CZ308494A3 - Derivatives of epi-epibatidin, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

Deriváty epi-epibat i d i nu ^~2^ⁱo5 j«J/ch pWt*0Cetyick-ef>i>,'provUtf j jej/e,/. obrt b eiť— oy

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů epi-epibatidi nu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků s jejich obsahem.

Konkrétně se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVII

kde

R znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aryl-nižší alkyl nebo heteroaryl-nižší alkyl, přičemž uvedené skupiny mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více členy souboru zahrnujícího nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl. aryl, heteroaryl, aryl-nižší alkyl, heteroaryl-nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, fenoxy. halogeno, halogeno-nižší alkyl, amino-, mono- nebo disubstituovaná amino, amido a/nebo sulfonamido, a

R' znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl. nižší cykloalkyl, nižší cykloalkeny1. nižší cykloalkinyl, aryl-nižší alkyl, aryl, heteroaryl, halogeno-nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl nebo acyl, a jejich farmaceuticky přijatelných edičních solí s kyselinami, způsobu přípravy těchto sloučenin a farmaceutických přípravků s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Všechny sloučeniny obecného vzorce XVII jsou nové s výjimkou derivátu, v němž R představuje 6-chlor-3-pyridy1 a R' je vodík. Touto známou sloučeninou je epi-epibatidin vzorce XVIII

[D. F. Huang, T. Z. Shen = Tetrahedron Letters 34, 4477-4480 <1993)1. Známý stav se však nezmiňuje o farmaceutických účincích epi-epibatidinu.

Podstata vynálezu

Vynález zahrnuje tyto aspekty:

- nové sloučeniny obecného vzorce XVII a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami,

- způsob přípravy sloučenin obecného vzorce XVII a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami,

- farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce XVII nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a způsob přípravy takových farmaceutických přípravků,

- použití sloučenin obecného vzorce XVII nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro analgetické ošetření savců včetně člověka.

- použití sloučenin obecného vzorce XVII a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických přípravků s analgetickým účinkem,

- meziprodukty obecných vzorců I až V, vhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce XVII.

(IV)

Výraz nižší slouží k označení skupin s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Výraz nižší alkyl se vztahuje na alkyiové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy (například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, výhodně methyl). Výraz nižší alkenyl se vztahuje na nenasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s alespoň jednou dvojnou vazbou, obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy (například vinyl, allyl atd.). Výraz nižší alkinyl se vztahuje na nenasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s trojnou vazbou, obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy (například propargyl). Výraz nižší cykloalkyl se vztahuje na cyklické nasycené uhlovodíkové skupiny s 3 až 5 uhlíkovými atomy (například cyklobutyl, cyklobutyl, cyklohexyl). Výraz cykloalkeny1 se vztahuje na cyklické uhlovodíkové skupiny s dvojnou vazbou, obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů (například cyklohexeny1). Výraz cykloalkiny1 se vztahuje na cyklické uhlovodíkové skupiny s trojnou vazbou, obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů (například cyklohexiny1). Výraz aryl” se vztahuje na popřípadě substituovanou fenylovou a naftylovou skupinu. Výraz aryl-nižší alkyl se vztahuje na skupiny, v nichž má arylová a alkylová část výše uvedený význam (například benzyl, β-feny1ethy1). Výraz heteroaryl se vztahuje na mono- nebo bicyklické heteroarylové skupiny, obsahující jeden nebo více atomů kyslíku, síry a/nebo dusíku (například pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pýridazinyl, imidazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl, chinonyl, isochinolyl atd.). Výraz nižší alkoxy” se vztahuje na alkoxyskupiny s přímým nebo roz větveným řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy (například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, výhodně methoxy). Heteroarylová a nižší alkylgvá část skupiny hetero-nižší alkyl mají výše uvedený význam. Hydroxy-nižší alkyl může být přímý nebo rozvětvený (například hydroxymethy1 nebo 2-hydroxyethy1)Výraz halogen“ zahrnuje atomy fluoru, chloru, bromu a jodu. Skupiny halogen-nižší alkyl mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec (například chlormethyl, 2-chlorethyl, 3-jodpropyl atd.). Aminoskupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího alkyl, aikenyl a/nebo alkinyl (například methylamino, ethylamino, dimethylamíno, diisopropylamino atd.).

Acylová” skupina může být odvozena od alifatické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny (například acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, pyridylkarbony 1 atd.).

Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce XVII zahrnuje ty sloučeniny, kde R je fenylová nebo pyridylová skupina, popřípadě substituovaná halogenem nebo nižší alkoxyskupinou, a R’ představuje vodík nebo nižší alkanoyl.

Zvlášt výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce XVII jsou sloučeniny, kde R představuje 6-chlor-3-pyridy1, 4-fluorf enyl, 4-chlorfeny1, 6-methoxy-3-pyridy1, pyridyl, 1,3-dichlorfenyl, 1,3-dimethoxyfeny1 nebo 6-ethoxypyridy1 a R’ představuje vodík nebo acetyl.

Sloučeniny obecného vzorce XVII jsou vysoce účinnými analgetiky a jejich účinek je vyšší než u morfinu. Zvlášt vysokou účinnost vykazuje epi-epibatidin vzorce XVIII.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce XVII s kyselinami mohou být tvořeny s anorganickými kyselinami (například s halogenovodíky, jako je kyselina chlorovodíková nebo bromovodík, nebo s kyselinou sírovou, fosforečnou nebo s p.erhalogenovými kyselinami, jako je kyselina chloristá) nebo s organickými karboxy1ovými kyselinami (například s kyselinou mravenčí, octovou, propionovou, glykolovou. maleinovou, hydroxymaleinovou, askorbovou,.citronovou, jablečnou, štavelovou, salicylovou, mléčnou, skořicovou, benzoovou, fenyloctovou, p-aminobenzoovou, p-hydroxybenzoovou, P-aminosalicylovou atd.) nebo s alkylsulfonovými kyselinami (například s methansulfonovou kyselinou, ethansulfonovou kyselinou), s cykloalifatickými sulfonovými kyselinami (například s cyklohexylsulionovou kyselinou), s arylsu1fonovými kyselinami (například' p-toluensulfonovou kyselinou, p-brorafenylsulfonovou kyselinou, naftylsulfonovou kyselinou, kyselinou sulfanilovou) nebo s aminokyselinami (například kyselinou asparagovou. N-acetylasparagovou, N-acetyIglutamovou).

Sloučeniny obecného vzorce XVII jsou chirální a nohou být ve formě racemátů nebo opticky aktivních isomerů. Vynález zahrnuje racemické i opticky aktivní formy sloučenin obecného vzorce XVII, přípravu těchto sloučenin a farmaceutické přípravky s jejich obsahem.

Podle jednoho aspektu jsou předmětem vynálezu nové sloučeniny obecného vzorce XVII (kde R a R’ mají výše uvedený význam s výhradou, že R je jiné než 6-chlor-3-pyridy15, je-li R' vodík, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kysel i nam i.

Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob přípravy všech sloučenin obecného vzorce XVII a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, zahrnující

a) cyklizaci racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I (kde L je snadno odštěpitelná skupina a R má výše uvedený význam) nebo

b) redukci racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce II (kde L a R mají výše uvedený význam) a cyklizaci takto získané sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě alkyláci nebo acylaci sloučeniny obecného vzorce XVII, kde R’ je vodík, a popřípadě převedení sloučeniny obecného vzorce XVII na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo uvolnění sloučeniny obecného vzorce XVII z její soli a popřípadě rozštěpení racemické sloučeniny obecného vzorce XVII na opticky aktivní isomery.

Podle procesu a) se sloučenina obecného vzorce I podrobuje cyklizaci, L představuje snadno odštěpítelnou skupinu, výhodně nižší alky1-sulfonyloxy nebo ary 1sulfonyloxyskupinu, «4 zejména methansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy nebo p-bromfenylsulfonyloxyskuplnu. Výhodně se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje methansulfonyloxy. Cyklizace se provádí za zvýšené teploty, výhodně při teplotě varu reakční směsi. Reakce se výhodně provádí v prostředí bezvodého aprotického rozpouštědla. K tomu účelu mohou být výhodně použity halogenované uhlovodíky (například methylenchlorid, chloroform, chlorbenzen atd.) nebo aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen nebo xylen). Reakce může být prováděna v inertní atmosféře (například argonu). Takto získanou sloučeninu obecného vzorce XVII je možno z reakční směsi izolovat známým způsobem, například ochlazením reakční směsi na teplotu místnosti, jejím třepáním s vodným roztokem alkalického hydroxidu, oddělením vrstev, extrakcí vodné fáze vhodným organickým rozpouštědlem (například dichlormethanem), promytím, vysušením a odpařením spojených organických extraktů. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce XVII je možno přečistit krystalizaci nebo sloupcovou chromatografii, je-li to nutné.

Výchozí látky obecného vzorce I je možno připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce II. Reakci je možno provádět katalytickou hydrogenací nebo s použitím chemického redukčního činidla.

Katalytickou hydrogenací je možno výhodně provádět v přítomnosti paladiového katalyzátoru (například paladia na aktivním uhlí). Katalytická hydrogenace může být prováděna v přítomnosti kyseliny v polárním rozpouštědle (výhodně v nižších alkanolech, například methanolu) při teplotě mezi 0 a 30 °C za atmosférického tlaku nebo mírného přetlaku. Je výhodné pracovat při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce I je možno tt izolovat odfiltrováním katalyzátoru, odpařením filtrátu, rozpuštěním zbytku ve zředěném roztoku alkálie, extrakcí s vodou nemísitelným rozpouštědlem (například chlorovaným uhlovodíkem aromatickým uhlovodíkem, etherem, ethylacetátem, výhodně dichlormethanem), promytím, vysušením a odpařením organické vrstvy. Zbytek je možno přečistit krystalizaci nebo sloupcovou chromatografií, je-li to nutné.

Z metod chemické redukce je možno jmenovat Béchampsovu redukci, redukci zinkem v ledové kyselině octové, redukci zinkem, železem nebo cínem v kyselině chlorovodíkové nebo použití chloridu cínatého. Posledně uvedenou redukci je možno provádět v polárním organickém rozpouštědle (například v nižších alkanolech nebo tetrahydrofuranu). Chemickou redukci lze rovněž provádět v neutrálním prostředí.

