CZ454399A3 - Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití - Google Patents
Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ454399A3 CZ454399A3 CZ19994543A CZ454399A CZ454399A3 CZ 454399 A3 CZ454399 A3 CZ 454399A3 CZ 19994543 A CZ19994543 A CZ 19994543A CZ 454399 A CZ454399 A CZ 454399A CZ 454399 A3 CZ454399 A3 CZ 454399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- formula
- amino
- alkenyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 13
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 13
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 13
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims 2
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- XEIVCDDCSGGZSG-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[(3-formylphenoxy)methyl]-1,5-dimethylpyrazol-4-yl]-3-(3-naphthalen-1-yloxypropyl)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound Cc1c(c(COc2cccc(C=O)c2)nn1C)-c1cccc2c(CCCOc3cccc4ccccc34)c([nH]c12)C(O)=O XEIVCDDCSGGZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000001484 Trigonella foenum graecum Nutrition 0.000 claims 1
- 244000250129 Trigonella foenum graecum Species 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 26
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZQKZTGCQZKSGCW-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropanecarbonylamino)-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound COC1=NC(=NC(=C1)OC)OC(C(=O)O)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC(=O)C1CC1 ZQKZTGCQZKSGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHHPWIUKAQKOHI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound COC1=NC(=NC(=C1)C)OC(C(=O)O)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)N ZHHPWIUKAQKOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWJTUFWTGNCCX-UHFFFAOYSA-N COC1=NC(=NC(=C1)OC)OC(C(=O)O)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC(=O)CC(C)(C)C Chemical compound COC1=NC(=NC(=C1)OC)OC(C(=O)O)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC(=O)CC(C)(C)C YPWJTUFWTGNCCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZISDBCITWBZCY-UHFFFAOYSA-N COC1=NC(=NC(=C1)OC)OC(C(=O)O)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC(C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound COC1=NC(=NC(=C1)OC)OC(C(=O)O)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC(C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O WZISDBCITWBZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- FONOSWYYBCBQGN-UHFFFAOYSA-N ethylene dione Chemical group O=C=C=O FONOSWYYBCBQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004781 2,2-dichloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- KRFUEXGPDYTGGI-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(NC(=O)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KRFUEXGPDYTGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004780 2-chloro-2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)Cl 0.000 description 1
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NFQAIWOMJQWGSS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(N)CC(O)=O NFQAIWOMJQWGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- NCSJCLQCRJIZMP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-methyl-2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound COC1=CC(C)=NC(S(C)(=O)=O)=N1 NCSJCLQCRJIZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMDQZXUHSGVBRM-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=NC=N1 OMDQZXUHSGVBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040611 Endothelin receptor type B Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 108091007231 endothelial receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- ILXKNKDKHCSQTL-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-diphenyloxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ILXKNKDKHCSQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOFREKIKLUENU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetamido-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound COC1=NC(=NC(=C1)OC)OC(C(=O)OC)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC(C)=O ZCOFREKIKLUENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJKWQVJPJEBCX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)(C=1C=CC=CC=1)C(C(=O)OC)OC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 RGJKWQVJPJEBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005222 photoaffinity labeling Methods 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká derivátů kyseliny β-amino a βacidokarboxylové
vzorce I, kde R1 značí tetrazol nebo skupinu
vzorce a, přičemžjednotlivé substituenty mají specifický
význam. Uvedené deriváty se používají k léčení nemocí,
zejména nemocí, u nichž se vyskytuje zvýšená hladina
andothelinu.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů kyseliny karboxylové, způsobu jejich výroby a použití.
Dosavadní stav techniky
Endothelin je peptid tvořený z 21 aminokyselin, které se syntetizují a uvolňují vaskulárním endothelem. Endothelin existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V následujícím označuje endothelin” nebo ET jednu nebo všechny isoformy endothelinu. Endothelin je potencionální vasokonstriktor a má silný vliv na zabarvení cévy. Je známé, že tato vasokonstrikce se způsobuje vazbou endothelinu na jeho receptory (Nátuře, 332, 411-415, 1988, FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Zvýšené a abnormální uvolňování endothelinu způsobuje zastavenou kontrakci cév v per iphereních, renálních a cerebrálních cévách, což může vést k onemocněním. Jak je uvedeno v literatuře je endothelin involvován v řadě onemocnění. Mezi ně se řadí hypertonie, akutní infarkt myokardu, pulmonární hypertonie, Raynaudův syndrom, mrtvice, benigní hypertonie prostaty, atherosk1eroza, astma a rakovina prostaty (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association
264, 2868 (1990), Nátuře 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med.
322, 205 (1989), N. Engl. J Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66,
373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nátuře 365, 759 (1993), J.
Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995), Cancer Research 56, 663 (1996), Nátuře Medicine 1, 944, (1995)).
Alespoň dva subtypy receptorů endothelinu, ETa a ETb receptor, jsou občas popsány v literatuře (Nátuře 348, 730 (1990), Nátuře 348, 732 (1990)). Podle toho musí substance, • · • · • ·
- 2 jednom nebo obou účinky endothelinu které inhibují vazby endothelinu na receptorech, antagonizovat fysiologické a proto představují ceněná farmaka.
Podstata vynálezu
Existuje úkol připravit antagonisty recptorů endothelinu, které se váží na ETa a/nebo ETb receptory. Předmětem vynálezu jsou deriváty kyseliny B-amimo- a B-acidokarboxylové vzorce I
R2 | w-x
A-C CH—0 (Z 'zQ
I I ζ=γζ
R3 R1
R1 značí tetrazol nebo skupinu O il
C—R
| ve kterém má R následující význam: | ||
| a) | zbytek | OR4 , kde R4 znamená: |
| vodík. | kation alkalického kovu, kation kovu alkalických | |
| zemin, | fyziologicky snesitelné organické amonium, jako | |
| terciární Ci-C4-a 1kylamoni um nebo iom amonia, |
C3-Ce-cyk 1 oa 1 ky 1 , Ci-Cs-alkyl, Cífe-fenyl, který substituován jedním nebo více následujícími zbytky nitro, kyano, Ci-C4~aikyl, Ci -C4 -ha 1 ogena 1 kyl , Ci -C4 -a 1 koxy, merkapto, Ci -C4 -a 1 ky 1 thi o , amino, alkyl), N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , může být halogen, hydroxy,
NH(Ci -C4C3-Ca-a 1 kenyl o vá nebo C3-Ca-a 1kinylová skupina, přičemž tyto • ·
9 9 9 · • · ·
- 3 skupiny mohou nést jeden až pět atomů halogenu,
R.4 dále může být fenylový zbytek, která může nést jeden až pět halogenových atomů a/nebo jeden až tři následující zbytky: nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , hydroxy, Ci-C4-a 1 koxy, merkapto, C2-C4-a 1 kyl thi o, amino, NH(Ci -C4-alkyl ) , N( Ci -C4 -alkyl )2 ,
b) 5 členný heteroaromát vázaný pomocí atomu dusíku, jako pyrrol, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, které mohou nést jeden až dva atomy halogenu, nebo jeden až dva Ci-C4-a 1kyi, nebo jeden až dva Ci-C4-a 1 koxyo vé skupiny,
c) skupinu (0)k II 5 —o—(CH2)P—s—R ve které má k hodnotu 0, 1 a 2, p hodnotu 1, 2, 3 a 4 a R5 značí
Ci -C4 -alkyl, C3-Ce-cyk 1 oa 1 ky 1 , C3 -Ce -a 1 kenyl , C3-Ce-a 1 k i nyl nebo fenyl, který může být substituován jedním nebo více, například jedním až třemi následujícími zbytky:
halogen, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, hydroxy, Ci-C4-a 1 koxy, Ci -C4 -a 1 kyl thi o, amino, NH( Ci-C4 ~a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , merkapto.
d) zbytek
O
O kde R6 znamená:
• · · · · · (
C3 -Ce -a 1 kenyl , C3 -Ce -a 1 k i ny 1 , C3 -Ce -cyk 1 o a 1 ky 1 , zbytky mohou nést Ci-C4-a 1 koxy-, Ci -C4 -alkyl fenylový zbytek, jaký je uvedený pod písmenem
Ci -C4 -alkyl , přičemž tyto thio- a/nebo c ) ,
Ci-C4-ha 1ogena1ky1 nebo fenyl, případně substituované, zejména jako je uvedeno pod písmenem c).
Obecné substituenty mají následující význam:
A NR7 R8 nebo acido,
W a Z (které mohou být stejné nebo rozdílné):
dusík nebo methin, přičemž, když W a Z jsou methin, je Q dusík,
X dusík nebo CR9
Y dusík nebo CR10,
Q dusík nebo CR11, přičemž, když je Q dusík, potom je X CR9 a Y CR10 ,
R2 a R3 (které mohou být stejné nebo rozdílné):
fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: haiogen, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, C1-C4-alkyl, C2-C4-a 1 keny 1 , C2-C4 alkinyl, Ci-C4-hydroxya 1 ky 1 , Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , Ci-C4alkoxy, fenoxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C4-a 1 kyl thi o , amino, NH( Ci -C4 -a 1 ky 1 ), N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát následujícím substituentem: halogen, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , Ci-C4alkoxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy nebo Ci-C4-a 1 ky 1 thi o nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem orthostabi1 ně vázány • · • · · • · · · ·
- 5 pomocí přímé vazby, methylovou nebo ethylovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo SO2-, NH- nebo N-alkylovou skup i nou,
C5-Ce-cyk 1 oa 1 ky 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány následujícím substituentem: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-aikyl, C2-C4-a 1 keny 1 , C2-C4-a 1 k i ny I , Ci -C4 -a 1 koxy, Ci -C4 -alkyl thio, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy,
R7 vodík, Ci-Cq-alkyl, C3-Ce-a 1 keny 1 nebo C3 -Ce -a 1 k i ny 1 , CiC5-a 1kylkarbonyl, přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, amino, kyano, Ci-C4-a 1 koxy, C3Ce-a 1keny1oxy, C3 -Ce -a 1 k i ny 1 oxy, Ci-C4-a 1 kyl thi o, C1-C4ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C4-a 1 koxykarbonyl , C3-C3-a 1 ky 1 kar bony 1 alkyl, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , C3 -Ce -cyk 1 oa 1 ky 1 , heteroaryloxy nebo heteroaryl, pětičlenný nebo šestičlenný, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, fenoxy nebo fenyl, přičemž všechny uvedené alkylové zbytky mohou být substituovány, například jednou halogenem, hydroxy, merkapto,
Ci-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl ha i ogena 1 koxy, amino, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , fenyl, nebo Ci -C4 -a 1 ky 1 thi o, jednou nebo vícekrát až třikrát substituenty: karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, amino, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1ogen alkyl, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, fenoxy, Ci-C4 aikylthio, karboxy, NH( Ci -C4 -a i ky i ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , dioxomethy1en nebo dioxoethylen,
C3 -Ce -cyk 1 oa 1 ky 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, C2 -C4 • · • · · · ·
- 6 alkenyl, C2 -C4 -a 1 k i ny 1 , Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-a 1 ky 1 thi o , Ci~ C4-ha 1ogena1koxy, nebo
R7 je vázán s R8 pomocí 4 nebo 5 Cffe skupin do 5 nebo 6 členných prstenců,
R8 vodík, Ci -C4 -alkyl, nebo R8 je vázán s R7 pomocí 4 nebo 5 CH2 skupin do 5 nebo 6 členných prstenců,
R9 a R10 (které mohou být stejné nebo rozdílné) vodík, halogen, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena I koxy, C3-C6 alkenyloxy, C3-Cg-a 1 k i nyl oxy, Ci-C4-a 1 kyl thi o, Ci-C4~alkylkarbonyl, Ci-C4-a 1 koxykarbony 1, hydroxy, NH2 ,
NH(Ci-C4-alkyl ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2
Ci-C4-alkyl, C2-C4-a 1 keny 1 , C2-C4-a 1 k i ny 1 , přičemž tyto zbytky mohou být substituovány substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, kyano, nebo CR9 nebo CR10 je s CR11 ve vazbě do 5 nebo 6 členného prstence,
R11 vodík, halogen, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, C3-Ce alkenyloxy, C3-Cg-a l k i ny 1 oxy, Ci -C4 -a 1 ky 1 t h i o, Ci-C4-alkylkarbonyl , Ci -C4-a 1 koxykar bonyl , NH( Ci -C4 -a 1 ky 1 ) , N(Ci-C4alkyl)2, hydroxy, karboxy, kyano, amino, merkapto,
Ci-C4-alkyl, C2-C4-a 1 keny 1 , C2-C4-a 1 k i ny 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány těmito substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, kyano, amino, Ci-C4-a 1 koxy, nebo CR11 tvoří společně s CR9 nebo CR10 5 nebo 6 členný alkylenový nebo alkenylenový prstenec, který může být
- 7 substituován jedním nebo dvěma Ci-C4-a 1 ky 1 ovými skupinami a v němž jedna nebo více methylenových skupin mohou být nahrazeny kyslíkem, sírou, NH nebo -N(Ci-C4-a 1ky1),
Přitom a v dalším platí následující definice:
alkalickým kovem je například lithium, sodík, draslík, kovem alkalických zemin je například vápník, hořčík, bar i um, organické amoniové iony jsou protonické aminy, jako například ethanolamin, diethano1amin, ethylendiamin, diethylamin nebo piperazin,
C3-Ce-cykloa1kyl je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl,
Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například fluormethyl, dif1uormethyl, trifluormethyl, chlord if1uormethy1, dichlorf1uormethyl, trichlormethyl,
1-f1uorethyl, 2-f1uorethyl, 2,2-dif1uorethy1, 2,2,2-trifluorethyl, 2-chlor-2,2-dif1uorethyl, 2,2 —dichlor-2-f1uorethyl, 2,2,2-trichlorethyl nebo pentafluorethyl,
Ci-C4-ha 1ogena1koxy může být lineární nebo rozvětvený, jako například dif1uormethoxy, trif1uormethoxy, chlord if1uormethoxy, 1-f1uorethoxy, 2,2-dif1uorethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, 2,2,2-trif1uorethoxy, 2-chior-1,1,2-trif1uorethoxy, 2-f1uorethoxy nebo pentaf1uorethoxy,
Ci-C4-alkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2propyl , 2-methyl-1-propyl, 1-butyl nebo 2-butyl,
C2-C4-a 1keny1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například ethenyl , 1-propen-3-y1, 1-propen-2-y1, • · · · • · · · ·
- 8 1-propen-1-yl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl nebo 2 butenyl,
C2—C4-a 1kiny1 může být lineární například ethinyl, 1-prop in-1-y1, 4-yl nebo 2-butin-4-y1, nebo rozvětvený, jako 1-prop in-3-y1, 1-butinCi-C4-a 1koxy může být lineární nebo rozvětvený, jako například methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy nebo 1,1-di methylethoxy,
C3-Ce-a 1 keny 1 oxy může být lineární nebo rozvětvené, jako například alyloxy, 2-buten-1-y1oxy nebo 3-buten-2-yloxy.
C3 —Ce -a 1 k i ny 1 oxy může být například 2-propin-1-yl oxy, yloxy, lineární nebo rozvětvené, jako 2-butin-1-yloxy nebo 3-butin-2Ci-C4-a 1 kyl thi o může být lineární nebo rozvětvený, jako například methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methyl ethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio nebo 1,1-di methyl ethylthio,
Ci-Cs-a 1 ky 1 kar bonyl může být lineární nebo rovětvený, jako například acetyl, ethyl karbony 1 nebo 2-propylkarbonyl,
Ci-C4-a 1koxykarbony1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například methoxykarbony1, ethoxykarbony 1, n-propoxykarbonyl, i-propoxykarbonyl nebo n-butoxykarbony 1,
C3-Ce-a 1kylkarbonyla 1ky1 může být lineární nebo rozvětvený, například 2-oxo-prop-1-yl, 3-oxo-but-1-y1 nebo 3-oxo-but2-yl,
Ci-Ce-alkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například Ci-C4-aikyl, pentyl, hexyl , heptyl nebo oktyl, • · ··» 9 · · · ···· ··· · · 9 9 9 9 • ····· · · · ··· · · · • · · 9 9 9
9 9 ♦ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 9 C3-Ce-a 1keny1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například 1-propen-3-y1, 1-propen-2-y 1 , 1-propen-1-y1, 2-methyl-1-propenyl, 1-buten-4-yl, 2-buten-3-yl, 1-penten-5
-yl, 1-hexen-6-y1, 3-hexen-6-yl, 2-hepten-7-y 1 nebo
1- okten-8-y1,
C3-Ce-a 1kiny1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například 1-propin-1-yl, 1-propin-3-yl, 1-butin-4-yl,
2- butin-4-yl, 2-pentin-5-yl, 3-hexin-6-yl, 3-heptin-7-y1, 2-okt i n-8-yi,
Halogen je například fluor, chlor, brom, jod.
Dalším předmětem vynálezu jsou takové sloučeniny, z nichž lze uvolnit sloučeniny vzorce I (tak zvaný prodrugs).
Přednostní jsou takové prodrugsy, u nichž uvolnění probíhá za takových podmínek, jaké existují ve stanovených tělesných orgánech, například v žaludku, střevu, krevním oběhu a játrech.
Sloučeniny vzorce I a také meziprodukty k jejich výrobě, jako například vzorce II a III mohou mít jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Takové sloučeniny mohou být použity jako čisté enantíomery, případně čisté diastereomery nebo jako jejich směsi. Přednostní je použití jedné čistě enantiomerové sloučeniny jako účinné látky.
Předmětem vynálezu derivátů kyseliny karboxylové inhibitoru pro ETa a/nebo vynálezu jsou vhodné jako def i novány.
je dále použití shora uvedených k výrobě léčiv, zejména k výrobě ETb receptory. Sloučeniny podle antagonisty, jaké byly vpředu
Výroba ac i dová skupina syntet i zovat, obecným vzorcem II z epoxidů vzorce například ve WO , v němž A je III, které lze 96/11914. Tyto sloučenin s (11 a), vycház í jak je popsáno • · • · • · · · • · · · · · • · • · · *
- 10 uvést do reakce acidem, například sloučeniny vzorce II zreagují s
1:1 až 1:7, při teplotě 20 až 150 epoxidy vzorce III se mohou acidem sodným. K tomu se acidem, v molekulovém poměru °C na sloučeninu vzorce Ila.
R2
R1 + N3Na
H
N,-C-OH
I i
R3 R1
Ila
Reakce může probíhat také za přítomnosti rozpouštědla. Za tímto účelem se mohou použít všechna rozpouštědla inertní vzhledem k použitým reagenciím.
Příklady pro takováto rozpouštědla jsou alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou být případně chlorovány, jako například hexan, cyklohexan, petrolether, ligroin, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, chloroform, ethylchlorid a trichlorethylen, ether, jako například di isopropylether, dibutylether, methyl-tert.-butylether, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily, jako například acetonotril a propion itri 1, amidy kyseliny, jako například di methy1formamid, dimethylacetamid a N-methylpyrro1 i don, sulfoxidy a sulfony, jako například di methylsu1foxid a sulfolan.
Reakce se přitom přednostně provádí v tepelném rozsahu mezi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, případně směsi rozpouštědel.
Výhodou může být přítomnost reakčního katalyzátoru. Jako katalyzátory přitom přichází v úvahu silné organické a anorganické kyseliny. Příkladem jsou mezi jinými kyselina sírová, kyselina solná, kyseliny .tr i f 1 uor octová, kyselina p-to 1 uo1su1fonová, etherát bortrif1uoridu a trifláty vzácných zemin.
Výroba sloučenin podle vynálezu s vzorcem I, v nichž • ·
-11je A acidová skupina (I a)r se může provést například tak, že se deriváty kyseliny karboxylové vzorce Ila, v nichž mají substituenty uvedený význam, uvedenou do reakce se sloučeninami vzorce IV.
R2
| w- X | w- X | ||||
| Ila | + R12 -(Z ~ | —> Á | H — c- | ||
| Z= Y | R3 Rl | Z= Y | |||
| IV | j.a | ||||
| Ve vzorci IV značí | R1 2 halogen | nebo | R13-S02-, přičemž | ||
| R13 | může | být Ci -C4 -alkyl, Ci | -C4-ha 1ogena i ky1 | nebo fenyl a pro | |
| W, | X, Y, | Z a Q platí vpředu | uvedené významy. | Reakce se provádí |
přednostně v inertním rozpouštědle za přídavku vhodné zásady, to znamená zásady, která způsobuje deprotonaci meziproduktu vzorce Ila, v teplotním rozsahu od teploty okolí až k teplotě varu rozpouštědla.
Sloučeniny vzorce IV jsou známé, částečně obchodovate1 né, nebo se mohou vyrobit podle obecně známého způsobu. .
Sloučeniny vzorce la s R1=COOH lze obdržet přímo, když se meziprodukt vzorce Ila, ve kterém značí R1=COOH, deprotonuje dvěma ekvivalenty vhodné zásady a uvede se do rekace s sloučeninami vzorce IV. Také zde se reakce provádí v inertním rozpouštědle a v teplotní oblasti od tepioty okolí až k teplotě varu rozpouštědla.
Jako zásada může sloužit hydrid alkalických kovů nebo hydrid kovů vzácných zemin jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý, uhličitan jako uhličitan alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, kovové organické sloučeniny jako butyllithium nebo alkaliamid jako i ithiumdi isopropy1amid nebo lithiumamid.
Výroba sloučenin podle vynálezu se vzorcem I, v němž A • ·
- 12 je aminoskupi na (Ib), vychází ze sloučenin vzorce la. K tomu se zreagují sloučeniny vzorce la vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium nebo platina, v rozpouštědle při teplotě 20 až 100 °C. Dále se mohou sloučeniny vzorce la zreagovat na sloučeninu vzorce Ib za přítomnosti trifenylfosfinu.
R2
R2 la
H cw- X '/ \\
R3 R1
-> Η,ΝIb
H cw- X \'
R3 R1
Z= Y
Jestliže je R1 ester, tak se mohou aminoskupiny alkylovat na sloučeninu vzorce Ib podle obcně známých postupů nebo se mohou převést na amid. Následně lze potom esterové skupiny kysele nebo zásaditě štěpit na karboxylovou kyselinu.
Sloučeniny se vzorcem II, v nichž A je substituovaný amin (líc), lze také vyrobit přímo z epoxidu vzorce III otevřením aminem. Substance vzorce líc se potom mohou zreagovat sě sloučeninami vzorce IV, jak je shora popsáno, na sloučeniny vzorce I podle vynálezu.
Sloučeniny vzorce I se také mohou vyrobit tím, že se vychází z příslušných karboxylových kyselin, to znamená sloučenin vzorce I, v nichž R1 značí COOH, a tyto se teprve cestou převádí na aktivovanou formu jako imidazolid a tato ha 1ogen i d se pak zreaguje obvyk1ou kysel i ny, příslušnou H2 NSO2 R6 . a vyžaduje anhydr i d nebo hydroxylovou sloučeninou HOR4 nebo sulfonamidem
Tuto reakci lze provést v obvyklých rozpouštědlech často přídavek zásady, přičemž přichází do úvahy zjednodušit pří tomnosti shora uvedené. Tyto oba kroky lze například také tím, že se nechá kyselina karboxylová působit za vodou štěpitelného prostředku jako karbodiimidu na hydroxylovou sloučeninu nebo sulfonamid.
Kromě toho se mohou sloučeniny vzorce I vyrobit také tím, že se vychází ze solí příslušných karboxyl ových kyselin, • · « «
- 13 to znamená ze sloučenin vzorce I, v nichž R1 značí skupinu COR a R značí OM, přičemž M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationu kovu alkalických zemin. Tyto soli lze uvést do reakce s mnohými sloučeninami vzorce RD, přičemž D značí obvyklé nukleofugní odvodní skupiny, například halogen jako chlor, brom, jod nebo případně halogenem, alkylem nebo ha 1ogena1ky1em substituovaný arylsulfonyl nebo a 1kylsu1fony 1 jako například to 1uensulfonyl a methy1su1fonyl nebo jiné ekvivalentní skupiny. Sloučeniny vzorce R-D s reakčními substituenty D jsou známé nebo s obecnými odbornými znalostmi snadno získatelné. Tyto reakce lze provádět v obvyklých rozpouštědlech a výhodně se provádí za přídavku zásady, přičemž přichází do úvahy shora uvedené. Sloučeniny vzorce I, v niž R1 značí tetrazol, se mohou vyrobit analogicky s metodami popsanými ve WO 96/11914, z příslušných karboxylových kyselin (vzorec I s Ri = COOH).
