CZ304883B6 - Salophenové komplexy železa s heterocyklickými N-donorovými ligandy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii - Google Patents
Salophenové komplexy železa s heterocyklickými N-donorovými ligandy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304883B6 CZ304883B6 CZ2013-436A CZ2013436A CZ304883B6 CZ 304883 B6 CZ304883 B6 CZ 304883B6 CZ 2013436 A CZ2013436 A CZ 2013436A CZ 304883 B6 CZ304883 B6 CZ 304883B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fenyl
- complex
- aryl aryl
- iron
- butanol
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 4
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 title description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- -1 iron complex compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001078 azanylylidene group Chemical group *N=* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- TWIIVLKQFJBFPW-UHFFFAOYSA-N acetaminosalol Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O TWIIVLKQFJBFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 2
- OCZVWZVTEQXRPI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 OCZVWZVTEQXRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001609030 Brosme brosme Species 0.000 claims 1
- 101100016026 Drosophila melanogaster GstE14 gene Proteins 0.000 claims 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims 1
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 abstract description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002589 Fe-O-Fe Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N Cetirizine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001669 Mossbauer spectrum Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001580017 Jana Species 0.000 description 1
- WPPONCHFOIIFIJ-UHFFFAOYSA-N N1N=NN=[C-]1 Chemical compound N1N=NN=[C-]1 WPPONCHFOIIFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-VANKVMQKSA-N aldehydo-L-glucose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-VANKVMQKSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical group [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1 NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940081330 tena Drugs 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Komplexní sloučeniny železa v oxidačních stupních +II a +III se salophenem {2,2´-((1E,1´E)-(1,2-fenylenbis(azanylyliden))bis(methanylyliden))difenolát(2-)} a doplňkovými N-donorovými heterocyklickými ligandy a jejich krystalosolváty, vyjádřené strukturními vzorci I a II, kde X.sub.1.n. až X.sub.4.n. představuje libovolnou kombinaci n methanylylidenových skupin a (4-n) azanylylidenových skupin, kde n může nabývat hodnot 1 až 2, R.sub.1.n. až R.sub.8.n. představuje atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, aryl, substituovaný aryl, hydroxy a amino skupinu. Způsoby přípravy těchto sloučenin, farmakologický prostředek pro použití v lékařství a farmakologický prostředek pro použití jako léčiva pro léčbu nádorových onemocnění.
Description
s Oblast techniky
Předložený vynález se týká komplexů železa: v oxidačních stupních +Π nebo +111 obecného vzorce (Fe(silop1tfcnXt.)], kde salophen {2,2? ~{ 1ml ,2-teny íenbts(&z&nylyl iden))bis* nneíhanylyiídei',}} dítenoláky -t: vystupuje jako „nosný’1 chelštový ligand a L jsou doplňkové A' donorově heterocyklické ligandy, způsobu přípravy uvedených komplexů a jejich použiti v lékařské ptau jako léčiv nádorových onemocnění nebo součásti farmaceutických kompozic pro pmveuct nebo léčbu nádorových onemocněni, které hto komplexy obsahují jako účinnou látku.
i s Dosavadní stav techniky
Nádorová onemocněni jsou dlouhodobé ve zdravotnických statistikách. World Health Organízatlen (WHO) na druhem, místě v morbiditě i mortalitě zejména v rozvinutějších krajinách. Proto je silným společenským imperativem hledání nových, účinnějších a bezpečnějších sloučenin pro použití v terapeutické praxi těchto nemocí.
Je obecně přijímaným poznatkem, že regulace hladin železa v cílových tkáních hraje významnou roli při metabolické regulací růstu nádorových -tkání (Zitou, T, et al. ZWtem F?w$-. 41, 2012,. 6371-6389; Vlsca, P. et < Jntímtomfe, JgcMr Omoífer, 57, 2013, 2432-2433), Dále bylo zjištěno, že cheiatačni činidla váza; tel nechelaiovaué železo do stabilních komplexních sloučenin působí antiangiogenné f Fermaty Á. and Kurz. Γ. AnHux/d. (žerfox. Nýmí/. 18, 2013, 888-898), přičemž některé nizkomoíekulově látky na bázi komplexů železa v oxidačních stupních Hi nebo -ΗΠ s ligandy mi voženými od Schíffových bází působí jiným mechanizmem, založeným na interakci sl>NA a dalšími významnými biomolekulami atak působí jako vysoce účinné protínádoro3fl ve látky tn víme (Hcrchel, R. et al Da/fon ímns. 44, 2009, 9g70-9880).
Ntzkomoíekníové komplexy železa v oxidačních stupních ťíI nebo -NU s vhodnými ligandy proto tvoří víabílní alternativu kjiž. používaným komplexním sloučeninám platiny, k jejichž, stále ještě celosvětově nej hojně; i používaným zástupcům patři např. vri-digmmdíchíorido-píatnaiý komplex (cispkiiítw) obecného vzorce (víz. Schéma A), postrádají -ale nedostatky v podobě rezistence na působeni derivátů <;wp,Wmy s některé nežádoucí účinky spojeně s terapeutickým používáním derivátů cisp&ittóy, např. nevolnost nefřotoxieita, ofotoxictta a podobné.
V uplynulých letech bylo zjištěno, že aqsa-, chlorido- a acetáto-komplcxy s nosnými ehelátový40 mi ligandy typu Schlffevých bázi, zejména pak s&lophenu (viz Schéma B)
a jeho methoxy··;, hydroxy-, Cl-€4~alkýl~$ C 1-C4-alkoxy· - a trihalomethyl-denvátů š centrálnimi atomy železa v -oxidačních stupních+11 nebo +-IU vykazuji \ysokou protinádorovou aktivitu m yiíft·a m vvo í\YO 2(W»90 081 A i; 1Ρ 1 949 899 Ál; ÚS 2009/320061 AI; Hihe. A. et at. J. Bím'. .herny. Chem. 14» 2009, 711-725; Hille. A. et al. .4«./?. řfem Chem. Λ?/, j I, 2011,
217-223; Lange. '1, S. «i al, Plos ONE 3, 2008, 62303; Lange, T.5. et al, Drttg Des. Der. Ther. .3,
I 2oí, krčte jc u/ 56krát vyšíi jako aktivita vM/ubfno za temnarclných ekpentncníáimeší podmínek (Hilte, A. et ai. 7. £6.7 toorg. Chem. 14, 2009, 7! l-725} a byly popsány mechanizmy, kterými tyto látky působí ng různé linie lidských nádorových buněk i mechanizmy, kterými tyto látky překonávají rezistenci proti léčivům odvozeným od cůpfatwy (Kim, Κ. K, et al P/ov tAC so 6.. 2011, ei9049; Azani, M R, et al. Ra«. J. Phv>:. GWw 4 04. 2010, 2284-2289; Ansnri. K.l, et al. 7. Biomm. 5e?vem 16, 2.011.. 26-35; Lee, S.V. et al. M. Rcr. 35, 2011, 387-393).
Z patentových dokumentů (WO 2008/090 08I A.1; EP 1949 899 Al; US 2009/326061 Al) a vědeckých pracs {Ross, Γ..Μ, et al. ZAdnw Tm»,* 3010 149-159; Lccuvtenkamp. O,R. C al.
• !S ΡοΙϊΕ><bo?< 6, 1987, 295 -302; Nishida, Y. et ai. J. Chem. Soc., Dahmi Trans, 1987, 115 7 -1161; Cboudhury, H.K. and Medhi, O.K.. fodiat? J. Chem. -Seci A i.mrrg. Phys, Thear Anet:
Ch<m 32A. 1993. 351 -354. Hernandez-Moima. R. et al, mory. Chem. 37, 1998, 5102-5198; Jana, $ eta! Ι'μΊΜκ·? 18, 2G2, 189 ^8, Axhols, P 3 et -d te-ug Chem 2<\ :<>S8. 2~ U 2090, Nabei. A, et al. Á/Oí-g. Ch/m. .4c/a 361, 2008, 3489 -3493; ilerchel R. et al. DaPon Trems,
40, 2011,11896-11903), popisujících přípravu a bipíogu'kou aktivitu komplexů s nosným eheiátovým ligandem salophenept a jeho metboxy--, hydroxy -., €.3-C4-alkyl·-, Cl-C4~alkoxy- a tribalometbyl-derlváty s eentzáknnn atomy železa v oxnkK 'teb stupních +1.1 nebo +IÍÍ a doplňkovými (λ-, /?-. .V - nebo ter/ogeno-ligandy nebo jejích kombinaci je patrné, že i malá zrněná jejich struktury vede k dramatické zrněné učínnocti. což potvrzuje j práce Hille, Á, and Hust, R. Eur. J.
2,v AW Ckem, 45, 2010, 5486- 5492 popisující vliv metboxy-substimee na torném ligandu sálophenu na intenzitu a selektivitu protinádorového účinku látek. Z výše uvedeného je tedy zřejmé, proč jsou v současnosti hledány nejen vhodné možností substituce základního *ak»phcnoveho skeletu, ale také hledány vhodné doplňkové N-donorově ligandy do Lmrdínacníbe sféry atomu železa, vedoucí ke vzniku komplexních sloučenin železa, u kterých by byla výrazné vyšsi proti.«} nádorová aktivita, než.je terno, u v současnosti využívaných léčiv oa hází komplexů platiny
Z literární rešerše je potom zřejmé, že mezi dosud známými salophenosýmí komplexními sloučeninami železa v oxidačních stupních +H nebo +ΠΙ zcela absentuji komplexy se ět^crcově-pynimldálni geometrií, obsahující ve své koordinační sféře kromě salophenového derivátu také jeden doplňkový N-donorový heterocyklický ligand, Příprava, charakterizace a zjištění výrazných protlnádorových účinku na úrovni in vuro, je potom předmětem předkládaného vynálezu.
Poýýatejx nálezu
4<í
Podstatou vynálezu jsou komplexní sloučeniny železa v Oxidačních stupních +ÍI a +-ΠΙ sjedním salophcuovy m hgándem í 7,2 -tíI'/'>-(iý R-ny lenbí^azany (vínkuAbís(methany lylidensnb~ fenolát(2~)' a jedním doplňkovým íY-donor«nym heíeroey kličky m ligandem a jejich krystalesolváty, vyjádřené strukturními vzorci i a 1.1,
- 2 CZ. 304883 86
kde
Xj azX4 představuje 'kombinaci » rnedt&nyíylídsnosýbh skupin a (d---s) azanýíylideuoyýeh skupin, kde73 muže nabývat hodnot i až 2,
Ri až R8 představuje atom vodíku, alkyl substituovaný alkyl, alkenyl, uryl a substituovaný and, •hydroxy a amine skupinu, kde íennm;
oňW jako takový nebo jako součást jiné skupiny představme rozvětvený nebo ««rozvětvený uhlovodíkový řetězce z až 4, především pak z I až 2, atomu uhlíku,
-~ťdfe«d jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 4 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi :0 atomy uhlíku, zejména pak viny 1 a aílyí, ~(&yi je fenyl, ~ sžíůsíóúiowřý a/fyí « and jako takové nebe jako součástí jiných skupin představují alkyl a aryl substituovaný ve kterékoli pozici substituenty z množiny alkyl, alkenyl a aryk nebo andov&oě s stylem.
