CZ320994A3 - Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome - Google Patents

Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome Download PDF

Info

Publication number
CZ320994A3
CZ320994A3 CZ943209A CZ320994A CZ320994A3 CZ 320994 A3 CZ320994 A3 CZ 320994A3 CZ 943209 A CZ943209 A CZ 943209A CZ 320994 A CZ320994 A CZ 320994A CZ 320994 A3 CZ320994 A3 CZ 320994A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
symptoms
formula
treatment
phenyl
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ943209A
Other languages
English (en)
Inventor
George Joseph Cullinan
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ320994A3 publication Critical patent/CZ320994A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro inhibici vasomotorických symptomů a ošetřování psychologických poruch spojených s post-menopausálním syndromem žen.
Dosavadní stav techniky
V historii lidská se zaznamenává, že ženy po dosažení věku menopausy trpí různými symptomy, spojenými s poklesem funkce vaječní ků. Jakkoliv etiologie těchto symptomů není plně pochopena, zdá se, že jsou vázány na pokles a nerovnováhu přírodních hormonů, zvláště hormonů, souvisejících se sexem a především s poklesem produkce estrogenů. Mnohé symptomy jsou vázány na stav obecně označovaný jakožto post-menopausální syndrom.Tyto symptomy jsou často vysoce idiosynkratické a různé závažnosti a doby trvání jak u různých žen tak u téže ženy. Mnohé symptomy jsou závažné a někdy pro další život patologické, jako například osteoporosa, hyperlipidemia a diabetes typu II. Některé symptomy jsou méně závažné, jsou však spojeny s bolestmi a/nebo s utrpením, jako návaly, bušení srdce, atrofie dělohy, bolesti kloubů a svalová slabost. Ještě další symptomy jsou psychologické povahy, například bolest hlavy, závratě, nedostatek soustředění, nespavost, apatie, mdloby a únava, deprese a pocit neužitečnosti. Psychlogické symptomy jsou pravděpodobně nejvíce idiosynkratické ze všech postmenopausální ch syndromů a nejméně pochopené. Mnozí tvrdí, že post-menopausální syndrom není psychiatrický syndrom, je však neppíratelné, že jsou tyto syndromy společné post-menopausální ženě a objevují se na začátku menopausy. Není jasné, do jaké míry jsou tyto psychologické symptomy přímo ovlivněny nedostatkem estrogenů v centrálním nebo periferním nervovém systému nebo zdali jsou ty2 to symptomy výsledkem vosomotorických jevů při nedostatku estrogenu; například návaly horka, které ruší spánek mohou působit únavu a často i apatii.
Vynález se zaměřuje na ošetřování vasomotorických a psychologických symptomů spojených s menopausou. Hlavním a nejčastějším vasomotorickým symptomem jsou návahy horka a/nebo rudnutí a následující pot. Návaly horka uvádějí do rozpaků, jsou nepohodlné a narušují schopnost spánku. Poněkud méně běžným symptomem je bušení srdce, které, jakkoliv zprvidla není patologické, může děsit a způsobit pocit narušující pohodu. Nejméně běžnými symptomy jsou bolesti kloubů a svalová slabost. Ošetřování přídružných psychologických symptomů se vynález rovněž zabývá, jakkoliv není jasné, zdali je tímto ošetřováním přímý zásah do nerovového systému nebo nepřímé působení ošetřením vasomotorických abnormalit.
V současné době je pouze jeden přístup k ošetřování shora uvedených symptomů post-menopausální ženy, totiž podávání exogenních estrogenů nebo terapie nahrazující hormony. Jakkoliv je tato terapie velmi účinná, má některé závažné vedlejší účinky. Jakožto nejzávažnější se uvádí při podávání estrogenů endometriálni rakovina, a proto se progestinální činidlo musí podávat současně nebo společně s estrogenem ke snížení tohoto nebezpečí- Zařazením progestinu do řežimu k náhradě hormonu se stává taková léčbě pro většinu žen neatraktivní pro negativní psychologické vedlejší účiriky progestinu. Kromě toho použití progestinu může negovat některá příznivá působení estrogenů, například kontrolu hyperlipidemia. Mnohé ženy nemají rády jiné vedlejší účinky terapie k náhradě hormonů, například obnovení menses, přírůstek hmotnosti a zeslabení prsní tkáně. Celkovým výsledkem je, že jakkoliv terapie k náhradě hormonu je účinná pro ošetřování četných vasomotorických a psychologických symptomů, spojených s menopausou, je ženami špatně přijímána. Proto by bylo ideální lepší ošetřování těchto symptomů.
Farmakologické působení hormonů, naříklad estrogenu. je málo probádáno a v četných případech kontradikční, například endonetriosis, která je působena nevhodnou odezvou určitých tkání na estrogen, může být, v některých případech ošetřována podáváním estrogenu avšak v jiných případech podáváním androgenů. Je často nejasné, k jaké určité odezvě dojde při ošetřování nemoci hormony a proto se musí zkoumat každé onemocnění případ od případu.
