CZ304433B6 - Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-N,N,N´,N´-tetraoctové - Google Patents
Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-N,N,N´,N´-tetraoctové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304433B6 CZ304433B6 CZ2013-171A CZ2013171A CZ304433B6 CZ 304433 B6 CZ304433 B6 CZ 304433B6 CZ 2013171 A CZ2013171 A CZ 2013171A CZ 304433 B6 CZ304433 B6 CZ 304433B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- diaminopropane
- methanol
- water
- tetraacetic acid
- Prior art date
Links
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- AOHJOMMDDJHIJH-VKHMYHEASA-N (2s)-propane-1,2-diamine Chemical compound C[C@H](N)CN AOHJOMMDDJHIJH-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052805 deuterium Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 abstract description 2
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 abstract 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 abstract 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 abstract 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(O)=O XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N (2s)-propane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H](N)CN AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- FDMXADMEKAUMIV-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene-1,2-diamine Chemical compound CC(N)=CN FDMXADMEKAUMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob přípravy čisté bezvodé kyseliny (R)- nebo (S)-1,2-diaminopropan-N,N, N´,N´-tetraoctové, která je využitelná v syntéze kardioprotektivních léčiv a chirálních rozlišovacích činidel pro NMR spektroskopii. Vylepšený postup spočívá v tom, že tato kyselina není přímo syntetizována ve volné formě, která následně vyžaduje komplikované odsolování a izolaci přes iontoměnič, ale připraví se nejprve její tetrabenzylester, který lze pro jeho lipofilní charakter snadno izolovat pomocí chromatografie a/nebo extrakce do nepolárního rozpouštědla. Surový tetrabenzylester se poté podrobí hydrogenolýze za přítomnosti palladiového katalyzátoru a takto vzniklá surová tetrakyselina se výhodně přečistí krystalizací ze směsi methanolu a vody, přičemž již po jedné krystalizaci se získá cílová tetrakyselina ve vysoké čistotě a v bezvodé formě.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká metody přípravy enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-WΝ',N -tetraoctové v čisté bezvodé formě, využitelných v syntéze kardioprotektivních léčiv a chirálních rozlišovacích činidel pro NMR spektroskopii.
Dosavadní stav techniky
Příprava racemické kyseliny 1,2-diaminopropan-W/V'N-tetraoctové (dále PDTA) byla poprvé publikována roku 1944 (US 2 384 816), příprava jejích opticky čistých (7?)- a (5)-enantiomerů pak v roce 1959 (Dwyer, F. P.: J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2955-2957). Tyto enantiomery začaly být využívány v koordinační chemii jakožto strukturně nejjednodušší chirální komplexon (Florini, N.: Tetrahedron-Asymmetry, 2009, 20, 1036-1039). První průmyslovou aplikaci nalezla (Xj-PDTA jako klíčový prekurzor syntézy 4-[(25)-2-(3,5-dioxopiperazin-l-yl)propyl]piperazin-2,6-dionu (ICRF-187), který je v současné době pod názvem Dexrazoxan (nástupce racemického Razoxanu) široce využíván jako kardioprotektivum, zvláště při chemoterapii anthracyklinovými antibiotiky (Hellmann, K.: Seminars in Oncolovy, 1998, 25, Suppl. 10, 48-54). V 90. letech 20. století pak (7?)- i (5)-PDTA nalezla uplatnění při přípravě chirálních posunových činidel pro NMR spektroskopii, především ve formě komplexu se samaritými ionty, známého jako (R)- a (Sj-Sm-pdta (Inamoto, A.: Org. Letí., 2000, 2, 3543-3545), později i ve formě částečně deuterovaného analogu (Omata, K.: Chem. Commun., 2008, 4903—4905).
Racemická kyselina 1,2-diaminopropan-A,TV,N',N -tetraoctové byla nejprve připravována ve formě soli oxidací příslušného tetraalkoholu za přítomnosti alkalického hydroxidu za zvýšené teploty (US 2 384 816, GB 601 816, GB 601 817) nebo zahříváním 1,2-diaminopropanu s alkalickým kyanidem ve vodném prostředí za přítomnosti formaldehydu (US 2 387 735, US 2 407 645, US 2 461 519).
