování účinku požití zakysaného mléčného výrobku s obsahem kmene Lactobacillus casei DN-114 001 (CNCM 1-1518) na proliferaci buněk T v odpovědi na antigenní stimulaci byla provedena dvojitě slepá studie vůči placebu.
Podmínky této studie byly následující:
Účastníci studie
Osmdesát osm zdravých jedinců, ve věku od 18 do 50 let, bylo získáno ve Washingtonském léčebném centru, na oddělení infekčních nemocí (Washington Hospital Center, Washington DC, Department of Infectious Diseases). Z této studie byli vyloučeni jedinci, kteří prodělali infekční zánět jater nebo měli ledvinové problémy, kardiovaskulární dysfunkce, imunitní nebo gastroíntestinální choroby, těžké astma nebo diabetes, jedinci, kteří podstoupili léčbu antibiotiky nebo imunosupresivními látkami v době kratší než 3 měsíce před začátkem studie, jedinci, kteří zneužívali alkohol nebo na něm byli závislí, jedinci se známou nesnášenlivostí nebo přecitlivělostí vůči mléčným výrobkům, jedinci s nízkokalorickou dietou, jedinci, kteří byli očkováni vůči chřipce během předcházející sezóny a také těhotné nebo kojící ženy.
Protokol (postup) a podmínky studie byly schváleny výzkumnou radou (Research Committee) WHC a také radou Institutional Review Board, která kontroluje studie prováděné na lidech. Vybraní jedinci byli náhodně rozděleni do dvou skupin:
- skupina o 47 jedincích (26 žen a 21 mužů) dostávala denně 100 ml zakysaného mléčného výrobku s obsahem 2 % tuku, zahrnujícího jogurtové zákvasy (7, bulgaricus a 5. thermophtlus} a kmen Lactobacillus casei DN-114 001, prodávaného firmou Danone pod výrobním názvem Actimel.
- skupina o 41 jednotlivcích (22 žen a 19 mužů) dostávala denně po 28 dnů placebo: 100 ml mléka zředěného vodou (1/5, objem/objem) doplněného cukrem k poskytnutí odpovídající kalorické hodnoty, jakou vykazuje Actimel.
Jedinci zahrnutí do obou skupin byli požádáno, aby se během této studie zdrželi konzumace jogurtu nebo jiných zakysaných mléčných výrobků.
Průměrný věk (směrodatná odchylka je uvedena v závorce) jedinců činil 36 (7,3) roků pro skupinu dostávající Actimel a 32,7 (7,4) roku pro skupinu dostávající placebo.
-3CZ 303600 B6
Před začátkem konzumace Actimelu nebo placeba byl každému jedinci z obou skupin odebrán krevní vzorek (55 ml) ke stanovení základních hodnot. Jedinci přišli na kontrolní návštěvy ve dnech 9, 18 a 28 a vyplnili krátké dotazníky, týkající se jejich zdraví, možných vedlejších účinků a také vývoje jakéhokoliv onemocnění, které by mohlo narušovat interpretaci získaných výsledků. Během každé návštěvy byl odebrán krevní vzorek pro imunologické pokusy.
U každého jednotlivého krevního vzorku bylo provedeno spočítání buněk v celé krvi a chemická analýza krve. Kromě toho bylo průtokovou cytometrií uskutečněna analýza fenotypu leukocytů ajejich podskupin (buněk T ajejich podskupin, buněk B, monocytů a buněk NK, tj. přirozených zabíječů).
Měření proliferace buněk
Proliferativní odpověď buněk T sledovaných jedinců ze skupiny, dostávající Actimel a jedinců dostávající placebo, bylo určována ex vivo s ohledem na tři mikrobiální antigeny: kvasnicový antigen, tetanový antigen a chřipkový antigen, měřením inkorporace 3HTdR (radioaktivně značeného thymidinu), jak je popsáno níže.
Příprava buněk ml heparínizované krve z každého vzorku bylo podrobeno následujícímu postupu: zkumavka byla 10 minut odstřeďována při 1500 otáčkách/minutu. Získaná plazma byla pečlivě převedena do označených kryo-zkumavek a uchovávána při 70 °C. Krev byla převedena do centrifugačních zkumavek o objemu 15 ml a naředěna v poměru 1 : 3 prostřednictvím PBS (fosfátem pufrováného fyziologického roztoku).
Do centrifugační zkumavky o objemu 50 ml bylo přidáno 10 ml prostředku Ficoll-hypaque a převrstveno 30 ml naředěné krve. Zkumavka byla odstřeďována 2 minuty při 2000 otáčkách/minutu při teplotě místnosti. Svrchní vrstva PBS byla odstraněna a mononukleámí buňky byly spojeny a převedeny do centrifugační zkumavky o objemu 15 ml. Poté bylo přidáno 10 ml média HBSS (Hanksův roztok), obsah zkumavky byl promíchán a odstreďován 10 minut při 1500 otáčkách/minutu. Supematant byl odstraněn a pelet byl resuspendován ve 2 až 3 ml média HBSS. Přidáno bylo 8 ml HBSS a zkumavka byla odstřeďována dalších 6 minut při 1500 otáčkách/minutu.
