CZ304526B6 - Způsob přípravy sloučenin benzimidazolového typu a způsob odstraňování sulfonů - Google Patents
Způsob přípravy sloučenin benzimidazolového typu a způsob odstraňování sulfonů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304526B6 CZ304526B6 CZ2004-208A CZ2004208A CZ304526B6 CZ 304526 B6 CZ304526 B6 CZ 304526B6 CZ 2004208 A CZ2004208 A CZ 2004208A CZ 304526 B6 CZ304526 B6 CZ 304526B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- organic layer
- reaction mixture
- benzimidazole
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 24
- -1 methoxy, methoxypropoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims abstract description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 20
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 18
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 9
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical group OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 8
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M sodium;bromite Chemical compound [Na+].[O-]Br=O NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- HIQGIIMAEPEBRI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroperoxypropan-2-ol Chemical compound OOC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F HIQGIIMAEPEBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMOZXVFGVAJRIJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfinyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)=O ZMOZXVFGVAJRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWOYCMCZTZTIGU-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-carboxybenzenecarboperoxoate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].OOC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O.OOC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O WWOYCMCZTZTIGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-L peroxysulfate(2-) Chemical compound [O-]OS([O-])(=O)=O FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- RDMHXWZYVFGYSF-LNTINUHCSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;manganese Chemical compound [Mn].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O RDMHXWZYVFGYSF-LNTINUHCSA-N 0.000 claims 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims 1
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- HYZQBNDRDQEWAN-LNTINUHCSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;manganese(3+) Chemical compound [Mn+3].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O HYZQBNDRDQEWAN-LNTINUHCSA-N 0.000 description 2
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- QHISIIASNSCVOV-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trioxidanyl)propan-2-ol Chemical compound OOOC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F QHISIIASNSCVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCHLMSUZHFPSFC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 CCHLMSUZHFPSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSXAHDOWMOSVAP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C BSXAHDOWMOSVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNYNPBSPFHFPML-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfonyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C KNYNPBSPFHFPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
Abstract
Způsob přípravy sloučenin benzimidazolového typu vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou vybrány z H, methoxy nebo difluormethoxy, R.sup.3.n., R.sup.4.n. a R.sup.5.n. jsou vybrány z H methylu, methoxy, methoxypropoxy nebo trifluorethoxy, který zahrnuje tyto kroky: a) reakci sloučeniny vzorce II s oxidačním činidlem v rozpouštědle, b) extrakci reakční směsi vodným alkalickým roztokem a pH 9,50 až 12,00 a odstranění vodné vrstvy, c) extrakci získané organické vrstvy vodným alkalickým roztokem o pH 13,00 nebo vyšším a odstranění organické vrstvy a d) izolace sloučeniny vzorce I z vodné vrstvy z předchozího kroku. Způsob odstraňování sulfonů vzorce III z reakční směsi obsahující sulfoxidy vzorce I extrakcí reakční směsi vodným alkalickým roztokem o pH 9,50 až 12,00, odstraněním vodné vrstvy a izolací sulfoxidu vzorce I z organické vrstvy.
Description
Způsob přípravy sloučenin benzimidazolového typu a způsob odstraňování sulfonů
Oblast techniky
Tento vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy sloučenin benzimidazolového typu a způsob odstraňování sulfonů z reakční směsi obsahující tyto benzimidazoly. Sloučeniny připravované podle vynálezu, jako je rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol a esomeprazol, jsou inhibitory protonové pumpy (dále též inhibitory čerpání protonů).
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny benzimidazolového typu nebo jejich soli s alkalickými kovy mají silný inhibiční účinek na takzvanou protonovou pumpu. Obecně se jich může používat pro prevenci a léčení chorob spojených s žaludeční kyselinou u savců a zvláště u člověka, které zahrnují např. gastroezofageální reflux, gastritidu, zánět dvanáctníku, žaludeční a dvanáctníkové vředy.
