CZ309818B6 - Azulenové hydrazido-hydrazony a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění - Google Patents
Azulenové hydrazido-hydrazony a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění Download PDFInfo
- Publication number
- CZ309818B6 CZ309818B6 CZ2020-527A CZ2020527A CZ309818B6 CZ 309818 B6 CZ309818 B6 CZ 309818B6 CZ 2020527 A CZ2020527 A CZ 2020527A CZ 309818 B6 CZ309818 B6 CZ 309818B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrazones
- azulene
- methylazulene
- carbohydrazide
- Prior art date
Links
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- -1 Azulene hydrazones Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 39
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 21
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700025784 N-myc downstream-regulated gene 1 Proteins 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 229910001448 ferrous ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- 102000002177 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Human genes 0.000 description 4
- 108050009527 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Proteins 0.000 description 4
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 108050003222 Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 4
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N ortho-hydroxybenzaldehyde Natural products OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 4
- JGSZGCOYMUPXDH-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC=CC2=C(C)C=C(C(NN)=O)C2=C1 Chemical compound CC(C)C1=CC=CC2=C(C)C=C(C(NN)=O)C2=C1 JGSZGCOYMUPXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1O IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUEYTJDHNYOEOJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C(C)C)C=C2C(C(=O)OC)=CC(C)=C21 Chemical compound C1=CC=C(C(C)C)C=C2C(C(=O)OC)=CC(C)=C21 YUEYTJDHNYOEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 150000001545 azulenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OITQDWKMIPXGFL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C=O)C=CC2=C1 OITQDWKMIPXGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URSDNTXSIAMTEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylidene-1,3,7-trimethylpurin-6-one Chemical class N1(C)C(N(C)C=2N=CN(C)C=2C1=O)=NN URSDNTXSIAMTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKHVFKBOHFYSS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C=O)=C1O HGKHVFKBOHFYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDHXEIOBIOVBEN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxy-5-prop-2-enylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC(C=O)=C1O FDHXEIOBIOVBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLWEXRRMUMHKB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzaldehyde Chemical compound OC1=C(CC=C)C=CC=C1C=O INLWEXRRMUMHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILEIUTCVWLYZOM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 ILEIUTCVWLYZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMQUZDBALVYZAC-HOSYLAQJSA-N 2-hydroxybenzaldehyde Chemical class OC1=CC=CC=C1[13CH]=O SMQUZDBALVYZAC-HOSYLAQJSA-N 0.000 description 1
- RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPPQNXSAJZOTJZ-UHFFFAOYSA-N 3-methylsalicylaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1O IPPQNXSAJZOTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFVZSRRZZNLWBW-UHFFFAOYSA-N 4-(Diethylamino)salicylaldehyde Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(C=O)C(O)=C1 XFVZSRRZZNLWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFKBTPDEVLIOR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C=O)=C1O MMFKBTPDEVLIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=O FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940119173 Hexokinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010022979 Iron excess Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004806 ferroptosis Effects 0.000 description 1
- 238000002292 fluorescence lifetime imaging microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000000442 hair follicle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- SXPSZIHEWFTLEQ-UHFFFAOYSA-N tröger's base Chemical group C12=CC=C(C)C=C2CN2C3=CC=C(C)C=C3CN1C2 SXPSZIHEWFTLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
- A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
- C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/30—Azulenes; Hydrogenated azulenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Azulenové hydrazido-hydrazony obecného vzorce I mají 2-hydroxyarylovou skupinu,kde R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, C(CH3)3, allyl, benzyl, fenyl, F, Cl, Br, I, CH2OH, O(alkyl), CF3, OCF3, CN, COO(alkyl), CONH(alkyl), NO2, N(alkyl)2, NH(alkyl), NHCO(alkyl), kde alkyl má 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo R1-R2 nebo R2-R3 nebo R3-R4 je -CH=CH-CH=CH-, tedy přikondenzované benzenové jádro. Tyto sloučeniny vykazují selektivní cytostatický efekt a mohou být využity pro přípravu léčiva pro léčbu onkologických onemocnění.
Description
Azulenové hydrazido-hydrazony a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění
Oblast techniky
Vynález se týká azulenových derivátů s hydrazido-hydrazonovou skupinou a jejich použití jako selektivních cytostatik pro léčbu onkologických onemocnění (leukémií a nádorových onemocnění).
