CZ312292A3 - Water-soluble taxol derivatives - Google Patents
Water-soluble taxol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ312292A3 CZ312292A3 CS923122A CS312292A CZ312292A3 CZ 312292 A3 CZ312292 A3 CZ 312292A3 CS 923122 A CS923122 A CS 923122A CS 312292 A CS312292 A CS 312292A CZ 312292 A3 CZ312292 A3 CZ 312292A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- taxol
- water
- acid
- group
- derivatives
- Prior art date
Links
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 133
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 124
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 123
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 4
- -1 Taxol compound Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical class NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 40
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 abstract description 23
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 17
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- RBNOJYDPFALIQZ-LAVNIZMLSA-N 2'-succinyltaxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RBNOJYDPFALIQZ-LAVNIZMLSA-N 0.000 abstract description 9
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 abstract description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 3-Aminopropanesulfonate Chemical class NCCCS(O)(=O)=O SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 abstract 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 150000002739 metals Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical group N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- IAKAIJRXUQFDRQ-ZPYUXNTASA-N (e)-but-2-enoic acid;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O.CC(=C)C(O)=O IAKAIJRXUQFDRQ-ZPYUXNTASA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IHVCSECZNFZVKP-XOVTVWCYSA-N 2'-acetyltaxol Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)C)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 IHVCSECZNFZVKP-XOVTVWCYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLHQBNWPCKZSB-UHFFFAOYSA-M 2-aminoethanesulfonate;tetrabutylazanium Chemical compound NCCS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWLHQBNWPCKZSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURSFPZPOXNNKX-UHFFFAOYSA-N 3-sulfopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS(O)(=O)=O OURSFPZPOXNNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000034179 Neoplasms, Glandular and Epithelial Diseases 0.000 description 1
- QDFKDDCKKXSMEJ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.OC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.OC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 QDFKDDCKKXSMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 244000162450 Taxus cuspidata Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004770 highest occupied molecular orbital Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical group [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 230000029305 taxis Effects 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká ve vodě rozpustných derivátů taxolu s antineoplastiskou aktivitou a týká se především sulfonovaných 2*-akryloyltaxolových derivátů, 2 -sulf o alkyl aminoO-acylkyselinových taxolových derivátů a 2 -ethylenglykolO-acylkyselinových taxolových derivátů.
Dosavadní stav techniky
Taxol je přírodní diterpenoid, který má značnou účinnost jako léčivo proti rakovině a projevuje účinek v některých tumorových systémech» Taxol byl prvně izolován a jeho struktura popsána autory Wani a spol., v publikaci ”Plant Anti-Tumor -Agents.VI. The; Isolation And Structure Of Taxol, A Novel Aiti-Leuketaic And Anti-Tumor Agent From Taxus brevifolia, J. Am.Chem.Soc., 1971 , 93, 2325. Taxol byl nalezen v kůře kmene tisu západního /Western Yew/, Taxus brevifolia, jakož i v druhu T.baccata a T.cuspidata.
Biologická aktivita taxolu je založena na jeho působení na dělení buněk. Taxol podporuje tvorbu mukrotubulů které vytvářejí mitotické vřeténko během dělení buněk.
Avšak taxol brání depolymeraci. tubulinu, vytvářejícího mikrotubuly mitotického vřeténka, které má hlavní význam pro to, aby nastalo dělení buňky. Taxol způsobuje tudíž zastavení dělení buňky. Taxolový mechanismus je unikátní protože podporuje tvorbu tubulinových polymerů, zatímco ostatní protirakovinová léčiva jako je vinblastin a kolchicin, zabraňují tvorbě mikrotubulů.
Rozsáhlejší výzkum taxolu nebyl dosud uskutečněn, protože je obtížně dostupný a dosud nebyl s úspěchem vyroben
-2synteticky. Předběžnými studiemi se prokázalo, že taxol může mít okrajový účinek při akutní leukémii a melanomu a byl zaznamenámurčitý účinek u jiných tumorů. Studiemi pro vedenými McGuirem a spol. Bylo zjištěno, že taxol je aktivním činidlem proti rakovině vaječníků, na níž ostatní léky nemají náležitý účinek. Viz Taxol: A Unique Antineoplastic Agent With Significant Aktivity In Advanced Ovarian Epithelial Neoplasms, Ann. Int.Med., 1989, 111, 273-279, která je zde citována jako odkaz. Nicméně vzhledem k malé rozpustnosti taxolu ve vodě se musí dávky podávat ve formě infuzí zředěných ve vodných roztocích dextrozy.
Je nutno poznamenat, že v 1.fázi klinických zkoušek neprojevuje samotný taxol nadměrné toxické účinky, avšak některá alergické reakce jsou způsobovány emulgátory podávanými spolu s taxolem proto, aby se kompenzovala malá rozpustnost taxolu ve vodě. Skutečně alesponi smrt jednoho pacienta byla způsobena alergickou reakcí způsobenou emulgátory· Výzkumní pracovníci se proto snažili získat ve vodě rozpustné deriváty taxolu, které si zachovávají svoji antineoplastickou a protirakovinovou účinnost.
Vzhledem k obr.1 je struktura taxolu znázorněna dále spektrem magnetické nukleární' rezonance /NMR/ vzorku taxolu. Signály NMR jsou dobře oddělené a pokrývají oblast od 1,0 do 8,2 ppm. Pro zjednodušení je spektrum rozdělené do tří oblastí: první oblast mezi 1,0 a 2,5 ppm je tvořena silnými signály 3-protonu methylové a acetátové skupiny jakož i komplexem multipletů působených určitými methylenovými skupinamiJ druhá oblast mezi 2,5 a 7,0 ppm představuje signály, které jsou pozorovány u většiny protonů taxanového skeletu a vedlejšího řetězce; třetí oblast mezi 7,0 a 8,2 ppm je tvořena signály aromatických protonů C-2 benzoátu, C-3 fenylu a C-3*benzamidové skupiny. Píky NMR spektra na obr.1 jsou označeny čísly uhlíků ve vzorci taxolu, ke kterým jsou připojeny signály indukující protony.
Magri a Aingston popisují biologickou aktivitu taxolů substituovaných v polohách C-2* a C-7 s cílem dosáhnout u nich větší rozpustnosti ve vodě. Viz Modified Taxols, 4.Synthesis Aid Biological Aktivity Of Taxols Modified ln The Side Chain”, Journal tíf Natural Products, svo51.č. 2, str.208-306.» brezen-duben 1988; tato publikace je zde uvedena jako odkaz. Podařilo se syntetizovat 2*-/terc.butyldimethylsilyl/taxol, u kterého se zjistila, že je v podstatě neúčinný; tato skutečnost byla hodnocena tak, že pro biologickou aktivitu je nezbytná hydroxyskupina v poloze 2*postranního řetězce taxolu. Dále se acylavé substituenty v poloze 2* ve 2*-acetyltaxolu a 2 ,7-diacetyltaxolu snadno hydrolyzovaly za podmínek in vibo a v obou případech se projevovala aktivita ve zkoušce s buněčnou kulturou. Debilita acylsubstituentů v poloze 2^nazna~ čuje, že by 2*-acetyltaxoly mohly sloužit jako prodrug-formy taxolu· /Obecně je prodrug sloučenina, která vykazuje far~ makologičkou aktivitu po biotransformaci/·
Magri a Kingston uvádějí, že byly připraveny dva taxoly se zvýšenou rozpustností ve vodě,
2*-/ - al any 1/1 axol:
H C-0
-4a 2*-sukcinyltaxoI:
2·-/ β - Alany 1/t axol byl nalezen jako aktivní in vivo a in vitro, ale byl nestabilní. 2*-Sukcinyltaxol, připravený zpracováním taxolu s anhydridem kyseliny jantarové, měl značně zmenšenou aktivitu P-388 in vivo ve srovnání s taxolem. Úsilí výzkumných pracovníků se proto soustředilo na jiné deriváty taxolu, které netrpí nestabilitou nebo nedostakem aktivity in vivo nebo in vitro.
Deutsch a spol. v Synthesis Of Congeners Aid Prodrugs.3.^ Water-Soluble'Prodrugs Of Taxol With Potent Aititumor Activity, J.i4ed.0hem. 1989, 32 788-792, tato práce je zde zahrnuta jako odkaz, uvádějí, že soli 2*-sukcinyltaxolu a 2*-glutaryltaxolu měly zlepšenou protinádorovou aktivitu ve srovnání s volnými kyselinami. Poněvadž se tito výzkumníci domnívali, že soli připravované s různými opačnými ionty mají často rozdílné vlastnosti, bylo syntetizováno a testováno mnoho solí 2*-substituovaného taxolu. Triethanolaminové a N-methylglukaminové soli 2 -substituovansho taxolu vykazují většinou zlepšenou rozpustnost ve vodě a vyšší aktivitu než sočné soli. Byla dále nalezena serie 2*-glutaryltaxolových solí, které měly vyšší aktivitu než jejich 2*-sukcinyltaxolové analogy, ^ejména taxolová sůl vzniklá spojením 2*-glutaryltaxolu s 3-/dimethylamino/-1-propylaminem za použití N,N*-karbonyldiimidazolu /CDI/, projevovala dobrou rozpustnost a bioaktivitu.
