BG99253A - Epi - epibatydine derivatives - Google Patents
Epi - epibatydine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- BG99253A BG99253A BG99253A BG9925394A BG99253A BG 99253 A BG99253 A BG 99253A BG 99253 A BG99253 A BG 99253A BG 9925394 A BG9925394 A BG 9925394A BG 99253 A BG99253 A BG 99253A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- lower alkyl
- general formula
- compound
- aryl
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 149
- -1 amino- Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical class 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims description 4
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 4
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 238000005620 Bechamp reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 104
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 32
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 13
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 11
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 8
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BSESWFZTDFVYOD-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)[PH2](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[N+](=O)([O-])CCCC(C)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[PH2](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[N+](=O)([O-])CCCC(C)=O BSESWFZTDFVYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 3
- NLPRAJRHRHZCQQ-UTLUCORTSA-N (1r,3s,4s)-3-(6-chloropyridin-3-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1[C@H]1[C@@H](N2)CC[C@@H]2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- AWFZELCPUGEQGQ-NLMNJOOOSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC AWFZELCPUGEQGQ-NLMNJOOOSA-N 0.000 description 2
- KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonochloridate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(Cl)=O KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBFOTTCUUAIBDW-UHFFFAOYSA-N 5-nitropentan-2-one Chemical compound CC(=O)CCC[N+]([O-])=O MBFOTTCUUAIBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFWWKZCPPRPDQK-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=N1 AFWWKZCPPRPDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVBKQVQQJMWSPL-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1-pyridin-3-ylhex-1-en-3-one Chemical compound [O-][N+](=O)CCCC(=O)C=CC1=CC=CN=C1 BVBKQVQQJMWSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZENZJGDPWWLORF-UHFFFAOYSA-N (Z)-9-Octadecenal Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC=O ZENZJGDPWWLORF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- GHAXSBABNPZELT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-nitropentan-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)CCCC(=O)CBr GHAXSBABNPZELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVALZCVRLDMXOQ-UHFFFAOYSA-N 1-nitropentane Chemical compound CCCCC[N+]([O-])=O BVALZCVRLDMXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVVOLGNZRGLPIU-VIFPVBQESA-N 2-chloro-5-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=C(Cl)N=C1 SVVOLGNZRGLPIU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HNBSRFNIRTUFTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitropentan-2-one;triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)CCC[N+]([O-])=O.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HNBSRFNIRTUFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIYYQEVGNGBZAK-UHFFFAOYSA-N 6-nitrohex-1-ene Chemical compound [O-][N+](=O)CCCCC=C BIYYQEVGNGBZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N Epibatidine Natural products C1=NC(Cl)=CC=C1C1C(N2)CCC2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDYBCIWLGJMJGO-UHFFFAOYSA-N dinitromethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C(=O)[N+]([O-])=O QDYBCIWLGJMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ЕПИ-ЕПИБАТИДИНОВИ ПРОИЗВОДНИ
Това изобретение се отнася до епи-епибатидинови произВодни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ай съдържат.
По-специално, настоящето изобретение се отнася до съединения с обща формула XVII
XVII където
R означава нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкил, арил, хетероарил, арил-нисш алкил или хетероарил-нисш алкил, като споменатите групи могат да бъдат, по желание, субституирани с един или повече нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкил, арил, хетероарил, арил-нисш алкил, хетероарил-нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, фенокси, халоген, халогено-нисш алкил, амино-, моноили дисубституиран амино-, амидо и/или сулфонамиден субституент(и); и
R' представляВа водород, нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкил, нисш циклоалкенил, нисш циклоалкинил, арил-нисш алкил, арил, хетероарил, халогено-нисш алкил, хидрокси-нисш алкил или ацил;
и техните фармацевтично приемливи, присъединителни с киселина соли, метод за получаването на тези съединения и фармацевтични състави, които ги съдържат.
Всички съединения с обща формула XVII са нови, освен производното в които R означава 6-хлоро-З-пиридил, a R* е водород. Това известно съединение е епи-епибатидин с формула XVIII
XVIII [D.F. Huang, I. Y. Shen: Tetrahedron Letters 34, 4477-4480 (1993)]. В нивото на техниката не се споменава за какъвто и да било фармацевтичен ефект на епи-епибатидина.
Настоящето изобретение обхваща следните аспекти: нови съединения с обща формула XVII и техните фармацевтично приемливи, присъединителни с киселина соли;
метод за получаването на съединения с обща формула XVII и техните фармацевтично приемливи, присъединителни с киселина соли;
фармацевтични състави, включващи като активен компонент съединение с обща формула XVII или тяхната фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина сол и метод за получаване на такива фармацевтични състави;
използВане на съединения с обща формула XVII или техните фармацевтично приемливи, присъединителни с киселина соли за обезболяващо лечение на бозайници, поспециално хора;
използване на съединения с обща формула XVII и техните фармацевтично приемливи, присъединителни е киселина соли за приготвяне на фармацевтични състави, притежаващи обезболяващ ефект;
междинни съединения е обща формула I-V, използвани за получаването на съединения с обща формула XVII.
(II)
(I) (III)
no2
R-CH=CH-CO- (СН2) 3-no2 (V) (IV)
Терминът нисш” означава групи, съдържащи 1-4 въглеродни атома. Терминът нисш алкил се отнася до алкилови групи с права или разклонена Верига, притежаващи
1-4 въглеродни атома (като метилова, етилова, ппропилова, изопропилова, за предпочитане метилова). Терминът нисш алкенил се отнася до ненаситени, алифатни Въглеводорни групи с праВа или разклонена верига, притежаващи най-малко една двойна връзка и съдържащи 2-4 въглеродни атома (като винилова, алилова и др.). Терминът нисш алкинил се отнася до ненаситени алифатни въглеводорни групи е права или разклонена верига, притежаващи една тройна връзка и съдържащи 2-4 въглеродни атома (като пропаргилова). Терминът нисш циклоалкил означава циклични, наситени, въглеводородни групи, притежаващи 3-5 Въглеродни атома (като циклобутилова, циклобутилоВа, циклохексилова). Терминът циклоалкенил означава циклични, въглеводородни групи, притежаващи двойна връзка и съдържащи 3-7 Въглеродни атома (като циклохексенилова). Терминът циклоалкинил означава циклични, въглеводородни групи притежаващи тройна връзка и съдържащи 3-7 Въглеродни атома (като циклохексинилова). Терминът арил означава по желание субституирани, фенилова и нафтилова групи. Терминът арил-нисш алкил означава групи в които ариловата и алкиловата част са дефинирани по-горе (като бензилова, βфенилетилова). Терминът хетероарил означава моно- или бициклични хетероарилни групи, съдържащи един или повече кислородни, серни и/или азотни атом(и) (като пиридилова, пиримидилоВа, пиразинилоВа, пиридазинилова, имидазолилова, тиазолилова, тиенилова, фурилова, хинонилова, изохинолинова и др.). Терминът нисш алкокси означава алкокси групи с права или разклонена верига, притежаващи 1-4 въглеродни атома (като метокси, етокси, пропокси, изопропокси, за предпочитане метокси). Хетероарилната и нисшата алкилова част на хетеронисшите алкилови групи са дефинирани по-горе. Хидроксинисшите алкилови групи могат да бъдат с права или разклонена верига (като хидроксиметилова или 2хидроксиетилова). Терминът халоген обхваща флуорни, хлорни, бромни и йодни атоми. Халоген-нисшите алкилови групи могат да бъдат с праВа или разклонена верига (напр. хлоро-метилова, 2-хлороетилова, 3-йодопропилова и др.). Аминовата група може по-желание да бъде субституирана с една или повече еднакви или различни алкилова, алкенилова и/или алкинилоВа група(и) (например метиламиноВа, етиламинова, диметиламинова, диизопропиламинова и др.).
Ациловата група може да бъде получена от алифатна, ароматна или хетероциклична, карбоксилна киселина (като оцетна, пропионилоВа, бутирилова, бензоилова, пиридилкарбонилова и др.).
Предпочитана група съединения с обща формула XVII са тези в които R е по желание халоген или нисша алкоксисубституирана фенилова или пиридилова група, a R' означава водород или нисш алканоил.
По-специално предпочитана група съединения с обща формула XVII са тези в които R означава 6-хлоро-З-пиридил,
4-флуоро-фенил, 4-хлоро-фенил, 6-метокси-З-пиридил, пиридил, 1,3-дихлоро-фенил, 1,3-диметокси-фенил или 6етокси-пиридил и R' представлява водород или ацетил.
Съединенията с обща формула XVII са много силни аналгетици и тяхната ефективност е по-добра от тази на морфина. Епи-епибатидина с формула XVIII проявява особено висока активност.
фармацевтично приемливите, присъединителни с киселина соли на съединенията с обща формула XVII могат да бъдат получени с неорганични киселини (като водородни халогениди, такива като солна киселина или бромоводородна киселина; или сярна киселина, фосфорна киселина или перхалогенни киселини, такива като перхлорна киселина и др.), или органични карбоксилни киселини (като мравчена киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, гликолова киселина, малеинова киселина, хидрокси-малеинова киселина, аскорбинова киселина, лимонена киселина, малеинова киселина, оксалова киселина, салицилова киселина, млечна киселина, канелена киселина, бензоена киселина, фенил оцетна киселина, р-амино-бензоена киселина, р-хидроксибензоена киселина, р-амино-салицилова киселина и др ) или алкил сулфонови киселини (като метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, циклоалифатни сулфонови киселини (като циклохексилсулфонова киселина) или арилсулфонови киселини (като р-толуен сулфонова киселина, р-бромо-фенилсулфонова киселина, нафтилсулфонова киселина, сулфанилова киселина) или амино киселини (аспарагинова киселина, Nацетил-аспарагинова киселина, N-ацетил-глутаминова киселина).
Съединенията с обща формула XVII са с конфигурационен ред и могат да бъдат рацемати или оптично активни изомери. Настоящето изобретение обхваща рацематите и оптично активните форми на съединенията с обща формула XVII, получаването на тези съединения и фармацевтичните състави, които ги съдържат.
Според един аспект на настоящето изобретение, съединенията с обща формула XVII (където R и R' са описани по-горе, при условие, че R е различно от 6-хлоро-Зпиридил) са нови, ако R’ е водород, както и техните фармацевтично приемливи, присъединителни с киселина соли.
Според друг аспект от настоящето изобретение е осигурен метод за получаване на всички съединения с обща формула XVII и техните фармацевтично приемливи, присъединителни с киселина, соли, който включВа:
а) циклизиране на рацемично или оптично активно съединение с обща формула I (където L е отцепваща се група, a R е както е дефинирано по-горе) или
в) редуциране на рацемично или оптично активно съединение с обща формула II (където L и R са дефинирани по-горе) и циклизиране на така полученото съединение с обща формула I и, ако е необходимо, алкилиране или ацилиране на съединение с обща формула XVII, където R' е водород; и, ако е необходимо, превръщане на съединение с обща формула XVII в съответната фармацевтично приемлива, присъединителна е киселина, сол или отделяне на съединение с обща формула XVII от неговата сол; и, ако е необходимо, разцепване на рацемично съединение с обща формула XVII до оптично активните изомери.
Съгласно процес а), съединение с обща формула I се подлага на циклизиране. L означава отцепваща се група, за предпочитане нисша алкил-сулфонилокси или арилсулфонилокси група, по-специално метансулфонилокси, ртолуенсулфонилокси или р-бромо-фенилсулфонилокси група. Предпочита се за изходен материал да се използват съединения с обща формула I, където L означава метансулфонилокси. Циклизирането се провежда при повишена температура, за предпочитане при температурата на кипене на реакционната смес. Реакцията се провежда, за предпочитане, в среда на безводен апротонен разтворител. За тази цел, за предпочитане, могат да бъдат използвани халогенирани въглеводороди (като метиленов хлорид, хлороформ, хлорбензен и др.) или ароматни ВъглеВодороди (като бензен, толуен или ксилен). Реакцията може да бъде осъществена в инертна атмосфера (като аргон). Така полученото съединение с обща формула XVII може да бъде изолирано от реакционната смес по познат начин, например, чрез охлаждане на реакционната смес до стайна температура, разклащане на сместа с Воден разтвор на алкален хидроксид, разделяне на слоевете, екстрахиране на бодната фаза е подходящ органичен разтворител (като дихлорметан), промиване, сушене и изпаряване на събраните органични екстракти. Така полученото съединение с обща формула XVII може да бъде пречистено, чрез кристализация или колонна хроматография, ако е необходимо. Изходните материали с обща формула I могат да бъдат получени, чрез редукция на съединение с обща формула II. Реакцията може да бъде осъществена, чрез каталитична хидрогенизация или чрез използване на химически агент за редукция.
