CZ313399A3

CZ313399A3 - Minerální vlákno

Info

Publication number: CZ313399A3
Application number: CZ19993133A
Authority: CZ
Inventors: Michael Perander; Jan Hakala
Original assignee: Paroc Group Oy Ab
Priority date: 1997-03-10
Filing date: 1998-03-10
Publication date: 2000-04-12
Also published as: SK283386B6; DE69805809D1; DK1007488T3; PT1007488E; DE69805809T2; FI970992L; ES2175686T3; NO326432B1; NO994370L; EA199900814A1; SK120699A3; WO1998040321A1; EA002596B1; PL189010B1; ATE218518T1; CZ291118B6; JP2001514612A; PL335465A1; EP1007488A1; FI970992A0

Description

lmidazo[1,2-a]pyridinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká imídazo(1,2-a]pyridinových derivátů, způsobu 5 jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Nedávno bylo zjištěno, že enzym cyklooxygenáza (COX) existuje ve dvou izoformách, COX-1 a COX-2. COX-1 odpovídá 10 původně identifikovanému konstitutivnímu enzymu, zatímco COX-2je rychle a snadno indukovatelný velkým počtem látek včetně mitogenů, endotoxinů, hormonů, cytokinů a růstových faktorů. Prostaglandiny vytvořené působením COX mají jak fyziologické, tak i patologické úlohy. Obecně se předpokládá, že COX-1 je odpovědná za důležité is fyziologické funkce, jako je udržování gastrointestinální celistvosti a průtoku krve ledvinami. Naopak u indukovatelné formy COX-2 se předpokládá, že je odpovědná za patologické účinky prostaglandinú, kde se rychlá indukce enzymů vyskytuje jako odpověď na takové látky jako jsou látky vyvolávající záněty, hormony, růstové faktory a 20 cytokiny. Selektivní inhibitor COX-2 by proto měl protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti bez potenciálních vedlejších účinků, spojených s inhibicí COX-1. Autoři vynálezu nyní objevili novou skupinu sloučenin, které jsou jak účinnými, tak i selektivními inhibitory COX-2.

Podstata vynálezu

Vynález tedy poskytuje sloučeniny vzorce I

a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých:

R° znamená halogen;

R¹ a R² jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen;

alkyl; alkyl, substituovaný jedním nebo více atomy fluoru; C1.4 10 alkoxy; hydroxyaikyl; ŠC^ alkyl; C(O)H nebo C(0)Ci,₄ alkyl a

R³ znamená Cm alkyl.

Farmaceuticky přijatelným derivátem se rozumí jakákoliv farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo ester, nebo sůl nebo solvát takového esteru, sloučenin vzorce (I), nebo jakákoliv jiná sloučenina, is která po podání příjemci je schopna poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu vzorce (I) nebo její aktivní metabofit nebo zbytek.

Je výhodné, když pro farmaceutické použití budou výše uvedené soli fyziologicky přijatelné soli, ale použití mohou nalézt i jiné soli, například pro přípravu sloučenin vzorce (I) a jejich 20 fyziologicky přijatelných solí.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) zahrnují adicní soli s kyselinami, vytvořené s anorganickými nebo organickými kyselinami, s výhodou anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, bromidy a sírany.

Termín halogen se používá pro fluor, chlór, bróm nebo jód.

Termín .alkyl“ jako skupina nebo část skupiny znamená alkylovou skupinu s přímým nebo větveným alkylovým řetězcem, například methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl nebo t-butyl.

-3 Substituenty R¹ a R² mohou být v polohách 5-, 6-, 7- nebo 8pyridinového kruhu vzorce (I), jak je definováno dále:

S výhodou je skupina R¹ v poloze 8-; a R² v poloze 7-, nebo, pokud R¹ je různé od vodíku, v poloze 5-, 6- nebo 7-. Výhodněji je R¹ v poloze- a R² je v poioze 7-, nébd, jestliže R¹ znamená Cm alkyl io (například methyl), v poloze 5- nebo 7-.

S výhodou je skupinou R° atom fluoru.

R¹ znamená s výhodou atom vodíku, chlóru, brómu, Cm alkyl (například methyl), methyl substituovaný 1 až 3 atomy fluoru (například CH2F nebo CF3), Cm hydroxyalkyl (například CH2OH nebo is CH(0H)CH3), SCm alkyl (například SCH3), C(O)H nebo C(0)Cm alkyl (například C(O)CH3), Výhodněji znamená R¹ atom vodíku, chlór, bróm, methyl, CH2F, CF₃, SCH₃, C(O)H nebo C(O)CH₃, Nejvýhodněji znamená skupina-R' C(O)CH₃.

Výhodně představuje skupina R² atom vodíku, chlór, bróm, nebo 20 Cm alkyl (například methyl). Nejvýhodněji představuje skupina R²atom vodíku, bróm nebo methyl.

S výhodou představuje skupina R₃ methyl.

Vynález poskytuje jednu skupinu sloučenin vzorce (I) (skupina A), kde: R° znamená atom fluoru; R¹ znamená atom vodíku, chlór, 25 bróm, Cm alkyl (například methyl), methyl substituovaný 1 až 3 atomy fluoru (například CH₂F nebo CF₃), Cm hydroxyalkyl (například CH₂OH nebo CH(OH)CH₃), SCm alkyl (například SCH₃), C(O)H nebo C(0)Cm alkyl (například C(0)CH₃); R² znamená atom vodíku, chlór, bróm nebo Cm alkyl (například methyl); a R³ znamená methyl.

Uvnitř skupiny A se poskytuje podskupina sloučenin, kde: R° znamená atom fluoru; R¹ je v poloze 8- a znamená atom vodíku, chlór, bróm, C,.4 alkyl (například methyl), methyl substituovaný 1 až 3 atomy fluoru (například CH2F nebo CF3), ¢,.4 hydroxyalkyl (například 5 CH2OH nebo CH(OH)CH3), SC,.4 alkyl (například SCH3), C(O)H nebo C(O)C,.4 alkyl (například C(O)CH3); R²je v poloze 7- nebo, jestliže R¹je různé od vodíku, v poloze 5-, 6- nebo 7-, a znamená atom vodíku, chlór, bróm nebo CM alkyl (například methyl); a R³ znamená methyl.

Uvnitř skupiny B je vytvořena podskupina sloučenin, kde R° is znamená atom fluoru; R¹ je v poToze 8- a znamená atom vodíku, chlór, bróm, methyl, CH₂F, CF₃, SCH₃, C(O)H nebo C(O)CH₃; R² je v poloze 7-, nebo pokud R¹ znamená methyl, v poloze 5- nebo 7-, a znamená atom vodíku, bróm nebo methyl; a R³ znamená methyl.

V rámci vynálezu se poskytuje další skupina sloučenin vzorce (I) is (skupina C), kde: R° znamená atom fluoru; R¹ je v poloze 8- a znamená atom vodíku, chlór, bróm, alkyl (například methyl), methyl substituovaný 1 až 3 atomy fluoru (například CH₂F nebo CF₃), C1.4 hydroxyalkyl (například CH₂OH nebo CH(OH)CH₃), 50,.4 alkyl (například SCH₃), C(O)H nebo C(0)C,.₄ alkyl (například C(O)CH₃); R²so znamená atom vodíku; a R³ znamená methyl.

Uvnitř skupiny C se poskytuje podskupina sloučenin, kde R° znamená atom fluoru; R¹ je v poloze 8- a znamená atom vodíku, chlór, bróm, methyl, CH₂F, CF₃, CH(OH)CH₃, SCH₃, C(O)H nebo C(O)CH₃; R² znamená atom vodíku; a R³ znamená methyl.

a V rámci výše uvedených skupin (a výhodných skupin) sloučenin, jsou zvláště výhodné skupiny ty, kde R¹ znamená C(O)CH₃.

Je třeba rozumět, že předkládaný vynález zahrnuje všechny izomery sloučenin vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty,

-5včetně všech geometrických, tautomerních a optických forem a jejich směsí (například racemických směsí).

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:

3-(44luorofenyí)-2-(4-methansulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin;

3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-8-methylimidazo[1,2a]pyridin;

3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-8-trifluoromethylimidazo[1,2a]pyridin;

3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin;

¹³ 8-chioro-3-(4-fiuorofenyi)-2-(4-métháhsuÍfbnylfěnyl)·· imidazo[1,2a]pyridin;

3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-8metlíansulfanyíimÍdazoÍ1,2-a]pyridin;

8-bromo-3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)15 imidazo[1,2a]pyridin;

8-fluoromethyl-3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;

3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-7,8-dimethylimidazo[1,2ajpyridin;

2o 3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-8karbaldehyd;

5-bromo-3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-8methylimidazo[1,2-ajpyridin;

6-bromo-3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-825 methylimidazo[1,2-a]pyridin;

[3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-8yljmethanol;

(±) 1 -[3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a] pyridin-8-yí]-ethan-1-ol;

a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Zvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je:

-68-acetyl-3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-imidazo[1,2a] pyridin; a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné a selektivní inhibitory COX-2. Tato účinnost je ilustrována jejich schopností selektivně 5 inhibovat COX-2 i přes COX-1.

V důsledku selektivního inhibičního účinku vůči COX-2 jsou sloučeniny podle vynálezu Zajímavé pro použití v humánní a veterinární medicíně, zvláště při léčení bolesti, horečky a zánětů při řadě stavů a onemocnění. Takové,staw a nnamnmón: 's ·» dobře známy a zahrnují: revmatickou horečku; symptomy spojené s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, jako je nachlazení; bolesti v kříži a bolesti krku; bolesti hlavy; bolestí zubů; namožení a podvrtnutí; bolesti svalů; neuralgie; synovitida; artritida, včetně revmatoidní artritidy; degenerativní onemocnění kloubů, včetně is osteoartntidy; dny a ankylózní spondylitidy; záněty šlach; burzitida; stavy kůže, jako je lupénka, ekzémy, popáleniny a dermatitidy; zranění, jako jsou sportovní zranění a zranění pocházející z chirurgických a zubařských postupů.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity pro léčení 20 dalších stavů, ovlivňovaných selektivní inhibicí ČOX-2.

Sloučeniny podle vynálezu mohou například inhibovat celulární a neoplastickou transformaci a metastatický růst tumorů, a proto mohou být použitelné při léčení určitých druhů nádorových onemocnění, jako je karcinom tlustého střeva.

Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž zabraňovat poranění nervů inhibicí vytváření neuronálních volných radikálů (a tím oxidativnímu napětí), a proto mohou být použity při léčení mrtvice; epilepsie; a epileptických stavů (včetně grand mal, petit mal, myoklonické epilepsie a parciálních záchvatů).

- 7 - ................

Sloučeniny podle vynálezu rovněž inhibují prostanoidně indukované stahy hladkého svalstva, a proto mohou být užitečné při léčení bolestivé menstruace a předčasného porodu.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují zánětlivé procesy, a proto 5 mohou být užitečné při léčení astmatu, alergické rýmy a syndromu dechové nedostatečnosti; gastrointestinálních stavů jako je zánětlivé onemocnění tlustého střeva, Crohnova nemoc, gastritida, syndrom dráždivého tračníku a ulcerativní kolitida; a zánětů v případě těchto onemocnění a cévních onemocnění, migrény, periarteritis nodosa, -..io. thyro’ditidy-, aplastické anémíe, Hodgkinovy“ choroby, scierodermy, diabetů typu 1, myasthenia gravis, roztroušené sklerózy, sarkoidózy, nefrotického syndromu, Bechetova syndromu, polymyositidy, gingivitidy, kóňjunktivitidy á ischemie myokardu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použitelné při léčení is očních onemocnění, jako je retinitida, retinopatie, uveitida a akutní poranění oční tkáně.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity pro léčení kognitivních poruch, jaké je demence, zvláště degenerativní demence (včetně senilní demence, Alzheimerovy choroby, Pickovy choroby, 20 Huntingtonovy chorey, Parkínsonovy choroby a Creutzfeldt-Jakobovy choroby) a cévní demence (včetně demence po mnohočetných infarktech), stejně jako demence spojené s poškozením prostoru uvnitř lebky, úrazy, infekcemi a příbuznými stavy (včetně infekce HIV), metabolismem, toxiny, anoxií a nedostatkem vitaminů; a mírné 25 kognitivní poruchy spojené s věkem, zvláště poruchy paměti související se stářím.

Podle dalšího aspektu vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití v humánní nebo veterinární medicíně.

-8Podle dalšího aspektu vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití při léčení stavů, ovlivňovaných selektivní inhibící COX-2.

Podle dalšího aspektu vynálezu se poskytuje způsob léčení s člověka nebo zvířete trpícího stavy, ovlivnitelnými selektivní inhibicí COX-2, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu uvedenému subjektu.

Podle dalšího aspektu vynálezu se poskytuje použití sloučeniny 10 vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení zánětlivých poruch.

Podle dalšího aspektu vynálezu se poskytuje způsob léčení člověka nebo zvířete trpícího zánétlivou poruchou, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejího 15 farmaceuticky přijatelného derivátu uvedenému subjektu.

Je třeba rozumět, že termín léčení zahrnuje jak léčení rozvinutých příznaků, tak i preventivní léčení, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být výhodně použity spolu s 20 jedním nebo více dalšími terapeutickými prostředky. Příklady vhodných prostředků pro kombinovanou terapii zahrnují látky uvolňující bolest, jako je antagonista glycinu, inhibitor sodíkového kanálu (například lamotrigin), antagonista látky P (například antagonista NKi), acetaminofen nebo fenacetin; inhibitor 25 metaloproteinázy matrix; inhibitor syntézy oxidu dusnatého (NOS) (například inhibitor iNOS nebo nNOS); inhibitor uvolňování nebo působení tumorového nekrózního faktoru a; terapie protilátkami (například terapie monoklonální protilátkou); stimulans, včetně kofeinu; antagonista H₂, jako je ranitidin; antacidum, jako je hydroxid

-9hlinitý nebo horečnatý; látka proti plynatosti, jako je simethicon; látka snižující překrvení, jako je fenylefrin, fenylpropanolamin, pseudoefedrin, oxymethazolin, epinefrin, nafazolin, xylomethazolin, propylhexedrin nebo levo-dezoxyefedrin; látka proti kašli, jako je 5 kodein, hydrokodon, karmifen, karbetapenthan nebo dextramethorfan;

diuretikum; nebo uklidňující nebo neuklidňující antihistaminikum. Je třeba rozumět, že předkládaný vynález pokrývá použití sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu v kombinaci s jedním nebo více dalšími terapeutickými prostředky.

is* Sloučeniny vzorce (i)- a jejich“farmareutič^ se výhodně podávají ve formě farmaceutických prostředků. V dalším aspektu vynálezu se tedy poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, přizpůsobený pro použití v humánní nebo veterinární is medicíně. Takové prostředky mohou být s výhodou pro použití běžným způsobem ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.

Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být v prostředcích se složením vhodným pro podávání so jakýmkoliv vhodným způsobem. Mohou mít například složení vhodné pro místní podávání nebo inhalační podávání, nebo výhodněji pro orální, transdermáfní nebo parenterální podávání. Farmaceutický prostředek může být v takové formě, která umožňuje řízené uvolňování sloučenin vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných 25 derivátů.

Pro orální podávání může být farmaceutický prostředek ve formě například tablet (včetně sublingválních tablet), kapslí, prášků, roztoků, sirupů nebo suspenzí, připravených obvyklými Způsoby s přijatelnými pomocnými látkami.

-10 Pro transdermální podávání může být farmaceutický prostředek ve formě transdermální náplasti, jako je transdermální iontoforetická náplast.

Pro parenterální podávání může být farmaceutický prostředek 5 ve formě injekce nebo trvalé infuze (například intravenózní, intravaskulární nebo subkutánní). Prostředky mohou mít tyto formy jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných nosičích a mohou obsahovat pomocné látky pro vytvoření prostředku, jako jsou suspendující, stabilizující a/nebo dispergační prostředky.

Pro.injekční nndát/άηί κ/,κ-.jl. - > ... - ... .

------h— · — vyL píuaucaKy ve formě jeanouive aavKy nebo balení více dávek, s výhodou s přídavkem ochranné látky.

-.....- -P^ro parenterální podávání, může.být aktivní složka alternativněve formě prášku pro rekonstituování s vhodným nosičem.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve formě depotních is prostředků. Takové přípravky se složením, které umožňuje dlouhodobé působení, mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy například v prostředku spolu s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například a jako emulze ve farmaceuticky přijatelném oleji) nebo iontoměničovými pryskyřicemi, nebo jako omezeně rozpustné deriváty, například omezeně rozpustná sůl.

Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky. Vynález tedy 25 v dalším aspektu poskytuje kombinaci, obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát spolu s dalším terapeutickým prostředkem.

Výše uvedené kombinace mohou být s výhodou pro použití ve formě farmaceutického prostředku a takové farmaceutické prostředky,

-11 obsahující kombinaci jak je definováno výše spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou, tvoří další aspekt vynálezu. Jednotlivé složky těchto kombinací mohou být podávány buď postupně nebo současně v oddělených nebo kombinovaných 5 farmaceutických prostředcích.

Pokud se sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát používá v kombinaci s druhým terapeutickým prostředkem, účinným proti stejnému onemocnění, dávka každé sloučeniny může být odlišná od dávky, vhodné pro použití sloučeniny samostatně. 10 Vhodné dávky snadno určí odborník v oboru.

Navrhovaná denní dávka sloučeniny vzorce (I) pro léčení člověka je Ó,Ó1 mg/kg až 50Ó mg/kg, jako 0,05 mg/kg až ÍÓÓ mg/kg, například 0,1 mg/kg až 50 mg/kg, která může být vhodně podávána v 1 až 4 dávkách. Přesná použitá dávka bude záviset na věku a stavu is pacienta a na cestě podávání. Tak například pro systémové podávání může být vhodná denní dávka 0,25 mg/kg až 10 mg/kg.

Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být připraveny jakoukoliv v oboru známou metodou, vhodnou pro přípravu sloučenin analogické struktury. Vhodné způsoby pro 2o přípravu sloučenin vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů se popisují níže. V následujících vzorcích je*R° až R³ jak definováno ve vzorce (I) výše, pokud není uvedeno jinak, a L_g. znamená pdštěpitelnou skupinu, jako je sulfonát (například methansulfonát) nebo halogen (například bróm).

Podle prvního způsobu (A) mohou být sloučeniny vzorce (I) připraveny reakcí sloučeniny vzorce (II)

(Π) nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou vzorce (III) ,^r'r^;

(!!!) nebo jejího chráněného derivátu. Reakce se vhodně provádí v 10 rozpouštědle, jako je polární rozpouštědlo (například acetonitril nebo izopropylalkohol); při zvýšené teplotě, například za varu pod zpětným chladičem; a po případě v přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný). Vhodné odštěpitelné atomy nebo skupiny L_g ve vzorce (II) is se popisují v mnoha standardních materiálech organické chemie, například v tabulce 10.10 na str. 357 publikace „Advanced Organic Chemistry“, Jerry March, 4. vydání (Wiley, 1992). Odborníku v oboru bude zřejmé, že výběr konkrétní odštěpitelné skupiny ve výše uvedené reakci může záviset na skupinách R° až R³ (a tedy na 20 požadované sloučenině vzorce (I) a použitých podmínkách reakce.

Podle dalšího způsobu (B) je možno připravit sloučeniny vzorce (I) reakcí sloučeniny vzorce (IV)

- 13 nebo jejího chráněného derivátu s oxidačním činidlem. Výhodně se oxidace provádí s použitím monopersulfátové sloučeniny, jako je peroxymo no sulfát draselný (známý jako Oxone™) a reakce se provádí v rozpouštědle, jako je vodný alkohol (například vodný methanol) a při 5 teplotách mezi - 78 °C a pokojovou teplotou.

Podle dalšího způsobu (C) je možno připravit sloučeniny vzorce (I) interkonverzí s použitím sloučenin vzorce (I) jako prekurzorů.

Tak například sloučeniny vzorce (I), kde R¹ nebo R² znamená chlór, bróm nebo jód, mohou být připraveny z odpovídající sloučeniny io vzorce (I), ve které R¹ nebo R² znamená atom vodíku, působením vhodného halogenačního činidla (například chloračního, bromačního .. nebo jodačního činidla). Vhodné prostředky zahrnují odpovídající- Nhalogensukcinimidy. Výhodně se réakce provádí v přítomnosti rozpouštědla, jako je halogenovaný uhlovodík (například chloroform) a is při pokojové teplotě.

Sloučeniny vzorce (I), kde R¹ nebo R² znamenají Ci_M alkyl, substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (I), kde R¹ nebo R² znamená odpovídající C1.4 hydroxyalkyl, působením vhodného zdroje fluoru. Vhodným zdrojem 2o fluoru je například trifluorid diethylaminosiřičitý. Reakce se vhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla, jako je halogenovaný uhlovodík (například dichlormethan) a při snížené teplotě, jako - 78 °C.

Sloučeniny vzorce (I), kde R¹ nebo R² znamenají C(O)H, mohou být připraveny z odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde R¹ nebo R²25 znamená CH2OH oxidací. Vhodná oxidační činidla zahrnují například oxid manganičitý. Oxidace se výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla, jako je halogenovaný uhlovodík (například chloroform) při zvýšené teplotě (například za varu pod zpětným chladičem).

-14Sloučeniny vzorce (I), kde R¹ nebo R² znamená 0^4 hydroxyalkyl, a kde hydroxylová skupina je připojena k uhlíku spojenému s pyridinovým kruhem, mohou být připraveny redukci sloučenin vzorce (I), kde R¹ nebo R² znamenají odpovídající aldehyd 5 nebo keton. Vhodná redukční činidla zahrnují hydridová redukční činidla, jako je diizobutylaluminiumhydrid. Reakce se výhodné provádí v přítomnosti rozpouštědla, jako je halogenovaný uhlovodík (například dichlormethan) a při snížené teplotě, jako - 78 °C.

Odborníkům v oboru je zřejmé, že v jakémkoliv kroku výše io popisovaného způsobu může být nutné nebo žádoucí chránit jednu nebo více citlivých skupin v molekule pro zabránění nežádoucím vedlejším reakcím.

Další způsob (D) pro přípravu sloučenin vzorce (I) tedy zahrnuje odstranění ochranných skupin z chráněných derivátů sloučenin vzorce (I).

Ochranné skupiny použité při výrobě sloučenin vzorce (I) mohou být použity běžným způsobem. Například je možné použít skupin, popsaných v publikaci „Protective Groups in Organic Synthesis“, Theodora W. Greena, druhé vydání (John Wiley and Sons, 1991), 2o která také popisuje způsoby odstranění těchto skupin.

Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (V) obvyklými způsoby.

-15Sloučeniny vzorce (II), kde L_g znamená halogen, mohou být tedy připraveny ze sloučenin vzorce (V) působením halogenačního činidla při snížené teplotě a v rozpouštědle, jako je chlorovaný uhlovodík. Kde například L_g znamená bróm, reakce se výhodně provádí s bromačním činidlem, jako je bróm v přítomnosti silné kyseliny (například kyselina bromovodíková v kyselině octové).