Kromě zvýšení rozpustnosti a bioaktivity taxolu je žádoucí, aby připravené taxolové deriváty měly zvýšenou stabilitu, čímž by se prodloužila doba jejich skladovatelnosti. Předpokládá se, že soli taxolových esterů jsou velmi citlivé k zásadité hydrolýze a skupiny ve vodě rozpustné, ja ko jsou karboxylátové sole nebo aminové sole, mají sklon být zásaditými. Je tedy žádoucí, aby by2ysyntetizován neutrální, ve vodě rozpustné taxolové deriváty, které mají zlepšenou nebo stejnou aktivitu ve srovnání s taxolem. Organické sulfonátové soli mají sklon být neutrální nebo jen slabě bázické a proto by měly sulfonátové soli taxolových esterů mít zlepšenou stabilitu. Vzhledem k obtížím při syntéze karboxylových a aminových solí esterů taxolu, je potřebné nalézt méně nákladné ve vodě rozpustné taxolové deriváty a způsoby jejich přípravy.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká přípravy ve vodě rozpustných taxolových derivátů, ve vodě rozpustných taxolových sulfonátových solí. Ve výhodném provedení se připraví 2*-//3-sulfo-l-oxopropyl/-oxytaxol-sodná sůl reakcí taxolu s akrylovou kyselinou za vzniku 2*-akryloyltaxolu; 2-akryloyltaxol se pak podrobí Michaelově reakci s bisulfitem sodným za vzniku 2*-sulfonylethylesterové soli taxolu.
K dalším členům skupiny akrylové kyseliny patří, ale nejsou na ně omezeny, skořicová kyselina, krotonová kyselina s další alkyl a/nebo aryl alfa a/nebo beta substituované akrylové kyseliny, které také reagují s taxolem za vzniku 2*-akryloylových taxolových derivátů. V dalším výhodném provedení se 2*-O-acylkyselinové taxoly, jako je 2*-sukcinyltaxol a 2*-glutaryltaxol, podrobí nové reakci s tetrabutylamoniovou solí taurinu za vzniku sulfoalkylaminových solí 2*-0-ac,ylkyselinových taxolů. -^alší výhodné provedení zahrnuje reakci solí aminosulfonové kyseliny s anhydridem kyseliny jantarové nebo glutarové a reakci produktu s taxolem za vzniku sulfoalkylaminových 2*-O~acyl kyselinových taxolových derivátů. V dalším provedeni jsou vytvořeny ethylenglykolové deriváty 2*-O-acyl kyselinových taxolů. Tyto sloučeniny vykazují vysekou, rozpustnost ve vodě a projevuji antileukemickou, antineoplastekou a/nebo protirakovinovou aktivitu.
Hlavním předmětem vynálezu je připravit ve vodě rozpustné deriváty taxolu s vysokou bioaktivitou a stabilitou.
Dalším, objektem předloženého vynálezu je poskytnutí jednoduchého a nenákladného postupu pro výrobu 2^-akryloyl· taxolů a jejich sulfonátových solných derivátů·
Ještě dalším předmětem předloženého vynálezu je příprava 2*-0-acylkyselinových taxolů a jejich sulfoalkylaminových solí.
Ještě jiným dalším předmětem předloženého vynálezu je příprava sulfoalkylaminových derivátů 2*-O-acy1-kysellnových taxolů jednoduchým a nenákladným způsobem·
Ještě dalším předmětem předloženého vynálezu je přípr va hydroxyalkoxyderivétů 2*-0-acylkyselinového taxolu.
-7Popis připojených oorázků spektrum
Obr.1 představuje vzorec taxolu a jeho/nukleární magnetickoá rezonance, NMR, s píky označenými podle části struktury taxolu, které odpovídají.
Obr«2 je NMR spektrum 2*-0-cinnamoyltaxolu /2*-cinnamoyltaxol/.
Obr.3 je NMR spektrum £*-O-krotonyltaxolu /2*-kroto— nyltaxol/·
Podrobný popis vynálezu
Taxol byl získán od National ^ancer Institute:. H-NMR a ^C-NMR spektra byla získána na spektrometru Bruker WP200 200 MHz. Chemické posuny jsou všechny zaznamenány jako “párts per Million/ppm/” vzhledem k TMS v H-NMR a ^C-NMR chemické posuny jsou vztaženy na posunu chlorofoi*mu při 77, θ ppm nebo na TMS posun při 0 ppm. Vzorky se obvykle proměřují v CDCl^ nebo CD^OD při teplotě místnosti. Hmotová spektra byla získána za použití Finnegan-MAT 112 hmotového spektrometru s plynovou chromatografií a VG 7070 HF hmotového spektrometru; vybaveného počítačem, zdrojem FAB a zdrojem EI/CI. WR a údaje hmotové spektroskopie: jsou nejvíce použitelné při studiu taxolu a jeho derivátů ve spojení s dalšími metodami jako je IR a UV, kterými se získávají další informace pro potvrzení struktury.
Jiné analytické přístroje, které byly použity, jsou 710B
Perkin-Elmer infračervený a Perkin-Elmer 330 UV-viditelný spektrofotometr a Perkin-Elmer polarimetr. HPLC byla pro— vedena na zařízení, skládajícím se z 7/aters M6C00 čerpadla, vstřikovacího ventilu Rheodyne, kolony Waters ftadial •^ak RLM-100 RP-8 a UV detektoru Waters 440.
*-ákryloylt axoly
2- ákryloyltaxoly byly připraveny reakcí taxolu s různými zástupní derivátů akrylové kyseliny. Sodná sůl 2*-//3-sulfo-1-oxopropyl/oxy/taxolu byla připravena spojením taxolu s akrylovou kyselinou Michaelovou adicí bisulfitového iontu. Taxol reagoval s akrylovou kyselinou za použití isobutylchlorformiátu jako kopulačního činidla. Takto se získá 2*-akry loyl taxol v 94% výtěžku po čištění rychlou chromatografií /silikagel, 1/1 dichlormethan/ethylacetát/. Za použití TLC se prokázalo, že kopulace kyseliny akrylové k taxolu byla úplná z 90 % za 15 hodin při 60 °C. Disubstituovaný C-2*,C-7 produkt se: nevytváří po prodloužení reakční doby. MNR protonové spektrum 2*-akryloyltaxoluukazuje, že signál pro C-2*proton je posunut na 5,46 ppm /d, J=3/, z posunu 4,73 PP® pro C-2* proton v nesubstituovaném taxolu. Posun je v souladu s acylaci C-2* hydroxylové skupiny. Jelikož signál pro C-7 proton při 4,43 ppm se v podstatě nezmění ve srovnání s C-7 protonovým signálem při 4,38 ppm pro nesubstituovaný taxol, lze předpokládat, že v poloze C-7 neproběhla žádná reakce. Hmotová spektroskopie^ udává molekulovou hmotnost 907 s píky při m/z 930 /MNa+/ a 908 /MH+/.
2-Akryloyltaxol pak reaguje s bisulfitem sodným Michaelovou adiční reakcí. Bisulfit sodný byl použit protože je dobrým nukleofilem a přotože poskytuje vhodné pH podmínky pro reakci. Protonová NMR spektra reakčního produktu Michaelovy reakce: se lišila od spektra 2*-akr.yloyltaxolu. Signály v NMR spektru 2'-akryloyltaxolu, způsobené přítomností vinylprotonů nebyly přítomny ve spektru proo duktu Michaelovy adice. Avšak dva triplety při 3,14 ppm a
2,93 ppm indikují přítomnost dvou nových methylenových skupin v produktu Michaelovy adice· Hmotová spektroskopie produktu Michaelovy reakce udává molekulovou hmotnost 1011 píky přítomnými při m/z 1034 /MNa+/ a 1012 A'H+/.
Tvorba sodné soli 2*-//3-sulfo-1 -oxoprop.yl/oxy/taxolu byla dosažena jednostupnovou reakcí spojením taxolu s 3-hydroxy-3-oxopropylsulfonovou kyselinou za přítomnosti pyridinu a DCC /dic.yklohexylkarbodiimid/, ale nebyl získán žádný produkt. To je možné vzhledem k intermolekulárnímu napadení reakčního meziproduktu sulfonylovou skupinou.
