CZ322194A3 - Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome - Google Patents

Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome Download PDF

Info

Publication number
CZ322194A3
CZ322194A3 CZ943221A CZ322194A CZ322194A3 CZ 322194 A3 CZ322194 A3 CZ 322194A3 CZ 943221 A CZ943221 A CZ 943221A CZ 322194 A CZ322194 A CZ 322194A CZ 322194 A3 CZ322194 A3 CZ 322194A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
phenyl
turner
syndrome
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ943221A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey Alan Dodge
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ322194A3 publication Critical patent/CZ322194A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález se týká farmaceutického prostředku Pro inhibici Turnérova syndromuDosavadní stav techniky
Je několik stavů, při. kterých se nevyvíjejí vaječriíky, a proto nedochází k pubertě. Gonádová dysgenese vede k vážnému chorobnému stavu, označovanému jakožto Turnérův syndrom, který je způsoben tím, že chybí druhý pohlavní chromosom (X chromosomrjvé morirjsomy). Syndrom je spojen s ženským fenotypem, s nízkou postavou, s pohlavním infantllismem a s různými somatickými abnormalitami. Jedinci mají některé typické charakteristiky, výrazný vzhled tváře, čtvercovou hrud a krátkou širokou šíji- Přídavné anomálie zahrnují valgézní loket, vrozené lymphedema nohou a rukou, abnormality ledvin, vysoké archové Patro, abnormality kostry, pigmentované nev-j., vytváření keloidu, abnormální nehty a vracející se otitus media- Kardiovaskulární abnormality zahrnují permolární aortové chlopně, parciální anomálrií žíly a hypoPlasťický levostranný srdeční syndrom (Miller M.J., a str- 47 až 50, 1983, Mazzanti I-a kol., str. 25 až 31, Van Egmorid H. a kol-, Dr- Heart J. 60, ser- oy a 71, 1988). Ledvinové abnormality zahrnují rotaci ledviny , podkovovitou ledvinu, zdvojení ledvinové Pánvičky a močovodu a hydrokol-, J- Pediatr-, 102, Helv.Pediatr -, Acta 43, str- 69 λ-·?
nephrosis sekundární k. obstrukci ledvinového pánvičky a močovoduZrání kostry je normální nebo mírně odložené v dětském věku avšak zPožduje se v dospívání v důsledku defiricience gonádového steroidů. Zpravidla dochází ke vzhledu síťoviny v důsledku lokalizovaného- rarefaction- Obsah minerálů v kosti je snížen již v 8 letech a i později v pubertě- časté jsou změny páteře, obratlová hypoplaslsa a skoliosa- Zjistily se aboriormality zápěstí, ohybriosti zápěstí, kolen a pánve- Zkrácení, postavy včetně zpomalení růstu dělohy není viditelné do tří let věku, Pak se však zpomalení růstu rychle Projevuje (Park, E.a kol-, Pediatr- Res- 17, str 1 až 7, 1983, Lyon A.J. a kol·, Arch. Ois- Child-, 60, str- 932 až 935, 1985). Obecně jedinci trpí pohlavním infatilismem s poruchami genitálií a s nezralostí vnějších genitálií- Následkem toho so zΡomáluj e vývoj vaječ níkůSoučasná terapie se zaměřuje ria opravu kostry, somatických nenormal.it a na zavádějí sekundárních Pohlavních znaků - Podle nejnovějších Poznatků je schůdnou terapií Pro zlepšení kostry vzrůst hormonů (Rosenfeld R.G., a kol., J. Pediatr-, 113, str393, 1938). U jedinců, neošetřovaných estrogenem, se často vyvíjí závažná forma osteoporosy. podobná jako u žen po menopause- časté jsou zlomeniny a zhroucení kostry. Hormonální terapie steroidy se zpravidla odkládá na věk po patnáctém roku, jelikož je domněka, že takové ošetřování v časnějším věku by mohlo vést k. předčasnému zrání kostry a tak ke snížení výšky. Ve skutečnosti farmakologické dávky estrogenu mohou urychlit zrání kostry a vést k ePifyse ální fúzi v časnějším věku bez současného zvýšení výšky. Jiné studie ukázaly, že nízké dávky umožňují vývoj prsů bez vlivu na změny výšky (Alexander R-L. a kol., Clin- Res- 26, str- 174A, 197 8). Avšak, studiemi se zjistil počet případů eridometriální rakoviny jedinců s goriadovou dysgeriesí jakožto výsledkem estrogenové terapie (Le.vl.ne L-S-, Pediatrics, 62, str. 1178 až 1183,
1979).
Pro nepříznivé vedlejší vlivy esterogenu u dívek, s Turnérovým syndromem je Potřeba vyvinout účinné látky, které by chránily kosti a byly prosty významného vlivu na dělohu- Vynález se právě týká takových nových účinných látek.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro inhibici Turnérova syndromu spočívá Podle, vynálezu v tom, že obsahuje jakožto účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothi.ofenu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0 (Ci-6alkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperid i nos kup i nu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty 2-fenyl-3aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I jsou užitečné pro inhibici Turnérova syndromu. Podle vynálezu se postupuje tak, že se osobám, které takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná pro inhibici Turnérova syndromu nebo jeho symptomů. Výraz inhibice Turnérova syndromu zde má obecně známý význam a zahrnuje profylaktické ošetřování dívek s Turnérovým syndromem nebo s jeho symptomy a kontrolu a/nebo ošetřování již nastalého Turnérova syndromu a jeho symptomů. Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou užitečné jak pro terapeutické tak pro profylaktické ošetřování .
Raloxifen, sloučenina spadající pod obecný vzorec I, je hydrochloridovou solí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 1-piperidinylovou skupinu a je nukleární regulátorovou molekulou. Ukázalo se, že raloxifen se váže na estrogenový receptor a původně se považoval za molekulu, jejíž funkce a farmakologie byla antiesterogeriní v tom, že blokoval schopnost estrogenu aktivovat děložní tkáň a rakoviny prsu, závislé na estrogenu- Tím raloxifen blokuje činnost estrogenu v některých buňkách avšak v buňkách jiného typu aktivuje raloxifen některé geny jako estrogen a má stejnou farmakologii, například osteoporosu a hyperlipidemia- Proto se raloxifen označuje jako antiestrogen se smíšenými agonist-aritagonistovými vlastnostmi. •Jedinečný profil., který raloxifen má a odlišnost od estrogenu se. nyní považují za jedinečné k aktivaci a/nebo k. potlačování různých funkcí genu raloxiferi-estrogenovým receptorovým komplexem jako protikladu k aktivaci a/nebo k potlačování genů estrogenovým receptorovým komplexem. Proto jakkoliv raloxifen a estrogen využívají stejného receptoru, farmakologický výsledek z regulace genu těmito dvěma látkami není snadno předpověditelný a je pro každou z nich jedinečnýObecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání. nebo pro intramusk.ulární nebo intravenozní podání. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou Podávat transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky 3 prodlouženým uvolňováním.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814,
418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu- Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získáni sloučeniny oobecného vzorce I - Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uvádějí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupi l )U O e. r i. v á t y 2-f e n y 1 - 3 - a r o y 1 b e r i z o t, h i. o f e r i u ( b e r i z o t h i o feny) ob e c něho vzorce I. Používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s ne.jrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také tyká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farma c e u t i c k. é m p r ů mys i u
Jakožto Příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, Použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová- Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkaridioové kyseliny, aromatické, kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyselinyJakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za Použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát , chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát,dlnitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzo.lt, naf talen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, (S-hydroxybutyrát, butin-1 ,4-dioát, hexi.n-1 ,6-dioát., kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, ma~ leát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, moriohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát·, hydrogensulf át, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulf it, sulf onát, benzensulf onát., p-bromf enylsulfonát, chlorbenzensulf onát, ethansulf onát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulf onát, naftaleri1-sulfonát, naftaIen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát- Výhodnou je hydrochloridová sůlFarmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce. I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen- Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí. se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a Primární., sekundární a terciární, aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy - Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný , hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethyleridiamin, cyklohexylamiri a ethariolamin Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emulzíFarmaceutické Prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, > kapslí, suspenzí, a prášků.
Jakožto Příklady vhodných nosičů, exciPientů a ředidel se uvádějí plnidla a riastavovače, jako jsou škrob, cukry, maririitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovalda, jako je glycerol; rozptylovaeí přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je Parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmoriostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a Pevné polyethylenglykolySloučeniny obecného vzorce. I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné Pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutanní riebo intravenozní cestou· Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné Pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu Po možnosti po určitou dobu- Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou Připravovat například z polymerriích látek nebo z vosku.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná Pro inhibici Turnérova syndromu nebo alespoň jednoho jeho symptomu, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na Podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až Přibližně 1000 mg/den a především Přibližně 50 až přibližně 200 mg/den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji podle potřeby efektivního ošetření nebo předcházení Turnérova syndromu nebo jeho symptomům. Může být také výhodné podávat další účinné látky, například androgen nebo růstový hormon současně, se sloučeninou o~ becriého vzorce I Obecně je výhodné podávat, sloučeninu obecného vzorce I ve formě adični soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například Piperidinový kruh. Vhodné je podávání orální cestou- Pro takové účely jsou vhodné následující orální formy, které jsou však. míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce. I P ř í k 1. a d v P r o v e d e n i
Příklad farmaceutického Prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek :
Množstv í ( m g / k.a P s 1 e )
0,1 až 1000 0 až 650 účinná látka škrob, NF škrob, rozplývavý Prášek 0 až 650 silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S.
(průměr ok 3 55 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatin o vých kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená P’ Piperidinoskupinu a k1 a R.3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 1,0 škrob, NF 112,0 škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 5,0 škrob, NF 108,0 škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množství, (mg/kapsle) raloxifen 10,0 škrob, NF 10.3,0 škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství ( m g / k a P s1e) raloxifen 50,0 škrob, NF 150,0 δkrob, r ozP1ý v av ý p r áδek 3 97,0 silikonová kapalina 350 mPas 3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu PoužitíPříklad farmaceutického prostředku 6 - tablo;ty
Tablety se připravují z následujících složek.·
Μ n o ž s t v í ( m g / k a p s 1 e) účinná látka 0,1 až 1000 ce1u1óza, mik rok rysta1ická 0 až 6 50 oxid křemičitý, sublimovaný 0 až 650 kyselina stearová 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné, látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až 1000 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 polyvinylpyrroiidon (10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob ' 4,5 stearát hořečnatý θ,5 mastek . 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí- Se získá10 ným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No- 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů)- Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 C, vedou sítem No.13 mesh U.S. (prúměr ok 1 000 mik.rometrů) , Natriumk.ar bo ·<yme t hy 1 ováný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No- 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tabletyPříklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až. vzorce I na 5 ml dávku se Připravuji účinná látka n a t r i u m k a r b o x y m e t. h y I c e 1 u 1 ó z a sirup roztok, kyseliny benzoové chuťová Přísada barvivo
1000 mg uč i riné 1 á t k y o b e o n é h o následujícím způsobem:
0,1 až 1000 mg 50,00 mg
1,25 mg 0,10 ml q . v.
q . v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se. vede sítem No, 45 mesh U.S. (průměr ok. 355 mikrometr'-“1) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulézou a sirupem za vzniku hladké pasty- Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody- Pak se Přidá dostatečné množství vody k dosažení, požadovaného objemuTesty farmaceutického prostředku
Test 1
Pro klinickou studii se. vybere 5 až 30 osob ženského Pohlaví ve věku 12 až 18 let se zjištěnými charakteristikami Turnérova syndromu však jinak, v dobrém zdravotním stavu- Dívky jsou rozděleny do dvou skupin, Přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo- Dívkám se podává orálně 50 až 600 mg účinné látky denně, přičemž terapie pokračuje Po dobu 3 až 12 měsíců- Provádějí se přesné záznamy počtu a závažnosti poruch v případě obou skupin a ria konci studie se výsledky porovnávají mezi členy každé skupiny
i. v případě jednotlivých dívek, se zře Letem na stav před započetím léčby.
Užitečnost, sloučeniny obecného vzorce I je doložena positivním působením v případě alespoň jednoho shora uvedeného symptomu.
Pt ůmy slovcí využitelnost.
Farmaceutický prostředek pro inhibici Turnerova syndromu obsahující jako účinnou látku derivát, 2-f enyl-3-aroy lbenzothiof οποί nebo jeho farmaceuticky vhodnou sul nebo solvát,P i / ý ? Ί /1
I L· — o i 1 i

Claims (4)

1. Faraac e u i i c k.ý pro vyznačuj í c í s huje derivát 2-feny1-3-ar
T 0 V É MÁR 13 K Y ítredek pro i nh i kde i Turnérova syndromu, e t i ra, že jako účinnou látku obsapy 1 benzoth i of enu obecného vzorce I kde znaraená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0
CCi-ealky l'.> Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidi noskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperid inoskup inu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
2. Farmaceutický prostředek pro inhibici Turnérova syndromu podle nároku 1, vyzná Č ují c i se t i m , ze jako účinnou lál.ku obsahuje derivát 2-f eny 1 -3-aroy 1 benzoth i of enu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydrochloridové soli.
3. Farmaceutický prostředek pro profylaktickou inhibici Turnérova syndromu podle nároku 1 , v y z n a č u j i c i se t i m, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiof enu obecného vzorce I. kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
4 - Farmac eut1c ký podle nároku 1, v y z činnou látku obsahuje ného vzorce I, kterým prostředek pro inhibici Turnérova symiromu n a č u j í c í se tím, ze jako úderivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecje sloučeni na v zoř ce nebo její hydrochloridová sůl.
CZ943221A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome CZ322194A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/171,328 US5441966A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods of inhibiting Turner's syndrome

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ322194A3 true CZ322194A3 (en) 1995-08-16

Family

ID=22623350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943221A CZ322194A3 (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5441966A (cs)
EP (1) EP0659422A1 (cs)
JP (1) JPH07223948A (cs)
KR (1) KR950016735A (cs)
CN (1) CN1108103A (cs)
AU (1) AU8155394A (cs)
CA (1) CA2138494A1 (cs)
CZ (1) CZ322194A3 (cs)
HU (1) HUT71337A (cs)
IL (1) IL112053A0 (cs)
NO (1) NO944924L (cs)
RU (1) RU94045271A (cs)
ZA (1) ZA9410098B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5847007A (en) 1993-05-13 1998-12-08 Neorx Corporation Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US5494929A (en) * 1995-01-12 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting growth hormone effects
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
US6117911A (en) 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
CN1250563C (zh) 1999-05-04 2006-04-12 斯特拉坎有限公司 雄激素糖苷及其产生雄性征的活性
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
AU672182B2 (en) * 1991-11-27 1996-09-26 Novo Nordisk A/S Piperidine derivatives and their use in treating psychosis
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol

Also Published As

Publication number Publication date
US5698572A (en) 1997-12-16
CN1108103A (zh) 1995-09-13
JPH07223948A (ja) 1995-08-22
US5441966A (en) 1995-08-15
CA2138494A1 (en) 1995-06-22
IL112053A0 (en) 1995-03-15
HU9403672D0 (en) 1995-02-28
ZA9410098B (en) 1996-06-19
AU8155394A (en) 1995-06-29
RU94045271A (ru) 1996-10-10
EP0659422A1 (en) 1995-06-28
NO944924D0 (no) 1994-12-19
HUT71337A (en) 1995-11-28
NO944924L (no) 1995-06-22
KR950016735A (ko) 1995-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5610168A (en) Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
CZ321894A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting symptoms of pre-menstruation syndrome/after luteal phase disphoric derangement
CZ320994A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome
CZ322194A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome
CZ320694A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting autoimmune diseases
CZ320594A3 (en) Pharmaceutical preparation for increasing libido of post-menopausal women
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
CZ322594A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman
CZ321694A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting dysgenesis of ovaries, delayed puberty or sexual infantilism
CZ322794A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting myeloperoxidase activity
CZ321794A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting premature sexual adulthood
CZ322294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting increase of weight or for inducing loss of weight
CZ383197A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu
CZ106098A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru
CZ321394A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia
CZ51997A3 (en) Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CZ52297A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia
RU2176503C2 (ru) Способы снижения уровней кальция в сыворотке