Tento postup byl opakován 2x a získané buňky byly resuspendovány v 1 až 2 ml PBS a promíchány. Následně byly buňky spočítány, pomocí trypanové modře byla zjištěna jejich životnost a jejich koncentrace byla upravena na 2 x l O8 buněk/ml.
Příprava antigenu
Tetanový antigen: příprava byla prováděna v den stanovení. Zásobní roztok byl připraven naředěním tetanového toxoidu (Connaught Laboratory, Willowdale, Canada) v poměru 1 : 1000 v PBS.
Antigeny Candida albicans: zásobní roztok byl připraven naředěním antigenů Candida albicans (Bayer Co, Elkert, IN) v poměru 1 : 1000 PBS.
Chřipkové antigeny: zásobní roztok byl připraven naředěním přípravku antigenu chřipkového viru (NIBSC, od firmy Herts, Anglie) v poměru l : 125 v PBS.
Použity byly mikrotitrační destičky o 96 jamkách. Do každé jamky bylo vloženo 100 μΙ zásobního roztoku antigenu a 100 μΙ roztoku buněk v konečné koncentraci 2 x 105 buněk na jamku.
Do kontrolních jamek bylo místo zásobního roztoku antigenu vloženo 100 μΐ PBS. Destičky byly inkubovány 5 dní při 37 °C a v přítomnosti 5 % CO> 18 hodin před koncem inkubace bylo přidá-4CZ 303600 B6 no 20 μΐ 3HTdR (New England Nuclear, Boston, MA) v koncentraci 50 pCi/ml. Buňky ze všech jamek každé destičky byly shromážděny na filtry a tyto filtry byly přímo odečítány v přístroji Matrix 9600 beta-counter (Packard Instruments) pro stanovení inkorporace 3HTdR, vyjádřené v CPM (impulzy za minutu).
U každého jedince ze skupiny dostávající Actimel a u každého jedince ze skupiny dostávající placebo byla proliferace stanovena určením indexu stimulace (SI) podle následujícího vzorce:
průměr CPM stimulovaných buněk SI= průměr CPM nestimulovaných buněk (kontr. jamky)
Statistická analýza
Popisná statistika (průměr, směrodatná odchylka, medián) byla použita k sumarizaci proliferativní odpovědi buněk T na vystavení každému z uvedených antigenů, a to u každého jedince z obou skupin a v každém čase měření. Vzhledem k systematické chybě rozprostření proliferativní odpovědi byla u údajů, týkajících se proliferace, použita transformace na přirozený logaritmus.
Odchylky proliferativní odpovědi vzhledem k základní hodnotě byly použity pro statistické modelování (Littel se spoluautory, SAS System for Mixed Model. North Carolína: SAS Institute lne., 1996). Modifikace proliferativní odpovědi vzhledem k základní hodnotě jako funkce času byly prezentovány za použití postupu vyrovnání křivky, jak je popsáno Digglem a spoluautory, Analysis of Longitudinal Data;. New York: University Press lne., 1994).
Směsný lineami model byl vyvinut ke studiu trajektorie (dráhy) proliferativní odpovědi. Tento model umožňuje přizpůsobení údajů o proliferaci pro každou skupinu dané studie kvadratické křivce.
Tento model je definován následující rovnicí:
Yij, = + pij τ + β2, T2 + ε„, i = j = 1,2, t = 1,2, 3,4, kde:
Yy, označuje změnu proliferativní odpovědi ve srovnání se základní hodnotou u jedince i ve skupině j dostávající výrobek, v čase t; transformace na přirozený logaritmus byla prováděna pro každou proměnnou,
Yijt = log (proliferace v čase t) - log (základní hodnoty) atJ označuje zachycení jednotlivce i ve skupině j, dostávající výrobek. To odráží náhodný účinek v modelu atJ MVN (0, G), G obsahuje složky změny (variace) v diagonální struktuře (MVN = multinormální variabilní distribuce).
pij a p2j jsou regresní koeficienty T a T2 pro skupinu j, dostávající výrobek;
Tje okamžik měření (den 0, 9, 18 nebo 28) a T2 je kvadratické vyjádření T;
Ey, je koeficient chyby:
c1Jt MVN (0, R) a R = σ2Ιη, kde ln označuje matici identity (jednotkovou matici) n xn.
-5 CZ 303600 B6
Pro následující hypotézu byly provedeny statistické testy:
a) test, zda odhadovaný regresní koeficient je rovný 0.
HO: β 1 j = 0 proti Η1: β 1 j * 0 (pro lineární vyjádření) a HO: Ú2j = 0 proti Hl: p2j * 0 (pro kvadratické vyjádření)
Pokud se pij a p2j neliší od 0, potom neexistuje žádná trajektorie.
i o Pokud je p2j významně odlišný od 0, jedná se o kvadratickou trajektorii.
