LT3309B - Process for the preparation of aminoalkylguanidines - Google Patents

Process for the preparation of aminoalkylguanidines Download PDF

Info

Publication number
LT3309B
LT3309B LTIP1940A LTIP1940A LT3309B LT 3309 B LT3309 B LT 3309B LT IP1940 A LTIP1940 A LT IP1940A LT IP1940 A LTIP1940 A LT IP1940A LT 3309 B LT3309 B LT 3309B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
group
linear
benzyl
guanidine
benzyloxycarbonyl
Prior art date
Application number
LTIP1940A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan-Erik Nystroem
Hans Fredrik Sjoebom
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of LTIP1940A publication Critical patent/LTIP1940A/xx
Publication of LT3309B publication Critical patent/LT3309B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Description

Išradimas skirtas guanidino apsaugotų aminoalkilo guanidinų gavimo būdui, ypač alkoksikarbonilu arba arilalkoksikarbonilu apsaugotų ω- aminoalkilo guanidinų, tokių kaip N-t-butoksikarbonil-N'-(ω-aminoalkil)guanidinai ir N-benziloksikarbonil-N'(ω-aminoalkil)guanidinai. Šios junginių grupės atstovai yra naudingi arba potencialiai naudingi kaip peptidų struktūros blokai, kaip arginino liekanos imitatoriai. Atskiru atveju išradimas skirtas naujam vienos stadijos būdui, susidedančiam iš diamino vienos amino grupės selektyvios reakcijos su alkoksikarbonilu arba alkoksikarbonilu apsaugotu elektrofiliniu guanilinimo reagentu. Konkrečiau, išradimas skirtas būdui, pagal kurį simetrinis l,n-diamino alkanas reaguoja su alkoksikarbonilu arba alkoksikarbonilo izokarbamidu ir gaunamas guanidino apsaugotas ω - aminoalkilo guanidinas. Toliau išradimas skirtas kai kuriems junginiams, kurie iš esmės yra nauji. Šie nauji junginiai buvo gauti, panaudojant šio išradimo būdą. Be to, išradimas skirtas kai kuriems naujiems junginiams, naudojamiems pagal išradimo būdą.
Apsaugoti guanidinai vaidina svarbų vaidmenį peptidų, turinčių arginino liekaną, sintezėje. Įvairūs arginino imitatoriai buvo naudojami kaip peptido struktūros blokai. Sintezės ir komerciniu požiūriu supaprastintos struktūros arginino imitatoriai yra ypač svarbūs. Gal būt labiausiai tinkamas arginino struktūros supaprastinimas yra karboksilo grupės arginine pakeitimas nechiraline vandenilį atpalaiduojančia molekule. Svarbiausi arginino dariniai šiame kontekste yra noragmatinas (N-(3-aminopropil)-guanidinas) ir agmatinas (N(4-aminobutil)guanidinas). Kalbant bendriau, besikeičiančio ilgio grandinės ω - aminoalkilo guanidinai yra svarbūs kaip peptido struktūriniai blokai, ypač kaip arginino galo peptide pakaitai.
Anksčiau žinomi bendro tipo peptidų struktūros blokų
- NH-C (=NH)-NH-| CH2 | n-NH - panaudojimo pavyzdžiai yra, pavyzdžiui:
JAV patentas Nr. 4 387 049, atskleidžiantis pavyzdį, kai n=3 (noragmatinas) ir
JAV patentas Nr. 4 346 078, atskleidžiantis pavyzdį, kai n=4 (agmatinas).
Laisva guanidino grupė -|NH-C(=NH)-NH2 | sudaro sintezės sunkumų ir tam, kad būtų naudinga sintezėje, struktūros blokai reikalauja apsauginės grupės (PG) , kuri gali būti atskirta nuo guanidino grupės pageidaujamoje sintezės stadijoje
PG-NH-C (=NH) -NH- | CH2 I n-NH2
Dažnai naudojamos apsauginės grupės guanidino grupei anginine yra, pavyzdžiui, alkoksikarbonilai, tokie kaip t-butoksikarbonilas (Boc) ir aralkoksikarbonilai, tokie kaip benziloksikarbonilas (Z), žiūrėti, pavyzdžiui, Wūnsch E. Methoden der Organischen Chemie (Houben Weyl), Svntheses von Peptiden, 1974,15/1,506 ff. ir Rzeszotarska Masiukiewicz Org. Prep. Proc. Int. 1988,20,427 ff.
Pažymėjimai Boc ir Z yra naudojami toliau pateikiamame aprašyme kaip atitinkamai t-butoksikarbonilo ir benziloksikarbonilo pažymėjimai.
Guanidino apsaugoti ω - aminoalkilo guanidinai
PG2-NH-C (=NH) -NH- | CH2 I n-NH2 (3) paprastai yra gaunami, pradedant nuo mono- apsaugotų diaminoalkanų (1), kuriuose laisva amino grupė reaguoja su elektrofiliniu guanilinimo reagentu HN=C (L)-NH2, kur L yra atskylanti grupė, paprastai naudojama guanidinų sintezėje. Šia reakcija gaunamas amino apsaugotas ω aminoalkilo guanidinas (2), iš kurio po guanidino grupės apsaugojimo antra apsaugine grupe (PG2) ir amino apsauginės grupės (PGJ deblokavimo gaunamas pageidaujamas PG2-NH-C- (=NH) -NH- I CH2 I n-NH2 (3). Šiame būde apsauginės grupės turi būti ortogonalios. Guanilinimo reagentų pavyzdžiai, kurie gali būti panaudoti, yra L=OMe, SMe, pirazol-l-ilas, 3,5-dimetil-pirazol-l-ilas ir SO3H. Neseniai atliktuose tyrinėjimuose pasiūlytas antros apsauginės grupės PG2 įvedimas guanilinimo reagente. Toks būdas supaprastina tiesinę sintezę ir sutrumpina jų viena stadija (1=>3), žiūrėti 1 schemą.