Zvlášt výhodné se ukázalo použití chloridu cínatého. Tuto redukci je možno výhodně provádět v polárním rozpouštědle, zejména v ethanolu. Redukce chloridem cínatým může být prováděna za 'zvýšené teploty, výhodně při teplotě varu reakční směsi. Sloučenina obecného vzorce I může být izolována ochlazením reakční směsi, přídavkem s vodou nemísitelného rozpouštědla (například chlorovaného uhlovodíku, výhodně chloroformu) k reakční směsi při teplotě místnosti a mírnou alkalizací roztoku. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje s vodou nemísitelným rozpouštědle a spojené organické vrstvy se promyjí vysuší a odpaří. Takto získaná sloučenina obecného vzorce II může být přečištěna krystalizaci nebo sloupcovou chromatografií, je-li to nutné.

Takto získanou sloučeninu obecného vzorce XVII, kde R’ je vodík, je možno alkylovat nebo acylovat. Acylaci je možno provádět pomocí organických karboxylových kyselin nebo sulfonových kyselin, obsahujících zaváděnou acylovou skupinu, nebo jejich funkčních derivátů (například halogenidů kyselin, anhydridů, esterů atd.). Jako halogenidy kyselin je možno výhodně použít chloridy.

Acylaci karboxylovou kyselinou nebo sulfonovou kyselinou je možno výhodně provádět v aprotickém dipolárním rozpouštědle (například v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu atd.) v přítomnosti kondenzačního činidla. K tomuto účelu je možno výhodně použít kondenzační činidla karbodiimidového typu (například dicyklohexylkarbodiimid, karboxydiimidazol). Acylaci je možno výhodně provádět při teplotě mezi 0 a 40 °C.

Acylaci anhydridem kyseliny je možno provádět ve vhodném organickém rozpouštědle, výhodně v apolárníra aprotickém rozpouštědle (například v halogenovaných alifatických uhlovodících nebo aromatických uhlovodících, jako je benzen, chloroform, dichlormethan atd.). Reakční teplota se může pohybovat v širokých mezích; výhodně je možno pracovat při teplotě místnosti. Reakce sé provádí v přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu, pro tento úče-1 je možno použít anorganické zásady (například alkalické uhličitany, jako je uhličitan sodný) nebo organické báze (například pyridin). Určité organické báze (například pyridin) mohou hrát současně roli rozpouštědla i prostředku vázajícího kyselinu.

Acylace s acy1 halogenidem může být prováděna v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakční prostředí mohou být použity alifatické ethery (například diethylether), cyklické ethery (například tetrahydrofuran), popřípadě halogenované alifatické uhlovodíky (například chloroform) nebo aromatické uhlovodíky (například benzen).

Reakční teplota se může pohybovat v širokých mezích; výhodně je možno pracovat při teplotě místnosti. Výhodně je možno reakci provádět v přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu. K tomuto účelu je možno výhodně použít anorganické zásady (například alkalické uhličitany, jako je uhličitan sodný), terciární organické báze (například triethylamin, N-methylmorfolin. pyridin). Určité organické báze (například pyridin) mohou hrát současně roli rozpouštědla i prostředku vázajícího kyselinu.

Sloučeniny obecného vzorce XVII, kde R' je vodík, mohou být alkylovány o sobě známými způsoby. Jako alkylační činidlo je možno použít například dimethylsulfát, methyljodid, ethyljodid atd. Uvedenou alkylační reakci je možno výhodně provádět v přítomnosti vhodné zásady (například alkalických hydroxidů, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů).

Sloučeniny obecného vzorce XVII mohou být převáděny na příslušné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Tvorbu soli je možno provádět známým způsobem v inertním organickém rozpouštědle (například v nižších alifatických alkanolech, acetonu, ethylacetátu, etheru, acetonitrilu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu nebo ve směsi těchto rozpouštědel). Může se postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVII rozpustí v jednom z výše uvedených rozpouštědel a roztok se okyselí přídavkem odpovídající kyseliny nebo jejího roztoku v jednom z výše uvedených rozpouštědel. Vysráženou adiční sůl je možno izolovat známým způsobem (například filtrací).

Racemickou sloučeninu obecného vzorce XVII je možno podrobit štěpení, je-li to nutné, a tak ji rozdělit na opticky aktivní isomery. Štěpení je možno provádět o sobě známými způsoby. Například je možno postupovat tak. že se racemická sloučenina obecného vzorce XVII nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou (například s opticky aktivní kyselinou vinnou, kyselinou di-O,0'-o-toluylvinnou nebo kyselinou dibenzoylvinnou), takto získané diastereomerní soli se oddělí (například frakční krystalizaci) a ze soli se uvolní opticky aktivní sloučenina obecného vzorce XVII.

Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce XVII mohou být rovněž připraveny tak, že se chirální meziprodukt podrobí štěpení a s takto získaným opticky aktivním meziproduktem se provedou další stupně syntézy vedoucí k požadovanému konečnému produktu obecného vzorce XVII.

Výhodně je možno postupovat tak, že se racemický nitroalkohol obecného vzorce III podrobí štěpení a takto získaná opticky aktivní sloučenina obecného vzorce III se podrobí dalším stupňům syntézy. Racemickou sloučeninu obecného vzorce III je možno na opticky aktivní isomery rozštěpit výhodně acylací opticky aktivním menthylchlorformiátem. rozdělením takto vzniklých diastereomerních solí krystalizaci a odštěpením menthylové skupiny za vzniku požadované opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce III.

Výchozí látky obecného vzorce II je možno připravit takto:

Zvláštní výhodou následující syntézy je, že se použijí komerčně snadno dostupné látky, a to nitromethan vzorce XII

CH3-NO2 (XII) a methy1viny1keton vzorce XI

CH₂=CH-C0-CH3 (XI)

Tyto sloučeniny se nechají reagovat za vzniku l-nitropentan-4 -onu vzorce X

N0₂-(CH₂ )3-C0-CH₃ (X)

Reakci je možno provádět podle D. E. Bergbreitera a J. J. Lalonda [J. Org. Chem. 52, 1601-1603 (198761.

V následujícím stupni syntézy se sloučenina vzorce X podrobí bromaci. Reakce se výhodně provádí s elementárním bromem v nižším alkanolu (výhodně v methanolu). Bromace se provádí při teplotě místnosti, přičemž se dbá na to, aby reakční teplota nebyla vyšší než 40 °C. Etherová vazba acetalového typu, vzniklá v průběhu reakce, se hydrolyzuje. l-brom-5 -nitropentan-2-on vzorce IX

N0₂-(CH₂ )3 -C0-CH₂ -Br (IX) může být izolován extrakcí vodného roztoku s vodou neutišitelným rozpouštědleej, (například chlorovanými uhlovodíky, aromatickými uhlovodíky, ethylacetátem nebo - výhodně - etherem). Extrakt se nejprve zbaví kyselin promytím roztokem alkálie a pak se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Sloučeninu vzorce IX je možno přečistit sloupcovou chromatografií, je-li to žádoucí.

Sloučenina vzorce ΪΧ se nechá reagovat s triarylfosfinem za vzniku fosfoniové soli obecného vzorce VIII

N02-CCH2 )3-C0-CH2-F<£<Ar)3 (Vlil)

Br© kde Ar představuje arylovou skupinu, výhodně fenyl. Reakce se výhodně provádí s použitím trifenyfosfinu. Výhodně se reakce provádí v apolárním aprotickém rozpouštědle (výhodně v aromatickém uhlovodíku, zejména benzenu). Výhodně je možno postupovat tak, že se k roztoku hromované sloučeniny vzorce IX v apolárním aprotickém rozpouštědle přidá roztok trifenylfosfinu ve stejném rozpouštědle. Reakci je možno provádět při 10 až 30 °C, výhodně při teplotě místnosti. Olejovitý produkt během stání postupně krystaluje. Krystalickou sloučeninu vzor ce VIII je možno izolovat filtrací a přečistit promytím. Fosfoniová sůl obecného vzorce VIII se pak převede na fosforan vzorce VII, kde Ar je arylová skupina, výhodně fenyl.

Fosfoniová šfll obecného vzorce VIII se rozpustí v aprotickém apolárním rozpouštědle, nemísitelném s vodou (například v halogenovaném alifatickém uhlovodíku, jako je dichlor14 af methan) a smísí za míchání při teplotě místnosti se zředěným roztokem alkalického hydroxidu (například hydroxidu sodného nebo draselného). Vrstvy se oddělí, organická fáze se promyje, vysuší a odpaří.

Takto získaná fosforan obecného vzorce VII se nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce VI //

R-C \

H

Při přípravě epi-epibatidinu vzorce XVIII se jako aldehyd obecného vzorce VI použije 6-chlorpyridin-3-aldehyd (6-chlornikotinaldehyd). Reakci je možno provádět v bezvodém aprotickém rozpouštědle (výhodně v halogenovaném alifatickém uhlovodíku, například dichlormethanu). Reakci je možno provádět při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě varu reakční směsi. Výhodně je možno postupovat tak, že se k roztoku fosfo ránu obecného vzorce VII v bezvodém aprotickém rozpouštědle přidá roztok aldehydu obecného vzorce VI ve stejném rozpouště dle. Reakční směs se výhodně zpracuje ochlazením, promytím, vysušením a odpařením. Olefin obecného vzorce V je možno přečistit krystalizací nebo sloupcovou chromatografií.

6-chlornikotinaldehyd obecného vzorce VI, použitý při syntéze epi-epibatidinu, je možno připravit z komerčně snadno dostupné kyseliny 6-chlornikotinové známým způsobem CF. E. SZiegler, J. G. Sweeny: Tetrahedron Letters 1097-1110 (1969)]. Takto získaný olefin obecného vzorce V se podrobí cykližaci. Uzavření kruhu je možno provést v bezvodém apro15 tickém organickém rozpouštědle. Jako reakční prostředí mohou být výhodně použity cyklické ethery (například tetrahydrofuran). Reakci je možno výhodně provádět v přítomnosti zásady, zejména fluoridu draselného, naneseného na nosiči na bázi zásaditého oxidu hlinitého CD. E. Bergbreiter, J. J. Lalonde:

J. Org. Chem. 52, 1601-1603 (1987)]. Cyklizace může být prováděna při teplotě místnosti. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce IV je možno přečistit krystalizaci nebo sloupcovou chromatografií, je-li to žádoucí.

Takto získaný nitroketon obecného vzorce IV se redukuje na sloučeninu obecného vzorce III. Redukci je možno provádět pomocí komplexního kovového hydridu, výhodně tetrahydroboritanu sodného nebo L-selektridu. Výhodně je možno pracovat s tetrahydroboritaném sodným. Redukci tetrahydroboritaném sodným je možno výhodně provádět za chlazení, výhodně při teplotě asi 0 °C, v nižším alkanolu (výhodně ethanolu). Po dokončení redukce se přebytek redukčního činidla rozloží přídavkem rozpouštědla, obsahujícího oxoskupinu (například acetonu), načež se rozpouštědlo odstraní a hydroxysloučeninu vzorce III je možno výhodně izolovat takto: zbytek po odpaření se rozpustí v rozpouštědle nemísitelném s vodou (například v halogenovaných uhlovodících, aromatických uhlovodících, étheru, ethylacetátu, výhodně chloroformu) a organická fáze se promyje, vysuší a odpaří. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce III je možno přečistit krystalizaci nebo chromatografií, je-li to žádoucí.