Pokud je pouze β^ významně odlišný od 0, jedná se o lineární trajektorii,
b) srovnání, zda jsou trajektorie obou skupin identické
Ho: βIj = β 12 vůči Hl: βΐ i β12 (pro lineární vyjádření) a Ho: p2j = β22 vůči Hl: β2ι # β22 (pro kvadratické vyjádření)
Provádění analýz byl použit statistický systém SAS.
Výsledky
Tabulka 1 viz níže poskytuje demografické údaje, týkající se jedinců a stanovení základní hodnoty proliferace.
-6CZ 303600 B6
Tabulka 1
| demograf. údaje a základní hodnoty | placebo | Actimel | srovnání placebo:Actimel | |
| pohlaví | ženské | 22 | 26 | Chi-čtvercový |
| mužské | 19 | 21 | test, P=0,826 | |
| věk | průměr (SD) | 32,7 (7,4) | 36,0 ± 7,3 | T-test |
| medián | 31 | 37 | P=0,038 | |
| etnikum | bílé | 26 | 25 | Chi-čtvercový |
| černé | 12 | 17 | test, přesná | |
| jiné | 3 | 5 | hodnota p=0,826 | |
| leuko- cyty | průměr (SD) | 5 997 (1451) | 5 810 (1399) | T-test |
| medián | 5 992 | 5 990 | P=0,540 | |
| lymfo- | průměr (SD) | 1 932 (567) | 2 009 (554) | T-test |
| cyty | medián | 1 812 | 1 993 | P=0,519 |
| CD3XD4* | průměr (SD) | 865 (327) | 907 (325) | T-test |
| 1 | medián | 740 | 818 | P=0,546 |
| CD3+CD8+ | průměr (SD) | 469 (205) | 431 (181) | T-test |
| medián | 417 | 403 | P=0,360 | |
| CD3*CD25‘ | ' průměr (SD) | 380 (200) | 408 (182) | T-test |
| medián | 349 | 392 | P=0,489 | |
| CD3+CD45 | průměr (SD) | 1 384 (488) | 1 411 (434) | T-test |
| medián | 1 354 | 1 382 | P=0,783 | |
SD = směrodatná odchylka
Prolíferace buněk T v odpovědi na specifické mikrobiální antigeny
Průměry, směrodatné odchylky a mediány prolíferace ex vivo mononukleámích buněk z periferní ío krve (PBMC) pro každou skupinu (dostávající Actimel a dostávající placebo) v různých časech odebrání vzorku jsou uvedeny níže v tabulce 2.
-7CZ 303600 B6
Tabulka 2
| antigen | Placebo | Actimel | ||||||
| den 0 | den 9 | den 18 | den 28 | den 0 | den 9 | den 18 | den 28 | |
| kvasinka | ||||||||
| průměr | 2,3 | 2,7 | 2,9 | 1,9 | 3,0 | 3,2 | 4,3 | 2,3 |
| SD | 2,0 | 3,1 | 4,1 | 1,2 | 3,4 | 3,5 | 5,6 | 2,6 |
| medián | 1,5 | 1,7 | 1,6 | 1,6 | 1,7 | 1,7 | 2,0 | 1,4 |
| tetanus | ||||||||
| průměr | 7,3 | 11,8 | 7,9 | 8,7 | 8,4 | 8,7 | 10,3 | 7,8 |
| SD | 7,8 | 12,3 | 8,0 | 8,1 | 15,8 | 10,4 | 11,8 | 8,2 |
| medián | 5,2 | 6,3 | 5,1 | 6,7 | 3,5 | 5,2 | 5,0 | 5,1 |
| chřipka průměr | 14,2 | 21,7 | 17,0 | 17,3 | 13,0 | 19,7 | 20,3 | 13,9 |
| SD | 11,4 | 19,1 | 19,6 | 15,7 | 12,6 | 17,1 | 16,6 | 12,7 |
| medián | 11,1 | 16,5 | 9,8 | 12,0 | 9,6 | 16,9 | 17,0 | 11,0 |
SD = směrodatná odchylka
Mezi oběma skupinami této studie nejsou patrné významné rozdíly v základních hodnotách (v den 0), pokud se týká proliferativní odpovědi na tři zmíněné mikrobiální antigeny.
io Obr. 1 znázorňuje rozdíly v proliferativní odpovědi v závislosti na čase pro každý antigen podávaný oběma skupinám ve studii: skupina dostávající Actimel je vyznačena souvislou čarou, skupina dostávaj ící placebo je vyznačena přerušovanou čarou.
Výsledky statistického modelování jsou uvedeny níže v tabulce 3.