V některých případech je k výrobě sloučenin I podle vynálezu potřebné použití obecně známých ochranných skupin. Jestliže například A = HOCH2CONH-, tak může být hydroxyiová
| skupí | na nejprve zajištěna | jako benzylether, který | se potom | |
| štěpí | na vhodné stupně. | |||
| Sloučeniny vzorce | I a II se mohou obdržet v | enant i 0- | ||
| měrní | čisté formě tím, | že se s racemickými, | pří pádně | |
| diastereomerními sloučeninami vzorce I a II provádí | klasické |
racemické štěpení s vhodnými enantiomerní mi čistými zásadami, jako jsou například popsány ve WO 96/11914.
Ve vztahu na biologický účinek jsou přednostní deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce I, jak čisté enantomery, případně čisté diastereomery nebo jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam:
A NR7 R8 nebo acido,
W a Z (které mohou být stejné nebo různé):
·* • · · · ·
- 14 dusík, methin, přičemž, jestliže W a Z jsou methin, potom je Q dusík.
| X | dusík nebo CR9 , | |
| Y | dusík nebo CR10, | |
| Q | dusík nebo CR11, přičemž, jestliže 0 je dusík, potom je X | |
| CR9 a Y CR10, |
dále takové Q, pro které doplňkově k uvedeným podmínkám platí, jestliže je Q=CR31, potom Y=CRi° nebo X=CR9.
R2 a R3 (které mohou být stejné nebo různé):
fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, kyano, hydroxy, merkapto, Ci-Ca-alkyl, Ci -C4 -ha 1 ogena 1 ky 1 , Ci -C4 -a 1 koxy, fenoxy, Ci -C4 -ha I ogena 1 koxy, Ci-C4-a 1 ky 1 thi o , amino, NH( CiC4-alkyl), N( Ci -C4 -a 1 ky 1 )2 nebo fenyl, které mohou být jednou nebo vícekrát substituovány, například jednou až třikrát substituenty: halogen, kyano, Ci-C4-a i ky 1, C1-C4halogenalkyl, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy nebo Ci-C4 a 1kylthi o, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem orthostabi 1 ně vázány pomocí přímé vazby methylenovou, ethylenovou nebo ethenyienovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo SO2-, NH- nebo N-alkylovou skupinou,
R7 vodík, Ci-Ce-alkyl, C3-Ca-a 1 kenyl nebo C3-Ca-a 1 k i ny 1 , Ci C5-a ikylkar bony 1, přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány substituentem: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, amino, kyano, Ci-C4-a 1 koxy, C3-Ca alkenyloxy, C3-Ca-a 1 k i ny 1 oxy, Ci-C4-a 1 ky 1 thi o , C1-C4ha 1 ogena i koxy, Ci-C4-a 1 koxykar bony 1 , NH( Ci -C4 -a 1 ky 1 ) , N(Ci~ C4-alkyl)2, C3-Cs-cyk i oa 1 ky 1 , heteroaryl oxy nebo hetero• · · · · • · • · · · ·
- 15 aryl, pětičlenný nebo šestičlenný, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, fenoxy nebo fenyl, přičemž uvedené arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány, například jednou až třikrát těmito substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, kyano, Ci-C4~alkyl, Ci-C4-ha 1ogena1ky1, Ci-C4-a I koxy, Ci~ C4-ha 1ogena1koxy, amino, NH( Ci -C4 -a 1 ky 1), N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo Ci-C4-a 1 ky 1 thi o , fenyi nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více u následujících zbytků: halogen, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , fenoxy, Ci-C4 alkoxy, Ci-C4-ha i ogena 1 koxy, Ci-C4-a 1 kyl thi o, dioxomethylen, NH( Ci-C4-a 1 kyl ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo di oxoethyl en,
C3-Ce-cyk 1 oa 1 ky 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jedno nebo vícekrát substituovány substituenty halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, C1-C4-alkyl, C2-C4-a 1 keny 1 , C2-C4alkinyl, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-a 1 ky 11 hi o, Ci-C4-ha 1 ogena1koxy.
R8 vodík,
R9 a R10 (které mohou být stejné nebo různé):
vodík, halogen, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C4 alkylthio, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 ,
Ci-C4-alkyl, C2-C4-a 1 keny 1 , přičemž tyto zbytky mohou být substituovány substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, kyano, nebo CR9 nebo CR10 je vázáno s CR11 do 5 nebo 6 členného prstence,
R11 vodík, halogen, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C4 alkylthio, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ), N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , kyano, Ci-C4 9·9 9999
- 16 alkyl, C2-C4-akeny1, přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, kyano, Ci-C4-a 1 ko xy, nebo CR11 tvoří společně s CR9 nebo CR10 5 nebo 6 členný alkylenový nebo alkenylenový prstenec, který může být substituován jedním nebo dvěma Ci-C4-a 1 kyI ovými skupinami a v němž jedna nebo více methylenových skupin mohou být nahrazeny kyslíkem, sírou, NH nebo -N( Ci -C4 -a 1 ky 1 ) .
Zvláště přednostní jsou sloučeniny vzorce I, čisté enantiomery, případně čisté di astereomery nebo jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam:
| A | NR7 R® | nebo acido, | ||||
| W a | Z (které mohou být stejné nebo | různé): | ||||
| dusík | nebo methin, přičemž, | jestliže W | a | Z | jsou methin, | |
| potom | je Q dusík. | |||||
| X | dusík | nebo CR9 , | ||||
| Y | dusík | nebo CR10, | ||||
| Q | dusík | nebo CR.11, přičemž, jestliže Q je | dusík. | potom je X | ||
| CR9 a | Y CR10 a jestliže Q je | CR11, potom | Y | je | CR10 nebo X | |
| je CR9 | t |
R2 a R3 (které mohou být stejné nebo různé):
fenyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, Ci-C4-alkyl, Ci -C4 -ha 1 ogenalkyl, Ci-C4-a 1 koxy, fenoxy, Ci-C4-a 1 ky 1 thi o, NH( Ci-C4alkyl), N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo fenyl, které mohou být jednou nebo vícekrát substituovány, například jednou až třikrát halogenem, Ct-C4-a 1 ky 1 em, Ct -C4 -ha 1 ogena 1 ky 1 em, Ct-C4 aikoxy, Ci-C4-a 1 ky 1 thi o, nebo • · • ♦
- 17 fenylové vazby, které jsou orthostabi 1 ně navzájem vázány pomocí přímé vazby methylenovou, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo SO2-, NH- nebo N-alkylovou skupinou,
R7 vodík, Ci-Ca-alkyl, C3 ~Ce -a 1 keny 1 nebo C3 -Ce -a 1 k i ny 1 , CiC5-a 1 ky 1 kar bony 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány substituenty: halogen, hydroxy, karboxy, amino, Ci-C4-a 1 koxy, Ci -C4 -a 1 ky 1 thi o , C1-C4a 1 koxykarbony 1 , NH( Ci-C4-a 1 ky 1), N( Ci -C4 -a 1 ky 1 )2 , C3-Ca cykloalkyl, heteroaryloxy nebo heteroaryl, pětičlenný nebo šestičlenný, obsahující jeden atom síry nebo atom kyslíku, uvedené arylové zbytky mohou být jednou substituovány, například jednou až třikrát halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, kyano,
Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , Ci -C4 -a 1 koxy, amino, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo Ci-C4-a 1 kyl thi o, až tři atomy dusíku a/nebo fenoxy nebo fenyl, přičemž nebo vícekrát subst i tuenty: Ci -C4 -alkyl , fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více u následujících zbytků: halogen, kyano, C1-C4alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , fenoxy, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4alkylthio, dioxomethylen, nebo dioxoethylen,
C5-Ce—cyk1 oa 1ky1, přičemž tyto zbytky mohou být jedno nebo vícekrát substituovány substituentem: Ci-C4-alkyi, Ci-C4alkoxy,
R8 vodík,
R9 a R10 (které mohou být stejné nebo různé):
vodík, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-a 1 kyl thi o, N( Ci-C4-a 1 kyl )2 ,
Ci-C4-alkyl, přičemž tyto zbytky mohou být substituovány ha 1ogenem, • · · · · • · * nebo CR9 nebo CR10 je vázáno s CR11 do 5 nebo 6 členného prstence,
R11 vodík, Ci —C4 -a 1 koxy, Ci-C<-a 1 ky 1 thi o , kyano, Ci-C4-alkyl,
| přičemž tyto zbytky mohou substituovány halogenem, | být jednou | nebo | ví cekrát |
| nebo CR11 tvoří společně s CR9 | nebo CR10 | 5 nebo | 6 č1enný |
| alkylenový nebo alkenylenový | prstenec, | který | může být |
substituován jedním nebo dvěma Ci-C4-a 1 ky 1 ovými skupinami a v němž jedna nebo více methylenových skupin mohou být nahrazeny kyslíkem, sírou, NH nebo -N( Ci-C4-a 1 ky 1) .
Sloučeniny podle vynálezu nabízejí nový terapeutický potenciál pro léčení hypertonie, pulmonálního vysokého tlaku, myokardu, chronické srdeční nedostatečnosti, angíny akutního/chronického ledvinového selhání, ledvinové i nfarktu pector i s, nedostatečnost i, cerebrá1 ních ischémie, subarachnoi dá 1 ní ho atherosk1erozy, endotoxického selhání orgánu, intravaskulární benigní hyperplasie prostaty, cévních křečí, cerebrální krvácení, migrény, astma, šoku, endoxínem indukovaného koagulace, po angiopiasti i, ischemického a intoxikací způsobeného selhání ledvin, případně hypertonie, cyklosporami indukovaného selhání ledvin, metastáz a růstu mesenchyma1erních tumorů, rakoviny, rakoviny prostaty, slinivky břišní a gastrointestinálních vředů.
Dalším předmětem vynálezu jsou kombinované preparáty z anatgonistů endothe1 i nových receptorů vzorce I a inhibitorů renálních angiotensi nových systémů. Inhibitory těchto systémů jsou renální inhibitory, antagonisty angiotensin II a především inhibitory angiotensin-converti ng-enzyme.
Inhibitory se mohou aplikovat ve společné galenické formě nebo časově a prostorově odděleně.
Z hlediska dávkováni a druhu aplikace se přihlíží ke • ·
- 19 stejným faktorům jako u příslušných jednotlivých substancí.
Tyto kombinační preparáty jsou vhodné především k léčení a zabránění hypertenze a jí následujících onemocnění a rovněž k léčení srdeční nedostatečnosti.
Dalším předmětem vynálezu je použití sloučenin podle vynálezu k fotoafini tni mu označování endothe1 i nových receptorů. Proto jsou vhodné zejména takové sloučeniny vzorce I, u nichž A znamená ac i do.
Příklady provedení.......vynálezu
Dobré účinky sloučenin lze ukázat na následujících pokusech.
Studie vázání receptoru
Pro studie vázání byly použity klonované humánní ETa nebo ETb receptorem exprimované CHO buňky.
Membránová preparace
ETa nebo ETb receptorem exprimované CHO buňky byly rozmnožovány v médiu DMEM NUT MIX F12 (Gibco, č. 21331-020) s 10 % ohřáté telecí sérum (PAA Laboratories GmbH, Linz, č.
A15-022), 1 mM glutaminu (Gibco, Sigma č. P-0781). Po 48 hodinách byly buňky prány PBS a inkubovány 5 minut při teplotě 37 °C PBS obsahujícím trypsin. Potom byly neutralizovány médiem a buňky byly koncentrovány odstředivkou při 300 g.
Pro membránovou preparaci byly buňky nastaveny na koncentraci 10® buněk/ml pufru (50 mM tris-HCl pufr, pH 7,4) a potom byly pomocí ultrazvuku desintegrovány, Branson Sonifier 250, 40-70 sekund./constant/output 20.
Vazební test • · • ·
- 20 Pro vazební test ETa a ETb receptorů byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,4, s 5 mM MnCl2, 40 pg/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) v koncentraci 50 pm proteinu v testovací várce a při teplotě 25 °C inkubovány 25 pM (125J)-ETi (test ETa receptoru) nebo 25 pM (125J)-ER3 (test ETb receptoru za přítomnosti a bez přítomnosti testovací substance. Nespecifikovaná vazba byla stanovena 10~7 M ETi . Po 30 min. byly volné a vázané radioligandy odděleny filtrací přes filtr ze skelných vláken GF/B (Whatman, Anglie) na koncentrátoru buněk Skatron (Skatron, Lier, Norwegen) a filtr byl vyprán ledovým tris HC1 pufrem, pH 7,4, s 0,2 % BSA. Radioaktivita koncentrovaná na filtrech byla kvantifikována pomocí tekutinového scinti 1ačního počítače Packard 2200 CA.
Testování ET antagonistů in vivo
Mužské 250 až 300 g hmotné krysy SD byly narkotizovány amobarbi ta 1em, připojeny na umělé dýchání, vagotomisirovány a despina 1 izovány. Arteria carotir a véna jugularis byly kathet i zovány.
V kontrolních zvířatech vede intravenosní dávka 1 pg/kg ET1 ke značnému nárůstu krevního tlaku, který trvá po delší interval.
Testovacím zvířatům byla 30 min. před dávkou ET1 intravenosně injektována testovací sloučenina (1 ml/kg) Ke stanovení ET antagonických vlastností byly změny krevního tlaku v testovaných zvířatech porovnány se změnami krevního tlaku v kontrolovaných zvířatech.
Testování ET receptorových antagonistů:
Mužské 250 až 350 g hmotné krysy (Sprague Dawley, Janvier) se orálně ošetří testovacími substancemi. 80 minut později se zvířata narkotizují urethanem a arteria carotis (pro měření krevního tlaku) a rovněž véna jugularis byly • · • · · · · • · « · · · kathet i zovány.
Po stabilizační fázi se intravenosně přidá endothelin (20 pg/kg, aplikovaný objem 0,5 ml/kg), případně ET1 (0,3 pg/kg, aplikovaný objem 0,5 ml/kg. Po registrují krevní tlak a srdeční dlouhodobé změny krevního pod křivkou (AUC). Ke testovacích substancí se tlaku jsou stanovení minut se kontinuálně frekvence. Zřetelné a propočítány jako plochy antagonistického účinku
AUC substancí ošetřených zvířat porovnají s AUC kontrolních zvířat.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat obvyklou cestou orálně nebo parenteralně (subkutanně, intravenosně, intramusku1árně, intraperotoneá1 ně). Aplikace se může také provést pomocí výparů nebo spreje nosní dutinou.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacientů a rovněž na druhu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky mezi 0,5 a 50 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním dávkování a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním dávkování.
Nové sloučeniny galenických aplikačních kapsle, prášek, granule.
se mohou použít pevné nebo tekuté v formách, například jako tablety, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto se vyrobí obvyklou cestou. Účinné látky se galenickými pomocnými plniva, konservační regulátory tekutosti, dispergační prostředky, prostředky, antioxidanty prostředky, změkčovad 1 a, emulgátory, a/nebo hnací přitom mohou zpracovat obvykiými prostředky jako tabletová pojivá, tabletová bubřidla, zesíťovací prostředky, rozpouštědla, retardační plyny (viz. H.Sucker a kolektiv: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Ver1ag, Stuttgart, 1991). Získané aplikační formy obsahují běžně účinnou látku v množství 0,1 až 90 hmotn. %.
Příklady syntézy • · • · · · · • · · · · β « • · « * · • · 9 9 · fr · · 9 •99999 «9 99
- 22 Příklad 1:
Methylester kyseliny 2-hydroxy-3-azi do-3,3-difeny1prop i onové
Do 80 ml methanolu bylo přidáno 3,8 g (59,0 mmol) acidu sodného a 3,1 g (59,0 mmol) chloridu amonného. K této suspenzi bylo přidáno 5 g (19,7 mmol) methylesteru kyseliny 3,3-difeny1-2,3-epoxyprop i onové a 48 hodin byla při pokojové teplotě míchána. Dávka byla koncentrována, přidána voda a vodná extrahována octanem. Následně byly spojené sušeny síranem hořečnatým, bylo odestilováno zbytek byl chromatograficky čištěn. Bylo fáze několikrát organické fáze rozpouštědlo a izolováno 1,2 g (4 mmol, 21 S výtěžek) vyčištěného produktu.
Teplota tavení: 102-103 °C 1 H-NMR (200 MHz): 7,2 ppm (10H, m), 5,1- (1H, d), 3,5 (3H, s),
3,4 (1H, d).
Příklad 2:
Methylester kyseliny 2-( 4-methoxy-6-methyl-pyri midin-2-yloxy)3-acido-3,3-dimethylpropionové
DO 20 ml DMF bylo spolu přidáno 930 mg (6,7 mmol) uhličitanu draselného, 1,4 g (6,7 mmol) 4-methoxy-6-methyl-2methylsulfonylpyri midinu a 2,0 g (6,7 mmol) methylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-acido-3,3-difeny1propionové. Směs byla dvě hodiny mí chána při teplotě 80 °C. Po ochlazení byla přidána voda a směs byla extrahována octanem. Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým a oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Bylo izolováno 2,9 g surového oleje, který byl přímo dále zreagován.
Příklad 3:
Methylester kyseliny 2-(4-methoxy-6-methyl-pyri midin-2-yl oxy) • · · ·
• · · ·
3-ami do-3,3-d i met hy1prop i ono vé
Ve 20 ml/40 ml met hano 1u/octanu bylo roztuštěno 2,8 g (6,7 mmol) methylesteru kyseliny 2-( 4-methoxy-6-methyi pyri midin-2-y1oxy)-3-acido-3,3-difeny1propionové a na vrcholu stěrky se přidá pallaium na uhlí. Po vyplavení aparatury dusíkem a potom vodíkem byl roztok 3 hodiny míchán za normálního tlaku a teplotě okolí. Po úplné reakci bylo na uhlí odfiltrováno palladium a oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Bylo izolováno 2,9 g krystalů a přímo opět zreagováno.
Příklad 4:
Kyselina 2—(4-methoxy-6-methy1-pyr i mi di n-2-y1oxy)-3-ami no-3,3difeny1propi onová ( 1-375)
Ke směsi ze 6,4 ml dioxanu a 3,2 ml 1 N roztoku hydroxidu draselného bylo přidáno 840 mg (2,1 mmol) methylesteru kyseliny 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)3-amino-3,3-difenylpropionové a dvě hodiny bylo při teplotě 80 °C mícháno. Po ochlazení byla přidána voda, bylo provedeno okyselení a extrakce octanem. Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým a oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Zbytek byl rozmíchán s etherem a bylo izolováno 180 mg (0,5 mol, 25 % výtěžek) krystalů.
1 H-NMR (360 MHz/DMSO/303K): 7,7 ppm (1H, široce), 7,4 (4H, m), 7,2 (6H, m), 5,9 (1H, široce), 5,1 ( 1 H, s), 3,2 (3H, široce),
2.1 (3H, s).
1 H-NMR (360 MHz/DMSO/323 K): 7,7 ppm (1H, široce), 7,4 (4H, m),
7.2 (6H, m), 5,9 (1H, s), 5,1 (1H, s), 3,2 (3H, s), 2,1 (3H,
s) ·
Příklad 5:
• · • · • · ·
Kyselina 2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-acido-3,3-difenylpropi onová ( 1-542)
K 1,1 g (2,5 mmol) methy1-2-(4,6-dimethoxy-2-pyri mi diny 1 oxy)-3-ac i do-3 , 3-d i me t hy 1 pr op i onát u byla přidána směs z 11 ml dioxanu a 5 ml 1 N roztoku hydroxidu draselného a směs byla mí chána při teplotě 50 °C tři hodiny. Bylo provedeno chlazení, adice vodou a okyselení a následovala extrakce etherem. Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým a bylo oddesti 1 ováno rozpouštědlo a bylo izolováno 900 mg (2,1 mmol, 85 % výtěžek) krystalů.
Teplota tavení: 164-165 °C
ESI-MS: M+ = 421
Příklad 6:
Met hy1-2-(4,6-di met hoxy-2-pyr i mi d i ny1oxy)-3-acety1ami no-3,3-d i fenylpropi onat
Katalycké množství DMAP a 1 g (2,4 mmol) methyl-2( 4,6-d i methoxy-2-pyr i mi d i ny1oxy)-3- amino-3,3-difenylpropionatu bylo rozpuštěno v 10 ml pyridinu. Bylo chlazeno v ledu, po kapkách bylo přidáno 0,26 ml (3,7 mmol) acety1chloridu a směs byla míchána při teplotě místnosti po 12 hodin. Byla přidána voda a směs byla extrahována etherem. Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým a bylo oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Zbytek byl smíchán s etherem a v krátké době byla sloučenina krysta1yzována (1 g, 2,2 mmol, 90 % výtěžek). Sloučenina může být dále čištěna.
Příklad 7:
Kyselina 2-(4,6-dimethoxy-2-pyri midinyl oxy)-3-acetyl amino-3,3difeny1propionová (1-174)
K 1 g (2,2 mmol) 2-(4,6-dimethoxy-2-pyri midiny1oxy)-3-
přidána směs 8,8 ml draselného a směs byla acetylamino-3,3-difenylpropionat byla dioxanu a 4,4 ml 1 N roztoku hydroxidu míchána při teplotě 80 °C jednu hodinu. Bylo provedeno chlazení a přidána voda, následovala extrakce etherem. Potom bylo okyselení methyl -tejrt. -butyl etherem. Spojené fáze byly sušeny si oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Zbytek byl smíchán s etherem k izolaci 640 mg (1,5 mmol, 67 % výtějžek) krystalů.
Teplota tavení: 120-121 °C
ESI-MS: M+=437
Příklad 8:
provedeno organ i cké
Methyl-2-(4-methoxy-6,7-d i hydro-5H 3-azido-3,3-difenylpropionat cyklopentapyr i mi di n-2-yl oxy) lného, 2,5 g (10,8 mmol) 4-methy1su1fonylpyri midi nu a y-3-az ido-3,3-difenylpropios byla míchána při 60 °C tři přidána voda a následovala organické fáze byly sušeny lováno rozpouštědlo a bylo % výtěžek) krystalů a byly akci.
743 mg (5,4 mmol) uhličitanu drase methoxy-6,7-d i hydro-5H-cyk1openta-2 3,0 g (10, 8 mmol) methyl -2-hydro>:
nátu bylo mícháno ve 20 ml DMF. Smě hodiny. Bylo provedeno chlazení a extrakce ethylacetátem. Spojené síranem hořečnatým, bylo oddesti izolováno 3,7 g (8,3 mmol, 77 připraveny bezprostředně k další re
Příklad 9:
Kyselina 2-(4-met hoxy-6,7-d i hydro-5H-cyk lopentapyrimidin-2-yloxy)-3-azido-3,3-difenylpropionová (1-518)
Ke 3,7 g (8,3 mmol) methy1-2-(4-methoxy-6,7-dihydro5H-cyk1opentapyri midin- 2-yloxy)-3- aci do-3,3-difeny1prop ionátu byla přidána směs 33 ml dioxanu a 17 ml IN roztoku hydroxidu draselného a směs byla čtyřikrát míchána při 50 °C po dvě hodiny a potom při teplotě místnosti 12 hodin. Byla přidána fl flfl flfl ·» • · · · · · » · • · · » * * • · · ··· ··· fl · flfl
- 26 voda a byly etherem etrahovány nečistoty. Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým a bylo oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Zbytek byl krystalizován ether/n-hexanem, bylo izolováno 2,6 g (5 mmol, 60 % výtěžek) krystalů.