Dosavadní stav techniky
Rakovina je jednou z nejčastějších příčin úmrtí v rozvinutých zemích. V posledních letech se k dosažení lepší prognózy používá nová strategie kombinující terapii a diagnostiku, tzv. teranostika. Je známo, že železo je nezbytným prvkem pro člověka a mnoho dalších organismů. Železo hraje rozhodující úlohu v mnoha procesech, jako je transport kyslíku, energetické procesy, detoxikace chemických látek, syntéza DNA. Na druhou stranu hladina volného železa musí být přísně regulovaná, protože přebytek volného železa se může podílet na oxidativním stresu díky tvorbě volných radikálů (Fentonova reakce) a může tak vést k poškození tkání. Mezi procesy spojené s železem při rozvoji rakoviny a při růstu nádorových buněk patří buněčný metabolismus, replikace DNA, regulace buněčného cyklu, apoptóza, ferroptóza. Díky tomu je železo důležitým a slibným cílem terapeutických a diagnostických intervencí. Jednou z možností, jak regulovat hladinu železa je použití chelátorů. Chelátory jsou látky schopné silně vázat ionty kovů, např. železa. Tyto látky jsou schopny tvořit komplexy s intra- a extracelulárním železem. Na vazbě kovu se podílí kyslíkové a dusíkové donorní centra. V humánní medicíně se využívá několik schválených chelátorů. Jedním z nejčastěji užívaných je desferrioxamin (DFO), používaný k léčbě poruch a onemocnění spojených s chronickým přebytkem železa, např. thalassemie. Chelatace železa může být účinný přístup ke snížení tvorby vysoce toxických hydroxylových radikálů, což vede k oxidativnímu stresu. Chelátory mohou ovlivňovat také hladinu železa nezbytného pro růst a dělení buněk a mohou tak sloužit jako terapeutika pro léčbu onkologických onemocnění [T. F. Tam, R. Leung-Toung, W. Li, Y. Wang, K. Karimian, M. Spinoet: Iron Chelator Research: Past, Present, and Future Curr. Med. Chem. 2003, 10, 983995; D. R. Richardson: Iron chelators as therapeutic agents for the treatment of cancer Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002, 42, 267-81; J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635;
D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 547-583; A. M. Merlot,
D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signal. 2013, 18, 973-1006; Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 151-171; H. Nick: Iron chelation, quo vadis? Curr. Opin. Chem. Biol. 2007, 11, 419-423]. Další možností je ovlivnění metaloenzymů, zejména ribonukleotid reduktázy, která hraje klíčovou roli při syntéze DNA a dalších enzymů nutných pro energetický metabolismus buňek a ovlivňujících různé buněčné procesy, např. apoptózu. Vzhledem k výše uvedeným faktům je zřejmé, že chelátory mohou zcela zásadně ovlivňovat dělení a růst buněk a mohou sloužit k překonání rezistence při léčbě rakoviny.
Jedním ze slibných typů chelátorů jsou hydrazony. Tyto látky vykazují širokou škálu biologické aktivity, zahrnující antimikrobiální, antimykobakteriální, antivirální, fungicidní, antivirální, protimalarické účinky či mohou sloužit jako terapeutika k léčbě neurodegenerativních onemocnění. Hydrazony vykazují v mnoha případech výrazné cytostatické účinky [E. A. Malecki, J. R. Connor: The Case for Iron Chelation and/or Antioxidant Therapy in Alzheimer’s Disease. Drug Develop. Res. 2002, 56, 526-530; A. Gaeta, R. C. Hider: The crucial role of metal ions in neurodegeneration: the basis for a promising therapeutic strategy. Brit. J. Pharmacol. 2005, 146, 1041-1059; S. Rollas, §. G. Kucukguzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; G. Verma, A. Marella,
- 1 CZ 309818 B6
M. Shaquiquzzaman, M. Akhtar, M. R. Ali, M. M. Alam: A review exploring biological activities of hydrazones. J. Pharm. Bioallied Sci. 2014, 6, 69-80; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; G. Uppal, S. Bala, S. Kamboj, M. Saini: Therapeutic Review Exploring Antimicrobial Potential of Hydrazones as Promising Lead. Pharma Chem. 2011, 3, 250-268; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; R. León, A. G. Garcia, J. MarcoContelles: Recent Advances in the Multitarget-Directed Ligands Approach for the Treatment of Alzheimer’s Disease. Med. Res. Rev. 2013, 33, 139-189; R. Kaplánek, M. Havlík, B. Dolenský, J. Rak, P. Džubák, P. Konečný, M. Hajdúch, J. Králová, V. Král: Synthesis and biological activity evaluation of hydrazone derivatives based on a Troger's base skeleton. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 1651-1659; R. Kaplánek, M. Jakubek, J. Rak, Z. Kejík, M. Havlík, B. Dolenský, I. Frydrych, M. Hajdúch, M. Kolář, K. Bogdanová, J. Králová, P. Džubák, V. Král: Caffeinehydrazones as anticancer agents with pronounced selectivity toward T-lymphoblastic leukaemia cells. Bioorg. Chem. 2015, 60, 19-29; V. H. Pham, T. P. D. Phan, D. C. Phan, B. D. Vu: Synthesis and Bioactivity of Hydrazide-Hydrazones with the 1-Adamantyl-Carbonyl Moiety. Molecules 2019, 24, 4000; S. Arziman, O. Tanriverdi, S. Kucukvardar, N. Citil, A. Yildiz: Salicylidene acylhydrazides attenuate survival of SH-SY5Y neuroblastoma cells through affecting mitotic regulator Speedy/RINGO and ERK/MAPK-PI3K/AKT signaling. Med. Oncol. 2020, 37, 65; C. Dealwis: Method of modulating ribonucleotide reductase using acylhydrazone analogs to inhibit neoplastic cell growth. PCT Int. Appl., 2017, WO 2017100644 A1; H. Li, L. Chen, R. Tang: Preparation of hexokinase 2 inhibitor compound as antitumor agent. Patent, 2020, CN 111410618 A; D. G. Lloyd, D. Fayne, M. J. Meegan, M. Carr, G. K. Kinsella, L. Caboni, W. N. Jagoe, B. Egan, F. Blanco: Diarylhydrazides for treatment and prevention of androgen-mediated diseases such as prostate cancer, acne, male pattern baldness and hirsutism. PCT Int. Appl., 2013, WO 2013076275 A1; M. Havlík, R. Kaplánek, B. Dolenský, J. Rak, T. Bříza, P. Džubák, M. Hajdúch, P. Konečný, J. Štěpánková, J. Králová, V. Král: Asymetrické Trogerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění. Patent, 2015, CZ 305683 B6].
