CZ320095A3 - Process for preparing aminoalkyl guanidines - Google Patents
Process for preparing aminoalkyl guanidines Download PDFInfo
- Publication number
- CZ320095A3 CZ320095A3 CZ953200A CZ320095A CZ320095A3 CZ 320095 A3 CZ320095 A3 CZ 320095A3 CZ 953200 A CZ953200 A CZ 953200A CZ 320095 A CZ320095 A CZ 320095A CZ 320095 A3 CZ320095 A3 CZ 320095A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- benzyl
- linear
- alkyl group
- branched
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- -1 aminoalkyl guanidines Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 claims description 3
- ZFQZEWXWVVMRFB-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[amino-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methylidene]carbamate Chemical compound CC1=NNC(C)=C1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZFQZEWXWVVMRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- XJXVUQKEFCGFNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[amino-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methylidene]carbamate Chemical compound CC1=NNC(C)=C1C(=N)NC(=O)OC(C)(C)C XJXVUQKEFCGFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- AAMQEHJYBWSPBR-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[n'-(12-aminododecyl)carbamimidoyl]carbamate Chemical compound NCCCCCCCCCCCCNC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AAMQEHJYBWSPBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMFQGQYZMYQGGW-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[n'-(2-aminoethyl)carbamimidoyl]carbamate Chemical compound NCCNC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RMFQGQYZMYQGGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 claims 1
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 claims 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- NJNOSOZIVRRKCT-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[n'-(5-aminopentyl)carbamimidoyl]carbamate Chemical compound NCCCCCNC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJNOSOZIVRRKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- MLYVUDZUFYUWHE-UHFFFAOYSA-N benzyl (nz)-n-[amino(methoxy)methylidene]carbamate Chemical compound COC(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MLYVUDZUFYUWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXDJJDXZZPHUAY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[n'-(3-aminopropyl)carbamimidoyl]carbamate Chemical compound NCCCNC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IXDJJDXZZPHUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N agmatine Chemical compound NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLEXEXIDPYXCNP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[n'-(4-aminobutyl)carbamimidoyl]carbamate Chemical compound NCCCCNC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DLEXEXIDPYXCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- DCQAIGHVRXHOSL-UHFFFAOYSA-N benzyl [carbamoyl(ethyl)amino] carbonate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)ON(C(O)=N)CC DCQAIGHVRXHOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- GHWVXCQZPNWFRO-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diamine Chemical compound CC(N)C(C)N GHWVXCQZPNWFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010596 desymmetrization reaction Methods 0.000 description 2
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRGLZNWEJGKYHH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropyl)guanidine Chemical compound NCCCNC(N)=N WRGLZNWEJGKYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical class CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRWJCCYSBOOTSY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-3-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC1=CC(C)(C(N)=N)N=N1 FRWJCCYSBOOTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQHMSHHGVIRSTA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[n'-(3-aminopropyl)carbamimidoyl]carbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCNC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KQHMSHHGVIRSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N bis(3-aminopropyl)amine Chemical group NCCCNCCCN OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000006217 methyl sulfide group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- UMOZLQVSOVNSCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(N)=N UMOZLQVSOVNSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLCWHLPMKBUSP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[n'-(3-aminopropyl)carbamimidoyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=N)NCCCN IMLCWHLPMKBUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
Description
Způsob výroby aminoalkylguanidinů
Oblast, techniky
Vynález se týká způsobu výroby guanidino-chráněných aminoalkylaguanidinů, zejména alkoxykarbony1- nebo aralkoxykarbonyl-chráněných «η-aminoalky lguanidinů, jako jsou N-terc.butoxykarbony1-N'-(m-aminoalky1jguanidinů a N-benzyloxykarbony1-N'-Cm-arninoalky1jguanidinů. Představitelé této skupiny sloučenin jsou vhodní nebo potenciálně vhodní jako stavební bloky peptidů jako mimik k argininavému zbytku. Zejména se vynález týká nového jednostupňového způsobu, zahrnujícího selektivní reakci diaminu na jedné aminoskupině s alkoxykarbony1- nebo aralkoxykarbony1-chráněným elektrofilním guanylačním činidlem. Konkrétně se vynález týká způsobu reakce symetrického 1,n-diaminoalkánu s alkoxykarbony1- nebo aralkoxykarbony1isomočovinou nebo -isothiomočovinou za vzniku chráněného oo-aminoalkylguanidinu. Dále se vynález týká některých sloučenin, které jsou jako takové nové- Tyto nové sloučeniny byly vyrobeny způsobem podle vynálezu. Dále se vynález týká některých nových sloučenin, použitelných při způsobu podle vynálezu.
w
Dosavadní stav techniky
Chráněné guanidiny mají důležitou roli při syntéze peptidů s argininovými zbytky. Jako stavební bloky peptidů byla použita různá mimika argininu. Ze syntetického a komerčního hlediska jsou zvlášt zajímavá mimika argininu mající v porovnání s argininem zjednodušenou strukturu. Patrně nejatraktivnějším strukturním zjednodušením argininu je náhrada karboxylové skupiny argininu vodíkem za vzniku nechirální molekuly. Nejvýznamnějšími deriváty argininu v této souvislosti jsou noragmatin (N-(3-aminopropy1jguanidin) a agmatin (N-(4-amlnobuty1)guanidin)- Obecně jsou jako stavební bloky peptidů zajímavé o-aminoalkylguanidiny s různou délkou řetězce, zejména jako náhrada za terminální arginin v peptidu.
Dříve známé příklady použití stavebních bloků peptidů obecného typu -NH-CC=NH)-NH-[CH21n-NH- lze nalézt například v US-A-4,387.049, zahrnujícím příklad, kde n = 3 (noragmatin) a US-A-4,346.078, zahrnujícím příklad, kde n = 4 Cagmatin).
Volná guanidinoskupina vyvolává syntetické komplikace a k syntetické úspěšnosti vyžaduje stavební blok chránící skupinu CPG), která může být z guanidinoskupiny sejmuta v požadovaném stupni syntézy.