e
Další podstatou vynálezu jsou krystafosolváty komplexů obecného složení [Fe(salo~ phenXL)l-x,v?A; kde L reprezentuje monodestálnl AMonorově pětičlenné heteroeykly
ν.·ζ> *
/ 1 ζ v nichž Xj Ě1Ž X4 a Rs až Rg jsou definovány výše, a-kde-x je I až 6 a fib/v představuje molekulu konkrétního rozpouštědla a/nebo jednu z reakčních komponent vybranou ze stopiny voda, pří5 mámí alkohol, sekundární alkohol, aceton, iV.Xtoímelhvlbsretamid, dítnethýlsulfoxld, chloroform, diehiomethan, acetonitril, nitfobenzetí, nebo diethy hther, a to buď samostatně, nebo v kombinací «vedených solvátových molekul,.
Také je podstatou vynálezu způsob přípravy sloučenin sírukuiraích vzorců íl) α 1 líc a to reakcí ta p~oxo-bís<2,2‘~ď ί£,1 T>--<1,2- iímylenbisfazanylyUdeiýdbtstnkUhany ly hdenpdsíenolatoželezštéhol, te-mplcvc nsakfph?nd'C-~íM'etoak)pheutj buď pumo shetcroeykhvkvmi Φιμιιμιώι obraňujícími dusík. nebo nepřm-m ? vletu to skos e látky ezido~í2,2''~fi' IfJ {1,2 íěnylenbi,; (azanylyhdím)')bís(methřus¥lyhden)dihu;fuáfóželezitého) komplexu [řXs»lophc«XN.?)J a vhodného adíčního činidla, ktvté vytvoří vhodný heteroeyklsoky ligand m shu,
ÍS
Ve výhodném provedeni se sloučenina obecného vzorce I připraví tak, že k jednomu mokimimu ekvivalentu komplexu [(sklophvn)Fe-0-Fe{salophen)| rozpuštěného vmimmáímm množství n~butanolu se přidá čtvřieetmasopny nadbytek poslušného derte atu triazoln nebo tetmzolu, pote »e vytvořená směs přivede k varu a zreakční soustavy se oddestdujt 2/5 přnodmho objem» roz20 potsštědla, načež se ochlazením směsi na laboratorní teplotu vyloučí v n-butanoln téměř nerozptsstný produkt, který se oddělí filtrací za sníženého tlaku.
Ve výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce II sdoplňkovým ligundem 5 methy Itetrazol-i -tdemí i ) připraví tak, že jeden molámí ekvivalent komplexts [i'e{salophc.«XN-11 se rozpustí v -40 ml acetonitrilu a refluxuje se 30 hodin, poté se ochlazením reakční směsi sut laňoratorm teplotu vyloučí produkt (5-rnethylíetrazol“l-ido}-2,2'-ít loj THfi2· ibnyleubisfazaÍrylyhden)}bis(methany1yiidcn))dítenoiáto(2---;železhé komplex, který se oddělí filtrací za sníženého tlaku,
Další podstatou vynálezu je fármakologický prostředek obsahující terapeuticky účinné .množství komplexu železa vzorců I nebo II nebo terapeuticky účinné množství komplexů železa vzorců 1 nebo 11 § jednou ci více učhutýruí látkami, přijatelnými nosiči a pomocnými. látkami.
Nedílnou součástí podstaty vynálezu je také použití komplexů v lékařské praxí jako léčiv nádorových onemocnění nebo součástí farmaceutických kompozic, s jedním či více přijatelnými nosiči 3 pomocný mi látkami pro prevenci nebo léčbu nádorových onemocnění, které tylo komplexy -obsahují jako účinnou, látku.
'Qhksalgí výkresů
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde
- obr, 1 je molekulová struktura komplexu {Foli(saiopheu)(imz}j vyřešená užitím, mottoktystafové 4ž rentgestové strukturní analýzy·' .4.
- obr. 2 je znázornění spektra knmpicxu [Fěi!(safophe«}rimz)j měřeného v středhí i.nímcervené oblastí (4000 - 400 cm5) v KBr tabletě, identifikující všechny specifické vibrace vazeb a skupin odpovídajíc! utčenémn složeni komplexu [Feb(salophen)(itnz)j s -- obr 3 je znázornění měření teplotní závislosti efektivního magnetického momentu komplexu n'e!X:míophen)íimž}] na teplotě, potvrzující přítomnost centráhiko iontu železa s oxidačmm smpui -li — obr, 4 je znázornění Mossháuérova spektra komplexu. [Ffe^saiophenjflníz)] při teplotě 300 R, io. přičemž hodnoty tzomermho posunu δ ~ 0,851(3) mm/s a kvadrupoípvého štěpeni Eq ~ 2,085(5) mm/s potvrzují přítomnost centrálního lonty železa v oxidačním stupni. HI ve spinověm stavu 0-2 ···· obr. $ je znázornění Mdssbauetosa spektra komplexu [Feii!(salophen)(triz)] při teplotě 300 K, is přičemž hodnoty izomerního posunu ó Ο3°05(Γ7) mm/s a kvadrupůlového Štěpení Eq ™ L237S(34)raWs· potvrzují přítomnost cenrr.dmho iontu železa v oxidačním stupni tlil ve spinověm stavu <9-5/2,
2« -í^k&«^íeě^ntyy^l^i
V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně určen patentovými nároky.
25- V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány nástedujfctnn tyzikálně-ehemÍGkými: metodami:
- elementární analýza s procentovým zastoupením prvků C, H a N (Thermo Scientific Flash 2000)
- infračervená spektroskopie v oblastí 400 až 4OO0 onť’! byla prcsvedena technikou Or tablet (FT-IR spektrometr Ferkín Ebner Spěchům One B)
- monofoyslaiová rentgenová stmkturní analýza (Xc&liburŽ, Oxford Dlífractíon Ltd.)
- teplota! závislost magaetizace (5--300 K) a efektivní magnetický moment pri teplotě 300 K (SQUID magnetometr model XL-7 od firmy Quantum Design)
- Mčsshauerova spektra byla měřena. na přístroji s ''Co(Rh) zdrojem při teplot© 300 K, Hodnoty te ísomermho posunu byly kalibrovány vůči hodnotám kovového a-Fe.
Vynález syužňá p-<i\o-hís(2,2' riiófr 7:>-í i.Ž-fenyienbisíazanyíy liden))bss(mcthanyíybdeuj)ddeuoiteožcteziís i komplex [(míophen)Ec <3 í-etsak'phen)h nebo azído (2,? \Q/\1 Γ) d.3 fenyienbis(íizanyl---y íiden'! ibisi methany iylidsnlidifcnoíáíožsteziřs·! komplex, prečsalophenMN·.·)].
-ts sako sychozt bitky pro přípravu sloučenin uvedených v patentových nárocích. Uvedené výchozí sloučeniny nejsou komerčně dostupné, nicméně lze je připrat it dosud publikovanými postupy (Mi-cheh, F.C.H. and Parker D.A. <7. Chem, „Sne.. Do/fón Tfrw. 1.976, 182L 1.824’, Jana, S. etaí. Pofytefrřw 48, 201.2, 139-198).
te « ·
CZ 304883 86
Přiklad S\ r.éza [(imidampKA;3>-{2,2''--((1£ 1 7i>-(i ,2-festyíen.bis(azanylyiíden))bis(metha>· nySybděntáhlenaroí2 Ůžclcznatchol komplexu, rtale pn 1 etsulophenkhnzfi
Jeden molární ckvtvakm k.-mpiexn [salophentrc ‘2 remalophenfi fikl y: 0.2Ommi'l) by! rozpuštěn v >0 ml íj-butoyohi a byl kněmu přidán ětyřícetinásobnv molární nadbytek iroídazolu (0,54 g; 8 mmol). Vytvořená směs se přivedla kvaru (118 až 120 °C) a z reakční soustavy se odtiestilovalo 20 tni původního objemu, rozpouštědla. Ochlazením směsi «a 40 °C se vyloučily krystaly v ro-butaítoiu téměř nerozpustného produktu, který se oddělil od nadbytku imidazolu ío rozpuštěného v n-huíanoin filtrací za sníženého tlaku. Výtěžek: 0,07 g, tj. 66 % počítáno na Fe),
Získané krystaly byly vhodné pro řnontikrysíalovoa rentgenovou strokturai analýzu, Molekulová strukturo komplexu [Fe(saÍophenXimz)] je znázorněna v obrázku 1.
t5 Procetttové zastoupeni prvků G, Η, N ve .forotě: vypočtená, hodnota (y závorce nalezená hodnota.) pto CzíHtofoNA: ¢, 633« <*3.13); K 3>02 (4,1); N, 12,81 (12.84)%. GV-Vis (vNujol/cm'!): 761, 560, 435. IR ívKBf/em !); 3437, 3134, 3050, 2927, 2856, 1606, !$'·><?, {536, i464, 1446, 1381, 1315, i 183, 114% 1068. «22, 757.65 8,538. Záznam FT IR spektra je předložen na obrázku 2, Magnetické vlastnosti: efektivní magnetický moment při laboratorní teplotě je μ,.§78.Μ, »
5/1, což společně s výsledky měření teplotní závislosti na teplotě (záznam předložen na obrázku 3) a Mossbauerova spektra (záznam předložen na obrázku 4) potvrzují přítomnost centrálního iontu žefeza v oxidačním stupni -bil a spinovém stavu. 5-2.
Příklad 2: Syntéza sesquihydrátu ([1,2. fotri;3zol--l-~idoH:2;f2ř---((l.£,l^7-(1,?-~foayfenbís(áM« nyíylíde»)} bísCmefosnylylídenptisfenolaít? ijzeleřitéhoj komplexu, dále lett [Feísalophen)(triz)i
Jeden molámí ekvivalent komplexu !salcph«si)Fe-0~Fe(salophen)] (O,i g; 0,26 mmol) byl roz3« míchán v 30 ml n-butanolu a byl kněmu přidán čtyřicetinásobný molámí nadbytek 1,2,4tríazoln (0,55 g; 8 mmol). Vytvořená směs ss přivedla kvaru tl 18 až 120%') a z reakční soustavy se oddestiifivaio 18 mi původního objemu rozpouštědla. Ochlazením směsi na 40 ''€ se vyloučily krystaly v n-butanolu téměř nerozpustného produktu, který se oddělil od nadbytku 1,2,4mmrom rozpuštěného vn butanolu filtrací /a siuXnelro Páku \ cězel 0,08 g, tj 'O % (počítáno na Fe),
Procentové zastoupeni prvku C, 11, N ve formě: vypočtená hodnota {v závorce nalezená hodnota) pro C, 60,29 /59.25); H, 3.68 (3,75); N.. 15,98 (15.23t %. UV-Vis (vNujolfom’):
761,560, 435. IR (vKBFem !): 3428, 1606, 1579, 1535, 1462. 1136, 1310, 1191, 1150, 607, 751, <! ?37, Magnetuke vlastnosn. eiextisro magneticky moment ptt Ubotateroi teplou-je u,,» 8.M
5,67, což společně s výsledky měření .Mossbíiuerovs spektra ízaznarn předložen na obrázku 5) jednoznačné potvrzuje přítomnost centrálního iontu železa v oxidačním stupni -Hlt a spinovém stavu 6-5/2,
-ts
Přiklad 5 Syntézu scsqmhydmtn líbeuzojt/ll 1,2,3jtriazol- 1-ίι1ο)-(2,2'··<(Ι£,ί'ol (1,2-fenyienhistazany iy bděn }p~bí V metharn Iy I ídefo ldtfenolat(2 tjžele/ítéhoi komplexu, dále jen
I Fe( salophenXbmz) i
5ď Jeden nrnlanh ekvivalent komplexu |(sa'ophen)Fc-O Fep>aiophc«}l tíhl g; 0,2omrooh hy; rozmíchán s 30 ml n-butanolu a byl k nětmt přidán ČtyNeetinásobný molároi nadbytek henzo|íZj[ i,2,3jtríazolu Í0.95 g; 8 mmol). Vytvořená směs se přivedla kvaru 1118 až 120 C) a z reakční soustavy se oddestilovaio 18 ml původního objemu rozpouštědla. Ochlazením směsi na 40 eC se vy loučily krystaly v «-butanolu téměř nerozpustného produktu. který se oddělil od nad- 6 byte beszo[<^(.h23]^ía2»l.u rozpuštěného v n-butanoln fdwi .2» sníženého tlaku, Výtěžek;: 0,08 g, tj. 63 % {počítá® na Fe).
Procentové zastoupení prvků C. Η, N ve formě; vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) s pro C JBdeNte -· C. o«},60 «60,29); 11. k 11 t V68): X, i .<?*' 15.071 %. UV V?v (zNujoi emfo
650, S 70, 420, IR (vRIJrcm5): ..fot'1, 1606, 1579, 1534, 1489, 1444. 1381, 1190. 1150, II26, 921, 809, 746, 610, 53~ Magnetické vlastnosti; efektivní magneticky moment při laboratorní teplotě je μ^ΖΒ,Μ. ~ 4,78, což společně s výsledky měření MOssbauerova spektra (záznam předložen na obrázku 6) nmmaěiye na přítomnost centrálního iontu železa v oxidačním stupal +HL iíí
Příklad 4; Syntézu. [(5~amin«>4:etrazol--l --ido)-(2s2’~((7£jIř£H i,2--teny leuhist azanylylideu))bls(ntethmtyi.yliden))dlienolá.to(2'--)]žefezltéhoj komplexu, dále jen IFe(salophen)íatz)) ss Jeden molámí ekvivalent komplexu [(salophcnjFe <) f eísalopben)] (0,1 g; 0,26 mmol) byl rozmíchán v30 ml n-butanoiu a byl kněmu přidán ětyřmetinásoboý molátui nadbytek 5amiootetrazolu <0,68 g; 8 mmol). Vytvořená směs se přivedla k vare (118 až 120 aC) a z reakcni soustavy se oddestilovalo 18 ml původního objemu rozpouštědlu. Ochlazením směsi na 40 °C se vyloučily krystaly v n butanolu téměř nerozpustného produktu, která se oddělil od nadbytku 5— amhiotetrazolu rozpuštěném v n-butanolu filtrací za sníženého tlaku. Výtěžek: 0,08 g, tj, 68 % (počítáno na Fe),
Procentové zastoupeni prvků C, Η. N ve formě' vypočtejtá hodnota (v závorce nalezená .hodnotit) p<o telh-ďeX Oy C. 55,53 (54.81): H. 3,55 i3.19): N, 21.58 (215*fi Ď i 'V-Vís ívbmy-.fom ')·
800, 640, 460. IR tvRBocní '); 1627, 1599, 1542. 1467. 1446. I39|. 1304, i0S5, 760. 616, 419,
Magnetické vlastností; efektivní magnetický moment při laboratorní teplotě je μ,,^Β,Μ., ~ 5,86, což jednoznačně dokazuje přítomnost centrálního iontu železa v oxidačním stupni -bili a spinovem stavu ,9==5/2.
Přiklad 5: Syn téza ((5—feny 1 - tetrazol-1 - ido)-(2.2'~((1 £. 1 '.£>-( 1.2- řcnylenbís(azanyíy 1 íden))bis{methanyfy iidcn))diťc«toláíot 2-jjžchtzitéhoj komplexu, dále jen ÍFe(salophe.n.Xphtz.)| leden molární ekvivalent komplexu ((salopheo)Fe-O-Fe(salophen)] (OJ g; 0,26 mmol) byl roz.55 míchán v 30 ml n-butunolu a byl k němu přidán ětyřlcetínásobný molární nadbytek $-fenyl.íetrazolu (1,17 g; 8 mmol). Vytvořená směs se přivedla kvaru (118 až I2OSC) a zreakčni soustavy se oddcstilovaio 18 ml původního objemu rozpouštědla. Ochlazením směsi nu 40 aU se vyloučily krystaly v u-hutanolu téměř nerozpustného produktu, který se oddělil od nadbytku 5Íenyl-teírazohi rozpuštěného v u-butanolu 11 hrací za sníženého tlaku. Výtěžek: 0,09 g, tj. 67 %
4<i t počítáno na Fe).
Procentově zastoupeni prvků C, Η, N ve formě; vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnotu) pro C.4I.,ďeK<V C. 62 o? (62.78), ti. V2 í <65< b>. >u,3l (.16,38) %. UV-Vis (vNuioI/cm ) 679, 459. IR (rKBr/em ‘): 3964. 3916, 1695, 1579. 1539. 1463. 1437. 1583. 1313. 1192, 1146,
815, 742,698, 625. 538, Magnetické vlastnosti: efektivní magnetický moment při laboratorní teplotě je μ^/β.Μ. - 6,0, což jednoznačně dokazuje přítomnost centrálního iontu železa v oxidačním stupni 4-111 a spisovém stavu ,9-5/2.
so Příklad 6; Syntéza j(,5--metbyl--teůazol-i~ldo)~(2s2''-{{l£,r£’}-( 1,2-fenyfe’nhís(azsnylyilden))bisí.metha.nyiybden))dífenoiáto(2-)lželezitéhol komplexu, dále jen IFe(salophen t(mtz)j
Jeden molární ekvivalent komplexu {Fe(saiophenXNj)j «0,5 g; 1,37 mmol) byl rozpuštěn v 40 ml 'acetonitrilu'.» rcfluxováu 30 hodin. Ochlazením reakční směsi na laboratorní teplotu se vyloučil *7
CZ 3H883 86 produkt (5--ínethyltetrazoi~itdo)-2,2'-(i£.l '£Hl,2-fe‘fiylenbis(azanýliytden))bts(methanyíyliden)) dlfenolátot,2--}železltý komplex, který· byl oddělen z© směsi fihrači za sníženého tlaku •a vysušen v exsikátoru nad kuspvýnt KOH, Výtěžek; 0s4 g, t,j, 72% (počítáno aa Fe),
S Procentové zastoupeni prvku C, Η, N ve formě, vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro CM-foFeNAb C, 58,30 (57,90); H. 3,78 (3,81); N, 18,54 (18,20} %. IR (vKBr/cm”’)· 3436, .1606,1578, 1534,1461, 1445,1380, 13.16,1189, 1149, 808, 7SI5 608, 508, Magnetické vlastností; efektivní magnetický moment při laboratorní teplotě je μ^'Β M. ” 5,89, což jednoznačně dokazuje přítomnost centrálního iontu železa v oxidačním, stupni + 111 a sptnovém stavu ,$===5/2.
m
Příklad 7: M vlw cytotoxická aktivita médnatých komplexů na lidských nádorových liniích
Pro stanoveni cytotoxické aktivity připravených. komplexů byl použit MTT test. Metoda je za tots žena na schopností metabolický aktivních buněk redukovat žlutou sůl 3--(4,5--dimcthyithiazoi--2· ylV-2.5•-'dííenyltetrazoiium bromid (MTT) za vzniku modrého fonpazanovéhv barviva, Jelikož k této přeměně dochází pouze v žívýfch. brníkách, lze tímto způsobem stanovit cytotoxieitu různých chemických látek. V rámci budky jsou za redukci zodpovědné mitochondriálni. dehydrogenasv. Vznikající tbnnazanovébarvivo je nerozpustné a je následně -kvantifikováno po rozpuštění v DMSO s amoniakem za použití s|>éktrofotometrie ve viditelně oblastí, to vitro testy cytotoxické aktivity byly provedeny fta sedmi lidských nádorových buněčných Lunch' odsky osn,vyuskom tíh lidský prsní adenokarmnoín (MCE 7j lidsky epiteliabn adcuekarctnom (As-loi, cervlkálni karcinom (HeLa), lidský ovariální karcinome (A2780). lidský ovaríaku karcinom rezidentní na cisplatbu (Á2780e«j a lidský maligní ©elanotrs. (G-361). Linie byly udržovány v plastikových lahvích vDMEM. médiu ($ g/1 -glukosy, 2 mM giutamínu, 100 l.bmi penicilinu, 100 pg/ml streptomycmu, 10% fetálmho telecího séra. a hydrogenuhllčhanu sodného) pro buněčné kultury.
Suspenze buněk (cca 1,25x10' buněk v 1 ml) byly rozpipeíovány po 80 pl na 96- jamkově plastové mikrotitrační destičky. Tyto byly ptemkubovány při 37' %' v atmosféře Cf.L po dobu 24 hodin. Testované komplexy železa a eisp!afina jako terapeutický standard byly rozpuštěny νΝ,Ν'-diínetisylformamsdu s tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastni experiment byly zásobní roztoky ředěny 1 000 x v kultivačním médiu (max. koncentrace 1,0 u.M u komplexů železa a 50 μΜ η ο/ψ/ί,νόη·,' a po odsáti kultivačního média byla směs přidána k nádorovým buňkám po ínkubaění dobu 24 bodlu, MTT analýza bylá prováděna spektroíoiontelrlcky (TECAN, Schoeller Instruments tl.C} pří vlnové délce 540 um. Koncentrace testovaných komplexi) (μΜ) toxická pro 50 15 nádorových buněk (inhibiční koncentrace 1CÍO) byla vypočtena z koncentračních křivek a jsou uvedeny v Tabulkách I a 2,
Tabulka I: íC<v koncentrace ňí vfoo testovaných komplexu (!C,o a směrodatná odchylka ze tři nezávislých měřeni (S.D.l. μΜ) toxická pro 50 % lidských nádorových buněk, (asteostukom, 110$; prsni adenokarctnom, MÍT-?; epiteliáhu adenokareinom, A549, eervikálni karcinom,
HeLa; ovariální karcinom, Λ2780; ovariální karcinom rezistentní na císplatlnu, /$27800» a maligní melanum, G-3ol) w srovnám s rispiatáw.
| Komplex | ínhiPIčro koncentrace ÍcQsA) (μΜ) | ||||||
| HQS | t»CF»7 | A849 | HěU | A2788 | A2780chs | G-361 | |
| [Pe{saiophen)(řmz)l | W) | 070(8} | 0,57(25} | 0,87(13) | 073(7} | 0,35(3) | 0,32(2) |
| IřeCsalophenXtrte): | >1 | 0,35(12} | >1 | 0,43(8} | 879(7} | 0,32(4) | 0,43(13} |
| iR^tephonWrtei | 1,8(4} | 0,38(18) | W) | 1,28(27} | 0,352(5) | 0,32(2} | 0,42(10) |
| [Fe(safopheRMatz)j | >1 | 0,04(27} | >1 | 070(5) | 0,31(13} | 0,32(4} | 0,34(11) |
| (Fe(anlephen)(pMz)} | 2,1(1) | 070(28} | 1,8(2) | 8,74(25) | 8,33(2} | 0,35(4) | 0,40(13) |
| (FeíssIophenMfptz)] | >1 | 0,33(11} | 0,47(6} | 0,50(71} | 0,058(10} | 0,30(7) | 073(6} |
| cíap/sSda | 34(6} | 20(4} | >50 | 40(3) | 12(2} | 30(6} | 7(2) |
PATENTOVÉ NAfiOKV
Claims (7)
- PATENTOVÉ NAfiOKV1» Komplexní sloučeniny železa v oxidačních stopních tlí. a ΉΗ se salophenem {2,2’~ ((1 Ε, If EH1,2---fenyfenhis(82anyly Me« ))feís(meihanylybden))dlfenoiáí(2·'·)} a doplňkovými hetcroevklíckými AMonorovýmí likandv a ísyieh fcmtalosolvátv* vyjádřeně strukturními vzorci i aíí.kdeXi až Xí představuje kombinaci » metlumylylídenových skupin a (4~n) azanylylidenových skupin, kde » může nabýval hodnot 1 až 2,Ri alRg předsíavtye atom vodíku, alkyl substituovaný alkyl, alkenyl, atyl a substituovaný aryl,. hydroxy a amino skupinu, kde-alfy) jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětveuý uhlovodíkový řetězec z až 4, pfcdevšún pak z I. až 2, atomu uhlíku.CZ 304883 86- alkenyl jako takový nobo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo mwzvětvený nhlcs vodíkový řetězec z až 4 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbo mezi atomy uhlíku, zejména pak vinyl aallyl,- orfe s o je fenyl, ~ S7řfetřwmný «dky/ & aryl jako takové nebo jako součástí jiných skupin představuji alkyl a aryl subsutuosanv ve kteréts Holi pozici, substituenty z množiny alkyl, alkenyl a aryl, nebo anelované s ary lem
- 2, Krystalosedváty komplexů I, a 11 podle nároku 1, kde u sloučenin obecného složeni {Fe(salo.phenXLjj-xSalv reprezentuje 1, nionodentální AMcnorové pětičlenné hetoroey kly20 / / v nichž Xi až X.; a R· až R* jsou definovány v nároku 1. a kde xje 1 až 6 a 5,>/v představuje molekulu konkrétního rozpouštědla a/nebo jednu z reakčních komponent vyhranou ze skupiny voda, primánu' alkohol, sekundární alkohol, aceton, AUV-dnnethylforraatnid» dimethj isulfbxid,25 chloroform, dichlormethan, acetonitril, mtrobenzen, nebo diethylether, a to bud' samostatně, nebo v kombinaci uvedených solvátovýeh molekul.
- 3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyzusěsjíe 1 se tím, žv se sloučenina oheumlm \zoue 1 priprav uk. žc k jednomu rnclarnunu ekw;dentu komplexu daafophenjhe30 Q~féísak*pheo}} rozpuštěného v minimálním množství «--butanolu se přidá étyncetinásohný nadbytek příslušného derivátu imidazolů, pote se vytvořená směs přivede kveru a z reakční soustavy s;e oddesbh-jí 2/3 původního objemu rozpouštědla, načež se ochlazením směsi na 40 °C vyloučí v «·· butanolu téměř nerozpusmý produkt, který se oddělí filtraci za sníženého tlaku.35 4. Způsob pr-pravy sloučenin podle nároku I, v v»a aČn j i cí se í i'ra, žc se sloučenina obecného s/osce 11 připraví tak, že k jednomu molámímu ekvivalentu komplexu lísalophenfoe--O Ix-ísnlcphenjj rozpuštěného v minimálním množství n butanolu se přidá čtyřiceti ráso.hný nadbytek příslušného derivátu uíazolu nebo tetrazolů. poté se vyti clena směs přivede k varu a z reakční soustavy se oáde&íihijí 3/5 původního objemu rozpouštědla, načež sc ochlazením směsi
- 4ti na laboratorní teplotu vyloučí v n-butanolu téměř nerozpustný produkt kter> se odděl! filtrací za sníženého tlaku.
- 5. Způsob přípravy sloučenin podle nároku I, vyznačující se tím. že se sloučenina obecného t/orce 11 s doplňkovém llgandem 5~meíhyi-fetrazsd-l~tdemí 1-t připraví ntk, ze jeden45 moloroi ektozfeef komplexu h vtsalophen\N.Y| se jozpusts i -fis ^1 acctonítrdn u reduxme se 30 hodin, poté se ochlazením reakční směsi na laboratorní teplotu vyloučí produkt (o-methyl• 10CZBd:tetmoH -660)-2,2^1 E,1 ,2~-teny1enb:is(aranylyíjden}}hi<methanyiyÍidea))difenoIá to(2~-)železitý: komplex, [Fe{s&tophe«Xmtz}], který $e oddělí filtrací za sníženého tkku.
- 6, ..Farmakoiogjcký prostředek, *y»aač'« jí-éi se- tím, že obsahuje terapeuticky řtemne množství komplexů železa vzorců Ϊ nebo 11 podle nároku 1. nebo terapeuticky účinné množství komplexů železa vzorců I nebo 11 podle nároku | sjednou cí více účinnými látkami, přijatelnými nosiči a pomocnými látkami, ?, Fannakologický prostředek podle nároku 6 pro použití v lékařství.
- 8. Farmakologicky prostředek podle nároku 6 pro použiti jako léčiva pro leěbu nádorových onemocnění
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-436A CZ304883B6 (cs) | 2013-06-10 | 2013-06-10 | Salophenové komplexy železa s heterocyklickými N-donorovými ligandy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-436A CZ304883B6 (cs) | 2013-06-10 | 2013-06-10 | Salophenové komplexy železa s heterocyklickými N-donorovými ligandy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013436A3 CZ2013436A3 (cs) | 2014-12-17 |
| CZ304883B6 true CZ304883B6 (cs) | 2014-12-29 |
Family
ID=52017860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-436A CZ304883B6 (cs) | 2013-06-10 | 2013-06-10 | Salophenové komplexy železa s heterocyklickými N-donorovými ligandy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304883B6 (cs) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996040149A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Eukarion, Inc. | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease |
| WO2008070557A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Women & Infants Hospital | Organometallic complexes as therapeutic agents |
| EP1949899A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-30 | Freie Universität Berlin | Metal salophen complexes use in prevention and treatment of cancer |
-
2013
- 2013-06-10 CZ CZ2013-436A patent/CZ304883B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996040149A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Eukarion, Inc. | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease |
| WO2008070557A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Women & Infants Hospital | Organometallic complexes as therapeutic agents |
| EP1949899A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-30 | Freie Universität Berlin | Metal salophen complexes use in prevention and treatment of cancer |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Leukemia Research, 35, 2011, str. 387-393 * |
| Leukemia Research, 35, 2011, str. 571-572 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2013436A3 (cs) | 2014-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Deng et al. | Designing anticancer copper (II) complexes by optimizing 2-pyridine-thiosemicarbazone ligands | |
| Beckford et al. | Half-sandwich ruthenium–arene complexes with thiosemicarbazones: Synthesis and biological evaluation of [(η6-p-cymene) Ru (piperonal thiosemicarbazones) Cl] Cl complexes | |
| Zhang et al. | Synthesis, crystal structure, DNA/bovine serum albumin binding and antitumor activity of two transition metal complexes with 4‐acylpyrazolone derivative | |
| Lv et al. | Unlocking the potential of iridium and ruthenium arene complexes as anti-tumor and anti-metastasis chemotherapeutic agents | |
| AU2019260240A1 (en) | Crystal form of c-MET inhibitor and salt form thereof and preparation method therefor | |
| AU2015342774A1 (en) | EZH2 inhibitors and uses thereof | |
| Gibadullina et al. | New 2, 6-diaminopyridines containing a sterically hindered benzylphosphonate moiety in the aromatic core as potential antioxidant and anti-cancer drugs | |
| Qin et al. | Synthesis and in vitro biological evaluation of three 4′-(4-methoxyphenyl)-2, 2′: 6′, 2 ″-terpyridine iridium (III) complexes as new telomerase inhibitors | |
| ES3056658T3 (en) | Pyridinone-based epigenetic modifiers and uses thereof | |
| Juneja et al. | Synthesis of 4′-(2-ferrocenyl)-2, 2′: 6′ 2′′-terpyridine: Characterization and antiprotozoal activity of Mn (II), Co (II), Ni (II), Cu (II) and Zn (II) complexes | |
| Ikotun et al. | Pyrophosphate-bridged complexes with picomolar toxicity | |
| Sharhan et al. | Benzimidazolium-acridine-based silver N-heterocyclic carbene complexes as potential anti-bacterial and anti-cancer drug | |
| Kurutos et al. | Cell penetrating, mitochondria targeting multiply charged DABCO-cyanine dyes | |
| CN116917288A (zh) | 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途 | |
| Szulawska‐Mroczek et al. | Synthesis and biological evaluation of new bischromone derivatives with antiproliferative activity | |
| Yang et al. | Nickel complexes of aroylhydrazone ligand: synthesis, crystal structure and DNA binding properties | |
| Al-Rashdi et al. | DNA-binding and antiproliferative properties of palladium (II) complexes with tridentate ligands | |
| Bolos et al. | Synthesis, characterization, toxicity, cytogenetic and in vivo antitumor studies of 1, 1-dithiolate Cu (II) complexes with di-, tri-, tetra-amines and 1, 3-thiazoles. Structure–activity correlation | |
| Li et al. | Hydrazone copper (II) complexes suppressed lung adenocarcinoma by activating multiple anticancer pathway | |
| Zelinskii et al. | Synthesis, structure and reactivity of iron (II) clathrochelates with terminal formyl (acetal) groups | |
| Mohammed et al. | Metal complexes with heteroscorpionate ligand founded on the pyridinamine group: cyclin-dependent kinase 2 inhibitor antimicrobial, antioxidant, and in vitro cytotoxicity, notional studies. | |
| Ayşen et al. | Benzimidazole-hydrazone derivatives: Synthesis, in vitro anticancer, antimicrobial, antioxidant activities, in silico DFT and ADMET studies | |
| WO2016172499A1 (en) | Selective pfkfb4 inhibitors for the treatment of cancer | |
| JP2008255011A (ja) | 両親媒性金属ポルフィリン錯体、及びそれを用いた医薬組成物 | |
| KR20100040806A (ko) | 피라졸로피리미디논 키나아제 억제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200610 |