-8CZ 303600 B6
Tabulka 3
| antigen | proměnná | odhad 1 parametru | smérodat. chyba | Ho test: param.=0 | srovnání 2 křivek |
| kvasinka | placebo T | 0,017 | 0,014 | P=0,232 | Ho: βη=β12 |
| T2 | - 0,0007 | 0,0005 | P=0,208 | P=0,540 | |
| Actimel T | 0,028 | 0,013 | P=0,030 | H„: p2,= p2, | |
| T2 | - 0,0012 | 0,0005 | P=0,013 | P=0,458 | |
| tetanus | placebo T | 0,034 | 0,014 | P=0,022 | H„: P1,= P12 |
| T2 | - 0,0008 | 0,0005 | P=0,141 | P=0,630 | |
| Actimel T | 0,043 | 0,013 | P=0,001 | H„: P2,= P22 | |
| T2 | - 0,0011 | 0,0005 | P=0,020 | P=0,626 | |
| chřipka | placebo T | 0,022 | 0,017 | P=0,181 | H„: P1,= P12 |
| T2 | - 0,0004 | 0,0006 | P=0,475 | P=0,045 | |
| Actimel T | 0,068 | 0,015 | P=0,0001 | H„: p2,= β22 | |
| T2 | - 0,0023 | 0,0006 | P=0,0001 | P=0,027 |
Kvasinka
Ve skupině, dostávající Actimel, se základní odpověď 3,0 ± 3,4 v den 0 zvyšuje na 3,2 ± 3,5 v den 9 a na 4,3 ± 5,6 v den 18 a poté klesá na 2,3 ± 2,6 v den 28 (tabulka 2). Koeficienty odhadlo nutě pro lineární vyjádření T a kvadratické vyjádření T2 jsou 0,028 a 0,0012 (tabulka 3). Obě tyto hodnoty jsou statisticky významně odlišné od 0 (p = 0,030 a 0,013). Tato pozorování naznačují, že zde existuje významný pozitivní sklon ke změně v proliferativní odpovědi vůči kvasinkovému antigenů. Proliferativní odpověď nejprve narůstá a poté klesá, jak je znázorněno na obr. 1 a.
Skupina, dostávající placebo, vykazuje malou změnu po celou dobu studia. Regresní koeficienty, odhadnuté pro T a T2, jsou 0,017 a 0,0007. Tyto hodnoty nejsou významně odlišné od 0 (p 0,232 a 0,208). Uvedená pozorování ukazují, že nedochází k významné změně proliferativní odpovědi kontrolní skupiny v průběhu studie. Jak je znázorněno na obrázku 1 a, křivka skupiny dostávající placebo je plošší než křivka skupiny dostávající Actimel. Ačkoliv skupina, dostávající
Actimel, vykazuje významnou trajektorii oproti skupině placeba, rozdíl mezi oběma křivkami nedosahuje úrovně statistické významnosti (p = 0,540 pro T a p = 0,458 pro T2, tabulka 3).
Tetanus
U skupiny, dostávající Actimel, odpověď postupně vzrůstala ze základní úrovně až do dne 18 a poté klesala. Regresní koeficienty, odhadnuté pro T a T2, jsou 0,043 a 0,0011 (tabulka 3). Tyto dvě hodnoty jsou významně odlišné od 0 (p = 0,001 a 0,020). Stejně jako v případě kvasinky, kladná změna proliferativní odpovědi v průběhu studie je pro skupinu dostávající Actimel významná. U skupiny, dostávající placebo, vzrostla průměrná hodnota z 7,3 v den 0 na 11,8 v den
9, poté poklesla na 7,9 v den 18 a opět vzrostla na 8,7 v den 28 (obr. 1 b). Dokonce i s nevýznam-9CZ 303600 B6 ným koeficientem pro vyjádření 2. stupně, T2 (- 0,0008, p = 0,141, tabulka 3), významný odhadnutý koeficient T (0,034, p = 0,022, tabulka 3) vykazuje účinek trajektorie. Pokud je ovšem skupina, dostávající Actimel, srovnána se skupinou dostávající placebo, nevykazují statistické testy žádné významné rozdíly mezi oběma křivkami (p = 0,630 a 0,626 pro T a T2).
Chřipka
Skupina, dostávající Actimel, vykázala jasnější změnu než skupina, dostávající placebo. Průměrná hodnota vzrostla z 13 ± 12,6 v den 0 na 19,7 ± 17,1 v den 9, zůstala na této hodnotě i v den 18 io a poklesla na 13,9± 12,7 v den 28 (obrázek 1 c). Oba koeficienty odhadnuté pro T a T2, jsou významně odlišné od 0 (p = 0,001). Tyto statistické údaje ukazují, že kladná změna proliferativní odpovědi během prováděné studie je statisticky významná (tabulka 2).
Skupina, dostávající placebo, vykázala rozdíly podobné těm, které byly pozorovány u tetanového antigenu. Průměrné hodnoty vzrůstaly do dne 9, klesaly do dne 18 a opět vzrůstaly do dne 28, jak je znázorněno na obr. 1 c. Dva odhadnuté regresní koeficienty se významně neliší od 0 (p - 0,181 a 0,475 pro T a T2), což ukazuje, že zde není významná trajektorie rozdílů proliferativní odpovědi vůči chřipkovému antigenu.