PG-NH-C(=NH)-NH-[CH21n-NH2
Často používanými chránícími skupinami pro guanidinoskupinu v argininu jsou například alkoxykarbonyly, jako je terč. butoxykarbony1 (Boc) a aralkoxykarbonyly, jako je benzyloxykarbonyl CZ) , viz například Viinsch E., Methoden der Organ!schen Chemie CHouben Weyl), Synthese von Peptiden, 1974,
15/1, 506 ff., a Rzeszotarska Masiukiewicz Org. Prep. Proč. Int. 1988, 20, 427 ff. Termíny Boc a Z se v dalším textu používají jako zkratky pro terč.butoxykarbony1, resp. benzyloxykarbony1.
Guanldino-chráněné m-aminoalkylguanidiny,
PG2-NH-CC=NH)-NH-[CH2Jn-NH2 C3), se obecně připravují z mono-chráněného diaminoalkanu Cl), jehož volná aminoskupina se nechá reagovat s elektrofilním guanylačním činidlem
HN=CCL)-NH2, kde L je snadno odštěpitelná skupina, běžně používaná při guanidinových syntézách. Reakcí vzniká amino-chráněný ro-aminoalkylguanidin C2), který po zablokování guanidi3 noskupiny druhou chránící skupinou (PG2) a sejmutí araino-chránlcí skupiny (PGi ) poskytne požadovaný
PG2-NH-CC=NH)-[CHž1n-NH2 (3). Chránící skupiny při této metodě musejí být pravoúhlé. Příklady vhodných guanylačních činidel jsou L = OMe. SMe, pyrazol-l-y1, 3,5-dimethylpyrazol-1-y1 a SO3H. Nedávný vývoj nabízí zavedení druhé chránící skupiny, PG2, v guanylačním činidle. Tato metoda zjednodušuje lineární syntézu a zkracuje ji o jeden stupen (1 => 3), viz schéma 1.
Schema 1
PGi-NH-(CH2)n-NH2
HN=C(L)-NH2
V
PG1-NH-CCH2)n-NH-C(=NH)-NH2 (2)
PG2 I
HN=CCL)NH-PG2
V V
PG1-NH-CCH2)n-NH-CC=NH)-NH-PG2
Cl)
H2N-CCH2)n-NH-CC=NH)-NH-PG2 (3)
Dříve navržená guanylační činidla [PG2-NH-C(L)=NH], nesoucí chránící skupinu, použitelnou v guanidinových syntézách, tj. používanou k vytvoření guanidinoskupiny, jsou uvedena v tomto seznamu pro L/PG2:
3,5-dimethylpyrazo-1-y1/NO2 a 3,5-dimethylpyrazo-1-y1/tosyl, MeS/N02, MeS/tosyl Cviz například Int. J. Peptide Res. 1991, 37, 425), MeO/benzyloxykarbony1 (viz například DE 3222342 Al), MeS/benzyloxykarbony1 (viz například GB 2085444 A).
Mono-chráněný diamin se obvykle připravuje z odpovídajícího aminoalkoholu podle čtyřstupňového protokolu, znázorněného schématem 2 (viz například Mattingly Synthesis 1990, 366) .
Schéma 2
H2N-(CH2 )n-0H
I
V
PGi-HN-(CH2)n-OH i
V
PGi-NH-(CH2)n-0Ms
I
V
PGi-HN-CCH2 >n-N3 «
I v
PGi-HN-(CH2 >n-NH2
V důsledku toho vyžadují dříve známé metody k přípravě guan idi no-chráněného ro-am i noa1ky1guan idi nu
PG2-NH-C(=NH)-NH-[CH2]n-NH2 (3) celkem 6 až 7 syntetických stupňů, viz schéma 1 v kombinaci se schématem 2. Takové slou ceniny, kde chránící skupinou (PG) je alkoxykarbony 1 nebo aralkoxykarbonyl, jako je například terč.butoxykarbony1 nebo benzyloxykarbonyl, je nyní možno způsobem podle vynálezu vyrábět efektivněji jednostupňovou syntézou.
Podstata vynálezu
Vynález je možno považovat za zlepšení známých postupů přípravy aminoalkylguanidinů. Dále způsob podle vynálezu přispívá k problému desymetrizace symetrických substrátů, konkrétně oblasti desymetrizace symetrických diaminů. Předmě tem vynálezu je nový a účinný způsob výroby guanidino-chráně ného ro-aminoalky 1 guan idi nu obecného vzorce
R0-C(0)-NH-C(=NH)-NH-CnH2n-NH2 (III) nebo jeho tautomeru
R-0-C(0)-N=C(NH2)-NH-CnH2n-NH2 nebo soli jednoho z nich, kde R je alkylová nebo aralkylová skupina a n je celé číslo 2 až 18. R je výhodně zbytek podporující krystalický produkt. Konkrétně způsob zahrnuje reakci symetrického primárního l,n-diaminoalkanu (I) a guanylačního činidla (II), nesoucího chránící skupinu, za vzniku chráněného m-aminoalkylguanidinu (III) v jednom stupni, viz schéma 3.
Schéma 3
H2N-CnH2n-NH2 (I) + L-C-(=NH)-NH-C(O)-O-R (II)
-HL V
H2N-CnH2n-NH-C(=NH)-NH-C(0)-0-R (III)
Vynález je dále podrobně osvětlen, zejména v souvislosti s uvedenými příklady. Ve výhodném provedení vynálezu může být diamin (I) vybrán z l,n-diaminů obecného vzorce
NH2-CnH2n-NH2, kde -CnH2n- je lineární nebo rozvětvená alkylová skupina a n je celé číslo 2 až 18, přednostně lineární alkylová skupina, kde n je 2 až 12, a zvláště kde n je 2 až 5, 8 nebo 12. Guanylační činidlo může být vybráno ze skupiny sloučenin obecného vzorce R0C(0)-N=C(L)-NH2 (II) nebo jejich tautomerfi ROC(O)-NH-C(L)=NH nebo solí obou těchto typů. R je vybráno ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvenou Ci-Ci2-alkylovou skupinu, přednostně alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíky, jako je methyl, ethyl, lineární nebo rozvětvený propyl a butyl, přednostně terč.butyl, a aralkýlovou skupinu, jako je benzyl nebo substituovaný benzyl, přednostně benzyl.
