CZ324499A3 - Nový přípravek - Google Patents

Abstract

Řešení se týkájednotkové dávky, která obsahuje derivát kyseliny 2-hydroxy-5-fenylbenzoové, cožje předevšímdihydrátsodné soli balsalazidu; tento přípravekmá hustotu nejméně 0,9 mg/mm? a používá se při léčení gastrointestinálních onemocnění.

Description

Nový přípravek

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového přípravku, balsalazidu.

Dosavadní_sta v_t eohníky

Balsalazid je nesteroidní derivát aminosalicylové kyseliny účinný specificky protizánětlivě v tlustém'.střevu, jenž je použitelný při léčení gastrointestinálních onemocnění, jako například ulcerativní kolitida nebo rakovina tlustého střeva /viz WO 5)5/ 18622/.

Balsalazid má ale tu nevýhodu, že je potřebné jeho poměrně vysoké dávkování, které znesnadňuje podávání v jedné dávce. Je značně barevný a proto jeho aplikace v podobě roztoku je nevýhodná tím, že zbarvuje ústa. Pro snazší aplikaci by měl být počet tobolek, které má pacient denně spolykat, co nejmenší. Je-li balsalazid upraven jako tobolka, má tato tobolka tak velké rozměry, že je nesnadné nebo i v některých případech nemožné, ji celou spolknout.

Nyní byl nalezen nový přípravek balsalazidu, který řeší nebo alespoň zmírňuje uvedená problémy.

P°Éstata_yynálezu

Vynález se tedy týká dávkovači jednotky, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I

R— Ν—X H

COOH

OH ve kterém X značí sulfoskupinu nebo karbonylovou skupinu,

4444

44 44 ·.· ' ·4 4 4 4 4 4 9 9 9·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99999 999999

4 4 4 4 4 4 4

444 44 »4 44 44 44

- 2 Η značí fenylovou. skupinu, karboxymethylfenylovou skupinu nebo 2 skupinu -β Ϊ o

R značí skupinu /CHg/n ^ne^° ^{icie 3eden ne}^° ^více atomů vodíku alkylenové části může být nahrazeno alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, zbytkem NH/alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku/ nebo N/alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku/g,

Y značí karboxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, hydroxylovou 3 3 skupinu, aminoskupinu, skupinu NHR nebo N/R /₉,

R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou karboxylovou nebo sulfonylovou skupinou, a n je celá číslo od 1 do 6;

nebo její ester nebo její aktivní metabolit nebo její netóxickou farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty a/nebo pojivý, kterýžto přípravek má hustotu nejméně 0,9 mg/mm .

Hustota přípravku podle vynálezu je s výhodou nejméně 1,0 mg/mm

3 výhodněji nejméně 1,1 mg/mm , nejvýhodněji nejméně 1,2 mg/mm a

3 s výhodou je nejvýše 1,7 mg/mm , výhodněji nejvýše 1,4 mg/mm . Výhoda přípravku s vyšší hustotou spočívá v tom, že rozměry jednotkové dávky, například tablety, mohou být menší, nebo v případě sady .denních dávek, může pacient užívat méně tablet.

Sloučeninou obecného vzorce I je s výhodou dihydrát sodné soli balsalazidu. Jednotková dávka je s výhodou tuhá, výhodněji je to tableta.

Vynález se dále týká způsobu výroby jednotkové dávky podle vynálezu; ten spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce I granuluje, popřípadě s pojivém, granulát se lisuje, popřípadě s dalšími excipienty a popřípadě se získané jednotkové dávky potahují, Ve stupni granulace se s výhodou používá pouze voda a po tomto stupni s výhodou následuje přídavek pojivá, například krospovido· nu /s výhodou suchého krospovidonu/.

9 9

9 9

9999

«99 999

9

99 • * 999 9

Jednotková dávka podle vynálezu má podstatně vyšší hustotu než například tobolka se 750 mg dihydrátu sodné soli balsalazidu,

to tu 0,88 mg/ml se svým pouzdrem.

Jednotková dávka podle vynálezu je s výhodou tableta a s výhodou obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v granulované formě, popřípadě granulovanou s pojivém a/nebo rozvolňovadlem, jež je obsaženo v množství menším než asi 10 % hmot., výhodněji méně než asi 5 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost granulátu. Vhodnými činidly jsou pojivá rozpustná ve vodě, například krospovidon, sodná sůl kroskarmelózy nebo kukuřičný škrob. Příklady ve vodě rozpustných pojiv zahrnují polyvinylpyrrolidon /zejména v množství od 3 fy hmot. do 5 %hmot./, želatinu /zejména v'množství od 1 hmot. do 5 %hmot./, hydroxypropylcelulózu /zejména v množství od 2 % hmot. do 6 % hmot./, hydroxypropylmethylcelulózu /zejména v množství od 2 % hmot. do 5 % hmot./, methylcelulózu /zejména v množství od 2 hmot₀ do 6 hmot./ a předželovaný škrob /zejména v množství od 5 % hmot. do 10 % hmot./.

Jednotková dávka podle vynálezu popřípadě obsahuje dále jeden nebo více alternativních excipientů, jako jsou klouzadla, zřečlovadla a/nebo zchutňovadla. Klouzadla, jako je například oxid křemičitý, stearylfumarát sodný, mastek nebo stearan hořečnatý, se používají s výhodou v množstvích menších než asi 10 % hmot., výhoddněji menších než 3 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost přípravku. Zřeňovadla, jako je například fosforečnan vápenatý^ se s výhodou používají v množstvích menších než asi 30 % hmot., výhodněji v menších než 10 hmot., vztaženo na celkovou hmotnost přípravku. Zchutňovadla, jako je například mentol nebo sladidla, se s výhodou používají v množstvích menších než asi 2 % hmot., s výhodou menších než asi 0,5 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost přípravku. Celkové množství excipientů v jednotkové dávce podle vynálezu je s výhodou od 0 % hmot. do 70 % hmot., výhodněji od 1 fy hmot. do 30 fy hmot. a nejvýhodněji od 1 fy hmot. do 10 fy hmot.

• 4 44 • 4 4 4

4 4 4 ·· • 4 ·

4

Jednotková dávka podle vynálezu, je s výhodou opatřena potahem, s výhodou takovým potahem, který odolává.slinám a zažívacím stávám. Hmotnost potahu činí s výhodou od 4 % hmot. do 8 hmot. jednotkové dávky, výhodněji asi 6 % hmot. Potahem je s výhodhou filmový potah, který obsahuje polymer /například hydroxypropylmethylcelulózu, methylcelulózu, polymethylakrylát, například Eudragit E, Eudragit L nebo Eudragit S nebo ethylcelulózu/, změkčovadlo /například polyethylenglykol, .propylenglykol, glycerol a jeho estery nebo estery kyseliny ftalové/ a/nebo barvivo, například ve vodě nerozpustné pigmenty.

Jsou možné různé velikosti jednotkové dávky; to závisí na množství účinné substance, která má být obsažena v přípravku, což závisí na dávkovacím režimu. Pro výhodnou denní dávku 6,75 g dihydrátu sodné soli balsalazidu existují například následující výhodné dávkovači režimy:

/i/ 5 jednotkové dávky, každá asi po 750 mg balsalazidu, užívaná 3x denně;

/ii/ 2 jednotkové dávky, každá asi po 1125 mg balsalazidu, užívaná 3x denně; nebo /iii/ .1 jednotková dávka asi se 2250 mg balsalazidu·, užívaná třikrát denně.

Vynález se dále týká dávkovači jednotky podle vynálezu k aplikaci v terapii, zejména k aplikaci při léčení gastrointestinálních onemocněních, například aktivní ulceraťivní kolitidy a rakoviny tlustého střeva. Vynález se rovněž týká metody léčení pacienta, který trpí gastrointestinálním onemocněním, kterážto metoda zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství přípravku podle vynálezu. Vynález se dále týká použití přípravku podle vynálezu k výrobě léčiva pro aplikaci při léčení gastrointestinálního onemocnění.

Vynález je blíže ilustrován následujícím příkladem provedení, aniž by se tím jeho rozsah nějak omezoval.

• ·

- 5 ~ • ·

Ptí^i®4_provedení sodné sol/;

Tablety se vyrábějí smícháním 6 hmot. dílů (Salsalazidu s 0,32 hmot. dílu krospovidonu a vlhkou granulací směsi asi s 1,12 hmot. dílu čištěné vody. Granulát se vysuší a potom se za sucha v mi- . xéru smíchá s 0,012 hmot. dílu oxidu křemičitého a 0,032 hmot, dílu stearanu horečnatého. Směs se potom lisuje s použitím rotačního lisu a získají se nepotažené tablety s hmotností 795,.5.mg, kteX X ré mají hustotu 1,12 mg/mm a objem 709 mm . Tyto tablety se potahují potahovací směsí, která obsahuje 0,256 hmot. dílu hydroxypropylmethylcelulózy /6 cps/, 0,07 68 hmot. dílu mastku a polyethylenglykolu 6000 a 0,0192 hmot. dílu žlutého oxidu železitého a červenohnědého oxidu železitého, a to asi ve 2,816 hmot. dílu čištěné vody.

Získané potažené tablety mají průměrnou hustotu 1,19 mg/mnr a objem 713 mm^; bylo nalezeno že se tyto tablety rozpouštějí.nejméně ze 75 .% po 30 min ve vodě /zkušební metoda podle USP XXIII s použitím testovacího přístroje 2 /lopatkového/, 100 ot/min a 900 ml destilované vody při 37 °C/.

Průmysloyá_využitelnost

Způsobem podle vynálezu lze získat jednoduchým technologickým postupem nově upravenou jednotkovou dávku dihydrátu sodné soli balsalazidu v podobě, potahované tablety, která má vyšší hustotu a menší velikost než dříve používané tobolky, čímž se léčenému pacientovi usnadňuje užívání terapeuticky potřebného denního množství zmíněného léčiva.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   Jednotková dávka, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce ve kterém X značí sulfoskupinu nebo karbonylovou skupinu,

   R^ značí fenylovou skupinu, karboxymethylfenylovou skupinu nebo 2 skupinu -R γ,

   R^ značí skupinu nebo benzyl-/CS^/q» ΰθάθπ nebo více atomů vodíku alkylenové části může být nahrazeno alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, zbytkem NH/alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku/ nebo N/alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku/2,

   Y značí karboxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, hydroxylovou 3 3 skupinu, aminoskupinu, skupinu NHR nebo N/R /₉,

   3 ’ *

   R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou karboxylovou nebo sulfonylovou skupinou, a

   n je celé číslo od 1 do 6;

   nebo její ester nebo její aktivní metabolit nebo její netoxickou, farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty a/nebo pojivý, kterýžto přípravek má hustotu nejméně 0,9 mg/mm\
2. 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce I je dihydrát sodné soli balsalazidu.
3. 3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že má hustotu od 1,1 do 1,7 mg/mm\ • 0 · ·

   0 0000 000·

   0 0000 000 0 000 000 00 000000 000 00 00 00 00 00

   - 7
4. 4. Způsob výroby jednotkové dávky podle nároku 1, 2 nebo 3, v y značu jící se tím, že se granuluje sloučenina obecného vzorce I, popřípadě spolu s pojivém, granulát se lisuje, popřípadě s dalšími excipienty a získaná jednotková dávka se popřípadě potahuje.
5. 5. Přípravek podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačuj ící s 't í m , že se používá v terapii.
6. 6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím že se používá k léčení gastrointestinálního onemocnění.
7. 7. Metoda léčení pacienta trpícího gastrointestinálním onemocněním, vyznačující se tím., že se pacientovi podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 1, 2 nebo

   3.
8. 8. Použití přípravku podle nároku 1,2 nebo 3 pro výrobu léčiva k použití při léčení gastrointestinálního onemocnění.