V následujícím stupni se do nitroalkoholu obecného vzorce III zavede snadno odštěpitelná skupina L za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Reakci je možno výhodně provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s odpovídajícím sulfonylhalogenidem, výhodně methansulfony116 at chloridem. Acylační činidlo se výhodně použije v přebytku. Reakci je možno provádět v apolárním aprotickém rozpouštědle (například v halogenovaných uhlovodících, jako je dichlormethan nebo chloroform) v přítomnosti báze (například pyridinu). Výhodně je možno reakci provádět ve směsi dichlormethanu a pyridinu. Reakci je možno výhodně provádět při teplotě místnosti. Sloučenina obecného vzorce II mflže být výhodně izolována takto'- reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou (například v halogenovaných uhlovodících, aromatických uhlovodících, etheru, ethylacetátu, výhodně chloroformu), organický roztok se extrahuje anorganickou zásadou (například alkalickým uhličitanem}, vodná fáze se extrahuje stejným organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, organické vrstvy se spojí, vysuší a odpaří. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce II je možno přečistit krystalizaci nebo sloupcovou chromatografii, je-li žádoucí.

♦

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu nové meziprodukty obecných vzorců I, II, III, IV a V. Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce XVII vykazují vynikající analgetickou účinnost. Naše výsledky ukazují, že analgesie, vyvolaná sloučeninami obecného vzorce XVII, není zprostředkována agonismem opioidových receptorů.

Účinnost sloučenin obecného vzorce XVII prokazují tyto testy:

Toxicita sloučenin, obecného vzorce XVII je velmi nízká. Tak epi-epibatidin vzorce XVIII neusmrcuje myši při subkutánní dávce 5 mg/kg v průběhu 24 h.

Test s topnou plotýnkou u myší

Postup

Byla použita modifikovaná metoda Eddyho a d. (1953): N. B. Eddy. ED. Leimback: Synthetic analgesics IX. Dithienylbutenyl and dithienylbutylamines. J. Pharmacol. Exp. Ther.

107, 385-393 (1953). Samci myší NMRI (tělesná hmotnost 20 až 25 g) byli spouštěni na topnou plotýnku (56,0 ± 0^5 °C) a byla měřena latenční doba do začátku olizování předních tlapek. Subkutánně byly podány sloučeniny a reakční doba byla znovu změřena po 15, 30, 45 a 60 min. Zvířata byla považována za pozitivní, pokud vykazovala alespoň 2,5násobné prodloužení reakční doby vzhledem k příslušné kontrolní hodnotě. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1 testovaná sloučenina příklad morfin HCl kódein HCl

ED50 mg/kg s.e.

0.7 « 10

3.1

2.1

6.3 1,8 2.9 3,5 2,7

9.4

Podle našich výsledků byly molekuly účinnější než kodein a jejich analgetické působení bylo stejně účinné jako u morfinu. Analgetická účinnost epi-epibatidinu (příklad 9) byla v tomto modelu 4krát silnější než u morfinu.

Test svíjení vyvolaného kyselinou octovou

Postup

Skupinájm po 12 myších o hmotnosti 20 až 25 g byla intraperitoneálně podána 0,75¾ (v/v) kyselina octová v objemu 20 ml/kg metodou podle R. Kostera, M. flndersona, E- J. de Beera^-·

Acetic acid for analgesic screening, Eed. Proč. 18, 412 (1959). V době mezi 5 a 10 min po podání kyseliny octové byl spočítán celkový počet typických svíjivých reakcí a vyjádřen jako procento inhibice v porovnání se souběžnými kontrolami. Testované sloučeniny byly aplikovány subkutánně po prodlevě 30 min. Statistické hodnocení bylo provedeno Studentovým testem a hodnoty IDso byly stanoveny z grafu logaritmu dávky proti procentu odpovědi ve srovnání se zvířaty ošetřenými vehikulem. 15 min před ošetřením léčivy bylo podáno 10 mg/kg s.c. Naloxonu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 testovaná sloučenina ID50 mg/kg s.c.

příklad bez předb- ošetření předb. ošetření 10 mg/kg naloxonu s.c.

9	2,6	3,2
morfin HCl	0,6	46,8
kódein HCl	9,9	45,4
U myší,	předem ošetřovaných	15 min opioidovým antagonis

tou Naloxonem (10 mg/kg s.c.), stouply hodnoty ID50 morfinu a kodeinu při antinocicepci asi 80násobně, resp. 5násobně. Naloxon byl však neúčinný při antagonizaci antinocicepce testované sloučeniny podle příkladu 9. Z těchto výsledků lze usuzovat, že analgesie, indukovaná těmito sloučeninami, není. zprostředkována agonismem opioidových receptorů.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu farmaceutické přípravky, obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce XVII nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými nosiči a/nebo pomocnými látkami. Farmaceutické přípravky mohou být připravovány o sobě známými metodami farmaceutického průmyslu.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být podávány orálně nebo parenterálně. Orální přípravky mohou mít výhodně formu tablet, kapslí, dražé, pilulek atd. Parenterální přípravky mohou být výhodně ve formě injekčních roztoků. Farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahují běžné farmaceutické nosiče a/nebo pomocné látky. Orální kompozice mohou obsahovat jako nosič například uhličitan vápenatý, stearát hořečnatý, talek, škrob atd. Injekční roztoky mohou jako rozpouštědlo obsahovat vodu, ale může být použit i isotonický roztok chloridu sodného. Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat běžné pomocné látky (například smáčedla, emulgátory, stabilizátory, soli k modifikaci osmotického tlaku, pufry atd. 5

Denní dávka sloučenin obecného vzorce XVII se může pohybovat v Širokých mezích a vždy ji určuje případ od případu lékař v závislosti na okolnostech daného ošetření. Orální denní dávka je obvykle mezi asi 0,5 a asi 50 mg. Parenterální denní dávka je obvykle mezi 0,1 mg a asi 10 mg. Uvedené hodnoty se vztahují na tělesnou hmotnost 70 kg.

Sloučeniny obecného vzorce XVII vykazují rovněž významný účinek na centrální nervový systém.

Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu použití «ί sloučeniny obecného vzorce XVIII nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou k přípravě analgetických farmaceutických přípravků.

Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob analgetického ošetření savců, při němž se jedinci, potřebujícímu takové ošetření, podává analgeticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce XVII nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále podrobněji osvětlen na příkladech provedení, které však neomezují jeho rozsah ochrany.

Příklad 1

1-brom-5-n i tropentan-2-on

80,0 g (0,61 mol) 1-nitropentan—4-onu se rozpustí ve 250 ml bezvodého methanolu, načež se za chlazení ledem rychle přidá 31,5 ml (0,61 mol) bromu. Reakční směs se míchá ještě 2 h tak, aby vnitřní teplota nepřekročila 40 °C. K reakční směsi se přidá 250 ml vody a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Ráno se roztok extrahuje třikrát vždy 300 ml etheru, etherický roztok se promyje 10^ roztokem uhličitanu sodného prostým kyseliny, načež se promyje třikrát vždy 200 ml vody a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad chloridem vápenatým a odpaří. Suchý zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 3=1. Získá se tak 70,4 g požadované sloučeniny ve formě světle žluté kapaliny; výtěžek 55 %. Rf =

IR<fiim> = 2950, 1720, 640 cm^-1.

0,30 .

Příklad 2 ¢5-nitropentan-2-on)-trifenyIfosfoniumbromid

10,25 g (0,048 mol) sloučeniny bromu, připravené podle příkladu 1, se rozpustí ve 30 ml bezvodého benzenu, načež *se po kapkách přidá roztok 14,09 g (0,0537 mol) trifenyIfosfinu a 50 ml bezvodého benzenu. Reakční směs se míchá 48 h při teplotě místnosti, přičemž začíná krystalizovat olejovitá sraženina. Vysrážené sůl se odfiltruje a promyje n-hexanera. Získá se tak 20,5 g požadované sloučeniny; výtěžek 89 teplota tání 70-72 °C.

Příklad 3 (5-n i tropentan-2-on)-tr i f enyIfosf orán

8,1 g (0,0171 mol) fosfoniové soli, připravené podle příkladu 2, se rozpustí ve 160 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se 30 min míchá se 136 ml (0,0542 mol) 1¾ roztoku hydroxidu sodného. Obě fáze se rozdělí, dichlormethanová fáze se promyje třikrát vždy 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad chloridem vápenatým a odpaří. Suchý zbytek se dokonale trituruje s n-hexanem. Získá se tak

4,8 g požadované sloučeniny; výtěžek 72 %, teplota tání 94-97 °C.

Příklad 4 l-[3-(6-chlorpyridyl)3-3-oxo-6-nitrohexa-l-en

K roztoku 13,5 g (0,0344 mol) fosforánu, připraveného •r podle příkladu 3. a 70 ml bezvodého dichlormethanu se přidá roztok 3,1 g <0,022 mol) 6-chlorpyridin-3-aldehydu v 70 ml bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se zahřívá 8 h v argonové atmosféře k varu. Pak se reakční směs ochladí, načež se .· dichlormethanový roztok promyje postupně třikrát po 150 ml vody a 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad chloridem vápenatým a odpaří. Suchý zbytek se podrobí chromatograf i i na silikagelu a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 1:1. Tak se získá 4,7 g čisté požadované sloučeniny; výtěžek 84 %. teplota tání 97-100 °C. Rf = 0,52. IR<kbi~>^: 1700,

1680, 1620, 1580, 1550, 1100 cm¹.

Příklad 5 <± ) -l<z-ni tro-2<2- [ 3-<6-chlorpyridy1) -cy k lohexan-4-on

1,6 g ¢0,0063 mol) l-[3-<6-chlorpyridy1)]-3-oxo-6-nitrohexa-l-enu se rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrófuranu, načež se přidá 4,0 g <0,089 mol) fluoridu draselného, vysráženého na oxidu hlinitém. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevný produkt se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Spojené filtráty se vysuší nad chloridem vápenatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 1=1. Získá se tak 1,1 g čistého požadovaného produktu; výtěžek 59 %. Teplota tání 118-121 °C. Rf = 0,38. IRíKBr>^: 1710, 1585, 1550. 1100 cm^-1 .

Příklad 6 <±)-la-nitro-23-[3-<6-chlorpyridyl)]-cyklohexan-4£-ol

2,8 g <0,0110 mol) <±)-la-nitro-2p-[3-<6-chlorpyridy1)]23

-cyklohexen-4-onu se rozpustí ve 200 ml bezvodého ethanolu, načež se během asi lvi h po malých dávkách přidá 1,2 g (0,0317 mol) tetrahydroboritanu sodného. Přebytek redukčního činidla se rozloží opatrným přídavkem acetonu, reakční směs se odpaří ve vakuu, pevný zbytek se rozpustí ve směsi 50 ml vody a 200 ml chloroformu, směs se důkladně protřepe a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje třikrát po 200 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát po 200 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad chloridem vápenatým a odpaří. Získá se tak 1,9 g požadované sloučeniny: výtěžek 67 teplota tání 149-153 °C. IR<fiim>^: 3380, 1580, 1570, 1100, 1080 cm^-1. Rf « 0.42 (směs chloroformu a methanolu 10:1).

Příklad 7 (±)-la-nitro-20-C3-(6-chlorpyridy 1) 1 -4<3-methansulfony loxycyklohexan

1,0 g (0,003896 mol) (±)-la-nitro-20-[3-(6-chlorpyridyl)] -cyklohexan-40-olu se rozpustí ve směsi 15 ml bezvodého dichlormethanu a 30 ml pyridinu, načež se po kapkách za chlazení ledově chladnou vodou přidá 0,75 ml (0,0097 mol) methansulfonylchloridu. Reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti a pak se ve vakuu odpaří rozpouštědlo. Suchý zbytek se rozpustí ve směsi 50 ml chloroformu a 25 ml 10% roztoku uhličitanu sodného, směs se důkladně protřepe a oddělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje třikrát po 50 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát po 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad chloridem vápenatým a odpaří. Suchý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 1=1. Získá se tak 1,18 g požadované sloučeniny: výtěžek 91 %, teplota tání it

120-122 °C. Rf = 0,46. IR<KBr>= 1590, 1570, 1540, 1530, 1450, 1350. 1180, 1090 cm“¹.

Příklad 8 (±)-lct-amino-2ťŠ-[3-(6-chlorpyridy 1 )] -4/3-raethansulf ony loxy cyklohexan

1,5 g (0,0048 mol) (±)-la-nitro-2(3-[3-(6-chlorpyridy 1 )] -4(3-methansulf ony loxycyklohexanu se rozpustí ve 150 ml ethanolu, načež se přidá 10,76 g (0,0477 mol) dihydrátu chloridu cínatého. Reakční směs se 24 h zahřívá k varu, načež se ochladí, přidá se 200 ml chloroformu a pH se upraví na 9 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje chloroformem, organická fáze se promyje dvakrát 200 ml vody a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Získá se tak 1,1 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje: výtěžek 80 %. Rf =0,69 (chloroform-methanol 10=1).

Příklad 9

Ep i-ep i ba t i din

1,1 g (0,003b mol) (±)-la-amino-2í5-C3-(6-chlorpyridyl)]-40-methansulfonyloxycyklohexanu se rozpustí ve 150 ml bezvodého toluenu a reakční směs se zahřívá přes noc v argonové atmosféře k varu. Pak se reakční směs ochladí, přidá se 25 ml 5¾ roztoku hydroxidu sodného, fáze se důkladně protřepou a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje desetkrát po 20 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí dva-, krát po 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se pod25 •r robí chromatografi i na silikagelu a eluuje směsí chloroformu a methanolu 1=1. Získá se tak 350 mg požadované sloučeniny; výtěžek 46 %, světle žlutý olej. Rf 0,35 (směs chloroformu a methanolu 1=15. IR<fiim>= 3260, 3220, 1580, 1560, 1760, 1200. 1100 cm^-1.

Příklad 10 l-[4-(l-fluorfeny1)1-3-oxo-6-nitrohexa-l-en

3,72 g (29,9 mmol) 4-fluorbenzaldehydu se rozpustí ve 100 ml bezvodého dichlormethanu. K roztoku se přidá 15,24 g (38,9 mmol) (5-nitropentan-2-on)-trifenylfosforanu a reakční směs se míchá 24 h jpři 70 °C (teplota lázně). Po skončení re akce se dichlormethanový roztok promyje 150 ml vody a 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Surový produkt se přečistí chromatografií a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 3=1. Získá se tak 6,1 g požadované sloučeniny ve formě hustého oleje; výtěžek 86 Rf =0,3 (směs n-hexanu a ethylacetátu 3=2). IR<fiim)^: 1700, 1670, 1620, 1600, 1550, 1500, 1230, 1160, 840, 820 cm¹.

Příklad 11 (±)-la-nitro-2řÍ-[4-(l-f luorfeny 1)] -cyklohexan-4-on

0,62 g (2,62 mmol) l-[4-(1-fluorfeny1)]-3-oxo-6-nitrohe xa-l-enu se rozpustí ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu, na čež se přidá 1,17 g (26 mmol) fluoridu draselného, vysrážené ho na oxidu hlinitém, a reakční směs se míchá 24 h při teplo tě místnosti. Pevná fáze se odfiltruje, tetrahydrofuran se oddestiluje a surový zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 3=1. Získá se at tak 0,27 g krystalické požadované sloučeniny; výtěžek 44 %, teplota tání 105-110 °C. Rf = 0,2 (ethylacetát-n-hexan 1:3). IR<KBr>: 1700, 1600, 1530, 1500, 1215, 870, 830 cm“¹.

Příklad 12 (±)-la-ni tro-2(3-[4-( 1-f luorf eny 1)] -cyklohexan-4(5-ol

230 mg (0,97 mmol) (±)-l«-nitro-20-[4-(l-fluorfeny1)]-cyklohexan-4-onu se rozpustí ve 20 ml bezvodého ethanolu, načež se za chlazení ledově chladnou vodou po částech přidá 114 mg (2,9 mmol) tetrahydroboritanu sodného. Po skončení přídavku se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnost a pak se přebytek tetrahydroboritanu rozloží acetonem. Ethanolový roztok se odpaří, zbytek se rozpustí v 15 ml chloroformu, promyje 5 ml vody a 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 1^;1. Získá se tak 198 mg požadované sloučeniny ve formě hustého oleje; výtěžek 83 %. Rf = 0,4 (směs n-hexanu a ethylacetátu 1:1). IR (film): 3400, 1600, 1530, 1500, 1215, 1040,' 820 cm¹.

Příklad 13 (± ) - loí-ni tro-20- C4- (1-f luorf eny 1) ] -40-methansulfonyloxycyklohexan mg (0,209 mmol) <±)-la-nitro-20-[4-(l-fluorfeny1)]-cyklohexan-4(J-olu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu. K roz toku se přidá 60 mg (0,521 mmol) methansulfonylchloridu a 1,4 mol pyridinu, reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 30 ml dichlormetha nu, promyje 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 1=1. Získá se tak 40 mg požadované sloučeniny; výtěžek 60 %. Rf =0,7 Csměs n-hexanu a ethylacetátu 1:1). Teplota tání 141-143 °C. IR<kbi~>: 1600. 1550, 1170, 940. 820 cm^-1 .

Příklad 14

C ±)-la-amino-20-[4-C l-f luorf eny 1 )1 -4<2-methansulfony loxycyklohexan

0,268 g CO,844 mmol) C±)-la-nitro-2ťJ-[4-C l-f luorf eny 1 ) 1-43-methansulfonyloxycyklohexanu se rozpustí ve 20 ml ethanolu. K roztoku se přidá 2,23 g <9,88 mmol) dihydrátu chloridu cínatého, reakční směs se zahřívá 24 h za varu na lázni Cteplota 120 °C), načež se ethanol oddestiluje. Zbytek se vyjme do malého množství vody a pH se upraví na 9 až 10 přídavkem nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Vysrážený produkt se přefiltruje, důkladně promyje dichlormethanem a vodná fáze se extrahuje třikrát po 100 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové vrstvy se promyjí 50 ml solanky, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Surový zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf i í a eluuje směsí benzenu a methanolu 1=1- Získá se tak 180 mg požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje; výtěžek 74«. Rf =0,3 Csměs benzenu a methanolu 1:1). IR Cfilm): 3360, 1600, 1500, 1210. 1160, 920, 820 cm¹.

at

Příklad 15 (±)-2β-[4-(1-fluorfeny1)1-7a-azabicyklo[2.2.13 heptan

100 mg (0,348 mmol) (±)-l«-araino-2<3-[4-( 1-f luorf eny 1 ) 3-40-methansulfonyloxycyklohexanu se rozpustí v 10 ml bezvodého toluenu. Roztok se zahřívá pres noc za míchání k varu na lázni (teplota 120 °C). Toluen se oddestiluje, zbytek se vyjme do 20 ml dichlormethanu a pH se upraví na 10 přídavkem nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Fáze se oddělí, voďríá vrstva se extrahuje 20 ml dichlormethanu, spojené organická vrstvy se extrahují 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoka chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí benzenu a methanolu 1=1. Získá se tak 50 mg požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje; výtěžek 75 Rf = 0,15 (směs benzene a methanolu 1:1). IR (film)- 3400, 3240, 1600, 1520, 1240,

820 cm^-1.

Příklad 16 (±)-7-acety1-20-[4-(1-fluorfenyl)]-7a-azabicyklo[2.2.13 heptan mg (0,115 mmol) (+)-endo-2p-t4-(l-fluorfenyl)]-7-azabicyklot2.2.13heptanu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu, načež se přidá 0,1 ml pyridinu a 57 mg (0,575 mmol) acetanhydridu. Reakční směs se míchá 6 h při teplotě místnosti a odpaří. Zbytek se vyjme do 20 ml dichlormethanu, extrahuje 2 ml vody a 5 ml solanky a odpaří. Surový zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 1:2. Získá se tak 20 mg požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje; výtěžek 74 %. Rf =0,2 (n-hexan-ethylacetát 1 = 2) .

Příklad 17 l-[4-(l-chlorfeny1)3-3-oxo-6-nitrohexa-l-en

2,8 g (19,9 mmol) 4-chlorbenzaldehydu se rozpustí ve 100 ml bezvodého dichlormethanu, načež se během 24 h za míchání při teplotě lázně 70 °C přidá 10,0 g (25,8 mmol) (5-nitropentan-2-on)trifenylfosforánu. Po skončení reakce se dichlormethanový roztok promyje 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Surový zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí n-hexanu a ethyiacetátu 3^;1. Získá se tak 4,0 g požadované sloučeniny ve formě hustého oleje: výtěžek 80 Rf =0,4 (směs n-hexanu a ethyiacetátu 3 = 2). IR (film)'- 1680, 1605, 1555, 1490, 1090, 1040, 980, 805 cm¹.

