CZ2013171A3 - Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-N,N,N´,N´-tetraoctové - Google Patents
Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-N,N,N´,N´-tetraoctové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013171A3 CZ2013171A3 CZ2013-171A CZ2013171A CZ2013171A3 CZ 2013171 A3 CZ2013171 A3 CZ 2013171A3 CZ 2013171 A CZ2013171 A CZ 2013171A CZ 2013171 A3 CZ2013171 A3 CZ 2013171A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- diaminopropane
- methanol
- water
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052805 deuterium Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 3
- XNCSCQSQSGDGES-ZETCQYMHSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)[C@@H](C)CN(CC(O)=O)CC(O)=O XNCSCQSQSGDGES-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 abstract 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(O)=O XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- AOHJOMMDDJHIJH-VKHMYHEASA-N (2s)-propane-1,2-diamine Chemical compound C[C@H](N)CN AOHJOMMDDJHIJH-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N (2s)-propane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H](N)CN AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- -1 3,5-dioxopiperazin-1-yl Chemical group 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDMXADMEKAUMIV-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene-1,2-diamine Chemical compound CC(N)=CN FDMXADMEKAUMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,6-dione Chemical compound O=C1CNCC(=O)N1 CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob přípravy čisté bezvodé kyseliny (R)- nebo (S)-1,2-diaminopropan-N,N, N´,N´-tetraoctové, která je využitelná v syntéze kardioprotektivních léčiv a chirálních rozlišovacích činidel pro NMR spektroskopii. Vylepšený postup spočívá v tom, že tato kyselina není přímo syntetizována ve volné formě, která následně vyžaduje komplikované odsolování a izolaci přes iontoměnič, ale připraví se nejprve její tetrabenzylester, který lze pro jeho lipofilní charakter snadno izolovat pomocí chromatografie a/nebo extrakce do nepolárního rozpouštědla. Surový tetrabenzylester se poté podrobí hydrogenolýze za přítomnosti palladiového katalyzátoru a takto vzniklá surová tetrakyselina se výhradně přečistí krystalizací ze směsi methanolu a vody, přičemž již po jedné krystalizaci se získá cílová tetrakyselina ve vysoké čistotě a v bezvodé formě.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká metody přípravy enantiomerú kyseliny 1,2-diaminopropan-7V,7V^V'JV'tetraoctové v čisté bezvodé formě, využitelných v syntéze kardioprotektivních léčiv a chirálních rozlišovacích činidel pro NMR spektroskopii.
Dosavadní stav techniky
Příprava racemické kyseliny l,2-diaminopropan-M/f,A',2V'-tetraoctové (dále PDTA) byla poprvé publikována roku 1944 (US 2 384 816), příprava jejích opticky čistých (7?)- a (Sjenantiomerů pak v roce 1959 (Dwyer, F. P.: J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2955-2957). Tyto enantiomery začaly být využívány v koordinační chemii jakožto strukturně nejjednodušší chirální komplexon (Florini, N.: Tetrahedron-Asymmetry, 2009, 20, 1036-1039). První průmyslovou aplikaci nalezla (S)-PDTA jako klíčový prekurzor syntézy 4-[(2<S)-2-(3,5dioxopiperazin-l-yl)propyl]piperazin-2,6-dionu (ICRF-187), který je v současné době pod názvem Dexrazoxan (nástupce racemíckého Razoxanu) široce využíván jako kardioprotektivum, zvláště při chemoterapii anthracyklinovými antibiotiky (Hellmann, K.: Seminars in Oncology, 1998, 25, Suppl. 10, 48-54). V 90. letech 20. století pak (7?)- i (5)PDTA nalezla uplatnění při přípravě chirálních posunových činidel pro NMR spektroskopii, především ve formě komplexu se samaritými ionty, známého jako (7?)- a (Sj-Sm-pdta (Inamoto, A.: Org. Lett., 2000, 2, 3543-3545), později i ve formě částečně deuterovaného analogu (Omata, K.: Chem. Commun., 2008,4903-4905).