Skořicová kyseliny /fenylakrylová kyselina/ byla kopulována k poloze 2* taxolu sdicyklohexyl&arbodiimidem za přítomnosti 4-dimethylaminopyhidinu /je třeba poznamenat, že byly použity mírné bázické podmínky pro zabránění substi tuci v jiných polohách struktury taxolu a pro zabránění možným vedlejším reakcím/.obr.2 je znázorněno NMR spektrum výsledného 2*-O-cinnamoyltaxolu a ukazuje, že. se tato sloučenina vytvořila ve vysokém výtěžku a čistotě.
Je třeba uvést, že jiné alfa a/nebo beta aryl substituované nebo cyklickým uhlovodíkem substituované akrylové kyseliny mohou reagovat s taxolem za vzniku 2 -akrylo.ylderivátů.
Krotonová kyselina /methylakrylová kyselina/ byla kopulována k taxolu za použití dicyklohexylkarbodiimidu za přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu. A*a obr. 3 je uvedeno protonové NMR spektrum 2*-0-krotonyltaxolu, které potvrzuje syntézu 2*-0-kroton.yltaxolu ve vysokém výtěžku a čistotě. Je třeba uvést,že akrylová kyselina substituovaná v alfa a/nebo beta poloze Jinými alkyly nebo alkeny může reagovat s taxolem za vzniku 2*-akryloylových derivátů s tou podmínkou, že alkylové a/nebo alkenylové skupiny nevstu-10pují do reakce nebo nesnižují rozpustnost výsledných sloučenin ve vodě /obvykle delší řetězce uhlovodíků mohou poskytnout nižší rozpustnost výsledných sloučenin ve vodě/·
Deriváty 2e-0-acylkyselinového taxolu
Sodná sůl 2*//4-//2-sulfoethyl/amino/-1,4-dioxobutyl/oxy/taxolu a sodná sůl 2*-//4-//3-sulfopropyl/emino-1,4dioxobutyl/oxy/taxolu se získají ve vysokém výtěžku kopulací 2*-sukcinyltaxolu s taurinem /2-aminoethylsulfonová kyselina/ a tetrabutylamoniovou solí 3-aminopropylsulfonové kyseliny. Je třeba poznamenat, že může být použita kvarterních amoniových solí pro získání rozpustnosti aminoalkylsulfonových kyselin v organickém rozpouštědle. 2*-Sukcinyltaxol se vytvoří reakcí sukcinanhydridu s taxolem po dvě Hodiny při teplotě místnosti vr pyridinu nebo DMP. Ve srovnání s NMR spektrem taxolu vykazuje NMR spektrum 2*-sukcinyltaxolu posun C_2*protonového signálu na 5,51 ppm a sukcinylového protonu vyvolávajícího multiplety umístěný při asi. 2.,6 ppm.
2*-Sukcinyltaxol pak reaguje s tetrabutylamoniovou solí taurinu za použití isobutylchlorformiátu jako kopulačního činidla. Tetrabutylamoniová sůl 2*-//4-//2-sulfoethylamino/-1,4-dioxobutyl/-oxy/taxolu byla získána ve 100¾ výtěžku po izolaci rychlou chromatografií na silikagelu za použití 7/1 dichlormethanu/methanolu. Reakce byla po 2 hodinách kompletní jen z 80 % podle TLC, za účelem získání 100% výtěžku byla reakční doba v případě potřeby prodloužena. NMR spektrum sulfoalkylaminových derivátů 2sukc·iny 1 taxolu vykazuje nové píky při 3,6 ppm a 2,94 ppm pro dvě methylenové skupiny. Sodná sůl 2*-//4-//sulfoethyl/amino/-1,4-dioxobutyl/oxy/taxolu byla získána průchodem terabutylamoniové soli 2*//4-//2-sulfoethyl/amino/-1 ,4-dioxobutyl/oxy/taxolu iontovýměnnou kolonou Dowex 50
-11/Na+ forma/. NMR spektrum sodné soli vykazuje absenci signálů pro tetrabutylovou skupinu. Hmotová spektroskopie sodné soli indikuje molekulovou hmotnost 1082 přítomností píku při m/z 1105 /MNa+/ a 1083 /MH+/. Sodná sůl 2*-//4-//3sulfopropyl/amino/-1,4-dioxobutyl/oxy/taxolu byla připravena stejným postupem jak byl použit pro sulfoethyl-aminotaxolovou sodnou sůl. Avšak taurin byl nahrazen tetrabutylamoniovou solí 3-amino-1-sulfopropionové kyseliny. NMR potvrzuje syntézu 3-sulfopropylaminoderivátu; nové píky jsou přítomny při 3,28, 1,98 a 2,87 ppm a představují tři další methylenové skupiny, tvořící propylovou skupinu.
Tvorba sodné soli sulfopropylamino-sukcinyltaxolového derivátu se provádí průchodem tetrabutylamoniové sole sloupcem iontovýměnné pryskyřice Dowex 50 /Ha forma/. Hmotová spektroskopie, sodné soli sulfopropylamino-sukeinyltaxolového derivátu udává molekulovou hmotnost 1096 přítomnosti píků při m/z 1119 /MNa+/ a 1097 /MH+/.
Lze rovněž předpokládat, že se může vytvořit amidová vazba mezi aminosulfonovou kyselinou a anhydridem nebo dikyselinou a že produkt může reagovat s taxolem. za vzniku ve vodě rozpustných 2*-0-acylkyselinových taxolových derivátů. Výhodně je aminosulfonová kyselina ve formě soli rozpustné v organickém rozpouštědla.
Pokusy připravit sodnou sůl 2*-//4-//2—sulfoethyl/amino/-1,4-dioxobutyl/oxy/taxolu přímo z 2*-sukcinyltaxolu jednostupňovou reakcí byly neáspěšné. 2 -Sukcinyltaxol byl spojen s triethanolaminem, isobutylchlorformiátem, tetrahydrofuranem /THF/, taurinem, DMF a vodou. Avšak voda, nezbytná pro solubilizaci taurinu, hydrolyzuje směsný anhydridový meziprodukt zpět na výchozí materiál. Jestliže se zkouší bezvodé podmínky není reakce úspěšná, protože taurin se v organických rozpouštědlech nerozpouští.
*-//4-//2-Ethanthiol/amino/-1,4-dioxo butyl/oxy/t axol
-12se připraví v malém výtěžku spojením 2*-sukeinyltaxolu s trieth.ylaminem, isobutylchlorformiátem, THE, 2-thioethylaminem a dichlormethanem. Pokusy oxidovat thiol na požadovanou sulfonovou kyselinu kyselinou meta-chlorperbenzoovou, MCP3A a dichlormethanem, nevedou k získání výraznějších množství požadovaného sulfoalkylaminosukcinyltaxolového derivátu.
Ethylengl.ykolové deriváty suke inyltaxolu *-// 4-//Hydroxy e thyl/ oxy/-1 ,4-dioxo butyl/oxy/1 axol byl připraven kopulací sukeinyltaxolu s ethylenglykolem·. Hydroxyethyloxysukcinyltaxolový derivát byl vytvořen v 83% výtěžku po reakční době 20 hodin při teplotě místnosti. Derivát hydroxyethyloxysukcinyltaxolu byl vytvořen za účelem převedení sekundární hydroxylové skupiny v poloze 2*v taxolu na primární hydroxylovou skupinu; existuje domněnka, že hydroxylová skupina v produktu je reaktivnější než hydroxyl v taxolu a že tedy umožní přípravu jiných taxolových derivátů za mírných podmínek. NMR spektrum ethylenglykolového derivátu vykazuje přítomnost nových píků při 3,7 ppm a 4,1 ppm, které se připisuji dvěma novým methylenovým skupinám hydroxyethyloxyderivátu. Hmotová spektroskopie udává molekulovou hmotnost 997 přítomností píků při m/z 1020 /MNa+/ a 998 AlH+/.
2*- 'Y -Aminobutyryltaxolformiát
2*- Aninobutyryltaxolformiát byl syntetizován kopulací taxolu s N-karbobenzyloxy/C3Z/- (^-aminomáselnou kyselinou s následujícím odstraněním chránící skupiny aminu. Taxol reagoval s N-CBZ- -aminomáselnou kyselinou za použtí dicyklohexylkarbodiimidu /DCC/ jako kopulačního činidla. Výsledný 2*-NCBZ-ty-aminobutyryltaxol byl připraven v 75% výtěžku po čištěni preparativni TLC na silikagelu a 3/2 hexan/ethylacetátu. DCC se rozkládá na dicyklohexylmocovinu pří
-13davkem vody, takže přebytek činidel použitých pro řízení reakce nečiní potížej většina dicyklohexylmočoviny a N-C3Zφ -aminomáselné kyseliny se odstraní filtrací. Odstranění chránící skupiny 2*-n-C3Z- -aminobutyryltaxolu se provede použitím 5% Pd/c jako katalyzátoru a kyseliny mravebčí jako zdroje vodíku. Kyselina mravenčí poskytuje, aktivní formu vodíku pro odstranění C3Z chránících skupin, a reakce poskytuje 2*- /|\ -aminobutyryltaxolový derivát jako formiátovou sůl, která je rozpustnější ve vodě než neutrální forma. NMR potvrzuje syntézu formiátu 2*,γ -aminobutyryltaxolu. Nicméně byla sloučenina nestabilní v methanolovém roztoku a po několika málo hodinách se rozkládá zpět na taxol. Tato nestabilita vylučuje další úvahy o formiátu 2*-^-aminobutyryltaxolu jako formě prodrug taxolu.