Каталитичната хидрогенизация, за предпочитане, може да се осъществи в присъствието на паладиев катализатор (като паладий или активиран дървен въглен). Каталитичната хидрогенизация може да се осъществи в полярен разтворител (за предпочитане нисши алканоли, като метанол), в присъствието на киселина, при температура между 0°С и 30°С, при атмосферно налягане или при леко повишено налягане. За предпочитане е да се работи при стайна температура и при атмосферно налягане. Така полученото съединение с обща формула I, може да бъде изолирано, посредством отделяне на катализатора, чрез филтриране, изпаряване на филтрата, разтваряне на утайката в разреден алкален разтвор, екстрахиране с разтворител, неподатлив на смесване с вода, (като хлориран въглеводород, ароматен въглеводород, етер, етилов ацетат, за предпочитане дихлорметан), промиване, изсушаване и изпаряване на органичния слой. Утайката може да бъде пречистена, чрез кристализация или колонна хроматография, ако е необходимо.
Могат да бъдат споменати следните химически, редуциращи методи:
Редукция на Bechamp или редукция в ледена оцетна киселина с цинк или редукция в солна киселина с цинк, желязо или калай или използване на калаен(П)хлорид. Последната спомената редукция може да бъде осъществена в полярен органичен разтворител (като нисши алканоли или тетрахидрофуран). Химическа редукция може също да бъде проведена в неутрална среда.
Използването на калаен(П)хлорид се е наложило като най-предпочитано. Тази редукция може, за предпочитане, да се осъществи в полярен разтворител, за предпочитане в етанолова среда. Редукцията е калаен(П)хлорид може да бъде осъществена при повишена температура, за предпочитане при температурата на кипене на реакционната смес. Съединението с обща формула I може да бъде изолирано, чрез охлаждане на реакционната смес, прибавяне към разтвора, при стайна температура, на разтворител, неподатлив на смесване с вода (като хлориран въглеводород, за предпочитане хлороформ) и довеждане на разтвора до леко алкален. Утаения продукт се отделя, чрез филтриране, промива се с неподатлив на смесване с вода разтворител, а събраните органични слоеве се промиват, изсушават се и се изпаряват. Така полученото съединение с обща формула II може да бъде пречистено, чрез кристализация или колонна хроматография, ако е необходимо.
Така полученото съединение с обща формула XVII, където R' е водород, може да бъде алкилирано или ацилирано. Ацилирането може да се осъществи с помощта на органични карбоксилни киселини или сулфонови киселини, съдържащи ациловата група, която трябва да бъде въведена, или с помощта на техни функционални производни (като кисели халогениди, кисели анхидриди, естери и др.). Като кисел халогенид, за предпочитане, могат да бъдат използвани кисели хлориди.
Ацилирането с карбоксилна киселина или сулфонова киселина, за предпочитане, може да бъде осъществено в апротонен диполярен разтВорител (като диметилформамид, диметилсулфоксид, ацетонитрил и др.) в присъствието на кондензиращ агент. За тази цел , за предпочитане, се използват кондензиращи агенти от карбодиимиден тип (напр. дициклохексилкарбодиимид, карбокси-диимидазол).
Ацилирането може, за предпочитане, да бъде осъществено при температура между 0°С и 40°С.
Ацилирането с кисел анхидрид осъществено може да бъде разтворител, за предпочитане халогенирани
ВъглеВодороди, в подходящ органичен апротонен разтворител (като
Въглеводороди или ароматни като бензен, хлороформ,
В аполярен алифатни такива дихлорометан и др.). Реакционната температура може да варира в широки граници, но е за предпочитане да се работи при стайна температура. Реакцията се осъществява в присъствието на кисел, свързващ агент. За тази цел могат да бъдат използвани неорганични основи (напр. алкални карбонати, такива като натриев карбонат) или органични основи (като пиридин). Определени органични основи (като пиридин) могат да играят ролята както на разтворител, така и на кисел свързващ агент.
Ацилирането с кисел халогенид може да бъде осъществено в инертен органичен разтворител. Като реакционна среда могат да бъдат използвани алифатни естери (като диетилов етер), циклични етери (като тетрахидрофуран), по желание халогенирани алифатни въглеводороди (като хлороформ) или ароматни въглеводороди (като бензен).
Реакционната температура може да варира в широки граници, но е за предпочитане да се работи при температура на околната среда. Реакцията може да се осъществи, за предпочитане, в присъствието на кисел свързващ агент. За тази цел, за предпочитане, могат да бъдат използвани неорганични основи (като алкални карбонати, такива като натриев карбонат), терциерни органични основи (напр. триетиламин, N-метилморфолин, пиридин). Някои органични основи (като пиридин) могат да играят ролята едновременно на разтворител и на кисел свързващ агент.
Съединения с обща формула XVII, където R' е водород могат да бъдат алкилирани по известни, сами по себе си, методи. Като алкилиращ агент може да бъде използван например диметилов сулфат, метилов йодид, етилов йодид и др. Споменатата алкилираща реакция може да бъде осъществена, за предпочитане, в присъствието на подходяща основа (като алкални хидроксиди, карбонати или бикарбонати).
Съединенията с обща формула XVII могат да бъдат превърнати в техните фармацевтично приемливи, присъединителни с киселина, соли. Получаването на солта може да бъде осъществено по известен начин, в присъствието на инертен органичен разтворител (като нисши алифатни алканоли, ацетон, етилов ацетат, етер, ацетонитрил, диоксан или тетрахидрофуран или смес от такива разтворители). Процесът може да бъде продължен с разтваряне на съединение с обща формула XVII в един от горните разтворители и подкисляване на разтвора, чрез прибавяне на съответната киселина или неин разтвор, образуван с един от горните разтворители. Утаената сол, получена след прибавяне на киселина, може да бъде изолирана по известни методи (напр. филтриране).
Рацемично съединение с обща формула XVII може да бъде подложено, ако е необходимо, на разделяне и така може да бъде разделено на оптично активните изомери. Разделянето може да бъде осъществено по известни, сами по себе се, методи. Процесът може да бъде продължен, чрез взаимодействие на рацемичното съединение с обща формула XVII с оптично активна киселина (като оптично активна тартаратова киселина, ди-о,о'-о-толуил-тартаратова киселина или дибензоилова тартаратова киселина), разделяне на така получените диастереомерни соли (напр. чрез фракционна кристализация) и отделяне на оптично активното съединение е обща формула XVII от неговата сол.
Оптично активните съединения е обща формула XVII могат, също така, да бъдат получени, чрез подлагане на междинен продукт с определен конфигурационен ред на разделяне и осъществяване на следващите етапи от синтезата, които довеждат до желания краен продукт с обща формула XVII, заедно с така полученото оптично активно междинно съединение.
Процесът може да бъде продължен, за предпочитане, чрез разделяне на рацемичен нитроалкохол с обща формула III и използване на така полученото оптично активно съединение с обща формула III за следващите етапи на синтез. Рацемичното съединение с обща формула III може, за предпочитане, да бъде разделено на оптично активни изомери, чрез ацилиране с оптично активен ментилов хлоро формиат, отделяне на така получените диастереомерни соли, чрез кристализация и отделяне на ментиловата група, за да се получи желаното оптично активно съединение с обща формула III.
Изходните материали с обща формула III могат да бъдат получени, както следва:
Конкретното предимство на следващия синтез е, че се използват, като изходни материали, търговско лесно достъпния нитрометан с формула XII
CH3-NO2 и метил винилов кетон с формула XI
СН2 = СН-СО-СНз
Тези съединения взаимодействат, за да се получи 1-нитропентан-4-он с формула X
NO2-(CH2)3-CO-CH3
Реакцията може да бъде осъществена, както е описано от
D.E. Bergbreiter и J.J. Lalonde [J.Org. Chem. 52, 1601-1603 (1987)].
В следващият етап от синтеза съединението с формула X се бромира. Реакцията, за предпочитане, се осъществява с елементарен бром в нисш алканол (за предпочитане метанол). Бромирането се осъществява при температура на околната среда, като се вземат мерки реакционната температура да не бъде по-висока от 40°С. Получената, в хода на реакцията, етерна връзка от ацетален тип се хидролизира. 1-бром-5-нитро-пентан-2-он с формула IX
NO2-(CH2)3-CO-CH2-Br може да бъде изолиран, чрез екстрахиране на водния разтвор с разтворител, неподатлив на смесване с вода (като хлорирани въглеводороди, ароматни въглеводороди, етилов ацетат или, за предпочитане, етер). Екстрактът, първоначално, се промива, в отсъствие на киселина, с алкален разтвор и след това се неутрализира с вода, изсушава се и се изпарява. Съединението с формула IX може да бъде пречистено, чрез колонна хроматография, ако е необходимо.
Съединението с формула IX реагира е триарилов фосфин, за да се получи фосфониева сол с обща формула VIII NO2-(CH2)3-CO-CH2-P+(Ar)3
Вг‘ където Аг означава арилова група, за предпочитане фенилова. Реакцията, за предпочитане, може да се проведе като се използва трифенилфосфин. Реакцията се осъществява, за предпочитане в аполярен апротонен разтворител (за предпочитане ароматен въглеводород, поспециално бензен). Процесът може да продължи, за предпочитане, чрез прибавяне към разтвора на бромното съединение с формула IX и на аполярен апротонен разтворител или разтвор на трифенил фосфин, получен със същия разтворител. Реакцията може да бъде осъществена при 10-30°С, за предпочитане при стайна температура. След престояВане маслообразният продукт постепенно кристализира. Кристалното съединение е формула VIII може да бъде изолирано, чрез филтриране и пречистено, чрез промиване. След това, фосфониевата сол е обща формула VIII се превръща във фосфоран е обща формула VII. Аг е арилова група, за предпочитане фенилова.
фосфониевата сол с обща формула VIII се разтВаря В апротонен, аполярен разтворител, неподатлив на смесване с вода (като халогениран алифатен въглеводород, такъв като дихлорометан) и се смесва с разреден разтвор на алкален хидроксид (напр. натриев или калиев хидроксид), при температура на околната среда, при разбъркване. Слоевете се разделят, органичната фаза се промива, изсушава се и се изпарява.
Така полученият фосфоран с обща формула VII взаимодейства с алдехид с обща формула VI
При получаването на епи-епибатидин с формула XVIII
6-хлоро-пиридин-З-алдехид (6-хлоро-никотинов алдехид) се използва като алдехид с обща формула VI. Реакцията може да бъде осъществена в безводен апротонен разтворител (за предпочитане халогениран алифатен въглеводород, като дихлорметан). Реакцията може да бъде осъществена при повишена температура, за предпочитане при температурата на кипене на реакционната смес. За предпочитане, процесът може да продължи, чрез прибавяне към разтвор на фосфоран с обща формула VII в безводен, апротонен разтворител на разтвор на алдехида с обща формула VI получен със същия разтворител. За предпочитане, реакционната смес се обработва, чрез охлаждане, промиване, сушене и изпаряване. Олефинът е обща формула V може да бъде пречистен, чрез кристализация или колонна хроматография.
6-хлоро-никотиновия алдехид е обща формула VI, използван при синтеза на епи-епибатидина, може да бъде получен от търговски лесно достъпната 6-хлоро-никотинова киселина, посредством посредством метод описан в нивото на техниката [F. Е. Ziegler, J. G. Sweeny: Tetrahedron Letters 1097-1110 (1 969H Тякя полученият олеАнн е пбшя rbonMVAa V се подлага на циклизиране. Затварянето на пръстена може да бъде осъществено в безводен апротонен органичен разтворител. Като реакционна среда, за предпочитане, могат да бъдат използвани циклични етери (като тетрахидрофуран). Реакцията може, за предпочитане, да се осъществи в присъствието на основа, за предпочитане калиев флуорид, приложен заедно с алуминиев оксид, като носител [D.E. Bergbreiter, J. J. Lalonde: J. Org. Chem. 52., 1601-1603 (1987)]. Циклизирането може да бъде осъществено при температура на околната среда. Така полученото съединение с обща формула IV може да бъде пречистено, чрез кристализация или колонна хроматография, ако е необходимо.
Така полученият нитрокетон с обща формула IV се редуцира до съединение с обща формула III. Редукцията може да бъде осъществена с помощта на комплексен метален хидрид, за предпочитане натриев борохидрид или Lселектрид. Процесът може, за предпочитане, да продължи, чрез използване на натриев борохидрид. Редукцията с натриев борохидрид може, за предпочитане, да бъде осъществена в нисш алканол (за предпочитане етанол), при охлаждане, за предпочитане при температура около 0°С. След завършване на редукцията, излишъкът от редуциращ агент се разлага посредтвом прибавяне на разтворител, съдържащ оксо група (като ацетон), след което разтворителят се отделя и хидрокси съединението с обща формула III може, за предпочитане, да бъде изолирано, както следва: утайката, след изпаряване, се разтваря в разтворител, неподатлив на смесване с вода (като халогенирани въглеводороди, ароматни въглеводороди, етер, етилоВ ацетат, за предпочитане хлороформ), промива се, изсушава се и органичната фаза се изпарява. Така полученото съединение с обща формула III може да бъде пречистено, чрез кристализация или хроматографиране, ако е необходимо.
В следващия етап, в нитроалкохол с обща формула III, се вкарва L отцепваща се група, за да се получи съединение с обща формула II. Реакцията може, за предпочитане, да се осъществи, чрез взаимодействие на съединението с обща формула III със съответния сулфонилов халогенид, за предпочитане метансулфонилов хлорид. За предпочитане, използвания ацилиращ агент е в излишък. Реакцията може да бъде осъществена в аполярен, апротонен разтворител (като халогенирани въглеводороди, такива като дихлорметан или хлороформ), в присъствието на основа (като пиридин). Понататък, реакцията, за предпочитане, се осъществява В смес от дихлорметан и пиридин. Реакцията може да бъде проведена, за предпочитане при температура на околната среда. Съединението с обща формула II може да бъде изолирано, за предпочитане, както следва: реакционната смес се изпарява, утайката се разтваря в органичен разтворител, неподатлив на смесване с вода (като халогенирани въглеводороди, ароматни въглеводороди, етер, етилов ацетат, за предпочитане хлороформ), органичният разтвор се екстрахира с неорганична основа (като аалкален карбонат), водният слой се екстрахира със същия органичен разтворител, неподатлив на смесване с вода, споменат погоре, органичните слоеве се обединяват, изсушават се и се изпаряват. Така полученото съединение с обща формула може да бъде пречистено, чрез кристализация или колонна хроматография, ако е необходимо.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретение са осигурени нови междинни съединения с общи формула I, II, III, IV и V. Изненадващо беше установено, че съединенията с обща формула XVII проявяват силна аналгетична активност. Нашите резултати показват, че обезболяването се дължи на съединенията с обща формула XVII, а не на подтискане на рецепторите с опиати.
Активността на съединенията с обща формула XVII е показана, чрез следните тестове:
Токсичността на съединенията с обща формула XVII е много ниска. Т.е. епи-епибатидина с формула XVIII не унищожава мишки на които се прилага подкожна доза от 5 мг/кг, в продължение на 24 часа.
Тест с гореща плоча при мишки
Метод
Използва се модифициран метод на Eddy и др. (1953), Eddy, N. В., Leimback D.: Synthetic analgesics II. Dithienylbutenyl and dithienylbutylamines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 107, 385-393 (1953). Мъжки мишки NMRI (20-25гр телесно тегло) се пускат върху гореща плоча (56.0 ± 0.5°С) и се измерва латентното време, което завършва при започване близане на предните лапи. Съединенията се прилагат подкожно и 15, 30, 45 и 60 минути по-късно отново се измерва реакционното време. ЖивотиВните се считат позитивни, ако те показват най-малко 2-2.5 пъти удължаване на реакционното време, спрямо контролите. Резултатите са обобщени в таблица 1.
Таблица 1
Тествано съединение
Пример No.
ED50 мг/кг s.c.
0,7
| 36 | ~10 |
| 29 | 3,1 |
| 15 | 2,1 |
| 22 | 6,3 |
| 45 | 1,8 |
| 51 | 2,9 |
| 52 | 3,5 |
Морфин НС1 2,7
Кодеин НС1 9,4
Съгласно нашите резултати, молекулите са по-потентни от кодеина, а тяхната аналгетична активност е като тази на морфина. Аналгетичната потентност на епи-апибатидина (пример 9) е 4 пъти по-голяма от тази на морфина от този модел.
Гърчов тест при мишки, при прилагане на оцетна киселина Метод
Групи от 12 мишки, тежащи 20 до 25 гр се третират с 0.75% (обемни/обемни) оцетна киселина при обем 20 мл/кг, приложена интраперитонеално, съгласно методът на Koster, R., Anderson, М., de Beer, E. J.: Acetic acid for analgesic screening, Fed. Proc. 18, 412 (1959). Между 5-ата u 10-ama минута след прилагането на оцетна киселина се отчита общия брой типични гърчови реакции, който представлява подтискане, като процент спрямо контролите. Тестваните съединения се прилагат подкожно след подготвителен период om 30 мин. Прави се статистическа оценка посредством t теста на Student и се определят ΙΕ>5θ стойности, чрез графично изразяване на дозите спрямо процентния отклик, в сравнение е третирани с носител животни. 10 мг/кг s.c. Naloxone се прилагат 15 мин. преди третирането с лекарства. Резултатите са показани в таблица 2.
Таблица 2
ID5(), мг/кг s.c.
Тествано Без подготвителен Подготвителен период съединение период 10 мг/кг naloxone s.c.
Пример No.
2,63,2
Морфин НС1 0,646,8
Кодеин НС1 9,945,4
При мишките подложени на 15 минутен подготвителен период с опиатен антагонист Naloxone (10 мг/кг s.c.) ID50 стойностите на морфин и кодеин се увеличават с около 80 пъти и съответно 5 пъти. Все пак Naloxone не може да противодейства на тестваното съединение от пример No.9. Тези резултати показват, че обезболяването причинено от тези съединения не е вследствие на подтискане на рецепторите с опиати.
Съгласно друг аспект на настоящето изобретение са осигурени фармацевтични състави съдържащи, като активен компонент съединение с обща формула XVII или негова гармацевтично приемлива, присъединителна с киселина сол, в смес с подходящи инертни твърди или течни носители и/или добавки, фармацевтичните състави могат да бъдат получени по известни, сами по себе се, методи от фармацевтичната индустрия.
фармацевтичните състави, съгласно настоящето изобретение могат да бъдат прилагани орално или парентерално. Оралните състави могат, за предпочитане, да бъдат таблетки, капсули, дражета, хапчета и др. Парентералните състави могат, за предпочитане, да бъдат инжекционни разтвори, фармацевтичните състави от настоящето изобретение съдържат конвенционални фармацевтични носители и/или добавки. Оралните състави могат да съдържат, например калциев карбонат, магнезиев стеарат, талк, нишесте и други носители. Инжекционните разтвори могат да съдържат вода, като разтворител, но също така може да се използва изотоничен разтвор на натриев хлорид, фармацевтичните състави могат, също така, да съдържат конвенционални добавки (напр. омокрящи, емулгиращи, суспендиращи, стабилизиращи агенти, соли за регулиране на осмотичното налягане, буфери и др.).
Дневната доза от съединенията с обща формула XVII може да варира в широки граници и винаги се определя от лекар, имайки предвид конкретните обстоятелства на дадено лечение, за всеки отделен случай. Дневната орална доза е обикновено между от около 0.5 мг до около 50 мг. Дневната парентерална доза е обикновено между около 0.1 мг и около 10 мг. Горните стойности се отнасят за телесно тегло от 70 кг.
Съединенията с обща формула XVII оказват, също така, значително въздействие върху централната нервна система.
Друг аспект на настоящето изобретение е използването на съединение с обща формула XVII или съответна фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина сол за приготвяне на аналгетични фармацевтични състави.
Друг аспект на настоящето изобретение осигурява метод за обезболяващо лечение на животни, който се състои в прилагането, спрямо нуждаещ се от такова лечение индивид, на аналгетично активно количество от съединение с обща формула XVII или съответна фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина, сол.
Други детайли от настоящето изобретение са изложени в примерите, без да се ограничава обхвата на защита от тези примери.
Пример 1
1-бромо-5-нитро-пеитан-2-он гр (0.61 мола) 1-нитро-пентан-4-он се разтварят в 250 мл безводен метанол, след което, при охлаждане с лед, бързо се прибавят 31.5 мл (0.61 мола) бром. Реакционната смес се разбърква 2 часа, при такава скорост, че вътрешната температура да не надвишава 40°С. Към реакционната смес се прибавят 250 мл вода, реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура. На следващата сутрин разтворът се екстрахира 3 пъти с по 300 мл етер, етерният разтвор се промива е 10%-ен разтвор на натриев карбонат, несъдържащ киселина, след което се промива три пъти с по 200 мл вода и 200 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се с калциев хлорид и се изпарява. Сухата утайка се подлага на хроматографиране в силикагелова колона и се елюира с смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 3:1. Така се получават 70.4 гр от желаното съединение, под формата на бледо жълта течност, при добив 55%. Rf=0.30. 1К(филм): 2950, 1720, 640 см“1.
Пример 2 (5-нитро-пентан-2-он)-трифенил-фосфониев бромид
10.25 гр (0.048 мола) бромно съединение, получено съгласно пример 1, се разтварят в 30 мл безводен бензен, след което се прибавят, на капки, разтвор от 14.09 гр (0.0537 мола) на трифенилов фосфин и 50 мл безводен бензен. Реакционната смес се разбърква при стайна температура за 48 часа, след което масловидната утайка става кристална. Утаената сол се филтрува и промива с п-хексан. Така се получават 20.5 гр от желаното съединение, добив 89%, т.т. 70-72°С.
Пример 3 (5-нитро-пентан-2-он)-трифенил-фосфоран
8.1 гр (0.0171 мола) фосфониева сол, получени съгласно пример 2, се разтварят В 160 мл дихлорметан и полученият разтвор се разбърква с 136 мл (0.0542 мола) 1%-ен разтвор на натриев хидроксид, в продължение на 30 минути. Двете фази се разделят, дихлорметановия слой се промива 3 пъти с по 100 мл вода и с 100 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се с калциев хлорид и се изпарява. Сухата утайка изцяло се превръща в прах с п-хексан. Така се получават 4.8 гр от желаното съединение, добив 72%, т.т. 94-97°С.
Пример 4
1-[3-(6-хлор-пиридил)]-3-оксо-6-нитро-хекс-1-ен
Към разтвор от 13.5 гр (0.0344 мола) на фосфоран, получен съгласно пример 3, и 70 мл безводен дихлорметан се прибавя разтвор от 3.1 гр (0.022 мола) на 6-хлоро-пиридин-Залдехид в 70 мл безводен дихлорометан. Реакционната смес се загрява до кипене за 8 часа в аргонова атмосфера. Реакционната смес се охлажда, дихлорметановия разтвор се промива последователно три пъти е по 150 мл вода и с 150 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се с калциев хлорид и се изпарява. Сухата утайка се подлага хроматографиране В колона със силициев двуокис и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат, в съотношение 1:1. Така се получават 4.7 гр от желаното чисто съединение, добив 84%, т.т. 97-ЮООС.
Rf=0.52. IR(KBr): 170θ> 1680, 1620, 1580, 1550, 1100 см-1.
Пример 5 (+)-1а-нитро-2р-[3-(6-хлоро-пиридил)]-циклохексан-4-он
1.6 гр (0.0063 мола) 1-[3-(6-хлоро-пиридил)]-3-оксо-6нитро-хекса-1-ен се разтварят в 50 мл безводен тетрахидрофуран, след което се прибавят 4.0 гр (0.089 мола) калиев флуорид, утаен върху алуминиев оксид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Твърдият продукт се филтрува, промива се с етилов ацетат. Събраните филтрати се изсушават с калциев хлорид и се изпаряват. Утайката се пречиства, чрез хроматографиране в колона със силициев двуокис и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 1:1. Така се получават 1.1 гр от желания чист продукт, добив 59%.
т.т. 118-121°С.
Rf=0.38. IR(KBr): 1710, 1585, 1550, 1100 см-1.
Пример 6 (+)-1а-нитро-2р-[3-(6-хлоро-пиридил)]-циклохексан-4р-ол
2.8 гр (0.0110 мола) (+)-1а-нитро-23-[3-(6-хлоропиридил)]-циклохексен-4-он се разтварят в 200 мл безводен етанол, след което, на малки порции, се прибавят 1.2 гр (0.0317 мола) натриев борохидрид, за период от около час и половина. Излишъкът от редуциращ агент се разпада, посредством внимателно прибавяне на ацетон, реакционната смес се изпарява под вакуум, твърдата утайка се разтваря в смес от 50 мл вода и 200 мл хлороформ, сместа се разклаща добре и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира три пъти с по 200 мл хлороформ. Събраните органични слоеве се промиват двукратно с 200 мл вода и с 100 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се с калциев хлорид и се изпаряват. Така се получава 1.9 гр от желаното съединение, добив 67%, т.т.: 149-153°С.
1К(филм): 3380, 1580, 1570, 1550, 1100, 1080 см1. Rf = 0.42 (10:1 смес на хлороформ и метанол).
Пример 7 (+)-1а-нитро-2р-[3-(6-хлоро-пиридил)]-4р-метансуАфонилокси-циклохексан гр (0.003896 мода) (+)-1а-нитро-2р-[3-(6-хлоропиридил)]-циклохексан-4р-ол се разтваря в смес от 15 мл безводен дихлорметан и 30 мл пиридин, след което се прибавят, на капки, при охлаждане с леденостудена вода, 0.75 мл (0.0097 мола) метансулфонилов хлорид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура, в продължение на 1 час и след това разтворителят се отделя под вакуум. Сухата утайка се разтваря в смес от 50 мл хлороформ и 25 мл 10%-ен разтвор на натриев карбонат, сместа се разклаща добре и фазите се разделят. Водната фаза се екстахира 3 пъти с по 50 мл хлороформ. Събраните органични слоеве се промиват три пъти с по 100 мл вода и с 100 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се е калциев хлорид и се изпарява. Сухата утайка се подлага на хроматографиране в колона със силициев двуокис и се елюира с смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 1:1. Така се получават 1.18 гр от желаното съединение, добив 91%, т.т.:120-122°С.
Rf=0.46.
IR(KBr)· 1590, 1570, 1540, 1530, 1450, 1350, 1180, 1090 см'1.
Пример 8 (+)-1а-амино-2в-[3-(6-хлоро-пиридил)]-4в-метансулфонилокси-циклохексан
1.5 гр (0.0048 мола) (+)-1а-нитро-2р-[3-(6-хлоропиридил)]-4р-метансулфонил-окси-циклохексан се разтварят в 150 мл етанол, след което се прибавят 10.76 гр (0.0477 мола) калаен(П)хлорид guxugpam. Реакционната смес се загрява до кипене, за 24 часа, след което се охлажда, прибавят се 200 мл хлороформ и pH се довежда до 9, чрез прибавяне на концентриран разтвор на амониев хидроксид. Утаеният продукт се филтрува, промива се с хлороформ, органичната фаза се промива двукратно с 200 мл вода и еднократно с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се с магнезиев сулфат и се изпарява. Така се получават 1.1 гр от желаното съединение под формата на безцветно масло, добив 80%.
Rf = 0.69 (хлороформ:метанол= 10:1).
Пример 9
Епи-епибатидин
1.1 гр (0.0036 мола) (±)-1а-амино-2р-[3-(6-хлоропиридил)]-4р-метансулфонил-окси-циклохексан се разтварят в 150 мл безводен толуен и реакционната смес се загрява до кипене, в аргонова атмосфера, цяла нощ. След това, реакционната смес се охлажда, прибавят се 25 мл 5% разтвор на натриев хидроксид, фазите се разклащат добре и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира 10 пъти с по 20 мл дихлорметан. Събраните органични слоеВе се промиват двукратно с по 100 мл вода и с 100 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се с магнезиев сулфат и се изпаряват. Утайката се подлага на хроматографиране в колона със силициев двуокис и се елюира със смес от хлороформ и метанол в съотношение 1:1. Така се получават 350 мг от желаното съединение, добив 46%, бледо жълто масло. Rf=0.35 (смес от хлороформ и метанол в съотношение 1:1).
1К(филм): 3260, 3220, 1580, 1560, 1760, 1200, 1100 см'1.
Пример 10
1-(4-(1 -флуоро-фенил)]-3-оксо-6-нитро-хекс-1-ен
3.72 гр (29.9 ммола) 4-флуор-бензалдехид се разтварят В 100 мл безводен дихлорметан. Към разтворът се прибавят 15.24 гр (38.9 ммола) (5-нитро-пентан-2-он)-трифенилфосфоран и реакционната смес се разбърква при 70°С (температура на банята), за 24 часа. След завършване на реакцията, дихлорметановият разтвор се промива с 150 мл вода и 150 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се с натриев сулфат и се изпарява. Суровият продукт се пречиства хроматографски и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 3:1. Така се получават 6.1 гр от желаното съединение, под формата на гъсто масло, добив 86%.
Rf=0.3 (смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 3:2).
1К(филм): 1700, 1670, 1620, 1600, 1550, 1500, 1230, 1160, 840, 820 см_1.
Пример 11 (+)-1а-нитро-2р-[4-(1-флуоро-фенил)]-циклохексан-4-он
0.62 гр (2.62 ммола) 1-[4-(1-флуоро-фенил)]-3-оксо-6нитро-хекс-1-ен се разтварят в 20 мл безводен тетрахидрофуран, след което се прибавят 1.17 гр (26 ммола) утаен, върху алуминиев оксид, калиев флуорид и реакционната смес се разбърква при стайна температура за 24 часа. Твърдата фаза се отделя, чрез филтруване, тетрахидрофурана се дестилира и суровата утайка се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 3:1. Така се получават 0.27 гр кристали от желаното съединение, добив 44%, т.т.: 105-110°С. Rf=0.2 (етилов ацетат : п-хексан = 1:3).
IR(KBr): 1700, 1600, 1530, 1500, 1215, 870, 830 см1.
Пример 12 (+)-1а-нитро-2р-[4-(1-флуоро-фенил)]-циклохексан-4р-ол
230 мг (0.97 ммола) (+)-1а-нитро-2р-[4-(1-флуорофенил)]-циклохексан-4-он се разтварят в 20 мл безводен етанол, след което се прибавят, на порции, 114 мг (2.9 ммола) натриев борохидрид, при охлаждане с ледено-студена вода. След завършване на прибавянето, реакционната смес се разбърква при стайна температура, цяла нощ и след това излишъка от натриев борохидрид се разлага е ацетон. Етаноловият разтвор се изпарява, утайката се разтваря в 15 мл хлороформ, промива се с 5 мл вода и 5 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се с натриев сулфат и се изпарява. Суровата утайка се пречиства, чрез хроматографиране върху силициев двуокис и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат, в съотношение 1:1. Така се получават 198 мг от желаното съединение, под формата на гъсто масло, добив 83%. Rf=0.4 (смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 1:1).
1И(филм): 3400, 1600, 1530, 1500, 1215, 1040, 820 см’1.
Пример 13 (+)-1а-нитро-2р-[4-(1-флуоро-фенил)]-4в-метансулфонил-оксициклохексан мг (0.209 ммола) (+)-1а-нитро-2р-[4-(1-флуорофенил)]-циклохексан-4₽-ол се разтварят в 10 мл дихлорметан. Към разтворът се прибавят 60 мг (0.521 ммола) метансулфонилов хлорид и 1.4 мола пиридин, реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ и се изпарява. Утайката се разтваря в 30 мл дихлорметан, промива се с 10 мл вода и 10 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се с натриев сулфат и се изпарява. Суровият продукт се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат, в съотношение 1:1. Така се получават 40 мг от желаното съединение, добив 60%. Rf=0.7 (смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 1:1). т.т.: 141-143°С. IR(KBr): 1600, 1550, 1500, 1170, 940, 820 см~1.
Пример 14 (+)-1а-амино-2р-[4-(1-флуоро-фенил)]-4в-метансулфонил-оксициклохексан
0.268 гр (0.844 ммола) (+)-1а-нитро-2в-[4-(1-флуорофенил)]-4р-метансулфонил-окси-циклохексан се разтварят в 20 мл етанол. Към разтвора се прибавят 2.23 гр (9.88 ммола) калаен(П)хлорид дихидрат, реакционната смес се загрява до кипене, в баня (температура 120°С), за 24 часа, след което етанолът се дестилира. Утайката се отнема с малко количество вода и pH се доВежда до 9-10, чрез прибавяне на наситен разтвор на натриев карбонат. Утаеният продукт се филтрува, след което се промива с дихлорметан и водната фаза се екстрахира три пъти с по 100 мл дихлорметан. Събраните дихлорметанови слоеве се промиват с 50 мл солна луга, изсушават се с натриев сулфат и се изпаряват. Суровата утайка се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от бензен и метанол, в съотношение 1:1. Така се получават 180 мг от желаното съединение, под формата на жълто масло, добив 74%.
Rf=0.3 (смес от бензен и метанол в съотношение 1:1). Ш(филм): 3360, 1600, 1500, 1210, 1160, 920, 820 см-1.
Пример 15 (+)-1р-[4-(1-флуоро-фенил)]-7а-азабицикло[2.2.1]хептан
100 мгр (0.348 ммола) (+)-1а-амино-2в-[4-(1-флуорофенил)]-4р-метансулфонил-окси-циклохексан се разтварят в 10 мл безводен толуен. Разтворът се загрява до кипене, в баня (температура 120°С), цяла нощ, при разбъркване. Толуенът се дестилира, утайката се отделя в 20 мл дихлорметан и pH се довежда до 10, чрез прибавяне на наситен разтвор на натриев карбонат, фазите се отделят, водният слой се екстрахира с 20 мл дихлорметан, събраните органични слоеве се екстрахират с 10 мл вода и 10 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се е натриев сулфат и се изпаряват. Утайката се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от бензен и метанол, в съотношение 1:1. Така се получават 50 мг от желаното съединение, под формата на жълто масло, добив 75%. Rf=0.15 (смес от бензен и метанол в съотношение 1:1). т(филм): 3400, 3240, 1600, 1520, 1240, 820 см~1.
Пример 16 (+)-7-ацетил-2в-[4-(1-флуоро-фенил)]-7а-азабицикло[2.2.1] хептан мг (0.115 ммола) (±)-ендо-2р-[4-(1-флуоро-фенил)]-7азабицикло[2.2.1]хептан се разтварят в 10 мл дихлорметан, след което се прибавят 0.1 мл пиридин и 57 мг (0.575 ммола) оцетен анхидрид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура, в продължение на 6 часа и се изпарява. Утайката се отнема с 20 мл дихлорметан, екстрахира се с 2 мл вода и 5 мл солна луга и се изпарява. Суровата утайка се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат, в съотношение 1:2. Така се получават 20 мг от желаното съединение, под формата на жълто масло, добив 74%.
Rf=0.2 ( п-хексан : етилов ацетат = 1:2).
Пример 17
1-[4-(1-хлоро-фенил)]-3-оксо-6-нитро-хекс-1-ен
2.8 гр (19.9 ммола) 4-хлоро-бензалдехид се разтварят в 100 мл безводен дихлорметан, след което се прибавят 10.0 гр (25.8 ммола) (5-нитро-пентан-2-он)-трифенил-фосфоран, при температура на банята 70°С, в продължение на 24 часа, при разбъркване. След завършване на реакцията дихлорметановия разтвор се промива с 50 мл вода и 50 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се с натриев сулфат и се изпарява. Суровата утайка се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 3:1. Така се получават 4 гр от желаното съединение, под формата на гъсто масло, добив 80%. Rf=0.4 (смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 3:2).
IR (филм): 1680, 1605, 1555, 1490, 1090, 1040, 980, 805 см-Т
Пример 18 (+)-1а-нитро-2р-[4-(1-хлоро-фенил)]-циклохексан-4-он
2.5 гр (10 ммола) 1-[4-(1-хлоро-фенил)]-3-оксо-6-нитрохекс-1-ен се разтварят в 80 мл безводен тетрахидрофуран, след което се прибавят 4.46 гр (99 ммола) калиеВ флуорид, утаен върху алуминиев оксид и реакционната смес се разбърква при стайна температура, за 24 часа. Твърдият продукт се филтрува и тетрахидрофурана се изпарява. Суровата утайка се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 3:1. Така се получават 1.7 гр от желаното съединение, добив 68%, т.т.: 97-104°С. Rf=0.2 (смес от етилов ацетат и п-хексан в съотношение 1:3) IR(KBr): 1700, 1600, 1530, 1480, 1230, 1000, 820 см<
Пример 19 (+)-1а-нитро-2р-[4-( 1-хлоро-фенил) ]-циклохексан-4р-ол
1.2 гр (4.73 ммола) (+)-1а-нитро-2р-[4-(1-хлоро-фенил)]циклохексан-4-он се разтварят в 50 мл безводен етанол и се прибавят, на малки порции, 560 мг (14.2 ммола) натриев борохидрид, при охлаждане с ледено-студено вода. След завършване на прибавянето реакционната смес се разбърква при стайна температура, цяла нощ, след което излишъкът от борохидрид се разлага, чрез прибавяне на ацетон. Етаноловият разтвор се изпарява, утайката се разтваря в 50 мл хлороформ, органичната фаза се промива с 15 мл вода и 15 мл солна луга, изсушава се с натриев сулфат и се изпарява. Суровата утайка се пречиства чрез колонна хроматография и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 1:1. Така се получават 626 мг от желаното съединение, добив 52%, т.т.:116-119°С. Rf=0.4 (смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 1:1). IR (КВг): 3380, 1550, 1500, 1380, 1060, 830 см1.