Při srovnání parametrů, získaných pro skupinu dostávající Actimel a skupinu dostávající placebo, byly pozorovány významné rozdíly jak v lineárních parametrech, tak i v kvadratických parametrech (p = 0,045 pro T a p = 0,027 pro T2, tabulka 3). Tyto závěry ukazují, že změny proliferativní odpovědi jsou u těchto dvou studovaných skupin významně odlišné.
Příklad 2
Účinek Lactobacillus casei na proliferaci podskupin lymfocytů T v odpovědi na stimulaci chřipkovým anti genem.
Přesná povaha podskupiny či podskupinu buněk T, která odpovídá nebo které odpovídají v podmínkách in vitro na mikrobiální antigeny, není známa. Za prvotně odpovídající podskupinu může být považována kterákoliv ze specifických podskupin lymfocytů T jako jsou ty, představované fenotypy CD3TCD4+, CD3+CD8\ CD3+CD25+ a CD3+CD45+, nebo tyto spojené podskupiny mohou přispívat k celkové proliferativní odpovědi na antigeny.
Za předpokladu, že na zesílené antigeny odpovídají zejména specifické podskupiny lymfocytů, byly pro podskupiny T buněk: CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD25+ a CD3+CD45+ provedeny analýzy, využívající statistického modelu, popsaného v příkladu 1, Cílem bylo stanovit, zda se proliferativní odpověď, získaná pro každou ze 4 podskupin, významně odlišuje u skupiny dostávající Actimel ve srovnání se skupinou dostávající placebo.
V těchto analýzách byly hodnoty proliferativní odpovědi, původně založené na celkových mononukleámích buňkách z periferní krve, PBMC, převedeny u každé podskupiny na nové hodnoty, počítané podle celkového četnosti CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD25* a CD3+CD45+ buněk T v každém krevním vzorku. Dále byly pro každou podskupinu provedeny statistické analýzy, popsané výše v příkladu 1.
Průměrné hodnoty, směrodatné odchylky a mediány (střední hodnoty) každého jednotlivce ze skupiny, dostávající Actimel i ze skupiny, dostávající placebo, které se týkají 4 podskupin lymfocytů, jsou uvedeny níže v tabulce 4.
- 10CZ 303600 B6
Tabulka 4
| podskupina lymfocytů | Placebo | Actimel | ||||||
| den 0 | den 9 | den 18 | den 28 | den 0 | den 9 | den I 18 | den 28 | |
| CD3+CD4* | ||||||||
| průměr | 101 | 149 | 113 | 125 | 87,4 | 131 | 133 | 107 |
| SD | 84,0 | 130 | 117 | 127 | 104 | 90,2 | 112 | 127 |
| medián | 72,8 | 111 | 74,5 | 91,0 | 63,0 | 103 | 92,0 | 64,5 |
| CD3+CD8* průměr | 192 | 268 | 251 | 251 | 230 | 301 | 365 | 244 |
| SD | 155 | 250 | 289 | 336 | 375 | 286 | 554 | 302 |
| medián | 167 | 218 | 140,5 | 168 | 105 | 180 | 218 | 126 |
| CD3+CD25* | ||||||||
| průměr | 250 | 377 | 260 | 354 | 177 | 267 | 310 | 270 |
| SD | 219 | 374 | 208 | 462 | 139 | 163 | 210 | 305 |
| | medián | 185 | 263 | 228 | 247 | 159 | 262 | 251 | 177 |
| CD3+CD45+ | ||||||||
| průměr | 63,5 | 87,6 | 73,0 | 76,2 | 52,1 | 78,7 | 87,1 | 69,1 |
| SD | 54,1 | 70,9 | 81,3 | 79,7 | 72,2 | 56,3 | 79,2 | 95,2 |
| medián | 47,5 | 66,6 | 43,1 | 51,4 | 34,0 | 64,0 | 67,8 | ] 41,0 |
SD = směrodatná odchylka
Rozdíly v základních hodnotách u obou skupin studie nejsou statisticky významné.
Za použití statistického modelu, popsaného v příkladu 1, byly pro každou ze Čtyř podskupin lymio focytů analyzovány rozdíly oproti základním hodnotám v proliferaci jako odpovědi na chřipkový antigen. Obr. 2 znázorňuje rozdíly v proliferaci, a to v logaritmickém měřítku, pro každou z těchto podskupin a pro každou z obou skupin ve studii.
Výsledky statisticky modelování jsou uvedeny níže v tabulce 5.
