CZ326198A3

CZ326198A3 - Nové deriváty alfa-hydroxy kyseliny, jejich příprava a použití

Info

Publication number: CZ326198A3
Application number: CZ19983261A
Authority: CZ
Inventors: Wilhem Amberg; Andreas Kling; Dagmar Klinge; Hartmut Riechers; Ernst Baumann; Liliane Unger; Manfred Raschack; Stefan Hergenröder; Sabine Schult
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 2000-01-12

Abstract

Řešení se týká derivátů karboxylové kyseliny vzorce I, kde substituentymají specifický význam, apřípravytěchto sloučenin a CO jejich použitíjako léčiv pro léčení hypertenze, akutní a chronické poruchy ledvin, chronické poruchy srdce, cévních onemocnění, karcinomu a prostaty.

Description

Nové deriváty á-hydroxy kyseliny, jejich příprava a použití

Oblast techniky

Předložený vynález se týká derivátů á-hydroxy kyseliny, jejich přípravy a použití.

Dosavadní stav techniky

Endothelin je peptid, který je složen z 21 aminokyselin a je syntetizován a uvolňován cévním endotelem. Endothelin existuje ve třech izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. Endothelin nebo dále ET označuje jednu nebo všechny izoformy endothelinu. Endothelin je silný vázokonstriktor (vyvolává smrštění cév) a má velké účinky na cévní tonus. Je známo, že tato vázokonstrikce (smrštění cév) je zapříčiněna vázáním endothelinu na jeho receptor (Nátuře, 332. 411-415, 1998,

EEBS Letters, 231 440-444, 1998 a Biochem. Biophys. Res.

Commun., 154, 868-875, 1998).

Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu zapříčiňuje trvalé zúžení okrajových, ledvinových a mozkových cév, které může vést k poruchám. Jak je popsáno v literatuře, endothelin je spojován s řadou poruch, jako je hypertenze, infarkt myokardu, selhání srdce, ledvin, plicní hypertenze, Raynaudův syndrom, mozkový vázospazmus, arterosk1eróza, mrtvice, slabá hypertrofie prostaty a astma (Japan J. Hyperteusion ±2, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 244, 2868 (1990), Nátuře 544, 114 (1990), N.

Engl. J. Med. 522, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 522, 1732, (1993), Nephton 44, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nátuře 545, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardist. 2Z, A234 (1995), * « · ···· ···· ·· ··· · ···· ··· ··· *····· Λ · ·

Cancer Research Sů, 663 (1996)).

Sloučenina mající vzorec A

C₆H₅ COOH c₆h₅

CH₃— C — CH-0-('

och₃ och₃ je zmiňována v evropské patentové žádosti pod č. P 44 36 851.8 (strana 32, sloučenina 1-28). Tato sloučenina včak nemůže? být připravena postupem zmiňovaným v této patentové žádosti.

Sloučeniny vzorce B, kde R³může být např. fenyl a R² a R⁴mohou být vodík nebo Ci“C4-a1ky1 jsou popsány v evropském patentu číslo 0 347 811 Bl jako látky s herbicidní účinností.

R² C0₂H

R³·

R⁴

Ν/

CH-0-(^z Z

N:

Podstata vynálezu

Vynález se týká derivátů A-hydroxy karboxylové kyseliny vzorce I í

R⁴

R2

R⁶-CHR⁵

R3 kde R .je formyl, tetrazol, nitril, skupina COOH nebo skupina, která může být hydrolyzována na COOH. R je např. skupina

O

II

C- Rl kde R-1- má následující význam:

a) vodík

b) sukeiny1imidoxy skupina

c) 5-členný heteroaromatický systém, jako je pyrrolyl, pyrazolyl imidazolyl a triazoly.1, který je spojen pi*es atom dusíku a který může nést jeden nebo dva atomy halogenů nebo jednu nebo dvé Ci--C4-a 1 ky 1 nebo jednu nebo dvé Ci-CA-alkoxy skupiny;

d) Ri dále skupina (0)_k

-o— (CH₂)_ps- R⁹ • · • · • · · · fe * · · » · • fefe · · · · • · ♦· ·· ·<,

- 4 kde k může mít hodnotu 0,1 a Ξ, p může mít hodnotu 1,2,3,a 4, a R⁹ je Ci-C₄-alkyl, C₃~C₇-cykloalky1,

C₃-C&-alkeny1, C₃-C&-alkyny1 nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, který může být substituován jedním nebo více, např. jedním až třemi 2 následujících substituentů: halogen, nitra, kyano, Ct C4-SI ky 1,

Ci—C4 — ha1ogena1ky 1, hydroxy, Ci-C4~alkoxy,

Ci -Cn-al ky 1 thio, merkapto, amino, C1--C4-alky lamino,

Ci-C4~dialkylamina;

e) R^:l· dále skupina OR·¹⁰, kde R¹⁰ je:

vodík, kationt alkalických kovů jako lithium, sodík, draslík nebo kationt kovů alkalických zemin jako vápník, hořčík a barium a fyziologicky přípustné alkyl amonné nebo amonné ionty;

C₃-Ca-cyk1oalky1, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl;

Ci-Cs-alkyl, zejména Ci-C4-alkyl jako je methyl, ethyl, n-propyl, ieopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl;

CHs-fenyl, který může být substituován jedním' nebo více z následujících substituentů: halogen, nitro, kyano, C1-C4.-alk.yl, Ci-C4~halogenalkyl, hydroxyl, Ci-C4-alkoxy, merkapto, Ci-C4~alky1thio, amino, Ci-C4~a1ky1amino,

Ci-C4-dia1ky1amino;

skupina C₃-C&-alkeny1 nebo C₃-C&-alkyny1, tato skupina může obsahovat po sobé jeden až pét atomů halogenů;

R¹·¹’ může dále být fenylová skupina, která může obsahovat jeden až pět atomů halogenů a/nebo jeden až tři • · φ · «* · · · ·«·· •φ ··· · «··· ··· ··· φ · · · φ · · · z následujících substituentů: nitro, kyano, Ci“C4-&Iky1,

Ci-C4~halogenalky 1, hydroxyl, Ci~C4~alkoxy, merkapto,

Ci-C4-alky1thia, amino, Ci-C4-alkylamino,

Ci-C4“dialkylamino;

5-členný heteroaromatický systém, který je spojen přes dusíkový atom a obsahuje jeden až tři atomy dusíku a který může mít jeden nebo dva atomy halogenů a/nebo jeden nebo dva z následujících substituentů: Ci~C4~alkyl,

Ci-C4~halogenalky1, Ci-C4~alkoxy, fenyl,

Ci-C4~halogenalkoxy a/nebo Ci-C4~alkyIthio.

Podrobná zmínka bude o: 1-pyrazolyl,

3- methy1-í-pyrazoly1, 4-methyl-l~pyrazoly1,

4- methy1-1-pyrazoly1, 3,5-dimethy1-1-pyrazoly1,

3- fenyl-l-pyrazolyl, 4-fenyl-l-pyrazalyl,

4- chlar-l-pyrazoly1, 4-brom-l-pyrazo.ly .1, i-imidazol y 1 , í-benzimidazoly1, 1,2,4-triazol-l-yl,

3-methy1-1,2,4-triazol-l-yl, 5-methyl-l, 2,4-triazol-l-y1, 1-benzotriazolyl, 3,4-dichlorimidazol-l-y1 ;

f) R¹ dále skupina

-NH-S-R ¹¹

II kde RU je:

Ci-C4~alkyl, Cs-Cá-alkenyl, C3 ~C(, -al kyny 1,

C3-Cg-cykloalky1, je možné, aby tyto skupiny obsahovaly

Ci-C4-alkoxy, Ci-C4~alky1thia a/nebo fenyl;

······«· • \ ί

fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný, zejména jak je zmiňováno dříve;

O

-CH₂- s-R¹²

II o

kde RH má stejný význam jako R·¹² ;

h) Ri může dále být

R13 r!4 kde R¹³ a R¹⁴ mohou být identické nebo rozdílné a mají následující význam:

vodík, Ci--C7-a 1 ky 1, C3-C7-cyk.loalk.yl, C3-C7 ~<a 1 kaný .1,

C3-C7-a 1kyny1, substituovaný, benzyl, fenyl, nesubstituovaný nebo jak je popsáno dříve nebo R¹³ a R¹·⁴ společně tvoří C4-C7-a 1kylenový řetězec, který je uzavřen do kruhu, je nesubstituovaný nebo substituovaný např. Ci-C4~alkylem a může obsahovat heteroatom jako kyslík, dusík nebo síru, např. ~(CH₂)4~,

-<CH₂ )e

-<ch₂>&-, -<ch₂>₇-, -<CH₂ )₂-0-(ch₂ )₂-, • · · · · · ···· ··· • · · · · · ♦

-(CH₂ ) 2-S-(CH₂)2 -, -CH₂-NH-(CH₂) ₂ -, “<CH₂)2-NH-( CH₂ ) ₂ -.

Další substituenti mají následující význam:

W dusík nebo C-NO2, dále CH skupina pokud jeden nebo více ze substituentft R² , R³ , R^1E a/nebo jsou nitroskupina, nebo pokud X a/nebo V jsou dusík;

R2 j_e vodík, halogen, Ci -C4“<al ky 1, Ci-Czi-halogena 1 ky 1,

Ci -C^-al koxy, Ci-C,q.-halogenal koxy , hydroxyl, merkapto, C1-C4-alkylthio, nitro, amino, Ci-C4-alkylamino nebo Ci-Czi-dial ky 1 amino, kyano, fenyl, mdže být substituován jednou až třikrát halogenem, hydroxylem, skupinami amino, mono- nebo dia1ky1-(Ci-C3)-amino, Ci-Cs-alkyl,

Ci-C3-alkoxy, merkapto nebo Ci-C3-alky1thio, karboxyl,

Ci-C3-alky 1karboxy1;

nebo pěti nebo šestičlenný heteroaromatický systém obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku a který obsahuje jeden až tři substituenty jak je popsáno dříve;

R² mčlže dále tvořit se sousedním atomem uhlíku a X 5-členný nebo 6-členný alkylénavý nebo alkylidenový kruh, v každém mohou jeden nebo dva atomy uhlíku, být nahraženy heteroatomem jako je dusík, síra nebo kyslík, a který může být jednou až třikrát substituován následujícími substituenty:

halogen, nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, Ci-Cs-alkyl,

Ci-C3-halogena1ky1, Ci-C3-alkoxy, Ci-C3-alky1thio, amino,

Ci-C3-a1kylamino, Ci-C3-dialky1amino;

<

je dusík nebo CR^iE:nebo C2-Ce-alkeny1 kde R^1E je vodík, nitro, Ci-Cg-alkyl může být substituován jednou až dvakrát hydroxylem, karboxylem nebo fenylem, který může být 2a sebou substituován skupinami Ci-C3-alky1, hydroxyl nebo karboxyl;

dále je Ci-C*-alkoxy, Ci-C&-a 1ky1thio, fenyl, hydroxyl, merkapto, nitro, amino, Ci-C4~a1kylamino,

Ci -C.a-dial ky lamino, kyano nebo karboxyl;

dále je možné, aby CR^1E byl spojen s R² a tvořily

5-členný nebo 6-členný kruh jak je výée popsáno, nebo CR^1E může tvořit s R³ a sousedním atomem uhlíku 5-členný nebo 6-členný alkylenový nebo alkylidenový kruh, v každém může být jeden nebo dva atomy uhlíku nahraženy dusíkem, kyslíkem, nebo sírou, a 5-členný nebo 6-členný kruh může jednou až třikrát být substituován následujícími substituenty;

halogen, nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, Ci-Cs-alkyl,

Ci-C3-halogene1ky1, Ci-C3-alkoxy, Ci-C3~alky1thio, amino, Ci-C3~a1kylamino, Ci-C3-dialkylamino nebo karboxyl; dusík v 5-členném kruhu může být také substituován formyl nebo acetyl skupinou;

R³ může mít stejný vý2nam jako R² , R² a R³ mohou být identické nebo rozdílné, dále je možné, aby R'³ tvořil se sousedním atomem uhlíku a s X 5-členný nebo 6-členný kruh jak je výée popsáno; dále je možné, aby R'³ tvoři 1, společně se sousedním atomem uhlíku a Y 5-členný nebo 6-členný alkylenový nebo alkylidenový kruh, v kterých mohou jeden nebo dva atomy uhlíku být nahraženy dusíkem, kyslíkem nebo sírou; 5-členný nebo 6-členný kruh může být jednou až třikrát substituován následujícími substituenty:

• · ♦ · • · • ·

halogen, nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, Ci-C-<-a 1 ky 1,

Ci-C3-halogenalky1, Ci-C3-alkaxy, Ci-C^-alkylthio, amino, Ci-C3-alkylamino, Ci-C^-dialkylamino nebo karboxyl; dusík v 5-členném kruhu může být také substituován formyl nebo acetyl skupinou;

Y je dusík nebo CR^iA, kde R^i& je vodík, Ci-Cs-alkyl,

Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alky1thio, nitro, fenyl, hydroxyl, halogen, kyano, amino, Ci-C4-alky1amino,

Ci-C4-dialkylamino, merkapto nebo karboxyl, nebo CR^látvoří spolu s R3> a sousedním atomem uhlíku 5-členný nebo

6-členný kruh, jak je výše popsáno;

R⁴ je fenyl, naftyl, dihydro- nebo tetrahydronafty 1, který může být substituován jedním nebo více 2 následujících substituentú;

halogen, nitro, kyano, hydroxyl, Ci~C4~alkyl, Ci-C4~halogenalkyl, Ci-C4-a 1koxy, Ci-C4-halogenalkoxy, fenoxy, fenyl, Ci -C4~al ky 1 thio, amino, C1-C4-alkylami.no nebo Ci-C4-dia1ky1amino, je možné, aby dva substituenti na sousedních atomech uhlíku tvořily společně s dalším

5-členný nebo 6-členný kruh, který je spojen alkylenovou nebo a 1ky1idenovou skupinou a v kterém jeden nebo více metylenových nebo mety 1idenových skupin může být nahraíeno kyslíkem, jako -(CH₂)₃-, -<CH₂ >4-, -CH=CH-O~, -0~CH₂~0-, -0-(CH₂ )₂-α-, -CH=CH-CH₂- nebo ~O~CH=CH~O~;’

R⁴ může například být:

• ·

R⁴ mříže dále být 5-členný nebo 6-členný heteraaramatický systém, který obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry a který mříže obsahovat jeden nebo dva z následujících substituentů:

halogen, kyano, nitro, Ci-C4~alkyl, Ci-C4~halogenalky1, Ci-C4-alko:-;y, fenoxy, Ci ~C4~a 1 ky 1 thio, Ci-C4-a 1kylamino nebo Ci-C4~dialkylamino;

kromě toho R⁴ a R^E mohou být fenylové skupiny dohromady spojené v otho poloze přímou vazbou, metylénová, etylénová nebo etenylénová skupina, atom kyslíku nebo síry, nebo skupina SO2-, NH- nebo N-alkyl;

R··' mříže mít stejný význam jako R⁴, je možné, aby R⁴ a R⁵ byly identické nebo rozdílné;

• \ <

- 11 R* je vodík, Ci-Cs-alkyl, C2-Cs-alkeny1 nebo C3“Cs-alkyny1, je možné, aby každá z těchto skupin byla jednou nebo vícekrát substituována některým z následujících substituentú:

halogen, nitro, kyano, Ci-C4~alkoxy, hydroxyl,

Ci-C4~al ky thio, merkapto, Ci -Czi-halogenal koxy , karboxyl, Ci-C4~alky1karboxy1, Ci-C4~a1ky1 karbony 1, amino,

Ci-C4-alky1amino, Ci-C4~dia1ky1amino nebo fenyl, nebo naftyl, které mohou jednou nebo víckrát být substiuovány následujícími substituenty:

halogen, nitro, kyano, hydroxyl, Ci-C4~alkoxy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4~halogenalky1, Ci-C4^_halogenalkoxy, merkapto, Ci-C4~a1ky1thio, amino, Ci~C4-alky lamino,

Ci-C4-dialkylamino nebo fenoxy, R⁶ je dále Ci-C4.-al ky 1, který je substituován fenoxymetylem, v kterém fenylavá skupina může být jednou nebo dvakrát substituována halogenem, methylem nebo methoxyskupinou;

R^A je dále také Ci-Cs-alkyl, C3-Cs-alkeny1 nebo C3-Cs-a 1kynylový řetězec substituovaný některým z následujících substituentů:

5-členným nebo 6-členným heteroaromatickým systémem obsahujícím jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku a který může obsahovat jeden až čtyři atomy halogenů a/nebo jeden nebo dva z následujících skupin: Ci-C4~alkyl, Ci-C4-halogenalky1, Ci-C4~alkoxy,

Ci-C4-halogenalkoxy, Ci~C4_alkylthio, fenyl, fenoxy nebo feny 1 karbony 1, je možné, aby fenylové skupiny obsahovaly jeden až pět halogenových atomů a/nebo jeden až tři z následujících skupin: C1-C4-alkyl, Ci-C4-ha logenal ky .1 , Ci-C4~alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy a/nebo Ci-C4-alky1thio;

• ·

Sloučeniny a meziprodukty II pro jejich přípravu mohou mít jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Takovéto sloučeniny mohou být v podobě čistých enantiomérů nebo čistých diastereomérů nebo jako jejich směsi. Je upřednostňováno použití enantiomericky čisté sloučeniny jako aktivní látky.

Vynález se dále týká použití výěe zmiňovaných derivátů aminokyselin pro výrobu léčiv, zvláště pro výrobu inhibitorů endotelinových receptorů.

Sloučeniny podle vynálezu jsou připravovány reakcí derivátů hydroxykyseliny (vzorec II), ve kterém substituenti mají uvedený význam a sloučenin obecného vzorce III, • * · · · · • ···· ·«·

- 13 R⁶R⁴ R /

-CH ₅ \

R⁵ OH »2 R¹⁷ -(' χ

Y:

R²

II

III

R³ kde R¹⁷ je halogen nebo R¹⁸ -SO2-, kde R¹⁸ může být

Cí -Qq.-alky 1 , Ci -Cfl.-halogenal ky 1 nebo fenyl.

Reakce nejlépe probíhá v inertním ředidle s přídavkem vhodné zásady, tj. takové zásady, která odprotonuje meziprodukt vzorce II, a při teplotě v rozsahu od pokojové teploty do bodu varu rozpouštědla.

Příklady takových rozpouštědel a ředidel jsou voda, alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou být chlorovány, jako je hexan, cyklohexan, petroléter, těžký benzín, benzén, toluén, xylén, methylénchlorid, chloroform, tetrachlormetan, etylénchlorid a trichloretylen, étery jako diizopropyléter, dibutyléter, propylenoxid, dioxan nebo tetrahydrofuran, ketony jako aceton, mety lety 1 keton, mety 1 izopropy1 keton a mety 1izobuty1 keton, nitrily jako acetonnitri1, propionnitri 1, alkoholy jako metanol, etanol, izopropanol, butanol nebo etylenglykol,estery jako etylacetát a amylacetát, amidy jako dimety 1formamid a dimety1acetamid, sulfoxidy a sulfony, jako dimetylsulfoxid a sulfolan, a zásady jako pyridin, N-mety1pyrolidon, cyklické močoviny jako 1,3-dimety1-2-imidazolidinon a 1,3-dimety1-3,4»5,6-tetrahydro-2(ÍH)-pyrimidinon. Reakce se provádí přednostně při teplotě v rozsahu od 0°C do bodu varu rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.

······ · · ·

-14Jako zásadu je možné použít hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný, nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako hydroxid sodný nebo draselný, organokovové sloučeniny jako butyllithium nebo amidy alkalických kovů jako 1 ithiumdiizopropylamid, amid lithný nebo terciární aminy, tj. trietylamin, pyridin,

4-N,M-dimetylaminopyridin, imidazol nebo diazobicy k .1.oundekan .

Vynález se také týká sloučenin vzorce II, které nejsou známy. Mohou být připraveny známými způsoby.

Sloučeniny vzorce II mohou být např. připraveny převedením nitrilu vzorce IV alkylací za pomoci zásady a sloučeniny R⁶-K na nitril vzorce V

jak je popsáno např. v Ca.J.Chem.47 (1969) Í5S7, kde K je halogen, p-toluensulfonát, metansu1fonát nebo triflát.

Nitrily vzorce V jsou dále redukovány na aldehydy vzorce VI jak je popsáno v Synth. Comm. 1.9 (1998) 355 nebo J.Am. Chem. Soc. l£iZ (1985) 4577. Jako redukční činidla mohou být použity hydridy kovů jako LiAlKq. nebo (n~Bu)₂AlH.

• * · * »♦ • · · · · · ·> ♦ * * · ·> ··· · 9 · · * · · » · * · ····· · · · ·· · » · · M * * » « <

R⁴

R⁴ _r6.

CN _R6.

CH=O

R⁵

V

R⁵

VI

Aldehydy vzorce VI jsou převedeny známými metodami (jak je popsáno např. v Chem. Pharm. Bull. 3Z (1989) 2570-2) na odpovídající kyanohydriny vzorce VII:

_R6.

R⁴

R⁴ .CN

CH=O _R6.

CH

R⁵

VI

R⁵

VII

OH

Kyanohydriny vzorce VII mohou být převedeny hydrolýzou, např. pomocí vodné HC1 nebo Pinnerovou metodou pomocí plynné HC1 v alkoholu F?^1<;,OH, na deriváty A-hydroxykarboxylové kyseliny vzorce II, kde

R je

O

II

C-OR¹⁰ nebo

R13 •N ^R14

R⁴ .CN

R⁴ _r6.

R⁵

CH _R6.

CH

OH

R⁵

OH

VII

II ·« ··· · ···· ··· ··· * « · · * · · ·

- 16 Sloučeniny vzorce II mohou také být připraveny diazotací derivátů aminokyselin vzorce VIII známými způsoby, t j. pomocí dusitanu sodného a vodné kyseliny sírové, a hydrolyzováním na deriváty hydro::ykyse 1 iny vzorce II, jak je popsáno např. v Synthesis (1987), 479-80.

R⁴ co₂r¹⁰

R⁴ ,CO₂R¹⁰ _r6.

CH _r6.

CH

R⁵

VIII

NH₂

R⁵

II

OH

Deriváty aminokyseliny vzorce VIII mohou být připraveny např. Streckerovou reakcí z aldehydů vzorce VI, jak je popsáno v fingew. Chem. Int. Ed. 2Δ (1987), 557.

R⁶

R⁴

CO₂R¹⁰

R⁵

VI

CH=O >

_r6-R⁵

CH

NH₂

VIII

Kromě toho sloučeniny reakcí sloučeniny IX a hydrolýzou produktu vzorce VIII, podobně vzorce VIII mohou být připraveny s Grignardovou sloučeninou vzorce X, vzorce XI kyselinou na sloučeninu jak je popsáno v Liebigs Ann. (1977)

1174-118Ξ:

R⁴

R⁶ /CO₂R¹⁰ \

NC + R^s-Mg-Br

R⁴r6-R⁵ co₂r¹⁰

NC

IX

XI

- 17 XI

Sloučeniny vzorce II mohou být. dále syntetizovány elktrofilní oxidací derivátů karboxylové kyseliny vzorce XII, tj. s kyslíkem po odprotonování, jak je popsáno v Tetrahedron Letters 21. (1975) 1731-4, nebo s Davisovým činidlem _R6.

R⁴

R⁴ ,co₂r¹⁰ ch₂-co₂r¹⁰ _r6.

•CH

R⁵

XII

R⁵

II

OH jak je popsáno v J. Crg. Chem. &Z. (1982) 1775-77.

Sloučeniny vzorce XII mohou být připraveny reakcí vhodné fosfonátavé sloučeniny vzorce XIII s karbonylovou sloučeninou vzorce XIV Wittig-Hornerovou reakcí za vzniku nenasycené sloučeniny vzorce XV.

R⁴

R⁶

CO₂R¹⁰

OR¹⁰

XIII

R⁴

OR¹⁰

XV

CO₂R¹⁰

XIV

Sloučenina vzorce XV může být dále přeměněna metodou popsanou v Chem. Ber. 64 (1931) 1493 s R^-H za přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru jako je trichlorid hlinitý na deriváty karboxylové kyseliny vzorce XVI.

• 9 • 9 9 · 9 · 999

9 9 9 9 9 9

- 18 R5-Η + XV

R⁴r6-R⁵ co₂r¹⁰

XVI

Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny reakcí kyanohydrinčt vzorce VII se sloučeninami vzorce III za vzniku ni trild vzorce XVII.

R⁴ ,CN _r6R⁵ )H

Rl7

WÁ ⁷ X Y=>

R2 _R6.

R⁴

CN

VII

III

R³

R⁵ w-Z ⁷ X Yz=7

R²

R³

XVII

Reakce přednostně probíhá v inertním rozpouštědle za přídavku vhodné zásady, jak je dříve popsáno.

Sloučeniny vzorce XVII mohou být dále přeměněny známými způsoby na sloučeniny typu vzorce I, např. reakcí s kyselinami jako chlorovodíková nebo sírová kyselina, s nebo bez přídavku alkoholu.

• · · ···· · · · · • » · ♦ · * ···· ··· ··· ·*···· € · ·

- 19 R⁴ _r6.

R⁵

CN / w-Á

O-(' X

Y=7

R² _r6.

R⁴

R⁵ ^R / o-(' x

Y:

R²

R³

XVII

Sloučeniny vzorce I mohou být získány v enantiomericky čisté formě z výchozí enantiomerní sloučeniny vzorce II, která může být připravena klasickým rozlišením racemátů nebo enantioselektivní syntézou (jako např. Pure Appl. Chem., 55 (1983) 1799, Helv. Chim. Acta, Z1 (1988) 224, J.Am. Chem. Soc., JJJi (1988) 1547-1557, Chem. Eng. News (1989) 25-27) v enantiomericky čisté a kde je to vhodné v diastereomericky čisté formě, a reakcí těchto sloučenin vzorce II a III jak je dříve popsáno. Jiná možnost získání enantiomericky čistých sloučenin vzorce I je klasické rozlišení racemátů nebo racemických a diastereomerických sloučenin vzorce I vhodnou enantiomericky čistou zásadou jako brucin, strychnin, chinin, chinidin, chinchonidin, chinchonin, yohimbin, morfin, dehydroabietylamin, efedrin (-), ( + ), deoxyefedrin (+), (-), threo-2-amino-l-(p-nitrofeny1)-l,3-propandiol (+), (-), threo-2-(n,N-d imety1amino)-1-(p-nitrofeny1)-1,3propandiol(+), (-) threo-2-amino-l-feny1-1, 3-propandiol ( + ), (-), A-mety1benzylamin ( + ), (-), A-(1-nafty 1)ety1amin ( + ), (-), A-(2-nafty 1)etylamin ( + ), (-), aminomety1pinon,

N,N-dimety1-1-feny lety lamin, N-mety1 — 1—fenylety lamin, 4-nitrofenylety lamin, pseudoefedrin, norefedrin, norpseudoefedrin, deriváty aminokyselin a deriváty peptidů.

• · • ·

Upřednostňovány jsou sloučeniny vzorce I, a to jak čistých enantiomerů a čistých diastereomerů, tak i jejich směsi·, kde? substituenti mají následující význam:

R je karboxylová kyselina, sůl kyseliny karboxylové nebo skupina, která může být hydrolyzována na karboxylovou kyselinuu, jak bylo popsáno.

W je dusík nebo C-NOa;

X je dusík nebo CR¹-·, kde R^1E je vodík, nitro, Ci-Cs-alkyl nebo Ci-Cg-alkeny1, může být substituován hydroxylem, karboxylem nebo fenylem, který může být za sebou substituován Ci-C3-alkylem, hydroxylem nebo karboxylem;

Ci -C^-al koxy , Ci-Czi-al ky 1 thio, hydroxyl, nitro, amino, kyano nebo karboxyl, nebo CR^1E s R² a sousedním atomem uhlíku tvoří 5-členný nebo 6-členný alkylenový nebo alkylidenový kruh, v kterém jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být nahrazeny hetero atomem jako je dusík, kyslík nebo síra a který může být jednou nebo dvakrát substituován skupinou Ci-C;:<-alkyl nebo Ci-C3-al koxy ; dusík v Ξ-členném kruhu může být navíc substituován skupinou CHO nebo COCH3;

R² j_e vodík, halogen, Ci-C4^-alkyl, Ci-C4-halogenalky1,

Ci-C4~a1koxy, Ci-C4-a1ky1thio, nitro, amino, metylamino, dimetylamino nebo kyano; R² může dále tvořit se sousedním atomem uhlíku a X 5-členný nebo 6-členný kruh, jak bylo popsáno;

R3 j_e vodík, halogen, Ci-C4-alky1, Ci-C4~alkoxy,

Ci-C4~halogenalkyl, Ci-C4~alky1thio, nitro, amino, metylamino, dimetylamino nebo kyano; R'·¹ může dále tvořit se sousedním atomem uhlíku a Y 5-členný nebo 6-členný • · · · * • · · t alkylenový nebo alkylidenový kruh, v kterém jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být nahraženy dusíkem, kyslíkem nebo sírou a který může jednou nebo dvakrát být substituován skupinou Ci-C3-alkyl nebo Ci-C3-alkoxy; dusík v 5-členném kruhu může být také substituován formylovou nebo acetylovou skupinou;

Y je dusík nebo CR¹⁶, kde R¹⁶ je vodík, Ci-C^-alkyl,

Ci-C3-alkoxy, Ci-C3-alky 1thio, nitro, halogen, kyano, amino, metylamino, dimetylamino nebo karboxyl, nebo CR^1Atvoří společné s R³ a sousedním atomem uhlíku 5-členný nebo 6-členný kruh, jak byla popsáno;

R⁴ je fenyl nebo naftyl, který může být substituován jedním nebo více z následujících substituentů: halogen, hydroxyl, Ci-C^-alky1, Ci-C^-halogenalky1, Ci--C4-alkoxy, Ci-C4~alky 1 thio nebo fenyl, aromatický systém může být kromé toho substituován, buď pouze nebo krom výše zmíněných substituentů, dvěma substituenty na sousedních atomech uhlíku, které spolu vytváří 1,3-dioxymetylenovou nebo 1,4-dioxyetylenovou skupinu a tvoří se sousedními atomy uhlíku 5-členný nebo 6-členný k ruh;

kromě toho R⁴ a RE mohou být fenylové skupiny, které jsou přímo dohromady spojeny v orto-poloze, mohou být etylenová nebo etenylenová skupina, nebo atom kyslíku nebo síry;

RE může mít stejný význam jako R⁴, je možné, aby R⁴ a RE byly identické nebo rozdílné;

ra j_e vodík, Ci-C₆ -alkyl, C2 -Ci> -al keny 1 nebo C3-Cé-al kyny 1, je možné, aby každá z těchto skupin byla jednou až třikrát substituována následujícími substituenty:

halogen, kyano, Cj. -C3 -a 1 koxy, hydroxyl, Ci-C3-al ky 1 thio, merkapto, Ci-C3-halogenalkoxy, karboxyl,

Ci-C3™a1ky1karboxy1 nebo fenyl, nebo naftyl, který může být taktéž substituován jednou až třikrát následujícími skupinami:

halogen, kyano, hydroxyl, Ci-C3-a 1 koxy, Ci-C4-alky 1 ,

Ci-C4-halogenalky1, Ci-C3-halogena1koxy, merkapto,

Ci-C3-a 1ky1thio, fenyl nebo fenoxy, nebo, pouze nebo současně s výšezmíněnými skupinami, dva substituenti na sousedních atomech uhlíku mohou spolu tvořit 1,3-dioxymetylenovou nebo 1,3-dioxyetylenovou skupinu, a R* může dále být skupina feny lmetoxymety 1 ·, -etyl, nebo -propyl, ve které je fenylová skupina substituována metylem, metoxy skupinou nebo halogenem.

Zvláště upřednostňovány jsou sloučeniny vzorce I, a to jak čisté enantiomery a čisté diastereomery, tak i jejich směsi, ve kterých substituenti mají následující význam:

R je karboxylová kyselina, sůl kyseliny karboxylové nebo skupina, která může být hydro1yzována na karboxylovou kyselinu, jak bylo popsáno;

W je dusík;,

X je dusík nebo CR^1E, kde R^1E je vodík, Ci-Cs-alkyl nebo Ci-C5-a 1keny1, může být substituován hydroxylem, karboxylem nebo fenylem, který může být substituován skupinou Ci-Cs-alkyl, hydroxyl nebo karboxyl,

Ci-C3-alkoxy, Ci-C3-alky1thio, hydroxyl, kyano nebo karboxyl, nebo CR¹⁵ tvoří s R³ a sousedním atomem uhlíku 5-členný nebo 6-členný alkylenový nebo alkylidenový kruh ve kterém jeden atom uhlíku může být nahrazen kyslíkem nebo který může být substituován skupinou metoxy nebo • · • · • · metyl;

5-členný nebo 6-členný alkylenový nebo alkylidenový kruh může mít např. následující strukturu:

OMe,

OMe

OMe,

R2 je vodík, chlor, metyl, etyl, trifluormety1, nitro, metoxy, etoxy, metylmerkapto, amino, dimetylamino, metylamino; R² může dále tvořit se sousedním atomem uhlíku a X 5-členný nebo 6-členný kruh, jak bylo popsáno;

R³ j_e vodík, chlor, metyl, etyl, trifluormety1, nitro, metoxy, etoxy, metylmerkapto, amino, metylamino nebo dimetylamino;

R³ může dále tvořit s V 5-členný nebo 6-členný alkylenový nebo alkylidenový kruh, ve kterém jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být nahraženy dusíkem nebo kyslíkem, a který může být substituován skupinou metyl nebo metoxy; příklady takových alkylenových nebo alky1idenových kruhů jsou:

• · · · • · « · • · • · • ·

- 24 Λ/VW /WN /WW /WW /WW

ZWW /WW

/WW

θ—Me,

σ;

OMe, /ww /ww /ww /ww /ww

ΛΛ/W /ww /ww o-^o

Y=1

HN

Y je dusík nebo CR·¹·⁶, kde R¹⁶chlor nebo kyano, nebo CR¹⁶atomem uhlíku 5-členný nebo popsáno;

je vodík, nitro, metyl, etyl tvoří s R³ a jeho sousedním

6-členný kruh jak bylo

R⁴ je fenyl, který obsahuje jeden nebo dva z následujících substituentů:

halogen, hydroxyl, metoxy, etoxy, Ci-C3-alky1, trifluormety1, metylmerkapto, etylmerkapto nebo fenyl, dále je možné, aby dva substituenti tvořily dioxymetylenovou skupinu, buď sami nebo společné s ostatními substituenty; příklady skupin představujících R⁴ j sou:

/ww /WW /ww /ww ί· kromě toho R⁴ a R^E mohou být fenylové skupiny spojené dohromady v orto poloze přímým řetězcem, metylenová nebo etylenová skupina;

RE může mít stejný význam jako R⁴, R⁴ a RE mohou být identické nebo rozdílné;

R* je vodík, Ci-C^-alkyl nebo C3-C&-alkeny1, je možné, aby každý z těchto radikálů byl jednou nebo dvakrát substituován skupinami;

chlor, kyano, hydroxyl, karboxyl, metoxy, etoxy, metyImerkapto, mety 1karboxy1, fenylmetoxy, p-fluorofenylmetoxy, nebo fenyl, který může být jednou nebo dvakrát substituován následujícími substituenty;

chlor, fluor, kyano, hydroxyl, metoxy, etoxy, trifluormety1, trifluormetoxy, metyImerkapto, fenyl nebo fenoxy, nebo dvě skupiny na sousedním atomu uhlíku mohou představovat skupinu mety 1endioxy.