Rozpustnost ve vodě
Rozpustnost všech sloučenin ve vodě byla stanovena rozdělovacím koeficientem mezi 1-oktanol a vodu. Pro stanovení rozpustnosti byl použit oktanol nasycený destilovanou vodou a destilovaná voda nasycená oktanolem. Výsledky rozdělovačích pokusů ukazují, že sodná sůl 2*-//3-sulfo1-oxopropyl/oxy/taxolu je 210krát rozpustnější ve vodě než taxol, sodná sůl 2*-//4-/2-sulfoethyl/amino/-1,4-dioxobutyl/oxy/taxolu je 191 krát rozpustnější než taxol a sodná sůl 2*-//4-//3-sulfoprop.yl/amino/-1 ,4-dioxobutyl/oxy/taxolu je 118krát rozpustnější ve vodě než taxol
Příklady provedení vynálezu
Následující neomezující příklady poskytují specifické syntetické postupy pro přípravu derivátů taxolu rozpustných ve vodě podle předloženého vynálezu. Všechny technické a vědecké výrazy, které jsou zde použity, mají význam,
-14běžně používaný odborníky» Jiné metody a materiály, které jsou podobné nebo ekvivalentní zde popsaným, mohou být použity v praktickém provedení nebo testování předloženého vynálezu.
Příklad 1
Triethylamin, 50 /ul a akrylová kyselina 30 /Ul se rozpustí v 5 ml suchého THF Ήβ 25 ml bance s kulatým dnem za argonové atmosféry. Po ochlazení roztoku na 0 °C na ledové lázni, se přidá 50 /Ul isobutylchlorformiátu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 15 minut. K reakční směsi se přidá sto miligramů taxolu a roztok se míchá při 60 °C 15 hodin a sleduje se pomocí TLC s dichlormethanem/ethylacetátem/2/1 /. Hydrochlorid: triethylaminu, vysrážený během reakce se odstraní filtrací· Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografií za použití silikagelu a 1/1 dichlormethan u/e thyl ace tátu. Poskytne 100 mg /94 %/ 2*-akryloyltaxolu:
-15ákryloylová skupiny 2*-akryloyltaxolu je dobrým Michaelovým akceptorem vzhledem k elektrofilnímu alkenovému atomu uhlíku, který je subjektem nukleofilního ataku. Reakce 2*-akryloyltaxolu se vhodným nukleofilem xs bude probíhat jako Michaelova adice v poloze 2*. 85 mg 2*-akryloyltaxolu se rozpustí v asi 3 ml destilovaného isopropanolu a 84 mg meta-bt sulfitu sodného se rozpustí v asi 1 ml destilované vody. Tyto dva roztoky se spolu smísí a reakční směs se míchá při 60 °C asi 15 hodin. Pro sledování reakce byla použita TLC s 10/1 dichlormethanem/methanolem. Rozpouštědla se pák odstraní za vakua a voda se odstraní azeotropně s acetonitrilem· Pro čištění produktu se použije rychlá chromatografie se směsí 2/1 dichlormethan/isopropanol. Získá se 83,5 mg /83,5 %/ sodné soli 2-//3-sulf0-1 -oxopropyl/oxy/taxolu:
-16U vzorku produktu byla proměřena NMR, MS, OT a IR /KSr/ a byly stanoveny optická otáčivost a teplota tání. Tyto hodnoty a údaje NMR jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2 dále.
Tabulka 1
Charakteristiky
-oxy/taxolu
t.t.
/<v§°
IR /KBr/:
OT λ Me0H aaxs
MS /FAB/:
sodné soli 2*-//3-sulfo-1-oxoprop^l/175-176 °C
-30° /0,0012, MeOH/
3500, 2950, 1760, 1660, 1380, 1250, 1190, 1100, 800 cm“1 279 nm /€ 579/, 270 nm /« 869/, 228 nm /€ 15072/
1034 /MNa+/, 1012 /MH+/
Tabulka Z
NMR hodnoty pro sodnou sůl 2*-//3-sulfo-1-oxopropyl/-oxy/-taxolu
Poloha posun: /ppm. od TMS/ vazbv /hertz/
C posun /ppm odl
| C-1 | K | |
| C-2 | 6,2 /d,7/ | 75 |
| C-3 | 3,82 /d,7/ | 45,8 |
| C-4 | 80,5 | |
| C-5 | 5,0 /d,9/ | 84 |
| C-6 | 2,48 m | 35,2 |
| C-7 | 4,35 m | 76 |
| C-8 | 57,9 | |
| c-y | 203,8 | |
| C-10 | 6,45 s | 70,8 |
-17Tabulka 2 /pokračování/
| C-11 | 131 | |
| C-12 | 141 | |
| C-13 | 6,09 /t,8/ | 75,4 |
| C-14 | 2,48 m | 35,8 |
| C-15 | 43 | |
| C-16 | 1,15 s | 25,9 |
| C-17 | 1,17 s | 19,8 |
| C-18 | 1,95 s | 13,8 |
| C-19 | 1,67 s | 9,4 |
| C-20 | 4,21 s | 70,8 |
| C-1/ | 171 | |
| C-2* | 5,45 /d,3/ | 74 |
| C-3* | 5,84 /ď,7/ | 53,1 |
| N-H | 7,26 /t,9/ | |
| CHj/Oác/ | 2,2 s | 21 |
| CEj/Oác/ | 2,4 a | 21,9 |
| Bz | 7,4-8,1 m | 126,8-138,1 |
| CO/Oác/ | 168,4 | |
| CO/Oác/ | 169,9 | |
| CO/PBz/ | 166,2 | |
| CO/ttBž/ | 168,2 | |
| C-1 | 170,2 | |
| C-2m | 2,93 /t-,8/ | 29,2 |
| C-3 | 3,14 /t,8/ | 63,2 |
κ pod CHCI3 signálem
Je nutno poznamenat, že lze předpokládat, že použitá akrylová kyselina může být nahrazena jinými sloučeninami z derivátů akrylové kyseliny, které jsou také dobrými Michaelovými akceptory a že solitvorná skupina může být jin|l· alkalický kov nebo amoniová skupina jako je tetrabutylamoniová skupina. Lze rovněž také předpokládat , že soli tvorná skupina může být nahrazena H. Biologické testování
-18sodné soli 2 -//3-sulfo-1-oxopropyl/oxy/taxolu dokládá, že sloučenina má zlepšenou rozpustnost ve vodě a je navíc bioaktivní·
Příklad 2
206 mg taxolu bylo smíseno se 2,9 mg 4-dimethylaminopyridinu /DMAP/ a 49 mg anhydridu kyseliny jantarové ve 25ml bance opatřené magnetickým míchadlem· 2,0 ml z
suchého pyridinu se přidá a roztok se míchá při teplotě místnosti 2,5 h. Přidá se několik mililitrů vody pro vznik bílé sraženiny v zakalené suspenzi· Pro extrakci produktu se přidá několik mililitrů dichlormethanu· Přídavek 1 ml koncentrované HC1 způsobí, že zmizí bílá vodná suspenz®. -Pro sušení dichlormethanové vrstvy se použije síran sodný, který se pak odfiltruje a odpaří· TLC se 7/1 CHgClg/taeOíf indikuje pouze stopy zbylého pyridinu. Zbylý pyridin se odstraní opakovaný®, přídavkem, heptanu s následujícím odpaření®· Získá se 218 g sukcinyltaxolu, což představuje 96,6# výtěžek. Protonové NMR spektrum produktu je shodné s hodnotami, které jsou uváděny v literatuře. Struktura byla také potvrzena použití®
2D-NMR HOMO COSY /homonukleární korelační spektroskopie/»
Taurin, HgNCSgCH^SO^R , je vysoce polární sloučenina, která je v podstatě nerozpustná v organických rozpouštědlech jako je chloroform. Taurinové deriváty organických kyselin se vyráběly dříve zpracováním chloridu kyseliny s taurinem za Schotten-Neumannových podmínek /tj. ve vodném—bázickém nebo vodném—ethanolickém roztoku/·
Tato metoda je nepřijatelná pro taxol, protože tento snadno hydrolyzuje na bázi, a takto by se za reakčnich podmínek rozkládal. Za účelem odstranění tohoto problému, byla vyvinuta nová metoda, která je dále následována odstraněním nezřeagováných materiálů a odpařením. Získá se tak tetrabutylamoniová sůl taurinu místo dříve užívané
-19sodné solí» Tetrabutylamoniové sůl taurinu je rozpustná v organických rozpouštědlech jako je dichlormethan·
-Sukeinyltaxol v THF a triethylamin mohou tak eeagovat s isobutylchlorformiátem a tetrabutylamoniovou solí taurinu za vzniku tetrabutylamoniové soli taurinového derivátu taxolu. Meziprodukt je směsný anhydrid, který hydrolyzuje zpětně na výchozí sloučeninu za přítomnosti vody.
Pro rozpuštění 250 mg taurinu v bance se použije minimální objem destilované vody a k. roztoku se přidá 1 ml vodného; tetrabutylamoniumhydroxidu· Roztok se? míchá jednu hodinu při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha· Suchý produkt se rozpustí v suchém THF /asi 15 ml/, filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Sušený produkt se pák znovu rozpustí ve 2 ml sušeného THF·
Příprava tetrabutylamoniové soli 2*-//4-//2-sulfoethyl/-amino-1,4-dioxobutyl/oxy/taxolu
Roztok 2*-sukcinyltaxolu, vzniklý rozpuštěním 122 mg 2*-sukcinyltaxolu v asi 4 ml sušeného THF a 50 /Ul triethylaminu-.se ochladí asi na 0 °C· Roztok se pak spojí s 50 yul isobutylchlorformiátu, reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti během 15 minut a přidá se 0,5 ml tetrabutylamoniové soli taurinu v THF /ekvivalent k 91 ag t.ptrahu tyl amoniové soli taurinu /· Po přídavku tetrabutylaaoniové soli taurinu se reakční směs míchá při teplotě místnosti 5 hodin a reakce se sleduje pomocí TLC se směsí 2/1 EtOAc/MeOH. Reakční směs se pak odfiltruje: a rozpouštědla se odpaří. Purifikací rychlou chromatografií za použití silikagelu /300 x. 15 mm lože, 7/1 CHgClg/MeOH se získá 168 mg /100 %/ tetrabutylamoniové soli 2*-//4-/2-sulfoethyl/-smino/-1,4-dioxobutyl/oxy/taxolu.
20Tetrabutylamoniová sůl se převede na sodnou sůl tak, že se umístí 160 mg tetrabutylamoniové soli do kádinky s iontovýměnnou pryskyřicí Dowex 50 v formě /asi 3 ml pryskyřice ve 3 ml deionizované vody/. Po míchání směsi 1,5 hodiny při teplotě místnosti se směs nechá projít malým sloupcem pryskyřice, který obsahuje 2 ml pryskyřice v Na+ formě, za použití deionizované vody jako rozpouštědla.
Roztok azeotropní destilací s acetonitrilem poskytne 122 mg /91,7 %/ sodné soli 2*-//4~//2-sulfoethyl/amino/1,4-dioxobutyl/oxy/taxolui
NH/CHg/gSOjNa
V dále uvedené tabulce 3 jsou charakteristické hodnoty této sloučeniny a hodnoty chemických posunů NMR jsou uvedeny dále v tabulce 4.
-21Tabulka 3
Tabulka 3Charakteristiky sodné soli 2*-//4-//2-sulfoethyl/amino/-1,4-dioxobutyl/oxy/taxolu
Tet. 174-175 °c /í</d0 -29,8° /0,0055, MeOH/
IR/KBr/t
MS /FAB/:
3450, 3000, 1760, 1730, 1660, 1560, 1400, 1260, 1190, 1050 cm“1
279 nm / € <49/, 271 nm / č 8920/, 228 nm / € 12824/
1105 /MHa+/, 1083 /&H+/
Tabulka 4
NMR hodnoty pro sodnou sůl 2*-//4-//2-sulfoethyl/aoino/1,4-dioxo butyl/oxy/taxolu
Poloha 1K posun /ppm od TMS/ 1 λ: posun /ppm od TSÍS/ vazba /hertz/
| C-1 | 79 | |
| C-2 | 5,66 /d,7/ | 76,6 |
| C-3 | 3,8 /6,7/ | 47,2 |
| C-4 | 81,6 | |
| C-5 | 5,02 /a,9/ | 85,4 |
| C-6 | 2,52 m | 36 |
| C-7 | 4,35 m | 77,3 |
| C-8 | 58,8 | |
| C-9 | 204,8 | |
| C— 10 | 6,43 s | 72,8 |
| C-11 | 132,6 | |
| C-12 | 142,2 | |
| C-13 | 6,05 /t,8/ | 75,9 |
| C-14 | 2,14 a | 36,2 |
| C-15 | 44,1 | |
| C-16 | 1,18 s | 26,8 |
| C-1 7 | 1,18 s | 21 |
-22Tabulka 4 /pokračování/
| C-18 | 1,94 s | 14,9 |
| C-19 | 1,67 s | 10,2 |
| C-20 | 4,23 | 72 |
| C-1® | 173,4 | |
| C-2* | 5,46 /ď,7/ | 75,8 |
| C-3* | 5,8 /dd,7,7/ | 55 |
| N-H | 7,27 /t,7/ | |
| CT^/OAc/ | 2,2 a. | 22,2 |
| CWOAc/ | 2,4 s | 23,3 |
| Bz | 7,4-8,1 m | 126,8-138, |
| CO/OJSc/ | 170,2 | |
| CO/QJfc/ | 170,2 | |
| CO/OBz/ | 167,2 | |
| CO/tiBz/ | 171,2 | |
| C-b* | 173,1 | |
| C-2>* | 2,72 m | 30 |
| C-3/ | 2,52 at | 30 |
| C-4* | 173,1 | |
| c-r | 3,58 m | 47 |
| C— 2fl | 2,96 m | 51 |
| N-H‘ | 3,58 /t,7/ |
J® třeba poznamenat, že tetrabutylamoniová sůl taurinu může snadno reagovat s jíaýtaí 2*-0-acyl-kyselinovými deriváty taxolu jako je 2*-glutaryltaxol. 2*-Glutaryltaxol může být snadno získán náhradou anhydridu kyseliny jantarové anhydridem kyseliny glutarové. Předpokládá se, že jiné deriváty kyseliny štavelové a jiné anhydrody mohou reagovat s taxolem více či méně stejně jako zde specificky popsané sloučeniny. Je třeba uvést, že v některých případech může být 2*-glutaryltaxol preferován při použití před jinými 2*-0-acylkyselinovými taxoly. Dále je
-23možno předpokládat, že skupina tvořící sůl může být nahrazena vodíkem nebo jiným alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy.
Příklad 3
Připraví se roztok 280 mg 3-amino-1-sulfopropionové kyseliny v destilované vodě a přidá se 1 ml hydroxidu tetrabutylamonného. Roztok se míchá při 60 °C jednu hodinu a pak se odpaří do sucha. *rodukt se rozpustí v asi 15 ml THF a přebytek, kyseliny 3-amino-1-sulfopropionové se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří a znovu se rozpustí ve 2 ml sušeného THF pro následující reakci.
Připraví se roztok 130 mg 2*-sukcinyltaxolu a 50 /Ul triethylaminu ve 4 ml suchého THF a roztok se ochladí xta 0 °C. Přidá se 50 /ul isobutylchlorformiátu k reakční směsi a roztok se za asi 15 minut ohřeje na teplotu místnosti. Přidá se 0,6 ml tetrabutylamoniové soli kyseliny 3-amino1-sulfopropionové v roztoku THF /ekvivalent 108 g tetrabutylamoniové soli kyseliny 3-amino-1-sulfopropionové/. ^eakční směs se míchá při teplotě místnosti po tři hodiny a postup reakce se sleduje pomocí TLC se směsí 4/1 ethylacetátu/methanolu. Reakční roztok se pak zfiltruje a odpaří, produkt se čistí rychlou chromatografií za použití silikagelu /300 mm x 15 mm lože s elučním činidlem 10/1 dichlormethan/methanol/. Výtěžek 128 mg /71,2 %/ homogenní tetrabutylamoniové soli taxolu.
Tetrabutylamoniové sůl se převede na sodnou sůl umístěním tetrabutylamoniové soli 2*-//4-//3-sulfopropyl/amino/-1,4-dioxobutyl/oxy/taxolu do kádinky s iontovýměnnou pryskyřici Dowex 50 v Na+ formě /asi 3 ml pryskyřice na 3 ml deionizované vody/. Směs se míchá při teplotě místnosti asi 1,5 hodiny a pak se nechá projít sloupcem pryskyřice, který obsahuje 2 ml pryskyřice v formě a za použití deionizované vody jako rozpouštědla.
-24Roztok se azeotropně oddestiluje s acetonitrilem a získá se 84 mg /79,3 %/ sodné soli 2*-//4-//3-sulfopropyl/amino/-1,4-dioxobutyl/oxy/taxolu:
MS /FAB/:
Charakteristické hodnoty této sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 5 a NMR chemické posuny jsou uvedeny v tabulce 6.
tabulka 5
Charakteristické hodnoty pro sodnou sůl 2*-//4-//3-sulfopropyl/amino/-1,4-dioxobutyl/oxy/1 axolu
T.t. 168-169 °C /&/p° -29° /0,001, MeOH/
IR /KBr/: 3480, 3000, 1760, 1660, 1550, 1400,
1260, 1050 cm”^
UV MeOKaax. 279 nm / č 974/, 271 nm /£ 1240/,
228 nm /£ 12719/
1119 /Wa+/, 1097 /MH+/
-25Tabulka 6
NMR hodnoty pro sodnou sůl 2*-//4-//3-sulfopropyl/amino/-1,4-dioxobutyl/oxy/taxolu
Pjjloha posun /ppm od TMS/ posun /ppm od TMS/
| vazba /hertz/ | ||
| C-1 | « | |
| C-2 | 5,63 /d,7/ | 74,8 |
| C-3 | 3,8 /d,7/ | 46 |
| C-4 | 80,8 | |
| C-5 | 4,99 /d,9/ | 84,2 |
| C-6 | 2,5 m | 34,7 |
| C-7 | 4,34 m | 75,9 |
| C-8 | 57,5 | |
| C-9 | 204,2 | |
| C-10 | 6,44 a | 71,3 |
| C-1 1 | 131,6 | |
| C-12 | 141,2 | |
| C-13 | 6,05 A,8/ | 75,2 |
| C-14 | 2,14 m | 35,7 |
| C-15 | 42,8 | |
| C-16 | 1,16 s | 25,6 |
| C-17 | 1,16 s | 19,4 |
| C-18 | 1,93 s | 13,6- |
| C-19 | 1,67 s | 8,9 |
| C-20 | 4,21 s | 70,8 |
| C-1* | 172 | |
| C-2* | 5,44 /d,7/ | 74,2 |
| C-3* | 5,79 /dd, 7,7/ | 53,6 |
| N-H. | 7,25 /t,7/ | |
| CH^/OA:/ | 2,2 s | 20,9 |
| CH3/OAc/ | 2,4 s | 21,6 |
| 3z | 7,4-8,1 m | 126,8- |
| CO/OA:/ | 169 | |
| CO/OAc/ | 170,2 | |
| CO/OBz/ | 166,4 |
-26Tabulka 6 /pokračování/
| CO/NBz/ | 170,2 | |
| C-Γ | 171,9 | |
| C-2* | 2,75 /t,7/ | 29 |
| C-J* | 2,54 /t,7/ | 29,8 |
| C-4* | 171,9 | |
| C-1 | 3,25 m | 37,9 |
| C-2 | 1,98 m | 28,3 |
| C-3 | 2,85 /t,7/ | KS |
* pod signálem CHClj mi pod signálem MeOK
Je třeba poznamenat, že sodík může být nahrazen H nebo jinou solitvornou skupinou jako jsou alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin a amoniovrá skupina.
Přiklaď 4
Roztok 26 mg 2*-sukeinyltaxolu a 20 yul triethylaminu ve 2 ml sušeného THE se připraví pod argonovou atmosférou a roztok se ochladí na 1 °C. K roztoku se přidá 10 /ul isobutylchlorformiátu a reakční směs se během asi 15 minut ohřeje na teplotu místnosti. Po ohřátí se přidá 5 /ul ethylenglykolu a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Postup reakce se sleduje TLC s elucí směsí 1:1 dichlormethan/ethylacetát. Reakce se ukončí odfiltrováním sraženiny a odpařením rozpouštědla. Surový produkt se čistí preparativní TLC /1:3 dichlormethan/ethylacetát/, získá se 25 mg /83,3 %/ 2*-//4-//2-hydroxyethyl/oxy-1,4-dioxo btyl/oxy/1 axolu:
O-/CHL>/2~0ff CgHjj
Charakteristické hodnoty jsou uvedeny v tabulce 7 a hodnoty NMR posunů v tabulce S.
Tabulka 7
Charakteristické hodnoty pro 2*-//4-//2-hydroxyethyl/oxy/-1,4-dioxobutyl/oxy/taxol
T.t. 164-165 °C /^/2° -32,5° /0,002, itfeOH/
IR /KBr/: 3500, 2950, 1760, 1740, 1660, 1390,
1260, 1160, 1080, 1040 cm“1
UV JÁ “θ00 max: 279 nm / č 609/, 272 nm /£ 831/,
228 nm /£ 14404/
1020 /MNa+/, 998 /WV
MS /FAB/:
-281'abulka 8
NMR hodnoty pro 2'-//4-//2-hydroxyethyl/oxy/-1,4-dioxobutyl/oxy/taxol
Poloha
H posun /ppm od TMS/ posun /ppm od Wg/ vazba /hertz/
| C-1 | 79,1 | |
| C-2 | 5,7 /d,7/ | 75,8 |
| C-3 | 3,8 /d,7/ | 45,8 |
| C-4 | 81 | |
| C-5 | 4,95 /d,9/ | 84,3 |
| C-6 | 2,56 m | 35,6 |
| C-7 | 4,43 m | 75,8 |
| C-8 | 58,2 | |
| C-9 | 204 | |
| C-ΐΟ | 6,29 m | 72,1 |
| C-11 | 132 | |
| C-12 | 142,3 | |
| C-13 | 6,23 /t,8/ | 75,8 |
| C-14 | 2,42 m | 35,6 |
| C-15 | 43,2 | |
| C-16 | 1,23 s | 26,8 |
| C-1? | 1,15 s | 20,5 |
| C-18 | 1,94 s | 14,3 |
| C-19 | 1,70 s | 9,8 |
| C-20 | 4,19 /d,8/ | 72,1 |
| C-1 * | 172,2 | |
| C-2* | 5,48 Pd,3/ | 74,3 |
| C-3* | 5,97 /dd, 3,9/ | 52,9 |
| N-H | 7,14/3,9/ | |
| CHj/OJc/ | 2,25 s | 22,1 |
| C^/OAc/ | 2,45 s | 22,8 |
| Bz | 7,4-8,1 m | 126,8-138,1 |
| CO/OJc/ | 168 | |
| CO/OAc/ | 169,9 | |
| CO/OBz/ | 167 | |
| CO/NBz/ | 1OT,3 |
| Tabulka 8 /pokračování/ | ||
| C-1 * | 171 | |
| C-2* | 2,65 m | 29 |
| C-3* | 2,78 m | 29 |
| C-4* | 171 | |
| C-t | 3,7 /t,7/ | 66,2 |
| C-2 | 4,1 m | 61 |
| Příklad 5 |
Do 10ml baňky se vloží 20 mg taxolu, 40 mg dicyklohexylkarbodiimidu a 20 mg kyseliny N-karbobenzyl- amino má selné. Reaktanty se rozpustí ve 4 al suchéhofaeetonitrilu /suchý acetonitril se získá průchodem: acetonitrilu aktivovaným oxidem hlinitým/*Jft> 30hodinovém mícháni reakční směsi při teplotě místnosti se roztok odfiltruje pro odstranění vysrážené dicyklohexylmočoviny. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a surový produkt se odděli preparativní TLC s eluci 45:55 hexan/ethylacetát. Získá se 19,1 mg /75,9 %/ čistého 2*-N-CBZ- -aminobutyraltaxolu·
2*- -Aninobutyryltaxolformiát se syntetizuje přídavkem 6 mg 2*-N-CBZ- /|v-amino butyryl taxolu k 1,5 ml meth οποία. Po rozpuštěni CBZ-taxolového derivátu se přidá 1 ml kyseliny mravenčí pro vznik 40% roztoku kyseliny mravenčí v methanolu. Reakce se provádí přídavkem 5 mg 5% Pd/C k roztoku a jeho mícháním při teplotě místnosti po 26 hodin. Reakce se ukončí odfiltrováním Pd/C a sušením filtrátu za vakua. Získá se 2*- αλ-aminobutyryltaxo1-formiát: ’
Ó6ff5
Po několika hodinách NMR a TLC se 2:1:0,02 směsí dichlormethanu/ethylacetátu/methanolu ukazuje, že 2*- aminobutyryltaxol-formiát se rozložil zpět na taxol.
Příklad 6
Rozpustnost taxolu ve vodě byla stanovena rozpouštěním
1,6 mg taxolu v 10 ml destilované vody nasycené 1-oktanolem v 60ml dělící nálevce a potom se přidá 10 ml 1-oktanolu nasyceného destilovanou vodou. Nálevkou se třepe a ponechá se stát asi 30 minut až se oddělí organická a vodná fáze. ^rovede se měření UV absorpce při 228 nm u vodné vrstvy a/nebo oktanolové vrstvy, oktanolová vrstva se pětkrát ředí před měřením.
Postupem výše uvedeným se stanoví rozpustnosti 0,8 mg sodné soli 2*-//3-sulfo-1-oxopropyl/oxy/taxolu, 0,8 mg sodné soli 2*-//4-//2-sulfoethyl/amino/-1,4-dioxobutyl/oxy/taxolu a 0,7 mg sodné soli 2*-//4-//3-sulfopropyl/amino/-1,4-dioxybutyl/oxy/taxolu vzhledem k taxolu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9:
-31Tabulka 9
Rozpustnost derivátů taxolu ve vodě vzhledem k taxolu
Sloučenina relativní rozpustnost taxol 1 sodná sůl 2*-Z/3-sulfo-1-oxopropyl/-oxy/taxolu ' 210 sodná sůl 2*-Z/4-//2-sulfoethyl/amino/—1,4-dioxybutýl/oxy/taxolu 191 sodná sůl. 2*-//4-//3-sulfopropyl/aaino/—1,4-diooxybutyl/oxy/taxolu 118
Z tabulky 9 je zřejmé, že 2eakryloyltaxolový derivát má nejvyšší rozpustnost ve vodě a je 21 Okřát rozpustně j· ší ve vodě než taxol· Je třeba poznamenat, že taurÍn-2$sukcinyltaxolový derivýt má větší rozpustnost ve vodě než derivát 3-amino-1-sulfopropionové kyseliny a 2*-sukcinyltaxolu. Obě sloučeniny však magí rozpustnosti větší 100krát než taxol. Snížení rozpustnosÍSZS-^ÍHo-1-sulfopropionové ky seliny a taxolu je prevděpodobně způsoben© zvětšením délky alkylového řetězce·
Příklad l
I když je zřejmé z příkladu 1 výše, že další sloučeniny ze skupiny derivátů akrylové kyseliny, jako je - aniž by docházelo k omezení na tyto sloučeniny - akrylové kyselina substituovaná v alfa nebo beta poloze alkyly, alkeny, aryly a cyklickými sloučeninami, byly připraveny další deriváty akrylové kyseliny a taxolu, aby bylo ověřeno, že i další deriváty akrylové kyseliny mohou reagovat s taxolem stejně jako. akrylová kyselina·
Taxol /22 mg/ ve vysušené bance promyté argonem, byl zpracován při 0 QC s 1 mol roztoku připraveného z dicyklo-32hexylkarbodiimidu /DCC, 39,9 mg/, kyseliny trans-slořicové /16,0 mg/ a suchého acetonitrilu /asi 4,0 ml/, Bylo přidáno katalytické množství dimethylaminopyridinu /DMAP/, a reakce byla sledována chromatografií na tenké vrstvě· Po 15 minutách byl pridáflt 1 ml /druhý podíl/ reakčního činidla. Po asi půl hodině se směs ohřeje na 25 °C a ponechá se stát 1 hodinu. Reakce poskytne 10,4 mg 2/-trans-cinnamoyltaxolu /výtěžek asi 65 %/♦ NMR spektrum 2*-trans-cinnamoyltaxolu je uvedeno na obr.2.
Příklad 8
Taxol /23 mg/ ve vysušené bance promyté argonem, byl zpracován při Q °C s 1 ml roztoku připraveného ze 43 mg DCC, 10,0 mg kyseliny krotonové a 4 ml suchého acetonitrilu.
Bylo přidáno katalytické množství dimethylaminopyridinu /DMAP/ a reakce byla sledována TLC. Po 15 minutách byl přidán druhý 1 ml podíl reakčního činidla a po asi půl hodině byla směs ohřátá na 25 °C a ponechána stát 1 hodinu. Čištění a analýza potvrzují syntézu 2*-trans-krotonyltaxolu /45 % výtěžek/· NMR spektrum 2*-trans-krotonyltaxolu je uvedeno na obr. 3.
Přiklaď 9
Stejným postupem jako v příkladu 1 se taxol převede na 2*-acyltaxoly uvedené v tabulce 10 reakcí se vhodnými kyselinami.
Teploty tání se mění v závislosti na čistotě získané sloučeniny.
CYZ
Tabulka 10
Struktury analogů taxolu
Karboxylové kyselina 2*-acyltaxol
| X | Y | Z | X | Y | Z |
| H | CH3 | a | a | ca7 | H |
| a | a | ca. | a | a | |
| C6^ | a | a | °6% | a | a |
| a | H | a | a | ||
| C8H17 | a | H | C8H17 | H | a |
| a | Cl | Cl | a | Cl | Cl |
| Cl | Cl | Cl | Cl | Cl | Cl |
| CIT | a | a | ca | a | a |
| a | ca | ca | H | ca | ca |
| Cl | ch3 | ca^ | Cl. | ca^ | ca^ |
| C Hj | ca3 | ch3 | ca^ | CIi3 | CH |
| a | c6»5 | a | a | C6IÍ5 | a |
-34Předložený vynález tak poskytuje nové deriváty taxolu se zvýšenou rozpustností ve vodě ve srovnání s nerivatizovaným taxolem, které jsou stabilní po delší dobu, než určité dřívější deriváty taxolu, které mají ve vodě zvýšenou rozpustnost. Tyto sloučeniny jsou produkovány novými způsoby, které vedou ve vysokých výtěžcích v podstatě k čistým sloučeninám. Charakteristické hodnoty a NMR studie potvrzují strukturu a vlastnosti taxolových derivátů podle předloženého vynálezu. Kromě toho, že mají vysokou rozpustnost ve vodě a zlepšenou stabilitu, udržují si tyto sloučeniny biologickou aktivitu a jsou použitelné jako antineoplastická, antileukemická a antikancerogenní prodrugs·
Ekvivalenty ve vodě rozpustných taxolových derivátů podle předloženého vynálezu zahrnují 2*-ákryloyl a 2*-Q-acylkyselinové deriváty taxolu, které mají jeden neb© více vedlejších řetězců nebo kruhových substituentů substituo>vanýclr neinterferující skupinou /např· substituovanou skupinou, které podstatně nemění žádoucí vlastnosti taxolových derivátů podle předloženého vynálezu./, jako je substituce -H, -OH, -OR, -KR, -Ac- nebo =° jinou neinterferující skupinou, přičemž vynález, není těmito příklady nikterak omezen.
Z výše uvedeného je zřejmé, že existuje mnoho modifikací a variací tohoto vynálezu. Je proto nutné vycházet z toho, že vynález, prakticky může být proveden i jinak, než jak bylo specificky popsáno·
7/7_ 9?
Claims (5)
- PATENTOVÉ N A*R OKY1.Taxolová sloučenina obecného vzorceΛΛ3Γ307 AZ33V.'..-.A Jh dvyriZ 6 .IX / L (EffipqA 0 9 C 9 kdeX, Ϊ a Z- mohou být stejné nebo rozdílné aX, Y a Z jsou vybrány ze skupiny, zahrnující K, alkyly nebo aryly.Ve vodě rozpustná taxolová sloučenina obecného vzorceSO2Q-M kde ff, X, Ϊ a Z. mohou být stejné nebo rozdílné aW, X, Y a Z- jsou vybrány ze skupiny, zahrnující aryly a alkyly.
- 3· Sloučenina podle nároku 2, které je. ve vodě rozpustnější než taxoL a udržuje si nejméně stejnou antineoplastickou aktivitu jako taxol.Deriváty taxolu obecného vzorce kdeX je vybráno ze skupiny, zahrnující R, X je vybráno ze skupiny, zahrnující H, alkyly a aryly a alkyly a aryly.3.
- 4.Sloučenina podle nároku 4, kde X a Ϊ jsou ít.Ve vodě rozpustné deriváty taxolu, mající obecný vzorec-38kde X je vybráno ze skupiny, zahrnující H, alkyly a aryly,Y je vybráno ze skupiny, zahrnující H, alkyly a aryly aM je vybráno ze skupiny, zahrnující H, alkalické kovy a amoniové skupiny.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, kdeX a Y jsou H aM je Na.
- 8. Sloučenina podle nároku 6, která je rozpustnější ve vodě než taxol a udržuje si nejméně stejnou antineoplastickou aktivitu; jako taxol·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/774,107 US5278324A (en) | 1990-08-28 | 1991-10-15 | Water soluble derivatives of taxol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ312292A3 true CZ312292A3 (en) | 1993-05-12 |
Family
ID=25100263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923122A CZ312292A3 (en) | 1991-10-15 | 1992-10-14 | Water-soluble taxol derivatives |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5278324A (cs) |
| EP (1) | EP0537905B1 (cs) |
| KR (1) | KR930007925A (cs) |
| AT (1) | ATE135002T1 (cs) |
| CA (1) | CA2080393A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ312292A3 (cs) |
| DE (1) | DE69208802T2 (cs) |
| DK (1) | DK0537905T3 (cs) |
| ES (1) | ES2086669T3 (cs) |
| FI (1) | FI924678L (cs) |
| GR (1) | GR3020109T3 (cs) |
| NZ (1) | NZ244754A (cs) |
| PL (2) | PL299303A1 (cs) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9213077D0 (en) * | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5973160A (en) | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| HU213200B (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production |
| US5478860A (en) * | 1993-06-04 | 1995-12-26 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Stable microemulsions for hydrophobic compound delivery |
| CA2472404A1 (en) | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Combination of stent and anti-angiogenic factor |
| US5886026A (en) * | 1993-07-19 | 1999-03-23 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| AU8052194A (en) * | 1993-10-20 | 1995-05-08 | Enzon, Inc. | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
| DE69527346T2 (de) * | 1994-01-11 | 2003-02-13 | The Scripps Research Institute, La Jolla | Sich selbst bildende taxo-diterpenoid nanostrukturen |
| GB9405400D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Erba Carlo Spa | Taxane derivatives |
| US5801191A (en) * | 1995-06-01 | 1998-09-01 | Biophysica Foundation | Taxoids |
| AU716005B2 (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-17 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device |
| ATE309235T1 (de) * | 1995-09-12 | 2005-11-15 | Zeneus Pharma Ltd | Hydrolyse-einleitende hydrophobe taxane derivate |
| US6051600A (en) * | 1995-09-12 | 2000-04-18 | Mayhew; Eric | Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| EP1229030B1 (en) * | 1995-09-12 | 2005-11-09 | Zeneus Pharma Limited | Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivates |
| US6107332A (en) | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US6576636B2 (en) * | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| DE69734060T2 (de) | 1996-05-24 | 2006-06-29 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
| US6103698A (en) * | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| GB9705903D0 (en) | 1997-03-21 | 1997-05-07 | Elliott Gillian D | VP22 Proteins and uses thereof |
| US7235583B1 (en) | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| CZ2003837A3 (cs) * | 2000-09-22 | 2004-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích |
| CA2440935A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| ES2387562T3 (es) * | 2001-03-23 | 2012-09-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Conjugados alcohol graso-medicamento |
| EP1427407A4 (en) | 2001-03-23 | 2005-05-11 | Luitpold Pharm Inc | FAT AMIN DRUG CONJUGATES |
| DE60220519T2 (de) * | 2001-04-20 | 2007-09-27 | The University Of British Columbia, Vancouver | Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe |
| PL368945A1 (en) | 2001-11-30 | 2005-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Paclitaxel solvates |
| US20030216758A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-11-20 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Coated surgical patches |
| AU2003225495B2 (en) * | 2002-04-05 | 2009-01-15 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligomeric compounds for the modulation HIF-1alpha expression |
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| US7713738B2 (en) * | 2003-02-10 | 2010-05-11 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression |
| US20040254419A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-12-16 | Xingwu Wang | Therapeutic assembly |
| US20070010702A1 (en) * | 2003-04-08 | 2007-01-11 | Xingwu Wang | Medical device with low magnetic susceptibility |
| US20070149496A1 (en) * | 2003-10-31 | 2007-06-28 | Jack Tuszynski | Water-soluble compound |
| WO2005061710A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Santaris Pharma A/S | Oligomeric compounds for the modulation of bcl-2 |
| US20050249667A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-11-10 | Tuszynski Jack A | Process for treating a biological organism |
| US8003122B2 (en) * | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
| US7846940B2 (en) * | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| WO2006050732A2 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-18 | Santaris Pharma A/S | Lna oligonucleotides and the treatment of cancer |
| MX2007005558A (es) * | 2004-11-09 | 2008-01-31 | Santaris Pharma As | Oligonucleotidos de lna potentes para la inhibicion dela expresion de hif-1a. |
| US9447138B2 (en) | 2004-11-09 | 2016-09-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1a expression |
| US7754850B2 (en) | 2005-02-11 | 2010-07-13 | University Of Southern California | Chimeric disintegrin domain |
| US20070073385A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Cook Incorporated | Eluting, implantable medical device |
| US20070196423A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-08-23 | Med Institute, Inc. | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable therapeutic agent |
| EP1832577A1 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-12 | Sanofi-Aventis | Improved prodrugs of CC-1065 analogs |
| EP2029156A4 (en) * | 2006-05-01 | 2010-07-21 | Univ Southern California | COMBINATION THERAPY FOR CANCER TREATMENT |
| PL217731B1 (pl) | 2006-06-01 | 2014-08-29 | Tomasz Byrski | Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi |
| WO2008005284A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| US20080241215A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Robert Falotico | Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke |
| WO2009090614A2 (en) * | 2008-01-16 | 2009-07-23 | Anwar Rayan | Derivatives of taxol and closely related compounds |
| US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
| US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
| US8273404B2 (en) * | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
| US8642063B2 (en) * | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
| US9198968B2 (en) | 2008-09-15 | 2015-12-01 | The Spectranetics Corporation | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
| US8802394B2 (en) | 2008-11-13 | 2014-08-12 | Radu O. Minea | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
| US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
| US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
| US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
| AR099812A1 (es) | 2014-03-21 | 2016-08-17 | Abbvie Inc | Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y fármaco anti-egfr |
| AU2016326747A1 (en) | 2015-09-25 | 2018-03-01 | Zy Therapeutics Inc. | Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate |
| JP2019524651A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｃｄ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| AU2017279550A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-01-03 | Abbvie Inc. | Anti-B7-H3 antibodies and antibody drug conjugates |
| US20200147235A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-05-14 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| WO2017214322A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| MX2018015285A (es) | 2016-06-08 | 2019-09-18 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de anticuerpo y farmaco. |
| AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4942184A (en) * | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
| US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
-
1991
- 1991-10-15 US US07/774,107 patent/US5278324A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-16 DK DK92308421.4T patent/DK0537905T3/da active
- 1992-09-16 EP EP92308421A patent/EP0537905B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-16 DE DE69208802T patent/DE69208802T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-16 ES ES92308421T patent/ES2086669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-16 AT AT92308421T patent/ATE135002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-26 KR KR1019920017573A patent/KR930007925A/ko not_active Ceased
- 1992-10-13 CA CA002080393A patent/CA2080393A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-14 CZ CS923122A patent/CZ312292A3/cs unknown
- 1992-10-15 NZ NZ244754A patent/NZ244754A/en unknown
- 1992-10-15 PL PL29930392A patent/PL299303A1/xx unknown
- 1992-10-15 FI FI924678A patent/FI924678L/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-10-15 PL PL29625692A patent/PL296256A1/xx unknown
-
1996
- 1996-05-31 GR GR960401199T patent/GR3020109T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5278324A (en) | 1994-01-11 |
| ES2086669T3 (es) | 1996-07-01 |
| DK0537905T3 (da) | 1996-07-22 |
| FI924678A0 (fi) | 1992-10-15 |
| PL299303A1 (en) | 1994-01-10 |
| FI924678A7 (fi) | 1993-04-16 |
| DE69208802D1 (de) | 1996-04-11 |
| ATE135002T1 (de) | 1996-03-15 |
| GR3020109T3 (en) | 1996-08-31 |
| EP0537905B1 (en) | 1996-03-06 |
| KR930007925A (ko) | 1993-05-20 |
| DE69208802T2 (de) | 1996-10-02 |
| FI924678L (fi) | 1993-04-16 |
| PL296256A1 (en) | 1993-10-18 |
| NZ244754A (en) | 1995-03-28 |
| EP0537905A1 (en) | 1993-04-21 |
| CA2080393A1 (en) | 1993-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ312292A3 (en) | Water-soluble taxol derivatives | |
| RU2043346C1 (ru) | Производные таксола и водорастворимые производные таксола | |
| KR100514809B1 (ko) | 신규 택산 유도체 | |
| US5614549A (en) | High molecular weight polymer-based prodrugs | |
| US5422364A (en) | Water soluble taxol derivatives | |
| US5449790A (en) | Preparation of 10-deacetylbaccatin III and 7-protected-10-deacetylbaccatin III derivatives from 10-deacetyl taxol A, 10-deacetyl taxol B, and 10-deacetyl taxol C | |
| JP2010516790A (ja) | 新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物 | |
| KR100406739B1 (ko) | 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성프로드럭 화합물, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제조성물 | |
| US5907042A (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
| CN111393500B (zh) | 具有共轭二烯结构c环的齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO2000010988A1 (en) | Water soluble analogs and prodrugs of paclitaxel | |
| WO1994020453A1 (en) | Taxol polyalkylene oxide conjugates of taxol and taxol intermediates | |
| CN109928968B (zh) | 一类制备抗癌药物的中间体 | |
| CZ52494A3 (cs) | 2-DebenzoyI-2-acyltaxoIové deriváty, způsob jejich přípravy farmaceutický prostředek a použití |