Inhibitory protonové pumpy benzimidazolového typu jsou velmi citlivé na degradaci za kyselých nebo neutrálních podmínek a pro jejich přípravu jsou nutné zvláštní reakční podmínky. Způsoby přípravy uvedených sloučenin benzimidazolového typu byly popsány například vEP005 129, EP 066 287, EP 174 726 a EP 268 956.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin benzimidazolového typu obecného vzorce I
kde
R1 aR2 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methoxyskupiny nebo difluormethoxyskupiny,
R3, R4 a R5 jsou stejné nebo navzájem různé ajsou vybrány z vodíku, methylskupiny, methoxyskupiny, methoxypropoxyskupiny nebo trifluorethoxyskupiny, který zahrnuje tyto kroky:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce II (H)
- 1 CZ 304526 B6 kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I, s oxidačním činidlem ve vhodném rozpouštědle,
b) extrakci reakční směsi vodným alkalickým roztokem o pH v rozmezí od 9,50 do 12,00 a odstranění vodné vrstvy,
c) extrakci organické vrstvy z předchozího kroku vodným alkalickým roztokem o pH 13,00 nebo vyšším a odstranění organické vrstvy a
d) izolaci sloučeniny vzorce I z vodné vrstvy z předchozího kroku.
V tomto popisu se rozumí, že pojmy, jako jsou „inhibitory protonové pumpy benzimidazolového typu“, „sloučeniny benzimidazolového typu“ nebo „sloučeniny obecného vzorce I“ zahrnují jak neutrální formu uvedených sloučenin, tak formu alkalické soli uvedených sloučenin.
Formami alkalických solí jsou například Mg2+, Ca2+, Na+, K+ nebo Li+ soli, výhodně Mg2+ nebo Na+ soli. Tam, kde je to možné, zahrnují sloučeniny benzimidazolového typu obecného vzorce I racemickou formu nebo v podstatě čistý enantiomer nebo alkalické soli jednotlivých enantiomerů.
Strukturní vzorce některých z těchto inhibitorů protonové pumpy benzimidazolového typu jsou uvedeny níže:
CH3 O-íCHjJy-OCHa
LcH2-<5
rabeprazol
O-CH2-CF3 omeprazol pantoprazol
lansoprazol.
Vhodné inhibitory protonové pumpy benzimidazolového typu jsou například popsány v EP 268 956, EP 005 129, EP 066 287 a EP 174 726. EP 652 872 popisuje esomeprazol, tj. hořečnatou sůl (-)-enantiomeru omeprazolu.
Sloučeniny benzimidazolového typu obecného vzorce (I) se obvykle připravují oxidací sulfidových meziproduktů obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle.
-2CZ 304526 B6
R3 R4
Oxidační krok používá oxidační činidlo, které je přednostně vybráno z kyseliny m-chlorperoxybenzoové, monoperoxyftalátu, peroxidu vodíku v kombinaci s katalyzátorem nebo bez něho, manganistanů, N-chlor- nebo N-bromsukcinimidu, l,3-díbrom-5,5-dimethylhydantoinu, 2hydroxyperoxyhexafluor-2-propanolu, jodosylbenzenu, acetylacetonátu manganitého, kyslíku v kombinaci s katalyzátorem nebo bez něho, ozonu, peroxymonosulfátu, oxidu rutheničelého, perborátu, jodistanu, acylnitrátů, /erc-butylhydroperoxidu, dimethyldioxiranů, chlornanu, amoniumnitrátu ceru, 2-nitrobenzensulfinylchloridu/peroxidu draselného, N-sulfonyloxaziridinů, ío bromitanu sodného nebo benzoylperoxidu a podobně, v rozpouštěcím systému sestávajícím z organického rozpouštědla, jako je např. dichlormethan.
Vzhledem ktomu, že inhibitory protonové pumpy benzimidazolového typu jsou velmi citlivé na degradaci za kyselých nebo neutrálních podmínek, reakční směs se obyčejně připravuje za alka15 lických podmínek. Tyto alkalické podmínky mohou rozkládat jakékoliv nežádoucí oxidační činidlo dosud přítomné v reakční směsi a mohou také neutralizovat jakoukoliv kyselinu vytvořenou, když se oxidační činidlo spotřebuje při oxidační reakci.
Hlavním problémem u oxidační reakce při konvertování sulfidových meziproduktů obecného 20 vzorce (II) na sulfoxidové sloučeniny obecného vzorce (I) je přeoxidování, tj. oxidace ze sulfoxidů obecného vzorce (I) na sulfony obecného vzorce (III).
-3 CZ 304526 B6
Vytvoření sulfonů obecného vzorce (III) v důsledku přeoxidování je téměř nemožné se vyhnout a může se udržet na minimu prováděním oxidační reakce při nízké teplotě a omezením množství oxidačního činidla.