L je snadno odštěpitelná skupina, která je použitelná při guanylační reakci, jako je R20, R2S, pyrazolyl a substituovaný pyrazolyl, přednostně 3,5-dimethylpyrazoly1, kde R2 je nižší alkyl, přednostně lineární alkylový řetězec s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména methyl a ethyl.
Reakci je možno provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla; přednostně se reakce provádí v nepřítomnosti rozpouštědla. Používá-li se rozpouštědlo, může jím být: aromatický uhlovodík, jako je alkylbenzen, konkrétněji toluen nebo xylen; lineární nebo rozvětvený, cyklický nebo acyklický uhlovodík, jako je hexan, heptan nebo cyklohexan; alkylnitril, jako je acetonitril; alkohol, jako je ispropylalkohol; nebo voda.
V diaminu jsou dvě aminoskupiny, které mohou být guanylovány. K potlačení vedlejších reakcí v případě guanylace obou aminoskupin se proces provádí s alespoň stěchiometrickým množstvím diaminu vůči guanylačnímu činidlu, přednostně s použitím přebytku diaminu. Reakci je možno provádět s asi 1 až 10 molekvivalenty, přednostně 1,5 až 6 ekvivalenty nebo zvláště 2 až 4 ekvivalenty diaminu, vztaženo na guanylační činidlo.
V procesu podle vynálezu mohou být reagující látky a rozpouštědlo přidávány do reakční nádoby v libovolném pořadí při vhodné teplotě; přednostně se reakční složky a popřípadě rozpouštědlo (rozpouštědla) mísí při teplotě místnosti. Reakci je možno provádět při asi 20 až 80 °C, přednostně při 40 až 60 C. Doba reakce je asi 1 až 60 h, přednostně 2 až 48 hPři prodloužené reakční době může u guanidino-chráněného aminoalkylguanidinu, vyráběného z diaminů, kde n je 2, 3 nebo 4, tj. z diaminoethanu, diaminopropanu nebo diaminobutanu, docházet k intramolekulární cyklizaci za vzniku 5-, 6- a 7členného cyklického guanidinu jako vedlejšího produktu. Proto by měly být reakce s těmito aminy zastavovány, jakmile je spotřebováno asi 80 až 98, přednostně asi 85 až 95 a zvláště asi 90 až 95 % guanylačního činidla. Reakce se snadno monitoruje pomocí TLC nebo HPLC, viz příklady provedení.
Významnou výhodou způsobu podle vynálezu je izolace guanidino-chráněného aminoalkylguanidinu krystalizací (srážením). Podle vynálezu může ke krystallzaci docházet při tvorbě produktu nebo při následném kroku po dokončení reakce triturací s vhodným rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel, přednostně s uhlovodíkem, jako je heptan. Krystalizace může probíhat v přítomnosti nebo v nepřítomnosti nezreagovaného aminu, zejména v přítomnosti nezreagovaného diaminu. Nezreagovaný amin je možno před krystalizací odstranit vakuovou destilac í .
Další významnou výhodou vynálezu je vysoká objemová účinnost, s níž je možno v procesu získávat produkt, zejména při bezrozpouštědlovém postupu, kdy se z 300 ml reakční směsi získá asi 100 g produktu.
Guanylační činidla je možno připravovat acylací 0- nebo S-alky1isomočoviny nebo 3,5-dimethylpyrazolformamidiniumnitrátu dříve známými metodami nebo jejich modifikacemi, viz výše uvedené citace. Některá z guanylačních činidel, používaných v procesu podle vynálezu, jsou jako taková novými sloučeninami .
Způsobem podle vynálezu se guanidino-chráněný guanidin vykrystaluje jako volná báze a čistý surový produkt se získá například filtrací nebo odstředěním. Je-li to nutné, produkt se přečistí rekrystalizací nebo rozpuštěním v polárním rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol, načež se trituruje s nepolárním rozpouštědlem, jako je uhlovodík nebo alkylbenzen, například toluen nebo xylen. Popřípadě je možno produkt vysrážet a přečistit jako sůl s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková.
K osvětlení, avšak nikoli omezení charakteru vynálezu a způsobu jeho provádění jsou uvedeny následující příklady. Reakce byly monitorovány pomocí TLC tsilika, methylenchlorid/ethanol/hydroxid amonný (vod. 25%) 85=15=4] s visualizací buď pomocí UV (254 nm) nebo jodu, nebo pomocí HPLC (UV, 210 nm) s použitím sloupce silikagelu (Merck, RP select B) s elucí 30% aceton!tri lem, 70% vodným NH4H2PQ4 (50 nM, pH — 3). NMR spektra byla zaznamenána na spektrometru Bruker FT 200 MHz a posuny jsou uvedeny v ppm ve směru klesajícího pole tetramethylsilanu (TMS).
Příklady provedená vynálezu
Příprava N-(3-aminnpropy1)-N'-benzy1oxykarbony1guanidinu (lila)
Příklad 1
Do baňky o objemu 1000 ml s kulatým dnem byla přidána N-benzyloxykarbony1-0-methylisomočovina (II-OMe) (150 g, 0,72 mol), toluen (450 ml, 0,62 ml/mmol) a 1,3-diaminopropan (Ia) (150 ml, 1,8 mol). Reakční směs byla zahřáta na 30 až 40 C a míchána 7 h, načež byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byl přidán toluen (200 ml) a po 20 min míchání při teplotě místnosti byly krystaly odfiltrovány. Bílý krystalický produkt byl promyt toluenem (4 x 200 ml) a vysušen (vakuum, 30 až 35 °C, 8 h). Výtěžek N-(3-aminopropy)-N'-benzyloxykarbony 1guanidinu (lila) byl 118 g (65 % teorie).