\ \ - >

\ Sloučeniny vzorce (II), kde L_g představuje sulfonát, mohou být j \ připraveny ze sloučenin vzorce (V) nejprve oxidací na odpovídající a- ¹¹ íh hydroxyketon, následovanou působením sulfonačního činidla. Vhodná λ * ..... '

K io oxidační činidla například zahrnují Pb(0Ac)₄, dimethyídioxiran a \ činidla, popisovaná v: F. A. Davis, J. Org. Chem., 1984, 49 (17), 3284.

; Vhodná suífonační činidla zahrnují sulfonythalogenidy,. jako jsou sulfonylchloridy (například methansulfonyíchlorid). Sulfonylace¹ se výhodně provádí v přítomnosti báze jako je amin (například is triethylamin); a v rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík.

Sloučeniny vzorce (VI) vzorce (V) mohou být připraveny ze sloučenin

působením alkalického sulfinátu (sulphinate), jako je sulfinát sodný. Výhodně se reakce provádí v polárním rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid a při zvýšené teplotě.

as Sloučeniny vzorce (III) jsou buď známé sloučeniny nebo mohou . - být připraveny způsoby popsanými v literatuře, jako například v: J. A.

Turner, J. Org. Chem., 1983, 48, 3401; M. Malinowski, Bull. Soc.

- 16 Chim. Belg., 1988, 97, 51; l/V. O. Siegel, J. Het. Chem., 1981, 18, 613 i - 18; nebo F. Trecourt a další, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 9, 2409-2415.

Sloučeniny vzorce (VI) jsou buď známé, nebo mohou být 5 připraveny způsoby popsanými v literatuře, jako například v: N. Seko a další, Chem, Pharm. Bull., 1991, 39, (3), 651 - 7, nebo I. Lalazori a další, J. Med. Chem. 1971, 14, 1138 - 40.

Sloučeniny vzorce (IV) nebo jejich chráněné deriváty mohou být připraveny s použitím obvyklých chemických postupů, například \ io analogicky s postupy, popsanými pro přípravu sloučenin vzorce (I).

Některé meziprodukty popsané výše jsou nové sloučeniny a je třeba rozumět, že všechny nové produkty uváděné v přihlášce jsou dalšími hledisky předkládaného vynálezu. Sloučeniny vzorce (II) (IV) jsou klíčové meziprodukty, a představují zvláštní aspekty is předkládaného vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu se výhodně izolují po zpracování ve formě volné báze. S použitím běžných způsobů mohou být připraveny farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami.

so Během zpracování v některém z výše uvedených postupů se mohou tvořit solváty (například hydráty) sloučenin podle vynálezu.

Následující příklady ilustrují vynález, ale nemají ho jakýmkoli způsobem omezovat. Všechny teploty se uvádějí ve °C. Blesková chromatografie byla prováděna na koloně oxidu křemičitého Merck 25 9385. Tenkovrstvá chromatografie (Tle) byla prováděna na deskách se silikagelem. NMR byla prováděna na spektrometru Brucker 300MHz s použitím CDCI3 jako rozpouštědla. Chemické posuny se udávají v δ ppm vzhledem k tetramethylsilanu jako vnitřní referenci chemického

-17posunu. Je použito následujících zkratek: Et = ethyl, s = singlet, d i dublet, t = triplet a m = multiplet.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1

2-(4-fluorofenvl)-1-(4-methansu|fonylfenyl)-ethanon

Směs 2-(4-fluorofenyl)-1-(4-fluorofenyl)-ethanonu¹ (3 g) a methansulfinát sodný (CH₃SO₂Na) (1,58 g) v dimethylsulfoxidu (10 ml) byla zahřívána na 105 - 110 ^QC pod dusíkem po dobu 18 h. Vychlazená reakční směs byla vlita do vody (500 ml) a výsledná směs extrahována ethylacetátem. ’ Spojené organické ’ extrakty byly adsorbovány na silikagel á čištěny bleskovou chromatografií s eluentem ethylacetát : hexan (1 :1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (2,1 g).

Teplota tání 115-116 °C

Ref: I. Lalazori a další, J. Med. Chem., 1971, 14, 1138-40.

Meziprodukt 2

2_rbromo-2-(4-fluorofenvl)-1-(4-methansulfonylfenvl)-ethanon

Roztok 2-(4-fluorofenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)-ethanonu (1,6 g) v dichlormethanu (30 ml) a ledové kyselině octové (15 ml) byl ochlazen na 0 ^eC a smísen s 3 kapkami 48 % kyseliny bromovodíkové. Byl přidán roztok brómu (875 mg) v kyselině octové (2 ml) a míchání pokračovalo 4 hod. Směs byla zředěna dichlormethaném (35 ml) a roztok byl promyt vodou, vysušen a koncentrován za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky (2,0 g). ·

Teplota tání 124 - 126 ’C

-18- .:..:..

Meziprodukt 3

3-trifluoromethvlpyridin-2-vlamin

Směs 2-chloro-3-trifluoromethylpyridinu (5 g), jodidu měďného (5 g) a kapalného amoniaku (50 ml) byla zahřívána v autoklávu při 5 80 °C (vnitrní teplota) 28 hod. Byla vytvořena kaše reakční směsi s použitím methanol/chloroformu (1/1 - 250 ml) a zfiltrována. Filtrát byl absorbován na silikagel a čištěn bleskovou chromatografií s elucí směsi ethylacetát/hexan (1/1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (1,4 g).

w Teplota tání 71 - 72 °C

MH⁺= 163

Tic S1O2, Rf 0,50 (ethylacetát/hexan (1/1) detekce UV/KMnO*

Meziprodukt 4

2-(4-fluorofenvl)-1-ť4-methansulfanvlfenvD-ethanon is Směs 2-(4-fluorofenyl)-1-(4-fluorofenyí)-ethanonu (10,0 g), methanthiolátu sodného (3,0 g) a dímethylsulfoxidu (10 ml) byla zahřívána při přibližně 100 °C 8 hod pod dusíkem. Ochlazená směs byla přidána do vody (250 ml), míchána 10 min a zfiltrována. Výsledná pevná látka byla dvakrát krystalizována z izopropanolu (100 ml) za 20 poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (5,0 g).

Teplota tání 143 - 144 °C

Meziprodukt 5

2-bromo-2-(4-fluorofenyl)-1-(4-methansulfanvlfeπvll·ethanon

K roztoku 2-(4-fluorofenyl)-1-(4-methansulfánylfenyl)-ethanonu 25 (4,8 g) v dichlormethanu (75 ml) a kyselině octové (30 ml) při 0 °C, obsahující 48 % HBr (15 kapek) byl po kapkách přidán bróm (2,6 g) v kyselině octové (6 ml). Roztok byl 10 min míchán při 0 °C a 3 hod při pokojové teplotě, zředěn dichlormethanem (100 ml) a promyt vodou (2 x 100 ml). Sušená (MgS0₄) organická fáze byla odpařena a zbytek

-19byl rozetřen s diethyletherem (30 ml za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (4,5 g).

Teplota tání 117 -119 °C

Tle SiO₂ (Et₂0 : hexan 1 : 1) Rf 0,6 det UV KMnO₄, izopropanol.

Meziprodukt 6

3-(4-fluorofenvl)-2-(4-methansulfanvlfenvl)-imidazon,2-alpyridin

Roztok 2-bromo-2-(4-fluorofenyl)-1-(4-methansulfanylfenyl)ethanonu (4,0 g) a 2-aminopyridinu (1,2 g) v acetonitrilu (25 ml) byl vařen pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 2 hod a io ponechán při pokojové teplotě 16 hod. Roztok byl odpařen a zbytek čištěn bleskovou chromatografií na koloně s použitím diethyletheru (použit v CH₂CI₂) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (1,6 g).

Teplota tání 115 - 118 °C is Tle SiO₂ (Et₂O) Rf 0,5 det UV, izopropanol.

Meziprodukt 7

8-chloro-3-(4-fluorofenvl)-2-(4-methansulfanvlfenyl)-imidazof1.2alpyridin n-butyllithium v hexanu (1,6 m; 0,35 ml) bylo po kapkách 2o přidáváno k roztoku 3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfanylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridinu (167 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) při - 78 °C pod dusíkem. Roztok byl míchán 1 hod při - 78 °C a potom, byl přidán hexachlorethan (142 mg) v tetrahydrofuranu (0,25 ml). Roztok byl ponechán ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 30 min a byly přidány 25 2 ml vody. Směs byla extrahována ethylacetátem (2x5 ml) al sušena (MgSO₄), extrakt byl odpařen za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky (180 mg).

Teplota tání 148 - 149 °C

MH⁺ = 369

-20- ,

Meziprodukt 8

I 3-methvlsulfanYlpyridin-2-vlamin

Roztok 2,2-dimethyl-N-pyridin-2-yl-propionamidu² (890 mg) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) byl ochlazen na - 78 °C a byl k němu 5 přidán roztok n-butyllithia (6,25 ml,1,6 M). Tento roztok byl míchán 4 hod při 0 °C a byl přidán roztok dimethyldisulfidu (235 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) a míchání pokračovalo při pokojové teplotě 30 min. K roztoku byla přidána 2N kyselina chlorovodíková (1 ml) a roztok byl zakoncentrován ve vakuu. Směs zbytku a 2N kyseliny io chlorovodíkové (15 ml) byla zahřívána 4 hod pod zpětným chladičem.

Ochlazená reakční směs byla zalkalizována přídavkem pevného uhličitanu draselného. Alkalická směs byla extrahována ethylacetátem (15 ml), organický extrakt byl sušen (Na₂SO₄) a absorbován na silikagel. V názvu uvedená sloučenina byla získána bleskovou 15 chromatografií s použitím směsi ethylacetát/cyklohexan (1/1) jako bezbarvý olej (490 mg).

MH⁺=141

Tle, SiO₂, Rf 0,48,(ethylacetát/cyklohexan (1/1)) detekce UV, KMnO₄ ² Ref: J. A. Turner, J. Org. Chem., 1983, 48, 3401

2o Meziprodukt 9

Methylester—kyseliny___3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonyl-feny|)imidazoM.2-alpyridin-8-karboxylové

Roztok 2-bromo-2-(4-f luorofenyl)-1 -(4-methansulfonylfenyl)ethanonu (700 mg), a methylesteru kyseliny 2-aminonikotinové 25 (287 mg) v suchém acetonitrilu byl zahříván pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs byla koncentrována na silikagelu a v názvu uvedená sloučenina byla získána bleskovou chromatografií s použitím ethylacetát/cyklohexanu 5/1 jako elučního činidla jako žlutá pevná látka (176 mg).

MH⁺ = 425

-21 Tic, SiO₂ Rf 0,21 (ethylacetát: cyklohexan 5 : 1) detekce UV Meziprodukt 10

8-acetvl-3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfanvlfenyl)-imidazo|1.2alpyridin n-butyllithium v hexanu (1,6 m; 0,5 ml) bylo po kapkách přidáváno k roztoku 3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfanylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridinu (250 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) při - 78 °C pod dusíkem. Roztok byl míchán 1 hod při - 78 °C a potom byl přidán roztok N-methyl,N-methoxyacetamidu (90 mg) v tetrahydrofuranu io (0,25 ml). Roztok byl ponechán ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 60 min a bylo přidáno 10 ml vody. Směs byla extrahována ethyiacetátem (2x5 ml) a usušený extrakt (MgSO₄) byl odpařen. Zbytek byl čištěn na koloně siiikagelu, eluován směsi hexan : diethylether (3 : 1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako 15 krémové pevné látky (130 mg).

MH⁺= 377

Tle SiO₂ (Et₂O) Rf 0,9 det UV

Příklad 1 ²⁰ 3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-imidazori,2-alpyridin

Roztok 2-bromo-2-(4-fluorofenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanonu (233 mg) a 2-aminopyridinu (59 mg) v suchém acetonitrílu byl zahříván pod zpětným chladičem přes noc. ReakČní směs byla adsorbována na silikagel a čištěna bleskovou chromatografií s elucí 25 ethyiacetátem pro získání v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky (100 mg).

MH⁺ = 367,2

Teplota tání 198 - 200 ^eC

- 22 - ................

Příklad 2

3-(4-fluorofenvl)-2-(4-methansulfonvlfenyl)-8-methvlimidazof1,2* alpvridin

Roztok 2-bromo-2-(4-fIuorofenyl)-1 -(4-methansulfonylfenyl)- ethanonu (233 mg) a 2-amino-3-methylpyridinu (68 mg) v suchém acetonitrilu (10 ml) byl zahříván přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs byla adsorbována na silikagel a čištěna bleskovou chromatografií s elucí směsí dichlormethan/methanol (19 : 1) pro získání v názvu uvedené sloučeniny jako nahnědlé pevné látky io (61 mg).

MH⁺ = 381

Teplota tání 180 - 182 °C

Příklad 3

3-(4-f1uorofenvl)-2-ť4-methansulfonvlfenvl)-8-trifluoromethyl15 imidazoíl ,2-alpyridin

Roztok 2-bromo-2-(4-fluorofenyl)-1 -(4-methansulfonylfenyl)ethanonu (742 mg) a 3-trifluoromethylpyridin-2-ylaminu (324 mg) v suchém acetonitrilu s obsahem uhličitanu draselného (276 mg) byl zahříván pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs byla 20 koncentrována na silikagelu a čištěna bleskovou chromatografií s použitím ethylacetátu jako eluentu; vznikla žlutá pevná látka. Po čištění rekrystalizací z propan-2-olu vznikla v názvu uvedená sloučenina jako žluté krystaly (210 mg).

Teplota tání 260 - 261’C

Analýza: Nalezeno: C, 57,7; H, 3,0; N, 6,2; S, 7,3

C₂₁H₁₄F₄N₂O₂S Teor.: C, 58,1; H, 3,25; N, 6,45; S, 7,4 %

MH⁺ = 435

Tle, SiO₂, Rf 0,25, (ethylacetát) detekce LIV

-23 Příklad 4

3-(4-fluorofenvl)-2-f4-methansulfonvl)-7-methylimidazoí1,2-alpyridin

Roztok 2-bromo-2-(4-fluorofenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanonu (233 mg) a 2-amí.no-4-methylpyridinu (68 mg) v acetonitrilu

J (10 ml) bylo zahříváno 18 hod pod zpětným chladičem. Ochlazená . n reakční směs byla absorbována na silikagel a s použitím bleskové chromatografie s elucí ethylacetát/hexan (1/1) byla získána v názvu uvedená sloučenina jako žlutohnědá pevná látka (105 mg).

Teplota tání 194 - 196 °C ίο MH* = 381

Tle, Si0₂, Rf 0,26, (ethylacetát/hexan (2/1)) detekce UV

Příklad 5 / ___

8-chloro-3-(4-fluorofenvl)-2-f4-methansulfonvlfenvl)-imidazof1,2alpyridin is Suspenze 8-chldro-3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfanylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridinu (150 mg) v methanolu (8 ml) a vodě (2 ml) byla smísena s prostředkem Oxone™ (561 mg) a míchána 2 hod při . . (I . , . I pokojové teplotě. Výsledná suspenze byla smísena s vodou (50 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Sušený (MgSO₄) extrakt byl 20 odpařen a výsledná pevná látka byla smísena s vroucím ízopropylalkoholem (8 ml) po dobu 10 min, ochlazena a zfiltrována za poskytnutí v názvu uvedené Sloučeniny jako bílé pevné látky (85 mg). Teplota tání 242 - 244 °C

Tle SíO₂ (Et₂0) RF 0,5 det UV, KMnO₄

MH⁺ = 401

Příklad 6

3-(4-fluorofenvD-2-ť4-methansulfonylfenyl)-8-methansulfanylimidazo[1,2-alpyridin

Roztok 3-methyisulfanylpyridin-2-ylaminu (140 mg) a 2-bromo-230 (4-fluorofenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)-ethanonu (371 mg) v • · · · · ·

-24- ........ ....... '· * acetonitrilu (15 ml) byl zahříván přes noc pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs byla absorbována na silikagel a bleskovou chromatografií s ethylacetátem/cyklohexanem (1/1) jako eluentem byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka (179 mg).

Teplota tání 224 - 226 °C

MH⁺ = 413

Tle, SiO₂, Řf 0,60 (ethylacetát/cyklohexan (1/1)) detekce UV, KMnO₄

Příklad 7

8-bromo-3-(4-fluorofenv0-2-(4^methansulfonvlfenvl)-imidazof1,2io alpyridin

Roztok 3-bromo-pyridin-2-ylaminu³ (173 mg) a 2-brom0-2-(4fluorofenýl)-1-(4-methansulfonylfenyl)-ethanonu (371 mg) v acetonitrilu (15 ml) byl zahříván přes noc pod zpětným chladičem.. Při ochlazení na pokojovou teplotu vykrystalizovala z roztoku v názvu is uvedená sloučenina, která byla izolována filtrací jako bílá pevná látka (241 mg).

Teplota tání 266 - 268 °C

MH⁺ = 446

Analýza: Nalezeno: C, 53,5; H, 3,0; N, 6,2; F, 4,3; S, 7,1

C₂₀H₁₄BrFN₂O₂S Teor.: C, 53,9; H, 3,2; N, 6,3; F, 4,3; S, 7,2 %

Tle, SiO₂, Rf 0,61 (ethylacetát/cyklohexan (2/1)) detekce UV, KMnO₄

Ref: M. Malinowski, Bull. Soc. Chim. Belg.,1988, 97, 51

Příklad 8

8-fluoromethvl-3-(4-fluorofenyl)-2-ť4-methansulfonylfenv025 imidazon,2-a1pyridin

Roztok 3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-imidazo[1,2a]pyridin-8-methanolu (200 mg) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán k ochlazenému roztoku trifluoridu diethylaminosiřičitého (0,067 ml) v dichlormethanu (4 ml) při -78 °C v průběhu 5 min. Roztok byl 3o ponechán ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 30 min. Opatrně za

-25 míchání bylo přidáno 15 ml vody, organická fáze bylá oddělena, sušena (Na₂SO4) a absorbována na silikagel. Bleskovou chromatografií s elucí směsí ethylacetát/cyklohexan (1/1) byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka, která byla dále 5 čištěna krystalizací z propan-2-olu. (10 ml) za poskytnutí bílých krystalů (85 mg).

Teplota tání 221 - 222 °C

MH* = 399

Analýza: Nalezeno: C, 63,1; H, 3,9; N, 6,8, F, 9,4; S, 8,1 io C₂iH₁₆F₂N₂O₂S Teor.: C, 63,3; H, 4,05; N, 7,1; F, 9,5; S, 8,05 %

Příklad 9

3-(4-fluQrofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-7.8-dimethylimidazoH,2alpyridin

Roztok 3,4-dimethylpyridin-2-ylaminu⁴ (122 mg) a 2-bromo-2-(415 fluorofenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)-ethanonu (371 mg) v acetonitrilu (15ml) obsahující uhličitan draselný (138 mg) byl zahříván přes noc pod zpětným chladičem.. Ochlazená . směs byla absorbována na silikagel a v názvu uvedená sloučenina byla získána jako bílá pevná látka bleskovou chromatografií s elucí směsí 20 ethylacetát/cyklohexan (1/1). Krystalizace z propan-2-olu (10 ml) poskytla bílé krystaly (136 mg).

Teplota tání 228 - 230 °C

MH⁺ = 395

Analýza: Nalezeno: C, 66,6; H, 4,7; N, 6,9; F, 4,8; S, 8,2 25 C₂₂H₁₉N₂FO₂S Teor.: C, 67,0; H, 4,85; N,7,1; F, 4,8; S 8,1 % ⁴Ref: W. O. Siegl, J. Het. Chem., 1981, 18, 1613 -18

-26- .................

Příklad 10 ’ 3-(4-fluorofenvl)-2-(4-methansulfonvlfenyl)-imidazof1,2-a]pvridin-8karbaldehvd

Roztok [3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-imidazo[1,24 5 a]pyridin-8-yl]methanolu (500 mg) a oxid manganičitý (1,32 g) v chloroformu (50 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem 16 hod. Ochlazená reakční směs byla zfiltrována a filtrát koncentrován na silikagelu. Bleskovou chromatog rafií s eluentem ethylacetát/cyklohexan (4/1) byla získána v názvu uvedená sloučenina io jako jasně žlutá pevná látka (315 mg).

MH⁺ = 395

Analýza: Nalezeno: C, 63,71; H, 3,55; N, 6,89; S, 8,07;

-C21H15FN2O3S Teor.: 0, 63,95; H, 3,83; N, 7,10; S, 8,13 %z

Příklad 11

5-bromo-3-í4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-8methvlimidazo|1.2-alpvridin

Roztok 3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridinu (380 mg ) v chloroformu (20 ml) byl smísen najednou s celou dávkou N-bromsukcinimidu (178 mg) při pokojové 20 teplotě a výsledný roztok byl míchán přes noc. Bylo přidáno 50 ml vody a byla oddělena organická fáze, která byla sušena (Na₂SO₄) a absorbována na silikagel. Bleskovou chromatografií s elucí směsí cyklohexan/ethylacetát (1/1) byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka (106 mg).

Teplota tání 277 - 279 ^eC (rozkl.)

MH⁺ = 461

Tle, ŠiO₂, Rf 0,22 (ethyiacetát/cyklohexan(1/1)) detekce UV, KMnO₄

-27Příklad 12 ., 8-acetyl-3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-imidazof1,2alpyridin

Suspenze 8-acetyl-3-(4-fiuorofenyl)-2-(4-methansulfanylfenyl)5 imidazo[1,2-a]pyridinu (130 mg) v methanolu (8 ml) a vody (2 ml) byla smísena s prostředkem Oxone™ (436 mg) a míchána 3 hod při pokojové teplotě. Výsledná suspenze byla smísena s vodou (50 ml) a extrahována ethylacetátem (50 ml). Sušený (MgSO₄) extrakt byl odpařen a výsledná pevná látka byla smísena s .vroucím io izopropanólem (3 ml) na dobu 10 min, ochlazena a zfiltrována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (85 mg), teplota tání 236 - 237 °C

TlcSiO₂ (Et₂Ó) Rf 0,5 det UV.KMnO₄----------- ----------------- ’

MH⁺ = 401 is Příklad 13

6-bromo-3-f4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenvl)-8methvlimidazoíl ,2-ajpyridin

Směs 1-amino-4-bromo-2-methylpyridinu (500 mg), 2-bromo-2(4-fluorofenyl)-1-(4-methansulfonylfenyi)-ethanonu (1,0 g) a 20 acetonitrilu (10 ml) byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 20 hod a odpařena. Zbytek byl roztírán s diethyletherem (20 ml) po dobu 5 min, ochlazen a zfiltrován. Postup byl opakován za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako béžového prášku (580 mg).

2s MH* = 461

Tle SiO₂ (Et₂O) Rf 0,6 detekce UV, KMnO₄

Příklad 14

8-acětyl-3-(4-fÍuorofenyO-2-(4-methansulfonvlfenvl)-imidazol1,2alpyridin

Roztok 3-acetyl-2-aminopyridinu⁵ (2,50 g) a 2-bromo-2-(4fluorofenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanonu (6,82 g) v acetonitrilu (125 ml) obsahující hydrogenuhličitan sodný (2,31 g) byl zahříván přes noc pod zpětným chladičem. Směs byla horká zfiltrována a filtrát ponechán ochladit na pokojovou teplotu. V názvu uvedená sloučenina z roztoku vykrystalizovala a byla izolována filtrací jako žlutá pevná látka (3,58 g).

Tle SiO₂ Rf 0,34 (ethylacetát/hexan, 1,3 : 1) detekce UV, jód ¹H NMR 3,04 (3H,s,CH₃SO₂-), 3,16 (3H,s,CH₃CO-), 6,90 (1H,t,J=7,0 Hz, Ή-6), 7,31 (2H,t,J=8,8Hz) & 7,45 (2H,dd,J= 5,2 Hz,8,8 Hz) - C₆H₄F, 7,85 (2H,d,J=8,4 Hz) & 7,91 (2H,d, J=8,4 Hz) -C₆H₄SO₂, 7,93(1 H,dd, J=1,1, 7,0 Hz, H-7), 8,02 (1 H,dd,J=1,1, 7,0 Hz, H-5).

Ref: F. Trecourt a další, J.Chem. Soc., Perkin Trans.1 1990, 9, 2409 -2415

Příklad 15

L3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenvl)-imidazon.2-alpyridin-8yllmethanol

Roztok methylesteru kyseliny 3-(4-fluorofenyl)-2-(4methansulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-8-karboxylové (1,85 g) v suchém tetrahydrofuranu (130 ml) byl ochlazen na - 78 °C a smísen s diizobutylaluminiumhydridem (17,4 ml; 1,0 M roztok v dichlormethanu). Jakmile bylo přidávání u konce, směs byla ponechána ohřát na 25 °C a míchána ještě 2 hod. Bylo přidáno 80 ml methanolu a směs byla zakoncentrována na silikagelu. V názvu uvedená sloučenina byla získána bleskovou chromatografií s elucí směsí dichlormethan/ethanol/amoniak, 100/8/1 jako bílá pěna (1,54 g).

-29 MH⁺ = 397

Tic (SÍO₂) Rf 0,28 (dichlormethan/ethanol/amoniak, 100/8/1) detekce \ UV

Příklad 16 (+)1 -r3-(4-fluorofenvl)-2-(4-methansulfonvlfenvl)-imidazoi1,2a]pyridin-8-yl1-ethan-1 -ol

Roztok [3-(4-fluorofenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-imidazo[1,2a]pyridin-8-yl]-methanolu (204 mg) v suchém dichlormethanu (10 ml) byl ochlazen na - 78 °C. Po kapkách byl přidáván roztok 10 diizobutylaiuminiumhydridu (1,0 M v dichlormethanu, 1 ml) a směs byla ponechána v průběhu 30 min ohřát na pokojovou teplotu. Byl .přidán methanol. (10 ml, celé množství najednou)’ a .míchání pokračovalo dalších 30 min. Reakční směs byla absorbována na silikágel a bleskovou chromatografií. s elucí ethylacetátem byla 15 získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka (120 mg).

Teplota tání 201 - 203 °C

Tle SÍO₂ Rf 0,45 (ethylacetát) detekce U.V.

Příklad 17 - tablety

Sloučenina podle vynálezu	5,0 mg
Laktóza	95,0 mg
Mikrokrystalická celulóza	90,0 mg
Zesítěný polyvinylpyrrolidon	8,0 mg
Stearan horečnatý	2,0 mg
Kompresní hmotnost	200,0 mg

Sloučenina podle vynálezu, mikrokrystalická celulóza, laktóza a zesítěný polyvinylpyrrolidon se prošijí sítem 500 pm a smísí ve vhodném míchacím zařízení. Stearan horečnatý se prošije sítem 250

-30 pm a smísí s aktivní směsí. Směs se stlačí do tablet s použitím vhodných raznic.

b) Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg

Laktóza 165,0 mg

Předželatinizovaný škrob 20,0 mg

Zesítěný polyvinylpyrrolidon 8,0 mg

Stearan horečnatý 2,0 mg

Kompresní hmotnost 200,0 mg

Sloučenina podle vynálezu, laktóza a předželatinizovaný škrob se spolu smísí a granulují s vodou. Mokrá hmota se usuší a mele. Stearan horečnatý a zesítěný polyvinylpyrrolidon se prošijí sítem 250 pm a smísí s granulemi;. Výsledná směs se stlačí s použití vhodných raznic na tablety.

o '

Příklad 18 - kapsle

a) Sloučenina pódle vynálezu 5,0 mg

Laktóza 193,0 mg

Stearan horečnatý 2,0 mg

Hmotnost plnění 200,0 mg

Sloučenina podle vynálezu a předgelatinizovaný škrob se prošijí sítem 500 pm, smísí se a přidá se kluzná látka stearan horečnatý is (prosátý sítem 250 pm). Směs se plní do tvrdých želatinových kapslí - vhodné-velikosti...... ........... ........

-31 it

b)	Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg Laktóza 177,0 mg Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg Zesítěný polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
	Stearan hořečnatý 2,0 mg Hmotnost plnění 200,0 mg Sloučenina podle vynálezu a laktóza se spolu smísí a granulují

pomocí roztoku polyvinylpyrrolidonu. Mokrá hmota se suší a mele. Stearan hořečnatý a zesítěný polyvinylpyrrolidon se prošijí sítem 250 pm a smísí s granulemi. Výsledná směs še plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikostí.

Příklad 19 - sirup

a)	Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg Hydroxypropylmethylcelulóza 45,0 mg Propylhydroxybenzoát 1,5 mg Butylhydroxybenzoát 0,75 mg Sodná sůl sacharinu 5,0 mg Roztok sorbitolu 1,0 mg Vhodné pufry podle potřeby Vhodné příchutě podle potřeby Čištěná voda do 10,0 ml
io’	Hydroxyprópylmethylceluióza se disperguje v části horké

čištěné vody spolu s hydroxybenzoáty a roztok se ponechá ochladit na

-32pokojovou teplotu. K roztoku se přidá sacharin, sodné příchuti a roztok sorbitolu. Sloučenina podle vynálezu se rozpustí v části zbývající vody a rovněž přidá k roztoku. Pro nastavení pH do oblasti maximální stability mohou být přidány vhodné pufry. Objem roztoku se doplní na 5 předepsanou hodnotu, roztok se zfiltruje a plní do vhodných nádobek.

Příklad 20 - prostředek pro injekce % hmotnost/objem

Sloučenina podle vynálezu 1,00

Voda pro injekce podle lékopisu 100,00

Pro nastavení osmotického tlaku roztoku může být přidán io chlorid sodný a může být provedeno nastavení pH do oblasti maximální stability a/nebo pro umožnění rozpuštění sloučeniny podle vynálezu pomocí^j zředěné kyseliny nebo alkálie nebo přídavkem vhodných pufrovacích solí. Mohou být rovněž zahrnuty antioxidanty a kovové chelatační soli. Roztok se vyčeří, doplní vodou na konečný 15 objem a znovu se změří a popřípadě upraví pH, čímž vznikne prostředek s obsahem sloučeniny vzorce (I) s koncentrací 10 mg/ml.

Roztok může být balen pro injekce, například naplněním a zatavením do ampulí, do lahviček nebo stříkaček. Ampule, lahvičky nebo stříkačky mohou být plněny asepticky (například může být roztok a sterilizován filtrací a plněn do sterilních ampulí za aseptických podmínek) a/nebo sterilizovány nakonec (například zahrátím v autoklávu s použitím některého z přijatelných cyklů). Roztok může být balen v inertní atmosféře dusíku.

Roztok se s výhodou plní do ampulí, uzavřených zatavením . 25 skla, a potom sterilizuje. ....................

- 33 Podobným způsobem se připravují další sterilní prostředky, obsahující 0,5, 2,0 a 5 % hmotnostních sloučeniny vzorce (I), aby vznikly roztoky 5, 20 a 50 mg/ml sloučeniny vzorce (I).

Biologická data

Inhibiční aktivita proti lidské COX-1 a COX-2 byla stanovena v buňkách COS, které byly stabilně transfekovány cDNA lidské COX-1 a lidské COX-2. 24 hod před experimentem byly buňky převedeny z lahví 175 cm , ve kterých rostly, do 24 jamkových destiček pro io buněčné kultury s použitím následujícího postupu. Inkubační médium, kterým je Dulbecco’s modified eagles medium (DMEM), ke kterému bylo přidáno teplem inaktivované fétální telecí sérum (10 % obj.), penicilín (100 U/mlj, streptomycin (100 pg/ml) a geneticin (600 pg/ml) bylo z lahví s konfluentními buňkami odstraněno (1 láhev při dosažení 15 konfluence obsahuje přibližně 1 x 10⁷ buněk). Do láhve bylo pro promytí buněk přidáno .10 ml fyziologického roztoku s fosfátovým pufrem (PBS). Po odstranění PBS byly buňky omývány 20 s 10 ml roztoku trypsinu, potom byl trypsin odstraněn a láhve umístěny na 1 až 2 min do inkubátoru (37 °C), dokud se buňky neuvolnily. Láhev 20 potom byla z inkubátoru odstraněna a buňky byly resuspendovány v 10 ml čerstvého inkubačního média. Obsah láhve byl převeden do sterilní nádoby 250 ml a objem inkubačního média poté doplněn na 100 ml. Do každé jamky kultivační destičky 4 x 24 jamek byl pipetován 1 ml buněčné suspenze. Destičky byly potom umístěny v inkubátoru 25 (37 C, 95 % vzduch/5 % CO₂) přes noc. Jestliže bylo použito více než jedné láhve, buňky byly před rozplněním na destičky spojeny.

Po inkubaci přes noc bylo médium z 24 jamkových destiček pro buněčné kultury odstraněno a nahrazeno 250 μΙ čerstvého DMEM (37 °C). Testované sloučeniny byly připraveny v 250 násobku so. požadované koncentrace při testu v DMSO a-byly přidány do jamek v objemu 1 μΙ. Destičky potom byly mírně míchány vířením a potom

-34 umístěny na 1 hodinu do inkubátoru (37 °C, 95 % vzduch/5 % CO₂). Po této době bylo do každé jamky přidáno 10 pl kyseliny arachidonové (750 μΜ) pro dosažení konečné koncentrace kyseliny arachidonové 30 μΜ. Destičky pak byly 15 min inkubovány, potom bylo z každé jamky 5 odstraněno inkubační médium a před stanovením hladin prostaglandinu E₂ (PGE2) pomocí enzymatického imunologického testu bylo skladováno při teplotě - 20 ’C. Inhibiční schopnost testovaných sloučenin byla vyjádřena jako hodnota IC_S0, která je definována jako koncentrace sloučeniny, požadovaná pro 50 % io inhibici uvolňování PGE2 u buněk. Selektivita inhibice COX-1 proti

COX-2 byla vypočtena porovnáním odpovídajících hodnot ICso·

Pro sloučeniny podle vynálezu byly získány pro inhibici COX-2 a COX-1 následující hodnoty ICso.

Příklad No.	COX-2: ICíolnM)	COX-1: IC«(nM)
1	428.	>100.000
2	54	>10,445
3	144	>100.000'
4	159	>100,000
5	38	>100.000
6	212	>100.000
7.	71	>100.000
8	38	>100.000
9	38	>100.000
10	476	>100,000
11	18	6.295
12	142	>100,000
13	275	>100,000
15	750	>100,000
16	650	>100,000

Zastupuje:

Claims

1. Sloučeniny vzorce (I)

a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých:

2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R³ znamená methyl.

3, Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde R° zoamená atom 20 fluoru.

4. Sloučeniny podle některého z nároku 1 až 3, kde R¹ znamená atom vodíku, chlóru, brómu; Ci.₄ alkyl, například methyl; methyl substituovaný 1 až 3 atomy fluoru, například CH₂F nebo CF₃;

25 Ci.₄ hydroxyalkyi, například CH₂0H nebo CH(OH)CH₃; SCi.₄ alkyl, například SCH₃; C(O)H nebo C(0)Ci-₄ alkyl, například c(O)Ch₃. .......

α * 2 *

5 atom fluoru; R¹ znamená atom vodíku, chlóru, brómu; Ci-₄ alkyl, například methyl; methyl substituovaný 1 až 3 atomy fluoru, například CH₂F nebo CF₃; C1-4 hydroxyalkyl, například CH₂OH nebo CH(OH)CH₃; SCm alkyl, například SCH₃; C(O)H nebo C(O)Ci.4 alkyl, například C(O)CH₃; R² znamená atom io vodíku, chlóru, brómu; nebo C1.4 alkyl, například methyl, a R znamená methyl.

5. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4, kde R znamena atom vodíku, chlóru, brómu, nebo Cw alkyl, například methyl.

6. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, kde R° znamená

7. Sloučeniny podle některého z nároku 1 až 6, kde R znamená atom fluoru; R¹ znamená atom vodíku, chlóru, brómu, methyl;

8. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7, kde R¹ je v poloze 8; a R² je v poloze 7, nebo, když R¹ je různé od vodíku, v

20 poloze 5-, 6- nebo 7-.

9. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 8, kde R¹ je v poloze 8-; a R² je v poloze 7, nebo, když R¹ je C1.4 alkyl, například methyl, v poloze 5- nebo 7-.

10. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9, kde R¹ znamená C(O)CH₃.

10 R° znamená halogen:

R¹ a R² jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, C_w alkyl, Ci.₄ alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, C_v4 alkoxy, hydroxyalkyi, SC_V4 alkyl, C(O)H nebO'C(O)Ci^. alkyl; a is R³ znamená C,.₄ alkyl.

11. Sloučenina, kterou je 8-acetyl-3-(4-fluorofenyl)-2-(4methansulfonylfenyl)-imidaza[1,2-a]pyridin a její farmaceuticky přijatelné deriváty.

5

12. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 11, kde sloučenina vzorce (I) je ve formě chloridu, bromidu nebo síranu.

13. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) a jejích farmaceuticky přijatelných derivátů podle některého z nároků 1 až 12, ₁₀ vyznačující se tím, že zahrnuje.

(A) reakci sloučeniny vzorce (II);

nebo jejího chráněného derivátu, kde L_g znamena odštěpitelnou skupinu, se_;sloučeninou vzorce (III)

R^!

nebo jejím chráněným derivátem; nebo (B) reakci sloučeniny vzorce (IV)

-38 nebo jejího chráněného derivátu s oxidačním činidlem; nebo (C) přeměnu sloučeniny vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I); nebo (D) odstranění ochranných skupin z chráněného derivátu 5 sloučeniny vzorce (I); a popřípadě přeměnu sloučenin vzorce (I), vyrobených některým ze způsobů (A) až (D) na jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

14. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce (I) io nebo její farmaceuticky přijatelný derivát podle některého z nároků 1 až 12 ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.

15. Sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát _1S podle některého z nároků 1 až 12 pro použití v humánní nebo veterinární medicíně.

15 CH₂F, CF_3i SCH₃, C(O)H nebo C(O)CH₃; R² znamená atom vodíku, brómu nebo methyl; a R³ znamená methyl.

16. Sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát podle některého z nároků 1 až 12 pro použití při léčení stavů, 2o ovlivnitelných selektivní inhibicí COX-2.

17. Způsob léčení člověka nebo zvířete trpícího onemocněním, ovlivnitelným selektivní inhibicí COX-2, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejího a farmaceuticky přijatelného derivátu podle některého z nároků 1 až 12, uvedenému subjektu.

18. Použití sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu podle některého z nároků 1 až 12 pro

- 39 výrobu farmaceutického prostředku pro léčení zánětlivých poruch.

19.

Způsob léčení člověka nebo zvířete, trpícího zánětlivou poruchou, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu podle některého z nároků 1 až 12 uvedenému subjektu.