Příklad 18 (±) -Ια-ni tro-2<3- [4- (1-chlorf eny 1 )1 -cyklohexan-4-on

2,5 g (10 mmol) l-[4-(l-chlorfeny1)]-3-oxo-6-nitrohexa-1-enu se rozpustí v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež se přidá 4,46 g (99 mmol) fluoridu draselného, vysráženého na oxidu hlinitém, a reakční směs se míchá 24 h při teplotě místnosti. Pevný produkt se odfiltruje a tetrahydrofuran se odpaří. Surový zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí n-hexanu a ethyiacetátu 3=1. Získá se tak 1,7 g požadované sloučeniny; výtěžek 68 %, teplota tání 97-104 °C. Rf =0,2 (směs ethyiacetátu a n-hexanu 1:3). IR (KBr): 1700. 1600, 1530, 1480, 1230, 1000, 820 cm'¹.

Příklad 19 (±)-la-nitro-2p-[4-( 1-chlorfeny 1 )] -cyklohexan-4p-ol

1,2 g (4,73 mmol) (±)-ία-nitro-2q-[4-(1-chlorfeny1)1cyklohexan-4-onu se rozpustí v 50 ml bezvodého ethanolu a za chlazení ledově chladnou vodou se po malých částech přidá 560 mg (14,2 mmol) tetrahydroboritanu sodného. Po skončení přídavku se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se přebytek tetrahydroboritanu rozloží přídavkem acetonu. Ethanolický roztok se odpaří, zbytek se rozpustí v 50 ml chloroformu, organická fáze se promyje 15 ml vody a 15 ml solanky, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Surový zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 1=1- Získá se tak 626 mg požadované sloučeniny: výtěžek 52 %, teplota tání 116-119 °C. Rf =0,4 (směs n-hexanu a ethylacetátu 1:1). IR (KBr)= 3380, 1550, 1500, 1380,

1060, 830 cm¹.

Příklad 20 ....

(±)-ία-n itro-2fS-[4-(1-ch1orfeny 1)] -40-methansu 1 fony 1 oxycyklohexan

0,616 g (2,4 mmol) (±)-lcc-nitro-2<3-[4-(1-chlorf eny 1 )] cyklohexan-4p-olu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu. K roztoku se přidá 688 mg (5,98 mmol) methansulfonylchloridu a 16,2 ml pyridinu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu, promyje 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 1:1. Získá se tak 466 mg požadované sloučeniny: výtě31 žek 58 %, teplota tání 121-122 °C. IR (KBr): 1560, 1540,

1500, 1180, 950, 850 cm^-1. Rf =0,6 (směs n-hexanu a ethylacetátu 1:1).

Příklad 21 (±)-la-nitro-2(3-[4-( 1-chlorfenyl )] -4(3-methansulf ony loxycyklohexan

0,3 g (0,898 mmol) (±)-lct-nitro-2£-[4-(l-chlorfenyl)] -43-methansulfonyloxycyklohexanu se rozpustí ve 20 ml ethanolu, načež se přidá 2,23 g (9,88 mmol) chloridu cínatého a reakční směs se 24 h zahřívá k varu na lázni o teplotě 120 °C. Ethanol se oddestiluje, zbytek se vyjme do malého množství vody a pH se upraví na 9 až 10 přídavkem nasyceného roztoku uhličitanu sodného- Vysrážený produkt se odfiltruje, důkladně promyje dichlormethanem, vodná vrstva se extrahuje třikrát po 100 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se promyjí 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Surový zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí benzenu a methanolu 1:1. Získá se tak 150 mg požadované sloučeniny; výtěžek 55 %, teplota tání 151-156 IR (KBr)= 3360, 1600, 1510,

1210, 1170, 920, 820 cm^-1. Rf 0,3 (směs benzenu a methanolu 1:1).

Příklad 22 (±) -2(3- [4- (1-chlorf eny 1)] -7a-azabicyklo[ 2.2.1] heptan

100 mg (0,33 mmol) (±)-Ια-am ino-2(3-[4-(1-chlorf eny 1)]-40-methansulfonyloxycyklohexanu se rozpustí v 10 ml bezvodého toluenu a roztok se zahřívá přes noc k varu (teplota lázně

120 °C). Toluen se odstraní, zbytek se vyjme do 20 ml dichlormethanu a pH se upraví na 9 až 10 přídavkem nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Oddělí se vrstvy, vodná fáze se extrahuje 20 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se extrahují 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií a eluují směsí benzenu a methanolu 1:1. Získá se tak 40 mg požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje; výtěžek 59 %. IR (film): 3350, 3240. 1600, 1520, 1230, 820 cm^-1. Rf = 0,15 (směs benzenu a methanolu 1:1).

Příklad 23 (±)-7-acetyl-20-[4-(l-chlorfenyl)]-7a-azabicyklo[2.2.1]heptan mg (0,096 mmol) (±)-2fJ-[4-(l-chlorfeny 1)] -7a-azabicyklo[2.2.1]heptanu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu, načež se přidá 48 mg (0,48 mmol) acetanhydridu. Reakční směs se míchá 6 h při teplotě místnosti a odpaří. Zbytek se vyjme do 20 ml dichlormethanu, extrahuje 2 ml vody a 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a odpaří. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetát.u 1 = 2. Získá se tak 15 mg požadovaně sloučeniny ve formě žlutého oleje; výtěžek 62%. Rf =0,2 (hexan-ethyIacetát 1:2) .

Příklad 24

1-[3-(6-methoxypyridy1)]-3-oxo-6-nitrohexa-l-en

18,25 g (46,69 mmol) (5-nitropentan.-2-on)-trifeny lf osforanu se rozpustí v 500 ml bezvodého toluenu, načež se přidá 5 g (36,5 mmol) 6-methoxy-3-pyridylkarboxaldehydu a reakční at směs se 20 h zahřívá pod argonem k varu. Po ochlazení se reakční směs promyje 150 ml vody a 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí chloroformu a methanolu _ 50^:l- Získá se tak 7.4 g požadované sloučeniny: výtěžek 81.6 teplota tání 58-60 °C. Rf = 0.7. IR<KBr>^: 1670, 1650,

1590, 1540, 1430, 1280, 1110 cm“¹.

Příklad 25 (±)-Ια-n i tro-2£-[3-(6-methoxypyr i dy 1) 1 cy k 1ohexan-4-on

5,0 g (20 mmol) 1-C3-(6-methoxypyridy1)]-3-oxo-6-nitrohexa-l-enu se rozpustí ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež se přidá 8,9 g (198,9 mmol) fluoridu draselného, vysráženého na oxidu hlinitém, a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevná sraženina se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Spojené filtráty se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje směsí chloroformu a methanolu 3=1. Získá se tak 2,45 g požadované sloučeniny: výtěžek 49 %. Rf =0,7. IR<KBr>= 1710, 1600, 1560, 1540, 1490, 1290 cm“¹.

Příklad 26 (±)-la-ni tro-2p- [ 3 - ( 6-methoxypyr i dy 1) 1 cyk 1 ohexan-4íS-o 1

3,0 g (12 mmol) (±)-la-nitro-2p-[3-(6-methoxypyridy1)]cyklohexan-4-onu se rozpustí ve 150 ml bezvodého methanolu a během asi 3 h se při 0 °C po malých částech přidá 1,4 g (37 mmol) tetrahydroboritanu sodného. Přebytek redukčního činidla se rozloží opatrným přídavkem acetonu po kapkách a reakční směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml vody a 200 nl dichlormethanu, vrstvy se oddělí. Spojené orga nické vrstvy se promyjí dvakrát po 100 ml vody a 100 ml nasy ceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Pevný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje směsí benzenu a acetonu 2=1 (Rf - 0,60). Získá se tak 2 g- čisté požadovaně sloučeniny: výtěžek 66 %, teplota tání 143-144 °C. IR<KBr>= 3410, 1600,

1560, 1540, 1480, 1400, 1280, 1060, 1020 cm“*.

Příklad 27 (±)-la-nitro-2ři-[3-(6-methoxypyridyl )3 -4β methansulfony loxycyklohexan

2,0 g (8 mmol) (±)-lcc-nitro-23-[3-(6-methoxypyridy 1 )3cyklohexan-4p-olu se rozpustí ve směsi 28 ml dichlormethanu 53 ml bezvodého pyridinu, načež se za chlazení ledově chladnou vodou po kapkách přidá 1,55 ml (19,6 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Odpaří se rozpouštědlo, zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml chloroformu a 50 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a vrst vy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje třikrát po 50 ml chloroformu. Spojené organické fáze se promyjí třikrát po 100 ml vody a 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje směsí chloroformu a methanolu 20=1, Rf = 0,7. Získá se tak 2 g požadované čisté sloučeniny; výtěžek 76 %, teplota tání 131-132 °C- IR<kbj~>: 1600, 1560, 1540, 1525, 1480, 1340, 1280, 1170, 940 cm“¹.

at

Příklad 28 < ± ) -1 α-aiTi i ηο-2β- [ 3 - < 6-methoxy py r i dy 1 ) ] -4<3-methansu 1 f ony 1 oxy cyklohexan

1,0 g <3,03 mmol) <±)-la-nitro-23~[3-<6-methoxypyridy1)] -40-raethansulfonyloxycyklohexanu se rozpustí ve směsi 100 ml bezvodého methanolu a 1,33 ml <6,6 mmol) dioxanu, obsahujícího chlorovodík. Roztok se hydrogenuje v přítomnosti 1,0 g katalyzátoru na bázi 10% paladia na uhlí. Po odebrání <48 h) vypočteného množství vodíku <218 ml) se katalyzátor odfiltruje, promyje a spojené filtráty se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml dichlormethanu a 20 ml 5% roztoku uhličitanu sodného, směs se důkladně protřepe a oddělí se obě fáze. Vodná vrstva se extrahuje třikrát po 20 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograf i í na sloupci silikagelu a eluuje směsí chloroformu a methanolu 4=1; Rf % 0,3. Získá se tak 0,7 g požadované sloučeniny; výtěžek 90 %, teplota tání 103-104 °C. IR<kbi~>^:

3380, 1600, 1560, 1480, 1330, 1160, 930 cm¹Příklad 29 <±)-2ť3-[3-<6-methoxypyridyl )] -7a-azabicyklo[2.2.1] heptan

2.8 g <8,3 mmol) <±)-lg-amino-2p-[3-<6-methoxypyridyl)] -4<3-methansulfonyloxycyklohexanu se rozpustí ve 350 ml bezvodého toluenu. Reakční směs se zahřívá přes noc pod argonem k varu. Po ochlazení se přidá 250 ml 5% roztoku hydroxidu sodného, směs se důkladně protřepe a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 100 ml vody a 100 ml ·/ nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Tak se získá 1,5 g požadované sloučeniny ve formě světle žlutého oleje: výtěžek 78,7 %. IR <film)^:

3400, 3240. 1600, 1560, 1480, 1290, 1030 cn¹.