Sloučeniny předloženého vynálezu skýtají nové možné způsoby léčby hypertenze, plicní hypertenze, myokardiálního infarktu, angíny pektoris, akutní ledvinové poruchy, selhání činnosti ledvin, mozkového angiospazmu, mozkové ischémie, subarachnoidá1ηích krvácení, migrény, astma, aterosklerózy, endotoxického šoku, selhání orgánů způsobené endotoxinem, nitrocévní koagulace, cévní onemocnění, benigní zbytnění prostaty, selhání ledvin zapříčiněné ischemií a intoxikací, hypertenze, karcinomů, zejména karcinomu prostaty a kůže.

Značný účinek sloučenin může být ukázán na následujících experimentech:

- 26 Studie vazby receptoru

Pro studie vazby byly použity klonované lidské receptářové CHO buňky a morčecí mozečkové blány s > 60X ET© k ΕΤ« receptoru.

Příprava membrány

ETo receptářové CHO buňky byly vyvíjeny v F12 prostředí s 10X plodového telecího séra, IX glutaminu, 100 @/ml penicilinu a 0,2X streptomycinu (Gibco BRL, Gaithersburg, MEi USA). Po 48 hodinách byly buňky promyty PBS a inkubovány s 0,05Z PBS obsahujícím trypsin po dobu 5 minut. Po neutralizaci s F12 prostředím byly buňky shromážděny odstředěním při 300 :·: g. Peletka byla krátce promyta lýzovým pufrem (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 10X glycerolem) a dále inkubována v koncentraci 10⁷ buněk/ml lýzového pufru při 4°

C po dobu 30 min. Membrány byly odstředěny při 20,000 g po dobu 10 min., a peletky byly skladovány v tekutém dusíku.

Morčecí mozečky byly homogenizavány v Potter—Elvejhemově homogenizátoru a získány diferenciálním odstředěním při 1000 g po dobu 10 minut a opakovaným odstředěním vrchní části při 20,000 g po dobu 10 minut.

Stanovení vazebnosti

Při zkoušce vazebnosti receptoru ET« a ET© byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 s 5 mM MnCl2, 40 jjg/ml bacitracinu a 0.2X BSA) v koncentraci 50 g proteinu na zkušební směs a inkubovány při 25°C s 25 pM 112513-ETi (zkouška receptoru ETp) nebo 25 pM C125I3-RZ-) (zkouška receptoru ET©) za přítomnosti nebo nepřítomnosti testované látky. Nespecifická vazebnost byla zjištěna při ÍO“⁷ ETi. Filtrováno přes GF/B filtr se skleněnou vatou • · • · · · • · ·

- 27 (Whatman, Anglie) v Skatronově kolektoru (Skatron, Lier, Norska), pa 30 minutách odděleny volné a vázané radioligandy, filtry byly promyty ledovým Tris-HCl pufrem, pH 7.4 s 0.2% BSA. Radioaktivita zachycená na filtrech byla stanovena pomocí Packard 2200 CA kapalné scintilační sondy.

Funkční in vitro zkušební systém pro vyhledání antagonistů receptoru endotelinu (podtyp A)

Tento zkušební systém je funkční, buněčná zkouška na receptory endotelinu. Určité buňky ukazují, pokud jsou stimulovány endotelinem 1 (ET1), nárůst vnitrobuněčné koncentrace vápníku. Tento nárůst může být měřen na neporušených buňkách naplněných barvivém citlivým na vápník.

Vazivové buňky izolované z krys, ve kterých byl zjištěn endogenní endotelinový receptor podtypu A byly naplněny fluorescentním barvivém Fůra 2-an následujícím způsobem: po trypsinizaci byly buňky resuspendovány v pufru A (120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1.5 mM MgCl₂, 1 mM CaCla, 25 mM HEPES, 10 mM glukózy, pH 7.4) na hustotu 2 :·: 10⁶/ml a inkubovány při 37°C ve tmě za přítomnosti Fůra 2-am (2 M), Pluronic F-127 (0.045() a DMSO (0.25() po dobu 30 minut. Buňky byly poté dvakrát promyty pufrem A a resuspendovány v 2 x 10^&/ml.

Fluorescenční signál s Ex/Em 380/510 z 2 x 10^E buněk na ml byl plynule zaznamenán při 30°C. Testované látky a po inkubaci po dobu 3 minut ET1 byly vpraveny do buněk, byla zjištěna maximální změna ve fluorescenci. Odezva buněk na ET1 bez předchozího přidání testované látky byla vzata jako kontrolní měření rovnající se 1005(.

······ · · κ

<

- 28 In vivo testování ET antagonistů

Krysy, samci o váze 250 - 300 g byly zanestizavány amobarbitály, uměle okysličeny, vagotomizavány a usmrceny. Krkavicová tepna a .jogulární žíla byly katetrovány.

U kontrolních zvířat vedla intravenózní ET1 k výraznému zvýšení krevního tlaku, dlouhou dobu.

aplikace 1 jjg/kg které setrvala po

Testované látky byly vstříknuty i.v. (1 ml/kg) do testovaných zvířat 5 minut před aplikací ET1. Aby byly určeny schopnosti ET antagonistů, nárůst krevního tlaku u testovaných zvířat byl porovnán s nárůstem u kontrolních zví řat.

Náhlá smrt vyvolaná endotelinem-1 u myší

Podstata testu zahrnuje zabránění náhlé srdeční smrti zapříčiněné u myší endotelinem, pravděpodobně jako výsledek zúžení koronárních cév, ošetřením pomocí antagonistů receptorů endotelinu. Po intravenózní injekci 10 nmol/kg endotelinu v objemu 5 ml/kg tělesné váhy během několika minut následuje smrt zvířete.

Smrtelná dávka endote1 inu-1 je pro každý případ ověřena na malé skupině zvířat. Pokud je testovaná látka aplikována intravenózně, injekce endotelinu-1, která byla smrtelná u referenční skupiny, účinkuje obvykle po 5 minutách.

U ostatních způsobů aplikace je doba delší, až několik hodin.

Krysa, která přežije, je zaregistrována a jsou určeny dávky, které účinně ochrání 50Z zvířat před srdeční smrtí způsobenou endotelinem po dobu 24 hodin nebo déle (ED 50).

- 29 Funkční test na cévách pro antagonisty receptoru endotelinu

Zúžení .je způsobeno K+ v segmentech králičí aorty po počáteční tenzi Ξ g a relaxační době 1 hodiny v Krebs-Henseleitově roztoku při 37°C a pH 7.3 - 7.4. Po promytí je sestrojena grafická závislost účinku endotelinu.

Další antagonisté endotelinu jsou aplikovány do dalších preparátů stejných cév 15 minut před počátkem působení endotelinu. Účinky endotelinu jsou vypočteny jako 7. K+ koncentrace. V případě účinných antagonistů endotelinu je grafická závislost účinnosti endotelinu posunuta doprava.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány orálně nebo parenterálně (subkutánně, intavenózně, intramuskulárně, intraperotonálně) běžným způsobem. Aplikace se může uskutečnit také pomocí výparů nebo postřiků přes nasofaryngeální místo.

Dávkování závisí na věku, kondici a váze pacienta a na způsobu aplikace. Obvyklá denní dávka účinné látky je přibližně od 0.5 do 50 mg/kg tělesné váhy při orální aplikaci a od 0.1 do 10 mg/kg tělesné váhy při parenterální aplikaci.

Nové sloučeniny mohou být použity v obvyklých tuhých nebo kapalných farmaceutických formách, tj, jako nepotažené nebo potažené tablety, kapsle, prášky, granule, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Jsou vyráběny běžnými způsoby. Pro tento účel jsou účinné látky zpracovány s běžnými farmaceutickými prostředky jako jsou pojivá, bytnící činidla, konzervační prostředky, kypřidla, regulátory toku, změkčovadla, smáčedla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla, separátory, antioxidanty a/nebo s hnacími plyny (cf. H. Sucker: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Ver1ag,

- 30 Stuttgart, 1991). Formy získané tímto způsobem běžně obsahují od 0.1 do 90 Z váhových účinné látky.

Vynález se dále zabývá kombinacemi sloučenin vzorce I s inhibitory renin-angiotensin systému (RAS). RAS inhibitory jsou popsány např. v EP 634 175.

Kombinace podle vynálezu jsou vhodné pro úpravu poruch jako sloučeniny vzorce I, zvláště hypertenze a chronické selhávání srdce.

Vynález se dále týká použití strukturálního fragmentu vzorce (A)

R⁴ R

(A) kde R-R^A mají stejný význam jako u sloučenin vzorce I, jako strukturální prvek ve farmaceuticky účinné sloučenině s účinkem jako receptor-antagonista endotelinu.

Příklady syntézy

Příklad 1

2,2-difeny1propional

50,0 g (0,241 mol) 2,2-difeny1propionitrilu byl rozpuštěn v 200 ml bezvodého dietyleteru, a 74,2 ml jednomo1árního • · · · • * • · • · <

roztoku LÍAIH4 bylo přidáno po kapkách. Směs byla dále vařena pod zpětným chladičem jednu hodinu a míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin.

Poté bylo přidáno 29 ml vody, organická fáze byla oddělena a vodní fáze byla extrahována eterem. Chemicky vázané organické fáze byly sušeny IMgSCU, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Bylo získáno 52,í g nečištěného olejového produktu, který ihned dále zreagoval.

Příklad 2

2-hydroxy-3,3-difeny 1 butyroní try 1

42,3 g (0,201 mol) 2,2-difeny1propionitrilu bylo rozpuštěno v 230 ml THF, a 41,4 ml (0,217 mol) p-to1uensu1fonové kyseliny bylo přidáno. Dále bylo po kapkách přidáno 14,09 g (0,217 mol) KCN v 60 ml vody. Směs byla zahřívána při 4O‘>

C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla zakončentrována na cca 30% pod sníženým tlakem, sebrána ve vodě a třikrát extrahována etylacetátem. Chemicky vázané organické fáze byly dvakrát promyty roztokem siřičitanu sodného, sušeny IMgSCU a zakoncentrovány pod sníženým tlakem. Surový produkt byl čištěn na chromatografu silikagelem s n-heptan/ety1 acetátem. Bylo získáno 41,2 g (86%) 2-hydroxy-3,3-difeny1butyronitri 1u.

1H-NMR(CDC1₃) ,

S = 1,9 (s, 3H), 2,7 (d, 1H), 5,1 (d, 1H)

7,2 - 7,4 (m, 10H) <

• · • · • t « · · · · ·

Příklad

Ety 1 2-hydroxy-3,3-difeny1butyrát

1,0 g (4,2 mol) 2-hydroxy-3,3-difeny1butyronitrilu byl rozpuštěn v 10 ml etanolu, 10 ml kane. HC1 bylo přidáno. Směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, poté bylo odstraněno rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek byl odebrán ve vodě a extrahován dvakrát etylacetátem. Chemicky vázané organické fáze byly promyty 102 NaOH, sušeny MgS04 a koncentrovány za sníženého tlaku. Bylo získáno 0,8 g (67%) produktu.

iH-NMR<CDCl₃),

0,9 (t, 3H), 3,9 (g, 2H),

1,8 (s, 3H), 3,0 ) d, 1H)

5,0 (d, ÍH), 7,1 - 7,4 (m, 10H)

Příklad 4

2-hydroxy-3,3-difeny1butyramid

10,0 g (4,22 mmol) 2-hydroxy-3,3-difeny1butyronitri 1u bylo rozpuštěno v 500 ml metanolu (bezv.), při 5-10°C byla po 3 hodiny přidávána HC1. Směs byla dále míchána při 5^<:>C pa dobu 3 hodin a při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Poté bylo přidáno 200 ml 6 molární HC1 a směs byla odpařena do sucha pod sníženým tlakem. Surový produkt byl rekrysta 1 izován ze směsi etyl acetát/heptan. Bylo získáno 2,5 g (23%) 2-hydroxy-3,3-difeny1butyramidu ve formě bílé pevné látky.

·· · · » ♦ • · ·· · · · · «··· ··· ··· ······ * · ·

Příklad 5

Ety1 2-hydroxy-3,3-di feny 1butyrát

2,15 g (8,4 mmol) 2-hydroxy-3,3-difeny1butyramidu byly rozpuštěny v 15 ml etanolu, bylo přidáno 15 ml konc. HCL a směs byla vařena pod zpětným chlediěem po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, a zbytek byl odebrán ve vodě. Vodní fáze byla extrahována třikrát etylacetátem, chemicky vázané organické fáze byly promyty dvakrát 10% roztokem hydroxidu sodného. Sušeno MgSCU? odstraněno rozpouštědlo za sníženého tlaku, získáno 1,75 g (73%) etyl 2-hydroxy-3,3-difeny1butyrátu.

Příklad 6

2-hydroxy-3,3~difenylmáselná kyselina

1,75 g (6,2 mmol) etyl 2-hydroxy-3,3-difeny 1butyrátu bylo rozpuštěno v 10 ml THF, dále byl přidán roztok 0,23 g (9,3 mmol) LiOH v 6 ml vody. Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a při 40 ^<:’C po dobu 4 hodin. Směs byla následně zakončentrována pod sníženým tlakem a odebrána ve vodě a promyta etylacetátem. Chemicky vázané etylacetátové fáze byly sušeny s MgSCU, rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem. Zbytek byl čištěn na chromatografu silikagelem s CHsCls/MeOH (2:1). Bylo získána 0,80 g (50%) 2-hydroxy-3,3-d i feny 1máselné kyseliny.

¹H-NMR<DMSO-de), = 1,75 )s, 3H), 4,85 (s, 1H), 5,5 (s, šířka, 1H),

7,1 - 7,4 )m, 10H), 12,2 (s, šířka, 1H)

9 • · · 9 · « · · # · · * 99 9 9 9 9 **«

9 9 9 9 · · ·· «· · · ·· ··«· Ί

I ·· ·*

Příklad 7

Ξ- ( 4 ·, 6-dimety 1 -2-py r imidiny 1 oxy ) -3, 3-dif eny lmáselná kyselina

0,29 g <9,5 mmol) bylo zavedeno do DMF a pod dusíkem bylo přidáno 0,80 g (3,15 mmol) 2-hydroxy-3,3-difenylmáselné kyseliny v 3 ml DMF. F'o míchání při pokojové teplotě po dobu 30 minut bylo přidáno 0,45 g (3,15 mmol)

4,6-dimety11,2-chlorcpyrimidinu v 4 ml DMF, a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno, zbytek byl vzat do vody, okyselen HC1 a dvakrát extrahován ety1acetátem. Chemicky vázané organické fáze byly sušeny s MgSCU, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na chromatografu silikagelem s CH2CI2/metanol (2:1). Bylo získána 0,37 g (32Z)

2-(4,6-dimety1-pyridiny 1oxy)-3,3-difenylmáselné kyseliny s bodem tání 225 - 230* C.

¹H-NMR < DMS0-d<<,),

S = 1,95 (s, 3H), 2,3 (s, 6H), 5,95 (s, 1H),

6,8 (s, 1H), 7,0 - 7,45 (m, 10 H)

Sloučenina byla frakcionována na dva enantiomery štěpením racemátů (viz tab. 2).

Příklad 8

Mety 1 2-hydroxy-3,3-difenylbutyrát

15,0 g (63,3 mmol) 2-hydroxy-3,3-difeny1butyroni tri 1u bylo rozpuštěno v 250 ml bezvodého metanolu a při 30 - 50° C byla • · • · · přidávána HC1 do nasyceni. Směs byla potě vařena pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin, následovně koncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl vzat do vody. Vodní fáze byla extrahována třikrát etylacetátem, chemicky vázané organické fáze byly sušeny přes MgSCU, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl čištěn na chromatografu na silikagelu s n-heptan/ety1 acetátem (20:1).

Bylo získáno 1,2 g (77.) metyl 2-hydroxy-3,3-difeny1butyrátu.

¹H-NMR(CDC1₃)

S = 1,8 (s, 3H), 2,95 (d, 1H), 3,45 (s, 3H),

5,0 (d, 1H), 7,1 -7,4 (m, 10H)

Příklad 9 klety 1 2- (4, ó-dimetoxy-2-py r i mi diny 1 oxy ) -3, 3-di f eny 1 buty rát

1.2 g (4,4 mmol) metyl 2-hydroxy-3,3-difeny 1butyrátu bylo rozpuštěno v 10 ml bezvodého DMF, pod dusíkem bylo přidáno

1.2 g (8,8 mmol) K₂C0₃ a 0,97 g (4,4 mmol)

2-metansulfony1-4,6-dimetoxypyrimidinu. Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Poté byla odpařena, zbytek byl vzat do vody a třikrát extrahován etylacetátem. Chemicky vázané organické fáze byly sušeny přes MgSCU a zakončentrovány. Bylo získáno 1,8 g surového produktu, který dále reagoval bez čištění.

*H-NMR(CDC1₃)

S = 2,0 <s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,9 (s, 3H)>,

5,75 (d, 1H), 5,8 (s, 1H), 7,1 (m, 10H) <·

Příklad 10

2-(4,6~d imetoxy-2-py rimidiny1oxy)-3,3~difeny1máse1ná kyselina

1,8 g (4,4 mmol) metyl 2-(4,6-dimetoxy2-pyrimidiny1-oxy)3,3-difenylbutyrátu bylo rozpuštěno v 25 ml dioxanu, bylo přidáno 26,5 ml (26,5 mmol) IM roztoku KOH a směs byla míchána při 90°C po dobu 6 hodin. Směs byla dále koncentrována, vzata do vody a extrahována třikrát etylacetátem. Chemicky vázané organické fáze byly sušeny přes rigS04 a odpařeny. Zbytek byl rekrysta 1 izován z etanolu. Bylo získáno 1,12 g (65Z) 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidiny1 oxy)-3,3-difeny lmáselné kyseliny s bodem tání 229 - 234^<:‘C.

iH-NMR (DMSO-dé) δ = 1,9 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 5,85 (s, 1H)

5,95 (s, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 12,5 (s, šířka, 1H)

Příklad 11

2,2-di feny 1butyronítri 1

173 ml (0,259 mol) 1,5 l*t roztoku LDA v THF bylo přidáno po kapkách do roztoku 50,0 g (0,259 mol) difenylacetonitrilu v 500 ml THP (bezv.) při -78° C pod argonem, směs byla dále míchána při -30^<:,C po dobu 1 hodiny. Poté, při -780 C bylo přidáno 28,23 g (0,259 mol) etylbromidu. Směs byla ponechána do dosažení pokojové teploty a míchána pa dobu 16 hodin. Následně bylo přidáno 80 ml fosforečnanového pufru (pH 7) a směs byla odpařena. Zbytek byl vzat do vody a třikrát extrahován etylacetátem. Chemicky vázané organické fáze byly sušeny přes MgS04, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého • · · · • ·

- 37 tlaku. Surový produkt byl čištěn na chromatografu na silikagelu s n-heptan/kyselina octová (20:1).

Bylo získána 38,2 g (67Z) 2,2-difeny1butyronitrilu.

Příklad 12

2,2-difenybutyraldehyd

21,1 g (95 mmol) 2,2-difeny1butyronitrilu bylo rozpuštěno v 100 ml toluenu a při -78^!;> C pod dusíkem bylo po kapkách přidána 95 ml (95 mmol) 1M roztoku diisobutylaluminium hydridu. Směs byla následně míchána při pokojově teplotě po dobu 16 hodin a dále bylo přidáno 60 ml směsi nasyceného roztoku chloridu amonného a 2 NHaSO4 v poměru 2:1, a směs byla míchána po dobu 30 minut. Fáze byly odděleny a vodní fáze byla třikrát extrahována etylacetátem. Surový produkt byl čištěn na chromatografu na silikagelu s dichlormetanem. Bylo získáno 19,0 g (89)() 2,2-di feny 1 buty ra 1 dehydu jako bílého oleje.

Příklad 13

2-hydroxy-3,3-difeny1valeronitri 1

17,4 g (91,6 mmol) p-toluensulfonové kyseliny . Ha 0 a 5,9 g (91,6 mmol) KCN v 25 ml vody bylo přidáno při 35^<::’C do roztoku 19,09 g (84,8 mmol) 2,2~difeny 1butyraldehydu v 97 ml THF (bezv.). Směs byla dále míchána při 40 ^<:’C po dobu 4 hodin a při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs byla odpařena na 1/3 svého objemu, byla přidána voda a fáze byly odděleny. Vodní fáze byla poté třikrát extrahována etylacetátem, chemicky vázané organické fáze byly promyty ÍOX roztokem • · · ·· £

- 38 pyrosiřičitanu sodného, sušeny přes l*lgSC4 a koncentrovány za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na chromatografu na silikagelu s n-heptan/kyselina octová (20:1).

Bylo získáno 19,5 g (92%) 2-hydroxy-3,3-difeny1valeronitrilu ja k o bílého aleje.

iH-IMMR (CBC1₃ )

S = 0,7 (t, 3H), 2,2-2,5 (m, 3H), 5,25 (d, ÍH), 7,1 - 7,4 (m, 10 H )

Příklad 14

2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difeny1valeronitri1

7,0 g (27,9 mmol) 2-hydroxy-3,3-difeny1va1eronitrilu bylo rozpuštěno v 100 ml DNF (bezv.) a pod dusíkem bylo přidáno 7,57 g (55,7 mmol) uhličitanu draselného a 6,1 g (27,9 mmol) 2-metansulfony 1-4,6-dimetoxypirimidinu, směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 72 hodin. Směs byla končentrována za sníženého tlaku, zbytek byl vzat do vody a extrahován třikrát etylacetátem. Chemicky vázané organické fáze byly sušeny přes MgSCU , rozpouštědlo bylo poté odpařeno. Surový produkt byl čištěn na chromatografu na silikagelu s n-heptan/etylacetát (20:1).

Bylo získána 8,8 g (81%) produktu.

¹H-NMR(CDCI3>

S = 0,8 (t, 3H), 2,45 (dq, 2H), 3,95 (s, 6H), 5,8 (s, ÍH)

6,25 (s, ÍH), 7,2 - 7,4 (m, 10H) • · «·« 9 ···· ··· ···

9·»«· · » ·

- 39 Příklad 15

2-(4,6-dimetoxy-2-py rimidinyloxy ) -3,3-dif eny 1 valerová kyselina

0,5 g (1,3 mmol) 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyl-oxy)3.3- difenyl valeronitrilu bylo rozpuštěno v 5 ml etanolu a po přidání 5 ml konc. HC1 byla směs vařena pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Směs byla poté končentrována za sníženého tlaku, zbytek byl vzat do vody a extrahován dvakrát etylacetátem. Chemicky vázané organické fáze byly sušeny přes MgSCU a odpařeny. Zbytek byl chromatograficky čištěn MPLC na reverzním fázovém materiálu s acetonitrilem/voda.

Bylo získána 0,17 g (32Z) 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)3.3- difenylvalerové kyseliny s bodem tání 78 - 87 ^,:>C.

iH-NMR <DMS0-d&>

δ = 0,7 (t, 3H), 2,2 - 2,55 (m, 2H) 3,85 (s, 6H), 5,9 (s,

2H), 70 - 74 (m, 10H), 12,7 (s, šířka, 1H)

Příklady ukázané v následující tabulce 1 mohou být připraveny metodami popsanými dříve:

Příklad 16

Údaje vazebnosti receptoru jsou měřeny zkouškami vazebnosti popsanými dříve pro uvedené sloučeniny.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

• · φ · < · ···· *· · ··· ······ · · ·

- 40 Tabulka 2

Vazebnost receptoru (hodnota Ki)

Sloučenina	ET_a [nM/1]	ET_b [nM/1]
1-3	4	325
1-3 Enantiomer I	0.85	73
1-3 Enantiomer I	450	>720
1-1	25	950
1-2	3.5	290
1-11	20	1400
1-12	4	250
1-15	4	540
1-20	5	445

···· ·· ·· ·· • · ··· · · · · · ··· ··· ····*· · · ·

- 41 Tabti1k a

5	z	z	z	z	z	z	z	z	z	z	z
X	z	z	z	z	z	z	z	z	z	z	z
	PO	po		PO	po	n	rd		co
<*>	£	X		X	X	X			X	X	X
oí	U	u	u	o	u	o	-C		C )	u	u
	O	o	o	o	o	«Ρ Ed	u	o	o	o
	X	X	X	u 1	o	X	X	X	X	X	X
	υ	o	u	<s	u	o	u	u	o	u
				CS	X
				X	o
				o l	l CS
				CS	X
				X	υ
				o \|	1			rd	rd	X o o
CS ca	X a o	m X o	n X u	o 1	X a 1	X u o	Ethy	Ethy	Ethy	C> X u o
	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
	>1	St	St	St	St	St	St	St	s_	Sm
Ό	X	JZ	•C	JZ	JZ	JZ	J5	J£
Oí	4J	y	4J	4J	4J	y	•y	y	J 1
	Φ	0)	φ	Φ	Φ	φ	φ	φ	w	ω	ω
	2	s	Σ	2	2	2	2	2
	rd	rd	rd	rd	rd	enyl	rd	rd	rd	rd St £ Φ >y	rd
	>1	St	St	St	St	M-	St	St	St	St
xA	C	c	c	c	£		£	£	£	£
oí	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	1	Φ	Φ	Φ		fl)
	U-,	tu	tú	u-	fJd	•OMe	tu'	Um	tu	φ 2 1	Um
						1

	rd	rd	rd	rd	rd	enyl	rd	rd	rd	rd St £ Φ	rd
	St	St	St	St	St	4-	St	St	St	St
s·	c	£	£	£	£		£	£	£		c
oí	a)	Φ	Φ.	Φ	Φ	1	Φ	Φ	Φ		Φ
	U-	tu	u.	tu	ti-	OMe	tu	tu	U-	Φ 2 1	tu
						l

rl	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
oí	o	o	o	O	o	o	O	O	o	o	O
										o
>d	r—4	CM	rn	κτ	LO	kO	Γ*»	co	σ\	rK	rH
H	hd		hd	hd	hd	hd	hd	hd	H	hd

• ·

- 42 <

Z

z

►l

z

m Ctí

ro X u o

ro X o o

ro X o

ro X υ o

ro X O o

ro X U O

ro X u

ro X u o

ro X O o

r—1 >0 X P w

ro X a o

ro X u o

ro X O

ro X u

ro X (J

ro X u

1-0 X o

ro X u

X

X u

X <J

X u

X o

a t rx X O 1 ΓΧ X o 1 o 1

ro X a 1 (N X u 1 ΓΧ X u 1 ΓΧ X u 1

X u

X υ

X CJ

X o

u 1 rx X a 1 rx X O 1 o 1

u 1 X o II X u 1 o 1

X o

X u

X <j

X u

fs» Pí

ro X u

ro X o

ro X u

ro X O

ro X u

ro X o

ro X u o

ro X o

ro X O

<0 Ctí

r4 >1 43 P ω

r4 >*, 43 P ω

i—4 >, JS p ω

r-1 >, 43 h> W

r4 >1 43 P W

r4 >1 43 P ω

ι—1 >1 43 P W

í—4 >, 43 44 ω

ΓΧ X o 1 o X

rx X O I o X

rx X O 1 o X

rx X u 1 o X

rx X o 1 o X

rx X u 1 rx X O 1 o X

rx X u 1 rx X o 1 o X

rx X u 1 rx X u 1 o X

rx X u 1 o 1 r-4 >0 N c Φ X

r4 >0 N C rx Φ X ffl CJ 1 1 Φ o z 1 XJ·

í-4 >0 N C rx φ X CQ U 1 1 Φ O Z 1 sr

U> Ctí

r—i c Φ u.

f-4 >1 C Φ Lh

r—1 >0 c Φ Lh

r4 Sn c Φ Lh

i—4 >0 c Φ lh

r4 >, c Φ lh

4-F- fenyl

r4 >, c Φ X

r4 >0 C Φ lh

I—1 >0 c Φ lh

i-4 >0 C Φ lh

i-4 >, c Φ Lh

r-4 >0 c Φ lh

r4 >0 c Φ lh

r4 >x C Φ Lh

r4 >0 C Φ lh

r4 >0 C Φ th

Ctí

r4 >0 c φ lh

Γ—< >0 c 0) lh

f-4 >0 c φ lh

r4 >0 c Φ lh

r—1 >0 cá Φ lh

r4 >0 c Φ lh

p4 >1 C Φ P 1 bj 1 3·

f—4 >1 C Φ 4- 1 tu 1 «a·

r4 >0 C Φ lh

r-4 >0 C Φ lh

r4 >0 C Φ lh

r4 >0 C Φ u.

r4 >1 c Φ lh

r4 >1 C Φ lh

f—1 >0 C Φ lh

r4 >1 C Φ lh

r4 >0 C Φ lh

r4 >, 13 Φ C-—.

Dá

X o

ro X u o

1 c <-i OJ >, m n O

X o

X O

X o

1 C Φ >, m n O

X o

CM i—1 1 M

co »-4 1 H

i—H 1 H

uo »-4 1 H

KO cH 1 w

r* r-4 1 H

co r4 1 H

cn rH 1 w

o CM 1 H

^4 CM 1 1-4

CM CM 1 K

ro CM 1 K

*3· CM I H

uo CM 1 H

KO CM 1 H

r- CM 1 M

00 CM 1 H

σ\ CM 1 M

o m 1 H4

s

z

Sh

z

m X

cn Z u o

rn Z O

cn Z u o

i—I >n x: P W

m Z u o

m Z u

cn Z O o

cn Z O

o Z u o

m Z O o

cn Z u o

cn Z a

m Z Cl

cn Z o

cn Z a

cn Z u

cn Z U

X

X ci

z u

υ IN Z u 1

Z O

z u

z

z o

u 1 IN z o 1 CN z o 1 CN z o 1

u 1 CN z o 1

z o

z u

Z Cl

CN X

cn Z u

cn Z O

z o 1 o 1

cn Z o

cn Z υ o

n Z ci

m Z ci o

cn Z u

ÍN z u 1 o 1

m Z u

cn Z o

cn Z c>

cn Z O

cn Z Cl

iO &

1 o X IN z ¹ v IN 1 z — o z 1 o o z

1 o x IN z. z ¹ ? IN 1 z -> ci z 1 C> o Z

1 o X IN Z ¹ ? IN 1 z — o z ι υ o z

CN Z O 1 CN Z u 1 r—1 O

IN Z υ 1 IN Z c> 1 r-í u

r-4 >, a 0 μ Οι

r-1 >, Ol o Lj Λ

rd >. o, o μ 04

rd >n Oj O 14 Oj

rd >! Oj 0 Ll Oj

iso-Propyl

rd >1 JS D ω

rd >1 x: L> W

rd >1 Z P w

1 r-4 = z ΓΜ ¹ X Oo 1 n·

1 rd >1 C CN 4) Z l^U 0) Z 2 Cl O 1 •a·

1 rd C ~ Sg Ll i ·“< O u 1 Ν’

in X

»-d c 4) IL

r—4 >1 C 4) ti.

rd >1 C 4) U_

»-d >, c 4) lL

rd >, c 4) li.

I—i >1 c 4) IL

r—l >1 C 4) lL

r—i >1 c 4) IL

rd c ω UL

rd c 4) Ll

rd >·, c 4) IL

I—4 >1 c 4) Ll i rd u 1 nT

4-Cl- Fenyl |

rd >J c 4) Ll

rd >n C 4) Ll

rd >1 C 41 Ll

r-l >1 c 4) IL

X

r-d >, c 41 lL

i-d c 4) lL

1—i >1 c 4) u.

r-l c 4) li.

r-l >, c 4) Ll

rH >, c 41 li.

r—1 >, c 4} Ll

rd >1 c 4) Li.

rd >1 c υ U.

rd >1 c 4) Ll

4-Cl- Fenyl

rd >1 c 4) Ll

r-l c 4) Ll

rd >1 c 41 IL

ř—4 >n c 4) Ll

rH ct

z o

Z O

z o

Z o

Z O

z O

Z O

z O

I c 7* 4) >n D N O

Z o

z O

»—4 m 1 J-d

CN m { H

ΓΊ n i H

Ν' o H

m co

CO CO 1 H

r* co

co co H

OÁ ro H

o Ν' K

rd Ν' H

CN Ν' H

CO Ν’ H

n· n· 1 M

LD Ν' 1 W

Ό Ν’ 1 M

Γ* Ν’ 1 1-4

S

ζ

z

ζ

z

X

ζ

z

ζ

z

m az

d X υ

η X υ

d X O

d X u o

η X Ο ο

η X U ο

η X Ο

η X O

d X o o

d X u o

d X o o

d X υ o

d X υ

X

I ο

X U

X u

X ο

X U

U 1 CM X υ ι CM X CJ 1 ο 1

o 1 CM X o 1 CM X u 1 o 1

o 1 CM X u 1 CM X o 1 o 1

o 1 CM X o 1 CM X u 1 o 1

CJ 1 CM X o 1 CM X u 1 o 1

υ 1 CM X O 1 CM X o 1 o 1

X υ

(Ν ΡΖ

η X U

d X ω

d X υ

η X Ο

η X U

d X υ

\Ο &Ζ

Λ ™ X ^χ C V ηι ¹ V CM Μ- X it Ζ X ι Ο «3·

1 Γ—1 CM X X C U Φ 1 Μ- CM X ι υ Φ ι ζ ^Μ ?5

1 Ή 47 x = c Ϋ Φ ¹ ^w CM *- X λ? 7; ⁰⁴O x 4.

1 r-i CM X X c υ Φ ι ψ. CM X ι υ Φ ι s ΐ* ?5

Λ ~ xg C Ϋ β> 'cm *· X I V φ u Ζ χ 1 Ο

Λ ™ = ν či λ? 1—1 OJ U χ ι U ^ί·

1 I-Η CM χ χ c U Φ 1 4- CM X 1 U Φ I ² 47 ?5

1 47 >,= c 7 ni 1 ^W CM 4- X . v Φ 'cs, z χ 1 υ

Λ ™ í ~ Λ V υ χ i o ΜΓ

1 r-1 CM χ x c o Φ 1 U_ CM X 1 U Φ 1 Ž ac 1 O Ό·

1 i—i rs χ x C CJ Φ 1 4- <n X 1 U Φ 1 r j? ?g

1 X ® C Φ ¹ ^W CM 4- X Λ ¥ f—1 OJ O X ι <J MT

1 c-i CM X X c o Φ 1 *· I 1 CJ Φ 1 z 47 O ¹ 1 U T

ΙΛ ΟΖ

Γ-Η X C φ Ll

r-H X c φ u.

r—1 X c Φ Ll

ř—1 X C φ Ll

»-4 X C φ IL

ί—4 X C φ Ll

γ-1 X C φ Ll

rH X c Φ Ll

rH X c Φ IL

ř—i X c ω Ll Γ Cl 1 «3·

X c Φ Ll i Cl 1

r-1 X c Φ Ll i Cl 1

i-l X c Φ Ll Cl 1 *3*

αζ

X C φ Ll.

rH X c Φ lL

ι—1 X c Φ u.

ί-1 X C φ Ll

ι-Η X C φ Ll

r-1 X c φ Ll

r—1 X c φ Ll

rH X c Φ Ll

r—1 X c Φ Ll

»-t X c Φ Ll i Cl 1 MT

«—i X c Φ Ll i Cl 1 MT

r-4 X c Φ Ll i Cl 1 «3·

X c Φ Ll Cl 1 ΤΓ

(4

X ο

X o

X ο

X o

X O

X o

X O

<3

C0 1 Η

cn 1 K

o tn 1 K

t—1 m 1 Μ

<Μ m I κ

m ιη I Μ

*5· m 1 Η

m in I M

kO ID 1 H

r* in 1 M

00 m 1 M

Oh m 1 M

o Ό i

• · • · « « <’

2=

z

>X

z

Pí

n Z O

m Z a

n Z u

m Z cj

m Z O

n Z CJ

n Z CJ o

m Z CJ o

n Z CJ

>x 43 44 ca

n Z O

n Z CJ

m Z CJ o

n Z CJ o

m Z CJ o

ΙΌ Z CJ

X

z o

z cj

z a

CJ 1 IN z u 1 IN z CJ 1 o 1

o 1 IN Z CJ 1 IN

z CJ

Z CJ

z CJ

CJ 1 IN z CJ 1

z CJ

rs Cí

n Z u

r> Z O

n Z cj

n Z O

n Z u

n Z cj

z CJ 1 IN z CJ 1

»—1 >, 43 44 ω

1—1 >1 43 44 ω

n Z CJ o

n Z CJ

ř— >, x: 44 ca

IN Z CJ 1 o 1

m Z CJ O

n Z CJ

Pí

Λ £ N Z C γ iX X z 1 a XP

1 --¹ 4? C a S ¹ ^w IN lL Z Η V O 33 1 U xp

1 r—1 IN >1 Z c u a) i 1 CJ Φ l X ?8 xr

Λ £ «V 'r <n Ll x ' v Φ ÍN X Z I CJ xr

Λ ™ s, X C V Φ ¹ - IN Ll z (N O X i u xT

IN z U 1 a o o z

IN z CJ 1 8 o z

IN z CJ 1 CJ o o z

IN Z CJ 1 CJ o o z

IN Z CJ 1 IN z cj 1 a O o z

ÍN Z CJ 1 IN z CJ 1 CJ o o z

IN Z CJ 1 IN z CJ 1 CJ o o z

IN Z CJ 1 IN Z CJ 1 o o o z

1—1 >1 JZ 44 Φ X

J Ί

1 Ί

LA Pí

C φ u. 1 fc, 1 xp

rH >x c Φ U. i fc, 1 xp

i—1 >N c Φ Ll i φ X 1 xp

rH >x C Φ Ll i Φ X 1 χ»

r-1 >, c Φ Ll i φ X 1 xp

r4 c Φ IL

1—1 >, c Φ IL

r—< >1 C Φ Ll

r-4 c Φ Ll

1—1 >1 C Φ Ll

r-i >1 C Φ IL

r-4 >1 C Φ Ll

>1 C Φ Ll

/—1 >x 13 Φ Ll

/—1 >, c Φ Ll

4-OMe- Fenyl

1 Ί

j Ί

r-t >, c Φ Ll 1 Ú, 1 XP

>1 c tu Ll i fc, 1 XP

1—, >1 c Φ Ll I φ X 1 xp

»—1 >, c Φ IL 1 Φ X 1 XP

r—l >1 C Φ IL 1 Φ X 1 XP

»—1 c Φ IL

*—1 >1 C Φ IL

rH >1 c Φ Ll

r—1 >1 c Φ Ll

1—1 >N c Φ Ll

1—1 >1 c Φ Ll

r-1 >1 c Φ Ll

í—1 >1 c Φ Ll

r—l >N c Φ Ll

i—1 c <D Ll

4-OMe- Fenyl

1 Ί

z

Z o

Z O

z o

Z o

z o

Z o

z o

z O

z o

z O

cj

«-Η LO 1 M

CM <0 1 M

m kO 1 H

xT LO 1 M

m kO 1 H

LO LO 1 W

r- LO 1 M

00 kO 1 M

Ok LO 1 H

o r* 1 M

r—1 r- 1 H

CM c- 1 H

m r- 1 w

*r r- 1 H

in r* 1 Hi

kO r* 1 H

r* c* 1 w

00 c* 1 M

<

• · · · • ·

Z

z

>·

Z

z

m X

Ethyl

n 2 U O

m 2 U O

m 2 U

rn 2 U O

m 2 υ

Ethyl

m 2 O

m 2 υ o

m 2 O

m 2 U

m 2 O O

m 2 U O

X

2 O

υ 1 Cl 2 O 1 Cl 2 U 1 O 1

2 u

2 O

2 U

2 O

o 1 Cl 2 υ 1 Cl 2 O 1 o 1

2 U

2 O

u 1 Cl 2 CJ 1

2 CJ

CM &

rn 2 O

m 2 U O

m 2 O

m 2 U

rn 2 O

m 2 υ

m 2 υ o

m 2 O

m 2 U

m 2 O

Cl 2 u 1 o 1

m 2 U

&

1 Ί

Ethyl

1 r-l >, c ~ c n- ® 5 « 1 z 1 nr

1 s 1

j 'l

1 r—1 >1 N C Cl <U 2 ffl U V Ó Z o 1 ΤΓ

1 Ί

1 r—( Cl >1 2 C O 0) 1 H- ci 2 i U Φ 1 Z ^M ?5 ^3*

1 Ί

Cl 1 2 ťu >? ¹ C ci Q) X η- υ 1 ¹ rt) 2 z o o i 1 ⁰¹ O

os

1 1

i 1

1 1

F enyl

oí

1 1

1 Ί

1 1

r*d c Φ li.

Cí

2 o

2 O

u

σ\ o· H

o co 1 H

ř“H 09 1 H

OJ C9 1 H

CO 00 H

*3* 09 1 H

LD 00 1 H

*£> 00 I H

Γ** 00 1 M

co co

σ\ co 1 H

O σ\ 1 n

t-d M

OJ σι 1 H

m 1 M

• · ···· ···· ·· ··· · · · · fe ··· ··· ····· · · ·

z

Z

z

Ctí

z o

co Z CJ o

rd >1 Z 4J ω

m X 8

CO z a

co Z u o

ro Z cj

co Z U W

CN co Z O z

ro Z CJ cn

co Z CJ cn

CN CO Z CJ z

co z CJ W

CO Z CJ cn

X

z o

cj 1 CN z a 1 CN Z o 1 o 1

z o

z CJ

z υ

cj 1 CN z o 1

z o

Z CJ

z CJ

Z CJ

z CJ

CM Qtí

co Z o

co Z u

co Z υ

co Z CJ

CN z o 1 o 1

i—i >. JZ L> ω

ro Z u

CN ro Z CJ z

ro Z CJ o

CO Z CJ

CN ro Z CJ z

to Z CJ

co Z CJ

co Ctí

CN 1 Z Τ' O >1 ¹ C CN Φ z <ϊ i,z z CJ o · Λ z u

CN i z 6 cj * ¹ C CN Φ z 4- γ i) z Z O ? ~ -s

1 z Τ' o * ¹ C CN Φ z z O O 1 1 ^MA z cj

CM ÁS φ s 4- 1 1 a* 5» cj ? 1 1 CN -cr a o

CM 1 k v Ss *· 1 T χ ® u ? i 1 CN * a cj

CM Ay C a φ = 4- 1 CM ¹ X ® υ ? I 1 CN cr a O

CM 1 ® á v > L C ΪΕ ® S 4- ¹ 7 ™ ¹ X £ O ? ¹• CM M3* X u

rd >. Λ L> Φ Z

rH >1 Z -P Φ Z

i—4 >N Z Ll Φ Z

<-4 >c Z L> ω

cd >, Z z ω

•-4 >1 (X O Lí CL 1 O tn -H

1 Z cn >1 Z C CJ Φ 1 4- χ 1 CJ Φ 1 Z 2? ?s

1 r-i 4? c γ Φ ¹ 'V CN 4- Z , v 4) CN z a i o cr

(Λ Ctí

f—1 >N c ω lL

rd >, c Φ Ll

r-1 c Φ Ll

Ή >, c Φ Ll

rd >, c Φ Ll

rd >, c Φ IL

r-( >, c Φ IL

r—) c Φ IL

rd >1 C Φ IL

i—4 >1 C Φ IL

•—4 >1 c Φ Ll

rd >1 C Φ Ll

r-1 >1 C Φ IL

rd >, c Φ Ll

rd > c Φ Ll

’Τ Ctí

r—4 >c C Φ Ll

ř—4 c Φ Ll

rd >1 c Φ Ll

r-1 >n C Φ IL

rd X c Φ Ll

rd >c c Φ Ll

rd >1 c Φ Ll

r—i >c c Φ Ll

r—í >0 c Φ Ll

f—4 >1 c Φ Ll

r—4 >N C Φ Ll

rd > c Φ IL

rd >, c Φ Ll

cH >1 c Φ IL

rd >1 C Φ Ll

r—4 aí

z o

Z o

z o

Z o

z o

z O

z o

z O

z o

z O

Z O

z O

KJ* cn 1 M

LD σ\ 1 M

LD Cn 1 w

r* Cn 1 n

co os l H

cn cn 1 M

o o i—4 1 M

rd O rd 1 M

CN O «-4 1 M

m o rd H

o r—4 1 M

m o f—4 n

O i—4 H

Γ-* o rd 1 H

CO o rd 1 >d

Λ ί’ • · · * · · * · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· • 9 ··

S

z

ΓΌ {X

n X O

rt X u

rt X υ o

rt X CJ

rt X o o

rt X o

rt X α

rt X u o

rt X u

rt X o to

rt X u CO

rt X o co

rt X CJ o

X

X u

1 u 1 CM X o 1 CM X υ 1 o

1 υ 1 CM X α 1 CM X u 1 CM X o

X o

X u

1 o 1 CM X o 1 CM X u 1 o

X o

X α

X (J

X CJ

z

<Ν &

rt X u

rt X u o

rt X α

rt X u

rt X o o

rt X u

rt X o

c, X α

rt X o

rt X u

rt X CJ o

\Ο X

1 (H cm >1 X c υ V 1 u_ <M X 1 υ v i Σ w = 1 O

1 i—t cm >1 X c u Φ 1 * X 1 υ Φ 1 X ™ ?s O

1 rH CM >1 X c O Φ 1 CM 4- X i O Φ 1 Z 2? C0 33 1 O MS·

1 *“* CM >1 X C U Φ 1 *- X 1 CJ Φ 1 z Y Tu

Λ « šy 4- CM i? Z !n (0 i l O XT

1 1—1 cm >1 X C U Φ 1 t- X 1 o Φ 1 z ~ to ® 1 O ΜΓ

1 1-4 CM ►. X F υ Φ 1 *- X i υ Φ ι z 4? (Ο 33 1 O Tp

1 f—1 CM >1 X c υ Φ 1 * X ι υ Φ I •r cm Tu

1 r—t CM >1 X C tj Φ 1 4- ^MX 1 o CL) 1 z « to ® 1 O

1 Φ P ¹ CM CM 2? ^{1 33} f) <—1 U , rt¹ Λ ⁰¹•F Tl· 33 P -č¹ u w c 1 ΜΓ

1 CM X u 1 o X

CM X o 1 CM X U) 1 o X

1 CM X O CM 1 X o u o o X

r4 >M X3 P Φ Z

ιη 0S

ř-H >, c φ u.

c Φ u_

r4 c OJ ll

>1 C Φ Ll

r4 >, c Φ IL 1 cL 1 Ml·

r-< >, C Φ Ll i b 1 Ml·

r4 >, c Φ Ll I Φ Z 1 Ml·

rH >1 c Φ IL 1 ·· Φ z 1 MT

♦-4 >1 c Φ LL 1 Φ Z 1 MT

r4 >M c Φ Ll

ř—d >. c Φ Ll

r-1 c Φ IL

r-1 >M C Φ IL

r4 3h c Φ LL

«<τ Ctí

řH >, c Φ ll

í—{ >, c Φ Ll

rH c Φ Ll

í—4 >1 c φ Ll

ř—1 >1 c Φ Ll i tl4 1 Ml·

ř“4 c Q) Ll i b 1 Ί·

rH >. c v Ll i Φ Σ 1 MT

r4 >M c Φ Ll I φ z 1 Ml·

r—l >1 X Φ Ll i φ Z 1 MT

rH >1 C Φ IL

í-4 >1 C Φ Ll

i—1 >, c Φ Ll

r4 >, c Φ Ll

r—1 c Φ Ll

•—4 Di

X o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

θ'

σ\ O rM 1 H

o rH r—1 1 w

r—í »—< r4 1 H

O) r-i r4 1 M

m t—< T“H 1 K

r-1 1 H

m r-M T“( i w

\£> »—4 r—( 1 H

o- r4 r4 1 H

co r4 J H

CTl r4 r—1 M

o Oí rH M

CN rH I M

OJ Ol rH 1

• · • ·

• · · · ·

3

Z

z

2

z

2

z

2

z

2

Z

2

z

2

Z

z

Z

z

Z

2

Pí

m X O o

m X O

r-4 >1 X P ω

m X υ

m X O o

tn X O o

tn X u o

m X u

tn X u o

ΓΊ X u

r-4 >. X P Cd

tn X u

tn X υ

tn X u

m X υ O

tn X u o

m X O

tn X u o

X

2

Z

z

2

z

2

Z

2

z

2

CM Pí

m X u

r4 >1 X P ω

r—1 >1 X P ω

r4 >, X P ω

n 32 8

m X υ

tn X υ

tn X O

tn X U

tn X u

m X u

tn X u

tn X O

tn X u

m X a o

lo Pí

Methyl

r-4 >1 X X Cd

i-4 >1 X P Cd

r-H o, X P Cd

Ol X u 1 o X

Ol X O 1 o X

IN X O 1 o X

Ol X o 1 Ol X u 1 o X

Ol X u 1 o 1 Γ—1 >1 N c Φ X

1 ι—1 >, c ~ C X $ O Φ ° 2 1 Ό·

1 r4 >, N C Ol QJ X X U 1 1 Φ o Σ O 1 •a·

. L X g o. o V x ¹ Λ ^u§§

Propyl

ΙΛ Pí

r-4 >, c φ ll

r4 >1 C Φ Ll

^4 >, c φ Ll

r—i >1 C Φ Ll

r-( >, c Φ Ll

i-4 >1 C Φ Ll

r-4 >, c Φ Ll

r-4 >. c Φ Ll

i-4 >1 c Φ Ll

|—1 >1 C Φ Ll

r*4 >1 C Φ IL

1-1 >1 c Φ Ll

r4 >1 C Φ IL

r-4 >1 C Φ Ll

r-4 >1 C X Ll

r-4 >. c Φ Ll

r-l >, c Φ Ll

r-4 >1 c Φ Ll

i-4 >1 c (U Ll

«r Pí

i-l >1 C Φ U.

r-4 >. c φ Ll

r-4 >i C Φ IL

r-4 >, c Φ Ll

r-4 >, c Φ IL

r-4 >, c Φ Ll

r4 >n c Φ Ll

i-4 >1 c Φ Ll

r4 >, c Φ IL

r-4 >1 c Φ Ll

r4 >n c Φ Ll

r4 c Φ Ll

r-4 >1 C Φ IL

r-4 >1 c Φ Ll

r-l >, c Φ Ll

r-4 >1 c Φ Ll

r-4 >, c 0) Ll

K

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

d

ro CN e-H 1 M

<5T CM r4 I H4

tn CM r-4 1 M

KO CM r-4 1 H

r* CM r^-M 1 h-t

00 CM I^-< 1 h4

Os CM r—H 1 K

o co r-4 1 M

r4 co r-4 1 M

CM ΓΟ r-4 1 1-4

co co H 1-4

*3* CO r4 K

tn ΓΟ r-4 H

KO co r-4 1 1-4

Γ- ΓΟ r-4 1 1-4

co co r-4 1 H

Ch CO H

o r-4 H

^4 1

<· ···· ·· · · «I • · · · · · • · · · · · • · · · · · v « • · · · · ·

2

z

Z

z

ΪΗ

z

Z

z

ο &

ΓΊ z o

CO Z u o

ΓΟ X υ O

ro X O

ro X o

ro X o o

ro X υ o

Γ0 X tj

ro X O

ro X α

ro X o

X

z

(Μ &

ro X υ

ro X u o

ro X O

n X u

ro X O

ro X o

ro X O

ro X u

ro X α

ro X u

ro X O

ro X υ

ro X o

V0 X

rd >0 O. O Lt cu 1 0 tn Ή

r—1 >1 JZ 4J Φ Σ

1 >, JZ 4J M

r—1 >1 JZ P ω

rH >1 Λ P ω X

1 rH >, C Ol Φ . X u. m ^υ X X O o 1 OT

1 řH >, C rs Φ , X u. Uv ' o £ X O o 1 or

rH >, JZ 4J ω

rH >, JZ 4J Φ X

1 rH >0 C CN Φ , X ¹ u ΐ* x o o 1 or

1 ř-H C £ 1 22 h- x L • υ χ « u 1

1 r—1 >0 C CN Φ . X Ll ky x ¹ <]> X X o O 1 or

1 1—1 C ~ Ll χ i 1 O £ X o 1 *3·

m

rH ►, c φ II

r-H >1 c ω Ll i 4) X o 1 or

4-OMe-F enyl

rH >, c Φ LL 1 Φ X O 1 3>

4-OMe- Fenyl

4-OMe-Fenyl 1

4-OMe- F enyl 1

r—4 >0 C Φ IL 1 Φ X 1 oř

rfy >, c Φ U. 1 Φ X 1 oř

rM >0 C Φ Ll t φ X 1 or

4-Me- F enyl

ι—M c Φ Ll

r—1 >0 c Φ Ll

ctí

>0 c Φ IL

rH >1 C 0) IL 1 ω X o 1 or

4-OMe-F enyl

4-OMe- Fienyl

4-OMe- F.enyl

4-OMe-Fenyl

r~1 >1 c Φ LL 1 Φ X 1 T

H >, q φ Ul i Φ X 1 OJ·

r-1 >1 C 9 Ll i Φ X 1 or

ř-H >1 C Φ IL 1 Φ x 1 or

í—H c Φ Ll

r—4 >0 c Φ Ll

ec

Z o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

«0

CM i—l 1 H

ΓΊ r—1 1 H

*«3· rH H

tn *3· H

<O r—Ί H

Γ- Ό· «—1 1 H

CO ^3* rH 1 H

σ\ •—4 H

o m rH 1 H

r—4 tn r-H 1 H

(N tn 1 H

m tn j—4 1

tn i—4 M

• · • ·

- 51 ·· · · • · · · · · • · · · · · • · · · ····

5

z

Z

z

X u

X o

CH

X u

CH

X u

CH

X u

CH

X u

CH

<*> ·

γί X o

n X O

m X O

n X u w

CN n X υ z

ΓΊ X u w

ΓΊ X u o

γί X O

n X O o

m X O

Ethyl

γί X O

ΓΊ X u w

ΓΊ h O

ΓΊ X υ o

π X u

m X u

ΓΊ X o o

Ethyl

X Λ

z

Z

z

CM Oí

n X u

γί X υ o

n X υ

n X O

CN r> X o z

γί X u

ΓΊ X u o

m X u o

n X u

n X O

ΓΊ X O

[ Ethyl

Ethyl

n X υ o

γί X u o

ΓΊ X o o

n X u

cn X u o

ΓΊ X u

&

1 l-H rv >c X c o <u 1 U. x i o ω i tn ³⁵ι υ

1 i—l (S >i X c u <U 1 X 1 o Φ 1 X E ?s *5·

CN X o 1 u o o X

Methyl

Ethyl

Methyl

1 Methyl

Methyl

Methyl |

Methyl

Ethyl

in pí

F enyl

Fenyl

F enyl

Fenyl

F enyl

Fenyl

Fenyl |

Fenyl

F enyl

Fenyl

F enyl

Fenyl

F enyl

Fenyl

F enyl

Fenyl

F enyl

Fenyl

F enyl

>c c Φ Ll

F enyl

Fenyl

Λ

OH

HO

OH

HO

OH

HO

OH

X o

HO

OH

HO

1-155

1-156

1-157

1-158

1-159

1-160

1-161

1-162

1-163

1-164

1-165

1-166

1-167

1-168

1-169

o r* »—í H

1-171

r-172

1-173’

1-174

• · • · • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · · • · ·

s

2

X O

X υ

X u

X a

X u

X O

X u

X a

X O

X u

X

X u

X CJ

η &

pH >, 4S 4-1 w

n X O

n X u ω

n b O

n X O

m X O

cn X O o

n X CJ

cn X O

m X O o

cn X O

n X υ o

<1 X u

cn X O

cn X υ

m X O o

m X u

X

2

ΓΜ £

r-H >, JS 4-) ω

>c JZ D ω

n X u o

m X U O

m X u

n X u o

n X u

cn X υ

m X u o

m X u

cn X O

cn X u

cn X u o

m X O

cn X u o

m X O

r—1 >, JS 4J ω

&

r—1 >, X 4J X

pH >n Λ 4J W

f-H >, JZ 4J M

pH >1 JZ 4J ω

Propyl

CN X u 1 o X

CN X U 1 O X

1 = CN O £C x * ? = o ° X

1 5 CN o X 33 L V = ό ^υ X

1 =3 O χ <N y 33 1 V = 0 <> X

1 rd cn >n X C u Φ 1 IL χ i a Φ I g ® i o

1 Γ-i ΓΝ >c X c υ Φ 1 ι IN lL χ 1 u Φ 1 2 47 o 33 ι υ

1 p-i P, 5S X c υ Φ 1 Ll K l U Φ 1 g χ i o

1 r—f pj >, X C o Φ 1 Ll 2? ι υ Φ I o = i o

ιΛ &

r4 >, C Φ Ll

rH >, C Φ Ll

rH >1 C Φ Ll

rH >. c Φ Ll

ι—1 >1 C Φ IL

rH >, c Φ LL

r-4 >1 c Φ Ll

>1 c Φ Ll

rH >, c Φ IL

f—4 >1 c Φ IL

*—1 >, c Φ Ll

r-i c Φ Ll

r-1 >1 c Φ Ll

>1 c Φ Ll

í—1 >1 c Φ Ll

rH c Φ IL

p—1 c Φ Ll

&

r—1 c 0) Ll

r-H >, c Φ Ll

>, c Φ IL

i—i Sh c Φ Ll

rH c Φ Ll

c Φ Ll

pH >, c Φ Ll

ř-H c Φ Ll

rd C Φ IL

r-H >1 C Φ IL

Γ—1 >1 c Φ IL

r—i c Φ ^; IL

ř—( >N C Φ IL

»—1 >, c Φ Ll

r-4 >1 C Φ Ll

rH >1 c Φ Ll

r4 >»: ^c i φ ! Ll '

X

X o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

m 1 M

<o «-Η 1 H

r* r*· pH 1 M

00 «-Η 1 w

σ> r· 1 H

o 00 r-H 1 M

rH co •-H 1 w

CM 00 pH 1 H

ro co p—1 1 H

X3* 00 p-H 1 M

in 00 i—< I H

\£> CO pH 1 M

r- co rH 1 M

00 00 •H 1 H

00 p—1 I H

o σ> r^-S 1 M

r—4 σ\ rH 1 M

• · * φ • · · * φ · φ • φφφ · • · · φ « • · · · φ ·

3:

ζ

z

>Μ

X υ

X ci

X υ

X Cl

X υ

X Cl

X υ

X Cl

X ci

X o

X Cl

X u

X Cl

ΠΊ QS

ΓΊ X υ

η X υ ο

m X Cl

r—1 >1 Z P Cd

Γ—( Ch X P Cd

n X Cl

r-< Ch Z P Cd

m X Cl o

n X Cl

h X Cl

ř*l X Cl

n X Cl

r-> X o

m X O o

n X c>

m O

n X ci

i-> X Cl

X

ζ

z

Z

z

Z

z

Z

z

<Ν £

η X υ ο

η X Ο

m X ci o

í—4 >1 z P Cd

ř*l X ci

n X Cl

m X υ

o X Cl

n X ci o

m X υ

h X o

n X o

m X c>

cn X Cl o

rd Ch z P Cd

h X Cl

r*> X Cl o

&

1 r-Η οι >1 X C υ 0) 1 H-X I υ 41 1 X 2? ?υ ’Γ

1 Í—1 CM >1 X C ο οι ί Ιι ⁰¹ LL 3J 1 Ο αι ι X f'· W ® ι υ κτ

1 rH CM ChE C u 4) 1 ^X 1 o 01 1 x 2? CO ® 1 O

1 r—Ί >1 X c o 01 1 U-SŽ· 1 o 01 l 2 2? ?s XT

1 Ή CM Ch X C u 4) 1 U- X 1 Cl 01 1 2 2? w x ι υ

CM X Cl 1 Cl o o X

(N X Cl 1 Cl o o X

cm X Cl 1 o o o X

rH Ch z P 41 X

r-4 Ch XZ P 41 X

r—Ί Ch Z P 4) 2

r-4 Ch Λ P Cd

r—Ί Ch JZ P Cd

r—4 Ch xz P Cd

r-4 Ch z P Cd

CM X o 1 CM X ci 1 8 o X

Ol X ci 1 CM X ci 1 Cl O O X

*Λ ΟΖ

Γ-Ί >, C 4) U.

r-4 >1 C οι lL

r-4 Ch c v IL

r-4 Ch c 01 u.

r—Í Ch c 41 li.

r-4 >, c 41 u.

r-Ί Ch c 41 lL

r—4 Ch c 41 U.

rh Ch c 41 u.

rH >1 c 4) Lc i Cd 1 TJ

4-OMe-F enyl

r—4 Ch c 4) IL 1 4) X 1 'T

r-4 >1 c 0) Ll 1 41 2 1 ’Τ

r-4 Ch c 41 U. 1 41 2 1 *r

4-Me- F enyl

r-4 Ch c 41 LL 1 4) 2 1

4-Me- Fenyl

r-4 Ch c 41 Ll 1 41 2 1

ι? κ

γ—Ί Ch C 4) U.

r—ί >1 C 01 li.

r-4 Ch C 41 lL

ř—4 >1 C 0) li.

r-4 Ch c 41 li.

i—4 >1 C 0) u.

r-4 Ch c 41 LU

r—Ί Ch c 41 IL

r-4 Ch c 01 Ll

(H Ch c 4) Ll i u. 1 -a-

4-OMe-Fenyl

r-4 >1 c 4) IL 1 41 2 1 Ό·

r-4 Ch c 41 Ll 1 01 2 1

r-4 Ch c 41 li. 1 41 2 1 T

r—{ Ch c 4) U. 1 41 2 1 <·

r-4 Ch c 01 Ll 1 41 2 1 T

r-4 Ch c 4) Ll 1 41 2 1 ’Τ

·—1 Ch c 41 Ll 1 01 2 1 «3·

κ

X ο

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

υ

(Ν σ\ Γ—i ι Μ

řn σ\ ι—l 1 M

xt σ> rd 1 M

m CTs »-i 1 M

vx> OÁ t^-4 1 H

r- θ'» r^-1 1 M

co Os r-4 1 K

<Γ» ΟΛ r—1 I M

o o CM W

r—, O CN 1 H

Γ4 O (N 1 M

m o (N w

<er o <N M

m o rsj 1 M

uo o r\j

o (N M

co o r\J

o o ΓΝ 1 M

<· - 54 -

2

z

>1

X o

X u

X o

X u

X o

X

X u

X o

X u

X υ

X u

Dí

oi X O

oi X u

oi X O

o? Uj u

o? X O o

rd >1 X P W

rd >1 P W

f—1 >1 Λ P ω

rd >1 X -P ω

o? X o

η X CJ

O) X u

Ol X υ o

rd >i 43 -P ω

Ol X u

X

OI X o

Ol X u o

X

z

Z

z

Z

z

CH=CH-CH=CH-C

υ I X υ II X

X u

X o

CM os

rd >1 X P ω

o> X O

oi X u o

rd >1 X P ω

i—Í >1 X P U)

oi X u

n Uj U

oi Uj U

Ol X u

rd >1 43 •P UJ

o? X u

n X o o

m X u

Ol X U

1 X υ II X u

Ol X υ

Ol X u

\A &

OJ X O 1 OJ X o 1 o o o X

OJ X u 1 OJ X o 1 o o o X

OJ X u 1 Ol X u 1 υ o o X

OJ X u I oi X u I o o o X

OJ X o 1 Ol X υ 1 u o o X

Ol X u 1 Ol X u 1 u o o X

Ol X u 1 Ol X u 1 o o o X

Ol X o 1 OJ X υ 1 υ o o X

1 O HJ oj _ ® ¹ ? οι | X ~ U X 1 u o X

1 o 33 oj Z- x ¹ v οι 1 X — U X 1 o o X

1 o 33 oj Z x ¹ V οι 1 33 _ΛU X 1 U O X

Ol X (_) 1 X o Ol Ol X o 1 o X

Ol X o 1 X u Ol Ol X u 1 o X

Ol X O 1 X u Ol Ol X o 1 o X

OJ X O 1 X a OJ Ol X U 1 O X

rd >1 43 •P Φ Z

rd >J P Φ z

rd >1 X -P Φ z

ιΛ en

>1 C Φ Ll 1 Φ X 1 a·

rd >, c Φ IL

rd >1 c v Ll

r-1 >1 c v Ll

rd >1 c Φ IL

i-H >n C Φ IL

—1 >1 c Φ Ll

i—4 >1 C Φ Ll

rd >1 c Φ li.

rd >1 c Φ Ll

rd >1 C Φ IL

rd c Φ Ll

rd >1 C Φ Ll

rd >5 c Φ Ll

rd >1 C Φ Ll

rd >J c Φ Ll

rd >1 C Φ Ll

PS

r-4 >1 c φ Ll i Φ X 1

rd >1 c Φ li.

rd >, c ω Ll

rd >1 c 0) Ll

rd >1 C Φ Ll

rd >1 c Φ LL

rd >1 C Φ ÍL

r—1 >, c Φ IL

rd C Φ Ll

rd >1 C Φ Ll

i-l >1 C Φ Ll

rd >1 C Φ Ll

rd >1 c Φ u.

rd >1 C Φ Ll

rd >1 C Φ li.

rd >1 c Φ Ll

>1 c Φ LL

r—< CH

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

o H CN 1 K

r-4 r-4 CN 1 K

CN i—1 CN I H

m 1—4 CN 1 W

*3· r-4 CN l H

m r—4 CN 1 K

<o rd CN M

r- rd CN H

00 rd CN 1 H

cn rd CN 1 M

o CN CN 1 H

rd CN CN hd

CN CN CN H

cn CN CN H

’Ο· CN CN hd

in CN CN hd

CN CN H

r* CN CN H

00 CN CN 1 hd

c · • » τ * '«· ujxj • · · · ·· · · · * * * · · · ♦ · ··· « ··· ··* ······ · · · *’ ·· ·» ·« V·

z

>4

z

X

z

X

υ

o

υ

o

a

υ

o

u

o

u

o

1 z

υ II

z

rd

CO

u 1

m

ro

CO

co

CO

>1

CO

ro

co

ro

Cí

sz

X

z

Λ

z

u o

z

X

z

X

4J ω

u

o

u

a

L> u

υ

o

u

a

o

o II

z

o

z

u

o

z

X

z

X

υ

u

X

1 X

1 CN

í CN

1 CN

o

u

o

X

o 1

υ

o I

o 1

a 1

o 1

u

o

u

X

Z

X

P4

CN

<N

CN

II

u 1

O 1

u 1

s

z

o

-CH

a

u

a

<_>

1 <N

1

z

Z

z

CN

z

Z

z

a 1

υ 1

s

z

u

υ

o

m Z υ o

u

ΙΌ Z u 0

o

υ

1

CN oí

n Z u

>1 £ •u ω

CH=

II X o

II X υ

CM Z a

M Z u

CN Z u

n Z o

M Z υ

sz 4J w

<n X u

1 o

o

n Z U

vO Cí

sthyl

Methyl

thyl

r—( >1 a o

thyl

Methyl

rd >1 CL 0

thyl

Methyl

thyl

LV X

Cd

cd

M 04

Cd

M 04

ω

w

Ed

Cd

a

Ed

Cd

Ed

Cd

rd

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>0

>1

ιΛ Cí

c

C

c

C

c

C

CZ

C

c

φ

0)

Φ

v

a)

Φ

ω

0)

Φ

φ

Φ

v

Φ

Ll

lL

Ll

LL

Ll

IL

Ll

Ll.

Ll

rd

r-4

rd

r-4

rd

>1

>i

>1

řh

>1

>,

>1

•V

C

c

C

c

C

c

<&

φ

Φ

<u

φ

Φ

9)

Φ

φ

0)

Φ

φ

ω

Φ

Ll

LL

Ll

IL

Ll

ÍL

ll

Ll

z

Z

z

Z

z

Z

X

z

«

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

σ\

o

rd

CN

ro

Ν'

m

kO

r*

00

Ch

o

rd

CN

ro

N*

uo

NO

r*

co

Ch

CN

ro

N*

Ν’

N*

Ν’

N*

Ν’

Ν'

N*

Ν'

N*

k

CN

M

H

M

w

H

w

H

K

H

M

hd

H

hd

M

hd

M

z

υ

u

X

1 z υ II z

1 z u II z

o

υ

u

υ 1

u 1

o 1

u

υ

o

u

υ

a

o

υ

o II z

1 o 1

o 1 CN

o 1 (N

o 1 <N

1 z z

z z

u

u 1

u

CN

z

X

z

X

|

1

1 X

m DÍ

1

z

u 1

u

o 1

X

z

u

o

u

1

u

o

u II

o II

u II

o II

υ

u

o

u

1

CN

II

||

II

o

z

Z

X

z

X

z

υ

a

u

o

L>

υ

o

z

X

z

X

z

u

o

υ

u

o

υ

u

υ

u

υ

u

a

υ

Q

o

υ

o

υ

CN (X

d Z u o

^εΗ0

n Z u o

d Z u

d Z υ o

d Z U

n Z υ o

d Z O

d z υ o

d z u

d z υ o

d z o

d z u o

d z o

d z u o

d z u

d Z υ o

d z υ

d z u o

d z u

d z υ o

CN

z

LO Dí

Ethyl

Methyl

Ethyl

Methyl

Ethyl

ΓΜ Z o 1 o z

ÍN z υ 1 o z

u 1 ÍN z υ 1 o

z

rH

r—1

rM

cH

r-1

r-H

r-M

r^-1

r*4

iH

rH

»—4

ř—1

r-(

r—C

r—1

ιΛ

>,

>

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

&

c

C

c

Φ

Φ ÍL

Φ

0)

ω

Φ

Ul

lí

ll.

lL

Ll

lL

IL

Ll

IL

Ll

U.

r-H

r-<

ř—1

r-1

r-l

r—1

r-C

r*H

γ—1

r“t

r-|

r-i

rH

*—l

r-1

rH

i-H

rH

>,

>1

>,

SH

>,

><

>,

>1

>,

c

CČ

0)

φ

Φ

ω

Φ

II

U.

u.

lL

IL

Ll

ÍL

IL

Ll

U.

X

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

«

o

O

o

O

o

O

o

O

o

rH

CN

m

KO

r-

00

σκ

o

r—L

CN

m

tn

KO

co

σκ

O

in

tn

m

in

m

ΙΓ)

in

m

in

KO

kO

KO

LO

KO

CN

H

1 K

1 M

H

1 M

K

H

W

M

H

• · • ·

5

z

o 1 X z 1 X u II X u

o 1 X z 1 X u II X a

u 1 X z 1 X o II X o

u 1 X z 1 X a II X a

u 1 X z 1 X u II X o

u 1 X z 1 X o II X o

o 1 X z 1 X u II X u

o 1 X z 1 X o II X u

u 1 X z 1 X o II z

a 1 X z 1 X o II z

u 1 X z 1 X u II z

u 1 X z 1 X υ II z

υ 1 X z 1 X o II z

u 1 X z 1 X υ II z

o 1 X z 1 X u II z

u 1 CM X o 1 CM X u 1 o

o 1 ÍM X u 1 CM X u 1 o

u 1 CM X o 1 CM X o 1 o

o 1 (N X u 1 CM X υ 1 o

m cí

X

X u

X o

z

CM Oí

n X o

m X O o

n X u

n X O o

n X u

m X u o

n X υ

n X u o

m X u

n X u

n X o

n X u

n X o

n X u

m X υ

m X u

n X u

n X O

CZ

rd >1 X JJ Φ Σ

i—H >1 X L> Φ s

rH >, X X Φ X

r-H X X ω

>1 X X w

CM X o 1 o X

CM X a 1 o X

>1 X X Φ Σ

>1 X X w

r-H >M CL 0 Li CL

CM X u 1 CM X u 1 o X

CM X u 1 CM X υ 1 c-1 >n c QJ Ll

CM X I u Ή 1 >n c se Φ u Ll X o

1 r—1 C E Φ = Ll i ¹ 33 Φ_Ο l

r~1 JZ L> Φ Σ

ř“4 >, x: +j ω

CM X u 1 o X

cm X u 1 CM X u 1 o X

CM X u 1 CM X o 1 cH >1 C Φ Ll

m CZ

rH >, c Φ lL

i—1 >, c Φ lL

cH >M c Φ Ul

r-l >1 c Φ lL

X >1 C Φ IL

X >1 C Φ ll

X >M c Φ Ll

>, c Φ Ll

r—< >1 C Φ Ll

ř—4 >. c Φ lL

r-H c Φ il

Γ—t >1 c Φ Ll

ř-H >1 C Φ ií.

>1 C Φ Ll

r-4 c Φ Ll

f—4 >1 c Φ U.

rH >1 C Φ IL

>, c Φ Ll

<—< >, c Φ Ll

rH >M c Φ Ll

*? Cd

rd >, c Φ LL

<—1 >1 C Φ Ll

rH >, c Φ Ll

r-H >1 C Φ Ll

>, c Φ Ll

rH >1 c 0) ll

1—i >M c Φ lL

rd c Φ Ll

rH >1 c Φ Ll

rd >1 C Φ Ll

>, c Φ Ll

rH >1 C Φ Ll

ř—1 c Φ Ll

rH >, c Φ IL

rH c Φ Ll

rH >1 c Φ Ll

»“4 >M c Φ Ll

rH >M C Φ U.

r-i c Φ Ll

•H c Φ Ll

(X

X o

X O

X o

d

rH Γ- CM 1 H

CM r- ΓΜ 1 w

m r- CM l w

r* CM 1 W

ΙΓ) r- CM 1 H

o r* CM l M

Γ* Γ— CM 1 W

co Γ-* CM 1 W

σϊ r** CM l H

o co CM 1 H

r-K CO CM 1 W

CM CO CM 1 H

co co CM 1 H

co CM 1 M

m 00 CM I w

co CM 1 H

Γ- ΟΟ CM M

co co CM w

σ* co CM 1 W

o σ\ CM 1 H

• · · · • ·

2

Z

2

z

2

z

2

z

2

υ 1 o 1 PM X o 1 PM X u

υ 1 O 1 PM X u 1 PM X υ

O 1 o 1 ΓΜ X o 1 PM X u

υ 1 PM X u 1 PM X a 1 PM X u

U 1 PM X U 1 PM X o 1 PM X a

CJ 1 PM X u 1 PM X u 1 PM X o

a 1 PM X υ 1 PM X o 1 PM X O

υ 1 PM X o 1 PM X O 1 PM X o

U 1 PM X u 1 PM X u 1 PM X u

u 1 PM X u 1 PM X o 1 PM X o

o 1 PM X o 1 PM X a 1 PM X u

X υ

X u

X a

X u

X a

X o

X u

ρί 05

Pí X O O

Pí X o

Pí X u

Pí X <_> o

Pí X u

pn X a o

pn X O

m X u

<*> X CJ o

m X u

X

2

z

2

z

2

CN OÍ

n X u

m X u

m X υ

m X u

m X u o

Pí X υ

Pn X O o

o X υ

m X u

Pí X U

ΓΙ X u

Pí X u o

Pí X u

P*1 X U O

Pí X O

r—4 >1 X +J w

Pí X υ o

Pí X u

Pí X u o

m X O

r—4 >1 X D ω

LO 05

PM X υ 1 PM X υ 1 r~4 >, c Φ U.

r-l Sh X P Φ 2

r-4 >1 X X w

r-4 >1 X X ω

r—4 >1 X X «

r—< >1 X X Φ 2

i—4 >1 X X Φ 2

PM X O 1 o X

PM X o 1 PM X a 1 o X

PM X u 1 PM X a 1 rH >1 C Φ Ll

1 r—1 c >1 X C CJ Φ 1 ll ^N u- X 1 U O 1 ω J? 2 ³⁵ 1 u

r—4 >1 X P Φ 2

f—< >, X L> Φ 2

r—1 >1 X L> Φ 2

r—4 >, X X Φ 2

r-l >M X P Φ 2

r-H >1 X 4-> ω

r-4 >1 X -P w

r—< >1 X P ω

>1 X P ω

r—4 >1 X X ω

iA 05

ř—1 >1 C Φ Ll

r-4 >1 C Φ Ll

r—1 >1 c Φ Ul

r—4 >1 c Φ Ll

r-H >1 C Φ Ll

>1 c Φ Ll

r—4 c Φ Ll

r-4 c Φ IL

«-Η >1 c Φ Ll

i—C >1 C Φ Ll

r-4 >1 c Φ Ll

r—1 >. c Φ Ll

r—4 >1 c Φ Ll

i—4 >1 c Φ Ll

r—1 c Φ Ll

<—4 >1 c Φ Ll

r—{ >1 c Φ Ll

r—4 >1 c Φ Ll

r-4 >1 c Φ Ll

r—4 c Φ Ll

ι—1 >n C Φ Ll

Tj· 05

r-l >M c Φ Ll

r—< >1 c Φ U

r-4 >. fi Φ u.

r—( >i c Φ Ll

r—J >1 c Φ Ll

i—i >1 C Φ Ll

i—4 >1 c Φ Ll

1—1 C Φ Ll

r-i >1 c Φ Ll

r-4 >1 c Φ Ll

5 05 Σ 1 CN

£ M- fO Z 1 PM

ř ro z 1 PM

> iť ro Z 1 PM

ť (Ό Z 1 CM

£ CD Z CN

5 ro Z 1 PM

£ M— CD Z 1 CN

“> W-. 05 Z 1 CN

*> 4-» <*— 05 Z 1 CN

»4 X

X o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

•—4 cn CN 1 w

CN cn CN 1 w

m cn CN 1 K

*5· cn CN l H

tn cn Ol 1 K

VO cn CN 1 K

r* cn CN 1 M

OO cn CN 1 M

cn cn CN 1 H

o o m 1 H

r-4 O ΓΟ 1 H4

CN O cn H

m o m 1 w

o rn 1 M

un o cn M

<0 o cn w

Γ- Ο cn M

00 o cn H

σ\ o cn H

o »—i cn M

r-4 r—1 cn 1 M

• · · *

z

>1

X a

X o

X u

X o

X u

X o

X u

X o

X u

X o

m (X

cn X O

cn X υ

cn X O

n X υ o

cn X u o

cn X u

cn X a

cn X O o

cn X u

<n X u

m X u

cn X u

cn X o

X

z

CM K

cn X u

cn X u o

cn X υ

cn X u o

cn X υ o

m X 8

cn X u

cn X u o

cn X u

cn X u o

cn X u

cn X u o

m X u

m X u o

lO íX

ř-H >, cl 0 cl

r—1 cl 0 Lí cl

CN X a 1 o X

CN X o 1 o X

CN X u 1 CN X u 1 o X

CN X o 1 CN X u 1 o X

1 rH = I £? • · CM ¹ X 1 CL

1 rH e χ č? 1 ⁰⁴* X ω_υ 1 CL

1 r—i >1 C CN φ x n- ? ó ® ω u X 1 CL

1 r-1 >1 C CN OJ X L· γ ix 0) o X 1 Ol

Λ ~ sl X £y fl) 1 ^w CM Ll x v 0) CN X x ' o CL

Λ « £5 'cn Ii X . V Š_S λ ° CL

1 I-1 CN >1 X C O Φ 1 H-X 1 u O l φ 4? X ^χ 1 CL

1 ι—1 (M >1 X C U Φ 1 u- x 1 u O I φ CN X ³³ 1 <-J CL

in C&

rH >1 c φ Ll

rH >1 C Φ Ll

I—< c 0) Ll

r—1 >1 C V Ll

r-1 >1 c v Ll

r-H >, c υ Ll

r“H >1 C φ Ll

í—1 c v u.

rH >N c v Ll

ι—1 >1 C Φ LL

í-M >1 C V Ll

rH >. c OJ Ll

rH >1 C φ u.

rH >. c 0) Ll

r—< > c Φ Ll

r-4 >1 C Φ Ll

QÍ

*Φ- (U Z i CN

>« ϋ ro z 1 CN

υ •H cn £ ťU z 1 CN

o •H 01 U—4 Li- ru Z 1 CN

υ •H 01 U— £ <u z 1 CN

O H 01 £ ťU Z 1 CN

O •H 01 £ Li- ru Z 1 CN

υ •H cn £ u— <U Z 1 CN

υ •H 01 £ Li- ru Z 1 CN

O •H 01 Li- ru Z 1 CN

υ Ή 01 č Li- ru Z 1 CN

o •H 01 £ Li- ru Z 1 CN

O •H cn £ Μ- α? Z 1 CN

O cn £ Li- ru Z 1 CN

O •H cn > 4-1 Li- ro z 1 CN

O •H cn čť ru Z 1 CN

^4 os

X o

>d

CN «—1 rn l M

m r-1 m l M

rH rn 1 w

m i-H m 1 M

VO rH m l H

r* rH m 1 K

co rH m 1 K

cn r-i rn 1 M

o CN m 1 H

r-i CN rn 1 M

CN CN rn I M

m CN m 1 w

CN m 1 M

un CN m I M

VO CN rn 1 w

r* CN m 1 W

s

z

>1

X o

z

ΓΟ X

m X O O

e-i X a

ci X u

ci X O o

Pl X u

X

ci X υ o

Cl X u

X

n X O o

Cl X u

X

cl X u

X

n X O

X

z

X u

X o

X υ

u 1 CS X CJ 1 PS X u 1 CS X o

o 1 CS X u 1 PS X υ 1 es X u

u 1 PS X u 1 cs X o 1 es X o

u 1 cs X u 1 PS X u 1 PS X u

u 1 cs X u 1 PS X o 1 es X u

o 1 cs X u 1 cs X o 1 es X u

o 1 cs X o 1 cs X u 1 es X u

o 1 cs X o 1 cs X a 1 cs X O

u 1 PS X u 1 PS X o 1 PS X O

u 1 es X o 1 PS X CJ 1 PS X u

o 1 cs X υ 1 cs X O 1 cs X o

CM tx

ro X u

Pl X o

ci X u o

ci X Q O

X

1 ť—1 ps >1 X c u Φ 1 U- X Γ O O 1 Φ 2? t· X 1 υ o.

1 (—1 psi St X C o Φ 1 lL S? 1 o O 1 φ 2? 5S SE i U Oi

1 Ή rs St X c u Φ 1 li ^Μ IL x 1 U O 1 Q) <S 2 SE 1 o a

1 i—1 ps St X C u Φ 1 U. X 1 o O 1 Φ 2? 2 ® 1 <-> Os

1 i—1 (s St X C u Φ 1 n- X 1 o O 1 φ 2? 2 2 1 o 0c

1 i—1 cs St X £ O Φ 1 i <S lL x 1 υ o i φ 2? 2 ⁸³ 1 O 0i

1 1—1 PS St X C u Φ 1 Ί υ o I φ 2? 2 ® 1 O Os

Λ ™ sl 33 c υ 0) ¹ CM l£ 3= V ž£• ^υOs

1 -¹ 4? c ω φ ¹ ^W PS Ll s ' V Φ ps ss X λ ^υ Os

1 --¹ 4? 33 C u Φ ¹ ^W CM U. X ' v Φ L ss X ' ^UOs

cs X U 1 PS X u 1 o X

cs X u 1 cs X u 1 o X

cs X O υ cs o X

PS X u 1 o PS O X

rd St JZ •P Φ 2

lf) X

rd St c Φ u.

rd St c Φ Ll

rd St c Φ u.

rd St £ Φ u_

rd St £ Φ Ll

i—1 >s £ Φ il

rd St £ Φ Ll

rd £ Φ Ll

rd St £ Φ Ll

rd St c Φ Ll

Tř X

υ •rd ω > 4-J M— ro z Λ

υ H Ul 2? li- ro z 1 CS

0 •»d to £ ro z 1 CS

υ •H Ul £ ro z 1 CS

c7 •H U) £ ro, Z 1 CM

ϋ •H EO £ ro z 1 cs

□ •H (0 ta— £ ro z 1 cs

υ •H CO haU £ ro z 1 cs

O •rd CA £ ro z 1 CM

□ •rd CA u— ro z 1 CM

t) •ri 10 £ ro Z 1 CM

□ • H tn £ is- ro z 1 cs

u •rd CO > ť ro z 1 CM

O •rd to s-> li- ro z 1 cs

u •*d to 4-i li- ro z 1 CM

2

X O

X o

X O

X o

00 CM ra 1 hd

cn CM ra 1 hd

O ca ca 1 w

r—1 ca ca 1 hd

CM ca ca 1 H

ca ca ca l H

ca ra 1 hd

lD ca ca 1 H

\£> ca ra 1 hd

Γ- ca ca 1 hd

00 ca ca 1 hd

σ\ ca ca 1 hd

O ca l hd

iH ra l hd

CM *3· ca l hd

• · · $·

s

Z

z

Z

z

ro

co

ro

co

ro

co

řO

co

ro

co

ro

2

υ o

2

u o

2

υ o

2

U

u

U

O

u

U

o

O

CJ

O

u

U

u

2

1 CM

υ

U

υ

U

O

U

O

U

O

U

O

2

U 1

O 1

2

U

ΓΜ os

CM X u

CM X o

m 2 U

n 2 U O

Ethyl

co 2 U O

co 2 O

co 2 U O

n 2 U O

co 2 U

co 2 U O

co 2 O O

Ethyl

co 2 U

n 2 a o

co 2 CJ o

co 2 O

co 2 U O

<o 2 U O

co 2 O

CM

CN

CM

rd

2

CM

>,

CN 2 U 1 CN 2 O

X

Methyl

Ethyl

Methyl

CN 2 U 1 O 2

CN 2 O 1 O 2

CN 2 U 1 O 2

CN 2 O 1 O 2

O 1 CN 2 O 1

O 1 CN 2 υ 1

O 1 CN 2 U 1

2 U 1 u CN o

2 O 1 u CN o

c Φ Ll i Φ

O

o

O

2

s

2

1 CL

rd

ř-d

»-d

tO

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>.

>1

>,

>1

>O

>1

>,

>1

2

c

C

c

C

c

C

c

C

c

0)

v

Φ

ω

0)

φ

Φ

v

a>

Φ

a,

ω

Φ

v

0)

ω

0)

Φ

ll

Ll

U.

Ll

LL

Ll

lL

Ll

IL

Ll

U.

Ll

IL

Ll

υ

o

u

υ

□

O

a

υ

o

u

υ

o

a

o

u

υ

•rd

•H

•rd

•H

•rd

Ή

•rd

•H

♦rd

•H

•rd

•H

•rd

•»d

••d

(0

to

ω

CO

co

(0

co

CO

co

CO

ta—rf

’Τ X

±j u-

£

> iť

£

£ LL-

£ u—

£

u—

£ «4—

£

> 4-r M—

£

4-» M—

£· <4—

> <fcť

Π3

(6

řO

ÍD

ro

Z

z

Z

z

1 CM

1 CN

CN

2

O

ro

*3*

LD

kO

r*

CO

σ>

o

rd

CN

co

•5Γ

uo

kO

r>

CO

cn

o

rd

CN

co

o·

•J*

ΤΓ

^3·

o*

in

m

in

uo

m

uo

NO

\D

kO

^0

<o

co

CO

co

CO

co

ro

co

ro

co

ro

K

M

H

M

H

M

H

hd

H

K

Fd

H

K

M

hd

M

*·

s

z

><

z

m Pí

c, Z u

c Z cj o

n Z u

ci Z cj

Cl z o o

Cl Z u

ci Z CJ

ci Z cj

n Z CJ o

ci Z CJ

X

z o

z tj

z cj

z o

z CJ

Csl Pí

ci Z cj o

ci Z CJ O

Cl z cj

ci Z u o

ci Z cj

ci Z CJ O

Cl z CJ

ci Z CJ O

ci Z CJ

ci Z CJ o

Cl z CJ o

Cl Z CJ

LO Pí

1 rM c T Φ g U. 1 ¹ s Φ_Ο 1 CU

1 f-M c £ Φ g Ll i (N ¹ z Φ u X 1 a

1 4? c V U. Z . v φ L X z λ ^u Q,

Λ ™ X C V U. Z . v ££· ι υ dl

Λ £ s_ x cy lL Z ' Y Φ L x z i u Q,

1 Ή CM >, Z e cj Φ 1 z Ί o O I φ 4? x ® I υ o.

1 1—1 CM >1 Z C CJ Φ 1 Z 1 o O 1 a, 4? x ® 1 U a

1 >i ffi Sy h <n E i v ŽS cu

^z Sv £ iv xS cu

1 7, « L? Z sy u. 4? E iv *5 cu

1 ^Z ^c o Φ Y Ll <*>» 7 ^ffi óv *5 cu

1 r—i Sy Ll J? E oV x S cu

1 Í—C CM >1 Z C CJ Φ 1 L⁴ Z 1 CJ O 1 Φ 4? 5* E I υ cu

m Pí

r-i > c Φ Ll

rH >1 C Φ lL

1—1 >1 C Φ Ll

r-1 >5 c Φ Ll

1—1 >1 c Φ Ll

r-1 >1 C Φ Ll

rH >1 c Φ IL

i—1 >, G Φ Ll

rM >1 C ' Φ Ll

r-l >1 c Φ Ll

rM >1 C Φ IL

r-1 >, G Φ Ll

r-1 >1 C Φ Ll

’Τ Pí

a H Ul ťO 2 1 CM

υ •H ω > ť ro z 1 CM

O •H in >. iť ro Z 1 CM

cj Ή CO u— ra Z 1 CM

o •rl CO £ ÍO Z 1 CM

cj •r-l CO £ (0 z 1 CM

O •H CO £ (0 z 1 rs

a •r| CO £ ro Z 1 cs

o •H CO £. ro Z 1 CM

a H Ul £ ro Z 1 rH

O •H CO £ <s Z 1 Γ“<

υ •r| CO £ ce z 1 rH

υ •rl CO £ C3 Z Ί r·H

z

z o

Z o

z o

Z O

z O

z o

Z o

z o

«u

xr LO O l H

m LO r*> 1 H

LO LO ro 1 H

r- kO m 1 K

co kO ro 1 H

Ok kO m 1 H

O r* m 1 H

rH r* m 1 H

CM r* ro 1 M

ΓΩ γ- γο 1 M

xr γ- γο 1 H

m r- o 1 H

kO γ- γο 1 M

• · — 63 ~~

s

z

m

m X

cn

m

cn

m

cn

m

cn

m

oí

X

CJ o

X

CJ o

X

cj

CJ

CJ O

CJ

X

υ

CJ

cn

cn X CJ

PO

m

m X CJ

cn

m

m X CJ

CM Pí

OCH

X CJ o

X CJ

X υ o

m X CJ

X CJ o

cn X CJ

X CJ o

X υ o

X CJ o

X CJ

X CJ o

OCH

«—4

1 r-d

1 r-H

1 r—|

CM

X X

X

L0 Pí

-MeO-F en

cj 1 CN X cj 1 CN X CJ

-MeO-F en

CJ 1 CN X CJ 1 CN X u

sz +J CN φ X e u rd 1 >lO c Φ

JZ L> CN φ X £ CJ ι-H 1 xo c Φ

CN X CJ 1 o X

CJ 1 CN X υ 1 o X

CJ 1 CN X CJ 1 o X

Propyl

Ethyl

Methyl

cu

LL

Ll

ι—1

rH

r-l

»“M

r—1

»—l

r-M

r—1

r-1

rd

i—4

γΉ

Ή

X

>1

X

in

c

C

c

X

Φ

v

Φ

φ

Φ

Ll

IL

Ll

IL

Ll

υ

o

cj

CJ

cj

υ

CJ

υ

cj

rH

O

•H

H

•H

•γΊ

•H

H

•H

cn

ω

cn

4J

·—»

»—»

*—·

*—»

*—·

·—*

L-_«

»—»

V

£

iH

TT

0

X

c

ftyl

&

ftyl

£

ftyl

£

Cí

X ¢3

0 •H

Φ 4-

co

03

o3

03

CO

03

Co

o3

03

c3

Q

- —

z

Z

z

’Τ

«-Η X

r—1

»—4

r—1

rH

l

rH

r-t

r—1

r—t

•Ή

r-M

r-1

t—1

r-H

r-4

fO

c φ

X

Pí

o

r*

co

cn

o

i-M

CN

ro

in

o

00

o

rH

CN

ro

r*

r**

r*

00

OO

00

co

00

co

00

σ\

cn

Cn

σ\

ro

w

H

M

w

1 w

M

H

1-1

H

M

H

s

z

Z

z

>1

z

Z

z

m Ctí

ro X O

ro X υ O

ro X u

ro X υ o

ro X u

ro X O

ro X u

X

CH

CH 1

CH

rs Ctí

ro X O o

ro X υ o

ro X υ

ro X υ o

ro X u o

ro X u

ro X u o

ro X o

ro X u o

ro X u

ro X O o

ro X u

vo Ctí

Methyl

Ethyl

rx X O . 1 o X

rx X O 1 o X

rx X o 1 rx X O 1 o X

Λ c V 'rx L_ X ' Y i u Ox

Λ sl 3C c V 0) ¹ ^W CN Ll ac . Y ω 'rx S 33 λ ^U Qx

1 i—( rx >o X c o Φ | rx lh X 1 U O 1 Φ 4? Z ® 1 O Qx

m Ctí

F enyl

Fenyl

F enyl

Fenyl

rH >0 C 0) u.

Fenyl

F enyl

r4 >1 C Φ lh

»“4 >1 c Φ lh

Fenyl

Ctí

3,4-Dioxomethylenylfenyl [sic]

3,4-Dioxomethylenylf enyl [sic]

3,4-Dioxomethylenyl fenyl [sic]

3,4-Dioxomethylenylf enyl [sic]

3,4-Dioxomethylenyl fenyl [sic]

3,4-Dioxomethylenyl f enyl [sic]

3,4-Dioxomethylenylf enyl [sic]

3,4-Dioxomethylenyl f enyl [sic]

cá

HO

OH

HO

1-394

1-395

1-396

1-397

1-398

1-399

1-400

1-401

1-402

1-403

1-404

1-405

• ··· » · ·· · · * * · · · <·

s	z	z
X	z	z
		n
m Pí	X u	X υ o
	X	X
	υ	u
	m
CM	X	X
X	υ	υ
	o	o
	1 Ή CM	1 r-í f»4
	>1 X	Xi X
	c u	c a
	Φ 1	Φ 1
	X	U. x
Pí	1 u	I ó
	O ι	o I
	<0 2?	Φ 2?
	£ ®	£ ®
	1 ^υ	ι υ
	Cb	Ob
	r4	r4
	X	>1
in	c	C
CH	Φ	Φ
	Ll	Ll

	r4 U	r4 O
	XP	XP
	X 03	X 03
	P —	4->
	0)	Φ
	E P	ε h
•*T	0 X	0 X
CH	X C	X c
	0 0)	O Φ
	Di f	Di f
	1 P	1 P
	T >4
	' c	- c
	Γ) Φ	m φ
	X	X
CH	o	O
	KO	r*
	o	o
	’Τ
d	1	1
	H	H

Claims

1. Deriváty A-hydroxy karboxylové kyseliny vzorce I

R⁶R⁴ r «v

-CH-O-(j X

Yi

R²

R⁵

R³ vyznačující se tím, že R je skupina

II

C- Rl kde R¹ má následující význam!

a) vod í k

b) sukciny1imidoxy skupina

c) 5-členný heteroaromatický systém, jako je pyrrolyl, pyrazolyl imidazolyl a triazolyl, který je spojen přes atom dusíku a který může nést jeden nebo dva atomy halogenů nebo jednu nebo dvě Ci ~Czi.~al ky 1 nebo jednu nebo dvě Ci -C^-al koxy skupiny;

d ) skupina (0)_k

II

-0-(CH₂)p- S- R⁹ kde k může mít hodnotu 0,1 a 2, p může mít hodnotu 1,2,3 a 4, a R⁹ je Ci-C^-alkyl, C₃-C7~cykloa1ky1, C₃-C&-alkeny1, ······ - -..· ....... !

··· ···· ···· ·· · · · · ···· *·· ··· ···· · · · * - ·· ·· ·· ·· ·· ··

- 67 C₃-C*-alkynyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, který může být substituován jedním nebo více, tj. jedním až třemi z následujících substítuentů:

halogen, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-CA-halogenalky1, hydroxy, Ci-C4-alkoxy, Ci-Ca-alky1thio, merkapto, amino,

Ci --Ca-a 1 ky lamino, Ci -Ca-dial kylamino;

e) R¹ dále skupina 0R^1<:>, kde R^1<:> je:

vodík, kationt alkalických kovů jako lithium, sodík, draslík, kationt kovů alkalických zemin jako vápník, hořčík a barium a fyziologicky přípustné alkyl amonné nebo amonné ionty;

C₃-C₈-cykloalkyl,

Ct-C₈-a1ky1,

CHa-fenyl, který může být substituován jedním nebo více z následujících substítuentů: halogen, nitro, kyano, Ci~CA-alkyl, Ci~C4~halogenalky 1, hydroxyl, Ci-CA-alkoxy, merkapto, Ci1ky1thio, amino, Ci-Ca-a1ky1amino,

Ci-Ca-dialkylamino;

skupina C₃ -Ce -a 1 keny 1 nebo C₃ -Cí, -a 1 ky ny 1, tato skupina může obsahovat jeden až pět atomů halogenů;

Ri*-’ může dále být fenylová skupina, která může obsahovat jeden až pět atomů halogenů a/nebo jeden až tři z následujících substítuentů: nitro, kyano, Ci-CA-alkyl,

Ci-CA-halogenalky1, hydroxyl, Ci-CA-alkoxy, merkapto,

Ci-CA-alky1thio, amino, Ci-Ca-alkylamino,

Ci-Ca-dialkylamino;

9 9

9 · • · ·

- 68 Ξ-členný heteroaromatický systém, který je spojen přes dusíkový atom a obsahuje jeden až tři atomy dusíku a který může mít jeden nebo dva atomy halogenů a/nebo jeden nebo dva z následujících substituentů: Ci-Czi.-alkyl,

Ci-C4-halogenalky1, Ci-C4~alkoxy, fenyl, Ci-C4~halogenalkoxy a/nebo Ci-C4~alky1thio;

f) R¹ dále skupina

11 „

-NH-S-R

II o

kde R¹¹ je:

Ci~C4~alkyl, C3-C&-a 1keny1, C3-C*-alkyny1,

Cs-Cg-cykloalkyl, je možné, aby tyto skupiny obsahovaly Ci-C4-a1koxy, Ci~C4~alky1thio a/nebo fenyl;

fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný;

g) R¹ skupina

O

II

-CH₂- S-R¹²

O kde R¹² má stejný význam jako R¹¹;

- 69 ·· ··· · · · · · ··· ·<*· ······ · · ·

h) R¹ může dále být

R13

- N

Rl<

kde R¹³ a R¹⁴ mohou být identické nebo rozdílné a mají následující význam:

vodík, Ci-C7-alkyl, C3-C₇-cykloalky1, C3-C7-a 1 kaný 1,

C3-C7-alkyny1, benzyl, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný, nebo R¹³ a Rⁱ⁴ společně tvoří C4-C7-alkylenový řetězec, který je uzavřen do kruhu, je nesubstituovaný nebo substituovaný Ci-C4-alkylem a může obsahovat heteroatom, nebo R je tetrazol nebo nitril;

W dusík, C-NOa, CH skupina pokud jeden nebo více ze substituentů R2, R3, RiE a/nebo R^lá jsou nitroskupina, nebo pokud X a/nebo Y jsou dusík,

R2 vodík, halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4~halogenalky1,

Ci-C4-al ko:;y, Ci-C4-halogenalkoxy, hydroxyl, merkapto,

Cj.-C4~al ky 1 thio, nitro, amino, Ci-C4-a 1 ky 1 amino nebo Ci-C4~dia1kylamino, kyano, fenyl, může být substituován jednou až třikrát těmito substituenty: halogen, hydroxyl, skupiny amino, mono- nebo dialky1-(Ci-C3)-amino,

Ci-C3-alky1, Ci-C3-alkoxy, merkapto nebo Ci-C3-alkyIthio, karboxyl, Ci-C3-a 1ky1karboxy1;

pěti nebo šestičlenný heteroaromatický systém obsahující

- 70 jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kysli ku.

R² může dále tvořit se sousedním atomem uhlíku a X 5-členný nebo 6-členný alkylénový nebo alkylidenový kruh, v každém mohou jeden nebo dva atomy uhlíku být nahraženy heteroatomem jako je dusík, síra nebo kyslík, a který může být jednou až třikrát substituován následujícími substituenty:

halogen, nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, Ci-C3-alky1, Ci-Cs-halogenalky1, Ci-C₃-alkoxy, Ci~C₃-alky1thio, amino, Ci-C3-a1kylamino, Ci-C3-dialkylamino;

X je dusík nebo CR^1E, kde R^1E je vodík, nitro, Ci-Cg-alkyl nebo Cs-Cs-alkeny1, může být substituován jednou až dvakrát hydroxylem nebo karboxylem, dále j^ Ci-C&-alkoxy, Ci-C&-alky1thio, fenyl, benzyl, hydroxyl, merkapto, nitro, amino, Ci~C4~alkylamina, Ci-C4dialkylamino, kyano nebo karboxy1, dále je možné, aby CR^1E byl spojen s R² a tvořily 5-členný nebo 6-členný kruh jak je výše popsáno, nebo CR^1E může tvořit s R³ a sousedním atomem uhlíku 5-členný nebo 6-členný alkylenový nebo alkylidenový kruh, v každém může být jeden nebo dva atomy uhlíku nahraženy dusíkem, kyslíkem, nebo sírou, a 5-členný nebo 6-členný kruh může jednou až třikrát být substituován následujícími substituenty:

halogen, nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, Ct-Cs-alkyl,

Ci-C3-halogenalky1, Ci-C3-alkoxy, Ci-C₃-alky1thio, amino,

Ci-C3-alkylamino, Ci-C3-dia1kylamino nebo karboxyl, dusík v 5-členném kruhu může být také substituován formyl nebo acetyl skupinou,

- 71 • · ··· · ···· · · · · · · • · · · · · · · • · ·· » · ·· · ·

R³ může mít stejný význam jako R² , R² a R³ mohou být identické nebo rozdílné, dále je možné, aby R³ tvořil se sousedním atomem uhlíku a s X 5-členný nebo 6-členný kruh jak je výše popsáno, dále je možné, aby R³ tvořil společně se sousedním atomem uhlíku a Y 5-členný nebo 6-členný alkylenový nebo alkylidenový kruh, v kterých mohou jeden nebo dva atomy uhlíku být nahraženy dusíkem, kyslíkem nebo sírou, 5-členný nebo 6-členný kruh může být jednou až třikrát substituován následujícími substituenty: halogen, nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, Ci-C3-alky1,

Ci-C3“halogenalky1, Ci-C3-alkoxy, Ci-C3-alky1thio, amino, Ci-C3-alkylamino, Ci-C3-dialkylamino nebo karboxyl, dusík v 5-členném kruhu může být také substituován formy! nebo acetyl skupinou;

Y je dusík nebo CR¹⁶, kde R¹⁶ je vodík, Ci-Cs-alkyl,

Ci-Cs-alkoxy, Ci-Ce-alky1thio, nitro, fenyl, hydroxyl, halogen, kyano, amino, Ci-C^-alky1amino,

Ci~C4~dialkylamino, merkapto nebo karboxyl, nebo CR^látvoří spolu s R³ a sousedním atomem uhlíku 5-členný nebo 6-členný kruh, jak je výše popsáno,

R⁴ je fenyl, naftyl, dihydro- nebo tetrahydronafty 1, který může být substituován jedním nebo více z následujících substituentů:

halogen, nitro, kyano, hydroxyl, Ci-C4~alkyl,

Ci-C4~halogenalky1, Ci~C4~alkoxy, Ci-C4~halogenalkoxy, fenoxy, fenyl, Ci-C4~alky1thio, amino, Ci-C4~alkylamino nebo Ci~C4~dialkylamino, je možné, aby dva substituenty na sousedních atomech uhlíku tvořily společně s dalším 5-členný nebo 6-členný kruh, který je spojen alkylenovou nebo alky1idenovou skupinou a v kterém jeden nebo více metylenavých nebo mety 1idenových skupin může být nahraženo kyslíkem;

- 72 • · • · · ·

0 · · «, · • · · · · · • · • · · ·

R^E může mít stejný význam jako R⁴ , je možné, aby R⁴ a RS byly identické nebo rozdílné;

R^A je vodík, Ci-Cg-alkyl, C2-Cg-alkeny1 nebo C3-Cg-alkyny1, je možné, aby každá z těchto skupin byla jednou nebo vícekrát substituována některým z následujících substituentů:

halogen, nitro, kyano, Ci -Czt-al koxy, hydroxy,

Ci-C4~alkythio, merkapto, Ci-C4-halogena1koxy, karboxyl, Ci-C4-alkylkarboxyl, Ci-C4-alky1 karbony 1, amino,

Ci-C4-a1kylamino, Ci-C4-dialkylamino;

5-ělenný nebo 6-členný heteroaromatický systém obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku a který může obsahovat jeden až čtyři atomy halogenů a/nebo jeden nebo dva z následujících substituentů: Ci-C4~alky1, Ci-C4~halogenalky1,

Ci-C4~alkoxy, Ci-C4~halogenalkoxy, Ci-C4~alky1thio, fenyl, fenoxy nebo feny 1 karbony 1, je možné, aby fenylové skupiny obsahovaly jeden až pět halogenových atomů a/nebo jeden až tři z následujících skupin: Ci-C4~alkyl,

Ci --C4-halogenal ky 1, Ci -C4-al koxy, Ci -C4-halogenalkoxy a/nebo Ci-C4~alky1thio;

fenyl, naftyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát skupinami: halogen, nitro, kyano, hydroxyl, Ci-C4~alkoxy, Ci~C4~alkyl, Ci-C₄-halogenalky1, Ci~C4-halogenalkoxy, merkapto, Ci-C4~aly1thio,

Ci-C4-alky1amino, Ci-C4-dialky1amino nebo feno nebo jedna z následujících skupin:

amino, :y ?

OCH₃

OMe • · ··· · · · · · ·· ♦ ··· ····· · · ·

2. Deriváty A-hydroxykarbonylové kyseliny podle nároku i, vyznačující se tím, že R je COOH.

3. Deriváty A-hydroxykarbonylové kyseliny podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že alespoň jeden z R⁴ a R⁵ je fenyl.

4. Deriváty A~hydroxykarboxy 1ové kyseliny podle nároku 3, vyznačující se tím, že R⁴ a R^E jsou oba fenyly.

5. Deriváty A-hydroxykarbony 1ové kyseliny podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že R* je

Ci-Cs-alky1, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou OH nebo Ct -Οζμ-al koxy .

6. Deriváty A-hydroxykarboxy 1ové kyseliny podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že X je CH.

7. Deriváty A-hydroxykarboxy 1ové kyseliny podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že alespoň jedna ze skupin W a Y je dusík (N).

8. Deriváty A-hydroxykarboxylové kyseliny podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že alespoň jedna ze skupin R² a R³ je Ci-C4-alkyl.

9. Použití sloučenin podle některého z nároků i až 8 pro výrobu léků na léčbu hypertenze, akutní a chronické • · · · · · » · « · » » · · • · « · · ·

- 74 poruchy ledvin, chronické poruchy srdce, mozkové ischemie, cévních onemocněn i,karcinomu prostaty.

10. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 8 v kombinaci s inhibitorem renin-angiotensin systému (RAS).

11. Použití strukturální ha fragmentu vzorce (A)

R⁴ R (A) vyznačující se tím, že R - R⁴ mají význam daný v nároku 1, jako strukturální prvek ve farmaceuticky aktivní sloučenině s účinkem receptoru endotelinu.