schema
PG^NH-(CH2) n-NH2 (D
HN=C(L)-NH2
PGX-NH- (CH2)n-NH-C (=NH) -NH2 (2)
HN=C (L)NH-PGZ
PG,
PGr-NH- (CH2) n-NH-C(=NH) -NH-PG2
H2N- (CH2) n-NH-C (=NH) -NH-PG2 (3)
Aukščiau pasiūlyti guanilinimo reagentai | PG2-NH-C(L)=NH|, nešantys apsauginę grupę, naudojami guanidinų sintezėje guanidino grupės sukūrimui, yra tokie:
L/PG2:
3, 5-dimetil-pirazo-l-il/N02 ir ilas/tozilas;
3,5-dimetil-pirazo-lMeS/NO2;
MeS/tezilas (žiūrėti, pavyzdžiui, Int. J. Peptide Res 1991,37,425);
MeO/benziloksikarbonilas DE 3 222 342 A 1)
MeS/benziloksikarbonilas GB 2 085 444 A) (žiūrėti, (žiūrėti, pavyzdžiui, pavyzdžiui,
Mono apsaugotas diaminas paprastai yra gaunamas iš atitinkamo alkoholio pagal keturių stadijų būdą, parodytą 2 schemoje (žiūrėti, pavyzdžiui, Mattingly, Synthesis, 1990, 366).
schema
H2N- (CH2) n-OH
PGi-HN- (CH2) n-OH
PGi-HN- (CH2) n-OMs
PG1-HN-(CH2) n-N3
PGX-HN- (CH2)n-NH2 reikalauj a guanidino guanidinas abi grupė ir (PG) toks
Todėl žinomi šioje srityje būdai iš viso 6-7 sintezės stadijų, kad būtų gautos apsaugotos ω - aminoalkilo
PG2-NH-C (=NH) -NH- I CH2 I n-NH2 (3). Žiūrėti 2 schemas. Tokie junginiai, kur apsauginė yra alkoksikarbonilas arba arilalkoksikarbonilas, kaip, pavyzdžiui, t-butoksikarbonilas arba benziloksikarbonilas, dabar gali būti gauti efektyviau viena sintezės stadija, panaudojant šio išradimo būdą.
Šį išradimą galima laikyti žinomų šioje srityje aminoalkilo guanidinų gavimo būdų patobulinimu. Be to, šis išradimas yra įnašas i, simetrinių substratų desimetrizavimo, tiksliau, simetrinių diaminų desimetrizavimo meną. Šis išradimas pateikia naują ir efektyvų guanidino apsaugoto ω - aminoalkilo guanidino, kurio bendra formulė
RO-C (O)-NH-C (=NH)-NH-CnH2n-NH2 (III) arba tautomero
R-O-C (O)-N=C (NH2)-NH-CnH2n-NH2 arba jų druskų gavimo būdą,kurioje R yra alkilo arba arilalkilo grupė ir n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 18. R geriau yra liekana, duodanti kristalinį produktą. Konkrečiau, pagal šį būdą vykdoma reakcija simetrinio pirminio l,ndiaminoalkano (I) su guanilinimo reagentu (II), nešančiu apsauginę grupę, taip gaunant apsaugotą ω - aminoalkilo guanidiną (III) viena stadija, parodyta 3 schemoje.
schema
H2N-CnH2n-NH2 (I) +
L-C(=NH)-NH-C(O)-O-R (II)
-HL
H2 N-CnH2n-NH-C (=NH) -NH-C (O) -O-R (III)
Šis išradimas smulkiai paaiškinamas toliau pateikiamame aprašyme ir ypač pridedamuose pavyzdžiuose. Būdo pagal ši, išradimą įgyvendinime, kuriam teikiama pirmenybė, draminas (I) gali būti parinktas iš l,n-diaminų, kurių bendra formulė NH2-CnH2n-NH2, kurioje -Cnii2n- yra linijinė arba šakota alkilo grupė ir n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 18,-geriau linijinė alkilo grupė, kur n yra nuo 2 iki 12, ir ypač kur n yra nuo 2 iki 5, 8 arba 12.
Guanilinimo reagentas gali būti parinktas iš grupės junginių, kurių bendra formulė yra ROC (O)-N=C (L) NH2 (II), arba jų tautomerų ROC(O)-NH-C(L)=NH arba vieno iš jų druskų.R yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš linijinės arba šakotos C1-C12-alkilo grupės, geriau 1-4 anglies atomų alkilo grupės, tokios kaip metilas, etilas, linijinis arba šakotas propilas ir butilas, geriau t-butilas, ir arilalkilo grupė, tokia kaip benzilas arba pakeistas benzilas, geriau benzilas. L yra atskylanti grupė, kuri naudinga guanilinimo reakcijoje, tokia kaip R O,R S, pirazolilas ir pakeistas pirazolilas, geriau 3,5-dimetil-pirazolilas, kur R2 yra žemesnysis alkilas, geriau linijinės 1-4 anglies atomų grandinės alkilas, ir metilas bei etilas yra tinkamiausi.
Reakcija gali būti vykdoma, dalyvaujant tirpikliui arba be jo, bet geriau reakciją vykdyti be tirpiklio. Jei naudojamas tirpiklis, tai gali būti aromatinis angliavandenilis, toks kaip alkilbenzenas, toluenas arba ksilenas; angliavandenilis, būti linijinis arba šakotas, ciklinis arba aciklinis, toks kaip heksanas, heptanas arba cikloheksanas; alkilo nitrilas, toks kaip acetonitrilas; alkoholis, toks kaip izopropanolis; arba vanduo.
konkrečiau, kuris gali
Diamine yra guanilintos.
dvi amino grupės, Kad būtų nuslopintos kurios gali būti pašalinės reakcijos, kuriose abi amino grupės yra guanilintos, reakcija vykdoma, naudojant bent stechiometrinį diamino reagento kiekį, lyginant su guanilinimo reagentu, geriau naudojant diamino reagento perteklių. Reakcija gali būti vykdoma, naudojant apie 1-10 mol ekvivalentų arba geriau 1,5-6 ekvivalentus, arba geriausiai 2-4 diamino reagento ekvivalentus, lyginant su guanilinimo reagentu .
Pagal šio išradimo procesą, reagentai ir tirpiklis gali būti pridėti į reakcijos indą bet kuria tvarka tinkamoje temperatūroje. Geriau reagentus ir galimai tirpiklius(į) sumaišyti kambario temperatūroje. Reakcija gali būti vykdoma maždaug 20-80°C temperatūroje, geriau 40-60°C temperatūroje. Reakcijos laikas yra apie 1-60 vai., geriau 2-48 valandos. Kai reakcijos laikas yra prailginamas, guanidino apsaugotas aminoalkilo guanidinas, gautas iš diaminų, diamino etano, propano arba patirti intramolekulinę ciklizaciją, sudarydamas 5,6 ir 7 narių ciklinį guanidiną kaip šalutinį produktą. Todėl reakcijos su šiais aminais turėtų būti baigiamos, kai apie 80-98%, arba geriau apie 85-95%, o geriausiai apie 90-95% guanilinimo reagento yra sunaudota. Reakcija paprastai kontroliuojama PSC (plonasluoksne grafija) arba DESC (didelio efektyvumo kur n=2,3 arba 4, t.y. diamino butano, gali chromątoskystine chromatografija), žiūrėti pridedamus pavyzdžius.
Svarbus šio išradimo būdo pranašumas yra guanidino apsaugoto aminoalkilo guanidino išskyrimas kristalizacija (nusodinimu). Pagal šį išradimą, kristalizacija gali įvykti, kai susidaro produktas, arba kaip kita stadija, pasibaigus reakcijai, sutrinant su tinkamu tirpikliu arba tirpiklių mišiniu, geriau angliavandeniliu, tokiu kaip heptanas. Kristalizacija gali įvykti, dalyvaujant nesureagavusiam aminui arba be jo, geriausia dalyvaujant nesureagavusiam diaminui.
Nesureagavęs aminas gali būti atskirtas prieš kristalizaciją vakuumine distiliacija.
Kitas svarbus šio išradimo pranašumas yra didelis būdo efektyvumas, gaunant produktą, ypač kai nenaudojamas tirpiklis, kur iš 300 ml reakcijos mišinio gaunama apie 100 g produkto.
Guanilinimo reagentai yra gaunami, acilinant O- arba Salkilizokarbamidą arba 3,5-dimetilpirazolio formamidino nitratą pagal anksčiau žinomus būdus arba jų modifikacijas, žiūrėti literatūros nuorodas aukščiau. Kai kurie iš guanilinimo reagentų, naudojamų šio išradimo būde, yra iš esmės nauji junginiai.
Pagal šio išradimo būdą guanidino apsaugotas aminoalkilo guanidinas yra kristalinamas kaip laisva bazė, gaunant gryną nevalytą produktą, pavyzdžiui, filtravimu arba centrifugavimu. Šis produktas, jei reikia, gryninamas perkristalinant, ištirpinant poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip alkoholis, pavyzdžiui, metanolis, po to sutrinant su nepoliariniu tirpikliu, tokiu kaip angliavandenilis arba alkilbenzolas, toks kaip toluenas arba ksilenas. Produktas gali būti nusodintas ir išgrynintas kaip druska su tinkama rūgštimi, tokia kaip druskos rūgštis.
Išradimo pailiustravimui toliau pateikiami pavyzdžiai, kuriais išradimas neapribojamas. Reakcijos buvo kontroliuojamos PSC (silicio dioksidas, metileno chloridas/ etanolis/amonio hidroksidas (vand., 25%)=85/15/4), vizualizuojant UV (254 nm) arba jodu; arba DESC (UV, 210 nm) , panaudojant silicio dioksido kolonėlę (Merck, RP atrinktas B), eliucijai panaudojant 30% acetonitrilą, 70% vandenini, NH4H2PO4 (50 mM, pH=3) . BMR spektrai buvo registuojami 200 MHz Bruker FTLT 3309 B spektrometru ir poslinkiai (d) yra pateikti m.d. tetrametilsilano (TMS) atžvilgiu.
PAVYZDŽIAI
N- (3-aminopropil)-N'-benziloksikarbonilo (Illa) gavimas guanidino pavyzdys
Į 1000 ml kolbą su apvaliu dugnu įdėta N-benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamido (II-OMe) (150 g, 0,72 mol) , tolueno (450 ml, 0,62 ml/mmol) ir 1,3diamino propano (Ia) (150 ml, 1,8 mol). Reakcijos mišinys šildomas iki 30 - 40°C ir maišomas 7 valandas, po to maišomas kambario temperatūroje per naktį. Buvo pridėta tolueno (200 ml) ir po 15 minučių maišymo kambario temperatūroje kristalai buvo surinkti filtravimu. Baltas kristalinis produktas perplautas toluenu (4x200 ml) ir išdžiovintas (vakuumas, 30 35°C, 8 vai.). N-(3-aminopropil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino (Illa) išeiga 118 g (65% teor.).
BMR (1M DC1/D2O) :7,28 (5H, Ph) , 5,11 (2H, s, OCH2Ph) , 3,28 (2H, t, CH2N-C), 2,92 (2H, s, CH2NH2) , 1,86 (2H, kv, C-CH2-C) . Lyd. t. 103 - 105°C.
pavyzdys
Į 10 ml apvaliadugnę kolbą įdėta N-benziloksikarbonilS-metil-izotiokarbamido (II-SMe) (0,45 g, 2,0 mmol), tolueno (3,5 ml) ir 1,3-diamino propano (Ia) (0,22 g, 3,0 mmol). Reakcijos mišinys šildomas iki 40°C ir maišomas 9 valandas, po to maišomas kambario temperatūroje per naktį. Balti kristalai surinkti filtruojant, perplauti toluenu (2x1 ml) ir išdžiovinti (vakuumas, 30 - 35°C, 4 vai.). N-(3-aminopropil)-N’-benziloksiLT 3309 B karbonilo guanidino (Illa) išeiga buvo 0,37 g (74% teor.).
pavyzdys
N-benziloksikarbonil-l-|3, 5-dimetilpirazolil|formamidinas (II-pir) (0,55 g, 2,0 mmol) ir 1,3-diamino propanas (Ia) (0,57 g, temperatūroje temperatūroje
5,0 mmol) maišomi toluole (3,5 ml) 40 C valandas, po to maišomi kambario 1 valandą. Po filtravimo, perplovimo toluenu (2x1 ml) ir išdžiovinimo (35°C, 15 mbar, vai.) buvo gauta 0,31 g (62%) (Illa) junginio kaip kristalinio produkto.
pavyzdys
Buvo panaudotas 2 pavyzdžio būdas, bet pakeistas ksilenu (3,5 ml/2 mmol II-SMe) panaudota 1,5 ekvival. diaminopropano (Ia). mišinys maišomas 8 vai. 60°C temperatūroje ir 25°C temperatūroje. Po filtravimo, perplovimo ir išdžiovinimo gauta 0,35 g (70%) Illa.
toluenas ir buvo
Reakcijos per naktį (ksilenu) pavyzdys
Buvo panaudotas 1 pavyzdžio būdas, bet toluenas pakeistas ksilenu (3,5 ml/2 mmol II-OMe) ir panaudota 4 ekviv. diaminopropano (Ia) . Reakcijos mišinys maišomas 40°C temperatūroje 12 valandų, po to 25°C temperatūroje 3 vai. Po filtravimo, perplovimo (toluenu) ir išdžiovinimo gauta 0,31 g (62%) Illa.
pavyzdys
Buvo panaudotas 1 pavyzdžio būdas, bet toluenas buvo pakeistas n-heksanu (3,5 ml/2 mmol II-OMe) ir buvo panaudota 2,0 ekviv. diaminopropano (Ia). Reakcijos mišinys maišomas 40°C temperatūroje 2 valandas ir 25°C temperatūroje 1 valandą. Po filtravimo, perplovimo (heksanu) ir išdžiovinimo gauta 0,45 g (85%) Illa.
pavyzdys
Buvo panaudotas 1 pavyzdžio būdas, bet toluenas pakeistas cikloheksanu (3,5 ml/2 mmol II-OMe) ir panaudota 2,0 ekvivalentai diaminopropano (Ia). Reakcijos mišinys maišomas 40°C temperatūroje 3 valandas ir 25°C temperatūroje 0,5 valandos. Po filtravimo, perplovimo (cikloheksanu) ir išdžiovinimo gauta 0,45 g (85%) Illa.
pavyzdys
Buvo panaudotas 1 pavyzdžio būdas, bet toluenas buvo pakeistas acetonitrilu (3,5 ml/2 mmol II-OMe) ir panaudota 2,0 ekviv. diaminopropano (Ia). Reakcijos mišinys maišomas 40°C temperatūroje 2 valandas, 25°C temperatūroje 1 valandą ir 0°C temperatūroje 0,5 valandos. Po filtravimo, perplovimo (acetonitrilu) ir išdžiovinimo buvo gauta 0,09 g (18%) Illa.
pavyzdys
N’-Benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamidui (0,42 g, 2,0 mmol) ir 1,3-diaminopropanui (Ia) (0,37 g, 5,0 mmol) leista reaguoti izopropanolyje (1 ml) 40°C temperatūroje. Po 7 valandų maišymo pridėta n-heksano (3,5 ml) ir reakcijos mišinys maišomas 0,5 valandos 25°C temperatūroje, po to nufiltruotas. Kristalai perplauti heksanu (2x1 ml) ir išdžiovinti, taip gaunant 0,35 g (70%) Illa.
pavyzdys
N'-Benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamidas (II-OMe) (10.0 g, 0, 048 mol) ir 1,3-diaminopropanas (Ia) (17,8 g, 0,240 mol) maišomi 20°C temperatūroje 18 valandų ir 0°C temperatūroje 0,5 valandos. Kristalinis produktas surinktas filtracija, perplautas toluenu (4x15 ml) ir išdžiovintas vakuume (35°C, 3 vai.), taip gaunant 8,2 g (68%) baltų kristalų Illa.
pavyzdys
II-OMe (0,42 g, 2,0 mmol) ir Ia (0,88 g, 12 mmol) mišinys maišomas 40°C temperatūroje 2,5 valandos ir 25°C temperatūroje 1 valandą, po to buvo pridėta tolueno (3,5 ml). Po reakcijos mišinio maišymo 1 valandą kristalai surinkti filtravimu, perplauti toluenu (2x1 ml) ir išdžiovinti (35°C, 15 mmHg, 16 valandų) .
Išeiga 0,21 g (42%) Illa.
pavyzdys
N-benziloksikarbonil-O-etil-izokarbamido (II-OEt) (0,16 g, 0,7 mmol), tolueno (1,3 ml) ir 1,3-diaminopropano (Ia) (0,13 g, 0,7 mmol), mišinys buvo maišomas 40°C temperatūroje 8 valandas ir kambario temperatūroje 48 valandas. Kristalinis produktas surinktas filtruojant, perplautas toluenu (2x1 ml) ir išdžiovintas vakuume (35°C, 2 vai.), taip gaunant 0,09 g (51%) baltų kristalų Illa.
N-(3-aminopropil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino gryninimas pavyzdys
N-(3-Aminopropil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas (Illa) (1,0 g) ištirpintas MeOH (3 ml) ir pridėta tolueno (10 ml) . Reakcijos mišinys redukuotas (apytikriai 50%) vakuume ir šaldomas 1 valandą. Kristalai surinkti filtruojant ir išdžiovinti vakuume. Illa išeiga 0,89 g (89%).
pavyzdys
Į maišomą N- (3-aminopropil)-N1-benziloksikarbonilo guanidino (Illa) (4,0 g, 16,0 mmol), 2-propanolio (22 ml) ir metanolio (9 ml) tirpalą kambario temperatūroje per 30 minučių pridėta HCl/2-propanolio, 5M, (13 ml, 64 mmol). Reakcijos mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 30 minučių. Buvo pridėta N-(3aminopropil)-N’-benziloksikarbonilo guanidino chlorido (apytikriai 2 mg), ir iš karto iškrito nuosėdos. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 valandas, po to maišomas 5°C temperatūroje 1,5 valandos. Kristalinis produktas surinktas filtruojant, perplautas 2-propanoliu/metanoliu=6/l (2x10 ml), ir išdžiovintas vakuume (35°C, 2 vai.), taip gaunant 4,26 g (82%) baltų N-(3-aminopropil)-N1benziloksikarbonilo guanidino dihidrochlorido kristalų (Illa x 2 HC1).
N-(4-aminobutil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino (Illb) gavimas pavyzdys
N-benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamido (0,42 g,
2,0 mmol), tolueno (3,5 ml) ir 1,4-diamino butano (Ib) (0,26 g, 3,0 mmol) mišinys buvo maišomas 60°C temperatūroje 20 valandų, 25°C temperatūroje 1,5 valandos ir
0°C temperatūroje 2 valandas. Baltas kristalinis produktas nufiltruotas, perplautas su toluenu (2x1 ml) ir išdžiovintas (vakuume, 30-35°C, 2,5 vai.). N-(4amino-butil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino (Illb) išeiga 0,36 g (68% teor.) rH BMR (1M DCL/D2O) :7,28 (5H, Ph) , 5,10 (OCH2Ph) , 3,20 (2H, t, GH2N-C) , 2,87 (2H, t, CH2-NH2) , 1,4-1,6 (4H, CCH2CH2-C) . Lyd. t. =110-111°C.
pavyzdys
N-benziloksikarbonil-S-metil-izotiokarbamido (II-SMe) (0,45 g, 2,0 mmol), tolueno (3,5 ml) ir 1,4-diamino butano (Ib) (0,26 g, 3,0 mmol) mišinys maišomas 40°C temperatūroje 20 valandų ir 25°C temperatūroje 12 valandų. Baltas kristalinis produktas nufiltruotas, perplautas toluenu (2x1 ml) ir išdžiovintas (vakuumu, 30-35°C, 2 vai.). N-(4-aminobutil)-N’-benziloksikarbonilo guanidino (Illb) išeiga buvo 0,24 g (45% teor.).
pavyzdys
Buvo panaudotas 15 pavyzdžio būdas, bet pakeistas ksilenu ir reakcijos mišinys temperatūroje 26 valandas bei 25°C 5 valandas. Po filtravimo, perplovimo išdžiovinimo buvo gauta 0,36 g (68%) Illb toluenas buvo maišomas 40°C temperatūroje (ksilenu) ir pavyzdys
Buvo panaudotas 15 pavyzdžio vykdoma be tirpiklio ir (Ib). Reakcijos 2 valandas ir diaminobutano temperatūroj e 1 valandą. Po būdas, bet reakcija panaudota 6 ekviv. mišinys maišomas 40°C temperatūroj e
0°C filtravimo, perplovimo (4x1 ml tolueno) ir išdžiovinimo gauta 0,18 g (68%) Illb.
Įvairių III formulės junginių gavimas pavyzdys. N-(2-Aminoetil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas.
N-benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamido (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol) ir 1,2-diaminoetano (lc) (0,72 g, 12 mmol) mišinys buvo maišomas 40°C temperatūroje 3 valandas ir 25°C temperatūroje 1 valandą. Kristalai surinkti filtruojant. Baltas kristalinis produktas perplautas toluenu (4x1 ml) , ir išdžiovintas (vakuumas, 30-35°C, 2 valandos). N-(2-aminoetil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino (IIIc) išeiga 0,28 g (60% teor.).
rH BMR (1M DC1/D2O) :7,28 (5H, Ph) , 5,11 (2H, s, OCH2Ph) , 3,54 (2H, t, CHN-C), 3,13 (2H, t, CH2NH2) . Lyd. t.: 106-113°C.
pavyzdys. N-(2-Aminoetil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas
Buvo panaudotas 19 pavyzdžio būdas, bet naudojama 2,5 ekviv. diaminoetano ir reakcija vykdoma toluene (3,5 ml/2 mmol II-OMe). Reakcijos mišinys maišomas 40°C temperatūroje 23 valandas ir 25°C temperatūroje 1 valandą, tada filtruotas. Po perplovimo ir išdžiovinimo gauta 0,32 g (68%) IIIc.
pavyzdys. N-(5-Arainopentil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas
N-benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamido (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol), tolueno (3,5 ml) ir 1,5-diaminopentano (0,50, 5,0 mmol) mišinys maišomas 40°C temperatūroje 48 valandas. Reakcijos mišinys sukoncentruotas vakuume (35°C, 0,3 mbar), taip gaunant nevalytą produktą, kuris kristalintas, pridedant tolueno, po to heptano. N-(5aminopentil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas (Illd) išeiga buvo 0,3 g (60% teor.).
1H BMR (CDC13):7,3 (5H, Ph) , 5,04 (2H, s, OCH2Ph), 3,16 (2H, t, CH2N-C), 2,62 (2H, t, CH2NH2) , 1,3-1,4 (6H, m).
pavyzdys. N. (8-Aminooktil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas
N-benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamido (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol) ir 1,8 diaminoktano (le) (0,72 g, mmol) mišinys toluene (3,5 ml) maišomas 40°C temperatūroje 24 valandas ir 6°C temperatūroje 1 valandą. Kristalai surinkti filtruojant. Baltas kristalinis produktas perplautas toluenu (3x1 ml) ir išdžiovintas (vakuumas, 30-35°C, 2 vai.). N-(8aminooktil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino (IIIc) išeiga 0,32 g (50% teor.).
XH BMR (CDC13) :7,33 (5H, Ph), 5,06 (2H, s, OCH2Ph) , 3,03 (2H, t, CH2-N-C), 2,64 (2H, t, CH2-NH2), 1,2-1,4 (12H) . Lyd.t.: 108-112°C.
pavyzdys. N-(12-Aminododecil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas
N-benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamido (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol), tolueno (3,5 ml) ir 1,12-diaminododekano (If) (1,02 g, 5,0 mmol) mišinys buvo maišomas 40°C temperatūroje 12 valandų ir 20°C temperatūroje 1 valandą. Kristalinis produktas buvo surinktas filtruojant, perplautas toluenu (3x1 ml) , išdžiovintas vakuume (35°C, 1,5 vai.), taip gaunant 0,55 g (73%) N(12-aminododecil)-N’-benziloksikarbonilo guanidino (Illf) baltų kristalų.
LH BMR (CDC13) : 7,36-7,28 (5H, Ph) , 5,08 (2H, s, PCH2Ph), 3,07 (2H, t, J=7,0, H-l), 2,66 (2H, t, J=7,0, H-12) ,
1,42-1,26 (16H, m, CH2) pavyzdys. N-(3-aminopropil)-N'-tretbutoksikarbonilo guanidinas
7,5 mmo1) valandų, filtruoj ant, išdžiovintas
Tret-butoksikarbonil-1-(3,5-dimetilpirazolil)-formamidino (0,38 g, 1,5 mmol) ir 1,3-diaminopropano (0,53 g, mišinys maišomas kambario temperatūroje Kristalinis produktas buvo surinktas perplautas toluenu vakuume (35°C, 1,5 vai.),
0,15 g (47%) N-(3-aminopropil)-N'-tret-butoksikarbonilo guanidino baltų kristalų (Illg).
(2x0,7 ml) ir taip gaunant
H BMR (CDC13) :3,33 (2H t, J=5,8, H-l, 2,80 (2H, t,
J=6,0, H-3, 1,63 (2H, kv, J=6,0 H-2), 1,44 (9H, s, CH3 Boc).
Guanilinimo reagentų gavimas pavyzdys. N-benz±loksikarbonilo 1-(3,5-dimetilpirazolil)fozmamidinas (II-pir).
Į maišomą natrio hidroksido (2,5 g, 62 mmol) ir 3,5dimetilpirazolil-l-formamidino nitrato (5,0 g, 24,1 mmol) tirpalą vandenyje (60 ml) 0°C temperatūroje per 10 minučių buvo pridėta benzilo chloroformiato (4,35 g, 23,0 mmol). Šaldymo vonia nuimta ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4,5 valandos. Kristalinis produktas surinktas filtruojant, perplautas šaltu vandeniu (2x20 ml) ir išdžiovintas vakuume (35°C, vai.), taip gaunant 4,34 g (69%) II-pir baltų kristalų.
BMR (CDC13) :7,4-7,3 (5H, Ph) , 5,95 (1H, s, C=CH-C),
5,20 (2H, s, OCH2Ph), 2,64 (3H, s, CH3), 2,21 (3H, s, CH3) .
pavyzdys. N-Benziloksikarbonil-O-etil-izokarbamidas (II OEt)
N-benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamido (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol), etanolio (10 ml) ir sieros rūgšties (95%, 0,33 g, 5,8 mmol) mišinys maišomas 40°C temperatūroje 14 valandų. Reakcijos mišinys filtruotas, išgarintas ir išdžiovintas (eliucija) su 0, 1,25, 2,5, 5, 10, 20, 40, 80 ir 100% etilacetatu/n-heksanu per silikagelio kolonėlę, taip gaunant 0,49 g (15%) skaidraus II-OEt aliejaus.
rH BMR (CDC13) :7,40-7,30 (5H, Ph) , 5,15 (2H, s, OCH2Ph) , 4,32 (2H, kv, J=7,2, OCH2Me), 1,27 (3H, t, J=7,l, CH3) .
pavyzdys. Tret-butoksikarbonil-1-(3,5-diroetilpirazolil)-formamidinas
Į maišomą natrio hidroksido (2,5 g, 62 mmol) ir 3,5dimetilpirazolil-l-formamidino nitrato (5,0 g, 24,1 mmol) tirpalą vandenyje (60 ml) 5°C temperatūroje per 1 minutę buvo pridėta di-tret-butil-karbonato (4,78 g, 21,9 mmol). Reakcijos mišinys maišoma 4 valandas 5°C temperatūroje ir po to per nakti kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys ekstrahuotas etilacetatu (2x25 ml) , išgarintas ir išplautas (eliucija) 0, 1,25,
2,5, 5, 10, 20, 40, 80 ir 100% etilacetatu/n-heksanu per silikagelio kolonėlę, taip gaunant 3,31 g (62%) skaidraus tretbutoksikarbonil-1-(3,5-dimetilpirazolil)formamidino aliejaus.
ΧΗ BMR (CDC13) :2,62 (3H, s, CH3) , 2,19 (3H, s, CH3) ,
1,50 (9h, s, CH3)
Geriausias šiuo metu žinomas šio išradimo būdas yra aprašytas 10 pavyzdyje.
Išradimo būdas yra bendras ir gali būti efektyviai 5 įgyvendintas viena stadija, gaunant labai gryną naudingos išeigos produktą.