Příklad 30 <±)-7-acetyl-20-[3-<6-methoxypyridyl)]-7«-azabicyklo[2.2.1]heptan

1,4 g <6,8 mmol) <±)-2(3-[3-<6-methoxypyridyl)3-7a-azabicyklot2.2.1]heptanu se rozpustí za chlazení ledově chladnou vodou v 15 ml bezvodého pyridinu, načež se přidá 3,3 ml <34,8 mmol) acetanhydridu. Reakční směs se míchá 2 h při teplotě místnosti a pak se odpaří k suchu. Zbytek se smísí s ledem, načež se přidá 50 ml 5% roztoku uhličitanu sodného a 50 ml dichlormethanu. Směs se důkladně promyje, oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát vždy 50 ml vody a 50· ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří: Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje směsí chloroformu a acetonu 1^;1.

Získá se tak 1,6 g požadované sloučeniny ve formě světle žlutého oleje; výtěžek 94 %. IR <film): 1700, 1640, 1480, 1280,

1020 cm^-1.

Příklad 31

1-<3-pyridy1)-3-oxo-6-nitrohexa-l-en

K roztoku 14,2 g <0,036 mol) <5-nitropentan-2-on)-trifenylfosforanu a 400 ml bezvodého dichlormethanu se přidá roztok 3,0 g <0,028 mol) pyridin-3-aldehydu a 100 ml bezvodého át dichlormethanu. Reakční směs se zahřívá 16 h pod argonem k varu a pak se ochladí, načež se dichlormethanový roztok promyje třikrát po 150 ml vody a 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad chloridem vápenatým a odpaří. Pevný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje směsí chloroformu a acetonu 3:1. Získá se tak 5,0 g požadované čisté sloučeniny; výtěžek 81 %, teplota tání 61-63 °C. Rf =0,5. IR <KBr)= 1700, 1680, 1620, 1550 cm¹.

Příklad 32 <±)-loc-nitro-2řl-<3-pyridy 1 )cyklohexan-4-on

5,0 g <0,0227 mol) 1-<3-pyridy1)-3-oxo-6-nitrohexa-l-enu se rozpustí ve 230 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež se přidá 10,2 g <0,228 mol) fluoridu draselného, vysráženého na oxidu hlinitém, a reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě místnosti k varu. Pevný produkt se přefiltruje a promyje ethylacetátem. Spojené filtráty se vysuší nad chloridem vápenatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje směsí chloroformu a acetonu 3=1. Získá se tak 2,7 g čisté požadované sloučeniny; výtěžek 54 %, teplota tání 108-110 °C, Rf = 0,25. IR<chc13>: 1720, 1580, 1550 cn“¹ Příklad 33 <±) - la-ni tro-2.<3- < 3-pyridyl )cyklohexan-40-ol

2,3 g <O,0104 mol) <±)-la-nitro-2p-<3-pyridy 1 )cyklohexan-4-onu se rozpustí ve 200 ml bezvodého ethanolu, načež se při Ó °C po malých částech přidá během asi tří hodin 1,2 g <0,0317 mol) tetrahydroboritanu sodného. Přebytek redukčního činidla se rozloží opatrným přídavkem acetonu, načež se re38 akční směs ve vakuu odpaří. Suchý zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml vody a 200 ml dichlormethanu. Směs se důkladně protřepe a oddělí se vrstvy. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát po 200 ml vody, 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad chloridem vápenatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje směsí chloroformu a methanolu 10=1. Získá se tak 1,8 g čistého produktu; výtěžek 79 %, teplota tání 146-150 °C. Rf 0,29. IR <KBr): 33¾¾. 1550, 1070 cm'¹.

Příklad 34

C±)-la-nitro-23-C3-pyridyl) -1β-methansulfonyloxycyklohexan

2,6 g <0,027 mmol) <±)-la-nitro-2řS-<3-pyridy1)cyklohexan-40-olu se rozpustí ve směsi 40 ml dichlormethanu a 30 ml pyridinu, načež se za chlazení ledově chladnou vodou přidá 2,3 ml <0,0292 mol) methansulfonylchloridu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Ráno se ve vakuu odpaří rozpouštědlo, suchý zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml chloroformu a 50 ml 10¾ roztoku uhličitanu sodného. Směs se důkladně prótřepe a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje třikrát po 50 ml chloroformu, spojené organické extrakty se promyjí třikrát po 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad chloridem vápenatý, a odpaří. Pevný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje směsí acetonu a chloroformu 1=1. Získá se tak 3,1 g požadovaného produktu; výtěžek 87 teplota tání 170-172 °C, Rf =0,45. IR<KBr>^: 1620, 1550, 1340, 1180, 940 cm“¹.

Příklad 35

-lcc-araino-23-C3-pyridy 1 )-4|3-methansulf ony loxycyklohexan • <

1,0 g ¢0,00333 mol) -Ια-nitro-20-C3-pyridy1)-Ιβ-methansulfonyloxycyklohexanu se rozpustí ve směsi 100 ml methanolu a 1,33 ml ¢0,00666 mol) dioxanu s obsahem chlorovodíku a roztok se hydrogenuje v přítomnosti 1,0 g 10 % paladia na uhlí jako katalyzátoru. Po odebrání vypočteného množství vodíku ¢8 až 10 h) se katalyzátor odfiltruje a promyje. Spojené filtráty se odpaří. Suchý zbytek bezbarvá pěna) se rozpustí ve směsi 20 ml dichlormethanu a 20 ml 5% roztoku uhličitanu sodného. Směs se dQkladně protřepe a oddělí se obě vrstvy. Vodná fáze se extrahuje pětkrát po 20 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad chloridem vápenatým a odpaří. Získá se tak 750 mg požadované sloučeniny ve formě světle žlutého oleje; výtěžek 33 Rf - 0,31. IR<chci3>^: 3400, 1190, 1050 cm^-1 .

Příklad 36 ¢±)-2β-¢3-pyΓidy1)-7a-azabicyklo[2.2.11heptan í±)-dechlor-epi-epibatidin

300 mg ¢1,11 mol) ¢±)-lα-amino-2β-¢3-pyΓidy 1)-l(X-methansulfonyloxycyklohexanu se rozpustí ve 40 ml bezvodého toluenu a reakční směs se přes noc pod argonem zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí, přidá se 25 ml 5¾ roztoku hydroxidu sodného, vrstvy se dQkladně protřepou a pak oddělí. Vodná fáze se extrahuje lOkrát po 20 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát po 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a od40 at paří. Získá se tak 93 mg požadované sloučeniny ve formě světle žlutého oleje; výtěžek 48 %, Rf =0,1 (methanol-benzen 1 = 1).

Příklad 37 '· · (±)-7-acety 1-20-(3-pyr idy 1)-7ec-azabicyklo[ 2.2.13 heptan

384 mg (2,20 mmol) (±)-20-(3-pyridy1)-7a-azabicyklo[2-2.1]heptanu se rozpustí v 5 ml bezvodého pyridinu, načež se za chlazení ledově chladnou vodou přidá 1,1 ml (11,6 mmol) acetanhydridu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se roztok odpaří k suchu. Zbytek se smísí s ledem a přidá se 10 ml 5¾ roztoku uhličitanu sodného a 10 ml dichlormethanu. Směs se důkladně protřepe, vrstvy se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát po 10 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát po 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, promyjí nad síranem hořečnatým a odpaří. Získá se tak 223 mg požadované sloučeniny ve formě světle žlutého oleje; výtěžek 47 Rf =

0,23 (chloroform-aceton 1:1). IR<fiim>^: 1700, 1640, 1440 cm^-1 .

Příklad 38 ( + ) -la-nitro-2íJ-[3-(6-chlorpyridy 1) ] cyklohexan-40-ol

A) Menthylester kyseliny (-)-la-nitro-23-[3-(6-chlorpyr i dy 1 ) 3 cyk 1 ohexan-4/J-o 1 karboxy 1 ové

1,536 g (6 mmol) racemického la-nitro-2p-[3-(6-chlorpyridy1)]cyklohexan-40-olu se rozpustí při teplotě místnosti ve směsi 30 ml bezvodého dichlormethanu a 1,4 ml pyridinu.

K roztoku se po kapkách přidá 3,0 ml (14 mmol) (-)-menthyl41 β» chlorformiátu (Aldrich 24,530-5). Reakční směs se míchá 6 h při teplotě místnosti, načež se přidá dalších 0,2 ml tohoto činidla. Reakční směs se nechá stát přes noc a pak se ve vakuu odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve směsi 60 ml chloroformu a 5 ml vody. pH vodné vrstvy se upraví na 9 5¾ roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Oddělí se vrstvy, chloroformový roztok se promyje třikrát po 20 ml vody, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se překrystaluje ze 100 ml methanolu s vyčiřením aktivním uhlím. Získá se tak 1,2 g požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů; výtěžek 45,8 %, teplota tání 98-100 °C. [«Id²⁵ = -56,0 ° (c 0,5, chloroform).

Takto získaný produkt se dále čistí sloupcovou chromatografií (silikagel Merck 9385, vakuum vodní pumpy, eluent= benzol-ethy1acetát 19:1). Frakce, obsahující požadovanou sloučeninu, se odpaří. Získá se tak 630 mg oleje, který se překrystaluje z methanolu. Tak se získá 280 mg požadované sloučeniny; teplota tání 183-184 °C, [<z]d²⁵ - -36,7 ° (c = 0,5, chloroform).

B) (·+·)-l<x-nitro-20-[3-(6-chlorpyridy 1)] cyklohexan-4(3-ol

100 mg výše uvedené krystalické látky C[o:]d²⁵ = -36.7 ° (c = 0,5, chloroform)) se rozpustí ve směsi 20 ml 10% kyseliny sírové a 20 ml ethanolu a roztok se zahřívá 24 h k varu, načeš se ve vakuu odstraní ethanol. K vodnému zbytku se přidá asi 30 ml benzenu a směs se opět odpaří ve vakuu k suchu. Tato operace se provádí pětkrát nebo šestkrát. Zbytek se suspenduje v chloroformu a pH se upraví na si 10 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Oddělí se vrstvy, chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel Merck 9385, vakuum vodní tf pumpy, eluent: chlorof orm-met}ianol 20=1). Frakce, obsahující požadovanou sloučeninu, se spojí a odpaří. Zbytek se překrystaluje z etheru. Získá se tak 32 mg požadované sloučeniny; teplota tání-190-194 °C. [<z]d²⁵ = +63,9 ° Cc - 0,5. chlorof orm).

Příklad 39 (+)-epi-epibatidin a (+)-epi-epibatidindihydrochlorid

1,00 g C5 mmol) racemického epi-epibatidinu se rozpustí ve 20 ml horkého acetonu, načež se přidá roztok 0,96 g (2,5 mmol) kyseliny (-)-di-0,0'-p-toluoy1-L-vinné ve směsi 20 ml acetonu a 10 ml vody. Roztok zůstává několik minut čirý, ale pak začne srážení krystalů z horkého roztoku. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a stát přes noc v chladničce. Ráno se vysrážené krystaly odfiltrují, promyjí směsí 5 ml acetonu a 1 ml vody a vysuší. Získá se tak 1,053 g soli. Teplota tání 188-190 °C, [«Id²⁵ = -56,9 ° Cc = 0,5, methanol).

1,00 g výše uvedené soli se rozpustí v horké směsi 100 ml ethanolu a 5 ml vody a roztok se nechá stát přes víkend při teplotě místnosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí směsí 5 ml ethanolu a 0,5 ml vody a vysuší. Získá se tak 341 mg soli; teplota tání 200-201 °C, [clo²⁵ = -53,4 ° (c = 0,5, methanol).

300 mg výše uvedené soli se suspenduje při teplotě místnosti ve směsi 120 ml chloroformu a 8 ml vody a přidá se dostatečné množství Imolárního roztoku hydroxidu sodného (asi 0,2 až 0,3 ml) k úpravě pH vodné fáze na 9 až 10. Vrstvy se. oddělí, chloroformový roztok se promyje dvakrát po 8 ml vody, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří ve vakuu.

«/

Získá se tak 155 mg olejovitého produktu; [<z]d²⁵ = +36,1 ° (c = 0,5, methanol).

Při epimerizaci se získá výsledný epibatidin, který se převede na hydrochlorid. Rotace soli ([«Id²⁵ — +34,8 ° (c = 0,36. methanol)) odpovídá hodnotě ([«Id²⁵ = +34,7 ° (c =

0,36, methanol)), uvedené ve známém stavu techniky [S. R. Fletscher ad., J. Chem. Soc. Chem. Column. 1216 (1993)].

(-)-epi-epibatidín

Matečný louh z první krystaíizace, získaný přípravou (+)-epi-epibatidinu, se odpaří ve vakuu k suchu a krystalický zbytek se odvodní několikanásobným odpařením z benzenů na rotační odparce. Získá se tak 649 mg produktu; teplota tání 164-176 °C, Md²⁵ - -64,8 ° (c = 0,5, methanol).

200 mg výše uvedené soli se suspenduje ve směsi 80 ml chloroformu a 6 ml vody. pH se upraví na 9 až 10 přídavkem lmolárního roztoku hydroxidu sodného. Oddělí se vrstvy, chloroformový roztok se promyje vodou (asi 10 ml), vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří k suchu. Získá se tak 96 mg olejovitého produktu; [cc]d²⁵ = -17,2 ° (c = 0,5, methanol ) Ke 400 mg výše uvedené soli <[α]ϋ²⁵ = -64,8 ° (c = 0,5, methanol)) v chloroformové suspenzi se přidá 400 mg roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se zpracuje. Získá se 160 mg olejovitého produktu. [a]D²⁵ -17,2 ° (c - 0,5, methanol).

Takto získaný surový olejovitý produkt (160 mg, 0,76 mmol) se rozpustí ve 3,2 ml horkého acetonu, načež se přidá roztok 153 mg (0,396 mmol) kyseliny (+)-di-0,0‘-p-toluoyl-D-vinné, 3,2 ml acetonu a 0,6 ml vody. Reakční směs se nechá ·* vychladnout na teplotu místnosti, nechá se stát několik hodin, vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí několika kapkami vodného acetonu a vysuší. Získá se tak 269 mg soli; teplota tání 196-198 °C,. [«Id²⁵ = +63,4 ° (c = 0,5, methanol).

200 mg výše uvedené soli se prekrystaluje ze směsi 4,5 ml ethanolu a 0,5 ml vody. Získá se tak 124 mg čisté soli; teplota tání 204-205 °C, [<z1d²⁵ = +60,3 ° (c = 0,5, nethanol) .

100 mg takto získané soli se o sobě známým způsobem zpracuje v chloroformové suspenzi hydroxidem sodným. Získá se tak 60 mg olejovitého produktu; [<z1d²⁵ = -40,3 ° (c = 0,5, methanol).

Příklad 40 l-[4-(l,3-dichlorfeny1)]-3-oxo-6-nitrohexa-l-en

17,5 g (100 mmol) 2,4-dichlorbenzaldehydu se rozpustí ve 200 ml bezvodého dichlormethanu, načež se přidá 50,8 g (130 mmol) (5-nitropentan-2-on)trifenylfosforánu a reakční směs se míchá 24 h při teplotě lázně 70 až 80 °C- Po skončení reakce se dichlormethanový roztok promyje 50 ml vody a dvakrát po 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným, vysuší a odpaří. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí n-hexanu a ethyiacetátu 3:1. Získá se tak 17,9 g požadovaného produktu ve formě světle žlutého hustého oleje; výtěžek 62 %, Rf =0,4 (n-hexan-ethylacetát 3^:1). IR<fiim>^: 1700, 1680, 1620, 1550, 1480,

1200, 1160 cm-¹.

Příklad 41 (±) - lcc-ni tro-2řJ-[4 - ( 1,3-d i chlorf eny 1)1 cykl ohexan-4-on

17,9 g (62,1 mmol) 1-[4-(1,3-dichlorfeny1)]-3-oxo-6-nitrohexa-l-enu se rozpustí ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež se přidá 28 g (622 mmol) fluoridu draselného, vysráženého na oxidu hlinitém, a reakční směs se míchá 24 h při teplotě místnosti. Pevná fáze se odfiltruje, tetrahydrofuran se odpaří, zbytek se podrobí sloupcové chromatografií a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 3:1. Získá se tak 11,4 g krystalické požadované sloučeniny; výtěžek 63 %, teplota tání 127-129 °C, Rf = 0,25 (n-hexan,* ethy lacetát 3=1). IR<kbj~>^: 1720, 1600, 1550, 1380, 1120, 880 cm¹.

Příklad 42 (±) -l«-nitro-2<3-[4- (1,3-dichlorf eny 1) ] cyklohexan-4íi-ol

8,9 g (30,8 mmol) (±)-la-nitro-2<3-[4-(l, 3-dichlorf eny 1)] cyklohexan-4-onu se rozpustí ve 300 ml bezvodého ethanolu, na čež se za chlazení ledově chladnou vodou a za míchání po částech přidá 3,7 g (97 mmol) tetrahydroboritanu sodného. Po skončení přídavku se reakční směs míchá 2 h, načež se přebytek tetrahydroboritanu sodného za chlazení rozloží. Reakční směs se odpaří, zbytek se vyjme do 200 ml chloroformu, organická vrstva se promyje dvakrát po 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 1:1. Získá se tak

5,8 g požadované sloučeniny ve formě žlutého hustého oleje; výtěžek 65 %. Rf =0,3 (n-hexan-ethylacetát 1:1). IR<fiim>^: 3400, 1600. 1550 cm-¹.

af

Příklad 43 (±)-ία-nitro-20-[4-(1,3-dichlorfeny1)3-4£-methansu1fony 1' oxycyklohexan

5,8 g (20 mmol) (±)-l<z-nitro-2|3-[4-(l,3-dichlorfenyl)]cyklohexan-40-olu se rozpustí ve 200 ml bezvodého dichlormethanu, načež se přidá 5,7 g (49 mmol) methansulfonylchloridu a 50 ml pyridinu. Reakční směs se míchá 3 h při teplotě místnosti a pak se odpaří. Ke zbytku se přidá 200 ml dichlormethanu, načež se pH upraví na 9 až 10 nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Surový produkt se podrobí sloupcové chromatografi i a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 1 = 1.

Získá se tak 6,0 g požadované sloučeniny ve formě tmavě žlutého hustého oleje: výtěžek 81 Rf =0,60 (n-hexan-ethylacetát 1=1). IR(fiim)^: 1600, 1550, 1500, 1160, 930, 820 cm“¹.

Příklad 44 (±)-lcc-amino-20-[4-(l, 3-dichl orf eny 1) 3 -43-methansulf ony 1 oxycyk1ohexan

6,75 g (18,32 mmol) (±)-la-ni tro-2ť3-[4-( 1,3-dichlorf eny 1 ) ] -4<l-methansulfonyloxycyklohexanu se rozpustí ve 300 ml ethanolu, načež se přidá 50 g (221 mmol) dihydrátu chloridu cínatého a reakční směs se míchá 10 h při 110 °C. Ethanol se odstraní, zbytek se rozpustí v malém množství vody a pH se upraví na 9 až 10 nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje důkladně dichlormethanem, vodná vrstva se extrahuje třikrát po 50 ml dichlormetha47 »e nu. Spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Surový produkt se použije bez čištění v následujícím stupni; Rf = 0,40 (chloroform-methanol 1:1). Výtěžek 'f·' '

4,5 g (72 %).

Příklad 45 (± ) -2(3- [4- (1,3-dichlorf eny 1)] -7a-azabicyklo[2.2.11 heptan

4,5 g (2,9 mmol) (±)-la-amino-2^-[4-(l,3-dichlorfenyl)]-4(3-methansulfonyloxycyklohexanu se rozpustí ve 300 ml bezvodého toluenu a reakční směs se 5 h za míchání zahřívá k varu. Toluen se oddestiluje, zbytek se rozpustí ve 200 ml chloroformu a pH se upraví na 9 až 10 nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Oddělí se vrstvy, vodná fáze se extrahuje 200 ml chloroformu, spojené organické roztoky se promyjí 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí chloroformu a methanolu 1:1. Získá se tak 1,93 g požadované sloučeniny ve formě viskozního žlutého oleje; výtěžek 60 %, Rf =0,15 (chloroform-methanol 1:1). IR<fiim>: 3340, 3240, 1600, 1520, 1220, 830 cw“¹.

Příklad 46

1- [4-)1,3-dimethoxyfeny1)]-3-oxo-6-nitrohexa-l-en

K roztoku 30,25 g (77,3 mmol) (5-nitropentan-2-on)-tri fenylfosforanu a 700 ml bezvodého toluenu se přidá 10 g (60,17 mmol) 2,4-dimethoxybenzaldehydu. Reakční směs se 70 h . refluxuje pod argonem. Po ochlazení se toluenový roztok promyje třikrát po 200 ml vody a 150 ml nasyceného roztoku chlo48 β» ridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí n-hexanu a ethylacetátu 5=2. Získá se tak 11,2 g požadované sloučeniny; výtěžek 66,7 Rf = 0,5, teplota tání 54-55 °C.

Příklad 47 (±) - Ια-ni tro-2(3- [4-( 1,3-dimethoxyf eny 1 )cyk lohexan-4-on

11,0 g (39,4 mmol) l-[4-(l,3-dimethoxyfeny1)]-3-oxo-6-nitrohexa-l-enu se rozpustí ve 330 ml bezvodého tetrahydrofuranu. načež se přidá 17,6 g (393,4 mmol) fluoridu draselného, vysráženého na oxidu hlinitém, a reakční směs se 48 h míchá při teplotě místnosti. Pevný produkt se přefiltruje a promyje ethylacetátem. Spojené filtráty se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografi i na sloupci silikagelu a eluuje směsí benzenu a acetonu 2:1. Získá se tak 9,0 g čisté požadované sloučeniny ve formě oleje; výtěžek 81,8 Rf = 0,85.

Příklad 48 (± ) -lct-η i tro-2řš - [4- (1,3-dimethoxyf eny 1 )cyklohexan-4íi-ol

1,0 g (3,58 mmol) (±)-Ια-nitro-20-[4-(1,3-dimethoxyfeny1)3 cyklohexan-4-onu se rozpustí v 50 ml bezvodého methanolu.

Roztok se ochladí na 0 až 5 °C, po částech se přidá 0,4 g (10,7 mmol) tetrahydroboritanu sodného (asi 1 h) a reakční směs se 1 h míchá při 0 až 5 °C. Přebytek tetrahydroboritanu sodného se rozloží acetonem a směs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi 50 ml vody a 100 ml dichlormethanu, směs se důkladně protřepe a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje třikrát po 50 ml dichlormethanu. Spojené organické roztoky se vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií a eluuje směsí benzenu a acetonu 2=1. Získá se tak 0,7 g požadovaného čistého produktu: výtěžek 70 %, Rf = 0,6 (olej).

Příklad 49 (±)-ía-ni tro-2p-[4- (1,3-d i methoxy f eny 1 ) -4/3-methansulf ony 1 oxycy k1ohexan

6,3 g ¢22,4 mmol) C±)-lcc-nitro-2/3-C4-Cl, 3-dimethoxyf eny 1)] cyklohexan-4/3-0lu se rozpustí ve směsi 90 ml bezvodého dichlormethanu a 180 ml pyridinu, načež se přidá 4,41 ml <55,9 mmol) methansulfonyloxychloridu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, zbytek se rozpustí ve směsi 200 ml chloroformu a 100 ml 10% roztoku uhličitanu sodného. Směs se důkladně protřepe a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 100 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje směsí chloroformu a methanolu 20=1. Získá se tak 5,5 g požadované sloučeniny; výtěžek 69 %, Rf = 0,8, teplota tání 142-144 °C.

Příklad 50

C±) -la-amino-2/3- [4-C1,3-d imethoxyf eny 1 ) -4/3-methansulf ony 1 oxycyk1ohexan

1,1 g (3,06 mmol) (±)-la-nitro-2<3-[4-Cl, 3-dimethoxyf eny 1).] -4|3-methansulf ony. loxy cyklohexanu se rozpustí ve směsi 150 ml methanolu a 4 ml dioxanu, obsahující kyselinu chlorovodíkovou. Roztok se hydrogenuje v přítomnosti 1,1 g 10 % paladia na uhlí jako katalyzátoru. Po odebrání vypočteného množství vodíku (asi 50 h) se katalyzátor odfiltruje a promyje. Fil4 trát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml dichlormethanu a 20 ml 5%· roztoku uhličitanu sodného, směs se důkladně protřepe a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje pětkrát vždy 20 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší « a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí a eluuje směsí chloroformu a acetonu 3=1. Získá se tak 0,9 g poža♦ dováné sloučeniny ve formě oleje; výtěžek 89 %, Rf = 0,16.

Příklad 51

C±)-2β-[4-<1, 3-dimethoxyfeny1)-7«-azabicyklo[2.2.1]heptan

2,1 g <6,38 mmol) <±)-la:-amino-2ři-[4-< 1,3-dimethoxyf eny 1) 1 -4<3-methansulfonyloxycyklohexanu se rozpustí ve 260 ml bezvodého toluenu a reakční směs se přes noc refluxu je pod argonem. Směs se ochladí, přidá se 200 ml 5¾ roztoku hydroxidu sodného, směs se důkladně protřepe a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje pětkrát vždy 100 ml dichlormethanu. Spojené organické roztoky se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu a eluuje směsí chloroformu a methanolu 9=1. Získá se tak 950 mg požadované sloučeniny ve formě viskózního oleje; výtěžek

63,8 %. Rf = 0,14.

Příklad 52 *

<±)-2(3-[3-<6-ethoxypyridy 1 )-7a-azabicyklo[2.2.1] heptan

0,5 g <0,00240 mol) <±)-epibatidinu se 24 h refluxuje v roztoku 0,55 g <0,0240 mol) kovového sodíku a 50 ml ethanolu. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí-v 50 ml vody a extrahuje třikrát vždy 25 ml chloroformu. Organické vrstvy se promyjí dvakrát vždy 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje směsí chloroformu a methanoiu 1=1. Získá se tak 0,39 g požadované sloučeniny ve formě světle žlutého oleje: výtěžek 75 Rf - 0,41.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   OH3AC’::A.· crdn

   1. Sloučeniny obecného vzorce XVII

   7 6 iiX oiscg o 'ό ( ·; o kde

   R znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aryl-nižší alkyl nebo heteroary1-nižší alkyl, přičemž uvedené skupiny mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více členy souboru zahrnujícího nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aryl-nižší alkyl, heteroaryl-nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, fenoxy, halogeno, halogeno-nižší alkyl, amino-, mono- nebo disubstituovaná amino, amido a/nebo sulfonamido, a

   R' znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkeny1, nižší cykloalkinyl, aryl-nižší alkyl, aryl, heteroaryl, halogeno-nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl nebo acyl, s podmínkou, že je-li R' vodík, je R jiné než 6-chlor-3-pyridyl .

   a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
2. 2.. Sloučeniny podle nároku 1, kde R je fenyl nebo pyridyl, popřípadě substituovaný halogenem nebo alkoxyskupinou.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1. kde R je 4-fluorfeny1,
4. 4-chlorfeny1, 6-methoxy-3-pyridy1, pyridyl, 1,3-dichlorfeny1, 1,3-dimethoxyfeny1 nebo 6-ethoxypyridy1.

   4. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R' je vodík nebo acetyl.
5. 5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce XVII, kde

   R znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aryl-nižší alkyl nebo heteroaryl-nižší alkyl, přičemž uvedené skupiny mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více členy souboru zahrnujícího nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aryl-nižší alkyl, heteroary1-nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, fenoxy, halogeno, halogeno-nižší alkyl, amino-, mono- nebo disubstituovaná amino, amido a/nebo sulfonamido, a

   R' znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkeny1, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl, nižší cykloalkinyl, aryl-nižší alkyl, aryl, heteroaryl, halogeno-nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl nebo acyl, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje

   a) cyklizaci racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I nh₂

   Ckde L je snadno odštěpitelná skupina a R má výše uvedený význam) nebo

   b) redukci racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce II

   N0₂

   II (kde L a R mají výše uvedený význam) a cyklizací takto získané sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě alkylací nebo acylaci sloučeniny obecného vzorce XVII, kde R' je vodík, a popřípadě převedení sloučeniny obec ného vzorce XVII na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo uvolnění slc>učeniny obecného vzorce XVII z její soli a popřípadě rozštěpení racemické sloučeniny obec ného vzorce XVII na opticky aktivní isomery
6. 6. Způsob podle nároku 5 pro přípravu epi-epibatidinu obecného vzorce XVIII (xvm) vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R je 6-chlor-6-py55 ridy 1.
7. 7. Způsob podle nároku ía, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí za zahřívání.

   fe
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se λ

   cyklizace provádí v aprotickém rozpouštědle, výhodně v halogenovaném uhlovodíku nebo v aromatickém uhlovodíku.
9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako aprotické rozpouštědlo použije benzen, toluen nebo xylen.
10. 10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 5 až 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde L je nižší alkylsulfonyloxy nebo ary1sulfonyloxy.
11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde L je methansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy nebo p-bromf eny1s u1f ony1oxy.
12. 12. Způsob podle nároku 5b, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II redukuje katalytickou hydrogenací nebo chemickou redukcí.
13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí v přítomnosti paladiového katalyzátoru.
14. 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se chemická redukce provádí Béchampsovou redukcí, zinkem v ledové kyselině octové, zinkem, železem nebo cínem v kyselině t» chlorovodíkové nebo chloridem cínatým.
15. 15. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují sloučeninu obecného vzorce XVII Ckde R a R' mají význam uvedený v nároku 5) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s vhodnými inertními farmaceutickými nosiči.
16. 16. Farmaceutické přípravky podle nároku 15, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují epi-epibatidin vzorce XVIII nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyse1 inou.

    ř. Použití sloučenin obecného vzorce XVTT nebe—jejíclr~ farmaceuticky_ja£i-j-eLelTíych adičních solí s kyselinami k anal· gejů-edCemu ošetření savců.

    Jar Způsob analgetického ošetření savců, vyznačující se tím, že se jedinci, potřebujícímu takové nšefcřeTiTT podává analgeticky účinn^joneěstxFí^sTou ceniny obecného vzorce XVII jiefefa—ISTTf armaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

    •Υ^,Ββϊ. Použití sloučeniny obecného vzorce XVII nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro přípravu analgetických farmaceutických přípravků.

    'Jg.W- Sloučeniny obecného vzorce I, kde R a L mají význam uvedený v nároku 5.

    Η9.βι. Sloučeniny obecného vzorce II, kde R a L mají význam uvedený v nároku 5.

    20.

    Sloučeniny obecného vzorce III

    OH

    111

    R'

    NO₂ kde R má význam uvedený v nároku 5.

    2/f. JB- Sloučeniny obecného vzorce IV no₂ kde R má význam uvedený v nároku 5.

    97.. ttí. Sloučeniny obecného vzorce V

    R-CH=CH-C0-(CH₂>3-N0₂ CV) kde R má význam uvedený v nároku 5.

    Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků ÍI0 až #4, kde R představuje 6-chlor-3-pyridy1.