- 11 CZ 303600 B6
Tabulka 5
| podskupina lymfocytů | proměnná | odhad parametru (SE) | Ho test; param.=0 | srovnání 2 křivek |
| CD3+CD45+ | placebo T T2 | 0,015 (0,016) - 0,0003 (0,0006) | P=0,352 P=0,597 | Ho: β1,= β12 P=0,015 Ho: β2,= β2, P=0,016 |
| Actimel T T2 | 0,071 (0,015) - 0,0024 (0,0006) | P<0,001 P<0,001 | ||
| CD3+CD25* | placebo T T2 | 0,024 (0,016) - 0,0004 (0,0006) | P=0,144 P=0,463 | H„: β1,= β12 P=0,031 H„: β2,= β22 P=0,030 |
| Actimel T T2 | 0,071 (0,015) - 0,0022 (0,0006) | P<0,001 P<0,001 | ||
| CD3*CD8* | placebo T T2 | 0,014 (0,017) - 0,0003 (0,0006) | P=0,410 P=0,671 | Ho: β1,= β12 P=0,013 Ho: β2,= β2, P=0,012 |
| Actimel T T2 | 0,070 (0,015) - 0,0024 (0,0006) | P<0,001 P<0,001 | ||
| CD3+CD4+ | placebo T T2 | 0,022 (0,017) - 0,0005 (0,0006) | P=0,203 P=0,436 | Ho: β1,= β1, P=0,028 H„: β2,= β2, P=0,024 |
| Actimel T T2 | 0,072 (0,015) - 0,0025 (0,0006) | P<0,001 P<0,001 |
SE = střední chyba průměru
Proliferativní odpověď každé ze 4 podskupin lymfocytů souhlasí s obdobnými údaji, získanými pro celkové PBMC. Během vystavení chřipkovému antigenu byly u skupiny, dostávající Actimel, pozorovány významné změny, týkající se všech 4 podskupin lymfocytů. Tyto změny mohou být io znázorněny jako kvadratická funkce Času.
Malé změny byly pozorovány u všech 4 podskupin i v případě podávání placeba.
Nadto byly změny mezi oběma studovanými skupinami významné u všech podskupin lymfocytů.
Závěr
Tyto výsledky u třech testovaných antigenů ukazují zvýšení proliferativní odpovědi indukované zesílením antigenu, které bylo vyšší u skupiny, dostávající Actimel, než u skupiny, dostávající placebo. V případě chřipkového antigenu je zvýšení u skupiny, dostávající Actimel, statisticky významné ve srovnání se skupinou dostávající placebo, a to jak pro celkové PBMC, tak i pro každou z podskupin T buněk CD3 CD4 , CD3 CD8*, CD3 'CD25+ a CD3+CD45+.
- 12CZ 303600 B6
Zdá se proto zřejmé, že konzumace Actimelu indukovala u zúčastněných jedinců imunologický „priming“, iniciaci in vivo, což vedlo k ex vivo odpovědi jejich buněk T vůči mikrobiálním antigenům a zejména vůči chřipkovým antigenům. Tato odpověď byla lepší než odpověď, pozorovaná u skupiny, jíž bylo podáváno placebo.
Pozorované zvýšení odpovědi odpovídá četnosti a stavu aktivace buněk CD3+ T a jejich podskupin u jedinců ze skupiny, dostávající Actimel.
Kromě toho kladná souvztažnost s přítomností aktivačního markéru CD25 naznačuje zapojení io aktivace in vivo buněk T specifických vůči chřipce, které exprimují (vystavují) receptory CD25
IL-2 a jsou schopné účinněji odpovídat na chřipkové antigeny. Analýza podskupin buněk T rovněž naznačuje, že proliferativní odpověď pravděpodobně zahrnuje jak podskupinu CD4+, tak podskupinu CD8+, odpovídající na chřipkový antigen. Důležitost podskupiny CD3 /CD8 buněk T při analýze proliferace naznačuje možnost „primingu“, iniciace in vivo celého poolu CD81- cytotoxických buněk, specifických vůči chřipce.
Claims (5)
- 20 PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití L. casei kmene CNCM 1-1518 pro přípravu prostředků pro orální podávání k zesílení specifické systémické imunitní odpovědi proti chřipkovému viru.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž se prostředek podává lidskému jedinci.
- 3. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, při němž uvedeným patogenním mikroorganismem je virus, který se volí z rhinovirů, respiračních syncytiálních virů a myxovirů.
- 4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, při němž uvedený prostředek je ve formě potraviny nebo potravinového doplňku.