Racemická kyselina l,2-diaminopropan-M,?/,jV'//'-tetraoctová byla nejprve připravována ve formě soli oxidací příslušného tetraalkoholu za přítomnosti alkalického hydroxidu za zvýšené teploty (US 2 384 816, GB 601 816, GB 601 817) nebo zahříváním 1,2-diaminopropanu s alkalickým kyanidem ve vodném prostředí za přítomnosti formaldehydu (US 2 387 735, US 2 407 645, US 2 461 519).
Opticky čistý (7?)- a (Sj-enantiomer PDTA připravil poprvé Dwyer působením chloracetátu sodného na (7?)- nebo (5)-l,2-propylendiamin v silně bazickém prostředí za laboratorní teploty po dobu 6 dní a uvádí, že zatímco racemická PDTA snadno vykrystalizuje po okyselení roztoku své alkalické soli minerální kyselinou, (/?)- nebo (S)-enantiomer nelze tímto způsobem izolovat v důsledku vysoké rozpustnosti ve vodě. Čisté enantiomery tak Dwyer získal až náročným několikastupňovým odsolováním a izolací přes iontoměnič (předem zbavený železitých iontů) pomocí eluce vroucí vodou ve výtěžku pouze okolo 50 % (Dwyer, F. P.: J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2955-2957). Tento nepříliš efektivní postup, problematický zvláště v průmyslovém měřítku, byl v prakticky nezměněné formě využíván i v následujících letech (Wing, R. M.: Inorg. Chem., 1969, 8, 2303-2306; Reptá, A. J.: Pharm. Sci., 1976, 65, 238-242). Postup dle Repty spočívá v působením chloracetátu sodného na (S)1,2-propylendiamin v prostředí NaOH za laboratorní teploty po dobu 7 dní, následném okyselení reakční směsi koně. HC1, částečném zahuštění roztoku a odfiltrování vyloučených solí. Produkt z filtrátu byl zachycen na katexové koloně v H+-formě, a po promytí studenou vodou byla volná tetrakyselina eluována zionexu vroucí vodou za současného zahřívání kolony zvenku tak, aby teplota neklesla pod 90 °C. Získaný roztok byl zahuštěn a cílová (5)PDTA po krystalizaci odfiltrována a důkladně vysušena.
Částečně deuterované analogy (7?)- a (S)-PDTA byly později syntetizovány za použití CICD2COOD obdobným postupem (JP 2006/070007^., Omata, K.: Chem. Commun., 2008,4903-4905).
V patentu z roku 1997 (US 5 618 936) MacDonald podrobně zhodnotil všechny dříve publikované metody přípravy (S)-PDTA. Při pokusu o reprodukování Reptova postupu zahrnujícího izolaci přes iontoměnič zpochybnil jím uváděný vysoký výtěžek tetrakyseliny (67 %) a potvrdil nižší výtěžek procesu (51 %), který je v souladu s výsledky dřívějších prací. (S)-PDTA získaná tímto způsobem je navíc hydratovaná, což může negativně ovlivnit její využitelnost, zvláště pro následnou cyklizaci na Dexrazoxan. MacDonald dále uvádí, že při snaze o odstranění kontaminujících solí pomocí frakční krystalizace dochází k významným ztrátám produktu a že pokusy o vysrážení tetrakyseliny z různých směsí organických rozpouštědel a vody vedou za přítomnosti těchto solí většinou ke vzniku nezpracovatelných gelů. Podstata MacDonaldova vynálezu pak spočívá ve zjištění, že cyklizaci na Dexrazoxan lze provádět i s (5)-PDTA kontaminovanou značným množstvím balastního NaCl, pokud je látka dostatečně vysušena. Publikuje proto postup, ve kterém je sice (S)-PDTA syntetizována standardně působením chloroctové kyseliny na (5)-1,2-propylendiamin dihydrochlorid v prostředí hydroxidu sodného za laboratorní teploty po dobu 7 dní, poté je reakční směs < t * * * · · « < e 4 <· ♦· t «♦ okyselena kyselinou chlorovodíkovou a vlita do methanolu, přičemž prvotně vzniklý gel rychle ztuhne na krystalickou masu. Dle patentu dochází vysrážení reakční směsi pouze ze směsí voda-methanol nebo voda-dimethylformamid, preferována je pak směs voda-methanol o obsahu vody okolo 20 %. MacDonald ještě uvádí, že při pH 5,3 vzniká disodná sůl (S)PDTA, zatímco při pH cca 3 je získána tetrakyselina; v obou případech je produkt <xi* kontaminován cca 40<70 % NaCl. Když je však část NaCl odfiltrována po zahuštění reakční směsi ještě před zředěním methanolem, je nakonec získán produkt s obsahem 13,4 % NaCl a výtěžek (S)-PDTA činí 54,5 %.