Пример 20 (+)-1а-нитро-2р-[4-(1-хлоро-фенил)]-4р-метансулфонил-оксициклохексан
0.616 гр (2.4 ммола) (+)-1а-нитро-2р-[4-(1-хлоро-фенил)]циклохексан-4р-ол се разтварят в 20 мл дихлорметан. Към разтвора се прибавят 688 мг (5.98 ммола) метансулфонилов хлорид и 16.2 мл пиридин. Реакционната смес се разбъркВа при стайна температура, цяла нощ, и се изпарява. Утайката се разтваря в 30 мл дихлорметан, промива се с 10 мл вода и 10 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се е натриев сулфат и се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 1:1. Така се получават 466 мг от желаното съединение, добив 58%, т.т.:121-122°С.
IR (КВг): 1560, 1540, 1500, 1180, 950, 850 см’1.
Rf=0.6 (смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 1:1).
Пример 21 (+)-1а-амино-23-[4-(1-хлоро-фенил)]-43-метансулфонил-оксициклохексан
0.3 гр (0.898 ммола) (±)-1а-нитро-23-[4-(1-хлоро-фенил)]43-метансулфонил-окси-циклохексан се разтварят в 20 мл етанол, след което се прибавят 2.23 гр (9.88 ммола) калаен(П)хлорид дихидрат и реакционната смес се загрява go кипене, при температура на банята 120°С, за 24 часа. Етанолът се дестилира, утайката се отделя с малко количество вода и pH се довежда до 9-10, чрез прибавяне на наситен разтвор на натриев карбонат. Утаеният продукт се филтрува, промива се добре е дихлорметан, водният слой се екстрахира 3 пъти с по 100 мл дихлорметан. Събраните органични слоеве се промиват с 50 мл вода и 50 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се е натриев сулфат и се изпаряват. Суровата утайка се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от бензен и метанол, В съотношение 1:1. Така се получават 150 мгр от желаното съединение, добив 55%., т.т. 151-156°С.
IR(KBr): 3360, 1600, 1510, 1210, 1170, 920, 820 см’*. Rf=0.3 (смес от бензен и метанол в съотношение 1:1).
Пример 22 (+)-23-[4-(1-хлоро-фенил)]-7а-азабицикло[2.2.1]хептан
100 мг (0.33 ммола) (+)-1а-амино-2В-[4-(1-хлоро-фенил)]4В-метансулфонил-окси-циклохексан се разтВарят В 10 мл безводен толуен и разтворът се загрява до кипене (температура на банята 120°С), цяла нощ. Толуенът се отделя, утайката се отделя с 20 мл дихлорметан и pH се довежда до 9-10, чрез прибавяне на наситен разтвор на натриев карбонат. Слоевете се отделят, водната фаза се екстрахира с 20 мл дихлорметан, обединените органични слоеве се екстархират с 10 мл вода и 10 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се с натриев сулфат и се изпаряват. Утайката се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от бензен и метанол, в съотношение 1:1. Така се получават 40 мг от желаното съединение, под формата на жълто масло, добив 59%. 1К(филм): 3350, 3240, 1600, 1520, 1230, 820 см’1.
Rf=0 .15 (смес от бензен и метанол в съотношение 1:1).
Пример 23 (-ь)-7-ацетил-2в-[4-(1-хлоро-фенил)]-7а-азабицикло[2.2. Цхептан мг (0,096 ммола) (+)-2р-[4-(1-хлоро-фенил)]-7аазабицикло[2.2.1]хептан се разтварят в 10 мл дихлорметан, след което се прибавят 0.1 мл пиридин и 48 мг (0.48 ммола) оцетен анхидрид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура, за 6 часа и се изпарява. Утайката се отделя с 20 мл дихлорметан, екстрахира се с 2 мл вода и 5 мл наситен разтвор на натриев хлорид и се изпарява. Суровият продукт се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат, в съотношение 1:2. Така се получават 15 мг от желаното съединение, под формата на жълто масло, добив 62%.
Rf.:0,2 (хексан:етилов ацетат = 1:2).
Пример 24
1-[3-(6-метокси-пиридил)]-3-оксо-6-нитро-хекс-1-ен
18,25 гр (46.69 ммола) (5-нитро-пентан-2-он)-трифенилфосфоран се разтварят в 500 мл безводен толуен, след което се прибавят 5 гр (36.5 ммола) 6-метокси-З-пиридилкарбоксалдехид и реакционната смес се загрява до кипене, в аргон, за 20 часа, след охлаждане реакционната смес се промива с 150 мл вода и 150 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се и се изпарява. Утайка се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от хлороформ и метанол в съотношение 50:1. Така се получават 7.4 гр от желаното съединение, добив 81.6%.
т.т.: 58-60θ(2. Rf=0.7
IR (KBr): 1670, 1650, 1590, 1540, 1430, 1280, 1110 см-1.
Пример 25 (+)-1а-нитро-2р-[3-(6-метокси-пиридил)]-циклохексан-4-он
5.0 гр (20 ммола) 1-[3-(6-метокси-пиридил)]-3-оксо-6нитро-хекс-1-ен се разтварят в 200 мл безводен тетрахидрофуран, след което се прибавят 8.9 гр (198.9 ммола) калиев флуорид, утаен върху алуминиев оксид и реакционната смес се разбърква при стайна температура, цяла нощ. Утаеното твърдо вещество се филтрува и се промива с етилов ацетат. Събраните филтрати се изсушават с магнезиев сулфат и се изпаряват. Утайката се пречиства, чрез хроматография в колона със силициев двуокис и се елюира със смес от хлороформ и метанол в съотношение 3:1. Така се получават 2.45 гр от желаното съединение, добив 49%. Rf=0.7
IR(KBr): 1710, 1600, 1560, 1540, 1490, 1290 см’1.
Пример 26 (+)-1а-нитро-2в-[3-(6-метокси-пиридил)]-циклохексан-4р-ол
3.0 гр (12 ммола) (+)-1а-нитро-2р-[3-(6-метоксипиридил)]-циклохексан-4-он се разтварят в 150 мл безводен метанол и се прибавят, на малки порции, при 0°С и в продължение на 3 часа, 1.4 гр (37 ммола) натриев борохидрид. Излишъкът от редуциращ агент се разлага, посредством внимателно прибавяне на капки от ацетон и реакционната смес се изпарява под вакуум. Утайката се разтваря в смес от 100 мл вода и 200 мл дихлорметан и слоевета се разделят. Събраните органични слоеве се промиват двукратно с по 100 мл вода и с 100 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се с магнезиев сулфат и се изпаряват. Твърдата утайка се пречиства, чрез хроматографиране в колона със силициев двуокис и се елюира с смес от бензен и ацетон в съотношение 2:1 (Rf=0.60). Така се получават 2 гр от желаното съединение, в чист вид, добив 66%, т.т.:143-144°С.
IR(KBr): 3410, 1600, 1560, 1540, 1480, 1400, 1280, 1060, 1020 см’1.
Пример 27 (+)-1а-нитро-2в-[3-(6-метокси-пиридил)]-43-метансулфонилокси-циклохексан
2.0 гр (8 ммола) (+)-1а-нитро-2р-[3-(6-метоксипиридил)]-циклохексан-4р-ол се разтварят в смес от 28 мл дихлорметан и 53 мл безводен пиридин, след което се прибавят, на капки, при охлаждане с леденостудена вода,
1.55 мл (19.6 ммола) метансулфонилов хлорид и реакционната смес се разбърква при стайна температура, в продължение на 1 час. Разтворителят се изпарява, утайката се разтваря в смес от 100 мл хлороформ и 50 мл 10%-ен разтвор на натриев карбонат и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира 3 пъти с по 50 мл хлороформ. Събраните органични фази се промиват три пъти с по 100 мл вода и с 150 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се и се изпаряват. Утайката се пречиства, чрез хроматографиране В колона със силициев двуокис и се елюира със смес от хлороформ и метанол в съотношение 20:1, Rf=0.7. Така се получават 2 гр от желаното съединение, в чист вид, добив 76%, т.т.:131-132°С.
IR(KBr) : 1600, 1560, 1540, 1525, 1480, 1340, 1280, 1170, 940 см_1.
Пример 28 (+)-1а-амино-2р-[3-(6-метокси-пиридил)]-4р-метансулфонилокси-циклохексан
1.0 гр (3.03 ммола) (+)-1а-нитро-2р-[3-(6-метоксипиридил)]-4р-метансулфонил-окси-циклохексан се разтваря в смес от 100 мл безводен метанол и 1.33 мл (6.6 ммола) диоксан, съдържащ хлороводород. Разтворът се хидрогенира в присъстВието на 1 гр катализатор, представляващ активен въглен с 10% паладий. След отнемане (за 48 часа) на изчисленото количество водород (218 мл), катализаторът се филтрува и промива, събраните филтрати се изпаряват. Утайката се разтваря в смес от 20 мл дихлорметан и 20 мл 5%-ен разтвор на натриев карбонат, сместа се разклаща добре и двете фази се разделят. Водният слой се екстрахира 3 пъти с по 20 мл дихлорметан. Събраните органични слоеве се промиват с 50 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се и се изпаряват. Утайката пречиства, чрез хроматографиране в колона със силициев двуокис и се елюира със смес от хлороформ и метанол в съотношение 4:1, Rf=0.3. Така се получават 0.7 гр от желаното съединение, добив 90%, т.т.:103-104°С.
IR(KBr): 3380, 1600, 1560, 1480, 1330, 1160, 930 см-1.
Пример 29 (+)-2р-[3-(6-метокси-пиридил)]-7а-азабицикло[2.2.1]хептан
2.8 гр (8.3 ммола) (+)-1а-амино-23-[3-(6-метоксипиридил)]-4р-метансулфонил-окси-циклохексан се разтварят в 350 мл безводен толуен. Реакционната смес се загрява до кипене, в аргонова атмосфера, цяла нощ. След охлаждане, се прибавят 250 мл 5% разтвор на натриев хидроксид, сместа се разклаща добре и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира 3 пъти с по 100 мл дихлорметан. Събраните органични фази се промиват двукратно с по 100 мл вода и с 100 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се с магнезиев сулфат и се изпаряват. Така се получават 1.5 гр от желаното съединение под формата на бледо жълто масло, добив 78.7%.
Ш(филм): 3400, 3240, 1600, 1560, 1480, 1290, 1030 см“1.
Пример 30 (+)-7-ацетил-2р-[3-(6-метокси-пиридил)]-7а-азабицикло[2.2.1]хептан
1.4 гр (6.8 ммола) (+)-2р-[3-(6-метокси-пиридил)]-7аазабицикло[2.2.1]хептан се разтварят в 15 мл безводен пиридин, при охлаждане с леденостудена вода, след което се прибавят 3.3 мл (34.8 ммола) оцетен анхидрид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура, в продължение на 2 часа и след това се изпарява до сухо. Утайката се смесва с лед, след което се прибавят 50 мл 5%ен разтвор на натриев карбонат и 50 мл дихлорметан. Сместа се разклаща добре, слоевете се разделят и водният слой се екстрахира 3 пъти с по 50 мл дихлорметан. Събраните органични слоеве се промиват два пъти с по 50 мл вода и с 50 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се с магнезиев сулфат и се изпаряват. Утайката се пречиства, чрез хроматографиранв в колона със силициеВ двуокис и се елюира със смес от хлороформ и ацетон в съотношение 1:1. Така се получават 1.6 гр от желаното съединение под формата на бледо жълто масло, добив 94%. Ш(филм) : 1700, 1640, 1480, 1280, 1020 см~1.
Пример 31
1-(3-пиридил)-3-оксо-6-нитро-хекс-1-ен
Към разтвор на 14.2 гр (0.036 мола) (5-нитро-пентан-2он)-трифенил-фосфоран и 400 мл безводен дихлорметан се прибавя разтвор на 3.0 гр (0.028 мола) пиридин-3-алдехид и 100 мл безводен дихлорметан. Реакционната смес се загрява до кипене, в аргон, за 16 часа, и след това се охлажда, след което дихлорметановият разтвор се промива три пъти е по 150 мл вода и е 150 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се е калциев хлорид и се изпарява. Твърдата утайка се пречиства, чрез хроматографиране в колона със силициев двуокис и се елюира със смес от хлороформ и ацетон в съотношение 3:1. Така се получават 5 гр от желаното съединение, в чист вид, добив 81%, т.т.: 61-63°С. Rf=0.5. IR (КВг): 1700, 1680, 1620, 1550 см-1.
Пример 32 (+)-1а-нитро-2р-(3-пиридил)-циклохексан-4-он
5.0 гр (0.0227 мола) 1-(3-пиридил)-3-оксо-6-нитро-хекс-1ен се разтварят в 230 мл безводен тетрахидрофуран, след което се прибавят 10.2 гр (0.228 мола) калиев флуорид, утаен върху алуминиев оксид и реакционната смес се загрява go кипене при стайна температура, цяла нощ. Твърдият продукт се филтрува и се промива е етилов ацетат. Събраните филтрати се изсушават с калциев хлорид и се изпаряват. Утайката се пречиства, чрез хроматография в колона със силициев двуокис и се елюира със смес от хлороформ и ацетон в съотношение 3:1. Така се получават
2.7 гр от желаното съединение, в чист вид, добив 54%, т.т. 108-110°С, Rf = 0.25 IR(CHC13): 1720, 1580, 1550 см_1.
Пример 33 (+)-1а-нитро-2р-(3-пиридил)-циклохексан-4р-ол
2.3 гр (0.0104 мола) (+)-1а-нитро-2р-(3-пиридил)циклохексан-4-он се разтварят в 200 мл безводен етанол, след което се прибавят, на малки порции, при 0°С и в продължение на 3 часа, 1.2 гр (0.0317 мола) натриев борохидрид. Излишъкът от редуциращ агент се разлага, посредством внимателно прибавяне на ацетон и реакционната смес се изпарява под вакуум. Сухата утайка се разтваря в смес от 100 мл вода и 200 мл дихлорметан. Сместа се разклаща добре и слоевете се разделят. Събраните органични слоеве се промиват двукратно е по 200 мл вода и с 200 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се с калциев хлорид и се изпаряват. Утайката се пречиства, чрез хроматографиране в колона със силициев двуокис и се елюира със смес от хлороформ и метанол в съотношение 10:1. Така се получават 1.8 гр чист продукт, добив 79%, т.т.: 146-150°С.
Rf=0.29.
IR(KBr): 3300, 1550, 1070 см1.
Пример 34 (+)-1а-нитро-23-(3-пиридил)-1Ц-метансулфонилоксициклохексан
2.6 гр (0.027 ммола) (+)-1а-нитро-2р-(3-пиридил)циклохексан-4р-ол се разтварят в смес от 40 мл дихлорметан и 30 мл пиридин, след което се прибавят 2.3 мл (0.0292 мола) метансулфонилов хлорид, при охлаждане с леденостудена вода, и реакционната смес се разбърква при стайна температура, цяла нощ. На следващата сутрин разтворителят се дестилира под вакуум, сухата утайка се разтваря в смес от 100 мл хлороформ и 50 мл 10%-ен разтвор на натриев карбонат. Сместа се разклаща добре и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира 3 пъти с по 50 мл хлороформ, събраните органични екстракти се промиват 3 пъти с по 100 мл вода и с 100 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се с калциев хлорид и се изпаряват. Твърдата утайка се пречиства, чрез хроматографиране в колона със силициев двуокис и се елюира със смес от ацетон и хлороформ в съотношение 1:1. Така се получават 3.1 гр от желаният продукт, в чист вид, добив 87%, т.т.:170-172°С, Rf=0.45.
IR(KBr): 1620, 1550, 1340, 1180, 940 см’1.
Пример 35 (+)-1а-амино-2в-(3-пиридил)-40-метансулфонил-окси-циклохексан
1.0 гр (0.00333 мола) (+)-1а-нитро-2р~(3-пиридил)-1рметансулфонилокси-циклохексан се разтваря в смес от 100 мл метанол и 1.33 мл (0.00666 мола) диоксан, съдържащ хлороводород и разтворът се хидрогенира в присъствието на 1 гр катализатор, представляващ активен въглен с 10% паладий. След отнемане (за 8-10 часа) на изчисленото количество водород, катализаторът се филтрува и промива. Събраните филтрати се изпаряват. Сухата утайка (безцветна пяна) се разтваря в смес от 20 мл дихлорметан и 20 мл 5%-ен разтвор на натриев карбонат. Сместа се разклаща добре и двата слоя се разделят. Водната фаза се екстрахира 5 пъти с по 20 мл дихлорметан. Събраните органични фази се промиват с 50 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се с калциев хлорид и се изпаряват. Така се получават 750 мг от желаното съединение, под формата на бледо жълто масло, добив 83%, Rf=0.31.
IR(CHC13): 3400, 1190, 1050 см_Т
Пример 36 (+)-23-(3-пиридил)-7а-азабицикло[2.2.1]хептан (+)-дехлоро-епи-апибатидин
300 мг (1.11 мола) (±)-1а-амино-2в-(3-пиридил)-4рметансулфонилокси-циклохексан се разтварят В 40 мл безводен толуен и реакционната смес се загрява до кипене, в аргонова атмосфера, цяла нощ. Реакционната смес се охлажда, прибавят се 25 мл 5%-ен разтвор на натриев хидроксид, слоевете се разклащат добре и след това се разделят. Водната фаза се екстрахира 10 пъти с по 20 мл дихлорметан. Събраните органични фази се промиват двукратно с по 50 мл вода и с 50 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се с магнезиев сулфат и се изпаряват. Така се получават 93 мг от желаното съединение под формата на бледо жълто масло, добив 48%, Rf=0.1. (Метанол:бензен = 1:1).
Пример 37 (+)-7-ацетил-2р-(3-пиридил)-7а-азабицикло-[2.2.1]хептан
384 мг (2.20 ммола) (+)-2р-(3-пиридил)-7аазабицикло[2.2.1]хептан се разтварят в 5 мл безводен пиридин, след което, при охлаждане с леденостудена вода, се прибавят 1.1 мл (11.6 ммола) оцетен анхидрид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура, цяла нощ и след това разтворът се изпарява до сухо. Утайката се смесва с лед, прибавят се 10 мл 5%-ен разтвор на натриев карбонат и 10 мл дихлорметан. Сместа се разклаща добре, слоевете се разделят, водната фаза се екстрахира 3 пъти с по 10 мл дихлорметан. Събраните органични екстаркти се промиват два пъти с по 10 мл вода и с 10 мл наситен разтВор на натриев хлорид, изсушаВат се с магнезиев сулфат и се изпаряват. Така се получават 223 мг от желаното съединение под формата на бледо жълто масло, добив 47%, Rf=0.23 (хлороформ:ацетон = 1:1). 1И(филм) : 1700, 1640, 1440 см-1.
Пример 38 ( + )-1а-нитро-2р-[3-(6-хлоро-пиридил)]-циклохексан-4р-ол
А) ментилов естер на (-)-1а-нитро-2р-[3-(6-хлоро-пиридил)]циклохексан-Др-ол-карбонова киселина
1.536 гр (6 ммола) рацемичен 1а-нитро-2р-[3-(6-хлоропиридил)]-циклохексан-4р-ол се разтварят в смес от 30 мл
4Ί безводен дихлорметан и 1.4 мл пиридин, при стайна температура. Към разтворът се прибавят, на капки, 3 мл (14 ммола) (-)-ментил-хлоро-формиат (Aldrich 24, 530-5). Реакционната смес се разбърква при стайна температура, за 6 часа, след което се прибавят още 0.2 мл от реагента. Реакционната смес се оставя да престои цяла нощ и след това се изпарява до сухо, под вакуум. Утайката се разтваря в смес от 60 мл хлороформ и 5 мл вода. pH на водният слой се довежда до 9 с 5%-ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Слоевете се разделят, хлороформният разтвор се промива 3 пъти с по 20 мл вода, изсушава се е натриев сулфат, филтрува се и се изпарява под вакуум. Утайката кристализира от 100 мл метанол, при очистване е активен въглен. Така се получават 1.2 гр от желаното съединение, под формата на бели кристали, добив 45.8%, т.т.:98-100°С, [а]^^ = -56.0° (с = 0.5, хлороформ).
D
Така полученият продукт отново се пречиства, чрез колонна хроматография (Merck 9385 силикагел, водна вакуумна помпа ; елюент : бензол : етилов ацетат = 19 : 1). Фракциите, съдържащи желаното съединение се изпаряват. Така се получават 630 мг масло, което кристализира от метанол. Така се получават 280 мг от желаното съединение, т.т. 183-184°С, [а]25= -36.7° (с = 0.5 хлороформ).
В) ( + )-1а-нитро-2р-[3-(6-хлоро-пиридил)]-циклохексан-4в-ол
100 мг от горната кристална субстанция [[а] = -36.7° (с = 0.5 хлороформ).] се разтваря в 20 мл 10%-на сярна киселина и 20 мл етанол и разтворът се загрява до кипене за 24 часа, след което етанолът се отделя под вакуум. Към Водната утайка се прибавят около 30 мл бензен и сместа се изпарява отноВо до сухо, под Вакуум. Тази операция се провежда 5 или 6 пъти. Утайката се суспендира В хлороформ и pH се довежда до стойност около 10, чрез прибавяне на концентриран разтвор на амониев хидроксид. Слоевете се разделят, хлороформният разтвор се промива с Вода, изсушава се с натриев сулфат, филтрува се и се изпарява под Вакуум. Утайката се пречиства, чрез колонна хроматография (Merck 9385 силикагел, Водна Вакуумна помпа; елюент : хлороформ : метанол = 20 : 1). Фракциите, съдържащи желаното съединение се събират и изпаряват. Утайката кристалира от етер. Така се получават 32 мг от желаното съединение, т.т.: 190-194°С, [α]26= +63.90 (с = 0 5, хлороформ).
D
Пример 39 ( + )-епи-епибатидин и ( + )-епи-епибатидин дихидрохлорид
1.00 гр (5 ммола) рацемичен епи-епибатидин се разтваря в 20 мл горещ ацетон, след което се прибавя разтвор от 0.96 гр (2.5 ммола) (-)-ди-0,0'-р-толуил-Ьтартарова киселина, получен със смес от 20 мл ацетон и 10 мл вода. Разтворът остава бистър няколко минути, но след това започва утаяване на кристали от горещия разтвор. Сместа се оставя да изстине до стайна температура, след което се оставя да престои цяла нощ в хладилник. На следващата сутрин утаените кристали се филтруват, промиват се със смес от 5 мл ацетон и 1 мл вода и се изсушават. Така се получават 1.053 гр от солта.
T.m.:188-190°C, [α]25 = -56.9θ (е = 0.5, метанол). D гр от горната сол се разтваря в гореща смес от 100 мл етанол и 5 мл вода и разтворът се оставя да престои при стайна температура през почивните дни. Утаените кристали се филтруват, промиват се със смес от 5 мл етанол и 0.5 мл вода и се изсушават. Така се получават 341 мг от солта, т.т.:200-201°С, [а]
-53.40 (с = 0.5, метанол).
300 мг от горната сол се суспендират в смес от 120 мл хлороформ и 8 мл вода, при стайна температура и се прибавя достатъчно количество 1-моларен разтвор на натриев хидроксид (около 0.2-0.3 мл), за да се доведе pH на водната фаза до 9-10. Слоевете се разделят, хлороформният разтвор се промива двукратно с по 8 мл вода, изсушаВа се с натриев сулфат, филтрува се и се изпарява под вакуум. Така се получават 155 мг маслообразен продукт, [а]25= +36.1° (с = 0.5, метанол).
D
След епимеризация на продукта се получава епибатидин, който се превръща в хидрохлорида. Ротацията на солта [[а] = +34.8° (с = 0.36, метанол)] отговаря на
D стойността [[а] = +34.7° (с = 0.36, метанол)], описана в
D нивото на техниката [S.R. Fletscher и др, J. Chem. Soc. Chem. Column. 1216 (1993)] (-)-епи-епибатидин
Първата кристализационна матерна луга, получена при приготвянето на ( + )-епи-епибатидина се изпарява до сухо nog вакуум u водата се отделя от кристалната утайка, чрез неколкократно изпаряване с помощта на бензен, в ротационен изпарител. Така се получават 649 мг от продукта, т.т.: 164-176°С, [а]25= -64.8° (с = 0.5, метанол).
200 мг от горната сол се суспендират в смес от 80 мл хлороформ и 6 мл вода. pH се довежда до 9-10, чрез прибавяне на 1-моларен разтвор на натриев хидроксид. Слоевете се разделят, хлороформният разтвор се промива с вода (около 10 мл), изсушават се е натриев сулфат, филтруват се и се изпаряват до сухо. Така се получават 96 мг маслообразен продукт, [а]25= -17.2° (с = 0.5, метанол).
D
400 мг от горната сол [[а] =-64.8° (с = 0.5, метанол).
се третират в хлороформна суспензия с 400 мг разтвор на натриев хидроксид. Реакционната смес се обработва. Получават се 160 мг маслообразен продукт.
[а]25= -17.2° (с = 0.5, метанол).
D
Така полученият суров маслообразен продукт (160 мг, 0.76 ммола) се разтваря В 3.2 мл горещ ацетон, след което се прибавя разтвор от 153 мг (0.396 ммола) ( + )-ди-0,0'-ртолуил-О-тартарова киселина, 3.2 мл ацетон и 0.6 мл Вода. Реакционната сме се оставя да изстине до стайна температура, остаВя се да престои няколко часа, утаените кристали се филтруват, промиват се с няколко капки Воден ацетон и се изсушават. Така се получават 269 мг от солта,
m.m.:196-198°C, [α]^^= +63.4° (c = 0.5, метанол).
D
200 мг от горната сол рекристализират от смес от 4.5 мл етанол и 0.5 мл вода. Така се получават 124 мг от солта, в чист вид, т.т.204-205°С, [а]^^=+60.3° (е = 0.5 метанол).
D
100 мг от така получената сол се третират е натриев хидроксид, по известен начин, в хлороформна суспензия. Така се получават 60 мг маслообразен продукт, [а]25 = _40.3° (е = 0.5, метанол).
D
Пример 40
1-[4-(1,3-дихлоро-фенил)]-3-оксо-6-нитро-хекс-1-ен
17.5 гр (100 ммола) 2,4-дихлоро-бензалдехид се разтварят в 200 мл безводен дихлорметан, след което се прибавят 50.8 гр (130 ммола) (5-нитро-пентан-2-он)трифенил-фосфоран и реакционната смес се разбърква при температура на банята от 70 до 80°С, за 24 часа. След завършване на реакцията дихлорметановия разтвор се промива е 50 мл вода и двукратно с по 50 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се с натриев сулфат, изсушава се и се изпарява. Суровият продукт се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от пхексан и етилов ацетат в съотношение 3:1. Така се получават 17.9 гр от желаният продукт, под формата на светложълто, гъсто масло, добив 62%, Rf=0.4 (п-хексан : етилов ацетат = 3:1).
1&(филм): 1700> 1680, 1620, 1550, 1480, 1200, 1160 см’1.
Пример 41 (+)-1а-нитро-2р-[4-(1,3-дихлорофенил)]-циклохексан-4-он
17.9 гр (62.1 ммола) 1-(4-(1,3-дихлоро-фенил)]-3-оксо-6нитро-хекс-1-ен се разтварят в 150 мл безводен тетрахидрофуран, след което се прибавят 28 гр (622 ммола) калиев флуорид, утаен върху алуминиев оксид и реакционната смес се разбърква при стайна температура, за 24 часа. Твърдата фаза се отделя, чрез филтруване, тетрахидрофурана се изпарява, утайката се подлага на колонна хроматография и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 3:1. Така се получават 11.4 гр от желаното кристално съединение, добив 63%, т.т.: 127129°С, Rf=0.25 (п-хексан:етилов ацетат = 3:1).
IR(KBr): 1720, 1600, 1550, 1380, 1120, 880 см‘1.
Пример 42 (+)-1а-нитро-2р-[4-(1,3-дихлоро-фенил)]-циклохексан-4р-ол
8.9 гр (30.8 ммола) (+)-1а-нитро-2в-[4-(1,3-дихлорофенил)]-циклохексан-4-он се разтварят в 300 мл безводен етанол, след което се прибавят, на порции, 3.7 гр (97 ммола) натриев борохидрид, при охлаждане с леденостудена вода и разбъркване. След завършване на прибавянето, реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа, след което излишъкът от натриев борохидрид се разлага, чрез охлаждане. Реакционната смес се изпарява, утайката се отделя с 200 мл хлороформ, органичният слой се промива двукратно с по 50 мл вода и с 50 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се с натриев сулфат и се изпарява. Суровият продукт се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат в съотношение 1:1. Така се получават 5.8 гр от желаното съединение, под формата на жълто, гъсто масло, добив 65%, Rf=0.3 (п-хексан:етилов ацетат=1:1).
Ш(филм): 3400, 1600, 1550 см'1.
Пример 43 (+)-1а-нитро-2в-[4-(1,3-дихлоро-фенил)]-4рметансулфонилокси-циклохексан
5.8 гр (20 ммола) (+)-1а-нитро-23-[4-(1,3-дихлорофенил)]-циклохексан-4р-ол се разтварят в 200 мл безводен дихлорметан, след което се прибавят 5.7 гр (49 ммола) метансулфонил хлорид и 50 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура за 3 часа и се изпарява. Към утайката се прибавят 200 мл дихлорметан, след което pH се довежда до 9-10 с наситен разтвор на натриев карбонат. Органичната фаза се отделя, промива се с 50 мл вода и 50 мл наситен разтВор на натриев хлорид, изсушава се с натриев сулфат и се изпарява. Суровият продукт се подлага на колонна хроматография и се елюира със смес от п-хексан и етилов ацетат, в съотношение 1:1. Така се получават 6.0 гр от желаното съединение, под формата на тъмно-жълто гъсто масло, добив 81%.
Rf = 0.60 (п-хексан : етилов ацетат = 1:1). 1К(филм): 1600, 1550, 1500, 1160, 930, 820 см-1.
Пример 44 (+)-1а-амино-2в-[4-(1,3-дихлоро-фенил)]-4рметансулфонилокси-циклохексан
6.75 гр (18.32 ммола) (+)-1а-нитро-2р-[4-(1,3-дихлорофенил)]-4в-метансулфонилокси-циклохексан се разтварят в
300 мл етанол, след което се прибавят 50 гр (221 ммола) калаен(П)-хлорид дихидрат и реакционната смес се разбърква при 110°С за 10 часа. Етанолът се отделя, утайката се разтваря в малко количество вода и pH се довежда до 9-10 с наситен разтвор на натриев карбонат. Утаеният продукт се филтрува, промива се добре с дихлорметан, водният слой се екстрахира 3 пъти с по 50 мл дихлорметан. Събраните органични слоеве се промиват с 100 мл вода и 100 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се с натриев сулфат и се изпаряват. Суровият продукт се използва в следващия етап, без пречистване, Rf=0.40 (хлороформ : метанол = 1:1). Добив 4.5 гр (72%).
Пример 45 (+)-2в-[4-(1,3-дихлоро-фенил)]-7а-азабицикло/2.2.1/хептан
4.5 гр (2.9 ммола) (+)-1а-амино-2в-[4-(1,3-дихлорофенил)]-4р-метансулфонилокси-циклохексан се разтварят в 300 мл безводен толуен и реакционната смес се загрява до кипене, при 100°С, при разбъркване, за 5 часа. Толуенът се дестилира, утайката се разтваря в 200 мл хлороформ и pH се довежда до 9-10 с наситен разтвор на натриев карбонат. Слоевете се разделят, водната фаза се екстрахира с 200 мл хлороформ, събраните органични разтвор се промиват с 50 мл вода и 50 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се с натриев сулфат и се изпаряват. Суровият продукт се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от хлороформ и метанол, в съотношение 1:1. Така се получават 1.93 гр от желаното съединение, под формата на вискозно, жълто масло, добив 60%, Rf = 0.15 (хлороформ : метанол = 1:1).
Ш(филм): 3340, 3240, 1600, 1520, 1220, 830 см-1.
Пример 46
1- (4-( 1,3-диметокси-фенил)]-3-оксо-6-нишро-хекс-1-ен
Към разтвор от 30.25 гр (77.3 ммола) (5-нитро-пентан-
2- он)-трифенил-фосфоран и 700 мл безводен толуен се прибавят 10 гр (60.17 ммола) 2,4-диметокси-бензалдехид. Реакционната смес се загрява не обратен хладник, в присъствие на аргон, за 70 часа. След охлаждане, толуеновият разтвор се промива 3 пъти с по 200 мл вода и 150 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се е магнезиев сулфат и се изпарява. Утайката се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от пхексан и етилов ацетат, в съотношение 5:2. Така се получават 11.2 гр от желаното съединение. Добив 66.7%, Rf=0.5, т.т.:54-55°С.
Пример 47 (+)-1а-нитро-2р-[4-(1,3-диметокси-фенил)]-циклохексан-4-он
11.0 гр (39.4 ммола) 1-(4-(1,3-диметокси-фенил)]-3-оксо-
6-нитро-хекс-1-ен се разтварят в 330 мл безводен тетрахидрофуран, след което се прибавят 17.6 гр (393.4 ммола) калиев флуорид, утаен върху алуминиев оксид и реакционната смес се разбърква при стайна температура, за 48 часа. Твърдият продукт се филтрува и промива с етилов ацетат. Събраните филтрати се изпаряват. Утайката се подлага на хроматографиране в силикагелова колона и се елюира със смес от бензен и ацетон в съотношение 2:1. Така се получават 9.0 гр от желаното съединение в чист вид, под формата на масло, добив 81.8%, Rf=0.85.
Пример 48 (+)-1а-нитро-2в-[4-(1,3-диметокси-фенил)]-циклохексан-4р-ол
1.0 гр (3.58 ммола) (+)-1а-нитро~2в-[4-(1,3-диметоксифенил)]-циклохексан-4-он се разтварят в 50 мл безводен метанол. Разтворът се охлажда до 0-5°С, прибавят се, на порции, (за около 1 час) 0.4 гр (10.7 ммола) натриев борохидрид и реакционната смес се разбърква при 0-5°С, за 1 час. Излишъкът от натриев борохидрид се разлага с ацетон и сместа се изпарява. Утайката се разтваря в смес от 50 мл вода и 100 мл дихлорметан, сместа се разклаща добре и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира 3 пъти с по 50 мл дихлорметан. Събраните органични разтвори се изсушават и изпаряват. Утайката се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от бензен и ацетон в съотношение 2:1. Така се получават 0.7 гр от желания продукт в чист вид, добив 70%, Rf=0.6 (масло).
Пример 49 (+)-1а-нитро-2в-[4-(1,3-диметокси-фенил)]-4рметансулфонилокси-циклохексан
6.3 гр (22.4 ммола) (+)-1а-нитро-2р-[4-(1,3-диметоксифенил)]-циклохексан-4р-ол се разтварят в смес от 90 мл безводен дихлорметан и 180 мл пиридин, след което се прибавят 4.41 мл (55.9 ммола) метансулфонилов хлорид и реакционната смес се разбърква при стайна температура, цяла нощ. Разтворителят се дестилира, под вакуум, утайката се разтваря в смес от 200 мл хлороформ и 100 мл
10%-ен разтвор на натриев карбонат. Сместа се разклаща добре и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира 3 пъти с по 100 мл хлороформ. Събраните органични разтвори се промиват с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се и се изпаряват. Утайката се пречиства, чрез хроматографиране в колона със силициев двуокис и се елюира със смес от хлороформ и метанол в съотношение 20:1. Така се получават 5.5 гр от желаното съединение, добив 69%, Rf=0.8, т.т.:142-144°С.
Пример 50 (+)-1а-амино-2р-[4-(1,3-димето кси-фенил)]-4рметансулфонилокси-циклохексан
1.1 гр (3.06 ммола) (4-)-1а-нитро-23-[4-(1,3-диметоксифенил)]-4р-метансулфонилокси-циклохексан се разтварят в смес от 150 мл етанол и 4 мл диоксан, съдържащ солна киселина. Разтворът се хидрогенира в присъствието на 1.1 гр катализатор, представляващ активен въглен с 10% паладий. След отнемане на изчисленото количество водород (около 50 часа), катализаторът се филтрува и промива. Филтратът се изпарява. Утайката се разтваря в смес от 20 мл дихлрометан и 20 мл 5%-ен разтвор на натриев карбонат, Сместа се разклаща добре и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира 5 пъти с по 20 мл дихлорметан. Събраните органични слоеве се изсушават и изпаряват. Утайката се пречиства, чрез колонна хроматография и се елюира със смес от хлороформ и ацетон в съотношение 3:1. Така се получават 0.9 гр от желаното съединение, под формата на масло, добив 89%, Rf=0.16.
Пример 51 (+)-2 β-[4-( 1,3-димешокси-фенил)]-7а-азабицикло[2.2.1]хептан
2.1 гр (6.38 ммола) (+)-1а-амино-2В-[4-(1,3-диметоксифенил)]-4В-метансулфонилокси-циклохексан се разтварят в 260 мл безводен толуен и реакционната смес се загрява на обратен хладник, в присъствие на аргон, цяла нощ. Сместа се охлажда, прибавят се 200 мл 5%-ен разтвор на натриев хидроксид, сместа се разклаща добре и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира 5 пъти с по 100 мл дихлорметан. Събраните органични разтвори се изсушават с магнезиев сулфат и се изпаряват. Утайката се пречиства, чрез хроматографиране в колона със силициев двуокис и се елюира със смес от хлороформ и метанол В съотношение 9:1. Така се получават 950 мг от желаното съединение, под формата на вискозно масло, добив 63.8%, Rf=0.14.
Пример 52 (+)-2В-[3-(6-етокси-пиридил)]-7а-азабицикло[2.2.1]хептан
0.5 гр (0.00240 мола) (+)-епибатидин се загряват на обратен хладник, в разтвор от 0.55 гр (0.0240 мола) метален натрий и 50 мл етанол, за 24 часа. Реакционната смес се изпарява, утайката се разтваря в 50 мл вода и се екстрахира 3 пъти с по 25 мл хлороформ. Органичните слоеве се промиват двукратно с по 50 мл вода и с 50 мл наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се с магнезиев сулфат и се изпаряват. Утайката се пречиства, чрез хроматографиране в колона със силициев двуокис и се елюира със смес от хлороформ и метанол в съотношение 1:1. Така се получават 0.39 гр от желаното съединение, под формата на бледожълто масло, добиВ 75%, Rf=0.41.