Opticky čistý (7?)- a (5)-enantiomer PDTA připravil poprvé Dwyer působením chloracetátu sodného na (7ř)- nebo (5)-1,2-propylendiamin v silně bazickém prostředí za laboratorní teploty po dobu 6 dní a uvádí, že zatímco racemická PDTA snadno vykrystalizuje po okyselení roztoku své alkalické soli minerální kyselinou, (7?)- nebo (5)-enantiomer nelze tímto způsobem izolovat v důsledku vysoké rozpustnosti ve vodě. Čisté enantiomery tak Dwyer získal až náročným několikastupňovým odsolováním a izolací přes iontoměnič (předem zbavený železitých iontů) pomocí eluce vroucí vodou ve výtěžku pouze okolo 50 % (Dwyer, F. P.: J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2955-2957). Tento nepříliš efektivní postup, problematický zvláště v průmyslovém měřítku, byl v prakticky nezměněné formě využíván i v následujících letech (Wing, R. M.: Inorg. Chem., 1969, 8, 2303-2306; Reptá, A. J.: Pharm. Sci., 1976, 65, 238-242). Postup dle Repty spočívá v působením chloracetátu sodného na (5)-l,2-propylendiamin v prostředí NaOH za laboratorní teploty po dobu 7 dní, následném okyselení reakční směsi konc. HCl, částečném zahuštění roztoku a odfiltrování vyloučených solí. Produkt z filtrátu byl zachycen na katexové koloně v H+formě, a po promytí studenou vodou byla volná tetrakyselina eluována z ionexu vroucí vodou za současného zahřívání kolony zvenku tak, aby teplota neklesla pod 90 °C. Získaný roztok byl zahuštěn a cílová (5)-PDTA po krystalizaci odfiltrována a důkladně vysušena.
Částečně deuterované analogy (7?)— a (5)-PDTA byly později syntetizovány za použití C1CD2COOD obdobným postupem (JP 2006/070007 A, Omata, K.: Chem. Commun., 2008, 4903—4905).
- 1 CZ 304433 B6
V patentu z roku 1997 (US 5 618 936) MacDonald podrobně zhodnotil všechny dříve publikované metody přípravy (5)-PDTA. Při pokusu o reprodukování Reptova postupu zahrnujícího izolaci přes iontoměnič zpochybnil jím uváděný vysoký výtěžek tetrakyseliny (67 %) a potvrdil nižší výtěžek procesu (51 %), který je v souladu s výsledku dřívějších prací. (5)-PDTA získaná tímto způsobem je navíc hydratovaná, což může negativně ovlivnit její využitelnost, zvláště pro následnou cyklizaci na Dexrazoxan. MacDonald dále uvádí, že při snaze o odstranění kontaminujících solí pomocí trakční krystalizace dochází k významným ztrátám produktu a že pokusy o vysrážení tetrakyseliny z různých směsí organických rozpouštědel a vody vedou za přítomnosti těchto solí většinou ke vzniku nezpracovatelných gelů. Podstata MacDonaldova vynálezu pak spočívá ve zjištění, že cyklizaci na Dexrazoxan lze provádět i s (5)-PDTA kontaminovanou značným množstvím balastního NaCl, pokud je látka dostatečně vysušena. Publikuje proto postup, ve kterém je sice (5)-PDTA syntetizována standardně působením chloroctové kyseliny na (5)-l,2-propylendiamin dihydrochlorid v prostředí hydroxidu sodného za laboratorní teploty po dobu 7 dní, poté je reakční směs okyselena kyselinou chlorovodíkovou a vlita do methanolu, přičemž prvotně vzniklý gel rychle ztuhne na krystalickou masu. Dle patentu dochází k vysrážení reakční směsi pouze ze směsí voda-methanol nebo voda-dimethylformamid, preferována je pak směs vodamethanol o obsahu vody okolo 20 %. MacDonald ještě uvádí, že při pH 5,3 vzniká disodná sůl (5)-PDTA, zatímco při pH cca 3 je získána tetrakyselina; v obou případech je produkt kontaminován cca 40 až 70 % NaCl. Když je však část NaCl odfiltrována po zahuštění reakční směsi ještě před zředěním methanolem, je nakonec získán produkt s obsahem 13,4 % NaCl a výtěžek (5)-PDTA činí 54,5 %.
Postup vycházející převážně z tohoto patentu byl následně publikován ještě dvěma dalšími autory (Wang, Y.: Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 2, 106-107; Yu, C.: Fine Chemical Intermediates, 2010, 3 8-40).
Později popisuje syntézu (5)-PDTA Koch (WO 2008/061270), metoda zahrnuje standardní působení chloroctové kyseliny na (5)-l,2-propylendiamin dihydrochlorid v prostředí hydroxidu sodného, zde při teplotě 40 až 45 °C po dobu 3 až 6 dní, reakční směs je poté zpracována okyselením a několikanásobným odsolováním za pomoci methanolu, acetonu, kyseliny sírové a kyseliny octové; u produktu nejsou uvedena analytická data, ale zdá se pravděpodobné, že fSý-PDTA byla získána jako diacetát ve výtěžku blížícímu se předchozím publikovaným postupům.
Nejnověji publikoval metodu přípravy dihydrochloridu (5)-PDTA Florini (Florini, N.: Tetrahedron-Asymmetry, 2009, 20, 1036-1039), který místo přímé syntézy tetrakyseliny zchloracetátu zvolil postup spočívající v meziizolaci lipofílního tetraethylesteru, jehož zmýdelněním byla získána volná (5)-PDTA. Florini popisuje reakci (5)-l,2-propylendiamin dihydrochloridu s dvacetinásobným molámím ekvivalentem ethylbromacetátu v acetonitrilu za přítomnosti K3PO4, jehož bazicita (pXa = 12,4) byla určena jako optimální pro vysoký výtěžek kondenzace. Po 6 dnech byl přebytek výchozího esteru oddestilován a zbytek činidla po okyselení extrahován do etheru, pH pak bylo hydroxidem sodným upraveno na 14 a produkt byl extrahován do etheru. Alkalickou hydrolýzou v prostředí NaOH a následným okyselením byla získána (5)-PDTA ve formě dihydrochloridu.
Z dosud publikovaných postupů je zřejmé, že nejvyšší překážkou při přípravě a izolaci kyseliny (Rf- nebo (5)-1,2-diaminopropan-jV,A,A'A-tetraoctové je její vysoká rozpustnost ve vodě v okolí izoelektrického bodu znemožňující vysrážení a její amfotemí a zároveň komplexotvomý charakter, který způsobuje, že volnou tetrakyselinu lze jen velmi obtížně zbavit cizích iontů či molekul rozpouštědla, zvláště vody. Z těchto důvodů se jeví jako výhodné syntetizovat (Rf- nebo (5)-PDTA nejprve ve formě lipofílního derivátu, např. tetraesteru, který lze přečistit standardními metodami organické chemie, např. extrakcí do nepolárního rozpouštědla a/nebo izolací pomocí sloupcové chromatografie. Tento přístup zvolil Florini, jenž připravil a izoloval vysoce lipofilní tetraethylester (5)-PDTA, který ovšem v následujícím kroku zmýdelnil hydroxidem sodným, a poté izoloval tetrakyselinu ve formě dihydrochloridu, čímž byly do procesu opět zavedeny cizí
-2CZ 304433 B6 ionty a počáteční výhoda nebyla využita. Vysoký výtěžek tetraethylesteru (86 %) se navíc při ověřování Floriniho postupu nepodařilo reprodukovat (40 %).
Podstata vynálezu
Nyní jsme překvapivě zjistili, že pokud se (R)- nebo (Ój-PDTA syntetizuje nejprve ve formě lipofilního tetrabenzylesteru, kjeho hydrogenolýze na volnou (7?)- nebo (5)-tetrakyselinu a jejímu přečištění nejsou, přes její vyhraněný komplexotvomý charakter, potřeba žádné iontové sloučeniny ani jiné vysoce polární látky. Surová (7?)- nebo (Sj-PDTA se nadto velmi efektivně přečistí krystalizací z horkého vodného methanolu, přičemž se získá bezvodý produkt o čistotě >98 % obvykle již po první krystalizací.
Podstata vynálezu spočívá v tom, že se čisté bezvodé enantiomery kyseliny 1,2-diaminopropanAAA/A-tetraoctové obecného vzorce IV
YOOC
COOY kde Y značí vodík nebo deuterium, R1 značí methyl nebo CD3 a R2 vodík nebo deuterium v případě (7?)-enantiomeru, nebo R1 a R2 mají opačný význam v případě (Yj-enantiomeru, připraví tak, že v prvním kroku se (/?)- nebo (.Sj-propylen-l ,2-diamin obecného vzorce I kde R1, R2 a Y mají stejný význam, jaký byl popsán výše, volný nebo ve formě soli, alkyluje za přítomnosti organické či anorganické báze, v organickém rozpouštědle, benzylhalogenacetátem obecného vzorce II
COOBn kde Bn značí benzyl, X značí Cl, Br nebo I a Y značí H nebo D, za vzniku meziproduktu, tetrabenzylesteru kyseliny (7?)— nebo (5)-1,2-diaminopropanAAA/A-tetraoctové vzorce III
COOBn
COOBn kde R1, R2, Bn a Y mají stejný význam, jaký byl popsán výše,
-3CZ 304433 B6 který se následně izoluje extrakcí z vody do organického rozpouštědla a poté vakuovým odpařením organické fáze a/nebo chromatografickým oddělením a ve druhém kroku se podrobí hydrogenolýze za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, s výhodou palladiového katalyzátoru, v organickém rozpouštědle na cílovou tetrakyselinu obecného vzorce IV, kde R1, R2 a Y mají stejný význam jaký byl popsán výše, která se následně purifikuje a izoluje v krystalické formě pomocí jednoduché nebo vícenásobné krystalizace ze směsi alkoholu C] až C4 a vody, výhodně ze směsi methanolu a vody.
Význakem popsaného způsobu výroby je, že jako palladiový katalyzátor z kroku 2 se použije 10% Pd na aktivním uhlí a jako organické rozpouštědlo se použije alkohol, ester nebo dipolámě aprotické rozpouštědlo, s výhodou směs ethylacetátu a methanolu.
Význakem výše popsaného způsobu výroby dále je, že se surová kyselina (R)- nebo (*S)-l,2-diaminopropan-W/V(V-tetraoctová přečistí krystalizací z horké směsi methanolu a vody o obsahu methanolu v rozmezí 1 až 60 % objemových, s výhodou 7 až 15 % objemových, mající teplotu 50 až 80 °C a s výhodou 70 °C.
Příklady provedení vynálezu
Seznam zkratek:
ekv. ekvivalent
Rf retenční faktor
TLC chromatografie na tenké vrstvě
RVO rotační vakuová odparka
Ph fenyl obj. objemový br s široký signál s singlet d dublet m multiplet dd dublet dubletů
J interakční konstanta δ chemický posun
HRMS hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením
ESI ionizace elektrosprejem
Tetrabenzylester kyseliny (^l,2-diaminopropan-V,V,VlV-tetraoctové
K roztoku dihydrochloridu (S)-propylen-l,2-diaminu (4,00 g, 27,2 mmol) v acetonitrilu (200 ml) byl přidán K3PO4 (57,60 g, 272 mmol, 10 ekv.) a benzylbromacetát (34 ml, 214 mmol, 8 ekv.) a reakční směs byla intenzivně míchána za laboratorní teploty na magnetickém míchadle. Po 7 dnech byl acetonitril odpařen a zahuštěná reakční směs byla rozdělena mezi 500 ml H2O a 350 ml diethyletheru/100 ml ethylacetátu. Vodná fáze byla extrahována ještě 2x150 ml diethyletheru. Spojená organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena na RVO. Odparek byl přečištěn chromatografií na silikagelové koloně za použití lineárního gradientu ethylacetátu v toluenu. Byly spojeny frakce v rozmezí Rf 0,3-0,4 (TLC prováděna na hliníkových destičkách pokrytých silikagelem od firmy Fluca, mobilní fáze toluen-ethylacetát
-4CZ 304433 B6
4:1 v/v, detekce sprejováním 1% vodným roztokem KMnO4). Po odpaření na RVO byl odparek vysušen ve vakuu. Bylo získáno 22,25 g surového tetrabenzylesteru ve formě světle žluté olejovité kapaliny.