Teplota tavení: 143-144 °C
ESI-MS: M+=431
Příklad 10:
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem shora popsaným v příkladech
Kysel i na 2-( 4,6-d i methoxy-2-pyr i mi di nyloxy)-3-ami no-3,3-d i fenylpropionová (1-354)
Teplota tavení: 159-160 °C
ESI-MS: M+ = 395
Kyše lina 2-(4-methoxy-6,7-d i hydro-5H-cyk1opentapyr i mi di n-2-yloxy)-3-amino-3,3-difenylpropionová (1-334)
Teplota tavení: 119-120 °C
ESI-MS: M+ = 405
Kysel i na 2-(4,6-di methoxy-2-pyri midiny1oxy)-3-methoxyacety1 amino-3,3-difenylpropionová (1-535)
Teplota tavení: 187-188 °C
ESI-MS: M+=467
Kyselina 2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(2,2-dimethylpropylkarbonylamino)-3,3-difenylpropionová (1-388)
Teplota tavení: 187-188 °C 1 H-NMR ( 200 MHz): 7,5 ppm (2H, m), 7,2 (8H, m), 6,7 (1H, s),
6,5 (1H, s), 5,7 (1H, S), 3,8 (6H, s), 2,1 (2H, s), 1,0 (9H, s) • ·· ··
9 9 » 9 »9 » · « - e • · · 999
9 9 9
99 * «·· 9 9 99 • · ·
- 27 Kyselina 2-(4,6-di methoxy-2-pyr imidinyloxy)-3-cyklopropylkarbonylamino-3,3-difenylpropionová (1-227)
Teplota tavení: 206-207 °C
ESI-MS: M+ = 463
Kyselina 2-(4,6-di methoxy-2-pyr imidinyloxy)-3-p-nitrobenzoylamino-3,3-difenylpropionová (1-541)
Teplota tavení: 219-220 °C
ESI-MS: M+ = 544
Sloučeniny uvedené v tabulce 1 mohou být připraveny shodným způsobem nebo jak je popsáno v obecné části.
PE7B KALENSKÝ
- 28 xz 'ίχ I II cóTabulka
| a | a | a | a | a u | a <_ | a | a | a | a | a | a | a | |
| φ | φ | φ | φ | φ | |||||||||
| tu | φ | 2 | φ | 2 | φ | 2 | φ | φ | 2 | φ | 2 | ||
| 2 | 2 | O | 2 | O | 2 | O | 2 | 2 | O | 2 | O | ||
| 2 | u | U | u | U | O | 2 | U | u | U | U | u | U | c |
| u | |||||||||||||
| Φ | a | 1 | |||||||||||
| 2 | 2 | 0 | |||||||||||
| 1 | 1 | a | a | a | a | ||||||||
| o | a | a | a | a | u | c | u | a | a | u | u | u | U |
| 0 | |||||||||||||
| a | |||||||||||||
| u | |||||||||||||
| t—1 | r—1 | ι-H | |||||||||||
| >1 | 1 | ||||||||||||
| φ | a | a | a | φ | C | >a | |||||||
| φ | 2 | φ | a | 2 | φ | φ | a | 2 | a | a | w | ||
| s | O | 2 | φ | c | 2 | 2 | φ | O | c | φ | o 1 | ||
| X | u | u | u | c | a | u | ΰ | U | u | u | u | u | u |
| 3 | a | a | a | a | |||||||||
| u | u | c | u | a | a | a | a | a | a | a | a | 22 | |
| i t—1 | 1 i—1 | ||||||||||||
| >1 | |||||||||||||
| c | β | ||||||||||||
| Φ | Φ | ||||||||||||
| 44 | a | ||||||||||||
| Φ | 1 Φ | 1 a | 1 a | ||||||||||
| 21 | 21 | a | Z | ||||||||||
| 1 | Ott | Ctt | o | o | |||||||||
| a | a | 12 | 12 | u | u | ||||||||
| a | a | HC | C | 1 | 1 | ||||||||
| o | o | Ό : | OC | f—1 | i—1 | ||||||||
| u | u | i i | 1 1 | >1 | £ί | ||||||||
| σ' | σ | ^1*0 | ^*r | 1 | a | 4a | |||||||
| rf | a | tu | cr | P | •tt | C | c | i co | co | rr | co | a | |
| u | u | a | a | (UC | rdL | a | a | a | a | a | :φ | 0) | |
| i—1 | r—1 | r—1 | r—i | r—1 | r—t | ||||||||
| íó | £>- | >1 | >1 | >1 | |||||||||
| c | c | β | β | β | β | ||||||||
| Φ | Φ | φ | Φ | Φ | Φ | ||||||||
| CO | r—{ > | i—1 >* | 4-i | a | 1—) | r—1 > | a. | a | a | a | r-1 | r—1 | i—1 >1 |
| d | c | c | 1 | 1 | β | β | 1 | 1 | 1 | 1 | β | β | β |
| Φ | © | a | a | Φ | Φ | i—1 | tí | pL| | Φ | Φ | Φ | Φ | |
| CM | 4-1 | a | 1 | 1 | HN | a | u | 1 | 1 | 2 | a' | a | a |
| d | 1 | ’ΐ· | 1 | ||||||||||
| ’ί’ | |||||||||||||
| a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| 1—1 | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
| d | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
| u | u | u | u | u | u | u | c | u | c | u | u | u | |
| >υ | |||||||||||||
| • | o | i—l | rs | co | |||||||||
| i—1 | CM | n | sf | m | VD | 00 | σ> | i—1 | (—1 | i—1 | rH | ||
| 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| d | H | H | H | H | H | H | H | 1-1 | 1-1 | H | H | H | M |
• · · · · · · • · • ·
| >3 | z | z | z | z | z | z | £ •) | z | z | a r i | z | Z | a u | Z | z | z | a LL | z | z | Z | z | |
| n | ||||||||||||||||||||||
| a | r-4 | i—l | ||||||||||||||||||||
| u | >1 | >Ί | ||||||||||||||||||||
| <D | CD | Φ | Φ | a | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | a | ||||||||||||
| <D | g | s | Φ | 2 | Φ | a | g | a | g | g | Φ | g | Φ | g | Φ | Φ | g | a | Φ | |||
| g | o | o | g | O | g | z | o | φ | o | o | g | o | g | o | g | s I | o } | Φ 1 | s 1 | |||
| 1 u | 1 u | 1 u | 1 u | u | 1 u | 1 u | z | u | u | u | u | u | z | u | u | u | U | u | u | u | u | |
| u | ||||||||||||||||||||||
| CN | ||||||||||||||||||||||
| a | u | |||||||||||||||||||||
| u | u | 1 | ||||||||||||||||||||
| | | 1 | <\ | ||||||||||||||||||||
| CN | CK | Φ | Φ | a | Φ | |||||||||||||||||
| a | a | g | g | u | g | |||||||||||||||||
| s | CJ | u | 1 | 1 | a | a | 1 | 1 | a | a | ||||||||||||
| σ | u | 1 | z | z | 1 | z | z | u | u | z | u | 12 | z | u | O | z | u | Z | u | u | z | z |
| 'XN | 05 | 'Mi | ||||||||||||||||||||
| a | a | u | ||||||||||||||||||||
| u | u | 1 | ||||||||||||||||||||
| 1 | 1 | n | O | |||||||||||||||||||
| CN | r—1 | cn | a | r_j | p— | l | i—1 | |||||||||||||||
| a | >1 | 1 | u | >1 | > | 1 | u | >Ί | ||||||||||||||
| φ | u | a | u | φ | a | X | Φ | a | φ | φ | Φ | |||||||||||
| 2 | 1 | Φ | P | Φ | a | g | a | Φ | 4- | g | Φ | a | g | g | Φ | g | ||||||
| cn | u | g | φ | g | z | o | φ | g | a | o | g | φ | O I | O I | s 1 | o 1 | ||||||
| X | 1 U | I u | 1 u | i u | 1 L) | u | z | u | z | u | c | ú | u | z | u | u | u | u | u | |||
| a | a | a | a | a | ||||||||||||||||||
| £ | z | z | u | u | z | z | z | z | z | z | z | z | 2 | z | z | z | z | u | z | z | u | u |
| 1 r—1 | 1 r“1 | 1 I—1 | i rH | |||||||||||||||||||
| >1 | >1 | >1 | >1 | |||||||||||||||||||
| β | c | β | β | |||||||||||||||||||
| Φ | Φ | Φ | Φ | |||||||||||||||||||
| M-i | a | a | a | |||||||||||||||||||
| 1 a | 1 a | 1 φ | 1 Φ | 1 a | 1 a | |||||||||||||||||
| o 1 | o 1 | Sl | gl | z | z | |||||||||||||||||
| i a | i a | 1 | 1 | oa | ca | o | o | |||||||||||||||
| 'fZ | ** z | a | a | 12 | 12 | u | u | |||||||||||||||
| 1 o | 1 o | z | z | •HC | •r~C | 1 | 1 | |||||||||||||||
| ΦΟ g i | Φ u g l | co | co | <T | Ýi | i—1 > | i—l | |||||||||||||||
| O CN | O c> | rn | Π | WC | WC | 4 | a | a | ||||||||||||||
| f | 1 c | ii a | i a | f | ) c | 1 σ | fa | fa | O | o | ’ tt | a | < | o c* | » r | c | ) 1 | OP | a | f* | 1 c | |
| z | Z | co O | m CJ | z | Z | Z | u | u | z | z | COC | rdL | Z | Z | Z | z | Z | φ | φ | z | Z | |
| r-1 | i—1 | i—1 | H | |||||||||||||||||||
| >1 | >1 | >5 | >1 | >1 | ||||||||||||||||||
| β | β | β | β | β | ||||||||||||||||||
| co | i—1 | T—1 | rp | i—f | i—! | i—1 | i—1 | r—1 | i—l | i—l | r—1 | Φ | Φ | Φ | i—l | i—l | i—1 | r—1 | Φ | |||
| a | > | >1 | >1 | a | >1 | >, | >1 | > | > | M-l | M-l | M-l | ||||||||||
| c | c | β | β | a | β | β | c | β | c | β | β | β | β | β | β | β | ||||||
| Φ | φ | CD | Φ | φ | 1 | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | 1 | 1 | 1 | Φ | Φ | Φ | Φ | 1 | |
| CN fa | <w | '4-i | Mm | M-i | a | Cl | 4-i | CH | M-i | M-i | a | a | M-i | a | fa 1 | fa 1 | Φ g | a | a | a | a | f—1 u |
| 1 | w | 1 | 1 | |||||||||||||||||||
| ’Τ | xt. | |||||||||||||||||||||
| a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | |
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |
| (tí | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u |
| >ϋ | w | uo | co | r- | 00 | cn | o | r—1 | CN | n | «φ | in | co | 00 | cn | o | Γ—1 | CN | m | w | m | |
| >ρ | 1—1 | i—1 | r—i | P“1 | rH | r—i | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | co I | co | | CO | | co | | co I | CO 1 |
| o fa | 1 H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | 1-1 | H | H | H | H | 1-1 | H |
| z | z | z | z | CH | z | [CH | z | z | 2 | z | z | g | g | g | z | & | z | g | g— | ||
| i-1 | r—1 | ||||||||||||||||||||
| Φ | ί>Ί | ί>Ί | |||||||||||||||||||
| Φ | Φ | fa | α | Φ | Φ | a | a | Φ | |||||||||||||
| Φ | s | s | Φ | Φ | g | Φ | Φ | 2 | Φ | g | Φ | g | fa | a | Φ | Φ | a | Φ | g | ||
| g | g | o | o | g | g | o | g | g | C | g | o | g | o | u | Φ | g | g I | Φ I | 2 I | o 1 | |
| p | 1 u | u | u | U | u | u | u | u | u | c | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u |
| c 1 | u I | u I | <J l | ||||||||||||||||||
| Φ | á | J | af | 1 | Φ | ||||||||||||||||
| g | C | u | o | u | g | ||||||||||||||||
| a | 1 | a | a | 1 | a | a | 1 | a | 1 | a | 1 | 1 | |||||||||
| c | z | z | z | Z | u | z | u | u | u | á | 3* | u | u | u | £ | g | u | 1 2 | o | ||
| c | u | o | o | ||||||||||||||||||
| r-d >1 | c 1 | rd | rd >1 | £ | >, | o 1 | |||||||||||||||
| Φ | (1) | a | φ | c | a | u | a | u | a | u | |||||||||||
| fll | g | Φ | g | φ | a | φ | g | Φ | fa | -P | 1 | a | 1 | a | φ | Φ | |||||
| g | o | g | o | g | φ | g | o | g | u | φ | u | φ | u | φ | g I | g I | |||||
| 1 u | u | u | u | u | u | z | u | u | u | u | u | u | u | u | u | z | |||||
| X | |||||||||||||||||||||
| ffi | a | a | a | a | |||||||||||||||||
| 5 | u | u | u | u | z | z | z | z | z | 2 | z | z | z | g | g | z | u | z | z | z | z |
| 1 | 1 r-1 | 1 rd | 1 rd | 1 rd | |||||||||||||||||
| >1 | >1 | >1 | >1 | řo | |||||||||||||||||
| p*‘ | C | C | G | G | |||||||||||||||||
| a> | Φ | Φ | Φ | Φ | |||||||||||||||||
| a | a | Mm | mm | a | |||||||||||||||||
| 1 ffi | 1 a | 1 Φ | 1 Φ | 1 a | 1 a | ||||||||||||||||
| co i | o 1 | gl | g 1 | z | o 1 | ||||||||||||||||
| 1 Pí | i a | 1 | 1 | oa | oa | 1 | o | i a | |||||||||||||
| ? | 'í* z | a | a | 1 2 | 1 2 | a | u | ’Τ Z | |||||||||||||
| 1 r | 1 o | z | z | •HC | •HC | z | 1 | 1 o | |||||||||||||
| φ N | Φ U | o | o | TÍ- | TÍ- | o | a | Φ u | |||||||||||||
| £· T | g 1 | 1 | u | o | 1 | 1 | 1 1 | 1 1 | 1 | 1 | u | > | 1 | 1 | g 1 | ||||||
| O f | jO c | 1 | z | (* | Z | z | Fj | sqZ | z | z | -5 | z | z | ||||||||
| rf | 1 ad a u | i a co U | O S | ’zc | ’a? | s | u | £“ | a? | Ϊ coc | -a coc | aí | !ζσ | af | *af | ,a u | 4-> Φ | af | 'aí | 4 1 U2 co o | |
| rd | Γ—1 | Γ—1 | i—1 | rd | i-H | ||||||||||||||||
| >1 | >1 | > | >0 | >1 | > | ||||||||||||||||
| C | G | c | G | G | G | ||||||||||||||||
| Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | ||||||||||||||||
| co | r-) | r-d | rd | rd | rd | rd | r-d | rd | M-4 | M-4 | i—Í | rd | rd | a | r-| | a | Γ—1 | ||||
| >1 | >1 | > | > | >0 | >1 | > | > | > | >1 | Sm | Sm | > | >1 | ||||||||
| C | c | c | 1 | g | C | 1 | 1 | G | G | G | 1 | 1 | G | G | G | fl | c | 1 | G | ||
| CM | φ | Φ | Φ | Φ | fa | φ | Φ | fa | rd | Φ | Φ | Φ | fa | fa | Φ | <D | Φ | Φ | Φ | ti | Φ |
| fa | 4-í | M-l | Mm | MM | 1 -T | mm | Mm | 1 | u 1 | Mm | mm | mm | 1 | 1 | mm | a | a | a | a | 1 CM | a |
| vř | |||||||||||||||||||||
| Φ | |||||||||||||||||||||
| tc | a | g | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| i—j | π | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O |
| fa | r> | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
| u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | CJ | u | u | u | u | u | u | u | u | u | |
| >0 | ςβ | 00 | CXi | o | r-d | CM | co | ’Τ | uo | kO | c- | 00 | o | i-1 | CM | co | T | lo | a | ||
| >u | co | fO | co | co | uo | uo | uo | uo I | in i | uo I | UO | | ||||||||||
| & | Λ | H | H | H | M | F-d | H | hd | hd | hd | 1—1 | hd | hd | hd | hd | hd | hd | a | W | H | hd |
• · • ·
| NI | Z u | z | z | z r > | z | z | z r i | z | z | z | 2 | 2 | 2 | z o | z | lCH 1 | Z | Z | Z | z | z | z U- |
| z | 0) 2 1 u | Φ 2 ω 1 u | co P u 1 u | φ 2 O 1 u | Φ 2 1 u | Φ 2 O 1 u | z | z | Φ 2 1 u | Φ 2 0 1 u | Φ 2 O 1 u | Φ 2 1 o | Φ 2 O 1 o | Φ 2 1 u | Φ 2 1 o | Φ 2 1 U | Φ 2 1 o | Φ 2 1 u | Φ 2 O 1 u | Φ 2 o 1 u | r—I z z -P Φ 1 u | Φ 2 O 1 u |
| o | z | z | z | Z u | z | z | z u | φ 2 1 u | z u | c 1 c S C 1 c rr | M Φ 2 1 MU | z u | z o | z u | z | Z | z | z | z | z | z | Φ 2 1 u |
| X | Φ 2 1 u | Φ 2 1 u | r—1 Z Λ +J Φ 1 u | z | Φ 2 1 u | φ 2 1 u | Φ 2 O 1 u | Φ 2 1 u | r-i > z +s Φ 1 u | c 1 c a c 1 c | >1 z | Φ 2 O 1 o | Φ 2 O 1 o | Φ 2 1 u | Φ 2 1 o | Φ 2 1 o | Φ 2 1 u | Φ 2 O 1 o | φ 2 1 o | Φ 2 O 1 u | Φ 2 1 o | z |
| s | z u | z | z | z | z | z | z | z | . z | 2 | z | z | z | Z | z o | z o | z o | z o | z o | z o | z o | z |
| rf | 1 i—1 >1 c Φ Md 1 z o i 1 Z ** z 1 o Φ u 2 1 o 1 Z m u | 1 š 7n Z | 1 Z | 1 2c z | 1 z z o >p u | z z o P u | 1 Zc Z | 1 z l ΓZ | 1 H Z β Φ M-l 1 Φ 2 1 oa 1 2 HC rf* < ! mt | l‘ «—3 Z ; β Φ M-l 1 Φ ει oa ; 12 -ne 4? c 1 *S int | 1 4Z z | M c 53 | ) σ Z | 1 z | 1 z | 1 z z o o SÉP s | 1 z z o o aí o | --J-, CHn CONH- | 1 z z o o o | 1 )S a? | 1 z a£ | 1 rd z β Φ Md 1 z ? w ? o Φ υ o Á u |
| ro (X CM PC | 1—1 Z β , φ mm | i—1 >1 β Φ Md | r—1 > c Φ Md | 1—i z c Φ M-l | í—1 β Φ M-l | I-i >1 β Φ M-l | rH >1 β Φ M-l | i—1 Z c Φ M-l | rd Z β Φ M-l | r—1 Z β Φ M-l | 4-F- f envl | 4-F- fenyl | 4-F- f enyl | rd Z β Φ M-l | rd z β M-l 1 rd o 1 Ν’ | i—l z β Φ | rd β Φ Md | r-i > c α P | rd 1 > β Φ Md | rd Z β dl Md | rd Z β Φ Md | rd Z β Φ Md |
| Γ—1 PC | z O o u | Z o o u | Z O o u | Z O O u | Z O O u | Z O o u | Z O o u | Z o o u | Z O O u | Z O o o | Z o o c | z o o o | Z o o o | z O O u | z o o u | z o o u | Z o o u | a c c c | z o o o | z o o u | Z o o o | Z O o u |
| >c. >(- c P | z Lf) 1 H | oo in 1 H | <n m 1 H | o kO 1 H | rd CO 1 H | CM kO 1 H | co k£> 1 H | MO H | Lf) l£> 1 H | MO MD 1 H | r- <c 1 1— | 00 MD 1 H | σ» <r> 1 H | o r* 1 H | i—1 Z 1 H | CN z l H | n Z 1 H | r- 1 1- | in Z 1 H | MD z 1 H | z z 1 l-d | co z 1 H |
• · · · · • « * ·
| N | CH | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | JZ | g | 2 E | s | Z. | z | Z„ | z. | 2 11 |
| r | ! | |||||||||||||||||||||
| c* | ||||||||||||||||||||||
| 2 | Φ | |||||||||||||||||||||
| U | Φ | Φ | ri | 1 | Φ | Φ | Φ | 2 | Φ | |||||||||||||
| a | a | 2 | 2 | 2 | Φ | Φ | 2 | Φ | K | Φ | Φ | Φ | 2 | 2 | Φ | O | 2 | |||||
| 2 | s | s | O | O | O | 2 | 2 | O | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | O | O | 2 | 1 | 1 | 2 | |||
| 2 | 1 U | 1 L | 1 L | 1 o | 1 u | 1 O | 1 o | 1 o | 1 O | 1 O | 1 O | 1 u | 1 υ | 1 12- | JS | 1 f) | 1 I± | 1 u | o | o | O | |
| o 1 | o | o 1 | o | |||||||||||||||||||
| c* | 1 | r | 1 | |||||||||||||||||||
| 2 | f | 4 | 2 | (N | Φ | |||||||||||||||||
| Φ | O | 2 | O | 2 | Φ | Φ | ||||||||||||||||
| C | 2 1 | 2 | 3 | 1 σ | U 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 f\ | O 1 | 2 1 | 2 1 | 2 1 o | ||||||||
| « o | 2 | C | C | 2 | c | jU | O | O | O | 2 | 2 | fs | 2 | o | o | 2 | 2 | 2 | 2 | |||
| O 1 | m | O 1 | Ti | f ’ | CH | |||||||||||||||||
| o | ||||||||||||||||||||||
| f\ | ! | σ | 1 | |||||||||||||||||||
| O | 2 | O | 2 | O | ||||||||||||||||||
| y— | O | 1 | U | 1 | ||||||||||||||||||
| σ | 1 | o | rH | 1 | r-i | o | T—1 | p_J | ||||||||||||||
| Φ | 2 | o | > | o | > | > | ||||||||||||||||
| 2 | Cl | & | Φ | Φ | Φ | X | a | X | x- | |||||||||||||
| O | a | ? | 2 | +J | 2 | 2 | X | a | 2 | 2 | Φ | 4-1 | Φ | +J | φ | |||||||
| 1 o | 2 | s | c | O | Φ | O | O | Φ | 2 | U | c | 2 | Φ | 2 | Φ | 2 | ||||||
| U | c | c | U | O | O | O | o | O | O | u | 2 | O | O | ύ | o | O | ||||||
| 2 | ||||||||||||||||||||||
| 3 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | ;2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | u | 2 | 2 | 3 | 2 | 2 | JS | Z | .2 | 2 | |
| I i—1 | 1 r-1 | 1 «—i | 1 2 | 1 «Η | 1 rH | |||||||||||||||||
| 2 | >1 | >1 | ||||||||||||||||||||
| c | β | β | O | β | β | |||||||||||||||||
| Φ | φ | Φ | O | Φ | Φ | |||||||||||||||||
| Μτ 1 | M-l | w | 1 | M-l | M-l | |||||||||||||||||
| 2 | H | |||||||||||||||||||||
| 1 2 | 1 | 1 | >1 | 1 | 1 | |||||||||||||||||
| 2 c | Φ | Φ | β | 2 | 2 | |||||||||||||||||
| o c | 21 | 21 | Φ | O 1 | O 1 | |||||||||||||||||
| 1 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 03 | 03 | 1 | M-l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 3 | 1 2 | 1 | |||
| C | 1 | 2 | 2 | 3 | 2 | 2 | 2 | 1 2 | 12 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | ’Τ 2 | -T 2 | 2 | |||
| 1 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | HC | 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 c | 1 O | 2 | ||||
| Φ c | C | C | C | O | O | O | Ό’_ | O | Φ | O | O | O | O | O | O | Φ c | Φ O | O | ||||
| 2 l | 1 | c | c | c. | o | O | O | 1 1 | 1 1 | O | 2 | O | O | O | O | O | u | 2 i | S l | O | ||
| O I— | 2 | < | > < | 0 ( | Ί f | i σ | 1 Γ | FÍC | W 1 | Ί c | lO | C | ) f | ) d | *) r | » f | } P | > o < | nO o | 1 ( | ||
| 1 >] | c | •i 2 | 2 | & | 2 | 2 | 2 | «3 | -3 | 2 | 1 | f | 12 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 3 | 1 2 | 2 | |
| n cj | 2 | C | C | c | o | O | O | nC | nC | O | T | 2 | O | O | U | O | O | O | n C | m o | O | |
| 1—1 | i—) | r-i | r—1 | r—1 | ||||||||||||||||||
| > | 1 > | 1 | >1 | > | ! | |||||||||||||||||
| ro | c | c | β | c | β | β | ||||||||||||||||
| rH | r— | Φ | a | Φ | Φ | Φ | Φ | |||||||||||||||
| 2 | > | 1 M- | 1- | Γ—1 | mt | i—1 | r—1 | r—j | r-H | Γ—1 | M-l | I—t | r—f | r— | r— | M-l | ť | rH | rH | r-i | ||
| c | c | . H-J | s | 1 > | > | > | >1 | > | > | >1 | > | > | ! , | >1 | > | |||||||
| CN | Φ | a | 1 | | | c | β | 1 | β | β | β | β | β | 1 | β | β | β | c | 1 | Ϊ | β | β | c |
| M- | fc | 2 | a | Φ | r-H | Φ | φ | Φ | Φ | Φ | 2 | Φ | Φ | Φ | a | 2 | fcl | Φ | Φ | Φ | ||
| 2 | 1 | 1 | m- | MT | o | MT | M-l | Ψ| | MT | MT | 1 | M-l | MT | M-l | MT | 1 | 1 | M-l' | MT' | M-l | ||
| 1 | ’Τ | «Τ | ||||||||||||||||||||
| rH | 2 | 2 | 2 | 2 | 3 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | EC | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 2 | o | C | O | O | C | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | q | o | O | O | O | C |
| o | O | o | O | C | O | o | O | O | O | o | O | O | O | o | O | c | o | O | O | O | c | |
| u | o | o | o | c | o | o | o | O | o | o | o | u | O | o | O | u | o | o | o | o | c | |
| >0 | o | |||||||||||||||||||||
| • | ΟΊ | o | rd | CN | r | Lf) | MD | Γ» | co | σι | o | r-f | CN | m | rf | ID | MD | 00 | σ | c | ||
