ES2267763T3 - Utilizacion de lactobacillus casei en composiciones inmunoestables. - Google Patents
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Abstract
Utilización de una cepa bacteriana de la especie L. Casei para la preparación de una composición administrable por vía oral para reforzar una respuesta inmunitaria sistémica específica respecto de un microorganismo patógeno de las vías respiratorias.
Description
Utilización de Lactobacillus casei en
composiciones inmunoestables.
La invención se refiere a la utilización de
bacterias lácticas para potenciar la respuesta inmune específica
respecto de un agente infeccioso de las vías respiratorias.
Las bacterias lácticas (LAB) se utilizan
tradicionalmente para fabricar productos alimentarios fermentados,
en particular productos lácteos.
Los efectos de las bacterias lácticas sobre la
salud han sido sugeridos inicialmente por los trabajos de
Metchnikoff (The prolongation of life. 1^{st} ed. New York GP
Putman'2 Sons, 1908), y desde entonces ha sido objeto de numerosas
investigaciones.
Ahora se reconoce generalmente que diversas
bacterias lácticas pueden ejercer una función beneficiosa para la
salud. Estas bacterias se denominan también "probióticos",
denominación que designa microorganismos vivos que, cuando son
ingeridos en cantidad suficiente, ejercen un efecto positivo sobre
la salud, más allá de los efectos nutricionales tradicionales. Se
han descrito especialmente bacterias probióticas entre especies que
pertenecen a los Lactobacillus, Bifidobacterium, Strptococcus
y Lactococcusa menudo utilizados en la industria
lechera.
Los probióticos intervendrían especialmente en
el ámbito de la flora intestinal frenando el desarrollo de los
microorganismos patógenos, y/o actuando más directamente sobre el
sistema inmunitario. Se ha observado por ejemplo, que la ingestión
de bacterias probióticas o de alimentos fermentados, tales como el
yogur, que comprenden estas bacterias, conllevaría una reducción de
las bacterias patógenas; al nivel del sistema inmunitario, se han
expuestos diferentes efectos: una activación de las células que
intervienen en la respuesta inmune específica o no específica,
tales como los linfocitos y los macrófagos, un aumento de la
proporción de inmunoglobulinas y especialmente de las IgA; un
aumento de la proporción de citoquinas activadoras del sistema
inmunitario, etc. (Para revista, cf. Por ejemplo MEYDANI et HA (Am.
J. Clin. Nutr., 71, 861-7217, 2000).
En su conjunto, los estudios efectuados sobre
diferentes bacterias lácticas probióticas tienden expresar en su
conclusión la existencia de las propiedades inmunoestimulantes de
algunas especies, o por lo menos de algunas cepas de estas
especies. Por el contrario, el o los mecanismos que subtienden
estas propiedades, y los componentes del sistema inmunitario
potencialmente implicadas, permanecen inciertos. Parece por lo tanto
necesario elucidar estos aspectos, particularmente para proponer
aplicaciones mejor definidas de las diferentes especies o cepas de
bacterias probióticas.
Diversos estudios efectuados en el Hombre y el
animal sugieren un efecto saludable sobre la salud de bacterias de
la especie L casei y en particular un efecto positivo sobre
el sistema inmunitario.
De este modo se ha demostrado en el ratón que la
ingestión de leche fermentada que contiene la cepa
DN-114 001 de L casei aumentaba la
resistencia a una infección por Salmonella typhimurium
(PAUBERT-BRAQUET et al, Int. J. Inmunother.,
4: 153, (1995); se ha observado simultáneamente una activación de
los macrófagos y un aumento de los IgA circulantes.
La cepa DN-114 001 ha sido
depositada el 30 de diciembre de 1994, ante la CNCM (Colección
Nacional de Cultivos de Microorganismos) que se encuentra en el
Instituto Pasteur, 25 rue du Docteur Roux, en Paris, con el número
I-1518; esta cepa y su asociación con fermentos del
yogur para la preparación de productos lácteos fermentados son
descritos en la Solicitud PCT WO 96/20607 a nombre de COMPAGNIE
GERVAIS DANONE.