JH NMR (ÍM DCI/D2O): 7,28 (5H, Ph), 5,11 (2H, s, 0CH2Ph), 3,28 (2H, t, CH2N-C), 2,92 (2H, s, CH2NH2). 1,86 (2H, g, C-CH2-C).
T.t. 103-105 °C.
Příklad 2
Do baňky o objemu 10 ml s kulatým dnem byla přidána N-benzyloxykarbonyl-S-methy1isothiomočovina <II-SMe) ¢0,45 g, 2,0 mmol), toluen ¢3,5 ml) a 1,3-diaminopropan ¢13) ¢0,22 g„ 3,0 mmol). Reakční směs byla zahřáta na 40 °C a míchána 9 h, načež byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Bílý krystalický produkt byl odfiltrován, promyt toluenem ¢2 x 1 ml) a vysušen ívakuum, 30 až 35 °C, 4 h). Výtěžek N-<3-aminopropy1) -N'-benzyloxykarbonylguanidinu <IIIa) byl 0,37 g ¢74 % teorie) .
Příklad 3
N-Benzyloxykarbony1-1-[3,5-dimethy1pyrazoly1]formamidin ÍII-pyr) ¢0,55 g, 2,0 mmol) a 1,3-diaminopropan ¢13) ¢0,37 g, 5,0 mmol) byl míchán v toluenu ¢3,5 ml) 5 h při 40 °C a pak 1 h při teplotě místnosti. Filtrací, promytím toluenem ¢2 x i ml) a vysušením ¢35 °C, 15 mbar, 2 h) bylo získáno 0,31 g <62 %) lila jako bílého krystalického produktu.
Příklad 4
Byla použita metoda podle příkladu 2, avšak toluen byl nahrazen xylenem ¢3,5 ml/2 mmol II-SMe) a bylo použito 1,5 ekvivalentu diaminopropanu <Ia). Reakční směs byla míchána 8 h při 60 °C a přes noc při 25 °C. Filtrací, promytím <xylen) a vysušením se získalo 0,35 g <70 lila.
Příklad 5
Byla použita metoda podle příkladu 1, avšak toluen byl nahrazen xylenem (3,5 ml/2 mmol II-OMe) a bylo použito 4 ekvivalentů diaminopropanu (Ia). Reakční směs byla míchána 12 h při 40 °C a 3 h při 25 °C. Filtrací, promytím (toluen) a vysušením se získalo 0,31 g (62 %) lila.
Příklad 6
Byla použita metoda podle příkladu 1, avšak toluen byl nahrazen n-hexanem (3,5 ml/2 mmol II-OMe) a bylo použito 2,0 ekvivalentů diaminopropanu (Ia). Reakční směs byla míchána 2 h při 40 °C a 1 h při 25 °C. Filtrací, promytím (hexan) a vy sušením se získalo 0,45 g (85 %) Illa.
Příklad 7
Byla použita metoda podle příkladu 1, avšak toluen byl nahrazen cyklohexanem (3,5 ml/2 mmol II-0Me) a bylo použito 2,0 ekvivalentů diaminopropanu (Ia). Reakční směs byla míchá na 3 h při 40 °C a 0,5 h při 25 °C. Filtrací, promytím (cyklohexan) a vysušením se získalo 0,45 g (85 %) lila.
Příklad 8
Byla použita metoda podle příkladu 1, avšak toluen byl nahrazen acetonitrilem (3,5 ml/2 mmol II-0Me) a bylo použito 2,0 ekvivalentů diaminopropanu (Ia). Reakční směs byla míchá na 2 h při 40 °C, 1 h při 25 °C a 0,5 h při 0 °C. Filtrací, promytím (acetonitril) a vysušením se získalo 0,09 g (18 ^) lila.
Příklad 9
N' -Benzyl oxy karbony 1-0-methyl i somočov i na (0,42 g, 2,0 Einiol) a 1,3-diaminopropan (Ia) (0,37 g, 5,0 mmol) byly ponechány reagovat v isopropylalkoholu (1 ml) při 40 °C. Po 7 h míchání byl přidán n-hexan (3,5 ml) a reakční směs byla míchána 0,5 h při 25 °C, načež byla přefiltrována. Krystaly byly promyty hexanem (2 x 1 ml) a vysušením poskytly 0,35 g (70 %) lila.
Příklad 10
Směs N-benzyloxykarbonyl-O-methy1isomočoviny (II-OMe) (10,0 g, 0,048 mol) a 1,3-diaminopropanu (Ia) (17,8 g, 0,240 mol) byla míchána 18 h při 20 °C a 0,5 h při 0 °C. Krystalický produkt byl shromážděn filtrací, promyt toluenem (4 x 15 ml) a vysušením ve vakuu (35 °C, 3 h) poskytl 8,2 g (68 %) bílých krystalů (lila).
Příklad 11
Směs II-OMe (0,42 g, 2,0 mmol) a Ia (0,88 g, 12 mmol) byla míchána 2,5 h při 40 °C a 1 h při 25 °C, načež byl přidán toluen (3,5 ml). Po 1 h míchání reakční směsi byly krystaly shromážděny filtrací, promyty toluenem (2x1 ml) a vysušeny (35 °C, 15 mm Hg, 16 h). Výtěžek činil 0,21 g (42 %) lila.
Příklad 12
Směs N-benzyloxykarbony1-0-ethylisomočoviny (II-OEt) (0,16 g, 0,7 mmol), toluenu (1,3 ml) a 1,3-diaminopropanu (Ia) (0,13 g, 1,7 mmol) byla míchána 8 h při 40 °C a 48 h při teplotě místnosti. Krystalický produkt byl shromážděn filtrací, promyt toluenem (2 x 1 ml) a vakuovým vysušením (35 °C,
h) poskytl 0,09 g (51 bílých krystalů lila.
Čištění N-(3-aminopropy1)-Ν'-benzy1oxykarbonylguanidinu
Příklad 13
N-(3-Aminopropy1)-N'-benzyloxykarbonylguanidln (lila) (1,0 g) byl rozpuštěn v MeOH (3 ml) a byl přidán toluen (10 ml). Reakční směs byla vakuově zahuštěna (na přibližně 50 %) a 1 h chlazena. Krystaly byly shromážděny filtrací a vysušeny ve vakuu. Výtěžek lila byl 0,89 g (89 %) .
Příklad 14
K míchanému roztoku N-3-amlnopropy1)-N’-benzyloxykarbonylguanidinu (lila) (4,0 g, 16,0 mmol), 2-propanolu (22 ml) a methanolu (9 ml) o teplotě místnosti byla během 30 min přidána směs HCl/2-propanol, 5 M (13 ml, 64 mmol). Reakční směs byla míchána 30 min při teplotě místnosti- Byl přidán N-(3~aminopropy1)-N'-benzyloxykarbonylguanidindihydrochlorid (přibližně 2 mg), načež došlo okamžitě ke srážení. Reakční směs byla míchána 2 h při teplotě místnosti a pak 1,5 h při 5 °C. Krystalický produkt byl shromážděn filtrací, promyt směsí 2-propanol/methanol 6=1 (2 x 10 ml) a vysušením ve vakuu (35 °C, 2 h) poskytl 4,26 g (82 %) bílých krystalů N-(3-aminopropyl)-N'-benzyloxykarbonylguanldindihydrochloridu (lila.2HC1).
Příprava N-(4-aminobutyl )-H’ -benzy loxykarbonylguanidiHtu (Illb)
Příklad 15
Směs N-benzyloxykarbony1-O-methy1isomočoviny (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol), toluenu (3,5 ml) a 1,4-diaminobutanu CIfo) (0,26 g, 3,0 mmol) byla míchána 20 h při 60 °C, 1,5 h při 25 °C a 2 h při 0 °C. Bílý krystalický produkt byl odfiltrován, promyt toluenem (2x1 ml) a vysušen (vakuum, 30 až 35 °C,
2,5 h). Výtěžek N-(4-aminobuty1)-N'-benzyloxykarbonylguanidinu (Illb) činil 0,36 g (68 % teorie).
4Η NMR (IM DC1/D2O): 7,28 (5H, Ph), 5,10 (0CH2Ph), 3,20 (2H, t, CH2N-C), 2,87 (2H, t, CH2-NH2), 1,4-1,6 (4H, C-CH2CH2-C). T.t. 110-111 °C.
Příklad 16
Směs N-benzyloxykarbony1-S-methylisothiomočoviny (II-SMe) (0,45 g, 2,0 mmol), toluenu (3,5 ml) a 1,4-diaminobutanu (Ib) (0,26 g, 3,0 mmol) byla míchána 20 h při 40 °C a 12 h při 25 °C. Bílý krystalický produkt byl odfiltrován, promyt toluenem (2 x 1 ml) a vysušen (vakuum, 30 až 35 °C, 2 h). Výtěžek N-(4-aminobuty1)-N”-benzyloxykarbonylguanidinu (Illb) činil 0,24 g (45 % teorie).
Příklad 17
Byl použit postup podle příkladu 15, avšak toluen byl nahrazen xylenem a reakční směs byla míchána 26 h při 40 °C a h při 25 °C. Filtrací, promytím (xylen) a vysušením se získalo 0,36 g (68 %) Illb.
Příklad 18
Byl použit postup podle příkladu 15, avšak reakce byla prováděna bezrozpouštědlově a bylo použito 6 ekvivalentů diaminobutanu db). Reakční směs byla míchána 2 h při 40 °C a 1 h při 0 °C. Filtrací, promytím (4 x 1 ml toluenu) a vysušením se získalo 0,18 g (68 %) Illb.
Příprava různých sloučenin vzorce III
Příklad 19
N-(2-flminoethy1)-N*-benzyloxykarbonylguanidin
Směs N-benzyloxykarbony1-0-methylisomočoviny (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol) a 1,2-diaminoethanu (Ic) (0,72 g, 12 mmol) byla míchána 3 h při 40 °C a 1 h při 25 °C. Krystaly byly odděleny filtrací- Bílý krystalický produkt byl promyt toluenem (4 x 1 ml) a vysušen (vakuum, 30 až 35 °C, 2 h). Výtěžek N-(2-aminoethy1)-N'-benzyloxykarbonylguanidinu IIIc činil 0,28 g (60 % teorie).
*H NMR (ÍM DCl/DzO): 7,28 <5H, Ph), 5,11 <2H, s, 0CH2Ph),
3,54 (2H, t, CHN-C), 3,13 (2H, t, CH2NH2)- T.t. 106-113 °C.
Příklad 20
N-(2-flminoethy1)-N*-benzyloxykarbonylguanidin
Byl použit postup podle příkladu 19, avšak bylo použito 2,5 ekvivalentu diaminoethanu a reakce byla prováděna v toluenu (3,5 ml/2 mmol II-0Me). Reakční směs byla míchána 23 h při 40 °C a 1 h při 25 °C a pak zfiltrována. Promytím a vysušením se získalo 0,32 g (68 %) IIIc.
Příklad 21
N-(5-ňminopenty1)-N‘-benzyloxykarbonylguanidin Směs N-benzyloxykarbonyl-O-methylisomočoviny (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol), toluenu (3,5 ml) a 1,5-diaminopentanu (0,50 g, 5,0 mmol) byla míchána 48 h při 40 °C. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu (35 °C, 0,3 mbar) za vzniku surového produktu, který byl překrysta1ován přídavkem toluenu a pak přídavkem heptanu. Výtěžek N-(5-aminopentyl)-N*-benzyloxykarbonylguanidinů (Illd) byl 0,3 g (60 % teorie).
1H NMR (CDC13): 7,3 (5H, Ph). 5,04 (2H, s, 0CH2Ph), 3,16 (2H, t, CH2N-C), 2,62 (2H, t, CH2NH2), 1,3-1,4 (6H, m).
Příklad 22
N-(8-ftminoethy1)-N*-benzyloxykarbonylguanidin Směs N-Benzyloxykarbonyl-O-methylisomočoviny (II-0Me) (0,42, 2,0 mmol) a 1,8-diaminooktanu (Ie) (0,72 g, 12 mmol) v toluenu (3,5 ml) byla míchána 24 h při 40 °C a 1 h při 6 °C- Krystaly byly shromážděny filtrací. Bílý krystalický produkt byl promyt toluenem (3 χ 1 ml) a vysušen (vakuum, 30 až 35 °C, 2 h). Výtěžek N-(8-aminookty1)-N'-benzy1oxykarbony 1guanidinu (Hle) byl 0,32 g (50 % teorie).
1H NMR (CDC13): 7,33 (5H, Ph), 5,06 (2H, s, 0CH2Ph), 3,03 (2H, t, CH2N-C), 2,64 (2H, t, CH2-NH2), 1,2-1,4 (12H). T.t. 108-112 °C.
Příklad 23
N- C12-ftminododecy1) - N'-benzyloxykarbonylguanidin
Směs N-benzyloxykarbony1-O-methy1 isomočoviny (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol), toluenu (3,5 ml) a 1,12-diaminododekanu (If) (1,02 g, 5,0 mmol) byla míchána 12 h při 40 °C a 1 h při 20 °C. Krystalický produkt byl shromážděn filtrací, promyt toluenem (3x1 ml) a vysušením ve vakuu (35 °C, 1,5 h) poskytl 0,55 g (73 %) bílých krystalů N-(12-aminododecy1)-N’-benzyloxykarbonylguanidinu (Illf).
1H NMR CCDCI3): 7,36-7,28 (5H, Ph), 5,08 C2H, s, DCH2Ph),
3,07 (2H, t, J=7,0, H-l), 2,66 (2H, t, J=7,0, H-12),
1,42-1,26 (16H. m, CH2 ) .
Příklad 24
N-(3-Aminopropy1)-N'-terč.butoxykarbonylguanidin Směs terč.butoxykarbony1-1-(3,5-dimethylpyrazoly1)-formamidinu (0,38 g, 1,5 mmol) a 1,3-diaminopropanu (0,56 g, 7,5 mmol) byla míchána 17 h při teplotě místnosti. Krystalický produkt byl shromážděn filtrací, promyt toluenem (2 x 0,7 ml) a vysušením ve vakuu (35 °C, 1,5 h) poskytl 0,15 g (47 %) bílých krystalů N-(3-aminopropy1)-N‘-terč.butoxykarbonylguanidinu (Illg).
’Η NMR (CDCI3): 3,33 (2H, t, J=5,8, H-l), 2,80 (2H, t,
J=6,0, H-3), 1,63 (2H, q, J=6,0, H-2), 1,44 (9H, s, CH3 v Boc).
Příprava guanylačních činidel
Příklad 25
N-Benzyloxykarbony1-1-(3,5-dimethylpyrazoly1)formamidin (Il-pyr)
K míchanému roztoku hydroxidu sodného (2,5 g, 62 mol) a 3,5-dimethylpyrazoly1-1-formamidiniumnitrátu (5,0 g, 24,1 mmol) ve vodě (60 ml) o teplotě 0 °C byl během 10 min přidán benzylehlorformiát (4,35 g, 23,0 mmol). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána 4,5 h při teplotě místnosti. Krystalický produkt byl shromážděn filtrací, promyt studenou vodou (2 x 20 ml) a vysušením ve vakuu (35 °C,
h) poskytl 4,34 g (69 %) bílých krystalů Il-pyr.
NMR (CDC13): 7,4-7,3 (5H, Ph), 5,95 (1H, s, C=CH-C), 5,20 (2H, s, 0CH2Ph), 2,64 (3H, s, CH3 ) , 2,21 (3H, s, CH3).
Příklad 26
N-Benzyloxykarbony1-0-ethy1isomočovina (II-OEt)
Směs N-benzyloxykarbony1-0-methylisomočoviny (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol), ethanolu (10 ml) a 95% kyseliny sírové (0,33 g, 5,8 mmol) byla míchána 14 h při 40 °C. Reakční směs byla zfiltrována, odpařena a elucí 0, 1,25, 2,5, 5, 10, 20, 40, 80 a 100% ethylacetátem/n-hexanem ze sloupce silikagelu bylo získáno 0,49 g (15 %) čirého oleje II-OEt.
1H NMR (CDC13): 7,40-7,30 (5H, Ph), 5,15 (2H, s, 0CH2Ph), 4,32 (2H, kv, J=7,2, 0CH2Me), 1,27 (3H, tr, J=7,1. CH3).
Příklad 27
Terč . butoxykarbony 1-1-(3,5-dlmethylpyrazoly1 )formamldin
K míchanému roztoku hydroxidu sodného (2,5 g, 62 mmol) a 3,5-dimethylpyrazoly1-1-formamidiniumnitrátu (5,0 g, 24,1 mmol) ve vodě (60 ml) o teplotě 5 °C byl během 1 min přidán diterc.butylkarbonát (4,78 g, 21,9 mmol). Reakční směs byla míchána 4 h při 5 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml), odpařena a elucí 0, 1,25, 2,5, 5, 10, 20, 40, 80 a 100% ethylacetátem/n-hexanem ze sloupce silikagelu bylo získáno 3,31 g (62 %) čirého oleje terč.butoxykarbony1-1-(3,5-dimethylpyrazoly1)-formamidinu.
!H NMR (CDC13) = 2,62 (3H, s, CHa), 2,19 (3H, s, CH3 ) , 1,50 (9H, s, CH3).
Nej lepším v současnosti známým způsobem provádění vynálezu je postup popsaný v příkladu 10.
Způsob podle vynálezu je obecný a může být účinně prováděn v jednom stupni se získáváním produktu ve vysoké čistotě a s přijatelným výtěžkem.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby chráněných m-aminoalky1guanidinů obecného vzorce IIIH2N-CnH2n-NH-CC=NH)-NH-CC0)-0-R Clil) a jejich tautomerů nebo solí, vyznačující se tím, že se diamin obecného vzorce INH2-CnH2n-NH2 Cl) nechá reagovat s guanylačním činidlem obecného vzorce IIR0CC0)-N=CCL)-NH2 Cli), jeho tautomerem nebo solí, přičemž v uvedených vzorcích -CnH2n- je lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, n je celé číslo 2 až 18,R skupina vybraná ze souboru zahrnujícího lineární nebo rozvětvenou Ci-Ci2alkylovou skupinu, jako je nižší alkylová skupina, a aralkylovou skupinu, jako je benzyl nebo substituovaný benzyl, aL je snadno odštěpitelná skupina vybraná ze souboru zahrnujícího sloučeniny obecného vzorce R20, R2 , py razolyl a substituovaný pyrazolyl, kde R2 je nižší alkylová skupina.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že -CnH2nje lineární alkylová skupina, kde n je 2 až 12.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že -Cnten- je lineární alkylová skupina, kde n je 2 až 5, 8 nebo 12 a R je terč.butylová nebo benzylová skupina.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že n je 3 a R je benzylová skupina.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená reakce se provádí v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla, přednostně v jeho nepřítomnosti nebo v případě, že je rozpouštědlo použito, přednostně v aromatickém uhlovodíku, jako je alkylbenzen, zejména toluen nebo xylen, v uhlovodíku, který je lineární nebo rozvětvený, cyklický nebo acyklický, jako je hexan, heptan nebo cyklohexan, v alkylnitrilu, jako je acetonitril, v alkoholu, jako je isopropylalkohol, nebo ve vodě.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvedená reakce provádí s alespoň asi stechiometrickým množstvím diaminu, přednostně s 1 až 10 molekvivalenty diaminu vůči guanylačnímu činidlu.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že diamin se použije v množství 1,5 až 6 molekvivalentů, přednostně v množství 2 až 4 molekvivalentů. vůči guanylačnímu činidlu.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvedená reakce provádí při reakční teplotě přibližně 20 až 80 °C, přednostně při přibližně 40 až 60 °C.
- 9- Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce III se izoluje srážením z reakční směsi ve formě krystalického produktu.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce III se sráží kyselinou, přednostně kyselinou chlorovodikovou.
- 11. Sloučenina obecného vzorce IIIH2N-CnH2n-NH-CC=NH)-NH-C(0)-0-R (III5 f kde -CnH2n- je lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, n je celé číslo 2 až 18 a R je skupina vybraná ze souboru zahr nujícího lineární nebo rozvětvenou Ci-Ci2alkylovou skupinu, jako je nižší alkylová skupina, a aralkylovou skupinu, jako je benzyl nebo substituovaný benzyl, s podmínkou, že je-li n = 3, neznamená R benzyl a je-li n = 4, neznamená R terč.bu tyl nebo benzyl, její tautomer nebo sůl.
- 12.alkylováSloučenina podle nároku 11, skupina, kde n je 2 až 12.kde -CnH2n- je1ineární
- 13. Sloučenina podle nároku 11, alkylová skupina, kde n je 2 až 5, 8 tylová nebo benzylová skupina.kde -CnH2nnebo 12 a R je lineární je terc.bu
- 14. N-(3-Aminopropy1)-Ν'-terč.butyloxykarbonylguanidin, N-(2-aminoethy1)-N’-benzyloxykarbonylguanidin, N-(5-aminopen tyl)-N’-benzyloxykarbonylguanidin, N-(8-aminookty1)-N'-benzy loxykarbony 1 guanidin a N-(12-aminododecy1)-N'-benzyloxykar bony1guan idin.
- 15. N-Benzyloxykarbony1-1-[3,5-dimethylpyrazoly1]formamidin a terč.butoxykarbony1-1-(3,5-dimethylpyrazoly1jformam idin.
- 16. Produkt obecného vzorce IIIH2N-CnH2n-NH-CC=NH)-NH-C(O)-0-R (III) f kde -CnH2n~ je lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, n je celé číslo 2 až 18 a R je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího lineární nebo rozvětvenou Ci-C12alkylovou skupinu, jako je nižší alkyl, a aralkylovou skupinu, jako je benzyl nebo substituovaný benzyl, jeho tautomer nebo sfll, vyrobený způsobem podle nároku 1 až9.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939301912A SE9301912D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Process for the production of aminoalkylguandines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ320095A3 true CZ320095A3 (en) | 1996-07-17 |
Family
ID=20390162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ953200A CZ320095A3 (en) | 1993-06-03 | 1994-06-01 | Process for preparing aminoalkyl guanidines |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5659071A (cs) |
| EP (1) | EP0701550B1 (cs) |
| JP (1) | JP3662925B2 (cs) |
| CN (1) | CN1124956A (cs) |
| AT (1) | ATE178316T1 (cs) |
| AU (1) | AU674970B2 (cs) |
| BR (1) | BR9406713A (cs) |
| CA (1) | CA2162920C (cs) |
| CZ (1) | CZ320095A3 (cs) |
| DE (1) | DE69417554T2 (cs) |
| DK (1) | DK0701550T3 (cs) |
| EE (1) | EE9400348A (cs) |
| ES (1) | ES2131688T3 (cs) |
| FI (1) | FI120093B (cs) |
| GR (1) | GR3030501T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940317A2 (cs) |
| HU (1) | HUT74293A (cs) |
| IL (1) | IL109683A0 (cs) |
| IS (1) | IS4165A (cs) |
| LT (1) | LT3309B (cs) |
| NO (1) | NO305514B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ267192A (cs) |
| PL (1) | PL311760A1 (cs) |
| SE (1) | SE9301912D0 (cs) |
| SK (1) | SK151895A3 (cs) |
| WO (1) | WO1994029269A1 (cs) |
| YU (1) | YU33594A (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5610308A (en) * | 1995-05-18 | 1997-03-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors |
| AU1192097A (en) * | 1995-12-09 | 1997-07-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | 3-aminoethyl-n-amidino-2,5-dihydropyrrole derivatives having arginine mimetic properties |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| FR2822463B1 (fr) | 2001-03-21 | 2004-07-30 | Lipha | Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique |
| AR034517A1 (es) | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
| WO2008008872A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Adsorptive membranes for trapping viruses |
| TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
| JP6006634B2 (ja) * | 2011-12-28 | 2016-10-12 | 東和薬品株式会社 | イソウレア化合物を用いるエピナスチンの製造方法 |
| EP3124470B1 (en) * | 2014-03-28 | 2020-01-08 | Kaneka Corporation | Method for producing tri-carbobenzoxy-arginine |
| WO2020106454A2 (en) * | 2018-11-07 | 2020-05-28 | Regents Of The University Of Minnesota | Analgesic and anti-addictive compositions for treatment of chronic pain and opioid addiction |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE463576C (de) * | 1924-08-06 | 1928-07-31 | Schering Kahlbaum Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Aminoguanidinen oder deren Salzen |
| FR2294699A1 (fr) * | 1974-12-19 | 1976-07-16 | Bottu | Nouveaux derives du pyrazole et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| US4387049A (en) | 1982-02-22 | 1983-06-07 | Smithkline Beckman Corporation | Adamantyl containing peptides |
| DE3222342A1 (de) * | 1982-06-14 | 1983-12-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 6-aryl-1,2,4-triazolo (4,3-b) pyridazin-3-carbaminate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| US4914189A (en) * | 1987-02-05 | 1990-04-03 | The Adminstrators Of The Tulane Educational Fund | Synthetic GHRH analogs |
| ES2086127T5 (es) * | 1991-07-03 | 1999-11-01 | Du Pont | Composiciones azeotropicas o semejantes a azeotropos de pentafluoroetano y propano o isobutano. |
| US5498724A (en) * | 1994-06-28 | 1996-03-12 | Aktiebolaget Astra | Pyrazoleamidine compounds |
-
1993
- 1993-06-03 SE SE19939301912A patent/SE9301912D0/xx unknown
-
1994
- 1994-05-11 IS IS4165A patent/IS4165A/is unknown
- 1994-05-18 LT LTIP1940A patent/LT3309B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-19 IL IL10968394A patent/IL109683A0/xx unknown
- 1994-05-23 HR HR9301912-3A patent/HRP940317A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1994-06-01 US US08/244,924 patent/US5659071A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-01 ES ES94917867T patent/ES2131688T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-01 CA CA002162920A patent/CA2162920C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-01 EP EP94917867A patent/EP0701550B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-01 BR BR9406713A patent/BR9406713A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-01 DE DE69417554T patent/DE69417554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-01 PL PL94311760A patent/PL311760A1/xx unknown
- 1994-06-01 SK SK1518-95A patent/SK151895A3/sk unknown
- 1994-06-01 DK DK94917867T patent/DK0701550T3/da active
- 1994-06-01 HU HU9503444A patent/HUT74293A/hu unknown
- 1994-06-01 NZ NZ267192A patent/NZ267192A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-01 CN CN94192325A patent/CN1124956A/zh active Pending
- 1994-06-01 CZ CZ953200A patent/CZ320095A3/cs unknown
- 1994-06-01 AU AU69404/94A patent/AU674970B2/en not_active Ceased
- 1994-06-01 JP JP50165295A patent/JP3662925B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-01 WO PCT/SE1994/000517 patent/WO1994029269A1/en not_active Ceased
- 1994-06-01 AT AT94917867T patent/ATE178316T1/de active
- 1994-06-03 YU YU33594A patent/YU33594A/sh unknown
- 1994-11-17 EE EE9400348A patent/EE9400348A/xx unknown
-
1995
- 1995-11-28 NO NO954835A patent/NO305514B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 FI FI955800A patent/FI120093B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-10 GR GR990401576T patent/GR3030501T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ320095A3 (en) | Process for preparing aminoalkyl guanidines | |
| HUP0402507A2 (hu) | N(fenilszulfonil)glicin-származékok, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| DE69116576T2 (de) | Aromatische sulfonamidderivate, ihre verwendung als enzyminhibitoren und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| US5498724A (en) | Pyrazoleamidine compounds | |
| CS235341B2 (en) | Method of 1,5,10-triazadecanes production substituted in 1%position by means of (omega-quanidinelakanoyl) amino acid's residue | |
| CA2386998A1 (en) | Preparation of amino-protected lysine derivatives | |
| US4150146A (en) | Process for the preparation of unsymmetrically 1,3-disubstituted nitroso ureas | |
| EP0684227B1 (en) | Process for the manufacture of guanidines | |
| US6258976B1 (en) | Process for the preparation of polyamines and polyamine derivatives | |
| CS207750B2 (en) | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines | |
| GB2230526A (en) | Preparation of substituted ethenes | |
| US4335247A (en) | Novel nitrosourea derivatives and process for their production | |
| JPH01308268A (ja) | ベンゾトリアゾール誘導体およびそれを含有するカルボン酸類分析用試薬 | |
| US5962722A (en) | α-hydrazino acid derivatives and method for making same | |
| US5010196A (en) | Acylated hexahydropyrimidines | |
| AU717834B2 (en) | Preparation of optically active (S)-(-) and (R)-(+)- deoxyspergualin and novel intermediates thereof | |
| HAYASHI et al. | Studies on Antitumor Substances. X. Reactions of Thiosulfonates with Some Nucleophilic Compounds | |
| Chatterjee et al. | Reaction of enaminones with thiacumulenes | |
| KR890002250B1 (ko) | 트리아진유도체의 새로운 제조방법 | |
| CH515257A (fr) | Procédé de préparation de benzo(b)thiophène substitué | |
| IE62606B1 (en) | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives | |
| JP2000327665A (ja) | アルキルヒダントイン類 | |
| CZ393797A3 (cs) | Aminofenylketonové deriváty a způsob jejich přípravy | |
| MXPA99007673A (en) | Process for substitute hydrazides used carboxylium |