Některé azulenové deriváty vykazují také protirakovinné účinky [T. Wada, R. Maruyama, Y. Irie, M. Hashimoto, H. Wakabayashi, N. Okudaira, Y. Uesawa, H. Kagaya, H. Sakagami: In Vitro Anti-tumor Activity of Azulene Amide Derivatives. In Vivo 2018, 32, 479-486; K. Imanari, M. Hashimoto, H. Wakabayashi, N. Okudaira, K. Bandow, J. Nagai, M. Tomomura, A. Tomomura, Y. Uesawa, H. Sakagami: Quantitative Structure-Cytotoxicity Relationship of Azulene Amide Derivatives. Anticancer Res. 2019, 39, 3507-3518; M. Teratani, S. Nakamura, H. Sakagami, M. Fujise, M. Hashimoto, N. Okudaira, K. Bandow, Y. Iijima, J. Nagai, Y. Uesawa, H. Wakabayashi: Antitumor Effects and Tumor-specificity of Guaiazulene-3Carboxylate Derivatives Against Oral Squamous Cell Carcinoma In Vitro. Anticancer Res. 2020, 40, 4885-4894].
Spojením azulenového a hydrazido-hydrazonového farmakoforu vzniknou hybridní molekuly. Azulenové hydrazido-hydrazony a využití těchto látek jako cytostatik pro léčbu onkologických onemocnění jsou předmětem tohoto patentu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 7-isopropyl-3-methylazulen-1-karbohydrazony mající substituovanou 2-hydroxyarylovou skupinu (azulenové hydrazido-hydrazony obecného vzorce I,
- 2 CZ 309818 B6
HO R2
R1 (I), kde RI, R2, R3, R4 jsou nezávisle H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, C(CH3)3, allyl, benzyl, fenyl, F, Cl, Br, I, CH2OH, O(alkyl), CF3, OCF3, CN, COO(alkyl), CONH(alkyl), NO2, N(alkyl)2, NH(alkyl), NHCO(alkyl), kde alkyl má 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo R1-R2 nebo R2-R3 nebo R3-R4 je -CH=CH-CH=CH-, tedy přikondenzované benzenové jádro.
Látky obecného vzorce I mají cytostatické účinky a lze je použít pro přípravu terapeutických systémů k léčbě onkologických onemocnění.
Příprava azulenových hydrazido-hydrazonů majících 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce I a jejich cytostatické vlastnosti jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Objasnění výkresů
Obrázek 1 znázorňuje titrační křivky pro titraci chelátoru 13 železitými a železnatými ionty.
Obrázek 2 znázorňuje titrační křivky pro titraci chelátoru 14 železitými a železnatými ionty.
Obrázek 3 znázorňuje titrační křivky pro titraci chelátoru 15 železitými a železnatými ionty.
Obrázek 4 znázorňuje intracelulární lokalizaci chelátorů 13 (A), 14 (B) a 15 (C) v živých HF buňkách. Panely mikroskopických snímků: 1) chelátor v koncentraci 1 μΜ; 2) LysoTracker™ v koncentraci 300 nM; 3) MitoTracker™ v koncentraci 50 nm; 4) překryv.
Obrázek 5 znázorňuje změny exprese proteinů NDRG1 (N-myc downstream regulovaný gen 1), TfRl (transferinový receptor), HIF-l-alfa (hypoxií indukovaný faktor 1 alfa) pro kontrolní vzorek, standardní chelátory DFO (100 μΜ), DP44mT (5 μΜ), Dpc (5 μΜ) a chelátory 13, 14 a 15 (5 μΜ).
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1. Příprava výchozích látek
Příprava azulenového esteru: 5-Isopropyl-3-(methoxykarbonyl)-2//-cyklohepta[á]fúran-2-on (1232 mg; 5 mmol) byl rozpuštěn v isopropanolu (16 ml). Do roztoku byl přidán propionaldehyd (1,1 ml; 15 mmol) následovaný morfolinem (1,35 ml; 15,3 mmol). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 4 h (kontrola TLC: petrolether/ethyl acetát 8:1 v/v). Po skončení reakce byly těkavé látky odpařeny za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn pomocí kolonové chromatografie (silikagel; eluent petrolether/ethyl acetát 5:1 v/v). Bylo získáno 975 mg (výtěžek 80%) methyl 7-isopropyl-3-methylazulen-l-karboxylátu ve formě tmavě modré pevné látky.
-3CZ 309818 B6
Ή NMR (300 MHz; CDC13) 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,58 (s, 3H); 3,20 (hept, J = 6,9 Hz, 1H); 3,94 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,69 (d, J = 10,2 Hz, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,23 (dd, J = 9,8, 0,6 Hz, 1H); 9,67 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 13CNMR (75 MHz, CDC13) 12,6; 24,8; 39,2; 51,1; 113,5; 124,3; 125,3; 133,6; 137,1; 137,8; 140,8; 141,2; 141,6; 148,2; 166,1.
Příprava 7-isopropyl-3-methylazulen-l-karbohydrazidu: Methyl 7-isopropyl-3-methylazulen-lkarboxylát (952 mg; 3,93 mmol) byl rozpuštěn v isopropanolu (30 ml) a do roztoku byl přidán hydrazin hydrát (10 ml; 200 mmol). Reakční směs byla míchána při 75 °C přes noc. Po skončení reakce byly těkavé látky odpařeny za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn pomocí kolonové chromatografie (silikagel; eluent ethyl acetáť). Bylo získáno 876 mg (výtěžek 92%) 7isopropyl-3-methylazulen-l-karbohydrazidu ve formě tmavě modré pevné látky.