Postup vycházející převážně z tohoto patentu byl následně publikován ještě dvěma dalšími autory (Wang, Y.: Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 2, 106-107; Yu, C.: Fine Chemical Intermediates, 2010, 38-40).
Později popisuje syntézu (S)-PDTA Koch (WO 2008/061270), metoda zahrnuje standardní působení chloroctové kyseliny na (5)-l,2-propylendiamin dihydrochlorid v prostředí az.* atf hydroxidu sodného, zde při teplotě 40^15 °C po dobu 3*6 dní, reakční směs je poté zpracována okyselením a několikanásobným odsolováním za pomoci methanolu, acetonu, kyseliny sírové a kyseliny octové; u produktu nejsou uvedena analytická data, ale zdá se pravděpodobné, že (5)-PDTA byla získána jako diacetát ve výtěžku blížícímu se předchozím publikovaným postupům.
Nejnověji publikoval metodu přípravy dihydrochloridu (S)-PDTA Florini (Florini, N.: Tetrahedron-Asymmetry, 2009, 20, 1036-1039), který místo přímé syntézy tetrakyseliny z chloracetátu zvolil postup spočívající v meziizolaci lipofilního tetraethylesteru, jehož zmýdelněním byla získána volná (Sj-PDTA. Florini popisuje reakci (S)-l,2-propylendiamin dihydrochloridu s dvacetinásobným molámím ekvivalentem ethylbromacetátu v acetonitrilu za přítomnosti K3PO4, jehož bazicita (pKa = 12,4) byla určena jako optimální pro vysoký výtěžek kondenzace. Po 6 dnech byl přebytek výchozího esteru oddestilován a zbytek činidla po okyselení extrahován do etheru, pH pak bylo hydroxidem sodným upraveno na 14 a produkt byl extrahován do etheru. Alkalickou hydrolýzou v prostředí NaOH a následným okyselením byla získána (Sj-PDTA ve formě dihydrochloridu.
Z dosud publikovaných postupů je zřejmé, že největší překážkou při přípravě a izolaci kyseliny (/?)- nebo (ój-l^-diaminopropan-yVW.TVýW-tetraoctové je její vysoká rozpustnost ve vodě v okolí izoelektrického bodu znemožňující vysrážení a její amfotemí a zároveň komplexotvomý charakter, který způsobuje, že volnou tetrakyselinu lze jen velmi obtížně zbavit cizích iontů či molekul rozpouštědla, zvláště vody. Z těchto důvodů se jeví jako výhodné syntetizovat (R)- nebo (S)-PDTA nejprve ve formě lipofilního derivátu, např. tetraesteru, který lze přečistit standardními metodami organické chemie, např. extrakcí do nepolárního rozpouštědla a/nebo izolací pomocí sloupcové chromatografie. Tento přístup zvolil Florini, jenž připravil a izoloval vysoce lipofilní tetraethylester (5)-PDTA, který ovšem v následujícím kroku zmýdelnil hydroxidem sodným, a poté izoloval tetrakyselinu ve formě dihydrochloridu, čímž byly do procesu opět zavedeny cizí ionty a počáteční výhoda nebyla využita. Vysoký výtěžek tetraethylesteru (86 %) se navíc při ověřování Floriniho postupu nepodařilo reprodukovat (40 %).
Podstata vynálezu
Nyní jsme překvapivě zjistili, že pokud se (7?)- nebo (S)-PDTA syntetizuje nejprve ve formě lipofilního tetrabenzylesteru, kjeho hydrogenolýze na volnou (7?)- nebo (S)- tetrakyselinu a jejímu přečištění nejsou, přes její vyhraněný komplexotvomý charakter, potřeba žádné iontové sloučeniny ani jiné vysoce polární látky. Surová (7?)- nebo (S)-PDTA se nadto velmi efektivně přečistí krystalizací z horkého vodného methanolu, přičemž se získá bezvodý produkt o čistotě >98 % obvykle již po první krystalizaci.
Podstata vynálezu spočívá vtom, že se čisté bezvodé enantiomery kyseliny 1,2-diaminopropan-TVA^^yV -tetraoctové obecného vzorce IV
YOOC
YOOC
Y
COOY
Y
COOY (IV), kde Y značí vodík nebo deuterium, R1 značí methyl nebo CD3 a R2 vodík nebo deuterium v případě (7?)-enantiomeru, nebo R1 a R2 mají opačný význam v případě (S)-enantiomeru, připraví tak, že v prvním kroku se (7?)- nebo (5)-propylen-l,2-diamin obecného vzorce I
J 4 · · · * 9'9 9
*77
R1 R2 (I), kde R1, R2 a Y mají stejný význam jaký byl popsán výše, volný nebo ve formě soli, alkyluje za přítomnosti organické či anorganické báze, v organickém rozpouštědle, benzylhalogenacetátem obecného vzorce II
Y Y
V
X COOBn (II), kde Bn značí benzyl, X značí Cl, Br nebo I a Y značí H nebo D, za vzniku meziproduktu, tetrabenzylesteru kyseliny (/?)- nebo (S)-l,2-diaminopropanW,/V,.V',JV'-tetraoctové vzorce III
Y Y
BnOOC\j/Y Υχ^ΟΟΟΒη
BnOOCx.N^J^N^/COOBn ví i' > Y
Y R1 R2 γ (III), kde R , R , Bn a Y mají stejný význam jaký jaký byl popsán výše, který se následně izoluje extrakcí z vody do organického rozpouštědla a poté vakuovým odpařením organické fáze a/nebo chromatografickým oddělením a ve druhém kroku se podrobí hydrogenolýzuje za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, s výhodou palladiového katalyzátoru, v organickém rozpouštědle na cílovou tetrakyselinu obecného vzorce IV, kde R1, R2 a Y mají stejný význam jaký byl popsán výše, která se následně purifikuje a izoluje v krystalické formě pomocí jednoduché nebo vícenásobné krystalizace ze směsi alkoholu Ci až C4 a vody, výhodně ze směsi methanolu a vody.
Význakem popsaného způsobu výroby je, že jako palladiový katalyzátor z kroku 2 se použije 10% Pd na aktivním uhlí a jako organické rozpouštědlo se použije alkohol, ester nebo dipolámě aprotické rozpouštědlo, s výhodou směs ethylacetátu a methanolu.
Význakem výše popsaného způsobu výroby dále je, že se surová kyselina (7?)- nebo (5)-1,2diaminopropan-TV,A,A',TV'-tetraoctová přečistí krystalizací z horké směsi methanolu a vody o obsahu methanolu v rozmezí 1 *60 % objemových, s výhodou 7x15 % objemových, mající teplotu 50 x*80 °C a s výhodou 70 °C.