IČ Vmax/crn’1 (CC14): 1751 (C=O); 1139 (C-O); 1184, 696 (Ph).
Elementární analýza: Teoretické složení (%): C 70,25; H 6,35; N 4,20; O 19,20.
Nalezeno (%): C 69,10; H 6,32; N 2,35.
'H NMR (600 MHz, CDC13): δ = 7,38 - 7,28 (m, 20H, 4x C6H5), 5,10 a 5,08 (2x d, J= 12,5 Hz, 4H, H-9), 5,08 (s, 4H, H-8), 3,63 (bs, 4H, H-5), 3,62 a 3,58 (2x d, J= 17,5 Hz, 4H, H-4), 3,08 (m, 1H, H-2), 2,92 (dd, J= 13,5 a 7,0 Hz, 1H, H-la), 2,55 (m, 1H, H-lb), 0,99 (d, J= 6,7, 3H, H-3).
13CNMR (150,9 MHz, CDC13): δ = 171,84 (2C, C-6), 171,15 (2C, C-7), 135,77 (2C), 135,72 (2C), 128,52 (4C), 128,50 (4C), 128,24 (8C), 128,23 (2C) a 128,19 (2C, 4x C6H5), 66,22 (2C, C9), 66,14 (2C, C-8), 58,30 (C-l), 56,17 (C-2), 55,44 (2C, C-5), 52,43 (2C, CM), 15,34 (C-3).
Kyselina (6)-1,2-diaminopropan-V, jV,V(7V-tetraoctová
Tetrabenzylester získaný v předchozím kroku (22,95 g, 34,4 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 60 ml ethylacetátu a 240 ml methanolu. Po přidání 220 mg 10% Pd/C byla za intenzivního míchání na magnetické míchačce provedena hydrogenolýza za tlaku vodíku 103,5 kPa (15 psi). Po 12 hodinách byla reakční směs naředěna 100 ml vody k rozpuštění vysrážené tetrakyseliny, přefiltrována přes křemelinu a odpařena na RVO. Odparek byl rozpuštěn v malém množství (cca 10 ml) vody a zfiltrován přes hydrofilní filtr (Rotilabo ® 0,22 pm, PVDF, Carl Roth GmbH). Filtrát byl odpařen na RVO a následně 2x kodestilován s malým množstvím methanolu (5 ml) a dvakrát s ethanolem (2x5 ml). Odparek byl při 70 °C rozpuštěn ve směsi voda-methanol 1:9 (obj./obj., cca 250 ml) na nasycený roztok a tento roztok byl ponechán krystalizovat při 4 °C po dobu 20 hodin. Vzniklé krystaly byly odsáty na fritě, promyty postupně malým množstvím methanolu a diethyletheru a vysušeny v exsikátoru za vakua nad P2O5; byla získána cílová kyselina (*S)—1,2-diaminopropan-V,V,/V(V-tetraoctová ve formě čistě bílých jehlicovitých krystalků (5,248 g, výtěžek 63,0 % přes dva kroky z výchozího dihydrochloridu).
IR vmax/cm_1 (KBr): 3419 (COOH); 1738 (C-O); 3017, 2977 (CH2); 1218 (COH).
HRMS (ESI) vypočítáno pro CnHi8O8N2Na, m/z 329,09554, nalezeno 329,09549 (M+Na)+. Elementární analýza: Teoretické složení (%): C 43,05; H 5,99; N 8,85; O 41,79.
Nalezeno (%): C 42,41; H 5,95; N 8,58.
[a]20o= +50,42° (c 7,00 g/100 ml H2O)
Teplota tání: 199 až 201 °C ’HNMR (600 MHz, D2O): δ = 3,92 (d, J = 17,1 Hz, 2, H-5a), 3,83 (s, 4H, HM), 3,81 (d, J= 17,1 Hz, 2H, H-5b), 3,71 (m, 1H, H-2), 3,26 (dd, J= 14,8 a 3,8 Hz, 1H, H-la), 3,09 (dd, J= 14,8 a 11,8 Hz, 1H, H-lb), 1,22 (d, J= 6,7 Hz, 3H, H-3). 13 * 13C NMR (150,9 MHz, D2O): δ = 175,38 (2C, C-6), 173,77 (2C, C-7), 59,96 (C-2), 57,84 (4C,
C-l a CM), 55,12 (2C, C-5), 12,76 (C-3).
-5CZ 304433 B6
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný pro jednoduchou a finančně nenáročnou výrobu velmi čisté bezvodé kyše liny (R)- nebo (5)-1,2-diaminopropan-WΝ',V-tetraoctové, vhodné například k syntéze kar dioprotektivních léčiv nebo k přípravě chirálních posunových činidel, využívaných v NMR spek troskopii.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny l,2-diaminopropan-V,V,V(7Vtetraoctové obecného vzorce IVYOOCCOOY kde Y značí vodík nebo deuterium, R1 značí methyl nebo CD3 a R2 vodík nebo deuterium v přípa dě (7ř)-enantiomeru, nebo R1 a R2 mají opačný význam v případě (5)-enantiomeru, vyznačující se tím, že se v prvním kroku ponechá reagovat (7?)- nebo (5)-propylen1,2-diamin vzorce I volný nebo ve formě soli, za přítomnosti organické či anorganické báze, v organickém rozpouštědle, s benzylhalogen acetátem obecného vzorce IIX COOBn kde Bn značí benzyl, X značí Cl, Br nebo I a Y značí H nebo D, za vzniku meziproduktu, tetrabenzylesteru kyseliny (7?)- nebo (S)-l,2-diaminopropanW V(V-tetraoctové vzorce IIIBnOOCCOOBn-6CZ 304433 B6 kde R1, R2, Bn a Y mají stejný význam, jaký byl popsán výše, který se následně izoluje extrakcí z vody do organického rozpouštědla a poté vakuovým odpařením organické fáze a/nebo chromatografickým oddělením a ve druhém kroku se podrobí hydrogenolýze za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, s výhodou palladiového katalyzátoru, v organickém rozpouštědle, na tetrakyselinu obecného vzorce IVYOOCxjA Υψσοογ YOOCx .N ^cooy Y Y R1' R2 (IV), kde R1, R2 a Y mají stejný význam, jaký byl popsán výše, která se následně purifikuje a izoluje v krystalické formě pomocí jednoduché nebo vícenásobné krystalizace ze směsi Ci až C4 alkoholu a vody a výhodně ze směsi methanolu a vody.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako palladiový katalyzátor z kroku 2 se použije 10% Pd na aktivním uhlí a jako organické rozpouštědlo se použije alkohol, ester nebo dipolámě aprotické rozpouštědlo, s výhodou směs ethylacetátu a methanolu.
- 3. Způsob výroby podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se surová kyselina (/?)- nebo (5)-1,2-diaminopropan-V,/V,/V(/V-tetraoctová přečistí krystalizací z horké směsi methanolu a vody o obsahu methanolu v rozmezí 1 až 60 % objemových, s výhodou 7 až 15 % objemových, o teplotě 50 až 80 °C, s výhodou 70 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-171A CZ304433B6 (cs) | 2013-03-07 | 2013-03-07 | Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-N,N,N´,N´-tetraoctové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-171A CZ304433B6 (cs) | 2013-03-07 | 2013-03-07 | Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-N,N,N´,N´-tetraoctové |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013171A3 CZ2013171A3 (cs) | 2014-04-30 |
| CZ304433B6 true CZ304433B6 (cs) | 2014-04-30 |
Family
ID=50549506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-171A CZ304433B6 (cs) | 2013-03-07 | 2013-03-07 | Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-N,N,N´,N´-tetraoctové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304433B6 (cs) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5618936A (en) * | 1991-10-25 | 1997-04-08 | Sicor Spa | Process for preparing (S) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis (2,6-piperazinedione) |
| JP2006070007A (ja) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Tokyo Kasei Kogyo Kk | 新規キラルランタニドｎｍｒシフト試薬 |
| US20100152447A1 (en) * | 2006-11-24 | 2010-06-17 | Cyathus Exquirere Pharmaforschungs Gmbh | Novel Method for Producing 4,4-(1-Methyl-1,2-Ethanediyl)-BIS-(2,6-Piperazinedione) |
-
2013
- 2013-03-07 CZ CZ2013-171A patent/CZ304433B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5618936A (en) * | 1991-10-25 | 1997-04-08 | Sicor Spa | Process for preparing (S) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis (2,6-piperazinedione) |
| JP2006070007A (ja) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Tokyo Kasei Kogyo Kk | 新規キラルランタニドｎｍｒシフト試薬 |
| US20100152447A1 (en) * | 2006-11-24 | 2010-06-17 | Cyathus Exquirere Pharmaforschungs Gmbh | Novel Method for Producing 4,4-(1-Methyl-1,2-Ethanediyl)-BIS-(2,6-Piperazinedione) |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Chem. Commun., 2008, str. 4903-4905 * |
| Tetrahedron Letters, Vol. 31, c. 7, str. 1031-1034, rok 1990 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2013171A3 (cs) | 2014-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2924738T3 (es) | Proceso para la preparación de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo y una sal del mismo | |
| JP5146965B2 (ja) | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
| CA2871000C (en) | Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals | |
| CA3173731A1 (en) | Gpr40 agonists | |
| WO1999038839A1 (en) | Fluorine-containing amino acid derivatives | |
| CN101643469B (zh) | 一种盐酸巴尼地平的合成工艺 | |
| WO2021113363A1 (en) | Sstr5 antagonists | |
| WO2005075474A1 (ja) | コハク酸ソリフェナシン含有組成物 | |
| CA3009149A1 (en) | Polymorphic crystalline forms of obeticholic acid | |
| CN112358427A (zh) | 一种三氟甲硫酯类化合物的合成方法 | |
| TWI591045B (zh) | 作為有效藥劑成分之６－胺基己酸的製造方法 | |
| KR20180091672A (ko) | 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트 화합물의 제조방법 | |
| CN101563329A (zh) | 用于制备4，4’-（1-甲基-1，2-乙二基）-双-（2，6-哌嗪二酮）的新方法 | |
| KR20230005893A (ko) | 내강 작용 n-(피페리딘-4-일)벤즈아미드 유도체 | |
| CZ2013171A3 (cs) | Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-N,N,N´,N´-tetraoctové | |
| CN109384813B (zh) | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物的制备方法 | |
| CN102603595B (zh) | (s)-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN112574197B (zh) | 一种化合物c的手性纯化方法 | |
| JP2507163B2 (ja) | 光学活性４―フェニル酪酸エステル誘導体のラセミ化方法 | |
| MX2011006264A (es) | Sintesis de morfina-6-glucuronido o de uno de sus derivados. | |
| RU2703286C1 (ru) | Соли (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты и способ их получения | |
| DK1988086T4 (en) | Method of dissolving citalopram via its (S) -riched citalopram tartrate compound | |
| RU2616974C1 (ru) | Способ получения ω-(бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот - прекурсоров с хелатными центрами для связывания металлов | |
| JPS6014026B2 (ja) | パンテテイン−ｓ−スルホン酸及びその塩の製造法 | |
| CN110804022A (zh) | 一种右丙亚胺的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20220307 |