Ή NMR (300 MHz; CDC13) 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,57 (s, 3H); 3,18 (hept, J = 6,9 Hz, 1H); 4,20 (s, 2H); 7,29 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,21 (dd, J = 9,9, 1,0 Hz, 1H); 9,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 13CNMR (75 MHz; CDC13) 12,6; 24,8; 39,1; 115,2; 124,1; 124,5; 133,8; 135,7; 137,8; 138,1; 140,0; 140,3; 147,3; 167,7
Příklad 2. Příprava azulenových hydrazido-hydrazonů, spadajících pod obecný vzorec I. Obecný postup.
7-isopropyl-3-methylazulen-l-karbohydrazid (46 mg; 0,19 mmol) a substituovaný 2hydroxybenzaldehyd (0,20 mmol) byly rozpuštěny v isopropanolu (10 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dnů. Po skončení reakce byly těkavé látky odpařeny za sníženého tlaku a surový produkt byl suspendován ve směsi diethyl ether/petrolether (1:1 v/v; 30 ml). Pevný produkt byl odfiltrován na fritě S4, promyt další porcí směsi diethyl ether/petrolether (1:1 v/v; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Výtěžek produktu byl 60 až 97%.
Příklady připravených struktur, struktury výchozích 2-hydroxybenzaldehydů, preparativní výtěžky azulenových hydrazido-hydrazonů ajejich 'HNMR analýza jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1. Struktury, výtěžky a Ή NMR azulenových hydrazido-hydrazonů
| Azulenový hydrazido- hydrazon spadající pod obecný vzorec I | Výchozí substituovaný benzaldehyd | Výtěžek | Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) |
| h Ví γ ho- V-(2-hydroxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | HO '# 2-hydroxybenzaldehyd | 48 mg (73%) | 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 2,61 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 6,93 (m, 2H); 7,28 (m, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,85 (d, J= 10,2 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,39 (d, J = 9,8 Hz, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,73 (s, 1H); 11,64 (s, 1H); 11,92 (s, 1H) |
-4CZ 309818 B6
| V-(2-hydroxy-3methylbenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | OlT HO'M 2-hydroxy-3methylbenzaldehyd | 46 mg (67%) | 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,23 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 3,18 (m, 1H); 6,85 (m, 1H); 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,87 (d, J= 10,2 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,41 (d, J = 9,7 Hz, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,75 (s, 1H); 11,99 (s, 1H); 12,25 (s, 1H) |
| ΜΑ H Cm NTQ ,Ό ^.0 V-(2-hydroxy-3methoxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | oo Ηθ γ:ί 2-hydroxy-3- methoxybenzaldehyd | 60 mg (84%) | 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,61 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 6,87 (m, 1H); 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,85 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,40 (d, J = 9,7 Hz, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,73 (s, 1H); 11,39 (s, 1H); 11,89 (s, 1H) |
| Cm TO η κο γ OH V-(2,3- dihydroxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | CO ΗΟ' γ OH 2,3- dihydroxybenzaldehyd | 44 mg (64%) | 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,61 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 6,84 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H); 6,93 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H); 7,44 (m, 1H); 7.86 (d, J = 10,9 Hz, 1H); 8.29 (s, 1H); 8,40 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,14 (s, 1H); 9,73 (s, 1H); 11,52 (s, 1H); 11,90 (s, 1H) |
| mt h J ΗΟ γ V-(3-allyl-2- hydroxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 - karbohydrazid | HCO ý 3-allyl-2- hydroxybenzaldehyd | 49 mg (67%) | 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,61 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 3,41 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 5,07 (m, 2H); 6,01 (m, 1H); 6,89 (m, 1H); 7,18 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,86 (d, J = 10,6 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,41 (d, J = 9,7 Hz, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,75 (s, 1H); 12,02 (s, 1H); 12,37 (s, 1H) |
| vs ÝCu η ΗΟ'^Ό 7V-(2-hydroxy-4methoxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | 2-hydroxy-4methoxybenzaldehyd | 63 mg (88%) | 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,60 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 6,52 (m, 2H); 7,41 (m, 2H); 7,84 (d, J = 9,9 Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,39 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,51 (s, 1H); 9,72 (s, 1H); 11,80 (s, 1H); 11,96 (s, 1H) |
| Ví ΊΟ, /7-(2,4- dihydroxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 - karbohydrazid | 2,4- dihydroxybenzaldehyd | 60 mg (87%) | 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,60 (s, 3H); 3,16 (m, 1H); 6,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,36 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,83 (d, J = 10,7 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,38 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 8,47 (s, 1H); 9,71 (s, 1H); 9,91 (s, 1H); 11,72 (s, 1H); 11,77 (s, 1H) |
| V o W. γ HO N AA(4-(diethylamino)-2hydroxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | οχΧ ΗΟ ^ ΝΛ-· 4-(diethylamino)-2hydroxybenzaldehyd | 65 mg (82%) | 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,60 (s, 3H); 3,16 (m, 1H); 3,36 (q, J = 7,0 Hz, 4H); 6,14 (s, 1H); 6,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,83 (d, J= 10,6 Hz, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,38 (m, 2H); 9,71 (s, 1H); 11,59 (s, 1H); 11,73 (s, 1H) |
| vi xy /V-(2-hydroxy-5methylbenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | hcV-> 2-hydroxy-5methylbenzaldehyd | 53 mg (77%) | 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,26 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,85 (d, J = 9,8 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,39 (d, J = 9,7 Hz, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,73 (s, 1H); 11,36 (s, 1H); 11,89 (s, 1H) |
-6CZ 309818 B6
| vCXl ty-VV'0' vs IQ γ ho '-; V-(2-hydroxy-5methoxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | w HO 2-hydroxy-5methoxybenzaldehyd | 60 mg (83%) | 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,61 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 6,87 (m, 2H); 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,85 (d, J = 10,5 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,40 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,73 (s, 1H); 10,99 (s, 1H); 11,90 (s, 1H) |
| Os OQ γ ho'-' V-(5-chlor-2- hydroxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | °ΎΥ 2-hydroxy-5chlorbenzaldehyd | 54 mg (75%) | 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,60 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 6,96 (m, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,86 (d, J = 10,8 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,40 (d, J = 9,7 Hz, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,73 (s, 1H); 11,60 (s, 1H); 12,01 (s, 1H) |
| VS O V HO <r' V-(5-brom-2hydroxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | vv 2-hydroxy-5brombenzaldehyd | 64 mg (79%) | 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,60 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 10,7 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,40 (d, J = 9,7 Hz, 1H); 8,56 (s, 1H); 9,73 (s, 1H); 11,60 (s, 1H); 12,01 (s, 1H) |
| oo oo γ ho 7V-(5-(terc-butyl)-2hydroxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | °Qj HO — 2-hydroxy-5-(tercbutyl)benzaldehyd | 62 mg (80%) | 1,29 (s, 9H); 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,61 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,85 (d, J= 10,1 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,40 (d, J = 9,8 Hz, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,73 (s, 1H); 11,38 (s, 1H); 11,89 (s, 1H) |
| Lu IQ γ ho'-: V-(2,5- dihydroxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | ------ OH IT 2,5- dihydroxybenzaldehyd | 62 mg (90%) | 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,60 (s, 3H); 3,16 (m, 1H); 6,74 (m, 2H); 6,91 (m, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,85 (d, J = 10,1 Hz, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,39 (d, J = 9,8 Hz, 1H); 8,51 (s, 1H); 8,97 (s, 1H); 9,72 (s, 1H); 10,74 (s, 1H); 11,81 (s, 1H) |
| γ 0 ηοΆ^ V-(2-hydroxy-5nitrobenzyliden)-7-isopropyl3 -methylazulen-1 karbohydrazid | ΌΥ HO' ^ 2-hydroxy-5nitrobenzaldehyd | 64 mg (86%) | 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,61 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 7,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,86 (d,J= 10,3 Hz, 1H); 8,16 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,40 (d, J = 9,8 Hz, 1H); 8,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 8,69 (s, 1H); 9,74 (s, 1H); 12,11 (s, 1H); 12,64 (s, 1H) |
| H |J qV-tA γ ho ^ methyl 4-hydroxy-3-((2-(7isopropyl-3-methylazulen-1 karbonyl)hydrazinylidene)me thyl) benzoát | O ηο'Ά 2-hydroxy-5(karboxymethyl)benzal dehyd | 53 mg (69%) | 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,61 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,86 (m, 2H); 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,40 (d, J = 9,7 Hz, 1H); 8,66 (s, 1H); 9,74 (s, 1H); 12,00 (s, 1H); 12,13 (s, 1H) |
| Qj YX J HO ||| V-(( 1 -hydroxynafthalen-2yl)methylen)-7-isopropyl-3methylazulen-1 karbohydrazid | AY HO' V 'p 1 -hydroxynaftalen-2karbaldehyd | 55 mg (73%) | 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,63 (s, 3H); 3,19 (m, 1H); 7,52 (m, 5H); 7,87 (m, 2H); 8,31 (m, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,42 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,70 (s, 1H); 9,78 (s, 1H); 12,10 (s, 1H); 13,28 (s, 1H) |
| UJ YY γ ho '- V-((2-hydroxynafthalen-1 yl)methylen)-7-isopropyl-3methylazulen-1 karbohydrazid | A °Yj IIO' '··' 2-hydroxynaftalen-1 karbaldehyd | 64 mg (85%) | 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,66 (s, 3H); 3,19 (m, 1H); 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,63 (m, 1H); 7,90 (m, 3H); 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,42 (d, J = 9,7 Hz, 1H); 9,49 (s, 1H); 9,78 (s, 1H); 11,99 (s, 1H); 13,09 (s, 1H) |
| € Γ Y N YY Y hoa/ V-(3,5-di-terc-butyl-2hydroxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | HO’ O 3,5-di(/erc-butyl)-2hydroxybenzaldehyd | 65 mg (75%) | 1,30 (s, 9H); 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 1,43 (s, 9H); 2,61 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,86 (d, J= 10,0 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,41 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,75 (s, 1H); 11,98 (s, 1H); 12,57 (s, 1H) |
-8CZ 309818 B6
| Oj XT γ κο γ ci V-(3,5-dichlor-2hydroxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | οϊΤ ho’M ci 3,5-dichlor-2- hydroxybenzaldehyd | 76 mg (96%) | 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,60 (s, 3H); 3,18 (m, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,88 (d, J= 10,0 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,41 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,52 (s, 1H); 9,75 (s, 1H); 12,30 (s, 1H); 11,95 (s, 1H) |
| Lu ΜΎ γ Ηογ χΧ Br V-(3,5-dibrom-2hydroxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | .Br °,O Ηογ Br 3,5-dibrom-2hydroxybenzaldehyd | 74 mg (77%) | 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,60 (s, 3H); 3,18 (m, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,79 (m, 2H); 7,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,41 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 8,49 (s, 1H); 9,75 (s, 1H); 12,32 (s, 1H); 13,15 (s, 1H) |
| —O H ΟΤΊρ γ ΗΟ γ V-(5-allyl-2-hydroxy-3methoxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | MM HO ý ^.O 5-allyl-2-hydroxy-3methoxybenzaldehyd | 56 mg (71%) | 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,60 (s, 3H); 3,16 (m, 1H); 3,33 (d, J = 5,9 Hz, 2H); 3,81 (s, 3H); 5,09 (m, 2H); 5,97 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,85 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,39 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,72 (s, 1H); 11,05 (s, 1H); 11,86 (s, 1H) |
| /Yvk'W·' VJ ΪΪ γ ho f V-(5-brom-2-hydroxy-3methoxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 karbohydrazid | ^.o 5-brom-2-hydroxy-3methoxybenzaldehyd | 52 mg (60%) | 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 2,60 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 7,15 (s, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,85 (d, J= 10,1 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,39 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,73 (s, 1H); 11,27 (s, 1H); 11,97 (s, 1H) |
-9CZ 309818 B6
| ,—h 13 V ° ,,Ο V-(2-hydroxy-3-methoxy-5nitrobenzyliden)-7-isopropyl3 -methylazulen-1 karbohydrazid | 2-hydroxy-3 -methoxy5-nitrobenzaldehyd | 78 mg (97%) | 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,60 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 7,45 (m, 1H); 7,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,40 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,70 (s, 1H); 9,74 (s, 1H); 12,11 (s, 1H); 12,44 (s, 1H) |
Příklad 3. Chelatační vlastnosti azulenových hydrazido-hydrazonů vůči železnatým a železitým iontům.
Chelatace iontů železa je jedním z možných mechanismů účinku hydrazido-hydrazonů. Byly proto provedeny testy chelatačních vlastností vybraných azulenových hydrazido-hydrazonů vůči Fe2+ a Fe3+ iontům ve vodném prostředí (voda-DMSO 99:1, v/v). Vazebné konstanty jsou výrazně ovlivněny použitým rozpouštědlem, proto byly všechny experimenty provedeny ve stejném systému (voda-DMSO). UV/Vis titrace V-(2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-l-karbohydrazidu (chelátor 13), M-((2-hydroxynafthalen-1 yl)methylen)-7-isopropyl-3-methylazulen-l-karbohydrazidu (chelátor 14) a V-(4-(diethylamino)2-hydroxybenzyliden)-7-isopropyl-3-methylazulen-l-karbohydrazidu (chelátor 15), všechny spadající pod obecný vzorec I s Fe2+ a Fe3+ ionty ukazují, že látky mají k těmto iontům silnou afinitu (došlo k silné spektrální odpovědi po přidání iontů železa). Koncentrace chelátorů byla 10 μΜ, koncentrace Fe2+ nebo Fe3+ byla v rozsahu 0 až 0,5 mM. UV spektra byla měřena v rozsahu 300 až 600 nm.
Obrázky 1 až 3 znázorňují titrační křivky pro titraci chelátorů 13, 14 a 15 železitými a železnatými ionty
Příklad 4. Protirakovinné vlastnosti azulenových hydrazido-hydrazonů.
Cytotoxické vlastnosti azulenových hydrazido-hydrazonů byly testovány na dvou buněčných liniích karcinomu pankreatu: MIA Paca a PANC-1 a na linii HF (lidské fibroblasty). V tabulkách 2 a 3 jsou uvedeny příklady struktur a koncentrace azulenových hydrazido-hydrazonů, inhibující buněčnou viabilitu buněčných linií na 50% uvedená jako hodnoty IC50 [μΜ nebo pg/ml]. Hodnoty IC50 byly naměřeny po 48hodinové inkubaci buněk s látkami.
Testované látky vykazují hodnoty IC50 v rozsahu 0,195 až 2,073 μΜ (0,07 μg/ml až 0,87 μg/ml). Výrazná cytotoxicita byla prokázaná u M-((2-hydroxynafthalen-l-yl)methylen)-7-isopropyl-3methylazulen-1-karbohydrazidu (chelátor 14), spadajícího pod obecný vzorec I pro pankreatickou nádorovou linii MIA Paca, viz tabulka 3. Z naměřených dat je zřejmé, že chelátory mají velký cytotoxický potenciál.
- 10CZ 309818 B6
Tabulka 2. IC50 [M] pro vybrané azulenové hydrazido-hydrazony
| Chelátor | IC50 [μΜ] | ||
| HF | MIA PaCa | PANC-1 | |
| N-(2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 -karbohydrazid, spadající pod obecný vzorec I (chelátor 13) | 0,338 | 0,558 | 0,527 |
| N-((2-hydroxynaftalen-1 -yl)methylen)-7isopropyl-3-methylazulen-1 -karbohydrazid, spadající pod obecný vzorec I (chelátor 14) | 0,595 | 0,195 | 0,552 |
| N-(4-(diethylamino)-2-hydroxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 -karbohydrazid, spadající pod obecný vzorec I (chelátor 15) | 1,073 | 0,407 | 2,073 |
Tabulka 3. IC50 [μg/ml] pro vybrané azulenové hydrazido-hydrazony
| Chelátor | IC50 [ug/ml] | ||
| HF | MIA Paca | PANC-1 | |
| N-(2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 -karbohydrazid, spadající pod obecný vzorec I (chelátor 13) | 0,127 | 0,210 | 0,527 |
| N-((2-hydroxynaftalen-1 -yl)methylen)-7isopropyl-3-methylazulen-1 -karbohydrazid, spadající pod obecný vzorec I (chelátor 14) | 0,236 | 0,077 | 0,219 |
| N-(4-(diethylamino)-2-hydroxybenzyliden)-7isopropyl-3-methylazulen-1 -karbohydrazid, spadající pod obecný vzorec I (chelátor 15) | 0,448 | 0,170 | 0,865 |
Příklad 5. Intracelulární lokalizace azulenových hydrazido-hydrazonů
Pro testování intracelulární lokalizace látek byly použity lidské fibroblasty (linie HF). Pro mikroskopické experimenty bylo inokulováno 5000 buněk na kultivační misku. Buňky byly inkubovány 24h v inkubátoru a následně dvakrát promyty PBS pufrem. Poté bylo přidáno DMEM medium (Dulbecco's Modified Eagle Medium) s chelátory v koncentraci 1 μΜ, s MitoTracker™ Red v koncentraci 50 nM a s LysoTracker™ Green v koncentraci 300 nM. Po přidání směsi byly buňky inkubovány 15 min (37 °C; 5% CO2), protože intracelulární průnik chelátorů je velmi rychlý. Po inkubaci byly buňky dvakrát promyty PBS pufrem. Pro real-time fluorescenční mikroskopii živých buněk byl použit mikroskop Leica TCS SP8 WLL SMD-FLIM s objektivem HC PL APO CS2 63x (NA1,2) a třech vlnových délkách (405 nm, 504 nm a 579 nm) s HyD detektorem (400 až 720 nm); měření probíhalo v atmosféře s 5% CO2 při 37 °C. Intracelulární lokalizace měřených látek byla porovnána s lokalizací komerčních prób MitoTracker™ a LysoTracker™. Z měření jasně vyplývá, že látky jsou schopny rychle procházet buněčnou membránou a jsou následně lokalizovány převážně v lysozomech (obr. 4).
Příklad 6. Western Blot
Na AcPC1 buňkách byly po inkubaci s chelátory studovány změny v expresi proteinů (NDRG1, TfR1, Hif-1-alpha). Účinek nových chelátorů na expresi proteinů byl porovnáván s účinkem komerčně dostupných standardů (chelátorů), DFO (100 μΜ), Dpc (5 μΜ) and DP44mT (5 μΜ). AsPC1 buňky byly naočkovány v počtu 600 000 buněk na jamku a byly ponechány adherovat alespoň 24 h, dokud konfluence nebyla 70%. Bylo použito médium RPMI 1640 (20% FBS, 1% streptomycin). Po inkubaci se odstranilo veškeré médium a přidala se směs média a chelátoru a nechala se inkubovat 24 hodin. Po 24 hodinách byla provedena buněčná lýza. Z buněčného
- 11 CZ 309818 B6 lyzátu byl určen zvyšující se nebo snižující účinek na protein v buňkách ve srovnání s kontrolou (buňky bez přidaného chelátoru).
Pro testované proteiny byly provedeny tři replikace experimentů k ověření výsledku. Změna exprese proteinů byla testována pro tři proteiny (NDRG1, TfR1, HIF-1-alfa), jejichž proteiny jsou důležité pro rakovinné buněčné linie (obr. 5). TfR1 (transferinový receptor) je protein, který se podílí na buněčné absorpci železa a také na regulaci buněčného růstu.
Exprese TfR1 je regulována hlavně na post-transkripční úrovni a její odpovědi na intracelulární hladinu železa (obr. 8). NDRG1 (N-myc downstream regulovaný gen 1) je supresorový protein metastázy regulovaný železem. Je to protein, který se podílí hlavně na růstu buněk, diferenciaci, reparaci DNA a také na buněčné adhezi. HIF-1-alfa (hypoxií indukovaný faktor 1 alfa) je důležitý v angiogenezi nádoru. Je aktivován nízkým obsahem kyslíku a genetickými odpověďmi spojenými s nádorovým onemocněním. Při hypoxii se HiF-1-alfa stává stabilním a působí jako důležitý regulátor četných hypoxií indukovatelných genů, které souvisejí s angiogenezí, proliferací buněk a metabolismem glukózy a železa.
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv a k léčbě onkologických onemocnění.
Claims (2)
1. Azulenové hy drazí do-hydrazony mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce I,
5 (I), kde R1_R2, R3, R4 jsou nezávisle H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, C(CH3)3, allyl, benzyl, fenyl, F, Cl, Br, I, CH2OH, O(alkyl), CF3, OCF3, CN, COO(alkyl), CONH(alkyl), NO2, N(alkyl)2, NH(alkyl), NHCO(alkyl), kde alkyl má 1 až 6 uhlíkových atomů,
10 nebo R1-R2 nebo R2-R3 nebo R3-R4 je -CH=CH-CH=CH-, tedy přikondenzované benzenové jádro.
2. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě onkologických onemocnění.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2020-527A CZ309818B6 (cs) | 2020-09-22 | 2020-09-22 | Azulenové hydrazido-hydrazony a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění |
| PCT/CZ2021/050098 WO2022063351A1 (en) | 2020-09-22 | 2021-09-21 | Azulene hydrazide-hydrazones and their use in the treatment of oncologic diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2020-527A CZ309818B6 (cs) | 2020-09-22 | 2020-09-22 | Azulenové hydrazido-hydrazony a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2020527A3 CZ2020527A3 (cs) | 2022-03-30 |
| CZ309818B6 true CZ309818B6 (cs) | 2023-11-08 |
Family
ID=78080094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2020-527A CZ309818B6 (cs) | 2020-09-22 | 2020-09-22 | Azulenové hydrazido-hydrazony a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ309818B6 (cs) |
| WO (1) | WO2022063351A1 (cs) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013076275A1 (en) * | 2011-11-23 | 2013-05-30 | The Provost, Fellows, Foundation Scholars, & The Other Members Of Board, Of The College Of The Holy & Undiv.Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Androgen receptor ligands |
| WO2017100644A1 (en) * | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Case Western Reserve University | Method of modulating ribonucleotide reductase |
| CN111410618A (zh) * | 2019-01-05 | 2020-07-14 | 武汉华杰世纪生物医药有限公司 | 具有己糖激酶2抑制活性的化合物及用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305683B6 (cs) | 2014-05-07 | 2016-02-03 | Vysoká škola chemicko- technologická v Praze | Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění |
-
2020
- 2020-09-22 CZ CZ2020-527A patent/CZ309818B6/cs unknown
-
2021
- 2021-09-21 WO PCT/CZ2021/050098 patent/WO2022063351A1/en not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013076275A1 (en) * | 2011-11-23 | 2013-05-30 | The Provost, Fellows, Foundation Scholars, & The Other Members Of Board, Of The College Of The Holy & Undiv.Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Androgen receptor ligands |
| WO2017100644A1 (en) * | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Case Western Reserve University | Method of modulating ribonucleotide reductase |
| CN111410618A (zh) * | 2019-01-05 | 2020-07-14 | 武汉华杰世纪生物医药有限公司 | 具有己糖激酶2抑制活性的化合物及用途 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ARZIMAN, Suleyman, et al. Salicylidene acylhydrazides attenuate survival of SH-SY5Y neuroblastoma cells through affecting mitotic regulator Speedy/RINGO and ERK/MAPK–PI3K/AKT signaling. Medical Oncology, 2020, 37.8: 1-9., ISSN: 1559-131X * |
| PHAM, Van Hien, et al. Synthesis and bioactivity of hydrazide-hydrazones with the 1-adamantyl-carbonyl moiety. Molecules, 2019, 24.21: 4000. ISSN: 1420-3049 * |
| WADA, Toshiki, et al. In vitro anti-tumor activity of azulene amide derivatives. in vivo, 2018, 32.3: 479-486. ISSN: 0258-851X * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2020527A3 (cs) | 2022-03-30 |
| WO2022063351A1 (en) | 2022-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| de Oliveira et al. | Synthesis of thiophene-thiosemicarbazone derivatives and evaluation of their in vitro and in vivo antitumor activities | |
| Chen et al. | Blockade of STAT3 activation by sorafenib derivatives through enhancing SHP-1 phosphatase activity | |
| JP7689690B2 (ja) | ヒドロキシ安息香酸誘導体、その方法および使用 | |
| Spoerlein-Guettler et al. | Ferrocene and (arene) ruthenium (II) complexes of the natural anticancer naphthoquinone plumbagin with enhanced efficacy against resistant cancer cells and a genuine mode of action | |
| Mielcke et al. | Activity of novel quinoxaline-derived chalcones on in vitro glioma cell proliferation | |
| KR20170081213A (ko) | Ezh2 억제제 및 그의 용도 | |
| Paterna et al. | Monoterpene indole alkaloid azine derivatives as MDR reversal agents | |
| Pathania et al. | Design and discovery of novel quinazolinedione-based redox modulators as therapies for pancreatic cancer | |
| Qin et al. | Synthesis and in vitro biological evaluation of three 4′-(4-methoxyphenyl)-2, 2′: 6′, 2 ″-terpyridine iridium (III) complexes as new telomerase inhibitors | |
| Muniyan et al. | Antiproliferative activity of novel imidazopyridine derivatives on castration-resistant human prostate cancer cells | |
| US20150197498A1 (en) | Anticancer supplement agent including benzo[d]oxazol derivative as effective ingredient | |
| Li et al. | 2-Ethoxystypandrone, a novel small-molecule STAT3 signaling inhibitor from Polygonum cuspidatum, inhibits cell growth and induces apoptosis of HCC cells and HCC Cancer stem cells | |
| Nadysev et al. | Aminomethylation of heliomycin: Preparation and anticancer characterization of the first series of semi-synthetic derivatives | |
| Dall’Acqua et al. | Natural daucane esters induces apoptosis in leukaemic cells through ROS production | |
| Li et al. | Synthesis and biological properties of polyamine modified flavonoids as hepatocellular carcinoma inhibitors | |
| Zhu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of vinyl selenone derivatives as novel microtubule polymerization inhibitors | |
| Li et al. | Synthesis and discovery of 18β-glycyrrhetinic acid derivatives inhibiting cancer stem cell properties in ovarian cancer cells | |
| Zhao et al. | A novel benzothiazole-based mononuclear platinum (II) complex displaying potent antiproliferative activity in HepG-2 cells via mitochondrial-mediated apoptosis | |
| Liu et al. | Synthesis of a celastrol derivative as a cancer stem cell inhibitor through regulation of the STAT3 pathway for treatment of ovarian cancer | |
| CZ309818B6 (cs) | Azulenové hydrazido-hydrazony a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění | |
| Chien et al. | Novel indoloquinoline derivative, IQDMA, suppresses STAT5 phosphorylation and induces apoptosis in HL-60 cells | |
| Demirbağ et al. | Salicylaldehyde-derived Hydrazones: Synthesis, characterization, antibacterial activity, antioxidant and anti-inflammatory effects on LPS-induced RAW264. 7 macrophage cells, drug-likeness properties, and molecular docking analysis | |
| Buravchenko et al. | Synthesis of 7-amino-6-halogeno-3-phenylquinoxaline-2-carbonitrile 1, 4-dioxides: a way forward for targeting hypoxia and drug resistance of cancer cells | |
| Braga et al. | Furoxan–piplartine hybrids as effective NO donors and ROS inducers in PC3 cancer cells: design, synthesis, and biological evaluation | |
| US10689342B2 (en) | Aza-tanshinone derivatives, process for their preparation and their use in therapy |