Molekulární mechanismus, jak steroidový hormon působí je poněkud lépe pochopen v tom, že je známo, že se hormon váže na specifický receptor v buněčném cytosolu. Komplex hormon-receptor se přenáší do jádra štítové buňky, kde reguluje funkci genu. Proto se může říci, že hormon je genová regulační molekula. Není přesně známo, které geny se aktivují a které se potlačují v buňce nebo zda tentýž hormon pracuje stejným způsobem v každé štítové buňce. Pravděpodobně tato mezera způsobuje nesčíselné překvapivé a protichůdné jevy, kterými se všechny hormony uplatňují ve své farmakologi i.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro inhibici vasomotoriekých symptomů a pro ošetřování psychologických poruch spojených s postmenopausálním syndromem žen spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jakožto účinnou látku derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I
•<I>
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0 (Ci -ealkyl )
Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu,
R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleníminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty 2-fenyl-3aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I jsou užitečné pro inhibici vasomotorických symptomů a pro ošetřování psychologických poruch spojených s post-menopausálním syndromem žen. Podle vynálezu se postupuje tak, že se ženám, které takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná pro inhibici vasomotorických symptomů a pro ošetřování psychologických poruch spojených s post-menopausálním syndromem žen. Inhibice zde má obecně známý význam a zahrnuje profylaktické ošetřování lidí, u kterých by se mohly vyskytnout shora uvedené obtíže nebo mající již takové obtíže. Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou užitečné jak pro terapeutické tak pro profylaktické ošetřování.
Raloxifen, sloučenina spadající pod obecný vzorec I, je hydrochloridovou solí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 1-piperidinylovou skupinu a je nukleární regulátorovou molekulou. Ukázalo se, že raloxifen se váže na estrogenový receptor a původně se považoval za molekulu, jejíž funkce a farmakologie byla antiesterogenní v tom, že blokoval schopnost estrogenu aktivovat děložni tkán a rakoviny prsu, závislé na estrogenu. Tím raloxifen blokuje činnost estrogenu v některých buňkách avšak v buňkách jiného typu aktivuje raloxifen některé geny jako estrogen a má stejnou farmakologii, například osteoporosu a hyperlipidemia. Proto se raloxifen označuje jako antiestrogen se smíšenými agonist-antagonistovými vlastnostmi. Jedinečný profil, který raloxifen má a odlišnost od estrogenu se nyní považují za jedinečné k aktivaci a/nebo k potlačování různých funkcí genu raloxifen-estrogenovým receptorovým komplexem jako protikladu k aktivaci a/nebo k potlačování genů estrogenovým receptorovým komplexem. Proto jakkoliv raloxifen a estrogen vyu- L) žívají stejného receptorů, farmakologický výsledek z regulace genu těmito dvěma látkami není snadno předpověditelný a je pro každou z nich jedinečný.
Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro intramuskulární nebo intravenozní podání. Sloučeniny obecného u;.r...;ce I se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Deriváty -feny 1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou připraví ,?.t o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patetnových spisech číslo 4 133314,
418063 a 4 380635. Obecně se vychází z benzolb]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-C4-hydroxyfeny1)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uvádějí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlorraethy1ovou nebo trifluormethylovou skupí nu.
Deriváty 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu Cbenzothiofeny> obecného vzorce I, používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifa6 tické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkancové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát,dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, (3-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, kaprát, kapry lát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandělát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfeny1sulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylerisulfonát a tartrát. Výhodnou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxya 1kylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný , hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexyl amin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravů kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethy1celulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovalda, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je četylalkohol, glyeerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit: a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné pólyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutanní nebo intravenozní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebo z vosků.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro inhibici vasomotorických symptomů a pro ošetřování psychologických poruch spojených s post-menopausálním syndromem, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg/den, zpravidla přibližně 50 až přibližně 200 mg/den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních podílech nebo i častěji podle potřeby efektivní inhibici vasomotorických symptomů a pro ošetřování psychologických poruch spojených s post-menopausálním syndromem.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Vhodné je podávání orlní cestou starým liden (například post-menopausální ženě) Pro takové účely jsou vhodné následující orální formy, které jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují- Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
škrob, NF 0 až 650
škrob, rozplývavý prášek 0 až 650
silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kaps1í.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I. kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení'·
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) ra1ox i f en 1,0 škrob, NF 112,0 škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 5,0 škrob, NF 108,0 škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 10,0 škrob, NF 103,0 škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) ra 1ox i f en 50,0 škrob, NF 150,0 škrob, rozplývavý prášek 397,0 silikonová kapalina 350 mPas 3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
celulóza, mikrokrystalická 0 až 650
oxid křemičitý, sublimovaný 0 až 650
kyšelina stearová 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tabletyPříklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až 2000 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 polyvinylpyrrolidon (10¾ roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethy1 ováný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyviny 1pyrro1idonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané o
granule se suší při teplotě 50 až 60 C, vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethy1ováný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až 2000 mg účinné látky obecného
vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
účinná látka 0,1 až 2000 mg
natr i umkarboxymethy1ce1u1óza 50,00 mg
s i r up 1,25 m 1
roztok kyseliny benzoové 0, 10 m 1
chutová přísada g.v.
barv ivo q-V.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí- se s natriumkarboxyrnethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chutové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Test farmaceutického prostředku
Pro klinickou studií se vybere 5 až 50 žen. Tyto ženy jsou post-menopausální, to znamená že u nichž ustala menstruace 6 až 12 měsíců před započetím zkoušky, jsou v dobrém zdravotním stavu a trpí podle svého úsudku shora uvedenými vasomotorickými a/nebo psychologickými symptomy. Pro idiosynkratickou a subjektivní povahu těchto post-menopausálnich symptomů se volí kontrolní skupina, to znamená, že jsc»u ženy rozděleny do dvou skupin, přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. Ženám se podává orálně 50 až 200 mg účinné látky dennně, přičemž terapie pokračuje po dobu 3 až 12 měsíců. Provádějí se přesné záznamy počtu a závažnosti shora uvedených symptomů žen v obou skupinách a na konci této studie se výsledky porovnávají jak pro ženy v jednotlivé skupině tak pro každou ženu před zkouškou a po zkoušce.
Užitečnost sloučeniny obecného vzorce I je doložena posi12 tivním působením v případě alespoň jednoho shora popsaného symptomu Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro inhibici vasomotorických symptomů a pro ošetřování psychologických poruch spojených s postmenopausálním syndromem žen obsahující jako účinnou látku derivát
2-feny1-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek pro inhibici vasomotorických symptomů a pro ošetřování psychologických poruch spojených s postmenopausálním syndromem, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I kde znamená , -__
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -O = 0 nebo -C = 0 i i
    CCi-ealkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu R2 pyrro1idinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperi dinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
  2. 2. Farmaceutický prostředek pro inhibici vasomotorických symptomů a pro ošetřování psychologických poruch spojených s postmenopausálním syndromem podle nároku 1 .vyznačuj ící se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydrochloridové soli.
  3. 3.
    Farmaceutický prostředek pro profylaktickou inhibici va14 somotorických symptomů a pro ošetřování psychologických poruch spojených s post-menopausálním syndromem podle nároku 1 .vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro inhibici vasomotorických symptomů a pro ošetřování psychologických poruch spojených s postmenopausálním syndromem podle nároku 1 .vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
CZ943209A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome CZ320994A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/173,502 US5534526A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ320994A3 true CZ320994A3 (en) 1995-08-16

Family

ID=22632322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943209A CZ320994A3 (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5534526A (cs)
EP (1) EP0659415A3 (cs)
JP (1) JPH07196500A (cs)
KR (1) KR950016730A (cs)
CN (1) CN1108093A (cs)
AU (1) AU691844B2 (cs)
CA (1) CA2138499A1 (cs)
CZ (1) CZ320994A3 (cs)
HU (1) HUT71478A (cs)
IL (1) IL112038A0 (cs)
NO (1) NO944934L (cs)
NZ (1) NZ270168A (cs)
PH (1) PH31327A (cs)
RU (1) RU94045278A (cs)
ZA (1) ZA9410093B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6417198B1 (en) 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
US5512296A (en) * 1994-08-22 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting neuronal damage
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
US6110942A (en) * 1996-06-17 2000-08-29 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
US6117911A (en) 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6008232A (en) * 1997-08-20 1999-12-28 Eli Lilly And Company Methods for preventing headaches
US6096781A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
AU3306399A (en) * 1998-03-02 1999-09-20 Eli Lilly And Company Fluoxetine hydrochloride for decreasing hot flashes
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
TR200003704T2 (tr) 1998-06-16 2001-06-21 Eli Lilly And Company Asetilkolin düzeylerini arttırma
US6258826B1 (en) 1998-10-13 2001-07-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
CN1250563C (zh) 1999-05-04 2006-04-12 斯特拉坎有限公司 雄激素糖苷及其产生雄性征的活性
RU2192639C1 (ru) * 2001-04-05 2002-11-10 Дальневосточный государственный медицинский университет Способ прогнозирования нарушений в постменопаузальном периоде
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
KR20050119676A (ko) * 2003-03-31 2005-12-21 제노포트 인코포레이티드 가바 유사체의 프로드러그를 사용한 열성 홍조의 치료 또는예방
EP2323688B1 (en) 2008-07-22 2018-10-17 MenoGeniX, Inc. Compositions and methods for treating symptoms associated with menopause, hormonal variations and arthritis
US9151289B2 (en) 2008-08-21 2015-10-06 Cummins Inc. Fuel pump

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (cs) * 1962-09-13
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5391557A (en) * 1993-10-15 1995-02-21 Eli Lilly And Company Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome

Also Published As

Publication number Publication date
AU691844B2 (en) 1998-05-28
JPH07196500A (ja) 1995-08-01
HU9403662D0 (en) 1995-02-28
NO944934D0 (no) 1994-12-19
EP0659415A3 (en) 1995-10-11
NO944934L (no) 1995-06-22
NZ270168A (en) 1997-07-27
IL112038A0 (en) 1995-03-15
CN1108093A (zh) 1995-09-13
HUT71478A (en) 1995-11-28
KR950016730A (ko) 1995-07-20
US5534526A (en) 1996-07-09
AU8154894A (en) 1995-06-29
EP0659415A2 (en) 1995-06-28
PH31327A (en) 1998-07-06
ZA9410093B (en) 1996-06-19
CA2138499A1 (en) 1995-06-22
RU94045278A (ru) 1996-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ320994A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome
CZ321894A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting symptoms of pre-menstruation syndrome/after luteal phase disphoric derangement
CZ287246B6 (en) Medicament for inhibiting endometriosis
US5604248A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
CZ287247B6 (en) Medicament for inhibition of uterus fibrosis
CZ320594A3 (en) Pharmaceutical preparation for increasing libido of post-menopausal women
AU692491B2 (en) Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
US5760060A (en) Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
CZ322194A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome
CZ321794A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting premature sexual adulthood
US5843974A (en) Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
CZ322294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting increase of weight or for inducing loss of weight
CZ321394A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia
CZ106098A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru
AU701267B2 (en) Methods of inhibiting growth hormone effects
JPH08253417A (ja) 脳又はｃｎｓのエストロゲン陽性腫瘍抑制用製剤
CZ52297A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia