JPH07215858A - 機能障害性子宮出血を抑制する方法 - Google Patents

機能障害性子宮出血を抑制する方法

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JPH07215858A
JPH07215858A JP6314590A JP31459094A JPH07215858A JP H07215858 A JPH07215858 A JP H07215858A JP 6314590 A JP6314590 A JP 6314590A JP 31459094 A JP31459094 A JP 31459094A JP H07215858 A JPH07215858 A JP H07215858A
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uterine bleeding
dysfunctional uterine
bleeding
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raloxifene
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JP6314590A
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Patrick Peter Keohane
パトリック・ピーター・キーヘイン
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式(I) ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、およびピペリジノからなる群
から選択される］で示される化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する機能障害性子
宮出血を抑制するための医薬組成物。 【効果】 本発明の組成物を用いて機能障害性子宮出血
を抑制することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、機能障害性子宮出血を
抑制するための医薬組成物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】機能障害性子宮出血は婦人科医学におい
て普通の臨床問題である。どの女性も生殖年令および晩
年の間に冒される可能性がある。機能障害性出血は月経
過多（８０ml/周期に等しいかまたはそれより多い過度
の周期的出血）［Gleesenら、Eur J Obstet Gynecol Re
prod Biol, 48(3), 207-214 (1993)］、不正子宮出血
（異常頻度の周期）、正常周期に加えての出血、または
正常周期がない出血によって特徴付けられる。
【０００３】異常出血の可能性ある原因は数多くあり、
生理学的過渡期（例えば、閉経）、妊娠、子宮内膜癌、
または線維筋腫を含む。従って、これら他の原因を除外
するための綿密な調査の後に、機能障害性子宮出血と診
断されなければならない［Galleら、Postgrad Med, 93
(2), 73-76 (1993)］。
【０００４】ほとんどの場合において、機能障害性子宮
出血は無排卵を伴う［Bayerら、JAMA, 269(14), 1823-1
828 (1993)］。無排卵性出血は思春期および更年期に多
く発生し、おそらくエストロゲンレベルの変化に関係し
た生理機能である［同上］。しかし、出血は、子宮内膜
増殖の原因となる非拮抗性のエストロゲン分泌に二次的
な慢性の無排卵によって引き起こされることがあり、子
宮内膜癌の危険の増大を伴う［同上］。不適当なエスト
ロゲンレベル、即ち、過剰エストロゲンまたは適当なプ
ロゲスタゲン(プロゲステロン）レベルによって拮抗さ
れないエストロゲンのいずれかが、多くの場合の機能障
害性子宮出血の可能性ある原因と考えられる。
【０００５】無排卵性出血の治療は、通常、出血を減少
させるように計画され、より具体的には、急性出血を停
止させ、出血再発を防止し、そして長期余病を防止する
ように計画される［同上］。最初の治療法は内科治療で
あり、利用できる選択の範囲と制限を以下の表にまとめ
る。
【表１】
治療法 目的 制限 １）ＧnＲＨ 下垂体軸索レベルで ・注射による アゴニスト1 エストロゲン分泌を ・骨粗鬆症を促進する 遮断する ・手術前の使用に 制限される ・副作用 ２）周期的な エストロゲン ・効力を制限される 経口投与 プロゲスタゲン比 ・副作用 プロゲスタゲン2.3 を調整する ３）非ステロイド系 局所的な子宮内膜作用 ・効力を制限される 抗炎症薬 ・非特異的な薬物 ・副作用 1 Thomasら、Br J Obstet Gynaecol, 98(11), 1155-1159
(1991)2 Fraser、 Aust NZ J Obstet Gynaecol, 30(4), 353-356
(1990)3 Bonduelle、 Postgrad Med J, 67(791), 833-836 (199
1)
【０００６】これら治療法が失敗すると、外科治療を普
通必要とする。通常、このような外科治療は子宮内膜切
除か子宮摘出のいずれかであるが、これらの方法は大き
な費用と副作用を伴い［Thomasら、 同上；Perino、 Acta
Eur Ferti, 21(6), 313-317(1990)］、その一部は２０
％までの失敗率を伴う［Fraser、 同上；Hellen、 Histop
athology, 22(4), 361-365 (1993)］。毎年アメリカ合
衆国で実施される５万件の子宮摘出のうちのかなりの件
数が、機能障害性子宮出血を治療するためのものである
［Perino、 同上］。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
外科治療によらない機能障害性子宮出血の治療法を提供
するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉ：
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
の有効量を、治療を必要としているヒトに投与すること
から成る、機能障害性子宮出血を抑制するための方法を
提供する。即ち、本発明は、上記式Ｉで示される化合物
またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を活
性成分として含有する、機能障害性子宮出血を抑制する
ための医薬組成物を提供するものである。
【０００９】本発明は式Ｉで示される化合物群が機能障
害性子宮出血を抑制するのに有用であるという発見に関
する。本発明によって提供される治療法は、式Ｉの化合
物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
を、機能障害性子宮出血を抑制するのに有効な量で、女
性に投与することによって実施される。
【００１０】用語「機能障害性子宮出血を抑制する」
は、正常な周期内もしくは周期外であること、または周
期がないこと、または異常周期に関連していることを問
わず、出血の頻度および／または量を減少させること、
または不正子宮出血を抑制することを含む。また、本方
法は医学療法および／または予防治療を適当なものとし
て含む。
【００１１】ラロキシフェンは、Ｒ1が水素であり、Ｒ2
が１−ピペリジニルであり、そしてＲ3が水素である式
Ｉの化合物の塩酸塩であり、エストロゲン受容体に結合
することが示されており、その機能および薬理が抗エス
トロゲン（エストロゲンが子宮組織およびエストロゲン
依存性乳癌を活性化する能力を遮断する）と同じ分子で
あると最初は考えられた。確かに、ラロキシフェンは一
部の細胞におけるエストロゲンの作用を遮断するが、他
の細胞型では、ラロキシフェンはエストロゲンが活性化
するのと同じ遺伝子を活性化し、同じ薬理を発揮する
（例えば、骨粗鬆症、高脂質血症）。ラロキシフェンが
発揮し、エストロゲンとは異なるこの独特の側面は、エ
ストロゲン−エストロゲン受容体複合体による遺伝子の
活性化および／または抑制とは異なる、ラロキシフェン
−エストロゲン受容体複合体による種々の遺伝子機能の
独特の活性化および／または抑制のためであると現在考
えられている。従って、ラロキシフェンおよびエストロ
ゲンは同じ受容体を利用し、競合するが、これら２つの
遺伝子調節の薬理学的結果は容易に予測できず、各々独
特である。
【００１２】本化合物を通常の賦形剤、希釈剤もしくは
担体と配合し、錠剤に圧縮するか、好都合な経口投与用
にエリキシル剤または液剤として調剤するか、または筋
肉内もしくは静脈内経路で投与するのが普通である。本
化合物は経皮または膣内投与することができ、そして徐
放性投与形態などに調剤してもよい。
【００１３】本発明の方法において用いる化合物を、確
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物のヒドロキシル
基を保護し、３位をアシル化し、この生成物を脱保護し
て、式Ｉの化合物を得る。このような化合物の製造例は
上述の米国特許に記載されている。用語「所望により置
換されたフェニル」には、フェニルおよび１つまたは２
つのＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキ
シ、ニトロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロま
たはフルオロ)メチルで置換されたフェニルが含まれ
る。
【００１４】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機の酸および塩基と薬学的に許容し
得る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用い
られることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。この
ような塩も本発明の一部を構成する。このような塩を形
成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸など
が含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカル
ボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用してもよ
い。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例え
ば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレ
ン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１５】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
【００１６】塩の形成に通常用いる塩基には、水酸化ア
ンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、ならびに脂肪族および第一級、第二級、お
よび第三級アミン、脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩
の調製の際に特に有用な塩基には、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、
メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、お
よびシクロヘキシルアミン、が含まれる。
【００１７】一般に、薬学的に許容し得る塩は、この塩
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
【００１８】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリ
ウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、
例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例え
ば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロー
ル；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチルグ
リコール。
【００１９】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に
適した液剤として調剤することができる。さらに、本化
合物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本
製剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特
定部分のみに、または特定部分に優先的に放出するよう
に本製剤を構成することができる。被覆、包被、および
保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックス
から調製することができる。
【００２０】本発明に従い、機能障害性子宮出血を抑制
するのに必要とされる式Ｉの化合物の実際の投与量は、
患者の身体的特徴、投与経路、および関連因子に依存
し、診察する医師が評価するであろう。一般に、許容さ
れる有効な１日用量は約０.１〜１０００mg/日であり、
より普通には約３０〜６００mg/日であろう。このよう
な用量を対象に１日につき１回〜約３回投与する。
【００２１】また、経口経路によってこのような化合物
を投与するのが好都合である。このような目的のため
に、以下の経口投与形態が利用可能である。
【００２２】
【実施例】以下に製剤例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
【表２】 成 分 量(mg/カプセル) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン(ＮＦ) ０〜６５０ 流動デンプン粉末 ０〜６５０ 液体シリコン(３５０センチストークス) ０〜１５ 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００２３】ラロキシフェンのカプセル製剤例には以下
に挙げるものが含まれる。製剤例２ ：ラロキシフェンカプセル
【表３】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １ デンプン(ＮＦ) １１２ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２４】製剤例３：ラロキシフェンカプセル
【表４】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５ デンプン(ＮＦ) １０８ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２５】製剤例４：ラロキシフェンカプセル
【表５】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １０ デンプン(ＮＦ) １０３ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２６】製剤例５：ラロキシフェンカプセル
【表６】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５０ デンプン(ＮＦ) １５０ 流動デンプン粉末 ３９７ 液体シリコン(３５０センチストークス) ３.０ 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
【００２７】以下の成分を用いてラロキシフェンを含有
する錠剤を調製する。製剤例６ ：錠剤
【表７】 成 分 量(mg/錠剤) ラロキシフェン ０.１〜１０００ セルロース(微結晶) ０〜６５０ 二酸化ケイ素(燻蒸) ０〜６５０ ステアリン酸 ０〜１５ 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２８】別法として、各々が０.１〜１０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。製剤例７ ：錠剤
【表８】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース(微結晶) ３５ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液として) ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００２９】各々が５ml用量当たり０.１〜１０００mg
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。製剤例８ ：懸濁液
【表９】 成 分 量(mg/５ml) 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量 純水 合計５mlになる量 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００３０】試験例 臨床研究のために少なくとも５人の女性を選択する。こ
れら女性は機能障害性子宮出血に罹患している。これら
症状の個人的および主観的性質のために、この研究はプ
ラシーボ対照群を伴う。即ち、女性を２つの群に分け、
一方の群に本発明に係る活性物質を投与し、他方にプラ
シーボを投与する。研究開始に先立って、患者の機能障
害性子宮出血の特性（血液損失、時機、等）に関して評
価する。また、評価は、組織学的評価による子宮生検の
「発情原性指数」、および子宮内膜層の超音波、放射線
写像、ＮＭＲ、またはＣＡＴ走査評価を含む。試験群の
女性に３０〜６００mg/日の薬物を経口経路で投与す
る。この治療法を３〜１２カ月間続ける。両群の女性達
の機能障害性子宮出血の状態について正確に記録し続
け、研究の終了時にこれら結果を比較する。この結果を
各群の構成員の間で比較し、また各患者の結果を研究開
始前の各患者によって報告された症状と比較する。
【００３１】患者の機能障害性子宮出血における陽性の
効果によって、本発明に係る化合物の有用性が示され
る。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
    （式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
    る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
    ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
    容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する機能障害性子宮
    出血を抑制するように適合させた医薬組成物。
  2. 【請求項２】 化合物が塩酸塩である請求項１に記載の
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】 予防投与に適合させた請求項１に記載の
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】 化合物が、式： 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
    載の医薬組成物。
JP6314590A 1993-12-21 1994-12-19 機能障害性子宮出血を抑制する方法 Pending JPH07215858A (ja)

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