Claims (16)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Aminoalkilo guanidinų, kurių bendra formulė III:
    H2N-CnH2n-NH-C (=NH) -C (O) -O-R (III) jų tautomerų arba jų druskų gavimo būdas, b e s i s kiri-antis tuo, kad vykdo reakciją diamino, kurio bendra formulė I:
    NH2-CnH2n-NH2, (I) su guanilinimo reagentu, kurio formulė II:
    ROC(O) -N=C(L) -NH2 (II) jo tautomeru arba jo druska, kur formulėse -CnH2n- yra linijinė arba šakota alkilo grupė, n yra sveikas skaičius nuo
  2. 2 iki 18;
    R yra parenkamas iš grupės, sudarytos iš linijinės arba šakotos C1-C12-alkilo grupės, tokios kaip žemesniojo alkilo grupė, ir arilalkilo grupės, tokios kaip benzilas arba pakeistas benzilas;
    ir
    L yra paliekanti grupė, parinkta iš grupės,
    susidedančios iš bendrų formulių R20, R2S junginių, 2 pirazolo ir pakeisto pirazolilo, kur R alkilo grupė. yra žemesniojo 2. Būdas pagal 1 punktą, b e s i s k i r i antis tuo, kad -CnH2n- yra žemesniojo alkilo grupė, kur n yra
    sveikas skaičius nuo 2 iki 12.
  3. 3. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad -CnH2n- yra linijinė alkilo grupė, kur n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5, 8 arba 12, o R yra tbutilo arba benzilo grupė.
  4. 4. Būdas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad n yra 3 ir R yra benzilo grupė.
  5. 5. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad nurodytą reakciją vykdo tirpiklyje arba be jo, geriau be tirpiklio; arba jei tirpiklis naudojamas, tai geriau naudoja aromatinį angliavandenilį, tokį kaip alkilbenzolą, tiksliau, tolueną arba ksileną, kuriame angliavandenilis yra linijinis arba šakotas, ciklinis arba aciklinis, toks kaip heksanas, heptanas arba cikloheksanas; alkilo nitrilą, tokį kaip acetonitrilą; alkoholį, tokį kaip izopropanolį; arba vandenį.
  6. 6. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad nurodytą reakciją vykdo su bent stechiometriniu diamino reagento kiekiu, geriau 1-10 mol ekvivalentų diamino reagento, lyginant su guanilinimo reagentu.
  7. 7. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja 1,5 - 6 mol ekvivalentų diamino reagento, lyginant su guanilinimo reagentu, geriau 2 4 mol ekvivalentai.
  8. 8. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad nurodytą reakciją vykdo maždaug 20-80°C temperatūroje, geriau maždaug 40-60°C temperatūroje.
  9. 9. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad III junginį išskiria iŠ reakcijos mišinio nusodinant jį kristalinio produkto pavidale.
  10. 10. Būdas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad III junginį nusodina rūgštimi, geriau druskos rūgštimi.
  11. 11. Junginys, kurio formulė yra III
    H2N-CnH2n-NH-C (=NH) -NH-C (O) -O-R (III) jo tautomeras arba jo druska, kurioje -CnH2n - yra linijinė arba šakota alkilo grupė, n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 18, R yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš linijinės arba šakotos C1-C12 alkilo grupės, tokios kaip žemesnysis alkilas, ir arilalkilo grupės, tokios kaip benzilas arba pakeistas benzilas, su sąlyga, kad kai n=3, R yra ne benzilas, ir kai n=4, R yra ne t-butilas arba benzilas.
  12. 12. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad -CnH2n— yra linijinio alkilo grupė, kur n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 12.
  13. 13. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad -CnH2n- yra linijinio alkilo grupė, kur n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5, 8 arba 12, ir R yra t-butilo arba benzilo grupė.
  14. 14. N-(3-aminopropil)-N'-t-butiloksikarbonilo guanidinas, N-(2-aminoetil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas, N-(5-aminopentil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas, N-(8-aminooktil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas ir N-(12-aminododecil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas .
  15. 15. N-benziloksikarbonil-l-[ 3,5-dimetilpirazolil] formamidinas ir t-butoksikarbonil-1-(3,5-dimetilpirazolil)formamidinas.
  16. 16. Junginys, kurio formulė yra III, jo tautomeras arba jo druskos,
    H2N-CnH2n-NH-C (=NH) -NH-C (0) -0-R (III)
    5 kurioje -CnH2n yra linijinė arba šakota alkilo grupė, n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 18 ir R yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš linijinės arba šakotos ci_ci2 alkilo grupės, tokios kaip žemesnysis alkilas, ir arilalkilo grupės, tokios kaip benzilas arba pakeistas benzilas, gautas būdu pagal vieną iš 1 - 9 punktų.
LTIP1940A 1993-06-03 1994-05-18 Process for the preparation of aminoalkylguanidines LT3309B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19939301912A SE9301912D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Process for the production of aminoalkylguandines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1940A LTIP1940A (en) 1994-12-27
LT3309B true LT3309B (en) 1995-06-26

Family

ID=20390162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1940A LT3309B (en) 1993-06-03 1994-05-18 Process for the preparation of aminoalkylguanidines

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5659071A (lt)
EP (1) EP0701550B1 (lt)
JP (1) JP3662925B2 (lt)
CN (1) CN1124956A (lt)
AT (1) ATE178316T1 (lt)
AU (1) AU674970B2 (lt)
BR (1) BR9406713A (lt)
CA (1) CA2162920C (lt)
CZ (1) CZ320095A3 (lt)
DE (1) DE69417554T2 (lt)
DK (1) DK0701550T3 (lt)
EE (1) EE9400348A (lt)
ES (1) ES2131688T3 (lt)
FI (1) FI120093B (lt)
GR (1) GR3030501T3 (lt)
HR (1) HRP940317A2 (lt)
HU (1) HUT74293A (lt)
IL (1) IL109683A0 (lt)
IS (1) IS4165A (lt)
LT (1) LT3309B (lt)
NO (1) NO305514B1 (lt)
NZ (1) NZ267192A (lt)
PL (1) PL311760A1 (lt)
SE (1) SE9301912D0 (lt)
SK (1) SK151895A3 (lt)
WO (1) WO1994029269A1 (lt)
YU (1) YU33594A (lt)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5610308A (en) * 1995-05-18 1997-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
JP2000502078A (ja) * 1995-12-09 2000-02-22 ベーリンガー マンハイム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 擬似アルギニン特性を有する３―アミノエチル―ｎ―アミジノ―２，５―ジヒドロピロール誘導体
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
FR2822463B1 (fr) 2001-03-21 2004-07-30 Lipha Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
WO2008008872A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Adsorptive membranes for trapping viruses
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
JP6006634B2 (ja) * 2011-12-28 2016-10-12 東和薬品株式会社 イソウレア化合物を用いるエピナスチンの製造方法
WO2015146882A1 (ja) * 2014-03-28 2015-10-01 株式会社カネカ トリ－カルボベンゾキシ－アルギニンの製造方法
US12098118B2 (en) 2018-11-07 2024-09-24 Regents Of The University Of Minnesota Analgesic and anti-addictive compositions for treatment of chronic pain and opioid addiction

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4346078A (en) 1979-06-12 1982-08-24 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Novel anticoagulant agmatine derivatives and process for the preparation thereof
US4387049A (en) 1982-02-22 1983-06-07 Smithkline Beckman Corporation Adamantyl containing peptides

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE463576C (de) * 1924-08-06 1928-07-31 Schering Kahlbaum Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Aminoguanidinen oder deren Salzen
FR2294699A1 (fr) * 1974-12-19 1976-07-16 Bottu Nouveaux derives du pyrazole et compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3222342A1 (de) * 1982-06-14 1983-12-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 6-aryl-1,2,4-triazolo (4,3-b) pyridazin-3-carbaminate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4914189A (en) * 1987-02-05 1990-04-03 The Adminstrators Of The Tulane Educational Fund Synthetic GHRH analogs
ES2086127T5 (es) * 1991-07-03 1999-11-01 Du Pont Composiciones azeotropicas o semejantes a azeotropos de pentafluoroetano y propano o isobutano.
US5498724A (en) * 1994-06-28 1996-03-12 Aktiebolaget Astra Pyrazoleamidine compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4346078A (en) 1979-06-12 1982-08-24 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Novel anticoagulant agmatine derivatives and process for the preparation thereof
US4387049A (en) 1982-02-22 1983-06-07 Smithkline Beckman Corporation Adamantyl containing peptides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOUBEN-WEYL: "Methoden der Organischen Chemie", pages: 506

Also Published As

Publication number Publication date
CA2162920A1 (en) 1994-12-22
NO954835L (no) 1995-11-28
AU674970B2 (en) 1997-01-16
WO1994029269A1 (en) 1994-12-22
FI120093B (fi) 2009-06-30
ATE178316T1 (de) 1999-04-15
AU6940494A (en) 1995-01-03
GR3030501T3 (en) 1999-10-29
DK0701550T3 (da) 1999-10-11
EE9400348A (et) 1996-04-15
CZ320095A3 (en) 1996-07-17
LTIP1940A (en) 1994-12-27
BR9406713A (pt) 1996-03-19
HU9503444D0 (en) 1996-01-29
IL109683A0 (en) 1994-08-26
DE69417554T2 (de) 1999-09-02
US5659071A (en) 1997-08-19
SE9301912D0 (sv) 1993-06-03
NZ267192A (en) 1997-03-24
HRP940317A2 (en) 1996-10-31
DE69417554D1 (de) 1999-05-06
JP3662925B2 (ja) 2005-06-22
EP0701550A1 (en) 1996-03-20
FI955800A0 (fi) 1995-12-01
PL311760A1 (en) 1996-03-18
IS4165A (is) 1994-12-04
ES2131688T3 (es) 1999-08-01
HUT74293A (en) 1996-11-28
YU33594A (sh) 1997-05-28
CA2162920C (en) 2005-08-09
NO954835D0 (no) 1995-11-28
SK151895A3 (en) 1996-04-03
EP0701550B1 (en) 1999-03-31
CN1124956A (zh) 1996-06-19
JPH08511016A (ja) 1996-11-19
FI955800L (fi) 1995-12-01
NO305514B1 (no) 1999-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3309B (en) Process for the preparation of aminoalkylguanidines
EP0984778B1 (en) Neuropeptide-y ligands
US20040063725A1 (en) Novel n(phenylsulphonyl)glycine derivatives and their therapeutic use
US5498724A (en) Pyrazoleamidine compounds
HUP0101467A2 (hu) Nitrogén-monoxid szintetáz inhibitorokként alkalmazható halogénezett amidino-aminosav-származékok
US6576786B2 (en) Process for preparing substituted cyclopentane derivatives and novel crystalline structures thereof
CA2110437C (en) 15-deoxysperqualin analogs, their method of preparation and their use in therapeutics
PL161781B1 (en) Method of obtaining (s)-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidyne acetamide
US2543345A (en) Method of preparing glutamic acid amides
EP3071591B1 (en) Antimicrobial peptidomimetics
HUT68936A (en) Process for preparing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Daidone et al. Synthesis of pyrazole-4-carbohydrazide derivatives of pharmaceutical interest
US6258976B1 (en) Process for the preparation of polyamines and polyamine derivatives
HUP0201262A2 (en) Process for preparing [s-(r*,s*)]-betha-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinepropanoic acid and derivatives
SU1709912A3 (ru) Способ получени пролинсодержащего эфира 4-фенилбутилфосфоновой кислоты
CA2176670C (en) 15-deoxyspergualin analogs, their method of preparation and their use in therapeutics
AU717834B2 (en) Preparation of optically active (S)-(-) and (R)-(+)- deoxyspergualin and novel intermediates thereof
US5010196A (en) Acylated hexahydropyrimidines
HU190527B (en) Process for preparing thiazole derivatives
CA1191856A (en) Process for preparing optically active imidazolylpropanol compounds, and intermediate therein
HU193554B (en) Process for producing 1,5,10-triaza-decane derivatives protected at the 1- and 5-positions
CZ20003287A3 (cs) Halogenované deriváty amidinoaminokyselin použitelné jako inhibitory NO-synthasy
HK1026374A (en) Neuropeptide-y ligands
HK1026374B (en) Neuropeptide-y ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970518