Množství oxidačního činidla je typicky nižší než 1 molámí ekvivalent výchozího materiálu, tj. sulfidového meziproduktu obecného vzorce (II), což má nevyhnutelně za následek menší než 100% konverzi výchozího materiálu.
Obvykle je množství oxidačního činidla kompromisem mezi maximální konverzí výchozího materiálu, maximálním vytvořením sulfoxidů obecného vzorce (I) a minimálním vytvořením nežádoucích sulfonů obecného vzorce (III).
Kromě toho odstranění sulfonů obecného vzorce (III) se často ukázalo jako obtížné, časově náročné a nákladné, zejména pokud je nutná chromatografie s vysokým rozlišením v průmyslovém měřítku.
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí zlepšeného způsobu syntézy sloučenin benzimidazolového typu obecného vzorce (I), který je výhodnější a účinnější než dříve známé způsoby.
Tento vynález dosahuje uvedeného předmětu poskytnutím zlepšeného způsobu přípravy sloučenin benzimidazolového typu obecného vzorce (I), který je charakterizován kroky
a) reagování sloučeniny obecného vzorce (II)
s oxidačním činidlem ve vhodném rozpouštědle,
b) extrahování reakční směsi pomocí vodného alkalického roztoku s pH v rozsahu od 9,50 do 12,00, a odstranění vodné vrstvy,
c) extrahování organické vrstvy z předchozího kroku pomocí vodného alkalického roztoku, který má pH 13,00 nebo vyšší, a odstranění organické vrstvy,
d) izolování sloučeniny obecného vzorce (I) z vodné vrstvy z předchozího kroku.
Tento zlepšený způsob má výhodu, že první extrakční krok b) odstraňuje jakékoliv vytvořené sulfony obecného vzorce (III) a druhý extrakční krok c) odstraňuje jakékoliv nezreagované sulfidy obecného vzorce (II), čímž vodná vrstva v kroku d) obsahuje pouze žádoucí sloučeniny benzimidazolového typu obecného vzorce (I), které se mohou snadno přečistit na stupeň požadovaný pro farmaceutické přípravky.
Další předností zlepšeného způsobu je, že se mohou použít vyšší množství oxidačního činidla, dávající vyšší výtěžek požadovaných sloučenin obecného vzorce (I) a méně nezreagovaných sulfidů obecného vzorce (II), poněvadž jakékoliv vytvořené nežádoucí sulfony obecného vzorce (III) se snadno odstraní prvním extrakčním krokem, a tím činí další přečištění izolovaných sulfoxidů obecného vzorce (I) mnohem snadnější.
Oxidačním činidlem používaným ve výše popsaném zlepšeném způsobu může být kyselina mchlorperoxobenzoová, monoperoxyfitalát, peroxid vodíku (s nebo bez katalyzátoru), manganista-4CZ 304526 B6 ny, N-chlor- nebo N-bromsukcinimid, l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin, 2-hydroperoxyhexafluor-2-propanol, jodosylbenzen, acetylacetonát manganitý, kyslík (s nebo bez katalyzátoru), ozon, peroxymonosulfát, oxid rutheničitý, perborát, jodistan, acylnitráty, /er/-butylhydroperoxid, dimethyldioxirany, chlornan, amoniumnitrát ceru, 2-nitrobenzensulfinylchlorid/peroxid draselný, N-sulfonyloxaziridiny, bromitan sodný, benzoylperoxid a jakékoliv další oxidační činidlo vhodné pro oxidování sulfidů obecného vzorce (II). Přednostně se používá kyselina mchlorperoxybenzoová.
Uvedené oxidační činidlo se vhodně užívá v množství 0,5 až 2,0 molámí ekvivalenty výchozího materiálu, tj. sulfidů obecného vzorce (II).
Optimální množství oxidačního činidla závisí na použitém oxidačním činidlem, konkrétním sulfidu obecného vzorce (II) a dalších reakčních podmínkách, jako je rozpouštědlo a teplota, a může se snadno stanovit odborníkem v oboru.
Vodným alkalickým roztokem v prvním a druhém extrakčním kroku může být jakýkoliv vodný roztok anorganické zásady, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a podobně, nebo jakýkoliv vodný roztok organické zásady, jako je vodný amoniak a podobně.
Hodnota pH prvního extrakčního kroku se obecně pohybuje v rozmezí od 9,50 do 12,00 a přednostně od 10,50 do 11,50.
Když je sloučeninou benzimidazolového typu obecného vzorce (I) rabeprazol, pH se výhodně pohybuje v rozmezí od 10,70 do 11,20, výhodněji se pH pohybuje v rozmezí 10,85 do 10,95.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se mohou izolovat z vodné vrstvy v kroku d) například přidáním organického rozpouštědla, jako je dichlormethan, do uvedené vodné vrstvy a snížením pH, čímž se uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) přenesou do organické vrstvy.
Snížení pH se může provést například přidáním vodného roztoku amoniumacetátu. Koncentrování uvedené organické vrstvy ve vakuu pak poskytne požadované sloučeniny obecného vzorce (I).
Konkrétními sloučeninami benzimidazolového typu obecného vzorce (I), které se mohou připravit zlepšeným způsobem podle tohoto vynálezu, jsou rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol a esomeprazol, zejména rabeprazol.
V dalším ohledu tento vynález také poskytuje způsob odstranění sulfonů obecného vzorce (III), ve kterém R1 a R2 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methoxy nebo difluormethoxy, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methylu, methoxy, methoxypropoxy nebo trifluorethoxy,
R
R
z reakční směsi obsahující sulfoxidy obecného vzorce (I), ve kterém R1 a R2 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methoxy nebo difluormethoxy, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methylu, methoxy, methoxypropoxy nebo trifluorethoxy,
-5 CZ 304526 B6
extrahováním reakční směsi pomocí vodného alkalického roztoku s pH v rozmezí od 9,50 do 12,00, přednostně od 10,50 do 11,50, a odstraněním vodné vrstvy a izolováním sulfoxidů obecného vzorce (I) z organické vrstvy.
Když je sulfoxidem obecného vzorce (I) rabeprazol, pH se přednostně pohybuje v rozmezí od 10,70 do 11,20, výhodně je pH v rozsahu od 10,85 do 10,95.
Výhodným provedením uvedeného způsobu odstranění sulfonů obecného vzorce (III) je, když sulfoxidem obecného vzorce (I) je rabeprazol.
Tento vynález je níže doložen neomezujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální část
V dále popsaných postupech se používají následující zkratky: „m-CPBA“ znamená kyselinu meta-chlorperoxybenzoová, „PTBI“ znamená 2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio]-l//-benzimidazol, „PPSI“ znamená 2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-l//-benzimidazol (také známý jako rabeprazol), a „SUBI“ znamená 2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]sulfonyl]-l//-benzimidazol.
Příklad 1
Do roztoku PTBI (0,25 mol) v dichlormethanu (688 ml), míchaného a udržovaného při teplotě -20 °C, se po dobu 1 hodiny přidával roztok m-CPBA (0,22 mol) v dichlormethanu (330 ml), zatímco se teplota reakční směsi udržovala na -20 °C. Reakční směs se míchala při -20 °C po dobu 30 minut.
První extrakční krok
Do organické vrstvy se přidala voda (368 ml) a pH se zvýšilo na 10,40 pomocí roztoku NaOH (10%). Hodnota pH reakční směsi se nastavila na pH = 10,85 pomocí vodného roztoku NH3 a z organické vrstvy se odseparovala vodná vrstva.
Druhý extrakční krok
Do organické vrstvy se přidala voda (368 ml) a pH se zvýšilo na 13,0 pomocí roztoku NaOH (10%). Odstranila se organická vrstva a do vodné vrstvy se přidal dichlormethan (168 ml). Za míchání se přidal vodný roztok amoniumacetátu pro nastavení pH na 10,50. Vodná vrstva se odstranila z organické vrstvy a organická vrstva se zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí zbytku. Uvedený zbytek se krystalizoval z acetonu za poskytnutí PPSI (0,143 mol, 57 %).
-6CZ 304526 B6
Příklad 2
Do roztoku PTBI (0,25 mol) v dichlormethanu (688 ml), míchaného a udržovaného při teplotě 20 °C, se po dobu 1 hodiny přidával roztok m-CPBA (0,15 mol) v dichlormethanu (360 ml), zatímco se teplota reakční směsi udržovala na -20 °C. Reakční směs se míchala při -20 °C po dobu 30 minut.
Extrakční krok
Do reakční směsi se přidala voda (368 ml) a pH se zvýšilo na 13,0 pomocí roztoku NaOH (10%). Organická vrstva se odstranila a do vodné vrstvy se přidal dichlormethan (168 ml). Za míchání se přidal vodný roztok amoniumacetátu pro nastavení pH na 10,50. Vodná vrstva se odstranila z organické vrstvy a organická vrstva se zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí zbytku. Uvedený zbytek se krystalizoval z acetonu za poskytnutí PPSI (0,11 mol, 44 %).
Čistota získaného PPSI se změřila pomocí HPLC na koloně Nucleosil 100 Cl8 (5 pm, 150 mm x 4,6 mm I.D.) používající izokratickou eluci s rychlostí průtoku 1 ml/minutu, mobilní fází sestávající ze 40 % eluentu A a 60 % eluentu B (eluent A je směsí 0,05 M KH2PO4 a 0,05 M Na2HPO4, s pH 7, v poměru 2:1 (obj./obj.); eluent B je methanol) a UV detekcí při 290 nm.
Tabulka 1: srovnání reakčních parametrů (výtěžek PPSI se stanoví po krystalizaci a vztahuje se k výchozímu materiálu PTBI)
| mol. ekvivalent m-CPBA | Výtěžek PPSI | % vedlejšího produktu (SUBI) | |
| Příklad 1 | 0,88 | 57 % | < 0,8 % |
| Příklad 2 | 0,60 | 44 % | < 0,8 % |
Pro použití do farmaceutických přípravků by PPSI, obecně známý jako rabeprazol, neměl obsahovat více než 0,8 % sulfonu SUBI. Z tohoto důvodu použití prvního extrakčního kroku, který odstraňuje jakýkoliv vytvořený sulfon z reakční směsi, bere v úvahu použití vyššího množství oxidačního činidla, a tím získání podstatně vyššího výtěžku PPSI bez nutnosti měnit postup zpracování, tj. krystalizaci, pro získání sulfoxidu PPSI obsahujícího 0,8 % nebo méně sulfonu SUBI.
Příklad 3: celková oxidace a postup extrakce
A. Způsob (s dodatečným extrakčním krokem pro odstranění sulfonů obecného vzorce (III))
Do roztoku sulfidového meziproduktu obecného vzorce (II) (0,05 mol) v dichlormethanu (137,5 ml), míchaného a udržovaného při teplotě -40 °C, se po dobu 1 hodiny přidával roztok mCPBA (0,92 ekvivalentů nebo 0,046 mol) v dichlormethanu (82,5 ml), zatímco se teplota reakční směsi udržovala na -40 °C. Reakční směs se míchala při -40 °C po dobu 30 minut.
První extrakční krok
Chlazení reakční směsi se zastavilo před tím, než se pH zvýšilo na 10,40 pomocí roztoku NaOH (10%) a do organické vrstvy se přidala voda (75 ml). Hodnota pH reakční směsi se nastavila na pH = 11,10 pomocí vodného roztoku NH3 a z organické vrstvy se odseparovala vodná vrstva.
-7 CZ 304526 B6
Druhý extrakční krok
Do organické vrstvy z předchozího kroku se přidala voda (75 ml) a pH se zvýšilo na 13,0 pomocí roztoku NaOH (10%). Odstranila se organická vrstva a do vodné vrstvy se přidal dichlormethan (75 ml). Za míchání se přidal vodný roztok amoniumacetátu pro nastavení pH na 10,44. Vodná vrstva se odstranila z organické vrstvy a organická vrstva se zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí pevného zbytku.
B. Způsob B (bez dodatečného extrakčního kroku pro odstranění sulfonů obecného vzorce (III))
Do roztoku sulfidového meziproduktu obecného vzorce (II) (0,05 mol) v dichlormethanu (137,5 ml), míchaného a udržovaného při teplotě -40 °C, se po dobu 1 hodiny přidával roztok mCPBA (0,92 ekvivalentů nebo 0,046 mol) v dichlormethanu (82,5 ml), zatímco se teplota reakční směsi udržovala na -40 °C. Reakční směs se míchala při -24 °C po dobu 30 minut.
Extrakční krok
Chlazení reakční směsi se zastavilo před tím, než se pH zvýšilo na 13,0 pomocí roztoku NaOH (10%) a do organické vrstvy se přidala voda (75 ml). Odstranila se organická vrstva a do vodné vrstvy se přidal dichlormethan (75 ml). Za míchání se přidal vodný roztok amoniumacetátu pro nastavení pH na 10,50. Vodná vrstva se odstranila z organické vrstvy a organická vrstva se zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí pevného zbytku.
C. Výsledky
Následující Tabulka 3 uvádí výsledky pro inhibitory čerpání protonů rabeprazol, omeprazol a lansoprazol, připravené dvakrát, s použitím Způsobu A (s dotatečným extrakčním krokem pro odstranění sulfonů obecného vzorce (III)), a Způsobu B (bez dodatečného extrakčního kroku pro odstranění sulfonů obecného vzorce (III)).
Výchozím sulfidem obecného vzorce (II) pro přípravu rabeprazolu byl 2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio]-1 TL-benzim idazol.
Výchozím sulfidem obecného vzorce (II) pro přípravu omeprazolu byl 5-methoxy-2-[[[4methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-l H-benzi m idazol.
Výchozím sulfidem obecného vzorce (II) pro přípravu lansoprazolu byl 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]thio]-l H-benzim idazol.
Množství sulfonů obecného vzorce (III) a sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou přítomny v získaných pevných zbytcích, připravené podle Způsobu A nebo Způsobu B, se měřilo pomocí HPLC na koloně Nucleosil 100 Cl 8 (5 pm, 150 mm x 4,6 mm I.D.) používající izokratickou eluci s rychlostí průtoku 1 ml/minutu, mobilní fází sestávající ze 40 % eluentu A a 60 % eluentu B (eluent A je směsí 0,05 Μ KH2PO4 a 0,05 M Na2HPO4, s pH 7, v poměru 2:1 (obj./obj.); eluent B je methanol) a UV detekcí při 290 nm. Standardní odchylka je menší než 5%.
-8CZ 304526 B6
Tabulka 3: množství sulfonů obecného vzorce (III) a sloučenin obecného vzorce (I) přítomných v získaných pevných zbytcích
| Rabeprazol | % sulfonu ve zbytku | % rabeprazolu ve zbytku |
| Způsob A | 0,33 | 92,5 |
| Způsob B | 0,78 | 90,4 |
| Omeprazol | % sulfonu ve zbytku | % omeprazolu ve zbytku |
| Způsob A | 0,26 | 99,4 |
| Způsob B | 0,53 | 100,5 |
| Lansoprazol | % sulfonu ve zbytku | % lansoprazolu ve zbytku |
| Způsob A | 4,1 | 100,5 |
| Způsob B | 11,3 | 97,8 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Způsob přípravy sloučenin benzimidazolového typu obecného vzorce I (D kde >1 „ r>2
R aR jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methoxyskupiny nebo difluormethoxyskupiny,
R3, R4 a R5 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methylskupiny, methoxyskupiny, methoxypropoxyskupiny nebo trifluorethoxyskupiny, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:
-9CZ 304526 B6
a) reakci sloučeniny obecného vzorce II kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I, s oxidačním činidlem ve vhodném rozpouštědle,
b) extrakci reakční směsi vodným alkalickým roztokem o pH v rozmezí od 9,50 do 12,00 a odstranění vodné vrstvy,
c) extrakci organické vrstvy z předchozího kroku vodným alkalickým roztokem o pH 13,00 nebo vyšším a odstranění organické vrstvy a
d) izolaci sloučeniny vzorce I z vodné vrstvy z předchozího kroku.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že pH v prvním extrakčním kroku b) je v rozmezí od 10,50 do 11,50.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že oxidační činidlo je vybráno z kyseliny m-chlorperoxybenzoové, monoperoxyftalátu, peroxidu vodíku v kombinaci s katalyzátorem nebo bez něho, manganistanů, N-chlor- nebo N-bromsukcinimidu, l,3-dibrom-5,5dimethylhydantoinu, 2-hydroperoxyhexafluor-2-propanolu, jodosylbenzenu, acetylacetonátu manganitého, kyslíku v kombinaci s katalyzátorem nebo bez něho, ozonu, peroxymonosulfátu, oxidu rutheničelého, perborátu, jodistanu, acylnitrátů, fórc-butylhydroperoxidu, dimethyldioxiranů, chlornanu, amoniumnitrátu ceru, 2-nitrobenzensulfinylchloridu/peroxidu draselného, Nsulfonyloxaziridinů, bromitanu sodného nebo benzoylperoxidu.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že oxidačním činidlem je kyselina m-chlorperoxybenzoová.
5. Způsob podle kteréhokoliv nároků laž4, vyznačující se tím, že sloučeniny benzimidazolového typu obecného vzorce I jsou vybrány z rabeprazolu, omeprazolu, pantoprazolu, lansoprazolu a esomeprazolu.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že sloučeninou benzimidazolového typu obecného vzorce I je rabeprazol.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, žepHv prvním extrakčním kroku b) je v rozmezí od 10,70 do 11,20, výhodně od 10,85 do 10,95.
8. Způsob odstraňování sulfonů obecného vzorce III
- 10CZ 304526 B6 kde
R1 aR2 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methoxyskupiny nebo difluormethoxyskupiny,
R3, R4 a R5 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methylskupiny, methoxyskupiny, methoxypropoxyskupiny nebo trifluorethoxyskupiny, z reakční směsi obsahující sulfoxidy obecného vzorce I kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorceIII, vyznačující se tím, že se reakční směs extrahuje vodným alkalickým roztokem o pH v rozmezí od 9,50 do 12,00, odstraní se vodná vrstva a z organické vrstvy se izolují sulfoxidy obecného vzorce I.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, žepHv extrakčním kroku je v rozmezí od 10,50 do 11,50.
10. Způsob podle některého z nároků 8 nebo 9, vyznačující se tím, že sulfoxidem obecného vzorce I je rabeprazol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01202696 | 2001-07-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004208A3 CZ2004208A3 (cs) | 2005-03-16 |
| CZ304526B6 true CZ304526B6 (cs) | 2014-06-18 |
Family
ID=8180641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004-208A CZ304526B6 (cs) | 2001-07-16 | 2002-07-09 | Způsob přípravy sloučenin benzimidazolového typu a způsob odstraňování sulfonů |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6919459B2 (cs) |
| EP (1) | EP1409478B1 (cs) |
| JP (1) | JP4320250B2 (cs) |
| KR (1) | KR100914175B1 (cs) |
| CN (1) | CN1235899C (cs) |
| AT (1) | ATE321758T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002321204B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0211101B8 (cs) |
| CA (1) | CA2450433C (cs) |
| CZ (1) | CZ304526B6 (cs) |
| DE (1) | DE60210292T2 (cs) |
| EA (1) | EA005773B1 (cs) |
| EE (1) | EE05402B1 (cs) |
| ES (1) | ES2261703T3 (cs) |
| HU (1) | HU230155B1 (cs) |
| IL (2) | IL159854A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA04000433A (cs) |
| NO (1) | NO324257B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ530168A (cs) |
| PL (1) | PL208291B1 (cs) |
| SK (1) | SK287245B6 (cs) |
| WO (1) | WO2003008406A1 (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0315574A (pt) * | 2002-10-22 | 2005-09-20 | Ranbaxy Lab Ltd | Forma amorfa de esomeprazol, composição farmacêutica contendo o mesmo e processo para sua preparação |
| CA2528993A1 (en) * | 2003-06-10 | 2004-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
| JP4987477B2 (ja) * | 2004-08-20 | 2012-07-25 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 |
| WO2006049486A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Ltd. | A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES |
| EP1681056A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for preparing lansoprazole |
| GB0525710D0 (en) * | 2005-12-17 | 2006-01-25 | Pliva Hrvatska D O O | An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| EP1818331A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-15 | EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. | Process for the preparation of 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazole substantially free of sulfone impurity |
| WO2007129328A2 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles |
| WO2007138468A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Wockhardt Ltd | Processes for the preparation of lansoprazole |
| WO2008017020A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing proton pump inhibitors |
| EP2069329A4 (en) * | 2006-10-06 | 2010-04-07 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR SALTS |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| EA016297B1 (ru) * | 2007-06-15 | 2012-03-30 | Эмкьюр Фармасьютикалз Лимитед | Способ сульфоксидирования биологически активных соединений |
| US8247568B2 (en) * | 2007-06-21 | 2012-08-21 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of pure rabeprazole |
| EP2022789A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-11 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor |
| WO2009066317A2 (en) * | 2007-08-20 | 2009-05-28 | Macleods Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of pantoprazole sodium |
| EP2030973A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-04 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles |
| US8071781B2 (en) | 2008-11-11 | 2011-12-06 | Syn-Tech Chem. & Pharm. Co., Ltd. | Process for preparing rabeprazole sodium |
| JP5797210B2 (ja) * | 2010-03-02 | 2015-10-21 | シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド | 抗体をスクリーニングするための方法 |
| CN104418837A (zh) * | 2013-08-19 | 2015-03-18 | 长沙市如虹医药科技有限公司 | 一种氧化硫醚成亚砜的方法 |
| CN104402867A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-11 | 烟台万润精细化工股份有限公司 | 一种制备埃索美拉唑杂质h和b的方法 |
| CN104402866A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-11 | 烟台万润精细化工股份有限公司 | 一种制备埃索美拉唑杂质j和k的方法 |
| CN104530006B (zh) * | 2015-01-06 | 2018-05-11 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 兰索拉唑的制备方法 |
| CN104744440B (zh) * | 2015-03-12 | 2016-09-07 | 常州康丽制药有限公司 | 雷贝拉唑硫醚的回收方法 |
| CN110487918B (zh) * | 2018-05-14 | 2022-02-08 | 中国医学科学院药物研究所 | 泮托拉唑钠及其起始原料中基因毒性杂质的分析方法 |
| CN109354587B (zh) * | 2018-10-18 | 2020-09-18 | 成都天台山制药有限公司 | 泮托拉唑钠的制备方法和泮托拉唑钠 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0533264A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-03-24 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of anti-ulcer agents |
| WO1998009962A1 (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Slovakofarma, A.S. | Method of omeprazole preparation |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| KR960002912B1 (ko) * | 1993-02-19 | 1996-02-28 | 영진약품공업주식회사 | 신규한 벤즈이미다졸 유도체 |
| ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| CN1053444C (zh) * | 1996-03-20 | 2000-06-14 | 常州市第四制药厂 | 奥美拉唑的一种精制方法 |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
-
2002
- 2002-07-09 EA EA200400185A patent/EA005773B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 DE DE60210292T patent/DE60210292T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 US US10/483,587 patent/US6919459B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 EP EP02754865A patent/EP1409478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 IL IL15985402A patent/IL159854A0/xx unknown
- 2002-07-09 CZ CZ2004-208A patent/CZ304526B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 AU AU2002321204A patent/AU2002321204B2/en not_active Expired
- 2002-07-09 CN CNB028139615A patent/CN1235899C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 BR BRPI0211101A patent/BRPI0211101B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 AT AT02754865T patent/ATE321758T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 KR KR1020037015941A patent/KR100914175B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 PL PL367006A patent/PL208291B1/pl unknown
- 2002-07-09 HU HU0400610A patent/HU230155B1/hu unknown
- 2002-07-09 NZ NZ530168A patent/NZ530168A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 SK SK92-2004A patent/SK287245B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 JP JP2003513965A patent/JP4320250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 ES ES02754865T patent/ES2261703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 WO PCT/EP2002/007693 patent/WO2003008406A1/en not_active Ceased
- 2002-07-09 CA CA2450433A patent/CA2450433C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 MX MXPA04000433A patent/MXPA04000433A/es active IP Right Grant
- 2002-07-09 EE EEP200400052A patent/EE05402B1/xx unknown
-
2004
- 2004-01-08 NO NO20040074A patent/NO324257B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-14 IL IL159854A patent/IL159854A/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0533264A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-03-24 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of anti-ulcer agents |
| WO1998009962A1 (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Slovakofarma, A.S. | Method of omeprazole preparation |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ304526B6 (cs) | Způsob přípravy sloučenin benzimidazolového typu a způsob odstraňování sulfonů | |
| AU2002321204A1 (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| US7439367B2 (en) | Pharmaceutical process and compounds prepared thereby | |
| EP2030973A1 (en) | Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| JP2004524303A (ja) | 置換された２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１ｈ−ベンゾイミダゾール類の製造方法 | |
| KR100657094B1 (ko) | 티오에테르기를 술폭사이드기로 산화하는 방법 | |
| WO2007129328A2 (en) | Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles | |
| HK1069168B (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| KR20020026016A (ko) | 금속촉매를 이용한 설피닐 화합물의 제조방법 | |
| KR20080040533A (ko) | Ｓ-판토프라졸의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220709 |