Claims (25)
1. Съединения с обща формула XVII
XVII където
R означава нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкил, арил, хетероарил, арил-нисш алкил или хетероарил-нисш алкил, като споменатите групи могат да бъдат, по желание, субституирани с един или повече нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкил, арил, хетероарил, арил-нисш алкил, хетероарил-нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, фенокси, халоген, халогено-нисш алкил, амино-, моноили дисубституиран амино-, амидо и/или сулфонамиден субституент(и); и
R’ представлява водород, нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкил, нисш циклоалкенил, нисш циклоалкинил, арил-нисш алкил, арил, хетероарил, халогено-нисш алкил, хидрокси-нисш алкил или ацил;
при условие, че ако R' е водород, R е различно от 6-хлоро-Зпиридил/ и техните фармацеВтично приемливи, присъединителни с киселина соли.
2. Съединения, съгласно претенция 1, където R означава, пожелание, халоген или алкоксисубституиран фенил или пиридил.
3. Съединения, съгласно претенция 1, където R означава 4флуоро-фенил, 4-хлоро-фенил, 6-метокси-З-пиридил, пиридил, 1,3-дихлоро-фенил, 1,3-диметокси-фенил или 6-етоксипиридил.
4. Съединения, съгласно която и да е претенция от 1 до 3, където R’ означава водород или ацетил.
5. Метод за получаване на съединения е обща формула XVII, където
R означава нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкил, арил, хетероарил, арил-нисш алкил или хетероарил-нисш алкил, като споменатите групи могат да бъдат, по желание, субституирани е един или повече нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкил, арил, хетероарил, арил-нисш алкил, хетероарил-нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, фенокси, халоген, халогено-нисш алкил, амино-, моноили дисубституиран амино-, амидо и/или сулфонамиден субституент(и); и
R' представлява водород, нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкил, нисш циклоалкенил, нисш циклоалкинил, арил-нисш алкил, арил, хетероарил, халогено-нисш алкил, хидрокси-нисш алкил или ацил;
и техните фармацевтично приемливи, присъединителни е киселина соли, характеризиращ се е това, че включва:
а) циклизиране на рацемично или оптично-активно съединение с обща формула I (където L е отцепваща се група, a R е както е дефинирано по-горе) или
в) редуциране на рацемично или оптично активно съединение с обща формула II (където L и R са дефинирани по-горе) и циклизиране на така полученото съединение с обща формула I и, ако е необходимо, алкилиране или ацилиране на съединение с обща формула XVII, където R’ е водород; и, ако е необходимо, превръщане на съединение с обща формула XVII в съответната фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина, сол или отделяне на съединение с обща формула XVII от неговата сол; и, ако е необходимо, разцепване на рацемично съединение с обща формула XVII до оптично активните изомери.
6. Метод, съгласно претенция 5, за получаване на епиепибатидин, с обща формула XVIII,
XVIII характеризиращ се с това, че включва използване, като изходен материал, на съединение с обща формула I или II, където R означава 6-хлоро-З-пиридил.
7. Метод, съгласно претенция 5а, характеризиращ се с това, че циклизирането се осъществява при загряване.
8. Метод, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че циклизирането се осъществява в апротонен разтворител, за предпочитане халогениран въглеводород или ароматен Въглеводород.
9. Метод, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че като апротонен разтворител се използва бензен, толуен или ксилен.
10. Метод, съгласно която и да е претенция от 5 до 9, характеризиращ се с това, че включва използване, като изходен материал, на съединение с обща формула I или II, където L означава нисш алкилсулфонилокси или арилсулфонилокси група.
11. Метод, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че включва използване като изходен материал на съединение с обща формула I или II, където L означава метансулфонилокси, р-толуенсулфонилокси или р-бромофенилсулфонилокси група.
12. Метод, съгласно претенция 58, характеризиращ се с това, че включва редуциране на съединение с обща формула II, чрез каталитична хидрогенизация или химична редукция.
13. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че каталитичната хидрогенизация се осъществява в присъствието на паладиев катализатор.
14. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че химическата редукция се осъществява, чрез редукция на Bechamps, или в ледена оцетна киселина с цинк; или в солна киселина е цинк, желязо или калай; или с калаен(П)хлорид.
15. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат, като активен компонент, съединение с обща формула XVII (където R и R' са дефинирани в претенция 5) или неговата фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина сол в смес с подходящи инертни, фармацевтични носители.
16. фармацевтични състави, съгласно претенция 15, характеризиращи се с това, че съдържат, като активен компонент, епи-епибатидин с формула XVIII или неговата фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина сол.
17. Използване на съединения е обща формула XVII или техните фармацевтично приемливи, присъединителни е киселина соли за обезболяване при бозайници.
18. Метод за обезболяване, при бозайници, характеризиращ се е това, че включва прилагане, спрямо индивид, нуждаещ се от такова лечение, на аналгетично-активно количество от съединение с обща формула XVII или на неговата фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина сол.
19. Използване на съединение с обща формула XVII или на неговата фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина сол за получаване на аналгетични фармацевтични състави.
20. Съединения е обща формула I (където R и L са дефинирани в претенция 5).
21. Съединения с обща формула II (където R и L са дефинирани в претенция 5).
22. Съединения с обща формула III (където R е дефинирано в претенция 5).
23. Съединения с общата формула IV (където R е дефинирано в претенция 5).
24. Съединения с обща формула V
R-CH = CH-CO-(CH2)3-NO2 (където R е дефинирано в претенция 5).
25. Съединения, съгласно която и да е претенция от 20 до
24, където R означава 6-хлоро-З-пиридил.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9303506A HUT69382A (en) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | 7-azabicyclo [2.2.1]heptane derivatives and pharmaceutical compositions containing the same and process for the production thereof |
| HU9303507A HUT69389A (en) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | Amino-ciklohexane-derivatives and process for their production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99253A true BG99253A (en) | 1995-09-29 |
Family
ID=26318171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99253A BG99253A (en) | 1993-12-09 | 1994-12-09 | Epi - epibatydine derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0657455A1 (bg) |
| JP (1) | JPH07291974A (bg) |
| KR (1) | KR950017996A (bg) |
| CN (1) | CN1112118A (bg) |
| BE (1) | BE1008622A3 (bg) |
| BG (1) | BG99253A (bg) |
| CA (1) | CA2137611A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ308494A3 (bg) |
| ES (1) | ES2095186B1 (bg) |
| FR (1) | FR2713641B1 (bg) |
| GR (1) | GR1002598B (bg) |
| HR (1) | HRP940980A2 (bg) |
| IT (1) | ITMI942483A1 (bg) |
| PL (1) | PL306204A1 (bg) |
| YU (1) | YU71994A (bg) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE1008622A3 (fr) * | 1993-12-09 | 1996-06-04 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Derives de l'epi-epibatidine. |
| HUT69381A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (2-chloro pyridyl)-7-azabicyclo [2.2.1.]heptane |
| CA2196979A1 (en) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | T. Y. Shen | 7-azabicyclo¬2.2.1|-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
| EP0955301A3 (en) * | 1998-04-27 | 2001-04-18 | Pfizer Products Inc. | 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors |
| CN101084211A (zh) * | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途 |
| US7884125B2 (en) | 2008-04-30 | 2011-02-08 | Universiteit Gent | Straightforward entry to 7-azabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonitriles and subsequent synthesis of epibatidine analogues |
| US8389561B2 (en) | 2008-04-30 | 2013-03-05 | Universiteit Gent | Substituted 7-azabicyclo[2.2.1]heptyl derivatives useful for making pharmaceutical compositions |
| US8809365B2 (en) | 2009-11-04 | 2014-08-19 | Universiteit Gent | 1-substituted 2-azabicyclo [3.1.1] heptyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating neurologic disorders |
| CN101863892B (zh) * | 2010-06-13 | 2012-05-09 | 华东理工大学 | 地棘蛙素及其类似物的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0513174B1 (en) * | 1990-02-02 | 1995-08-16 | Schering Corporation | 4,5-cycloalkano-3-benzazepin-7-ol-derivatives and their use |
| US5314899A (en) * | 1992-03-03 | 1994-05-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Epibatidine and derivatives, compositions and methods of treating pain |
| WO1994022868A1 (en) * | 1993-04-01 | 1994-10-13 | University Of Virginia | 7-azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents |
| BE1008622A3 (fr) * | 1993-12-09 | 1996-06-04 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Derives de l'epi-epibatidine. |
| EP0664293A1 (en) * | 1993-12-24 | 1995-07-26 | Duphar International Research B.V | 2-Phenyl-7-azabicycloheptanes and 6-phenyl-8-azabicyclo |
-
1994
- 1994-12-06 BE BE9401109A patent/BE1008622A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-12-06 FR FR9414632A patent/FR2713641B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-07 CZ CZ943084A patent/CZ308494A3/cs unknown
- 1994-12-08 CA CA002137611A patent/CA2137611A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-08 YU YU71994A patent/YU71994A/sh unknown
- 1994-12-09 ES ES09402520A patent/ES2095186B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-09 GR GR940100548A patent/GR1002598B/el unknown
- 1994-12-09 EP EP94119481A patent/EP0657455A1/en not_active Withdrawn
- 1994-12-09 IT IT94MI002483A patent/ITMI942483A1/it unknown
- 1994-12-09 HR HRP9303507A patent/HRP940980A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 KR KR1019940033414A patent/KR950017996A/ko not_active Withdrawn
- 1994-12-09 JP JP6306738A patent/JPH07291974A/ja active Pending
- 1994-12-09 CN CN94119383A patent/CN1112118A/zh active Pending
- 1994-12-09 BG BG99253A patent/BG99253A/bg unknown
- 1994-12-09 PL PL94306204A patent/PL306204A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI942483A0 (it) | 1994-12-09 |
| GR1002598B (el) | 1997-02-12 |
| CZ308494A3 (en) | 1995-07-12 |
| PL306204A1 (en) | 1995-06-12 |
| FR2713641B1 (fr) | 1997-04-11 |
| BE1008622A3 (fr) | 1996-06-04 |
| HRP940980A2 (en) | 1997-06-30 |
| FR2713641A1 (fr) | 1995-06-16 |
| ES2095186A1 (es) | 1997-02-01 |
| EP0657455A1 (en) | 1995-06-14 |
| CA2137611A1 (en) | 1995-06-10 |
| YU71994A (sh) | 1997-12-05 |
| CN1112118A (zh) | 1995-11-22 |
| ITMI942483A1 (it) | 1995-06-09 |
| JPH07291974A (ja) | 1995-11-07 |
| KR950017996A (ko) | 1995-07-22 |
| ES2095186B1 (es) | 1997-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4912114A (en) | Morphinan derivatives | |
| JPH0570463A (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する製剤組成物、およびその製造法 | |
| WO2005037783A2 (fr) | Composes tricycliques comme inhibiteurs de transport de glycine | |
| JPH07119213B2 (ja) | ムスカリンリセプターアンタゴニスト | |
| US4879300A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| US4806547A (en) | Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain | |
| FR2582309A1 (fr) | Nouveaux derives du morphinane et de la morphine, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP3035356B2 (ja) | ピロリジニルヒドロキサム酸化合物及びその製造方法 | |
| US5089507A (en) | Heterocyclic piperidinyl compounds having analgesic effect | |
| BG99253A (en) | Epi - epibatydine derivatives | |
| EP0326106B1 (en) | Alkylene diamines | |
| US5356907A (en) | 1-cycloalkylpyridones as analgesics | |
| EP0537993A1 (en) | Nicotinic activity of a series of arecolones and isoarecolones | |
| EP0053964B1 (fr) | Médicaments à base de dérivés de (quinolyl-4)-1 éthanol ou propanol, nouveaux dérivés de (quinolyl-4)-1 éthanol ou propanol et procédés pour leur préparation | |
| JPH0543576A (ja) | ２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規の誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| US5071858A (en) | Antipsychotic benzothiopyranylamines | |
| HU176231B (en) | Process for producing 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyridine derivatives | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US6031114A (en) | Process for pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds | |
| US4927819A (en) | Cyclo-octane neuroprotective agents | |
| FR2619817A1 (fr) | Nouvelles beta carbolines 3-substituees, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| GB2044250A (en) | Azepino (1,2,3-m) - carboline compound and processes for preparing the same | |
| US4617305A (en) | 4-alkylindolonaphthyridines and their therapeutical application | |
| EP0187619A2 (de) | 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine | |
| EP0209275A1 (en) | Benz-trisubstituted 2-aminotetralins |