Un estudio reciente efectuado en el Hombre
expone igualmente que el consumo de leche fermentada que contiene
la cepa DN-114 001 de L casei induce un
refuerzo de la resistencia a Salmonella typhimurium. Este
efecto es atribuido a una acción en el ámbito de la inmunidad
innata, no específica [ION et al., Int. J. Immunother; 15,
79-89 (1999)].
Los autores han investigado si L casei
poseía igualmente una acción en el ámbito de la inmunidad
adaptativa, que contrariamente a la inmunidad innata, se traduce
por una respuesta inmune específica respecto de un agente patógeno
dado.
Con este objetivo, los autores han estudiado el
efecto de L casei administrado in vivo, sobre la
estimulación ex vivo de la proliferación de las células T en
respuesta a antígenos representativos de diferentes tipos de
agentes patógenos comunes: un antígeno bacteriano, (tétanos); un
antígeno fúngico (cándida) y un agente viral (gripe).
Los autores han observado, para cada uno de los
antígenos ensayados, que la ingestión de L casei conllevaba
un aumento de la capacidad proliferativa de las células T, y
particularmente subpoblaciones CD3^{+}, en respuesta a una
activación por dicho antígeno. Este efecto se manifiesta más
particularmente en el caso del antígeno de la gripe.
La presente invención tiene por objeto la
utilización de una cepa bacteriana de la especie L. Casei
para la preparación de una composición administrable por vía oral
para reforzar una respuesta inmunitaria sistémica específica
respecto de un microorganismo patógeno de las vías
respiratorias.
Este refuerzo de la respuesta inmunitaria se
deriva de un aumento de la capacidad proliferativa de las células T
específicas de los antígenos de dicho microorganismo patógeno.
Los patógenos en cuestión son sobretodo
bacterias o virus; entre estos últimos se mencionarán por ejemplo
los rinovirus, el virus respiratorio sincitial (V.R.S.) y los
mixovirus (ortomixovirus tales como los virus de la gripe, los
rinovirus tipo A, B o C) o paramixovirus y particularmente
para-influenzae).
En el marco de la realización de la presente
invención, dicha cepa de L casei puede ser utilizada sola o
en asociación con otras bacterias lácticas de la especie L
casei o de otras especies. Ventajosamente, puede ser utilizada
en asociación con fermentos del yogur, a saber, Lactobacillus
bulgaricus y Streptococcus thermophilus.
Puede ser utilizada en forma de bacterias
enteras, vivas o no, y también en forma de lisado bacteriano, o en
forma de fracciones bacterianas.
Preferiblemente, una composición preparada en el
marco de una utilización conforme a la invención contiene al menos
10^{5}, preferiblemente 10^{6}, generalmente entre 1 x 10^{8}
y 1,5 x 10^{9} células de L casei por ml.
Cuando L casei se utiliza en asociación
con fermentos del yogur, dicha composición comprende, además,
ventajosamente al menos 10^{7}, preferiblemente entre 2 x 10^{8}
y 1 x 10^{9} células de S. thermophilus por ml, y al menos
5 x 10^{5} y preferiblemente entre 4 x 10^{6} y 2 x 10^{7}
células de L. Bulgaricus por ml.
Una cepa de L casei que es
particularmente apropiada para una utilización en la presente
invención es la cepa
CNCM-I-1518.
Unas composiciones preparadas conforme a la
invención pueden ser administradas en forma de alimentos o de
complementos alimentarios. Puede tratarse por ejemplo de productos
lácteos, y en particular de productos lácteos fermentados que
comprenden al menos dicha cepa de L casei, eventualmente
asociada a otras bacterias lácticas, por ejemplo a fermentos del
yogur.
Unas composiciones preparadas según la presente
invención se pueden utilizar en el marco de la prevención y del
tratamiento de patologías de origen infecciono, y especialmente de
origen viral, y en particular de la gripe. Preferiblemente, para
obtener un efecto óptimo, se administrarán durante una semana, y
ventajosamente durante al menos 10 días, en cantidad
correspondiente a la absorción de al menos 10^{7}, preferiblemente
al menos 10^{8}, generalmente entre 10^{9} y 10^{12} células
de L casei.
La presente invención se comprenderá mejor con
la ayuda del siguiente complemento de descripción, que se refiere a
ejemplos que ilustran las propiedades de una cepa de
Lactobacillus casei para reforzar la respuesta específica a
antígenos microbianos.
Se ha realizado un estudio doble ciego contra
placebo para ensayar el efecto de la ingestión de un producto
lácteo fermentado que comprende la cepa DN-114 001
(CNCM I-1518) de Lactobacillus casei sobre la
proliferación de las células T en respuesta a una estimulación
antigénica.
Las condiciones de este estudio son los
siguientes:
88 sujetos sanos de edad entre 18 y 50 años han
sido reclutados en el Departamento de enfermedades Infecciosas,
Washington Hospital Center (Washington DC). Han sido excluidos los
sujetos que presentan antecedentes de hepatitis o trastornos
renales, disfunciones cardiovasculares, enfermedades inmunitarias o
gastrointestinales, asma severo, diabetes de azúcar, los sujetos
que han seguido un tratamiento antibiótico o inmunosupresor menos
de 3 meses antes del inicio del estudio, los sujetos que presentan
antecedentes de abuso o de dependencia del alcohol, los sujetos que
presentan una tolerancia o una hipersensibilidad conocida a los
productos lácteos, los sujetos sometidos a un régimen hipocalórico,
los sujetos que han sido vacunados contra la gripe durante la
estación anterior, así como las mujeres embarazadas o que están
dando el pecho.
El protocolo y las condiciones del estudio han
sido aprobados por el Comité de Investigación del WHC, así como por
el Comité de Revisión Institucional que controla los estudios
efectuados en el hombre.
Los sujetos aceptados han sido repartidos
aleatoriamente en 2 grupos.
- -
- un grupo de 47 sujetos (26 mujeres y 21 hombres), ha recibido 100 ml por día de un producto lácteo fermentado al 2% de materia grasa, que comprende fermentos del yogur (L bulgaricus y S. thermophilus) y la cepa DN-114 001 de Lactobacillus casei, y es comercializado por DANONE bajo la marca ACTIMEL.
- -
- Un grupo de 41 sujetos (22 mujeres y 19 hombres) ha recibido durante 28 días un placebo: 100 ml por día de leche diluida en agua (1/5, v/v) con azúcar para conferirle un valor calórico equivalente al de ACTIMEL.
Se ha solicitado a los sujetos de los 2 grupos
que se abstengan de consumir yogur u otros productos lácteos
fermentados durante el periodo del estudio.
La media (desvío-tipo indicado
entre paréntesis) de edad de los sujetos era respectivamente de 36
años (7,3) y de 32,7 años (7,4) para el grupo ACTIMEL y el grupo
placebo.
Una muestra de sangre (55 ml) ha sido tomada en
cada sujeto de los 2 grupos antes del inicio del consumo de ACTIMEL
o de placebo, con el fin de determinar los valores básicos. Los
sujetos han recibido visitas de control los días 9, 18 y 28 y han
completado un cuestionario corto relativo a su salud, los eventuales
efectos secundarios, así como el desarrollo de cualquier enfermedad
que pudiese interferir con la interpretación de los resultados. Una
muestra de sangre ha sido tomada durante cada visita para
experimentaciones inmunológicas.
Para cada muestra de sangre individual, se han
efectuado una numeración globular completa, y un análisis de la
química de la sangre. Además, se ha efectuado un análisis fenotípico
de los leucocitos y de sus subconjuntos (células T y subconjuntos,
células B, monocitos y células NK) por citometría de flujo.
La respuesta proliferativa de las células T de
los sujetos del grupo ACTIMEL y de los sujetos del grupo placebo
respecto de los tres antígenos microbianos: cándida, tétanos y gripe
ha sido determinada ex vivo por medición de la incorporación
de ^{3}HTdR como se describe a continuación.
30 ml de sangre heparinizada de cada una de las
muestras efectuadas han sido tratados como sigue: el tubo ha sido
centrifugado durante 10 minutos a 1.500 revoluciones por minuto. El
plasma ha sido transferido con cuidado a criotubos etiquetados y
almacenado a 70ºC. La sangre ha sido transferida a un tubo de
centrifugadora de 15 ml y diluido a 1:3 con PBS, se han añadido 10
ml de Ficoll-hypaque en un tubo de centrifugadora de
50 ml y se ha recubierto con 30 ml de sangre diluida. El tubo ha
sido centrifugado durante 20 minutos a 2.000 revoluciones por
minuto a temperatura ambiente. La cepa superior de PBS ha sido
aspirada y las células mononucleares han sido reunidas y
transferidas a un tubo de centrifugadora de 15 ml. Se han añadido 10
ml de HBSS, se han vortexado y centrifugado a 1.500 revoluciones
por minuto durante 10 minutos; el sobrenadante ha sido aspirado y
el residuo de transferencia se ha vuelto a suspender en
2-3 ml de HBSS. SE han añadido 8 ml de HBSS y el
tubo ha sido centrifugado a 1-500 revoluciones por
minuto durante 6 minutos. Este protocolo se ha repetido 2 veces y
las células recuperadas han sido suspendidas de nuevo en
1-2 ml de PBS y a continuación se han vortexado.
Las células han sido completadas examinando su viabilidad por
exclusión del azul de tripano, y su concentración ha sido ajustada
a 2 x 10^{8}/ml.
Antígeno del tétanos: la preparación se ha hecho
el día del ensayo. Una solución madre ha sido preparada por
dilución a 1:1000 de toxoide tetánico (CONNAUGHT LABORATORY,
Willowdale, Canada) en PBS.
Antígenos de Candida albicans: una
solución madre ha sido preparada por dilución a 1:1000 de antígeno
de Candida albicans (BAYER CO, Elkert, IN) en PBS.
Antígenos de la gripe: una solución madre ha
sido preparada por dilución a 1:125 de una preparación de antígenos
del virus de la gripe (NIBSC, Hetz, Inglaterra) en PBS.
Se han utilizado placas de microtitración (96
pocillos). Cada pocillo ha recibido 100 \mul de solución madre de
antígeno y 100 \mul de células a una concentración final de 2 x
10^{5} células por pocillo. Pozos testigo han recibido 100 \mul
de PBS en lugar de la solución madre de antígeno. Las placas han
sido incubadas a 37ºC, el 5% de CO_{2} durante 5 días; 18 horas
antes del final de la incubación, se han añadido 20 \mul de 50
\muCi/ml ^{3}HTdR (NEW ENGLAND NUCLEAR, Boston, MA). Las
células de los pocillos de cada placa han sido recogidas sobre
filtros y estos han sido contados directamente en un contador beta
MATRIZ 9600 (PACKARD INSTRUMENTS) para medir la incorporación de
^{3}HTdR, que se expresa en GPM (golpes por minuto).
La proliferación es evaluada, para cada sujeto
del grupo que ha recibido ACTIMEL y para cada sujeto del grupo que
ha recibido placebo, determinándose el índice de estimulación (IS)
según la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
IS: \ =
\frac{Media \ GPM \ células \ estimuladas}{Media \ GPM \ células \
no \ estimuladas \ (pocillos \
testigo)}
Se han utilizado estadísticas descriptivas
(media, desvío-tipo, mediana) para resumir la
respuesta proliferativa de las células T a la exposición a cada
antígeno, para cada uno de los grupos del estudio a cada momento
de medición. Debido al desvío de distribución de la respuesta
proliferativa, la transformación en algoritmo natural ha sido
empleada para los datos de proliferación.
Las variaciones de la respuesta proliferativa
respecto del valor básico han sido utilizadas para la modelización
estadística [LITTEL et al., SAS System for Mixed Model. North
Carolina: SAS Institute Inc.(1996)]. Las modificaciones de la
respuesta proliferativa respecto del valor básico en función del
tiempo han sido representadas por técnica de suavizado de curvas
como se describe en DIGGLE et al., [Análisis of Longitudinal
Data. New York: University Press Inc, 1994].
Un modelo lineal mixto ha sido desarrollado para
estudiar la trayectoria de la respuesta proliferativa. Este modelo
permite el ajuste de los datos de proliferación a una curva
cuadrática para cada grupo del estudio.
Este modelo está definido por la ecuación
Y_{ijt} =
\alpha_{ij} + \beta 1_{j}T + \beta 2_{j} \ T^{2} +
\varepsilon_{ijt}, \ i=1, \ ... n, \ j=1, \ 2, \ t=1, \ 2, \ 3, \
4,
donde:
Y_{ijt} designa la variación de la respuesta
proliferativa respecto del valor básico para el sujeto i en el
grupo de producto j en el tiempo t; habiéndose aplicado la
transformación en logaritmo natural a cada variable, Y_{ijt} =
Log (proliferación en el tiempo t) - Log (valor básico).
\alpha_{ij} designa la intercepción para el
sujeto i en el grupo de producto j. Refleja un efecto aleatorio en
el modelo \alpha_{ij} - MVN (0, G), G contiene los componentes
de la variación en estructura diagonal (MNV : distribución variable
multinormal).
B1_{j} y \beta2_{j} son los coeficientes
de regresión de T y T^{2} para el grupo de producto j:
T es el momento de la medición 8 día 0, 9, 19 o
28) y T^{2} es el término cuadrático de T.
\varepsilon_{ijt} es el coeficiente de
error:
\varepsilon_{ijt} e- MNV (0, R) y R =
\sigma^{2I}_{n}, donde I_{n} designa la matriz de identidad
n x n.
Se han efectuado los ensayos estadísticos para
las siguientes hipótesis:
- a)
- ensayar si el coeficiente de regresión estimado es 0.
- H_{0}: B1_{j} = 0 vs. \beta1 \neq 0 (para un término lineal)
- y H_{0}: B2_{j} = 0 vs. B2 \neq 0 (para un término cuadrático)
\vskip1.000000\baselineskip
- Si B1_{j} y B2_{j} no son diferentes de 0 no hay ninguna trayectoria.
- Si B2_{j} es significativamente diferente de 0, hay una trayectoria cuadrática.
- Si sólo B1_{j} es significativamente diferente de 0, hay una trayectoria lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- comparar si las trayectorias de los dos grupos son idénticos
- H_{0}: B1_{1} = B1_{2} vs. H_{1}: B1_{1} \neq B1_{2} (para un término lineal)
- y H_{0}: B2_{1} = B2_{2} vs. H_{1}: B2_{1} \neq B2_{2} (para un término cuadrático)
El software estadístico SAS ha sido utilizado
para efectuar los análisis.
La siguiente tabla I recapitula los datos
demográficos relativos a los sujetos y a la evaluación del valor
básico de proliferación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las medias, desvíos tipos y medianas de la
proliferación ex vivo de las células mononucleadas de la
sangre periférica (PBMC) para cada grupo (ACTIMEL y placebo), en
los diferentes momentos de toma de muestra se recapitulan en la
siguiente Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
No hay diferencias significativas entre los dos
grupos del estudio para los valores básicos (día 0) de la respuesta
proliferativa respecto de los tres antígenos microbianos.
La figura 1 ilustra las variaciones de la
respuesta proliferativa a lo largo del tiempo para cada antígeno
para los dos grupos del estudio: grupo ACTIMEL : línea continua;
grupo placebo : línea de puntos.
Los resultados de la modelización estadística
son proporcionados en la siguiente Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En el grupo ACTIMEL, la respuesta básica 3,0
\pm 3,4 en día 0 aumenta a 3,2 \pm 3,5 el día 9, y 4,3 \pm 5,6
el día 18, y a continuación cae a 2,3 \pm 2,6 el día 28 (Tabla
2). Los coeficientes estimados para el término lineal T y el
término cuadrático T^{2} son 0,028 y 0,0012, respectivamente
(Tabla 3). Los dos valores son estadísticamente significativamente
diferentes de 0 (p = 0,030 y 0,013, respectivamente). Estas
observaciones implican que hay una tendencia positiva significativa
para la variación de la respuesta proliferativa al antígeno de
Candida. La respuesta proliferativa aumenta en primer lugar,
y a continuación se reduce como se muestra en la figura 1a.
El grupo del placebo muestra una un ligero
cambio en el periodo del estudio. Los coeficientes de regresión
estimados para T y T2 son 0,017 y 0,0007. Estos valores no son
significativamente diferentes de 0 (p = 0,232 y 0,208,
respectivamente). Estas observaciones indican que no hay ningún
cambio significativo en la respuesta proliferativa para el periodo
del estudio en este grupo testigo. Como lo muestra la figura 1a, la
curva para el grupo placebo es más plana que la curva para el grupo
ACTIMEL. Aunque el grupo ACTIMEL muestra una trayectoria
significativa, contrariamente al grupo placebo, la diferencia entre
las dos curvas no alcanza el nivel de significación estadística (p
= 0,540 para T y p = 0,458 para T^{2}, Tabla 3).
Para el grupo ACTIMEL, la respuesta ha aumentado
progresivamente del nivel básico hasta el día 18, y a continuación
ha caído. Los coeficientes de regresión estimados para T y T^{2}
son 0,043 y 0,0011, respectivamente (Tabla 3). Estos dos valores
son significativamente diferentes de 0 (p = 0,001 y 0,020,
respectivamente). Como en el caso de Candida, la variación
positiva de la respuesta proliferativa en el periodo del estudio es
significativa para el grupo ACTIMEL. En el grupo placebo, el valor
medio ha aumentado de 7,3 el día 0 a 11,8 el día 9, y a
continuación ha caído a 7,9 el día 18 y ha aumentado de nuevo a 8,7
el día 28 (figura 1b). Incluso con un coeficiente
no-significativo para el término del segundo grado,
T^{2} (-0,0008, p = 0,141, Tabla 3) el coeficiente estimado
significativo de T (0,034, p = 0,022, Tabla 3) muestra un efecto de
trayectoria. Sin embargo, si se compara el grupo ACTIMEL con el
grupo placebo, los ensayos estadísticos no muestran diferencias
significativas entre las dos curvas (p = 0,630 y 0,626 para T y
T^{2}, respectivamente).
El grupo ACTIMEL ha mostrado un cambio más claro
que el grupo placebo. El valor medio ha aumentado de 13 \pm 12,6
el día 0 a 19,7 \pm 17,1 el día 9, y ha permanecido a este nivel
el día 18 y a continuación ha caído a 13,0 \pm 12,7 el día 28
(figura 1c). Los dos coeficientes estimados para T y T^{2} son
significativamente diferentes de cero (p = 0,001). Estas
estadísticas indican que el cambio positivo de la respuesta
proliferativa durante el periodo del estudio es significativo
(Tabla 2).
El grupo del placebo ha mostrado variaciones
similares a las observadas para el tétanos. Los valores medios han
aumentado el día 9, han caído el día 18 y han vuelto a aumentar el
día 28 como se muestra en la figura 1c. Los dos coeficientes de
regresión estimados no son significativamente diferentes de 0 (los
valores p son 0, 181 y 0,475 para T y t^{2}, respectivamente),
indicando que no hay trayectoria significativa de las variaciones
de la respuesta proliferativa al antígeno de la gripe.
Cuando se comparan los parámetros estimados para
el grupo ACTIMEL y el grupo placebo, se observan diferencias
significativas, a la vez para los parámetros lineales y los
parámetros cuadráticos (p = 0,045 para T y p = 0,027 para T^{2})
(Tabla 3). Estas conclusiones indican que las variaciones de la
respuesta proliferativa son significativamente diferentes entre los
dos grupos del estudio.
La naturaleza exacta del/los subconjuntos T que
responden in vitro a los antígenos microbianos no es
conocida. Bien cada uno de los subconjuntos particulares de
linfocitos T, tal como los representados por los fenotipos
CD3^{+}CD4^{+}, CD3^{+}CD8^{+}, CD3^{+}CD25^{+} y
CD3^{+}CD45^{+}, se puede considerar como un respondedor
primario, o bien estos subconjuntos combinados pueden participar en
la respuesta proliferativa total a los antígeno de recuer-
do.
do.
Suponiendo que unos subconjuntos particulares de
linfocitos sean respondedores principales a los antígenos de
recuerdo, se han efectuado unos análisis que utilizan el modelo
estadístico describe en el ejemplo 1 anterior para los subconjuntos
de células T CD3^{+}CD4^{+}, CD3^{+}CD8^{+},
CD3^{+}CD25^{+} Y CD3^{+}CD45^{+}, para determinar si la
respuesta proliferativa obtenida para cada uno de los 4 subconjuntos
difería significativamente entre el grupo ACTIMEL y el grupo
placebo.
En estos análisis, los valores de la respuesta
proliferativa basados inicialmente en los PBMC totales se han
convertido para cada subconjunto en nuevos valores calculados según
la frecuencia total de las células T CD3^{+}CD4^{+},
CD3^{+}CD8^{+}, CD3^{+}CD25^{+} Y CD3^{+}CD45^{+} en
cada muestra de sangre. A continuación se han efectuado análisis
estadísticos para cada subconjunto, como se describe en el ejemplo 1
anterior.
Las medias, desvíos tipo y medianas de cada uno
de los grupos placebo y ACTIMEL, para los cuatro subconjuntos de
linfocitos se recapitulan en la siguiente Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las diferencias de los valores básicos entre los
dos grupos del estudio no son estadísticamente significativas.
Utilizando el modelo estadístico descrito en el
ejemplo 1 anterior, las variaciones de la proliferación respecto de
estos valores básicos en respuesta al antígeno de la gripe han sido
analizados para cada uno de los cuatro subconjuntos de linfocitos.
La figura 2 muestra las variaciones de la proliferación, en escala
logarítmica, para cada uno de estos subconjuntos y para cada uno de
los dos grupos del estudio.
Los resultados de la modelización estadística
están recapitulados en la siguiente Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Las respuestas proliferativas para cada uno de
los cuatro subconjuntos de linfocitos concuerdan con las observadas
para los PBMC totales. Durante la exposición al antígeno de la
gripe, se observan variaciones significativas en el grupo ACTIMEL
para los cuatro subconjuntos de linfocitos. Estas variaciones pueden
estar representadas como una función cuadrática del tiempo.
Se han observado ligeras variaciones para los
cuatro subconjuntos en el grupo placebo.
Además, las diferencias entre los dos grupos
eran significativas para todos los subconjuntos de linfocitos.
Estos resultados muestran para los 3 antígenos
ensayados, un aumento de la respuesta proliferativa inducida por un
recuerdo antigénico más importante en el grupo ACTIMEL que en el
grupo placebo. En el caso del antígeno de la gripe, el aumento en
el grupo ACTIMEL es estadísticamente significativo respecto del
observado en el grupo placebo, tanto para los PBMC totales que para
cada uno de los subconjuntos celulares T
CD3^{+}CD4^{+},CD3^{+} CD8^{+},CD3^{+}CD25^{+} y
CD3^{+} CD45^{+}.
Parece por lo tanto que el consumo de ACTIMEL ha
inducido en los sujetos en cuestión un cebado inmunológico in
vivo, que ha comportado una respuesta ex vivo de sus
células T a los antígenos microbianos y especialmente a los
antígenos de la gripe mejor que la observada en el grupo
placebo.
Este aumento de la respuesta está en correlación
con la frecuencia y el estado de activación de las células T
CD3^{+} y de sus subconjuntos en los sujetos del grupo
ACTIMEL.
Además, la correlación positiva con la presencia
del marcador de activación CD25 sugiere la intervención de una
activación in vivo de células T específicas de la gripe que
expresan los receptores CD25 IL-2, y capaz de
responder más eficazmente a los antígenos de la gripe. El análisis
de los subconjuntos de células T sugiere igualmente que la
respuesta proliferativa implica probablemente a la vez el CD4^{+}
y el subconjunto CD8^{+} que responden al antígeno de la gripe.
La importancia del subconjunto T CD3^{+}/CD8^{+} en el análisis
de la proliferación sugiere la posibilidad de un cebado in
vivo del grupo de células citotóxicas CD8^{+} específicas de
la gripe.
Claims (6)
1. Utilización de una cepa bacteriana de
la especie L. Casei para la preparación de una composición
administrable por vía oral para reforzar una respuesta inmunitaria
sistémica específica respecto de un microorganismo patógeno de las
vías respiratorias.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho microorganismo patógeno es un
virus elegido entre los rinovirus, el virus respiratorio sincitial y
los mixovirus.
3. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizado porque dicho virus es un virus de la gripe.
4. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicha cepa de
L. Casei es la cepa CNCM I-1518.
5. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dicha
composición está en forma de un alimento o de un complemento
alimentario.
6. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque dicha
composición está en forma de un producto lácteo fermentado.
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