- 5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, při němž uvedený prostředek je ve formě zaky35 sáného mléčného výrobku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0006679A FR2809312B1 (fr) | 2000-05-25 | 2000-05-25 | Utilisation de l. casei dans des compositions immunostimulantes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024189A3 CZ20024189A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ303600B6 true CZ303600B6 (cs) | 2013-01-02 |
Family
ID=8850597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024189A CZ303600B6 (cs) | 2000-05-25 | 2001-04-27 | Použití bakteriálního kmene druhu L. casei ke zvýšení imunity |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7604809B2 (cs) |
| EP (1) | EP1283714B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003534284A (cs) |
| CN (1) | CN1194707C (cs) |
| AR (1) | AR028626A1 (cs) |
| AT (1) | ATE332143T1 (cs) |
| AU (2) | AU5643501A (cs) |
| BG (1) | BG65884B1 (cs) |
| BR (1) | BR0111135A (cs) |
| CA (1) | CA2410350C (cs) |
| CZ (1) | CZ303600B6 (cs) |
| DE (1) | DE60121327T2 (cs) |
| DK (1) | DK1283714T3 (cs) |
| EA (1) | EA005081B1 (cs) |
| ES (1) | ES2267763T3 (cs) |
| FR (1) | FR2809312B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20020935A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0302041A3 (cs) |
| IL (1) | IL152980A0 (cs) |
| MA (1) | MA25760A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02011636A (cs) |
| NO (1) | NO332369B1 (cs) |
| PL (1) | PL201801B1 (cs) |
| PT (1) | PT1283714E (cs) |
| SK (1) | SK18272002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001089541A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209087B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6800744B1 (en) * | 1997-07-02 | 2004-10-05 | Genome Therapeutics Corporation | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics |
| GB0009294D0 (en) | 2000-04-15 | 2000-05-31 | Sec Dep For The Home Departmen | Improvements in and relating to analysis of DNA samples |
| US9610347B2 (en) * | 2001-04-30 | 2017-04-04 | Cortcontrol | Vaccination response for immunodeficiency or high cortisol |
| CN1317385C (zh) * | 2003-05-30 | 2007-05-23 | 上海光明乳业股份有限公司 | 干酪乳杆菌Bd－II菌株及其在降低血脂方面的应用 |
| US20050158294A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
| US8877178B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
| ATE361101T1 (de) * | 2004-08-24 | 2007-05-15 | Nutricia Nv | Nahrungszusammensetzung die unverdauliche oligosaccharide enthält |
| ZA200705844B (en) * | 2004-12-15 | 2008-09-25 | Van Der Westhuzen Corne Floris | Detoxifying and immunity-booster composition |
| EP1683425A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-26 | Compagnie Gervais Danone | Use of a fermented milk containing L. Casei for the manufacture of a composition for the prevention or treatment of a delayed-type hypersensitivity reaction |
| ES2264368B1 (es) * | 2005-02-11 | 2007-12-01 | Francisco Exposito Mesa | Complemento alimenticio o dietetico compuesto por productos procedentes del lisado de microorganismos. |
| ATE512211T1 (de) | 2005-05-31 | 2011-06-15 | Iams Company | Feline probiotische lactobacilli |
| AU2006253007B2 (en) | 2005-05-31 | 2012-12-20 | Alimentary Health Ltd | Feline probiotic Bifidobacteria |
| SI2073842T1 (sl) | 2006-09-10 | 2015-05-29 | Glycotope Gmbh | Uporaba človeških celic izvirajočih iz mieloične levkemije za izražanje protiteles |
| FR2912657B1 (fr) * | 2007-02-16 | 2009-04-17 | Gervais Danone Sa | Utilisation de lactobacillus casei pour renforcer la protection induite par la vaccination anti-grippale. |
| WO2009021585A1 (en) * | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Probiotic bacteria for rducing the occurence of symptoms of winter infections |
| WO2009067000A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-28 | N.V. Nutricia | Composition with synbiotics |
| AR071787A1 (es) * | 2008-05-13 | 2010-07-14 | Glycotope Gmbh | Procedimiento de fermentacion, alimento fermentado producido por dicho procedimiento y auxiliar de procesamiento |
| EP2119365B1 (de) | 2008-05-13 | 2017-08-16 | Glycotope GmbH | Fermentationsprozess |
| US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
| EP2153837A1 (en) | 2008-08-14 | 2010-02-17 | Compagnie Gervais Danone | Compositions comprising Lactobacillus casei for improving resistance to common infectious diseases |
| FR2937252B1 (fr) * | 2008-10-17 | 2011-05-20 | Pf Medicament | Association d'un extrait de sureau et d'une souche de l. paracasei. |
| US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
| WO2011083354A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Compagnie Gervais Danone | Lactobacilli with anti-oxidant action |
| US20130121976A1 (en) * | 2010-03-12 | 2013-05-16 | Agusti Montserrat Carreras | Lactic Acid Bacteria for Coeliac Disease |
| CN103220921B (zh) * | 2010-10-15 | 2015-12-16 | 科.汉森有限公司 | 免疫佐剂 |
| EP2455092A1 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-23 | Nestec S.A. | Non-replicating probiotic micro-organisms protect against upper respiratory tract infections |
| ES2686313T3 (es) | 2011-08-22 | 2018-10-17 | Glycotope Gmbh | Microorganismos que portan un antígeno tumoral |
| WO2014038929A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | N.V. Nutricia | Probiotics for producing antiviral factors |
| HUE067382T2 (hu) | 2018-05-18 | 2024-10-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Anti-MUC1-exatecan antitest-hatóanyag konjugátum |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996020607A1 (fr) * | 1995-01-02 | 1996-07-11 | Compagnie Gervais Danone | Ferment lactique, et son utilisation pour la preparation de produits anti-diarrheiques |
| WO1999010476A1 (en) * | 1997-08-21 | 1999-03-04 | New Zealand Dairy Board | Immunity enhancing lactic acid bacteria |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05236872A (ja) * | 1992-02-27 | 1993-09-17 | Takanashi Nyugyo Kk | 乳酸菌含有食品 |
| JP4112021B2 (ja) * | 1994-02-16 | 2008-07-02 | 明治乳業株式会社 | 乳酸菌を用いた免疫賦活剤 |
| US6699517B2 (en) * | 1997-11-28 | 2004-03-02 | Compagnie Gervais Danone | Method for preparing food products by fermenting soy milk with streptococcus thermophilus |
| IT1298918B1 (it) * | 1998-02-20 | 2000-02-07 | Mendes Srl | Uso di batteri dotati di arginina deiminasi per indurre apoptosi e/o ridurre una reazione infiammatoria e composizioni farmaceutiche |
| KR100324441B1 (ko) * | 1999-02-08 | 2002-02-27 | 이은선 | 위염, 위궤양, 십이지장궤양 예방을 위한 식품 |
-
2000
- 2000-05-25 FR FR0006679A patent/FR2809312B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-27 AU AU5643501A patent/AU5643501A/xx active Pending
- 2001-04-27 DK DK01929743T patent/DK1283714T3/da active
- 2001-04-27 SK SK1827-2002A patent/SK18272002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 IL IL15298001A patent/IL152980A0/xx unknown
- 2001-04-27 PL PL358408A patent/PL201801B1/pl unknown
- 2001-04-27 CZ CZ20024189A patent/CZ303600B6/cs unknown
- 2001-04-27 JP JP2001585785A patent/JP2003534284A/ja active Pending
- 2001-04-27 MX MXPA02011636A patent/MXPA02011636A/es active IP Right Grant
- 2001-04-27 PT PT01929743T patent/PT1283714E/pt unknown
- 2001-04-27 HR HR20020935A patent/HRP20020935A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 HU HU0302041A patent/HUP0302041A3/hu unknown
- 2001-04-27 CA CA2410350A patent/CA2410350C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 ES ES01929743T patent/ES2267763T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 WO PCT/FR2001/001310 patent/WO2001089541A1/fr not_active Ceased
- 2001-04-27 EP EP01929743A patent/EP1283714B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 AT AT01929743T patent/ATE332143T1/de active
- 2001-04-27 CN CNB018100511A patent/CN1194707C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 DE DE60121327T patent/DE60121327T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 AU AU2001256435A patent/AU2001256435B2/en not_active Ceased
- 2001-04-27 BR BR0111135-3A patent/BR0111135A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 EA EA200201248A patent/EA005081B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 US US10/276,315 patent/US7604809B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-24 AR ARP010102498A patent/AR028626A1/es unknown
-
2002
- 2002-11-08 ZA ZA200209087A patent/ZA200209087B/xx unknown
- 2002-11-20 BG BG107299A patent/BG65884B1/bg unknown
- 2002-11-21 NO NO20025595A patent/NO332369B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 MA MA26968A patent/MA25760A1/fr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996020607A1 (fr) * | 1995-01-02 | 1996-07-11 | Compagnie Gervais Danone | Ferment lactique, et son utilisation pour la preparation de produits anti-diarrheiques |
| WO1999010476A1 (en) * | 1997-08-21 | 1999-03-04 | New Zealand Dairy Board | Immunity enhancing lactic acid bacteria |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Hisako Yasui et al. : "Immunomodulatory function of lactic acid bacteria", Antonie van Leeu1wenhoek, Vol. 76(1-4), 383-389, 1999 * |
| Patidar S.K. and J.B. Prajapati: "Methods for assessing the immunostimulating properties of dietary Lactobacilli", J. Food Sci. Technol., Vol. 34(3), 181-184, 1997 * |
| Perdigon G. et al.: " Influenze of the oral aministration of lactic acid bacteria...", Int. J. Immunopatol. and Pharmacol., Vol. 12(2), 97-102, 1999 * |
| Pouwels P.H. et al.: "The potential of Lactobacillus as a carrier for oral immunization...", Journal of Biotechnology, Vol. 44(1), 183-192, 1996 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303600B6 (cs) | Použití bakteriálního kmene druhu L. casei ke zvýšení imunity | |
| Perdigon et al. | Interaction of lactic acid bacteria with the gut immune system | |
| US9931363B2 (en) | Composition comprising probiotic bacteria for use in the treatment of immune disorders | |
| JP3694236B2 (ja) | 免疫増強作用を有する乳酸菌 | |
| Perdigón et al. | Interaction of bifidobacteria with the gut and their influence in the immune function | |
| EP2627198B1 (en) | Immunoadjuvant | |
| Gobbato et al. | Study of some of the mechanisms involved in the prevention against Salmonella enteritidis serovar Typhimurium infection by lactic acid bacteria | |
| Patel | Immunomodulatory effect of dietary intervention of probiotic Lactobacillus helveticus MTCC 5463 in geriatric volunteers of Gujarat, India | |
| HK1182902B (en) | Immunoadjuvant | |
| BG2759U1 (bg) | Имуномодулиращ синбиотичен състав |