Příklady provedení vynálezu
Seznam zkratek:
ekv. ekvivalent
Rf retenční faktor
TLC chromatografiie na tenké vrstvě
RVO rotační vakuová odparka
Ph fenyl obj. objemový br s široký signál s singlet d dublet m multiplet dd dublet dubletů
J interakční konstanta δ chemický posun
HRMS hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením
ESI ionizace elektrosprejem
Tetrabenzylester kyseliny (A)-l,2-diaminopropan-yV,MýV ýV -tetraoctové
K roztoku dihydrochloridu (Ó)-propylen-I,2-diaminu (4,00 g, 27,2 mmol) v acetonitrilu (200 ml) byl přidán K3PO4 (57,60 g, 272 mmol, 10 ekv.) a benzylbrompacetát (34 ml, 214 mmol, 8 ekv.) a reakčni směs byla intenzivně míchána za laboratorní teploty na magnetickém míchadle. Po 7 dnech byl acetonitril odpařen a zahuštěná reakčni směs byla rozdělena mezi 500 ml H2O a 350 ml diethyletheru/100 ml ethylacetátu. Vodná fáze byla extrahována ještě 2x150 ml diethyletheru. Spojená organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena na RVO. Odparek byl přečištěn chromatografií na silikagelové koloně za použití lineárního gradientu ethylacetátu v toluenu. Byly spojeny frakce v rozmezí í < 4' , . · 4 i i '1 * i .* ’ - * . <««<««<·<
£*«*«*♦* / : I < í * í < ‘ < <
Rf 0,3-0,4 (TLC prováděna na hliníkových destičkách pokrytých silikagelem od firmy Fluca, mobilní fáze toluen-ethylacetát 4:1 v/v, detekce sprejováním 1% vodným roztokem KMnO4). Po odpaření na RVO byl odparek vysušen ve vakuu. Bylo získáno 22,25 g surového tetrabenzylesteru ve formě světle žluté olejovité kapaliny.
IČ Vmax/cm’1 (CC14): 1751(C=O); 1139(C-O); 1184, 696 (Ph).
Elementární analýza: Teoretické složení (%): C 70,25; H 6,35; N 4,20; O 19,20. Nalezeno (%): C 69,10; H 6,32; N 2,35.
*H NMR (600 MHz, CDC13): δ = 7.38 - 7,28 (m, 20H, 4x C6H5), 5,10 a 5.08 (2x d, J = 12,5 Hz, 4H, H-9), 5,08 (s, 4H, H-8), 3,63 (bs, 4H, H-5), 3,62 a 3,58 (2x d, J= 17,5 Hz, 4H, H-4), 3,08 (m, 1H, H-2), 2,92 (dd, J= 13,5 a 7.0 Hz, 1H, H-la), 2,55 (m, 1H, H-lb), 0,99 (d, J = 6,7, 3H, H-3).
13C NMR (150,9 MHz, CDC13): δ - 171,84 (2C, C-6), 171,15 (2C, C-7), 135,77 (2C), 135,72 (2C), 128,52 (4C), 128,50 (4C), 128,24 (8C), 128,23 (2C) a 128,19 (2C, 4x C6H5), 66,22 (2C, C-9), 66,14 (2C, C-8), 58,30 (C-l), 56,17 (C-2), 55,44 (2C, C-5), 52,43 (2C, C-4), 15,34 (C-3).
Kyselina (5)-l ,2-diaminopropan-/V,AýV',/V'-tetraoctová
Tetrabenzylester získaný v předchozím kroku (22,95 g, 34,4 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 60 ml ethylacetátu a 240 ml methanolu. Po přidání 220 mg 10% Pd/C byla za intenzivního míchání na magnetické míchačce provedena hydrogenolýza za tlaku vodíku 103.5 kPa (15 psi). Po 12 hodinách byla reakční směs naředěna 100 ml vody k rozpuštění vysrážené tetrakyseliny, přefiltrována přes křemelinu a odpařena na RVO. Odparek byl rozpuštěn v malém množství (cca 10 ml) vody a zfiltrován přes hydrofilní filtr (Rotilabo ® 0,22 pm, PVDF, Carl Roth GmbH). Filtrát byl odpařen na RVO a následně 2x kodestilován s malým množstvím methanolu (5 ml) a dvakrát sethanolem (2x5 ml). Odparek byl při 70 °C rozpuštěn ve směsi voda-methanol 1:9 (obj./obj., cca 250 ml) na nasycený roztok a tento roztok byl ponechán krystalizovat při 4 °C po dobu 20 hodin. Vzniklé krystaly byly odsáty na fritě, promyty postupně malým množstvím methanolu a diethyletheru a vysušeny v exsikátoru za vakua nad P2O5; byla získána cílová kyselina (5)-l,2-diaminopropan-V,AUV',TV'-tetraoctová ve formě čistě bílých jehlicovitých krystalků (5,248 g, výtěžek 63,0 % přes dva kroky z výchozího dihydrochloridu).
IR Vmax/cm'1 (KBr): 3419 (COOH); 1738 (C-O); 3017, 2977 (CH2); 1218 (COH).
HRMS (ESI) vypočítáno pro CnHisOsNiNa, m/z 329,09554, nalezeno 329,09549 (M+Na)+.
i , ί
Elementární analýza: Teoretické složení (%): C 43,05; H 5,99; N 8,85; O 41,79.
Nalezeno (%): C 42,41; H 5,95; N 8,58.
[a]D 20 = +50,42e(c 7,00 g/100 ml H2O) r^p/ořa az*
TMtání: 199*201 °C 'H NMR (600 MHz, D2O): δ = 3.92 (d, J= 17.1 Hz, 2H, H-5a), 3,83 (s, 4H, H-4), 3,81 (d, J=
17.1 Hz, 2H, H-5b), 3,71 (m, 1H, H-2), 3,26 (dd, J- 14,8 a 3,8 Hz, 1H, H-la), 3,09 (dd, J = 14,8 a 11,8 Hz, 1H, H-lb), 1.22 (d, 6,7 Hz, 3H, H-3).
I3C NMR (150,9 MHz, D2O): δ = 175,38 (2C, C-6), 173,77 (2C, C-7), 59,96 (C-2), 57,84 (4C, C-l a C-4), 55,12 (2C, C-5), 12,76 (C-3).
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný pro jednoduchou a finančně nenáročnou výrobu velmi čisté bezvodé kyseliny (/?)- nebo (SJ-l^-diaminopropan-V^V^V^ -tetraoctové, vhodné například k syntéze kardioprotektivních léčiv nebo k přípravě chirálních posunových činidel, využívaných v NMR spektroskopii.
Ml t
I i » . ř » f ' - Ί · <- ' < t I · · · i t t » * t ’ t f · < < ' ‘ 1
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-7VAGV',A'tetraoctové obecného vzorce IVYOOCYOOCYCOOY YCOOY (IV), kde Y značí vodík nebo deuterium, R1 značí methyl nebo CD3 a R2 vodík nebo deuterium v případě (Á)-enantiomeru, nebo R a R mají opačný význam v případě (Sj-enantiomeru, vyznačující se tím, že se v prvním kroku ponechá reagovat (7?)- nebo (S)-propylen1,2-diamin vzorce I HzN>Xh2R1 R2 (I), volný nebo ve formě soli, za přítomnosti organické či anorganické báze, v organickém rozpouštědle, s benzylhalogenacetátem obecného vzorce IIY YXX COOBn (Π), kde Bn značí benzyl, X značí Cl, Br nebo I a Y značí H nebo D, za vzniku meziproduktu, tetrabenzylesteru kyseliny (R)- nebo (S)-l,2-diaminopropan-NfafF ,Α'-tetraoctové vzorce IIIBnOOCCOOBn (III), i · t» t it « • f1tí < t ·t i *! * ·' € kde R , R , Bn a Y mají stejný význam jaký jaký byl popsán výše, který se následně izoluje extrakcí z vody do organického rozpouštědla a poté vakuovým odpařením organické fáze a/nebo chromatografíckým oddělením a ve druhém kroku se podrobí hydrogenolýze za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, s výhodou palladiového katalyzátoru, v organickém rozpouštědle, na tetrakyselinu obecného vzorce IVYOOCYOOCY v Y Y\[/COOYCOOYY (IV),1 9 kde R , R a Y mají stejný význam jaký byl popsán výše, která se následně purifikuje a izoluje v krystalické formě pomocí jednoduché nebo vícenásobné krystalizace ze směsi Ci až C4 alkoholu a vody a výhodně ze směsi methanolu a vody.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vy zn a č u j í c í se t í m, že jako palladiový katalyzátor z kroku 2 se použije 10% Pd na aktivním uhlí a jako organické rozpouštědlo se použije alkohol, ester nebo dipolámě aprotické rozpouštědlo, s výhodou směs ethylacetátu a methanolu.
- 3. Způsob výroby podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že se surová kyselina (7?)- nebo (S)-l,2-diaminopropan-7VůV,V',7V'-tetraoctová přečistí krystalizací z horké směsi '0 methanolu a vody o obsahu methanolu v rozmezí 1 - 60 % objemových, s výhodou 7Ί5 % objemových, o teplotě 50 * 80 °C, s výhodou 70 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-171A CZ2013171A3 (cs) | 2013-03-07 | 2013-03-07 | Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-N,N,N´,N´-tetraoctové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-171A CZ2013171A3 (cs) | 2013-03-07 | 2013-03-07 | Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-N,N,N´,N´-tetraoctové |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ304433B6 CZ304433B6 (cs) | 2014-04-30 |
| CZ2013171A3 true CZ2013171A3 (cs) | 2014-04-30 |
Family
ID=50549506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-171A CZ2013171A3 (cs) | 2013-03-07 | 2013-03-07 | Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-N,N,N´,N´-tetraoctové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2013171A3 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9122677D0 (en) * | 1991-10-25 | 1991-12-11 | Eurocetus Bv | Process for preparing(s)(+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) |
| JP2006070007A (ja) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Tokyo Kasei Kogyo Kk | 新規キラルランタニドｎｍｒシフト試薬 |
| AT504621B1 (de) * | 2006-11-24 | 2014-08-15 | Cyathus Exquirere Pharmaforschungsgmbh | Neues verfahren zur herstellung von 4,4'-(1-methyl -1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazindion) |
-
2013
- 2013-03-07 CZ CZ2013-171A patent/CZ2013171A3/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ304433B6 (cs) | 2014-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2877122C (en) | Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid | |
| JP6050237B2 (ja) | グルホシネートｐ遊離酸の製造方法 | |
| JP7745559B2 (ja) | Ｇｐｒ４０アゴニスト | |
| JP6724246B2 (ja) | チオフェン化合物、その合成方法及び医療における応用 | |
| CN108290911A (zh) | (r)-及(s)-1-(3-(3-n,n-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-n,n’-双(伸乙基)胺基磷酸酯、组合物及其使用及制备方法 | |
| WO2021113363A1 (en) | Sstr5 antagonists | |
| US11884619B2 (en) | Reagents and methods for esterification | |
| EP3976576A1 (en) | Gpr40 agonists | |
| KR20080071146A (ko) | 방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물 | |
| US10072028B2 (en) | Cross-coupling of unactivated secondary boronic acids | |
| KR20180091672A (ko) | 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트 화합물의 제조방법 | |
| TW201406708A (zh) | 有效藥劑成分之６－胺基己酸的製造方法 | |
| CZ2013171A3 (cs) | Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-N,N,N´,N´-tetraoctové | |
| JP5785622B2 (ja) | その構造内にグルタミン酸部分を有する葉酸拮抗薬の新規な製造方法 | |
| US10067136B1 (en) | Photoactivatable probes and uses thereof | |
| JP2507163B2 (ja) | 光学活性４―フェニル酪酸エステル誘導体のラセミ化方法 | |
| RU2843924C1 (ru) | Способ получения триэтилового эфира этилендиамин-n,n,n',n'-тетра(3-пропионовой) кислоты | |
| RU2703286C1 (ru) | Соли (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты и способ их получения | |
| EP3390351B1 (en) | Novel bicyclic-compounds for use as a medicament, in particular for treatment of parkinson's disease | |
| RU2616974C1 (ru) | Способ получения ω-(бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот - прекурсоров с хелатными центрами для связывания металлов | |
| TW201609702A (zh) | 吡嗪衍生物 | |
| CN103509042A (zh) | 一种新型铽配合物探针的制备方法及其作为钾离子识别试剂的用途 | |
| JPS59116298A (ja) | ６，８−置換−アデノシン−３′，５′−環状リン酸及びその塩の製法 | |
| CN114621189B (zh) | 一种内酰胺类衍生物及其用途 | |
| WO2012076736A1 (es) | Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20220307 |