| >M | Γ- | 00 | 00 | 00 | a | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | cn | cn | cn | cn | cn | σ | cn | cn | <n | σ | Γ— |
| 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 |
| 2 | H | H | H | H | 1- | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | Η | H |
• ·
| C< | K | z | 2 | Z | a r | z | 2 | Z | Z | z | z | z | 2 | 2 | a u | > z | z | z | z | 2 | 2 | z | z |
| > | Z | Φ 2 1 υ | α 2 C 1 c | α 2 1 c | α 2 1 c | s u | α 2 1 c | Φ 2 1 u | 0 5 1 c | ' Φ ' 2 '6 | Φ 2 1 o | Φ 2 O 1 o | 0 2 1 O | α 2 1 c | φ 2 O 1 u | Φ 2 1 o | Φ 2 1 O | Φ 2 O 1 u | Φ 2 1 —O— | 0 2 C 1 L | c 5 1 t | Φ 2 O 1 u | Φ 2 1 u |
| c | Φ 2 1 u | φ 2 1 o | a c | a u | a c- | Φ 2 1 o | Z | a o | 2 | 2 | z | z | z | 2 | Φ 2 1 o | a o | a o | u ! CN a o 1 CN a o 1 o 1 o | z | a L | a c. | o 1 r a o 1 r a u 1 | 1 1 a u |
| X | a u | z | α 2 O 1 c | r- > X +. α 1 u | 1 0 s 1 u | OJ 2 1 u | > X X OJ 1 o | 1 Φ 2 1 o | 0 2 i 1 c | 0 2 1 u | OJ 2 O 1 u | Φ 2 1 u | r— > X X Φ 1 u | Γ“ 1 > X X 0 1 o | 1 z | φ 2 1 u | φ 2 O 1 o | Φ 2 1 u | 0 2 C 1 CJ | r— K x + 0 1 c | c a o 1 o 4 | 1 Φ 2 1 u | |
| & | z | z | 2 | z | z | a u | a u | a .L | TH a o | a o | a o | a o | z | z | z | z | z | z | 2 | 2 | z | z | |
| sC | 1 a z o o P a o | 1 a z o o ) P a o | 1 a z o c ) c a u | 1 a z o u ) ( fa u | 1 a z o u ''a' u | 1 a z o u 3a u | 1 a z o o 1 r— > Q 0 μι Q 0 r- ηΛί > ϋ | 1 ι—1 >1 C Φ x 1 Φ 2 Oř 1 s HC T XC | íá 52 > E ν' 5 Ú J <- | 4-ÓMe- fenyl-CONH- ] | 4-OMe- f.envl-CONH | 1 a z o o ( a o | 1 a z o o a o | 1 a z o oUc a o | a z o 3UP a o | HO-(CHo) o-CONH- | 1 a z o o 1 c\ c\ a o O Í 1 rd >4 N C Φ X | 1 X Sx a φ X 1 a o 1 i a 't z 1 o Φ o 2 1 O Γ i a po O | 1 X >4 a φ X 1 a o 1 i a z 1 o Φ u 2 l '? aS X u | 1 a z o o 1 r— > 4 X Φ | 1 a 2 c c 1 > X 4- 0 | ethyl-CONH- | 1 a z o u t fa o |
| x tó * CM | rH >1 C Φ X | I—1 >1 C Φ *4-1 | Γ— > c Φ X | Γ—1 1 a Φ *4-1 | ι—1 SX c 0) *4-1 | rH > a Φ *4- | r- >j C Φ | ι—1 C Φ *4-1 | s c 0 .4 r*. L 1 N | 1 H £ Φ *4-1 | X > a Φ X | r—1 > c Φ *4-1 1 Φ 2 1 Τ' | X > c Φ fa-4 O 1 sr | rH > , c ’ Φ M-l | r-l a Φ M-l | r—( a Φ X | r—) >1 a φ X | r—1 >4 a φ X | r—1 Sx a φ X | X > a 0) X 1 fa 1 | 1 > c α Μ- Ι fa 1 | 4-C1- f enyl | rH Sx a φ X |
| Rl | a o o u | a o o o | a o o u | a o o o | a o o o | a o o u | a o o u | a o o o | a c c c | a o o o | a o o o | a o o u | a o o o | a o o o | a o o o | a o o o | a o o o | a o o o | a o o u | a o o u | a c c c | a o o u | a o o o |
| • >u >X 0 | r—1 O rH 1 H | CN o X 1 fcd | x o X 1 | o ι—1 1 td | m o ι-1 1 u | <43 O X 1 X | o X 1 X | 00 o I—1 1 X | σ c r— 1 1- | o rd rH 1 H | rH »—1 »—1 1 H | CM r—| rH 1 H | co i“H r-H 1 H | rH rH 1 H | m rH rH 1 H | <0 r—I r—1 1 H | «Η H 1 H | 00 fH r—I 1 H | r—1 rH 1 H | o CN X 1 X | p- C\ r- 1 h- | CN CN X 1 X | X CN X 1 X |
« · co cm'
K >υ >P o
- 34 2; 2
2; 2 2
Φ
I q
α o
I q
Φ
I o
Φ
O
I q
&1
L
I α
i q| q
i
Cl q
i
Cl q
i c
I q
i ad
O q
c, fa q
O q
i i— >i X X El
2 C q
Cl
Cl q c
33 c q
31 2 2 c o q q r—, i-4
3>i 4 a o c, α o i—r-4
I
O q
i r—1 >1 c 4m φ fa CtM
O q
ι—I >
c
Φ fa i
Φ
O i
'S·
OJ 2 i
U >1
X
X α
i α
ι q
| 2 | 2 |
| 2 | 2 |
| C | O |
| q | q |
I
ClM rtM
CM CM 2 q >1 >1
I ší
O
O q
-U (0 α φ 5 2 I I L· U
2 O q h
2*1 q
dn X I ad x o q ¢33 >i
X!
+J φ
I υ
u i
CM
U
I
CM
U
I
CM
U
I q
U I I c. u α
O
I
M >1 β
Φ fa r—I >1 β Φ fa ι—I
3+ > β Φ fa β
Φ fa >1
C
Φ fa c
Q fa fa fa cn
CM >i β
Φ fa
C
ΦΙ fa i—I 3* β
N φ i fa| >
X!
X>
OJ
I
Ol rP) fa u
i q
>1
X
X α
i q
i—I >1 β Φ fa I o ' ia o Φ q ‘ ?2 Λ q >1 c
φ fa
I
O
I
I
Φ
O q
H.Š
CM >1 >1 X X3 X! 4J Φ Φ
Cl q
i o
JN r
q j rh >
HQ-(CH 2> 2-CQ.NH.
i—I 3ί β φ fa fa
O
O q
CO i—I
I
H β
Φ fa
O
O q
σ
CO
3i 3t μ- fa >i
C >i
C cul α fa fa
O
O q
i f C fa >
β
Φ| fa·
CM
I—1
I co
I—I I i-4
C c
q <x • ·
| w· | r 2 | 2 | 2 | »— u | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | a u | 2 | *T u | SJ u | |
| rd | |||||||||||||||||||||||
| > | >1 | ||||||||||||||||||||||
| Φ | (V | Φ | a | α | d | Φ | Φ | Φ | Φ | a | φ | ||||||||||||
| 2 | fc | α | 2 | Φ | 4J | 2 | 2 | d | OJ | Φ | 2 | 2 | Φ | 2 | 2 | Φ | +j | 2 | Φ | 2 | |||
| O | CJ | 2 | O | 2 | φ | C | O | 2 | 2 | 2 | O | O | 2 | O | O J | 2 I | <D j | O | | 2 | | O 1 | |||
| > | 2 | I u | 1 u | ! C | i u | I u | I U | I c | I c | 1 c | 1 ú | G | u | U | U | u | u | u | u | u | u | u | 2 |
| c | g | ||||||||||||||||||||||
| I | c | 1 | |||||||||||||||||||||
| ( | 1 | Γ | O | ||||||||||||||||||||
| a | r | a | 1 | Φ | Φ | Φ | |||||||||||||||||
| Φ | Φ | Φ | c | c. | f\ | 2 | 2 | 2 | |||||||||||||||
| 2 | 2 | 2 | I | G | a | 1 | a | a | a | I | a | 1 | 1 | ||||||||||
| 1 | 1 | H | 2 | 1 | as | a | 4 1 | G | c | i G | g | u | 23 | 2 | L> | 2 | 2 | u | 2 | u | CJ | ||
| c | cj | Γ) | r | C) | o | C! | a | c | -J | a | 1 | ||||||||||||
| G | □ | O | |||||||||||||||||||||
| I | G | 1 | a | ||||||||||||||||||||
| < | 4 1 | c | 1 | u | |||||||||||||||||||
| P“ | a | C | r* | a | 1 | rd | rd | ||||||||||||||||
| £ | g | 1 | > | 1 g | w | > | |||||||||||||||||
| i | φ | α | I | g | X | I | Φ | φ | 1 | a | a | Φ | |||||||||||
| Φ | α | 4- | 2 | 2 | c | + | c | 2 | 2 | u | d | Φ | Φ | a | a | 2 | |||||||
| 2 O | 2 | | α | | tfl l | O J | Oj 1 | O 1 | O 1 | 2 1 | 2 I | 2 I | φ 1 | φ 1 | O 1 | ||||||||||
| X | 1 U | 2 | u | t_ | 2 | cj | u | c. | G | U | c | u | 2 | u | u | 2 | s | 2 | u | ||||
| 3 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | u | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 1 a | 1 al | 1 rd | 1 rd | 1 | 1 | ||||||||||||||||||
| 1 a | 1 a | 2 q | 2 q | >1 c | >1 c | a 2 | tt 2 | ||||||||||||||||
| 2 | 2 | Γ | ř | Φ | Φ | O | O | ||||||||||||||||
| O | C | 1 | 1 | 4d | y-i | u | c | ||||||||||||||||
| u | c | p— | rd | 1 | 1 | ||||||||||||||||||
| 1 r~ | 1 r~ | > c | 1 > d | I | 1 a | 1 a | r— > | 1 > | 1 | ||||||||||||||
| > | 1 | 1 | (i | Q | o 1 | o 1 | c | 1 C | 1 1 | ||||||||||||||
| c | 1 C | 4 | 4- | My | I | 1 | i a | i a | I | I | c | c | a | ||||||||||
| d | c | a | a | ^2 | -^2 | 2 | 2 | >- | u | 2 | |||||||||||||
| 1- | I | | | 1 | | | 2 | 2 | I | i | ' c | • O | 1 | j | I | Γ | 4 Γ | 1 1 | 1 | ε | fl | 4 1 | |||
| c | 1 0 | * ti | Ql | Q, | ai | tt | c | q | a | a | Φ c | a | a | a | r | a | a | α | c | a | |||
| c | c | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | g | g | 2 | z | 2 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | d | J Γ | 1 2 | 2 | Η | > | ||
| p— | r- | f | i C | c | p | ) c | ) c | *> c | 1 ( | 4 r | Γ) O C | q O r | 1 f | i ( | o σ | a | a | t | 1 f | 1 | * | tt | |
| < | 3c | El | l | I | a | a | tt | a | a | a | i a | Á33 | a | a | a | u | L | a | a | a | 1* 3 | ,a | |
| > q | i c | c | u | g | G | g | C_ | ΓΟ c | o | υ | <L | u | c | •*W | 4. | Φ | |||||||
| - | |||||||||||||||||||||||
| s | 1 | rd | rd | ||||||||||||||||||||
| c | > | > | |||||||||||||||||||||
| α | c | c | |||||||||||||||||||||
| CO | 1“í | Γ | ! | 1- | r- | f-. | r- | f— | P“ | 1“ | rd | rd | P | Φ | Φ | r— | rd | rd | r— | rd | |||
| > | 1 | s | 1 > | I > | 1 > | I > | , s | 1 3= | 1 > | [t >1 | >1 | 5 | i y- | yy | > | I | I > | > | > | 1 > | 1 | ||
| c | c | : . | c | c | C | c | a | c | C | C | a | C | E | c | c | c | a | a | C | a | |||
| Φ | c | i r- | Q | d | α | α | d | d | d | d | Φ | Φ | d | I | I | d | d | Φ | φ | φ | d | φ | |
| m | L_ | C. | 4- | u- | My | M-l | y- | y- | y- | Md | yy | y- | a | a | yý | yy | yy | yy | a | y- | Ud | ||
| α | 1 | Ί | I | I | |||||||||||||||||||
| a | a | a | BS | a | a | a | a | a | tt | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | ||
| c | O | o | c | O | o | c | c | o | o | o | o | o | 0 | o | c | C | o | c | 0 | G | o | c | |
| Γ—1 | c | c | o | c | O | o | c | c | o | o | o | o | o | o | o | c | c | c | c | o | q | o | c |
| K | G | c | u | c | CJ | u | c | G | u | o | u | o | u | u | u | c | c | u | c | u | c | u | c. |
| >u | r- | 00 | σι | o | i—j | CN | co | LT> | 40 | r-* | 03 | cn | o | rd | c\ | ro | tn | kO | 00 | σ | |||
| ID | LD | tn | m | LT | tn | tn | LO | in | m | 40 | <O | a | U3 | 40 | a> | 40 | 40 | 40 | 4£ | ||||
| ι—1 | rd | rd | rd | rd | rd | rd | f- | i-d | Η | rd | rd | rd | rd | rd | r— | pH | rd | rd | rd | r—1 | rH | f— | |
| c | 1 | 1 | 1 | 1 | I | I | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | I | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| a | H | Hd | M | hd | l-d | hd | l-d | Η- | hd | H | w | H-i | hd | M | Jd | >- | fcL | !=! | h=d | 1=1 | H | fc=l |
• ·
| Ν | z | z | z | Z | Z | Z | 2 | 2 | 2 | 2 | Z | 2 | 2 | *T* V | a U | z | z | 2 | 2 | s | s | 2 | 2 |
| rH | rH | a' | |||||||||||||||||||||
| >1 | > | CD | u | ||||||||||||||||||||
| Φ | 0) | Xi | Φ | CD | X! | CD | a | CD | CD | ||||||||||||||
| 0) | g | a | P | a | CD | 2 | CD | CD | CD | Φ | CD | 4-1 | 2 | CD | P | CD | 2 | CD | 2 | 2 | a | ||
| 2 | o | o | Φ | o | 2 | O | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | CD | O | a 1 | QJ | | 2 I | O I | a 1 | O | | α I | a I | ||
| >- | 1 u | 1 υ | 1 u | u | 1 u | C | 1 o | U | U | U | U | U | C | u | 2 | o | u | CJ | u | u | u | c | u |
| u 1 | c_> | u 1 | u | ||||||||||||||||||||
| c | 1 | 1 | -d | N l| | |||||||||||||||||||
| Q) | CD | α | a u | a | a | ||||||||||||||||||
| 2 | 2 | 2 | a | 1 | u | 1 | c | ||||||||||||||||
| 1 | a | a | a | a | a | a | 1 | 1 | c | I _ | 1 | ^a u 1 | N · | £ | |||||||||
| Ο | z | z | U | 2 | u | u | 2 | 2 | 2 | u | u | u | u | c | c | c | a u 1 | 2 | 2 | ( a | a | ||
| u | u | ||||||||||||||||||||||
| Γ | 1 | 1 | Ν 1 | ||||||||||||||||||||
| a | o | a | c | ||||||||||||||||||||
| u | 1 | y | 1 | <' | |||||||||||||||||||
| rH | rH | 1 | u | 1 | CJ | a | |||||||||||||||||
| >1 | > | > | > | u | u | u | |||||||||||||||||
| CD | a | a | a | CD | a | a | a | CD | CD | ·*-* | |||||||||||||
| Φ | Φ | Φ | 2 | P | CD | P | P | CD | CD | 2 | 4-> | 2 | P | a | |||||||||
| 2 | 2 | 2 | O | CD | 2 | CD | CD | 2 | 2 | w | CD | c | | <D I | a 1 | a 1 | a | | |||||||
| X | U | 1 c | 2 | U | U | u | C | u | c | U | C | c | u | 2 | c | u | u | u | u | ||||
| a | a | a | a | ||||||||||||||||||||
| 3 | 2 | 2 | 2 | o | 2 | 2 | c | c | c | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | z | z | 2 | 2 | 2 | 2 | a | ŽL |
| 1 a | 1 a | 1 rH | 1 a | 1 | 1 a | 1 a | |||||||||||||||||
| Z | 2 | >1 | a | 2 | 2 | ||||||||||||||||||
| O | O | C | 2 | 2 | o | o | |||||||||||||||||
| O l | υ 1 | CD | o | o | υ | c | |||||||||||||||||
| 44 | u | u | 1 | 1 | |||||||||||||||||||
| 1 | 1 | rH | rH | ||||||||||||||||||||
| > | > | 1 | rH | rH | > | > | |||||||||||||||||
| c | c | 1 | a | > | > | β | β | ||||||||||||||||
| 0) | (1) | 1 | a | o 1 | a | a | CD | O) | |||||||||||||||
| 44 | 44 | a | 1 | 1 | 2 | i a | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | M- | 44 | 1 | ||||
| 2 | a | a | 1 | τΡΖ | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | z | 2 | P | P | 2 | 2 | ||||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 1 | rH | 1 o | L | ) f | 1 c | 4 C | 4 C | 1 r | i r | 1 & | a | f | 4 1 CD | 1 CD | r | |
| 0) | OJ | rH | a | O | O | a | a | CDU | 0 | 0 | |||||||||||||
| 2 | 2 | > | o | u | 2 | Z | N | 2 1 | ( | 4 C | ) c | T f | > Γ | 1J? | Ή | rH | Γ | 12 | 2 | 0) | |||
| α | O 1 | O | σ | > f | ) Γ | 1 f | 1 β | O CN | a | a | a | a | a | a | a | x: | PC | a | o | O | a | ||
| 1 | +J | a | a | a | a | a | CD | i a | c | u | u | u | u | u | u | >1 | u | 1 | 1 | u | |||
| =r | n· | OJ | u | u | u | u | u | XI | my | u | 0 | ||||||||||||
| Γ—i | rH | rH | |||||||||||||||||||||
| ΓΩ | > | ||||||||||||||||||||||
| c | β | β | |||||||||||||||||||||
| e | r-4 | rH | t—( | i—1 | H | 0' | CD | rH | rH | r- | rH | r-H | rH | rH | CD | rH | rH | Γ” | rH | rH | rH | rH | |
| > | > | >1 | ř | 1 44 | 4-1 | > | >Ί | > | ! >» | > | > | Σ> | 44 | > | > | 1 > | > | ΪΡ | |||||
| CN | • c | c | c | c | C | c | c | c | c | β | β | β | β | β | β | c | β | β | β | β | |||
| Φ | CD | Φ | CD | CD | Q | I | 1 | CD | CD | α | CD | Φ | CD | CD | 1 | CD | CD | α | CD | CD | CD | φ | |
| e | MH | 44 | 44 | 44 | 44 | 4- | CP | rH | 44 | 44 | 44' | 44 | 44 | 44 | 44 | fa | 44 | 44 | 4- | MH | 44 | 44' | 44 |
| 1 ’Τ | c 1 | 1 •sf | |||||||||||||||||||||
| a | a | a | ! a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| r—( | o | o | c | o | o | c | o | c | o | o | c | o | c | c | c | o | c | o | c | o | c | c | o |
| 0 | o | o | c | o | o | c | o | c | o | o | c | o | c | c | c | c | c | o | c | o | c | c | o |
| u | u | c. | u | c | c | u | c | c | u | L | u | c | c | c | u | u | u | < | u | c | c | u | |
| >c | o | rH | CN | m | m | co | > | 00 | ΟΊ | o | rH | CN | m | in | cc | P' | α | σ> | e | rH | CN | ||
| r~ | Γ- | Γ | r· | r- | r- | Γ* | 00 | 00 | 00 | oc | oc | 00 | oc | 00 | oc | 00 | cn | <Ti | CTi | ||||
| r—1 | rH | rH | rH | r-H | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | r“ | rr | rH | r— | rH | Γ— | rH | rH | rH | | rH | | ||
| H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | M | H |
• · « * * · • · · · • · • » « · ··
| Z | Z | z | z | X | z | z | X | Ζ | ζ | ζ | Ζ | ζ | ζ | ζ | Ζ | ζ | ζ | ζ | Ζ | Z | z | Z | Z< | |
| P | ||||||||||||||||||||||||
| p· | r-d | Γ-Ι | ||||||||||||||||||||||
| X | >1 | ^1 | Φ | |||||||||||||||||||||
| u | X | Φ | Φ | φ | φ | ρ· | X | φ | φ | φ | Φ | |||||||||||||
| Φ | Φ | X | £ | Φ | £ | £ | φ | £ | φ | X | £ | £ | φ | £ | φ | φ | £ | £ | Φ | |||||
| z 1 | s 1 | s 1 | Φ 1 | O 1 | £ 1 | O 1 | Ο 1 | £ I | Ο 1 | £ 1 | υ I | φ 1 | Ο 1 | Ο 1 | £ 1 | Ο 1 | £ 1 | £ I | O 1 | O 1 | £ 1 O | X | ||
| u | u | u | u | u | u | u | z | υ | υ | υ | υ | υ | U | U | U | υ | U | U | U | u | u | u | ||
| ο 1 | ο | Φ | ||||||||||||||||||||||
| φ | φ | <Ν | 1 | Φ | ||||||||||||||||||||
| £ | £ | X | CN | fa | £ | £ | ||||||||||||||||||
| X | X | X | 1 | 1 | U | X | X | X | X | 1 | 1 | 1 u | ||||||||||||
| o | z | u | u | z | u | z | z | υ | υ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | 1 CN | ο I | U | U | U | U | U | z | z | |
| X | CN | |||||||||||||||||||||||
| U | X | |||||||||||||||||||||||
| CN | 1 | U | ||||||||||||||||||||||
| CN | 1 | |||||||||||||||||||||||
| P7 | i-l | 1-Η | Η | X | ο | r-Η | rH | i—4 | ||||||||||||||||
| x | >1 | >4 | ο | I | >4 | >4 | ||||||||||||||||||
| u | Φ | X | φ | X | φ | X | I | U | φ | X | Φ | |||||||||||||
| Φ | £ | X | Φ | Φ | £ | φ | φ | X | £ | X | U | φ | £ | +J | X | £ | φ | +J | +J | |||||
| z | s | O | Φ | £ | £ | Ο | £ | £ | Φ | Ο | φ | £ | ο | φ | ο | O | £ | Φ I | Φ | |||||
| X | u | u | U | u | z | u | O | υ | ζ | U | U | υ | υ | U | U | U | U | U | U | U | u | u | ||
| X | X | X | X | X | X | X | ||||||||||||||||||
| s | z | z | Z | z | z | u | u | ζ | ζ | υ | Ζ | ζ | υ | U | ζ | ζ | Ζ | ζ | ζ | ζ | Z | u | u | z |
| 1 | I | 1 X | 1 X | |||||||||||||||||||||
| X | X | ζ | ζ | |||||||||||||||||||||
| ζ | ζ | ο | ο | |||||||||||||||||||||
| ο | ο | υ | ο | |||||||||||||||||||||
| U 1 | U 1 | 1 ρΗ | 1 Η | |||||||||||||||||||||
| r-4 | Ι“4 | >4 | ||||||||||||||||||||||
| 1 | 1 | >4 | >ί | β | β | |||||||||||||||||||
| X | X | Λ | 0. | 1 | φ | φ | ||||||||||||||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | z | z | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | X | X | X | 1 | 1 | 1 | |||
| z | X | X | z | z | 1 | 1 | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | L | ζ | X | X | X | ||||||
| 6 | l z | z | p | p | pH | r—4 | C | J Ρ | 1 04 | CX | C | 1 Γ | 1 Γ | i C+ | Oj | ο | 1 | 1 | ζ | z | z | |||
| X—«. | o | o | x—x | > | κ*Ί | χ—χ | Χ—Χ | X—«X | ^“•0. | χ~χ | χ-χ | 0 | 0 | U | φ | φ | ο | o | o | |||||
| d | 1 U | u | σ | σ | N | N | f | ) σ | ι σ- | σ | Γ | ) Ρ | ) ρ | )ι-4 | X | r | £ | £ | υ | u | 1 | 1 | u | |
| X | ( | Ί Γ | )X | X | β | β | X | X | X | X | X | X | X | 44 | 44 | rd | Ο | Ο | Ρ | > P | IZ | z | P | |
| < | u | X | X | u | u | Φ | Φ | υ | υ | Ο | υ | υ | Ο | υ | >4 | >4 | U | I | I | fa | fa | Γ | 1 p | fa |
| o | u | Λ | Λ | 'Χ-Χ' | U | Φ | U | U | u | X | X | u | ||||||||||||
| Γ—| | ρΗ | |||||||||||||||||||||||
| >1 | >1 | |||||||||||||||||||||||
| β | β | |||||||||||||||||||||||
| cn | rH | rH | rH | r-J | r-4 | rH | r—I | Φ | φ | |||||||||||||||
| & | >4 | > | > | >1 | >1 | > | >1 | X | X | Ι“Ι | γ-Η | γ—1 | r—d | <—4 | ι—4 | ι—1 | rH | ι—4 | ρ—1 | <—4 | ι-1 | P—1 | r—d | r—d |
| c | c | c | c | c | c | β | >4 | >1 | > | >4 | >4 | >4 | >4 | > | > | >4 | >4 | >4 | ||||||
| * | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | 1 | 1 | β | β | G | ϋ | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β |
| CN | X | X | X | X | X | M-l | X | fa | φ | Φ | Φ | dl | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | |
| (Ϊ | 1 | 1 | X | ι+4 | Μ-4 | 4+4 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| i—1 | O | o | O | o | O | o | o | Ο | ο | Ο | Ο | Ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | o | O | o | o |
| O | o | o | o | o | o | o | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | o | o | o | o | |
| υ | u | υ | υ | u | u | u | υ | υ | υ | υ | υ | υ | U | υ | U | U | U | U | U | u | u | u | u | |
| >L | cn | 4* | 1Λ | 40 | r- | 00 | σ | σ | «Η | CN | ΓΟ | m | <£> | Γ- | 00 | σ | ο | γΗ | CN | PO | Ν’ | LO | +0 | |
| cn | Ch | ΟΊ | σι | σ | σ | σ | σ | ο | σ | σ | σ | ο | ο | ο | ο | ο | r—1 | •Η | rH | i-4 | r—d | rd | r-d | |
| >L | p—1 | rH | r-4 | p—d | r—i | p-H | γ—1 | CN | CN | CN | <Ν | CN | (Μ | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN |
| C | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | » | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| fa | H | H | H | H | H | H | Μ | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | u | J=t | t=L | H | J=L | t± | H |
• » · «
• · • · · Β · · t s a u
Γ-ί >4 χ Ρ φ ι α ο >
χ
-Ρ φ
I υ
,c*j
X sl
Φ
2j
I ύ|
L I
L I η
φ Φ 2 2 Ο ι
J4.U q
ι ώ
c
II c
.U
ζ.
φ ι
ά
L L Li
X!
>
4->
Φ
I
Μ κΤ υ
ι
41 υ
I υ
Φ
ΟΙ ι
Μ £1 ο
ι ο
ι ο
Γ-Ι
X
X
Ρ φ
I υ
φ
I
Μ >
X!
•Ρ
Φ
I ο
φ σ
I
Μ
Φ ι
υ
Ο
L Γο fa
L
I
I
Η >
Ν
C φ
XI
2 Ο ti U
3· οι οι
I I
2 Ο υ
Οι ϊ < si <T
I <ί2
Ο ηθ a
ο ρ
£Μ ο
Η >4 υ
ι
Ο
Ο
I rd
X c
φ φ
°ο ι
331
Ο ο| ι
γ-4 >
β
6)
Φ
Ο ι ι
Ο
U tíT'
U &£ΐ> ρ rp fa U
Η ι—I > >1 β β φ φ 44 44 >.
c α
Μ
Γ—I β
Φ β
Φ
Η >
β
Φ (-4 >
β
Φ
4γ-4
3>ί β
Φ
4-1 >
β
I
Cm
I 'Τ >
β φ
3β Φ
4- 1
I
Cm
I
X β
φ f—I 3> β Φ 44 γ-4
X β
φ
I
1—I ο
I ι—I
X β
φ γ-4 Φ > 4β Φ 44
Ο
Ο υ
«Η
X!
•Ρ
Φ
I υ
I
I
Γ—ί >4
Ν φι £ fa φ u -Q >ι C
3» β Φ
X «-ι ι <3 ι
ι
ΓΝ β
Φ
XI (-4 >
β φ
.enyl_1.CFj.CQMILt_LCH_I, r-ethyl
4J οο ι—I
I
Η σι
• · · · · · ·
| N | 2 | 2 | 2 | 2 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | *** | g | 2 | 2 | 2 | 2 | s | ffi Γ j | 2 | 2 | |
| i—J | |||||||||||||||||||||||
| Φ | |||||||||||||||||||||||
| a | Φ | Φ | a | Φ | Φ | a | Φ | Φ | |||||||||||||||
| a | C | a | 2 | a | Φ | Φ | Φ | Φ | a | a | 44 | Φ | a | Φ | a | Φ | a | 2 | a | a | |||
| 2 | a | 2 | a | o | a | a | a | a | o | 2 | φ | a | o | a | o | a | 2 | c | o | O 1 | a 1 | ||
| i* | CJ | c. | L | c. | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | o | C- | c | CJ | 2 | CJ | CJ |
| c 1 | CJ 1 | CJ 1 | Φ | Φ | Φ | Φ | |||||||||||||||||
| M | c | 4 | a | a | a | a | |||||||||||||||||
| X | a | a | a | a | a | a | a | a | c | J | 1 | 1 | 1 u | 1 u | ffi | ||||||||
| o | CJ | c. | c | c. | CJ | CJ | CJ | d | CJ | 2 | 2 | a | 2 | CJ | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | o | CJ | ||
| 1 | 1 | CJ | - | ||||||||||||||||||||
| ( | c | 1 | |||||||||||||||||||||
| a | a | c | 1 | ||||||||||||||||||||
| c | CJ | a | |||||||||||||||||||||
| 1 | 1 | CJ | |||||||||||||||||||||
| P“ | ( | M | r—4 | c | 4 | r_j | 1 | i—1 | |||||||||||||||
| > | i a | a | > | o | > | Φ | Φ | ||||||||||||||||
| a | a | c. | Φ | a | φ | CJ | a | 1 | a | ||||||||||||||
| <u | 2 | 4- | 1 | a | 4-1 | φ | a | 1 | Φ | 44 | CJ | Φ | Φ | Φ | a | a | (1 | a | |||||
| a | C | a | c | o | Φ | a | o | CJ | a | Φ | a | a | a | φ | 2 | 2 | O | | O 4 | |||||
| X | o | c | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | 2 | CJ | CJ | CJ | CJ | C | 2 | o | 2 | CJ | |||
| a | a | a | |||||||||||||||||||||
| s | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | CJ | CJ | 2 | 2 | 2 | CJ | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| —ř- ffi | 1 a | ||||||||||||||||||||||
| 2 | |||||||||||||||||||||||
| O | 2 | ||||||||||||||||||||||
| u ( | 1 | 1 | o | 1 a | |||||||||||||||||||
| ja | 1 | 1 | iH | o | |||||||||||||||||||
| 1 | a | 2 | a | a | Ϊ>Ί | oí | |||||||||||||||||
| 1 | a | CJ | o | 2 | 2 | 1 | G | o | |||||||||||||||
| a | 2 | o | CJ | o | o | a | Φ | CJ | CJ | ||||||||||||||
| z | c | 1 | o | CJ | CJ | 2 | 44 | o | |||||||||||||||
| o | o | rH | a | 1 | 1 | o | 1 | ||||||||||||||||
| o | ί ά | > | CJ | Ή | rH | 1 | 1 | CJ | 1 | 1 | 1 | rH | CJ | ||||||||||
| C | tí | o | >4 | > | a | 1 | 1 | a | O | 1 | Φ t | a | 1 | 1 | a | >1 | o | ||||||
| a | c | Φ 44 | 1 | Oj | Q | 2 | a | a | 2 | a | aa | 2 | a | a | 2 | G | 1 | ||||||
| u | o | 1 | 1 | rd | 0 | 0 | o | 2 | 2 | o | CJ | 02 | o | 2 | 2 | o | Φ | rH | 1 | ||||
| o | 1 | 2 | 2 | ί>Ί | S4 | >4 | CJ | o | o | CJ | o | 1 o | CJ | 1 | 1 | CJ | 44 J , | >> | is | ||||
| 1 | Μ 1 | Oj | Q. | 0 | c | ICJ | CJ | n | 1 | •HO | I | MH | «Η | f | Ct | n | |||||||
| r-j | > | <l> | 0 | 0 | 0 | a | o | 1 o | i a | r—1 | Q CM | a | > | > | a | 1 | 0 | ||||||
| > | d | Oí | >a | Í4 | rH | rH | CJ | a | a | CJ | 1 | 1 | i a | CJ | N | N | CJ | r—I | >4 | ||||
| a | Φ | o | CU | 44 | 44 | o | CJ | CJ | o | a | 2 | 2 | ^CJ | o | G | G | o | CJ | a | s | |||
| a | M-. | CJ | CJ | 1 | 1 | >1 | > | Φ | o | o | Φ | 44 | c | M C | μ - l | φ | Φ | OJ | Φ | 1 | 1 | u | |
| φ | ·“ | v | Ή | O | O | a | a | a | a | Φ | a | a | co o | a | a | a | a | •H | |||||
| i-H | r-4 | ||||||||||||||||||||||
| > | >1 | ||||||||||||||||||||||
| G | G | ||||||||||||||||||||||
| ΓΌ | r—1 | H | r-j | rH | r—J | r-j | r-H | rH | rH | r—1 | r—i | r—| | r*H | rH | Φ | r-4 | H | Φ | r-H | r—I | r—í | ||
| a | > | > | 1 | > | >1 | > | >1 | >1 | > | >1 | >1 | 44 | > | 44 | >1 | > | >Ί | ||||||
| c | C | c | c | g | C | c | G | G | G | G | G | G | G | C | G | G | G | G | G | G | |||
| Φ | (1 | Φ | <u | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | 1 | Φ | Φ | 1 | Φ | Φ | Φ | |
| CM | H-l | 44 | 44 | 4- | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | Cq 1 | 44 | 44 | 1 | M-l | 44 | 44 |
| a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| o | q | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |
| r-1 | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
| 04 | o | u | o | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | O |
| >0 | H | c\ | co | LD | co | 00 | σι | o | i—4 | CM | ro | tn | tO | 00 | CTi | o | i”H | CM | co | ||||
| • | v* | 'T | tn | tn | tn | tn | LD | LD | tn | tn | tn | LD | tO | kD | to | ||||||||
| >S4 | CM | c\ | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | <N | CM | CM |
| 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | J | 1 | 1 |
| Oj | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | Jd | H | Jd | Jd | H | H | H |
• ♦ c<
Γ— >1 £
£ a
i a
2 O U N 2 U O I rH φ >1 +J rh 3 Λ
I
C
2 O ú4
U
O i
rH >1 &
o
Cb
I fi
I
O u
sít u
2 I
4->
2 O U síť u
o
I
I
O o
íí u
o
I
O
O
M o
o
- 40 0
o.
> c . Φ cp >
c
Φ cp >1
C a
M>
C
Φ cp >0 >li o
>
£
-P
0)
I
U
1)
I
U a
c| i
ů φ
I υ
i >1
C
Φ cp
Φ
I O I l <
Η 1
Ό
I >
£ +J
Φ
I
U >
c
Φ
Ή
I
Φ 2 O I
H fO I 'S· C - i m C i
C
C
Φ
O
I
Ú| >
c
Φ
IP i—i > c Φ
CM r»
CM
I
H
O o
u
O r·CM
I c
I
41 c
I
4* q
i c
I a
u
I sít u
l' sít u
‘0
I c
C C I I C C 2 2 2 2 I I
U £ >i >
i ; : n n
2 X X C C
S=M2SC É £ % >i c
a lp >
c a
Mř“ c <L <PÍ cp i—I >1 c
Φ
IP
5Í
CM
I
Lf rcm
I
P c
c c
a r·
CM CM CM p i- p
2 C q I rc, c
ιέ, o
I •H >1 >i oc a cm c\ u
I sít u
I ůt 2 u
I sít u I u
2 sít
U u
I u
I ď4 u
I o
I u
jM ď
O >
C
Φ ip cyk.lohexyLz.GQNa
C
a.
cp
| tS | 2 | 2 | 2 | 2 | a | 2 | a | 2 | a | a | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | a | a | 2 | a |
| Φ | OJ | 0) | tu | o) | Φ | tt) | Φ | Φ | φ | Φ | φ | |||||||||||||
| 6 | Φ | 2 | 2 | cd | tt) | 2 | (1) | 2 | 2 | 2 | (I) | <D | 2 | Φ | tt | a | Φ | Φ | a | a | a | |||
| O | 2 | q | O | 2 | 2 | O | 2 | O | O | O | 2 | 2 | O | 2 | a | o | a | a | ο I | Ο I | Ο 1 | |||
| ► | U | U | c | u | U | υ | u | U | u | 2 | U | U | U | U | U | U | ú | ύ | υ | υ | υ | 2 | υ | υ |
| Φ | tt) | a) | 0) | 0) | 0) | φ | φ | φ | ||||||||||||||||
| S | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | a | a | a | ||||||||||||||||
| c | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | a | a | a | a | 1 | 1 | a | 1 | ||||||||||
| u | 2 | 2 | u | 2 | 2 | u | 2 | u | u | u | u | u | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | α | υ | υ | υ | υ | υ | |
| rH | rH | rH | iH | |||||||||||||||||||||
| > | >1 | > | ||||||||||||||||||||||
| a | a | tt) | 0) | a | a | φ | φ | φ | ||||||||||||||||
| Φ | a | tt) | P | P | 2 | 2 | P | Φ | Φ | P | tt | Φ | φ | a | a | a | ||||||||
| 2 | 2 | 2 | φ | 0) | O | O | φ | 2 | 2 | φ | a | a | a | ο | ο | ο | ||||||||
| X | 2 | U | U | 2 | U | u | 2 | υ | 2 | u | 2 | u | u | U | U | u | u | ΰ | υ | υ | 2 | υ | υ | 2 |
| a | a | a | a | a | a | a | ||||||||||||||||||
| 3 | 2 | u | 2 | 2 | u | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | o | u | o | u | u | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
| a | 1 a | 1 | ||||||||||||||||||||||
| 2 | 2 | I | 1 | a | ||||||||||||||||||||
| o | 1 | O | a | a | 2 | |||||||||||||||||||
| u | a | 1 | 1 | 1 | u | 2 | 2 | ο | ||||||||||||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | a | a | a | 1 | 1 | C | ο | 1 | 1 | υ | ||||||||||
| a | a | a | rM | o | 2 | 2 | 2 | rH | a | υ | υ | a | Β | I | ||||||||||
| 2 | 2 | 2 | u | o | o | o | > | 2 | I | I | 2 | 2 | «Η | |||||||||||
| O | o | C | 1 | 1 | 1 | 1 | u | u | 1 | 1 | u | 1 | o | γ- | γ~Η | ο | Ο | >1 | 1 | |||||
| u | u | c | a | a | rH | a | 1 | 1 | a | a | 1 | H | u | >1 | 1 | υ | υ | Ρ | a | |||||
| < | M < | 4 1 | 2 | 2 | 1 | u | a | rH | 2 | 2 | Γ—1 | 1 | Ρ | Ρ | < | Ν | NC | 2 | ||||||
| a | a | r- | o | O | c | II | u | >1 | 1 | 1 | > | β | a | β | 3 | a | a | Φ | ο | |||||
| u | u | > | 1 U | u | tt) | a | II | a | rH | rH | a | Φ | u | 1 | 1 | a | a | υ | υ | CÍ4 | υ | |||
| 1 | 1 | X | ( | 4 < | 4X | u | a | 0 | > | 0 | X | 1 | a | a | C | 0 | 1 | 1 | 0 | Ο | ||||
| 3 | 3 | a | a | a | tt) | 1 | 1 | 1 | u | L | N | N | φ | 3 | 2 | 2 | γ— | Ρ | 3 | 3 | ι-H | a | ||
| a | a | a | u | u | a | ( | 02 | 2 | ř | ift | β | β | Q | a | a | n | ru | Λί | η | a | 44 | υ | ||
| < | 1 | 1 | 1 | o | o | 1 | a | N < | 4ffi | 1 | tt) | CD | 1 | 1 | 1 | m | a | > | I >* | 1 | 1 | >1 | ο | |
| 4-1 | P | c | a | a | ro | u | a | a | u | β | a | a | β | ro | P | u | u | C | υ | Ρ | Ρ | υ | a | |
| rH | ||||||||||||||||||||||||
| > | ||||||||||||||||||||||||
| 00 | en | |||||||||||||||||||||||
| ft | i-l | P | r- | r—1 | fH | i—( | r—| | i—| | rH | r—1 | rH | r—1 | rH | rH | Γ—1 | P | r—1 | ,- | Γ~Ι | »—1 | ιΗ | Γ—1 | γΗ | |
| >1 | > | > | 1 > | > | > | > | > | 1 | ! > | 1 | > | >1 | >1 | |||||||||||
| * | β | ft | e | a | c | ΰ | c | c | a | c | β | β | β | β | β | 1 | c | β | C | β | β | β | β | β |
| Φ | ω | tt | 0) | Φ | d) | 0) | 0) | i) | 0) | tt) | Φ | 0) | Φ | Φ | ft | tt | ,® | ,,φ | $ | |||||
| ft | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | 1 | P | M-í | Μ-Ψ | 4-1 | 4-ι | 4-1 | ||
| a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | Β | a | a | |
| o | o | c | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | c | σ | C | ο | ο | Ο | ο | ο | |
| ft | o | o | c | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | c | σ | C | ο | ο | ϋ | ο | ο |
| u | u | c | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | c | υ | υ | υ | υ | U | υ | U | |
| >e | r- | 00 | σ | o | Γ—( | OJ | oo | p | m | 00 | σ> | o | rH | 04 | co | «ςΤ | ΙΟ | 00 | σ | ο | ||||
| 1 | 00 | 00 | oc | σ | σ> | σ» | σι | σ> | cn | σ> | σ | σ | σ | o | o | o | c | C! | C | ο | ο | ο | ο | Γ“Η |
| >s- | CM | CM | rs | CN | 04 | CN | CN | CN | 04 | OJ | CN | CM | 04 | co | Γ0 | CO | cr | C0 | C- | η | η | ω | οο | 00 |
| 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | I | 1 | 1 |
| ft | H | H | H | H | w | H | H | H | H | H | H | H | Η | H | H | M | H | Η- | Η | td | Η | Ld | J=L |
• ·
- 42 d 2 I X c u a
q i
q £5 +J
Φ]
I q
u i
Ol
U
I ofr
U i
ofi
U
I
U
X
C C
X
C
C
X iM
I
Z
O u
I
P“ >
P a
Φ
Q
O i—i
X
5>
υ i
Z
O u
i rd
N x
Φ £5
O rd >1 o
CO ¢4 cg
M-l >
a φ
MM >
C
Φ mm
X o
o c
>c >>.
c cg r-l rol co
Γ0
I
H| >1
-P φ
I u
u i o|
U I ď 21
U I
O 1 u
>
P Φ I q
>1 £5
-P
Φ
I u
rd £5
P
W
I u
(Ί cg
I
Z
O u
I rd a
o ρ
a c|g> υ a
φ
Mm i
X z
o u
I r> o o P Q O r—i 44 >
a φ
«ρ
I
X z
I-
5>
N c
Φ
I
X z
I r>
N tí
Φ £2
I
X z
o u
I rd a
o ρ
a o
i—I 44 >Ί u
I
X z
o u
I i—I ď
a o
ρ a| o
H >1 a
i
X z
o u
I
1-1
5^ •P £2 O r-I 44 >· O
Cl f 144 > ϋ
I
X z
o u
I t—i >1 -P C Φ a o i—1 >1 υ
| X | X | 1 |
| z | z | r-l |
| o | o | |
| u | u | -P |
| c | g c | je |
| X | X | φ |
| u | u | a |
| 1 | 1 | 0 |
| a | a | r-l |
| m | 32 | 44 |
| 1 | 1 | >Ί |
| -P | -P | υ |
i
X z
o u
I i—l
X Φ £5 c|g O H 44 > Φ
I
X z
o u
I rd x
φ £5
O rd >1 o
>
a φ
MM >1 a
φ
Mm
I fa
I rM a
φ
M-l
I fa
I >
a φ
Mm r—t a
φ
M-l >1 a
φ
M-l a
φ
M-l
N a
φ
M-l >1 a
M-l nyl
X o
o u
CO rH co
I
H • · * · · • · · · · · ·
| 7, | z | Z | Z | Z | Z | Z | z | Z | & | Z | Z | Z | Z | fs | Z | s | E I | JSL | 2- | E | z | |||
| 0) s o 1 u | Φ 2 1 u | <u s 1 CJ | Φ 2 O 1 u | a 2 1 c | Φ 2 O 1 u | a 2 1 0 | Φ 2 O 1 o | Φ 2 1 u | Φ 2 O 1 o | Φ 2 O 1 o | Φ 2 1 o | Φ 2 O 1 O | Φ 2 1 O | Φ 2 o 1 o | Φ 2 O 1 O | Φ 2 1 O | Φ 2 1 o | Φ 2 O 1 o | Φ 2 O 1 O | Φ 2 1 O | Z | Φ 2 O 1 u | Φ 2 1 u | |
| c X | o 1 c ,E U 1 c 33 U 1 o 1 u | J 3 C | 3 c | 2 | 2 | 3 U | 3 L | o 1 r 33 O 1 r 33 O 1 r 33 O 1 O t | j i z | Φ 2 1 o | o 1 r E O 1 ť E O 1 o 1 o | Ί ^2 a 2 1 L | o 1 c E O 1 c E U 1 O 1 o | >1 Z .1 | z | o 1 E O 1 E O 1 O 1 o | N mZ | z | Φ 2! T O | u | E O | a 2 1 c | Φ 2 1 u | z |
| J 0 2 1 L | Q 2 C 1 c | a 2 1 L | r“ ? S- + a 1 t | 1 a 2 c 1 c | > X X a 1 L | D I—1 >1 X3 X) Φ 1 o | z | Φ 2 1 o | Φ 2 1 o | Φ 2 1 O | P“ > X3 XJ Φ 1 o | l 2 | Φ 2 O 1 o | rM >1 X3 X) Φ 1 o | a 2 0 1 t | & | Φ .2 1 u | |||||||
| 3 | 2 | 2 | 2 | 3 L | 3 t | 2 | 2 | z | z | z | 2 | 2 | z | z | z | z | z | 2 | 2 | z | z | 2 | K | E u |
| < | 1 Zi c 33 | 1 r—1 >1 β Φ Ή 1 rH 1 UP 1 2 •HC τχ I 1 W c •P ος | 1 1—1 >1 β Φ CM 1 p-M UC is •Μζ OC 1 MN< { >ÍO( | 1 rM >1 β Φ mm i ΦΙ 2» 302 ;i i >M AŤJ- n«i 3 < n· | 1 rM >1 β Φ Mm 1 Φ 1 2P 02 1 1 NH >ON N<p < ro- | 1 CN 33 O 1 rM >1 β Φ Mm i Φ 2 O 1 nm -ΌΙ N|3 !N)2 » € <T. | 1 CN 13 O 1 —1 >1 β Φ Mm 1 Φ 2 1 rd ΌΙ 13 Mř2 •C OKJ | 1 CN 33 O 1 rM >1 3 Φ Mm 1 Φ 2 1 •H OJ 1 P N-2 < rot | 1.1 z IZ >33 >u | 1 E Z r E O | 1 CN E O 1 p-M >1 β Φ Mm 1 rd o 1 H < coC | 1 CN E U 1 r-M Pm β Φ Mm 1 Φ 2 1 -r-f Ή Ní < rot | 1 E Z O o f E O 1 3 m i x> | 1 E Z O O 3 c E O 1 3 m 1 x> | 1 CN E u 1 rM >1 β Φ Mm 1 Φ g o 1 •pM o· >3 iO2 < fOC | 1 E Z O o c E O O E | 1 E Z O o 3 c E O O E | 1 CN E O 1 —1 >1 β Φ MM 1 Φ 2 O 1 Ή 02 < •oC | 1 CN E O 1 i-M >1 β Φ Mm I Φ 2 O 1 MM Yp (02 < cnC | 1 1 : z » c I3| | 1 z μ r E | 1 CN E O 1 i—1 >1 β Φ Mm 1 Φ 2 1 •H •Úl 13 ing P < | 1 r E U 1 rM řÓ β Φ Mm 1 Φ 2 O 1 •H ΌΙ 13 tTE < | 1 p-M X-i β Φ mm 1 Φ S cs 1 •rM cO- iít < co- |
| co (X cn' 3 | i-M > β Φ Mm | r—1 β Φ Mm | r—f > β Φ M-l | Γ—t > c Φ Mm | H > C Φ M- | p-M > C φ Μ- Ι 5s n | r- κ c a | p-M i X β Φ M- | rH >1 β Φ Mm | i—1 PÓ c Φ mm | i—f > β Φ cm | rM > β Φ Mm | i—1 > β Φ Mm | I—1 >· β Φ MM | rH > β Φ MM | r—1 > β Φ Mm | l-M >1 β Φ Mm | c—d > β Φ Mm | i—) β Φ Mm | p-M X· β Φ mm | rM Pm β Φ Mm | Γ-i > β Φ Mm | r-H > β Φ Mm | p- P c a X |
| f—f (X | 33 O 8 | 33 O O u | 33 O O u | 3! O O O | 33 O O O | E O O o | 3 c c c | E O O O | 33 O O O | E O O O | E O O O | E O O U | E O O O | E O O o | E O O U | E O O O | E O O O | E O O O | E O O u | E O O O | E O O O | E O O O | E O O u | 3 C c c |
| >0 1 >x 0 a | tn ro co 1 H | CO co co 1 H | [ co co 1 H | 00 ro ro 1 H | σι (O co 1 H | a n co 1 t- | f“ Cf 1 H | CN N* co 1 H | to n* ro 1 H | Ν' N- ro 1 H | in Ν’ ro 1 H | CO Ν’ co 1 H | > Ν’ co 1 H | 00 Ν’ CO 1 t-M | σ Ν’ co 1 H | o LD CO 1 H | I—1 Lf) Γ0 1 H | CN tn co 1 l-M | co m co 1 H | Ν’ tn CO 1 H | m tn co 1 H | co tn co 1 H | CO IO co 1 l-M | 05 tn co 1 H |
• ·
| tSJ | 2 | CH | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 U | 2 | s |
| Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | ||||||||||||||
| O) | Φ | Φ | Φ | Φ | 2 | 2 | 2 | Φ | 2 | a | Φ | 2 | Φ | 2 | Φ | Φ | Φ | 2 | 2 | 2 | ||
| 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | O | O | 1 u | 2 | O | 2 | 2 | O | 2 | O | 2 | 2 J | 2 I | O i | O 1 | O I | ||
| U | U | U | U | U | U | U | U | U | u | Ú | U | U | U | U | u | u | u | 2 | L | u | ||
| u | ||||||||||||||||||||||
| u 1 | u 1 | 1 r | >1 | u | ||||||||||||||||||
| r | c | 1 | 2 | 1 | ||||||||||||||||||
| 2 | 2 | U | a | a | CN | |||||||||||||||||
| U | U | 1 | 2 | 2 | 2 | |||||||||||||||||
| 2 | 1 | ® | 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | c | J 1 | 1 | U | |||||||||
| O | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | U | 0 | U | U | c | i U | U | U | U | U | 2 | u | L | 1 |
| 2 | 2 | U | CN | |||||||||||||||||||
| U | U | 1 | 2 | |||||||||||||||||||
| 1 | 1 | c | U | |||||||||||||||||||
| <> | c | 1 | ®S | | | ||||||||||||||||||
| 2 | 2 | u | o | |||||||||||||||||||
| r—1 | rd | U | rd | U | 1— | 1 | 1 | |||||||||||||||
| >1 | ► | 1 | 1 | > | . u | u | ||||||||||||||||
| (1) | Φ | 2 | 2 | u | 2 | u | Φ | Φ | Φ | £ | a | |||||||||||
| 2 | Φ | Φ | 2 | Φ | Φ | Φ | y | y | a | y | 2 | 2 | Φ | 2 | + | 2 | ||||||
| O I u | 2 | 2 | O | 2 | 2 | 2 | φ | φ | Φ | U | O | 2 | U | Φ | C | |||||||
| X | U | U | U | U | U | U | u | u | U | ΰ | U | u | U | u | c | c | 2 | |||||
| 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |||||||||||||||||
| s | u | u | U | U | 2 | 2 | U · | U | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 1 y | 1 rd | 1 rd | ||||||||||||||||||||
| >1 | >1 | >1 | ||||||||||||||||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | β | β | 1 | 1 | 1 | β | |||||||||||||
| H | rd | H | -d | Φ | Φ | 1 | 1 | 1 | y | rd | rd | Φ | ||||||||||
| >1 | >1 | >1 | >1 | ty | ty | rd | y | rd | rd | Sh | >1 | <y | ||||||||||
| β | c | β | β | >1 | Si | >1 | β | β | β | |||||||||||||
| ω | Φ | Φ | Φ | 1 | 1 | β | β | β | β | Φ | Φ | Φ | 1 | |||||||||
| U-l ' | y | y | ty | Φ | Φ | 1 | 1 | Φ | Φ | Φ | Φ | ty | ty | ty | Φ | |||||||
| S | 2 | 2 | 2 | tý | ty | ty | ty | 2 | ||||||||||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | O | O | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | O | |||||||||||
| Φ 1 | Φ | φ | Φ | 1 | 1 | O | O | 1 1 | 1 | 1 | 1 1 | I 1 | 1 1 | Φ 1 | ΦΙ | ΦΙ | 1 1 | |||||
| 2® | 2l | 2i | 2 l | y i | y i | u | U | r-<C | 2 | 2 | y2 | au | Φ® | 2® | 2® | 2® | •y 2 | |||||
| 02 | OS | CK | OS | MS | M2 | c | j 0 | C2 | 2 | 2 | U2 | 22 | 22 | U2 | (-2 | C2 | M2 | |||||
| 1 1 | IE | 12 | 1 E | H2 | H2 | 2 | 2 | 1 1 | O | O | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 | Eh 1 | |||||
| •y r | IHC | •O | HC | 1 | 1 | 1 O | 1 O | U | U | •y c | nu | u | H r | H < | N | •yr | H Γ | >y c | Ή i | NI 0 | ||
| tJ- | TX | OU | tx ι i | 2 | 2 | nu | inu | 1 | 1 | 70 | c | I 0 | TT | 70 | 7? | ? Γ | 70“· | nV i | uo— | |||
| i r | ii i | 1 1 | 2 | 2 | “ 1 | > 1 | β | β | r< | N2 | 2 | 1 c | ΙΓ t | NI | 1 | ir < | N - 0 | |||||
| y® | in c | uo c | w < | M ( | 0 c | CM | c | i 2 | m | y® | U | U | y® | ytt | 2 | 2 | y® | y2 | y® | y® | «*2 | |
| •C | •G | <c | «Β | 2 | 2 | -2 | -2 | 1 | 1 | X | O | O | o | 1 c | 1 < | c | t | |||||
| CNC. | mu | 01C. | U | U | mu | n U | y | y | co- | 2 | 2 | 2 | 2 | m~ | ?N~ | n- | CO- | COv-x | ||||
| ‘ co | ||||||||||||||||||||||
| tó | rd | Γ—i | r-1 | ι-1 | rd | r-d | rd | rd | rd | rd | r- | ry | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd |
| > | >1 | > | > | >1 | >1 | >1 | > | > | > | i > | >1 | > | >1 | > | >1 | > | > | |||||
| * | β | β | β | β | β | β | β | β | β | c | c | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β |
| 01 | Φ | Φ | Φ | Φ | <υ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | a | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ |
| Pí | y | ty | ty | ty | ty | ty | ty | ty | ty | ty | y | ty | ty | ty | ty | ty | ty | ty | y | ty | ty | ty |
| 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
| i—1 | O | O | O | O | O | O | O | O | O | 2 | C | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O |
| Pí | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | c | O | O | O | O | O | O | O | O | U | U | O |
| u | u | u | u | u | u | u | u | u | U | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | |
| >o | o | o | r—j | CN | co | v | uo | to | r- | 00 | σ | o | rd | CM | co | uo | *0 | 00 | cn | o | ||
| • | ID | <0 | to | to | to | VO | to | to | to | to | kc | Γ*· | r- | 0· | 0- | Γ | r- | 0- | 00 | |||
| >φ | m | m | m | m | co | m | m | m | co | m | m | m | CO | m | co | m | co | co | co | co | co | co |
| u CM | H | H | H | H | hd | H | hd | hd | hd | hd | ř— | hd | hd | hd | hd | hd | hd | H | H | hd | Hd | H |
• · • ·
| D<3 | z | Z | z | z | z | 3 a | z | z | CH J | z | z | z | z | z | z u | 2 | z | Z | Z u | Z | Z | z | z | |
| fl | Φ | Φ | a | Φ | Φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | ||||||||||||
| Φ | s | g | s | Φ | 2 | Φ | a | Φ | a | a | Φ | Φ | Φ | a | a | Φ | a | a | ||||||
| a | c | o | o | a | C | s | o | a | o | o | a | a | a | 2 | o | a I | O 1 | 2 1 | 2 1 | 2 1 | O | | |||
| >4 | u | 1 c | 1 o | 1 u | t u | U | o | o | Z | o | u | c | u | u | u | u. | ú | u | u | u | u | u | u | |
| u 1 | u | |||||||||||||||||||||||
| r | 1 | Φ | ||||||||||||||||||||||
| Z | CM | a | Φ | fl] | ||||||||||||||||||||
| u 1 | z | 2 | a | a | a | z | ||||||||||||||||||
| u | 1 | z | z | 1 | z | z | T | z | 1 | z | z | |||||||||||||
| O | z | 2 | o | 1 1 | 2 | c | u | u | u | o | u | c | z | z | u | 2 | 2Í | z | u | z | u | u | u | |
| CH | (N | |||||||||||||||||||||||
| z | ||||||||||||||||||||||||
| 1 0 Z | u | |||||||||||||||||||||||
| o | i— | i“1 | i—1 | r—l | ||||||||||||||||||||
| u 1 | 1 | > | >1 | > | > | Φ | Φ | |||||||||||||||||
| U | X | Φ | Φ | φ | Φ | Φ | X3 | fl | .G | -G | ||||||||||||||
| Φ | a | u | 4- | a | a | a | a | a | Φ | 4-> | Φ | 2 | fl | 4-1 | 44 | Φ | a | a | ||||||
| a | 2 | fl | o | o | o | o | o | a | Φ | a | C | 2 | Φ I | Φ I | 2 1 | O 1 | O | | |||||||
| X | u | 1 c | 1 c | 2 | o | o | o | u | u | 2 | ú | U | u | c | Ú | u | z | u | u | u | u | |||
| z | Z | 3 | Z | z | ||||||||||||||||||||
| s | z | 2 | z | Z | 2 | 2 | z | z | _ z | z | z | 2 | u | u | z | U | u | z | z | u | z | z | z | |
| i—1 | 1 z | |||||||||||||||||||||||
| I | I | 2 1 | ||||||||||||||||||||||
| C Φ | 1 | H | 1 | 1 | r-4 | -I | t—I | r—1 | 1 | r—l | ||||||||||||||
| M4 | rH | >1 | >Ί | r-1 | iH | >1 | >1 | >1 | >1 | H | 1 z | Ϊ4 | ||||||||||||
| G | G | G | >1 | >1 | G | G | G | G | N | |||||||||||||||
| 1 | c | Φ | Φ | Φ | C | G | Φ | Φ | Φ | Φ | c | z | G | |||||||||||
| Φ | Φ | M-l | M-l | 1 | 1 | +4 | Φ | Φ | M4 | M4 | M4 | M4 | Φ | 1 | Φ | |||||||||
| a | M4 | z | z | M4 | M4 | M-i | H | X) | ||||||||||||||||
| o | 1 | i | z | z | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 ΦΙ | > | 1 Φ | |||||||||||||
| 1 | 1 | 1 1 | Φ 1 | Φ 1 | o | o | Φ | 1 | 1 | 1 1 | 1 1 | Φ 1 | Φ 1 | Φ 1 | 1 1 | N | ||||||||
| •H | 33 | flU | a a | aa | o | o | ?z | z | z | Φ3 | fl3 | 1 | aa | aa | aa | 22 | 03 | G | a | |||||
| P | Z | 22 1 1 | 02 1 1 | 02 1 1 | c | 1 o | az | z | z | a2 | 22 | 02 | 02 | 02 | ce | 22 | Φ | o | ||||||
| E-i | 1 | z | z | 1 1 | o | o | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 >44 < | 1 1 •44 | Λ | 1 | |||||||||
| 1 | <· | 1HC | M l | 1 | H C | *4 i | MU | o | •H c | MU | u | -Η I | Ή' | N | •r4 ( | « < | 44 | N 1 | H | 1 z | ||||
| in | z—4 | ΌΠ ( | EC | Z | t3i o | Ό- | - 1 | 1 | c | 1 c | rg- | •r0 | v- | Ό | Ό | ϋ- | φ | Ό | ||||||
| c | JZ | z | .1 ' | M G | G | I ( | z | i i | M i | M | 1 | 1 ( | J < | Ml | Ml | Na | 1 | z | ||||||
| rt | v | 33 | 'Λ | o | ) o | na | ma | Z | « | u | u | ’ΦΒ | 'JO | 1 | z | M-a | *3 | sra | «a | M3 | o | -g* | c ) | |
| U | < | Z | z | < | < | ' 1 | 1 | -u | o | o | < | < | 1 (V | c | «κ, | <. | < | < | 1 | z | ||||
| co | oo- | • u | u | - 4-> | 4-> | ΓΜ- | z | z | CO*- | oo- | •z | z | CO*- | O·— | co*- | co- | • sr | 04 | u | |||||
| r—i | r—l | |||||||||||||||||||||||
| oo | >4 | |||||||||||||||||||||||
| G | G | |||||||||||||||||||||||
| tt | i—1 | r—( | r—I | i“1 | r—1 | r—1 | r—| | r—l | r—1 | r—| | Φ | Φ | i—1 | i—1 | r-H | r—| | r—l | r—l | ||||||
| >1 | > | > | > | >1 | >1 | >1 | >1 | > | >1 | £>*i | M4 | M4 | >1 | >4 | >* | >1 | >1 | |||||||
| c | c | c | G | c | G | G | G | G | c | G | G | G | G | c | C | G | G | G | G | G | ||||
| CN | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | 1 | 1 | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | |
| m | 44 | M4 | M4 | M-l | M-l | M-l | M4 | M4 | M4 | M4 | M4 | M4 | M4 | M4 | pč-i | fa | M4 | M4 | M4 | M4 | M4 | M4 | ||
| a | 1 v | 1 | ||||||||||||||||||||||
| 33 | Z | z | Z | z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | z | z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | ||
| r—1 | o | O | o | O | o | O | O | o | O | o | O | O | O | O | O | o | o | O | O | O | O | o | O | |
| tt | o | o | o | o | o | o | O | o | o | o | o | O | O | o | o | o | o | o | O | o | o | o | O | |
| u | u | u | u | u | o | o | o | o | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | u | ||
| >u | r—l | CN | oo | LD | kO | 00 | ΟΊ | o | r-j | CN | σ | uo | KO | H· | oo | σ | o | r—l | CN | 04 | ||||
| oo | oo | 00 | 00 | 00 | 00 | oc | 00 | 00 | σ> | σ | σ | σ | σ | σ | σ | σ | σ | o | o | o | o | |||
| >p | co | oo | oo | oo | co | co | co | co | oo | CO | co | co | c* | co | co | co | co | CO | co | I | I | I | «Ct | | |
| c | 1 J=L | 1 H | 1 H | 1 H | 1 Hl | 1 Hl | 1 H | Hl | Hl | H | Hl | H | H | Hl | H | H | 1-4 | H | H | H | Hl | Hl | H |
• · ·
| Z | z | z | z | z | z | z | z | z | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | Ζ | Ζ | a ϋ | a V | Z | -Z | -Z | |||
| <D | fl) | 0) | φ | φ | φ | Φ | φ | Φ | ||||||||||||||||
| fl) | 2 | Φ | fl) | 2 | 0) | fl) | a) | φ | 2 | φ | φ | 2 | 2 | φ | φ | g | g | 2 | Φ | Φ | Φ | |||
| a | O | g | 2 | O | 2 | S | O | S | S | Ο | S | 2 | Ο | ο | S | 2 I | Ο | O I | O I | g t | g 1 | g 1 | ||
| >4 | I o | 1 u | u | U | u | u | u | U | u | υ | Ο | υ | υ | υ | ύ | υ | υ | ΰ | u | Z | o | u | u | u |
| U 1 | υ | |||||||||||||||||||||||
| Ol | 1 | |||||||||||||||||||||||
| a | ΟΙ | |||||||||||||||||||||||
| u 1 | a | Φ | Φ | Φ | ||||||||||||||||||||
| ο | 2 | g | g | a | ||||||||||||||||||||
| a | a | a | a | c\ | a | I | 1 | 1 | 1 | a | ||||||||||||||
| o | υ | u | u | Z | z | z | υ | -CH | z | υ | ΟΙ a CJ I | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | u | u | o | u | u | z |
| oj | ||||||||||||||||||||||||
| a | ο | |||||||||||||||||||||||
| u 1 | 1 υ | |||||||||||||||||||||||
| r—1 | rH | r-d | u | rd | rd | |||||||||||||||||||
| > | >1 | řď | >1 | φ | φ | |||||||||||||||||||
| x; | Φ | X! | 0) | X! | X! | φ | a | Φ | ||||||||||||||||
| x> | 2 | χ) | 2 | fl) | X> | α) | x> | φ | φ | 2 | φ | φ | χ) | φ | d | 2 | φ | g | ||||||
| φ | O | Φ | O | 2 | fl) | 2 | a) | S | 2 | Ο | 2 | 2 | φ | 2 | 2 | o | g | o | .g I | |||||
| X | 1 u | 1 u | 1 υ | 1 u | 1 u | U | u | u | υ | υ | υ | υ | υ | υ | CJ | C. | z | u | z | u | u | u | ||
| a | a | a | a | a | a | a | ||||||||||||||||||
| 5 | z | z | z | u | u | u | z | z | u | ζ | ζ | ζ | υ | υ | ζ | ζ | 2 | 2 | z | z | z | z | z | u |
| 1 | I a | I | 1 a | |||||||||||||||||||||
| a | ζ | a | z | |||||||||||||||||||||
| z 1 | 1 rd | ζ ι | 1 rd | 1 rd | 1 rd | |||||||||||||||||||
| rd | 1 | >1 | rd | >ί | íh | > | ||||||||||||||||||
| 1 | 1 | >1 | a | Ν | 1 | >1 | β | β | 1 | 1 | 1 | N | ||||||||||||
| a | a | N | ζ | β | a | Ν | φ | φ | a | a | a | β | ||||||||||||
| z | z | 1 | β | ι | Φ | ζ | β | xi | Χ4 | z | z | z | Φ | |||||||||||
| 1 | 1 | a | fl) | rd | X! | ι | Φ | 1 | 1 | 1 | X3 | |||||||||||||
| rd | rd | 1 | 1 | 1 | z | XJ | 1 | rd | Χ3 | I | 1 | rd | rd | rd | 1 | |||||||||
| > | >1 | a | a | a | o | 1 | 1 | 1 | Ν | a | >1 | 1 | ΦΙ | ΦΙ | >1 | >1 | Φ | |||||||
| N | N | z | z | z | u | <D | a | Β | β | ο | Ν | Φ | 2£ | Se | N | N | N | g | ||||||
| c | β | o | o | o | c | z | Ζ | Φ | I | β | 2 | 02 | C2 | β | β | β | O | |||||||
| 0) | Φ | u | u | u | a | O | 1 | Ο | Λ | 'Τ’ | Φ | ι | 1 1 | 1 1 | Φ | Φ | Φ | 1 | ||||||
| 1 | X3 | X! | o | o | c | IU | 1 | rd | υ | 1 | 1 | Χ3 | •Η | ΗΓ | IHf | 4X! | X) | XI | 1 a | 1 | •H | |||
| a | 1 | 1 | a | a | a | 1 | •id | >1 | ΟΙ | Φ | φ | 1 | Ό | nj“ | 1 | 1 | 1 | a | ||||||
| z | rd | a | o | o | o | β | Ό 1 | β | Β | 2 | 2 | Φ | ι | ι 0 | 11 c | 1 Φ | rd | rd | z | z | 1 | |||
| r> | lU | o | o | o | o | m | Φ | υ | Ο | Ο | 2 | 'Τ’ | *«Ε | g | u | u | rr | σ | nn | |||||
| PS* | a | 1 | 1 | co | d) | 0) | 1 | rp | M-l | ο | ι | ι | ΓΟ | ΓΟ | ι | fl | < | <. | 1 | 1 | 1 | a | a | *> |
| u | rp | 2 | 2 | 2 | +J | a | a | «Τ’ | ΓΟ | ζ | ζ | Τ’ | ΓΟ | 'Τ’ | n | 04 | u | u | n | |||||
| CO | ||||||||||||||||||||||||
| Γ0 | ||||||||||||||||||||||||
| rd | rd | r-d | f—1 | rd | r-d | rd | r-d | rd | rd | rd | r-d | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | |
| > | >1 | >1 | >1 | > | >1 | >1 | κ*Ί | >1 | >1 | >1 | >1 | >1 | >1 | >1 | > | >1 | >1 | >1 | > | > | ||||
| c | c | c | β | c | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | |
| CN | Φ | ω | fl) | fl) | 0) | 0) | 0) | 0) | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
| Pí | M-) | X4 | n-l | Xl | XI | X4 | ιχι | MT | ιχι | ιχι | ιχι | ιχι | ιχι | ιχι | Μ-ι | ιχι | XI | XI | X4 | XI | XI | ιχι | ιχι | X4 |
| a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | Β | a | a | a | Β | a | a | a | a | a | a | Β | a | |
| rd | o | o | o | o | o | o | o | o | ο | ο | ο | Ο | ο | ο | ο | Ο | ο | o | o | o | o | o | O | o |
| Pí | o | o | o | o | o | o | o | o | ο | ο | ο | Ο | ο | ο | ο | Ο | ο | o | o | o | o | o | O | o |
| u | u | u | u | u | u | u | u | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | u | u | u | u | u | u | u | |
| >0 | m | IČ | θ' | 00 | <X> | o | r—1 | ΟΙ | η | rP | ιη | <Χ5 | > | 00 | σ> | ο | rd | 04 | Γ0 | rp | LD | ío | r>- | |
| o | o | o | o | o | o | rd | r-d | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | 04 | 04 | CM | CM | CM | 04 | Ol | Ol | |
| >β | rp | «φ | sf | Τ’ | rp | 'Τ’ | 'J· | rp | Τ’ | 'Τ’ | rp | rp | Τ’ | rp | rP | rp | rP | rP | rp | rp | rp | rp | rp | | |
| 0 ft | 1 H | K | 1 H | H | 1 H | H | H | H | Η | Μ | Η | Η | Η | Μ | Η | Η | Η | Hd | H | Pd | H | M | H | í-d |
• · • ·
| 2 | CH | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 C | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 q | ||
| >4 | φ s o 1 U | Φ 2 1 q | Φ 2 1 q | Φ 2 1 q | Φ 2 1 q | Φ 2 1 q | Φ 2 1 q | α 5 1 c | α 2 1 c | Φ 2 1 q | α 2 C 1 C | α 2 1 c | Φ ε o 1 q | Φ 2 O 1 q | rd >1 X! 4-1 Φ 1 q | Φ 2 1 q | Φ 2 1 q | Φ 2 O 1 q | Φ 2 1 q | Φ 2 O 1 q | Φ 2 1 q | 2 |
| O | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 q | 3 C | 2 | 2 | 2 C | 2 c | q 1 c 2 q 2 q | q i 1 c 2 l V c 2 q | o 1 q | q 1 CM i 2 q 1 CM i 2 q | q 1 CM 2 q 1 CM 2 q é 1 q | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | Φ 2 1 q |
| X | Φ 2 1 q | Φ 2 1 q | Φ 2 1 q | ι—1 >1 fa Φ 1 q | Φ 2 1 q | Φ 2 O 1 q | φ 2 1 q | α 2 C 1 c. | α 2 1 c | Φ 2 1 q | α 2 C I C | r ► i 4 ( | 1 £ -V řq ! 1 > | 1 CM 2 q 1 q | Φ 2 1 q | Φ 2 1 q | rd > x: fa φ 1 q | Φ 2 1 q | rd > X3 fa Φ 1 q | Φ 2 O 1 q | ||
| s | 2 U | 2 q | 2 q | 2 q | 2 q | 2 q | 2 | 2 | 2 C | 2 q | 2 | s | i 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 q | 2 q | 2 | 2 | 2 |
| 1 2 2 1 i—1 > N β Φ X! | 1 2 2 O q r 2 q o φ 2 | 1 2 2 O q 4 C 2 q o φ 2 | 1 2 2 1 fa >1 N c Φ XJ | 1 2 2 1 fa > β Φ | 1 2 2 1 fa >1 β Φ | l , c 2 q υ· fa >1 β Φ fa 1 2 O fa 1 1 r-3 CE ic CT | 1 CM 2 q 1 fa >1 β Φ fa 1 2 O 1 fa Λ, ίϊ| coC 1 U | á | ’2Ρ | 1 £ q ι fa 3ο β Φ fa 1 2 Ο 1 | 1 q 1 rd >1 β Φ fa 1 2 O 1 fa i>5 É CO'- | 1 1—1 >1 β Φ fa. 1 ΦΙ 25 OE 1 1 •Ho & | 1 fa >Ί β φ fa 1 ΦΙ 22 C2 1 1 rHc Ž € co- | 1 fa >1 β Φ fa 1 2 O 1 1 2 faZ 4 1 O φq J S (kl o 1 2 coq | 1 fa >1 β Φ fa I 2 O 1 1 2 faZ 1 o φq o 1 2 coq | 2-OMe-4-OH- f enylCH 7-C0NH- | 1 2 2 O q 1 rd > x! fa Φ | 1 2 2 O q 1 rd X! fa Φ | k 2 q 1 >-i >1 β Φ fa 1 2 O 1 T. í | 1 CM 2 q 1 rd >1 β Φ fa 1 2 O 1 % Ji fa c<P | 1 2 Z O q £ q o φ 2 | |
| co • CM | fa c Φ fa 1 á 1 fa | fa > C Φ fa | fa >i C Φ fa | fa >1 β Φ fa á 1 fa | rd > β Φ fa | rd >1 β φ fa | i—1 >1 β Φ fa | rd >1 β Φ fa | P“ > c Q fa | i—1 ι ϊό β φ fa | ι—ι >1 β Φ fa | fa ► β ,φ fa | rd > β Φ fa | rd β Φ fa | fa 3ί β Φ fa | fa >1 β Φ fa | rd >1 β Φ fa | rd > β Φ fa | r—1 > β Φ fa | rd >1 β Φ fa | rd >1 β Φ fa | fa β Φ fa |
| rd K | 2 O O q | 2 O O q | 2 O O q | 2 O O q | 2 O O q | 2 Ο Ο q | 2 O O q | 2 O O q | 2 α α q | 2 Ο Ο q | 2 Ο Ο q | 2 O O q | 2 O O q | 2 O O q | 2 O O q | 2 O O q | 2 O O q | 2 O O q | 2 O O q | 2 O O q | 2 O O q | 2 O O q |
| Poř.č. | 00 CM fa 1 fa | σ CM fa 1 fa | o co fa 1 H | ř—| CO 1 hd | CM co fa 1 H | co co 1 H | fa co fa 1 fa | uo co 1 H | σ' 1 | fa C0 fa 1 Η | 00 co fa I μ | as CO fa 1 i-i | o fa fa 1 fa | 1—1 fa fa 1 H | CM fa fa 1 H | co fa fa 1 H | fa fa fa 1 H | m fa fa 1 h | co fa fa 1 fa | fa fa fa 1 fa | uu fa fa 1 fa | fa fa 1 fa |
• · « · « <
| NJ | a | a o | a o | a | a o | a | CH | a | CH | a | a | a | a | a | a | a | a | Z | a | z | a o |
| φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | |||||||||||||||
| *r*i | s | g | g | 2 | Φ | φ | 2 | φ | φ | 2 | φ | φ | φ | Φ | φ | Φ | 2 | ||||
| Λ O | o | o | o | O | 2 | s | O | 2 | 2 | O | 25 I | 2 I | 2 I | 2 I | 2 | 2 i | O | | ||||
| >4 | 1 o | 1 u | a | 1 u | a | u | a | o | O | o | O | O | O | O | o | o | o | o | o | o | o |
| fl} | Φ | φ | Φ | φ | Φ | φ | Φ | Φ | |||||||||||||
| 2 | s 1 | 2 1 | 2 1 | 2 1 | 2 1 | 2 1 | 2 1 | a | a | a | a | 2 1 | |||||||||
| σ | O | o | o | O | o | O | o | o | a | 2 | o | o | a | a | 2 | a | a | o | o | a | o |
| r— | r- | pH | |||||||||||||||||||
| > | 1 | > | 1 | ||||||||||||||||||
| Φ | Φ | Φ | φ | x | Φ | X | φ | σ | φ | X | |||||||||||
| 2 | 2 | 2 | φ | a | 2 | 4- | 2 | φ | 4- | Φ | 2 | a | 2 | a | |||||||
| O | O | O | 2 | s | O | a | O | 2 | a | 2 | O | o | O I | Φ I | |||||||
| X | a | a | o | a | 1 u | a | O | a | O | c | O | o | Ó | O | 0 | O | O | o | o | o | a |
| a | β | a | a | a | a | a | |||||||||||||||
| s | a | a | a | a | a | a- | a | a | o | c | a | 2 | o | o | 0 | o | o | a | a | a | a |
| I | 1 CN | 1 CN | 1 | 1 | 1 | ||||||||||||||||
| CN | a | a | CN | O | CN | ||||||||||||||||
| ffi | o | o | a | a | 1 | 1 | a | ||||||||||||||
| o | 1 | 1 | o | u | 1 | rH | r—1 | o | |||||||||||||
| H | r—’1 | 1 | 1 | Γ—| | Γ—} | >1 | >1 | 1 | |||||||||||||
| H | >4 | >1 | H | Γ—j | >1 | >1 | β | β | pH | ||||||||||||
| >1 | β | β | >1 | >1 | β | β | Φ | Φ | >1 | ||||||||||||
| C | Φ | Φ | β | β | Φ | Φ | a | a | β | ||||||||||||
| a | a | Φ | Φ | a | a | Φ | |||||||||||||||
| 1 | a | a | 1 | 1 | 4-1 | ||||||||||||||||
| X | a | 1 | 1 | 1 | 1 | φ | Φ | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||||||
| *z | 1 | 1 | Φ | Φ | 1 | 1 | ΦΙ | Φ 1 | 2 | 2 | 1 | a | a | 1 | 1 | a | a | ||||
| o | tc | a | a | g | 2 | a | a | sa | 2a | cn i | ω i | a | 2 | a | a | a | a | a | |||
| rj | p» | 2 | a | o | O | o | o | ca | 02 | i a | i a | o | C | o | a | a | o | o | |||
| Y | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 1 | 1 1 | n· a | ν' a | 1 | O | o | 1 | 1 | o | o | ||||
| tn | Ν’ | N· | -HC | 4H ( | 41 o | 1 o | •pH | 1 | 1 | rH | pH | N | c\ | ||||||||
| r_) | Hi | > | 1 > | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 | rd- | XJ- | Φ o | Φ o | tí i | r“ | rH | a | a | |||||
| c | c | a a | a a | Γ“C | p-C | i c | JI c | 42 1 | 2 1 | Ya | > | 1 > | β | β | o | o | |||||
| | | ^2 | a | Φ | o a | o a | 02 | 02 | Ntt | N*a | O r | iO r | w2 | X | X | Φ | <P | o | o | |||
| fl) | ůc | m- | a | 1 o | 1 o | σ- | σ | IC | IC | O | •o | i a | i a | *c | X | a | Λ | q | φ | φ | |
| Ν' | C~f- | n o | m O | a | a | CNC | cnc, | cn- | cn o | cn o | Φ | φ | Jl | X. | |||||||
| pH | |||||||||||||||||||||
| > | |||||||||||||||||||||
| CO | r- | pH | 1—i | i—1 | r—t | i—1 | i—1 | r-1 | rH | i—1 | i—1 | r— | a | r—1 | β | pH | i—1 | ||||
| d | >1 | N. | > | H > | >1 | >1 | > | >1 | > | >1 | >1 | 1 > | >1 | Φ | >1 | ||||||
| c | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | c | β | β | 4-1 | β | β | |||
| n> | a | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | Φ | Φ | a | Φ | φ | φ | Φ | |||
| CN d | a | a | a | 4-1 | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | ώ l | a | a |
| *sP | |||||||||||||||||||||
| •Tj | !τ· | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| o | o | c | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | C | o | o | o | o | o | |
| o | o | c | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | c | o | o | o | o | o | |
| o | o | c | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | L | o | o | o | o | u | |
| >ϋ | o | c\ | m | Ν' | in | tO | r~ | 00 | σ | o | rd | CN | n | N< | tr | to | θ' | 00 | σ> | o | |
| U“ | LD | tn | tn | tn | in | in | tn | to | to | to | to | to | t£ | to | to | to | to | r-~ | |||
| a | Ν' | Ν' | Ν' | Ν' | Ν’ | N | Ν' | Ν' | N* | N | Ν' | N | 1 | ||||||||
| Po | 1 H | 1 H | 1- | 1 H | 1 H | 1 H | 1 H | 1 (—1 | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H |
• ·
| z | z | C7 | t; | *Z | n | z | z | z | X Γ) | z | X Γ) | n | z | z | z | z | z | z | z | ||||||
| CN | |||||||||||||||||||||||||
| CO | rd | rd | rd | ||||||||||||||||||||||
| Φ | X | >1 | >Ί | >1 | |||||||||||||||||||||
| Φ | Φ | QJ 5* | Φ | Φ | g | d> | u | X | Φ | Φ | Φ | X | X | Φ | |||||||||||
| 2 | d) | 2 | g | g | o | g | Φ | d) | P | Φ | 2 | Φ | 2 | Φ | 2 | Φ | Φ | P | P | ||||||
| O | 2 | O | <2m I | 1 | 1 | 1 | 1 | z | 2 | 2 | d) | 2 | O | 2 | O | 2 | O | 2 | 2 | Φ | Φ | 2 | |||
| 1 u | 1 u | 1 u | u | u | u | u | U | 1 u | 1 u | 1 u | 1 u | 1 u | X u | 1 u | 1 U | z | 1 u | 1 U | 1 u | 1 U | 1 u | 1 u | 1 u | 1 υ | |
| u 1 | U | d) | |||||||||||||||||||||||
| r | 1 | Φ | 1 | 2 | Φ | φ | Φ | ||||||||||||||||||
| d) | X | 2 | c\ | O | 2 | 2 | 2 | ||||||||||||||||||
| 2 | u | 1 | X | X | X | X | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||||||||||
| O | X u | z | 1 o | u | 1 Γ | Z 1 | u | u 1 | z | u | u | z | o | U | o | Z | u | u | Z | z | Z | z | z | z | z |
| K υ | X | ||||||||||||||||||||||||
| 1 | u | ||||||||||||||||||||||||
| c | 1 | 1 | CN | ||||||||||||||||||||||
| X | o | ||||||||||||||||||||||||
| rd | f—( | o 1 | rd | 1 | co | rd | P | rd | |||||||||||||||||
| > | s- | >1 | u | X | > | Φ | Φ | ||||||||||||||||||
| ai | X | r« | u | X | u | a> | X | X | Φ | X | |||||||||||||||
| 2 | P | lj | p | 0) | 2 | P | P | Φ | 2 | Φ | Φ | Φ | Φ | 2 | 2 | P | |||||||||
| X | O | d) | a> | dl | z | 2 | O | Φ | d) | 2 | O | 2 | 2 | 2 | 2 | O I | O I | Φ 1 | |||||||
| ύ | ύ | z | 1 r, | 1 u | z | i u | 1 u | 1 u | o | 1 U | Z | z | U | u | z | U | u | U | u | u | u | u | |||
| X | X | X | X | X | X | ||||||||||||||||||||
| s | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | o | z | z | o | z | z | Z | z | u | z | u | u | u |
| 1 d | 1 P | ||||||||||||||||||||||||
| >1 | >1 | ||||||||||||||||||||||||
| G | a | 1 | |||||||||||||||||||||||
| d) | d> | X | |||||||||||||||||||||||
| P | MM | z 1 | |||||||||||||||||||||||
| l | 1 | 1 | 1 | 1 | rd | ||||||||||||||||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | Φ 1 | d)l | 1 | 1 | 1 | X | X | 1 | 1 | X | X | 1 | 1 | 1 | 1 X | ||||||
| X | X | X | WH | 1 | X | X | SX | 22 | X | X | X | z | z | X | X | z | z | X | X | X | a | ||||
| z | z | z | rr | X | z | z | DZ 1 1 | 02 | z | z | z | o | o | z | z | o | o | z | z | z | z | φ | |||
| 1 | 1 | 1 | I | z | 1 | 1 | 1 1 | 1 | 1 | 1 | u | o | 1 | 1 | u | u | 1 | 1 | 1 | 1 | MM | ||||
| i—1 | rd | rd | 1 | r| r | HC | IrM | rd | rd | 1 | 1 | rd | rd | c | i n | rd | rd | rd | rd | |||||||
| > | > | > | P | >1 | >1 | O— | >· | rd | rd | >1 | r*1 | X | X | >1 | >1 | 1 | |||||||||
| a | c | a | r· | > | c | C | 1 c | H <] | j a | a | a | >0 | a | a | u | u | a | a | a | a | rd | ||||
| Φ | Φ | Φ | Φ | a | dl | d) | í*X | Ntt | οι | ω | φ | X | X | Q) | φ | o | o | φ | <u | φ | φ | o | |||
| <1 | M- | mm | Mm | Φ | ( | 1 c | UM | MM | o | < | Mm | M-l | Mm | P | P | Mm | MM | Φ | Φ | Mm | MM | Mm | Mm | 1 | |
| MM | M- | z | Z | CO- | Φ | Φ | 2 | 2 | |||||||||||||||||
| í—1 | rd | rd | rd | ||||||||||||||||||||||
| co | c | >1 | |||||||||||||||||||||||
| dJ | β | a | a | ||||||||||||||||||||||
| tt | Mm | rd | rM | p | rd | P | P | rd | rd | rd | rd | rd | φ | φ | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | ||||
| > | > | > | >. | >1 | >1 | > | > | >1 | >1 | >1 | Mm | MM | >1 | ||||||||||||
| 1 | a | a | tí | a | G | c | c | a | a | a | a | a | c | a | a | a | a | a | a | a | a | ||||
| CN | r-i | d) | Φ | Φ | di | Φ | d) | φ | Φ | d) | φ | φ | φ | φ | Φ | φ | I | Um | φ | φ | Φ | Φ | φ | φ | φ |
| tt | u | mm' | Mm | 2 | M- | Mm | MM | M-l | mm | Mm | Mm | MM | M- | Mm | Mm | MM | tu | MM | Mm | MM | Mm | Mm | MM | mm | |
| 4* | 1 | -si. | |||||||||||||||||||||||
| X | X | X | E O | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | Φ 2 | X | X | X | X | |
| o | O | O | o | O | O | o | O | o | O | o | O | O | O | o | o | o | o | O | O | O | o | o | O | ||
| o | o | O | π | o | o | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | O | o | o | o | o | |
| u | u | o | u | u | u | u | u | u | u | o | o | o | o | o | o | u | o | u | u | u | u | u | u | u | |
| >c | CN | ro | in | Ό | r- | 00 | CTi | o | rd | CN | co | N | in | co | t~ | 00 | 01 | o | rd | CN | co | Ν' | m | ||
| Γ | r~ | ps-, | r* | r- | Γ- | t | 00 | 00 | CO | 00 | 00 | co | 00 | 00 | 00 | 00 | Ol | cn | <T> | οί | σι | 01 | |||
| N | I | TT | Ν’ | Ν' | Ν’ | N | N | N | Ν' | N | Ν’ | N | N | Ν' | «r | 1 | 1 | ||||||||
| c a | 1 Hd | H | H | 1 Hd | 1 l-d | 1 H | H | Hd | l-d | Hd | Hd | w | H | l-d | Hd | Hd | Hd | l-d | H | hd | H | Hd | Hd | P |
• · · · · · • · « · · · * · · • · · · · · ·
| SI | z | z | Z | 7; | 2 | 7 | Γ | 2 | A U t) | 2- | Z | 2 | Z- | 2- | 2 | 2- | l 1 ‘ E | ! | |||||||
| ί* | Φ 2 1 U | Φ 2 O 1 o | Φ 2 1 u | Φ 2 1 U | Φ 2 O 1 u | Φ 2 1 u | Φ 2 O 1 u | Φ 2 1 U | Φ 2 1 u | Φ 2 1 U | Φ 2 1 U | Φ 2 O 1 u | 2 | Φ 2 O 1 U | Φ 2 1 u | Φ 2 O 1 u | Φ 2 O 1 u | Φ 2 O 1 u | Φ 2 O 1 u | Φ 2 O 1 u | P > £ £ Φ 1 u | Φ 2 O 1 u | Φ 2 O 1 u | Φ 2 O 1 U |
| σ | 2 | 2 | 2 U | δ | 2 | 2 | 2 u | 2 | 2 | δ | U 1 CM FF* HP u 1 CM H·* δ 1 CM HP HP u 1 u | Φ 2 1 u | Φ 2 1 r ' 'm-/ | u 1 σ HH δ 1 C' 2 U 1 w 1 u | 2 Φ 2 1 u | u 1 c 2 U 1 c 2 U 1 c 2 U 1 U | u 1 4 o HP δ 1 4 CM 2 U 1 40 1 u | 1 2 Φ 2 1 u | u 1 CM 2 u 1 CM *P U 1 CM 2 U 1 u | u 1 r δ 1 r ►p* <Pp u 1 O 1 u | 1 2 | Φ 2 1 U | u 1 r Ξ u 1 c δ c HH IP u 1 u | u 1 4 C HP δ 1 1J δ 1 40 1 u |
| <—í > £ £ Φ 1 U | 2 | |||||||||||||||||||||||
| X | Φ 2 1 o | Φ 2 1 c> | Φ 2 1 o | φ 2 1 u | Φ 2 1 U | H > £ £ Φ 1 u | Φ 2 O 1 u | Φ 2 I u | Φ 2 O 1 u | rH > £ £ Φ 1 U | 2 | Φ 2 O 1 0 | ||||||||||||
| 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | hH u | *T- HP u | 2 | 2 U | 2 U | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| < | 0 Z | ) σ 2 | 1 2 2 O U c 2 U O 1 p > N C ’ Φ £ | 1 2 2 O U 1 cm *T» HP o o 1 i—1 > N c Φ £ | 1 P > c Φ 4-1 1 Φ 21 C2 12 rO 00 1 1 Μ'Γ -hp nj | 1 P > c Φ IP 1 Φ 21 CE 12 H2 ťC 1 1 «r < •E ru | 1 2 2 O u c 2 O O 2 | 4 P 2 | ) p 2 | 1 2 2 O U r 2 U O *r* | 1 »P 2 O U 1 CM p p u o w* PH | 1 2 2 O U 1 rp > £ £ Φ | 1 HP 2 O u 1 P > p £ Φ | 1 2 2 O u n *P HP u o 2 | 1 2 2 O U r 2 U O 1 P > N c Φ £ | 1 1 2 2 O u o 2 U O Φ 2 | 1 2 2 O U o 2 U O Φ 2 | 1 »Ρ 2 O IU í— u o 2 | 1 *rt 2 1 P >1 C Φ lp | 1 2 2 1 p > C Φ ip | 1 2 2 O u o 2 U O HP | 2 2 O U CM 2 U O 1 rH > N C Φ £ 1 O 1 < | Γ S | ) r 2 |
| CO /v* 2 | P > c Φ ip | rp > c Φ lp | 1—i > C Φ cp | c Φ ip | > c Φ ip | rH > c Φ lp | iH > c Φ M-i 1 fa 1 | P > c Φ ip 2 1 | P > c Φ ip 1 fa 1 | r—i > c Φ ip 1 fa 1 P> | P >1 C Φ ip | rp > c Φ ip | > C Φ ip | P > c Φ IP | P > c Φ lp | P > c Φ ip | rH >1 c Φ U-t | r—{ > c Φ ip 1 Φ 2 1 S£ | P > C Φ lp | P > c Φ lp | P > c Φ ip | P > c Φ ip | rH > c Φ ip | p > c Φ tp |
| R 1 1 | δ o o | E o o u | O O u | *-H O o u | δ o u | δ o u | FT* δ o u | E o c u | O O u | FFP δ o u | δ o u | δ o u | δ o u | δ o u | HP δ o u | δ o u | HP δ o u | δ o u | δ O U | δ o u | pp o o u | δ o u | δ o u | δ o u |
| • >'J • >P 0 | V0 1 w | CTi 1 H | oo ΟΊ <4“ 1 P | σ> σ> 1 | o o in 1 P | r—í O LP 1 Hi | CN O lp 1 (H | cn o lp 1 M | o m 1 P | tP O LP 1 w | c LP 1 H | r- o LP 1 w | oo c in 1 P | σ\ o LP 1 | O 1—i LP 1 W | r—1 i-H LP 1 i—1 | CN /—! LP 1 | CP ř—f LP 1 l-i | rH LP 1 H | LP i—H LP 1 w | ID P lf) 1 P | ri—i LP I M | 00 i-H LP 1 M | rH lP M |
• · • · • · • · • » ·» ·♦
| Z | z | z | z | z | z | 33 r i | z | ζ | ζ | ζ | ζ | z | z | z | z | z | z | z | Z | z | z | z | z | |
| mJ^íL | Φ | Φ | φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | ||||||||||||||||
| s | Φ | Φ | Φ | 2 | Φ | Φ | φ | 2 | φ | 2 | Φ | Φ | Φ | 2 | Φ | Φ | 2 | Φ | Φ | 2 | 2 | Φ | ||
| O | 2 | 2 | 2 | O | 2 | 2 | 2 | Ο | 2 | Ο | 2 | s | 2 | O | 2 | 2 | O | 2 | 2 | O I | O I | g J | ||
| z | z | 1 o | 1 o | 1 o | u | O | O | O | Ο | Ο | Ο | υ | Ú | J | O | O | O | O | O | c> | U | u | Cl | o |
| α | Φ | Φ | ||||||||||||||||||||||
| Ol | 2. 1 | 1 | 1 | z | Z | z | Z | Z | Z | z | Z | z | z | z | ||||||||||
| c | o | z | z | z | o | Z | Z | ζ | ζ | Ζ | ζ | Z | o | o | u | u | u | u | Cl | Cl | Cl | Cl | c> | |
| rd | rd | rd | rd | |||||||||||||||||||||
| >1 | z | z | z | |||||||||||||||||||||
| α | Φ | φ | ζ | z | Φ | Φ | z | Φ | z | Φ | Φ | Φ | β | |||||||||||
| 2 | OJ | 2 | Φ | Φ | Φ | 2 | φ | Ρ | φ | P | Φ | 2 | 2 | P | Φ | 2 | P | 2 | 2 | 2 | P | |||
| C | 2 | O | 23 | 2 | 2 | Ο | 2 | φ | 2 | Φ | 2 | O | O | Φ | 2 | O | Φ | O | O 1 | O 1 | Φ J | |||
| X | C | z | u | u | U | z | O | U | ο | CI | ο | U | u | u | o | o | u | O | Cl | Cl | Cl | u | o | Cl |
| a | z | Z | Z | Z | ζ | Ζ | z | |||||||||||||||||
| *> | 2 | z | c | o | u | z | u | o | ο | ζ. | ζ | ο | o | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
| 1 a | 1 CN | 1 CN | 1 ζ | |||||||||||||||||||||
| 2 | Z | Z | ζ | |||||||||||||||||||||
| c | o | O | ο | |||||||||||||||||||||
| c | 1 | 1 | ο | 1 | 1 | |||||||||||||||||||
| c | 1 | H | r-l | CN | 1 | z | z | |||||||||||||||||
| a | Sí | z | 1 | ζ | 1 | z | z | z | ||||||||||||||||
| C | c | β | z | υ | ζ | z | o | o | ||||||||||||||||
| C | Φ | Φ | z | ο | ζ | o | Cl | Cl | ||||||||||||||||
| 1 | P | P | o | 1 | ο | Cl | 1 | 1 | ||||||||||||||||
| u | rd | ο | 1 | P | rd | |||||||||||||||||||
| > | 1 | 1 | 1 | CN | 5>ι | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | 1 | 1 | rd | |||||||||||
| C< | 1 | Φ | Φ | 1 | Z | β | ζ | ζ | ζ | 1 | z | z | z | z | z | 1 | 1 | β | β | |||||
| c | z | 2 | 2 | z | u | φ | ζ | ζ | υ | z | z | z | z | z | β | z | z | Φ | Φ | |||||
| α | z | O | O | z | o | Ρ | ο | ο | ο | z | o | o | o | o | Φ | z | z | Md | Md | |||||
| £ | o | 1 | 1 | o | 1 | ο | ο | 1 | o | o | o | u | u | Md | 1 | 1 | ||||||||
| 1 | o | Ή | •H | o | rd | 1 | 1 | 1 | Ρ | o | CN | c | 4 C | J CN | rd | rd | 1 | 1 | ||||||
| α | Ό | tu | (Ú 1 | CN | φ | rd | rd | CN | z | z | z | z | 1 | z | íď | Φ | CN | |||||||
| 2 | z | 1a | i a | z | β | 2 | ζ | ζ | Ν | z | u | u | o | o | z | β | β | 2 | O | |||||
| C | o | N<2 | o | φ | ο | ζ | ζ | β | o | o | o | o | o | o | Φ | Φ | ω | Z | ||||||
| 1 | o | < | < | o | c- | f | ΪΡ | 1 | Ρ | Ρ | Φ | o | Φ | Φ | Φ | Φ | 1 | t| | | Md | 1 | 1 | <* | m | |
| z | mC | mC | z | z | z | Ν’ | φ | φ | Ζ | z | 2 | 2 | 2 | 2 | Ν’ | z | Z | |||||||
| r—1 | r-d | rd | r-| | rd | ||||||||||||||||||||
| > | z | z | z | z | ||||||||||||||||||||
| m | c | β | β | β | β | |||||||||||||||||||
| Φ | rd | i-l | Φ | Φ | Φ | Γ—1 | rd | rd | rd | rd | Φ | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | P | rd | rd | —i | ||
| Od | > | 1 p | 5>ί | >“1 | P | P | P | ζ | rO | ζ | ζ | >Ί | Md | Z | >1 | r*í | z | z | >1 | z | Ϊ>1 | z | 5>i | |
| c | c | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | ||||||
| cn' | α | 1 | Φ | Φ | 1 | 1 | 1 | φ | φ | φ | φ | φ | 1 | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
| Z | P | fa i | P | P | r-i Q | fa i | fa I | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | fa I | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P |
| Ν’ | 1 | |||||||||||||||||||||||
| z | ||||||||||||||||||||||||
| -Η | a | Z | z | z | z | z | z | ζ | ζ | ζ | ζ | Ζ | z | z | z | Z | z | z | z | z | z | z | z | o |
| c | o | o | o | o | o | o | ο | ο | ο | ο | Ο | o | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | υ | |
| Od | c. | o | o | o | o | o | o | ο | ο | ο | ο | ο | o | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | Cl |
| c | o | o | o | o | o | o | ο | ο | ο | υ | ο | o | o | u | o | o | Cl | Cl | Cl | c> | o | c> | ||
| >0 | c | rd | CN | ro | Ν’ | uo | MD | Γ | 00 | σ | ο | rd | CN | ro | LD | <D | r-- | 00 | o | rd | CN | •Ό | ||
| N | CN | CN | CM | CN | CN | CN | CM | CN | CN | m | ro | m | ro | ro | ro | ro | m | m | m | M* | ||||
| 0 | Lf | LH | m | LD | in | in | in | LD | ιό | ΙΌ | ΙΌ | tn | ΙΌ | LO | ΙΌ | tn | tn | in | UO | uo | U0 | UO | uo | n |
| CM | H | K | H | H | H | H | Η | Η | Η | Η | η | f-d | f-d | f-d | f-d | f-d | η | P | f-d | f-d | f-d | H | =L |
| t* | 2 | 2 | 2 | E Γ ) | 2 | 2 r) | 2 Γ) | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | a r; | 2 | 2 | Ε Γ j | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
| Jí | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | Φ | Φ | |||||||||||||||||
| a | g | g | Φ | g | g | Φ | g | g | Φ | Φ | 2 | g | Φ | Φ | Φ | g | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | ||||
| 2 | O | o | s | O | o | g | O | O | g | g | C | Ο | g | g | g | C | g | g | g | g | g | ||||
| > | t | C | d | u | u | U | d | 2 | O | d | d | d | d | d | ύ | d | 2 | U | U | G | ύ | U | d | d | U |
| u 1 <! | u 1 | d 1 | |||||||||||||||||||||||
| a | φ | O | Φ | Φ | . c | 1 | α | Φ | Φ | ||||||||||||||||
| c | g | 2 | g | g | 2 | 2 | g | g | |||||||||||||||||
| c | a | 1 | 1 | U | 1 | 1 | d | 1 | I | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | |||||||||||
| l | L | < | 4d | 2 | 1 | d | d | 2 | 2 | 1 c 2 | 2 | 2 | d | 2 | 2 | U | U | U | d | 2 | U | d | 2 | 2 | |
| d | 2 | ||||||||||||||||||||||||
| 1 | U | d | |||||||||||||||||||||||
| ( | 1 | 1 | |||||||||||||||||||||||
| ř“ | a | o | O | r—i | γΗ | Μ | |||||||||||||||||||
| d | 1 | 1 | > | >4 | 3η | ||||||||||||||||||||
| X | 1 | d | φ | d | X | X | φ | Φ | Φ | Φ | X | ||||||||||||||
| 5 | d | Φ | g | Φ | Φ | Φ | X | Φ | X | g | Φ | g | Φ | Φ | g | g | X | ||||||||
| a | g | o | g | g | g | Φ | g | φ | ο | g | Ο | g | g | Ο | Ο | Φ | |||||||||
| > | c | 2 | u | 2 | d | d | d | d | d | 2 | ύ | d | U | U | U | 2 | U | U | d | d | d | ||||
| 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | ||||||||||||||||||||
| s | 2 | 2 | 2 | d | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | d | d | 2 | 2 | 2 | 2 | U | 2 | 2 | d | U | |
| “Ι- ΟΙ | τ— 04 | 1 2 | |||||||||||||||||||||||
| 1 | 2 | 2 | 2 | ||||||||||||||||||||||
| a | d | U | Ο | ||||||||||||||||||||||
| 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | U | I | 1 | |||||||||||||||||
| 1 | o | rH | H | 2 | 1 | rH | H | I | 1 | Η | 1 | 1 | 2 | ||||||||||||
| a | d | X | X | 2 | 2 | >1 | X | a | rH | >4 | 2 | 2 | 2 | ||||||||||||
| 2 | 1 | c | c | O | 2 | β | β | 2 | Ϊ>Ί | β | 2 | 2 | Ο | ||||||||||||
| c | H | Φ | Φ | d | O | Φ | Φ | C | β | φ | Ο | Ο | d | ||||||||||||
| d | > | 44 | 44 | 1 | d | 44 | X | C | φ | X | U | d | 1 | ||||||||||||
| 1 | c | Ή | 1 | I | X | I | 1 | rH | |||||||||||||||||
| r- | ,φ | 1 | 1 | X | rH | 1 | 1 | 1 | 1 | I“ | 1 | Η | r-4 | 3η | |||||||||||
| > | , ‘P | Φ | Φ | c | >1 | Φ | 2 | 2 | Φ | 3 | 1 | 1 | 1 | I | 2 | > | >1 | β | |||||||
| c | S | g | Φ | β | e | 2 | 2 | g | c | γΗ | 2 | 2 | Ο | β | β | Φ | |||||||||
| a | 1 | O | O | 44 | Φ | o | O | O | o | φ | 1 | 1 | U | 2 | 2 | 1 | φ | φ | X | ||||||
| rH | 1 | 1 | 44 | 1 | u | U | 1 | X | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | ψ | X | ||||||||||
| *+- | > | •H | H | 1 | •H | 1 | 1 | Ή | 2 | 2 | •Η | γΗ | rH | 1 | 1 | ||||||||||
| 1 | X | O| | Ol | Φ | 1 | Til | rd | rH | 1 | Ο | Ο | τΐ | 3η | 3η | ΦΙ | 1 | 1 | ο | |||||||
| f“ | X | .a | .2 | g | rH | ia | >1 | >1 | r-4 | d | U | Γ | β | β | ga | ! «Η | γΗ | ο | |||||||
| d | Φ | ^2 | O | u | X | X | 32 | d | Γ* | ι Ρ | Φ | Φ | ΟΕ | ! U | υ | 2 | |||||||||
| ri | 1 | 1 | < | •O | 1 | r | P | ι i | c | 4-> | X | -C | 1 | Εμ | fa | S | X | X | ΙΦ | 1 | Ρ | ) r | II | 1 | |
| v | oT_ | OU | >* | 2 | 2 | oTJ | Φ | Φ | TJ | Τ | U | U | οι | ΟΊΦ | 01 | 2 | 2 | 04 | |||||||
| r—| | r—1 | r—( | |||||||||||||||||||||||
| >1 | |||||||||||||||||||||||||
| c | c | β | |||||||||||||||||||||||
| m | Φ | Φ | Φ | ||||||||||||||||||||||
| 0 | l“ | H | H | r*4 | X | 44 | 44 | r-4 | rH | rH | r-1 | Ή | Μ | γ—| | γΗ | γ-Μ | f-d | γΗ | X | γ-Η | γΗ | 1—( | Γ—1 | γΗ | |
| > | > | >1 | >1 | 3h | >4 | 3h | > | 1 | 3η | 3η | >4 | 3η | > | 3η | 3η | 3η | 3η | ||||||||
| c | C | c | c | 1 | 1 | 1 | β | β | β | β | β | c | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | ||
| CM | a | Φ | Φ | Φ | fa | fa | fa | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | φ | φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | 0) | Φ | Φ | Φ | |
| 0 | 4- | 44 | 44 | 44 | 1 | 1 *p | 1 | 44 | 44 | 44 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| a | a | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | a | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | ||
| H | o | o | O | O | O | O | O | O | O | O | O | ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | ||
| 0 | o | o | O | o | O | O | o | O | O | O | O | ο | ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | |
| o | u | u | u | u | u | d | d | u | u | u | υ | d | U | υ | U | U | υ | υ | υ | d | d | U | υ | ||
| >c | lp | to | 00 | σ | o | rH | 04 | co | sr | LP | KD | r- | 00 | σι | ο | Γ*Η | ΟΙ | ΓΌ | ιη | kO | Γ- | ||||
| v | v | «3« | v- | in | LP | LP | in | in | ιη | ιΡ | LD | ιη | ΙΡ | Ό | «ο | Ό | ΙΟ | ΙΟ | Ό | LO | LD | ||||
| Q | lp | lp | LO | LP | lp | ID | lp | LP | in | m | m | LD | m | ΙΡ | ιΡ | m | ιη | ιη | m | ιΡ | ΙΡ | ιη | LP | LP | |
| 0 | H | H | H | H | M | H | H | H | H | H | H | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η |
• ·
- 53 Příklad 11
Podle shora popsaného vazebního testu byly pro následující uvedené sloučeniny změřeny hodnoty receptorové vazby.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Receptorová vazba (hodnota Ki)
| sloučenina | ETa (nM/1) | ETb (nM/1) |
| 1-174 | 83 | >7000 |
| 1-227 | 225 | 2800 |
| 1-334 | 600 | 6400 |
| 1-354 | 50 | >6400 |
| 1-375 | 300 | 7300 |
| 1-388 | 1000 | 7000 |
| 1-518 | 14 | 460 |
| 1-535 | 35 | 7000 |
| 1-541 | 1000 | >7000 |
| 1-542 | 60 | 2200 |
ΡΕΪ3 KALENSKÝ
ATTORNEY AT LAW
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKYDeriváty kyseliny β-amino a β-aci dokařboxylové vzorce IR2A-C-CH-0I IR3 R1 w-x h \ £Z=YR1 značí tetrazol nebo skupinuII c—R ve kterém má R následující význam:a) zbytek OR4 , kde R4 znamená:vodík, kation alkalického kovu, .kation kovu alkalických zemin nebo fyziologicky snesitelný ion organického amon i a,C3 -Ca -cyk 1 oa 1 ky 1, Ci-Ce-alkyl, případně substituovaný, CHz-fenyl, případně substituovaný,C3-Ca-a 1 keny 1 ová nebo C3-Ca-a 1 ki nyl ová skupina, případně substituovaná nebo fenyl, případně substituovaný,b) 5 členný heteroaromát vázaný pomocí atomu dusíku,c) skupinu —o— (CHJP—s—R5 ve které má k hodnotu 0, 1 a 2, p hodnotu 1, 2, 3 a 4 aR5 značíCi -C4 -alkyl, C3 -Ca -cyk 1 oa 1 kyl , C3-Ca-a 1 keny 1 , C3-C8alkinyl nebo případně substituovaný fenyl.• ·
• · · · · · · • * · · · ····*· « · · • · · · • · · · • · « · • · » · · * • · - 55 - ··· · ······· • · · · d) zbytek 0 11 II g -NH—S— II II 0 kde R® znamená: Ci-C4-alkyl, C3 -Ce -a 1 keny 1 , C3-Ce-a 1 k i ny 1 , C3-Ce - cykloalkyl, přičemž tyto zbytky případně nesou Ci-C4-a 1 koxy-, Ci -C4 -a 1 kyl thi 0- a/nebo fenylový zbytek, přičemž znamená A NR7R® nebo acido.W a Z, které jsou stejné nebo rozdílné:dusík nebo methin, přičemž, když W a Z jsou methi n, je Q dusík, X dusík nebo CR9 Y dusík nebo CR10 , Q dusík nebo CR11 , přičemž, když je Q dusík, potom je X CR9 a Y CR10, R2 a R3 , které jsou stejné nebo rozdílné: fenyl nebo naftyl, případně substituované, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem orthostabi 1 ně vázány pomocí přímé vazby, methylovou nebo ethylovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo SO2-, NH- nebo N-alkyiovou skupinou,Cs-Ce-cykloa1kyl, případně substituovaný,R7 vodík, Ci-Ce-alkyl, C3-Ce-a 1keny 1 , C3-Ce-a 1 k i ny 1 ,Ci-C5-a 1ky1 karbony1, přičemž tyto zbytky jsou případně substituovány, fenyl nebo naftyl, případně substituováné, případně substituovaný C3 -Ce -cyk 1 oa 1 kyl, nebo je R7 vázán s R® pomocí 4 nebo 5 CH2 skupin do 5 nebo 6 členných prstenců,R® vodík, Ci-C4-alkyl, nebo R® je vázán s R7 pomocí 4 nebo 5 CH2 skupin • · · · · • · • · do 5 nebo 6 členných prstenců,R9 a R10, které jsou stejné nebo rozdílné:vodík, halogen, Ci -C4 -a 1 koxy, Ci -C4 -ha 1 ogenalkoxy, C3-Ce-a 1 keny 1 oxy, C3 -Ce -a 1 k i ny 1 oxy, CiC4-a 1 kyl thi o, Ci-C4-a 1 kyl kar bony 1 , Ci-C4-a 1 koxykarbonyl, hydroxy, NH2 , NH( Ci -C4 -a l ky 1 ) , N( Ci-C4 alkyl )2Ci -C4-alkyl, C2-C4-a 1 kenyl , C2-C4-a 1 k i ny 1 , přičemž tyto zbytky jsou případně substituovány nebo CR9 nebo CR10 je s CR11 ve vazbě do 5 nebo 6 členného prstence, halogen, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-halogenC3-Ce-a 1 keny 1 oxy, C3-Ce-a 1 k i ny 1 oxy, Ci C4-a 1 ky 1 thi o, Ci-C4-a 1 ky 1 kar bonyl , Ci-C4-a i koxykarbonyi, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ), N( Ci-C4-a i ky 1 )2 , hydroxy, karboxy, kyano, amino, merkapto,Ci -C4 -alkyl, C2 -C4 -a 1 keny 1 , C2-C4-a 1 k i ny 1 , přičemž tyto zbytky jsou případně substituovány,R11 vodík, a 1 koxy, s CR9 nebo CR*° 5 nebo 6 alkenylenový prstenec, nebo CR11 tvoří společně členný alkylenový nebo který je případně substituován a v němž jedna nebo více methylenových skupin mohou být nahrazeny kyslíkem, sírou, NH nebo-N(Ci -C4 -alkyl ), a fyziologicky snesitelné soli a možné enantiomericky čisté a diastereoisomericky čisté formy. - 2. Použití derivátů kyseliny β-amino a β-acidokarboxyi ové podle nároku 1 k léčení nemocí.
- 3. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 2 jako antagonistů endothe1 i nového receptorů.
- 4. Použití derivátů kyseliny β-amino a β-acidokarboxy1ové podle nároku 1 k výrobě léčiv k léčení nemocí, u nichž se vyskytuje zvýšená hladina endothelinu.• 9 • ·- 57 5. Použití derivátů kyseliny β-amino a β-aci dokařboxylové podle nároku 1 k léčení chronické srdeční nedostatečnosti, vysokého krevního tlaku, pulmonálního vysokého tlaku, akutní ho/chronického selhání ledvin, cerbrální ischémie, benigní hyperplasie prostaty a rakoviny prostaty.kyše líny β-ami no v kombinaci s systémů, jako a β-acidokarboxy1ove inhibitory renálníchPoužití derivátů podle nároku 1 angiotensi nových antagonisty angiotensin II a angiotensin-converti ng-enzyme (ACE)ACE/neutrá1 ní endopeptidaza (NEP) a β r e n á 1 n í m i předevší m , směsnými blokátory.inhibitory, inhibitory i nhi bi tory
- 7. Léčebné přípravky k perorálnímu, parenterá1 ní mu a intraperenterá1 ní mu použití, obsahující v jednotlivé dávce vedle obvyklých pomocných prostředků alespoň jeden derivát kyseliny karboxylové vzorce I.
- 8. Sloučeniny vzorce IIR2A C—CH—OH ! !R3 R1 kde zbytky R1 , R2 , R3 a A mají význam uvedený v nároku 1.
- 9. Použití sloučenin vzorce IIR2A C CH—OHI I I IR3 Rl kde zbytky R1 , R2 , R3 a A mají význam uvedený v nároku 1, jako výchozího materiálu k syntéze antagonistů endothei i nových receptorů.« ·- 58 • · ·> · * « • <• · · <
- 10. Strukturní fragment vzorceR2HR3 kde zbytky R1 , R2 , R3 a A jako strukturního prvkuR1 mají význam uvedený v nároku 1, v antagoni stech endothe1 i nových receptorů.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994543A CZ454399A3 (cs) | 1998-06-05 | 1998-06-05 | Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994543A CZ454399A3 (cs) | 1998-06-05 | 1998-06-05 | Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ454399A3 true CZ454399A3 (cs) | 2000-04-12 |
Family
ID=5468179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994543A CZ454399A3 (cs) | 1998-06-05 | 1998-06-05 | Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ454399A3 (cs) |
-
1998
- 1998-06-05 CZ CZ19994543A patent/CZ454399A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ113297A3 (cs) | Derivát karboxylové kyseliny | |
| SK25999A3 (en) | Azinyloxy-and phenoxy-diaryl-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed eta/etb endothelin receptor antagonists | |
| HRP980560A2 (en) | New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists | |
| SK77799A3 (en) | Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists | |
| KR20010013981A (ko) | 신규한 β-아미노 및 β-아지도카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도 | |
| CZ454399A3 (cs) | Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití | |
| KR20010023615A (ko) | 신규 카르복실산 유도체, 그 제조 및 혼합 ｅｔａ/ｅｔｂ엔도텔린 수용체 길항제로서의 용도 | |
| SK11512000A3 (sk) | 5-substituované deriváty pyrimidín-2-yloxy karboxylových kyselín, ich príprava a ich využitie ako antagonistov endotelínu | |
| KR20010032083A (ko) | 헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도 | |
| CZ20012186A3 (cs) | Nové deriváty beta-amido- a beta-sulfonamidové karboxylové kyseliny, jejich příprava a pouľití jako antagonistů endothelinového receptoru | |
| CZ20003219A3 (cs) | Nové nesymetricky subtituované deriváty karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB receptorů | |
| JP2002505324A (ja) | 不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合ｅｔａ／ｅｔｂ受容体アンタゴニストとしての使用 | |
| CZ2002190A3 (cs) | Nové deriváty karboxylové kyseliny s 5,6-substituovaným pyrimidinovým kruhem, způsob jejich přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelinu | |
| AU5395900A (en) | Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists | |
| CZ2001437A3 (cs) | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití | |
| KR20010072378A (ko) | 케토 측쇄를 갖는 신규 카르복실산 유도체, 그의 제조방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도 | |
| CZ61999A3 (cs) | Deriváty azinyloxy a fenoxy-diarylkarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB endotelinových receptorů | |
| CZ20001788A3 (cs) | Heterocyklický substituované deriváty kyseliny alfa-hydroxykarboxylové,jejich výroba a použití | |
| DE10004052A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten Triazinen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten | |
| CZ2000743A3 (cs) | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití | |
| CZ20001582A3 (cs) | Nové deriváty karboxylové kyseliny nesoucí amidový řetězec, způsob přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelínu | |
| JP2003534329A (ja) | 新規のカルバメート及び尿素、その製造及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用 | |
| CZ20002963A3 (cs) | Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti | |
| MXPA99011504A (es) | Novedosos derivados de acido beta-amino y beta-azido carboxilicos, su preparacion y uso como antagonistas receptores de endotelina | |
| KR20010031650A (ko) | 아마이도 측쇄를 가지는 신규한 카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |