CZ32994A3 - Heterocyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid - Google Patents

Heterocyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
CZ32994A3
CZ32994A3 CZ94329A CZ32994A CZ32994A3 CZ 32994 A3 CZ32994 A3 CZ 32994A3 CZ 94329 A CZ94329 A CZ 94329A CZ 32994 A CZ32994 A CZ 32994A CZ 32994 A3 CZ32994 A3 CZ 32994A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
branched alkyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
CZ94329A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289096B6 (cs
Inventor
Ulrich E Dr Muller
Jurgen Dr Dressel
Peter Dr Fey
Rudolf H Dr Hanko
Walter Dr Hubsch
Thomas Dr Kramer
Matthias Dr Muller-Gliemann
Martin Dr Beuck
Stanislav Prof Dr Kazda
Stefan Dr Wohlfeil
Andreas Dr Knorr
Johannes-Peter Dr Stasch
Siegfried Dr Zaiss
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ32994A3 publication Critical patent/CZ32994A3/cs
Publication of CZ289096B6 publication Critical patent/CZ289096B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

(57) Heterocyklický substituované deriváty kyseliny fenylcyklhexynkarboxylové obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty definované významy jhakož i jejich použiti v léčivech, obzvláště jako krevní tlak snižujících a antiatherosklerotických prostředků. Uvedené sloučeniny se vyrobí reakcí odpovídajících heterocyklických sloučenin s cyklhexanbenzylhalogenidy.
\«líf5Š ?í/
Heterocyklický substituované deriváty kyseliny feny1-cyklohexankarboxylové
Oblast techniky
Vynález se týká heterocyklický substituovaných derivátů kyseliny fenvl-cyklohexankarboxylové, způsobu jejich výroby, jakož i jejich použiti v léčivech, obzvláště jako krevní tlak snižujících a antiatherosklerotických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstríkce, retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergický ve smyslu zvyšování krevního tlaku.
Kromě toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž ryto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, atherosklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferuj i.
Možným zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotensin-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angiotensin II-receptorů.
Kromě toho jsou z publikací EP 407 102 , EP 399 731 , EP 399 732 , EP 324 377 a EP 253 310 známé heterocyklické sloučeniny s A II-antagonistickým účinkem.
Podstata vynálezu
substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I
D
ve kterém značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, triřluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomv.
nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, značí dusíkový atom nebo zbvtek vzorce -CR^ , prtcemz má význam uvedený výše pro substituent s ním stejný nebo různý,
B a D tvoří společně zbytek vzorců
R, •R,
R,
R,
R.
‘N '4
R, .N
Rc
R, nebo •R, ve kterých
3 4 o
R , R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom halogenu,
L značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethvlovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou.
alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu a
T značí zbytek vzorců
-COOR5
-CO-NR6SO2R7 nebo
-CO-NR8R10 přičemž
R5 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až S uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R“ a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R značí trifluormetvlovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzvlovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,
R' značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, fenoxyskupinou nebo cykloalkoxyskupinou se 3 až uhlíkovými atomy a značí skupinu vzorce -CF^-OR·'·''· , -CC^R^ , -CO-Nr13r14 nebo pyridylovou skupinu, přičemž
R11 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a *2 Ί /1
Rx a R1 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo
T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce
I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést jejich soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.
Fyziologicky neškodné soli nových heterocyklický substituovaných fenyl-cvklohexankarboxylových kyselin a jejich derivátů nohou být soli látek podle vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fuma rovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volné karboxylové skupiny. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethvlamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo také ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existova ve stereoisomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich příslušných směsí. Racemátové formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds. McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kxerém
A značí vodíkový axom nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,
E značí dusíkový atom nebo zbytek vzorce -CR1 , přičemž má význam uvedený výše pro substituent A a je s ním stejný nebo různý,
B a D tvoří společně zbytek vzorců
Re •R,
P.e
Re
Rz
Rz
Rz
Re
Re nebo
Re ,N z Xb
Ke ve kterých
R“, R8 a R^ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom fluoru, chloru nebo bromu,
L značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a
T značí zbytek vzorců
R9
-COOR5 , -CO-NR6SO2R7 nebo -CO-NR8-j rIO přičemž
R5 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, δ
RD a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
Rz značí tmluorroetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou a značí skupinu vzorce -Cí^-OR11 , -CC^R^ , -CO-NR^r·^ nebo pyridylovou skupinu, přičemž rH značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu a a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo
T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou nebo methylovou skupinou , popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
A značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, cvklopropylovou skupinu, cvklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
E značí dusíkový atom,
B a D tvoří společně zbytek vzorců
R, ‘N
R, neDO
Ro
R, ve kterých 2 3 4·
R , R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom fluoru, chloru nebo bromu,
L značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu,
T značí zbytek vzorců
R-COOR-CO-NR6SO2R7 nebo -CO-NR8-j
R11 přičemž
R~ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, zf O
R° a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R značí trifluormetylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,
R^ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou a
R^-θ značí skupinu vzorce -CH2-OR^^ > -CC^R^ ,
-CO-NR^R1 nebo pyridylovou skupinu, přičemž η ί
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
Ί *7 v
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvet vénou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými at omy,
Rx^ a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
T značí xexrazolylovou skupinu, kxerá je popřípadě subsxixuována xrifenylmexhylovou skupinou nebo mexhylovou skupinou , popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.
Zcela obzvlášxě výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kxerém
A značí vodíkový axom, přímou nebo rozvěxvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými axomy, nebo fenylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu,
E značí dusíkový axom,
B a D tvoří společně zbyxek vzorců
ve kxerých
R“, R“ a R jsou sxejné nebo různé a značí mexhylovou skupinu, vodíkový axom nebo axom fluoru, chloru nebo bromu, značí vodíkový axom nebo axom fluoru nebo chloru, značí zbyxek vzorců
R9
-COOR5 , -CO-NR6SO2R7 nebo -CO-NR8-| r!0 přičemž
R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R° a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R. značí trifluormetylovou skupinu, methylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,
R9 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru a
R^O značí skupinu vzorce -CH2-0H , -C0-NH2 nebo pyridylovou skupinu, nebo
T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou, popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II ve kterém má L výše uvedený význam,
V značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom a
X značí alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu trifenylmethyl-tetrazolyl-1-yl, nechají nejprve reagovat se sloučeninami obecného vzorce III
B
H ve kterém mají A, B, D a E výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a popřípadě pod atmosférou ochranného plynu na sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém mají A, B, D, L a X výše uvedený význam, a popřípadě když se vychází z odpovídajících karboxylových kyselin, tak se po předem zařazené hydrolyse a/nebo aktivaci, potom amiduje pomocí sulfonaminů nebo aminů obeného vzorce V a Va
R9
HNR6-SO2-R7 (V) nebo HNR8-1 (Va) , R10 if *7 O Q η Λ ve kterých mají R , R' , R°, Ry a R±u výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného činidla, například dehydratačního činidla, v inertních rozpouštědlech, a v případě volných tetrazolů se popřípadě trifenylmethylová skupina odštěpí pomocí známých metod s kyselinami, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a popřípadě se rozdělují isomerv a v případě výroby solí se nechají reagovat s odpovídající basí něho kyselinou.
Způsob podle předloženého vynálezu j e možno příkladně znázornit pomocínásledujicího reakčního schéma :
ÍO -
-►
H20 + 2. n?1 ck2oh Λ Tneíhylamin, / Mesyicniorid,
S DMA?
co-nh-so2
Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob podle předloženého vynálezu vhodná běžná organická rozpouštědla, kxerá se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrof uran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, trimethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a dimethylformamid.
Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid bamaxý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný, organické aminy (trialkyl/Cj-Cg/-aminv) , jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-di-azabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0 ]undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést uhličitan draselný, hydrid sodný, terč.-butylát draselný, triethylamin, pyridin, DBU nebo DABCO.
Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .
Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -80 °C až 100 °C , výhodně -30 °C až 60 °C .
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Jako base jsou pro hvdrolysu vhodné obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný . Obzvláště výhodný je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo je pro hvdrolysu vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro hvdrolysu. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propvlalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel.
Hydrolysa se může výhodně provádět také pomocí vodných kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, výhodně se používá kyselina trifluoroctová.
Hydrolysa se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .
Všeobecně se hydrolysa provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Při provádění zmýdelňování se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.
Při provádění reakce vznikaj i v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxvlátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová. Jako výhodné se při výrobě karboxvlových kyselin ukázalo okyselit basickou reakční směs zmydelnění ve druhém stupni bez isolace karboxylátů. Potom se mohou kyseliny obvyklými způsoby isolovat. V případě basických heterocyklů se mohou zpracováním roztoků karboxylátů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami.
Amidace a sulfonamidace sloučenin obecného vzorce IV se provádí všeobecně v některém z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.
Amidace se může popřípadě provádět přes aktivovaný stupeň halogenidů kyselin, které se mohou vyrobit z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforečným, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým nebo oxalylchloridem.
Amidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 80 °C , výhodně -10 °C až 30 °C a za normálního tlaku.
Jako base jsou zde vhodné vedle výše uváděných basí především triethylamin a/nebo dimethylaminopvridin, DBU nebo DABCO .
Base se používají v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 5 mol,- vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IV a V .
Jako činidla vázající kyseliny pro amidaci se mohou použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, organické base, jako je pyridin, triethylamin a N-methylpiperidin, nebo bicyklické amidiny, jako je například 1,5-diazabicyklo[3.4.0]-nonen-5 (DBN) nebo 1,5-diazabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU) . Výhodný je uhličitan draselný.
Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N- (3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hydrochlorid , karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformiát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti base, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid.
Činidla vázající kyseliny a dehvdratační činidla se používaj i obvykle v množství 0,5 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až 1.5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.
Cyklohexanové sloučeniny obecného vzorce II jsou z větší části nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučenina obecného vzorce VI h3c co2h ve kterém má L výše uvedený význam, nejprve převede hydrogenací na palladiu na uhlí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v methylalkoholu, v atmosféře vodíku, na sloučeninu obecného vzorce VII
(VII)/ ve kterém má L výše uvedený význam, ve druhém kroku se v případě, že T neznačí tetrazol, běžným způsobem esterifikuje, a v případě, že T značí tetrazolylovou skupinu, se nechá reagovat s chlorsulfonylisokyanátem v dichlormethanu na odpovídající kvanosloučeninu, potom se pomocí směsi azid sodný/triethylamoniumchlorid za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně N,N-dimethylformamidu, zavede pod dusíkovou atmosférou tetrazolylová skupina, další reakcí s trifenylmethylchloridem za přítomnosti některého z výše uvedených rozpouštědel a basí, výhodně dichlormethanu a triethylaminu, se zavede trifenyImethvlová skupina, a v posledním kroku se provede bromace na methylenové skupině, popřípadě za přítomnosti katalvsátoru.
Redukce dvojné vazby se provádí při teplotě v rozmezí
O °C až 40 °C , výhodně 20 °C a za tlaku 0,1 MPa až 1,0 MPa, výhodně 0,1 až 0,3 MPa.
Esterifikace se provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu a tetrahydrofuranu, po již výše popsané předřazené aktivaci odpovídající karboxylové kyseliny, výhodně přes chlorid karboxylové kyseliny, a následující reakcí s odpovídajícím alkoholátem, při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C , výhodně 10 °C až 35 °C a za normálního tlaku.
Reakce na kyanosloučeninu a tetrazolylovou sloučeninu se obvykle provádí za teploty varu odpovídajícího rozpouštědla a za normálního tlaku.
Zavádění trifenylmethylové skupiny do tetrazolylového kruhu se provádí všeobecně při teplotě 0 °C .
Bromace se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 40 °C až 100 °C , výhodně 60 °C až 90 °C a za normálního tlaku. Probíhá v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrachlormethanu a za pomoci N-bromsukcinimidu.
Jako startér (katalysátor) pro bromaci je vhodný například azo-bis-isobutyronitril, dibenzoylperoxid, výhodně azo-bis-isobutyronitril, přičemž startér se používá v množství 0,01 mol až 0,1 mol, výhodně 0,01 mol až 0,05 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce VII .
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou rovněž nové a mohou se například vyrobit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII h3c
L
(VIII), ve kterém má L výše uvedený význam, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu, s 1,3-butadienem za přítomnosti hydrochinonu, při teplotě v rozmezí 180 °C až 230 °C , výhodně při 200 °C a za tlaku asi 2,0 MPa (viz například Eur. J. Med. Chem. 11., 493 /1976/) .
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Sloučeniny obecných vzorců IV a VII jsou nové a mohou se například vyrobit výše popsanými postupy.
Stejně tak jsou o sobě známé sloučeniny obecného vzorce III , nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Aminy obecného vzorce V j sou známé, nebo se mohou pomocí známých způsobů vyrobit.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným řarmakologickým spektrem účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický
A 11- antagonistický účinek, nebof kompetitivně inhibují vaz25 bu angiotensinu II na A 11-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhibuji proliferaci buněk hladkých svalů.
Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.
Zkouška blokády kontrakcí, způsobených, agonisty
Králíci oboj iho pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembuxalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením xhoraxu. Aorta xhoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlivě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleix, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :
119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1
NaCl
CaCl2 x 2 H20 kh2po4 glukosa KC1
MgSO4 x 7 H20 a NaHCO3 .
Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Mulheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Vandler (System 570, Keithley, Múnchen) . Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DVK) probíhá hodinově. Pro každou DVK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DVK a po následuj i cích vvmývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.
Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DVK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DVK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.
Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)
KC1 22,7 ; 32,7 ;42,7 ;52,7 mmol/1
1-noradrenalin 3x10 9; 3x10 8; 3xl0'7; 3xl0-6; g/ml
serotonin 10‘8 ; IO7; 10“6; IO5 g/ml
B-HT 920 IO7; IO6; IO'5 g/ml
methoxamin IO7; 106 ; IO5 g/ml
angiotensin II 3x10 9; IO8 ; 3xl08; io-7 g/ml .
Pro výpočet IC^q (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy 3. = submaximálních koncentrací agonista.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aortv, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovánv vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.
Tabulka A
Inhibice kontrakcí cév in vitro na isolovaných prstencích aort králíků
IC50 [nM] u kontrakcí, indukovaných AII př. č. IC50
260
220
Měření krevního tlaku u krys infundovahých angiotensinem II
Samci krys Vistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 300 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 ug/kg/min) . Jakmile hodnoty krevního xlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka buď intravenosně nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose.
Stanovení antihvpertensívního účinku na neuspaných hyperten sivních krysách
Orální antihvpertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.
Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech po podání látky nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikovány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně) rozptýlené do suspense tylosy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertensních krys v klinicky relevantním dávkování.
Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .
Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensi nu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot)
Kůra nadledvinek skotu, která vyla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.
Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 gg) , ^H-angiotensin II (3 - 5 nh) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl2 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Vhatman GF/Cj a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty K^ , popřípadě IC^q (K^ ' hodnoty IC50 ’ korigované pro použitou radioaktivitu ; IC^q : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů) .
Tabulka B
Př. č. Ki [nM]
Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu
Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50.,
172, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek s 96 otvory a kultivovány po dobu
2-3 dnů v mediu 199 se 7,5 % FCS a 7,5 % NCS , 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% CC>2 při teplotě 37 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 pCi H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjištuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.
Pro stanovení hodnot IC<;q se počítá koncentrace účinné látky, která při sekvenčním ředění účinné látky způsobí polomaximální inhibici thymidinu v korporaci, vyvolanou 10% FCS .
Tabulka C
Př . č . IC^q [nlí)
410
2
7
Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.
Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebodispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.
Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intravenosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na Typu aplikace, ale Také na individuální snášenlivosTi vůči medikamentu, popřípadě na druhu a Typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Používané směsi pohyblivých fází pro DC
A dichlormethan : methylalkohol - 10 : 1
B petrolether : ethylacetát =4:1
C petrolether : ethylacetát =1:1
D dichlormethan : methylalkohol = 10 : 1
E ethylacetát : dichlormethan =1:1
F dichlormethan : ethylalkohol = 20 : 1
G petrolether : ethylacetát =2:1
H dichlormethan : methylalkohol : vodný konc. amoniak
200 : 20 : 1
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Kyselina trans-6-(4-tolyl)-3-cyklohexen-l-karboxylová
275 g (1,695 mol) kyseliny 3-(4-toluen)akrylové se nechá reagovat známým způsobem (viz Eur. J. Med. Chem. 11, 493 /1976/) ve 480 ml toluenu s 580 ml 1,3-butadienu (odměřeno v kondensované formě) za přídavku 3 g hydrochinonu po dobu 22 hodin při teplotě asi 200 °C a tlaku asi 2,0 MPa. Výsledná surová směs se zředí toluenem a extrahuje se 0,5 M vodným hydroxidem sodným. Potom se vodná fáze okyselí 1 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Etherické roztoky se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a opět se rozpustí v toluenu. Po patnáctiminutovém varu s 5 g aktivního uhlí se za horka odsaje a rozpouštědlo se odpaří na objem asi 120 až 160 ml ; produkt vykrystalisuj e při teplotě 0 až 4 °C v množství 124 g (573 mol) . Filtrát se znovu poněkud zahustí a pro dodatečnou krystalisaci se znovu ochladí. Při opakování tohoto postupu se získá dalších celkem 42 g (194 mmol) produktu.
Rf - 0,39 (dichlormethan : methalalkohol =10 : 1) .
Příklad II
Kyselina xrans-2-(4-tolyl)-cyklohexan-l-karboxylová rac.
155 g (717 mmol) sloučeniny z příkladu I se roz pustí v jednom litru methylalkoholu a za přítomnosti 10 palladia (10% na živočišném uhlí) se nechá reagovat při teplotě 20 °C v atomosféře vodíku za tlaku 0,1 MPa. Po reakční době celkem 16 hodin se katalysátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, nakonec za vakua.
Výtěžek : 153 g (701 mmol)
Rf = 0,38 (dichlormethan : methylalkohol = 10 : 1) .
Příklad III
Terč.-butylester kyseliny trans-2-(4-tolyl)-cvklohexan-1-karboxylové
CO2CfCH3), rac.
Metoda A
45,8 g (184 mmol) sloučeniny z příkladu II se rozpustí v 600 ml toluenu a za varu pod zpětným chladičem se přivede k reakci se 49,5 ml (387 mmol) oxalylchloridu. Po dvou hodinách se rozpouštědlo s přebytečnými reagenciemi odpaří ; k tomu se musí surový chlorid karboxylové kyseliny popřípadě opakovaně vyjmout do toluenu a ještě jednou odpařit na rotační odparce. Takto získaný produkt se rozpustí v 500 ml tetrahydrofuranu, smíchá se se 24,8 g (221 mmol) terč butylátu draselného při teplotě 0 °C a tato směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C . Potom se přidá voda a diethylether a několikrát se extrahuje. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, petrolether : ethylacetát = = 20 : 1) .
Výtěžek : 39,6 g (130 mmol)
R.e = 0,47 (petrolether : ethylacetát = 10 : 1) .
(Metoda B)
20,0 g (91,6 mmol) sloučeniny z příkladu II se se 7 ml koncentrované kyseliny sírové suspenduje ve 100 ml diethyletheru a při teplotě -30 °C se smísí s 80 ml (713 mmol) isobutenu (tlaková aparatura) MMTato směs se v uzavřené nádobě zahřeje na teplotu 20 °C a nechá se reagovat po dobu 20 hodin. Potom se reakční směs opět ochladí na teplotu -30 °C , aparatura se otevře a reakční směs se vmíchá při teplotě 20 °C do 300 ml 3 M hydroxidu sodného aMM400 ml diethyletheru. Vodná fáze se dodatečně extrahuje diethyletherem, organický roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.
Výtěžek : 23,3 g (84,9 mmol) .
Příklad IV
Terčbutylester kyseliny trans-2-(4-brommethylfenyl)-cyklohexan-1-karboxylově
11,70 g (42,6 mmol) sloučeniny z příkladu III se za varu pod zpětným chladičem nechá reagovat ve 100 ml tetrachlormethanu se 7,59 g (42,6 mmol) N-bromsukcinimidu a 1,4 g azo-bis-isobutyronitrilu. Po reakční době 4 hodiny se reakční směs ochladí, vypadlá sraženina sukcinimidu se odsaje a filtrát se odpaří.
Výtěžek ; 14,2 g (40,2 mmol)
Rx = 0,48 (petrolether : ethylacetát = 10 : 1) .
PříkladV
- cyklopropyl - imi dazo[2,3-b]pyridin
N
Ν'
I
H
3,27 g (30 mmol) 2,3-diaminopyridinu (Aldrich) a 2,72 g (30 mmol) kyseliny cyklopropankarboxylové (Aldrich) se míchá se 30 ml kyseliny tolylfosforečné po dobu 3 hodin při teplotě 120 °C . Vsázka se potom vlije do ledové vody, hodnota pH se nastaví pomocí hydroxidu sodného na 6 až 7 a uhličitanem sodným se alkalisuje až na pH 8 až 9 . Po vícenásobné extrakci ethylesterem kyseliny octové se spojené organické fáze vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a odpaří, nakonec za vysokého vakua. Po chromatograf ickém zpracování surového produktu (silikagel 60, Merck, dichlormethan až dichlormethan : methylalkohol = = 50 : 1) .
Výtěžek : 30,1 g (19 mmol).
Rj; = 0,38 (ethylacetát : methylalkohol = 10 ; 1) .
Příklad VI
Trans-2- (4-tolyl) -cyklohexan-l-karbonitril
100,0 g (458,0 mmol) sloučeniny z příkladu II se nechá v jednom litru dichlormethanu reagovat za varu s 84,3 g (595,5 mmol) chlorsulfonylisokyanátu ve 100 ml dichlormethanu po dobu jedné hodiny (Organic Synthesis 50., 18 /1970/) Potom se do ochlazené reakční směsi přikape 72 ml (938.9 mmol) N,N-dimethylformamidu a míchá se po dobu 18 hodin. Potom se směs vlije na 350 g ledu, po roz38 puštění se fáze oddělí a extrahuje se dichlormethanem. Organické fáze se vysuší pomocí bezvodého uhličitanu draselného, odpaří se a získaný zbytek se destiluje. Získá se takto 57,8 g (290,2 mmol) produktu.
Teplota varu : 122 - 131 °C (20 Pa)
Rf = 0,81 (dichlormethan) .
Příklad VII
5- [trans-2- (4-tolyl) -1-cyklohexyl] tetrazol
15,34 g (69,6 mmol) sloučeniny z příkladu V se nechá reagovat ve 230 ml bezvodého N,N-dimethvlformamidu se 22,6 g (348 mmol) azidu sodného a 47,9 g (348 mmol) triethylamoniumchloridu pod dusíkovou atmosférou a při teplotě varu reakční směsi. Po 20 hodinách se směs ochladí, vlije se do diethyletheru a 1 M kyseliny sírově a extrahuje potom 10% hydroxidem sodným. Vodná fáze se při teplotě 0 °C okyselí pomocí 1 M kyseliny chlorovodíkové na pH = 1,5 , vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se vysuší nad oxidem fosforečným a hydroxidem sodným.
Výtěžek : 11,2 g (46,2 mmol)
Rf = 0,23 (dichlormethan ; methanol = 20 ; 1) .
Příklad VIII
5- [trans-2 - (4-tolyl) -1-cyklohexyl] -2-trif eny lmethyl- tetrazol
11,0 g (45,7 mmol) sloučeniny z příkladu VII se nechá reagovat ve 170 ml dichlormethanu se 13,4 g (48,2 mmol) trifenyImethylchloridu a 7,57 ml (54,6 mmol) triethylaminu při teplotě 0 °C . Reakční směs se míchá za zahřívání na teplotu místnosti po dobu asi 20 hodin a potom se extrahuje diethyletherem a vodnou kyselinou citrónovou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.
Výtěžek : 22,1 g (45,5 mmol)
R.p = 0,67 (petrolether : ethylaeetát = 5:1) .
Příklad IX
5- [trans-2- (4-brommethylfenyl) -1-cyklohexyl] -2-trifenylmethyl-tetrazol
22,1 g (45,5 mmol) sloučeniny z příkladu VIII se ve 300 ml tetrachlorethanu nechá reagovat s 8,1 g (45,5 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,3 g azo-bis-isobutyronitrilu za varu pod zpětným chladičem. Po tříhodinové reakční době se směs ochladí na teplotu místnosti a potom na teplotu 0 °C a vytvořená sraženina se odsaje. Filtrát se zahustí a získá se surový produkt (26,2) , který se bez dalšího čištění použije k další reakci.
= 0,47 (petrolether : ethylacetát =10 : 1) .
Výrobní příklady
Příklad 1
Terč.-butylester kyseliny trans-2-{4-[(6-cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin)-7-yl-methyl]-fenyl}-cyklohexan-1-karboxylové
0,90 g (5,7 mmol) sloučeniny z příkladu V se nechá reagovat s 0,17 g (5,7 mol) hydridu sodného (80%, stabilisovaný parafinem) při teplotě 0 °C . Po ukončení vyvíjení vodíku se reakční směs míchá ještě po dobu 20 minut a potom se při teplotě 0 °C přikape 2,00 g (5,7 mmol) sloučeniny z příkladu IV ve 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se nechá míchat ještě za zahřátí na teplotu 20 °C po dobu 20 hodin a potom se extrahuje po přídavku vody několikrát diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatografickv čistí na silikagelu 60 (Merck, Petrolether : ethylacetát =1 : 1) .
Výtěžek : 0,4 g (0,9 mmol)
R^ = 0,60 (petrolether : ethylacetát =1:2) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny,
T a b u 1 k uvedené v následující tabulce 1
Příklad
CH,
Rf (pohyblivá f ) N' 'CH,
-CO2C(CH3)3 0,16 (B)
-CO2C(CH3)3
0,50 Q3)
W,C-{CH,)3
-CO2C(CH3)3 0 21 (B)
T a b u 1 k
Příklad a 1 (pokračování)
h^ck2)3
CO2C(CH3)3 .f (pohyblivá fáze)
0,74 (G)
0,53 (G)
0,50 (C)
0,41 (D)
0,18 (D) cr
CO2C(CH3)3
Příklad 10
Kyselina trans-2-{4-[ (6-cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin) -7-yl-methyl ] fenyl}-cyklohexan-1-karboxylové
0,39 g (0,9 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se při teplotě 20 °C nechá reagovat v 10 ml dioxanu s 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 18 hodinách se reakční směs zalkalisuje pomocí 2 M hydroxidu sodného na pH = 13 a protřepe se jednou diethyletherem. Po oddělení fází se vodný roztok za vakua zbaví zbytků organických rozpouštědel a při teplotě 0 °C se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na PH = 5 . Při tom vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se usuší nad hydroxidem sodným a oxidem fosforečným.
Výtěžek : 0,28 g (0,7 mmol) = 0.08 (dichlormethan : methylalkohol = 10 ; 19)
Analogicky jako je popsáno v příkladě 10 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2 ;
Příklad
Rf (pohyblivá fáze)
0,33 (A)
0,32 (Q
0,16 (C)
0,18 (B) gV'3
0,16 (C)
Příklad 16 a 17
N[(S)-fenvlglycinol]amid kyseliny trans-2-{4-[(6-cvklopropvl -imidazo[ 2,3-b]pvridin) - 7 - yl - methyl ] fenyl } - cykl ohexan-1 -karboxylové
0,12 g (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 10 se nechá reagovat ve 4 ml tetrahydrofuranu při teplotě -30 °C s 8,96 μΐ (6,5 mmol) triethylaminu a 26,6 μΐ (0,35 mmol) chloridu kyseliny methansulf onové. Po 30 minutách se přidá 52,6 mg (0,38 mmol) (S)-fenylglycinolu a 39 mg (0,32 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)-pyridinu ve 3 ml tetrahydrofuranu a za zahřátí na teplotu 20 °C se reakční směs míchá po dobu 19 hodin. Potom se vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se několikrát diethyletherem. Etherové extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, dichlormethan : methylalkohol =50 : 1) .
Výtěžek :
mg (0,12 mmol) diastereomeru A (příklad 16)
Rf = 0,63 (A) mg (0,08 mmol) diastereomeru B (příklad 17)
Rf = 0,59 (A) .
Analogicky jako je popsáno v příkladech 16 a 17 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 3 :
Tabulka 3
Příklad
Rf (pohyblivá fáze) tn
N N
Pí pi
N N
Pí Pí
H.O4OH' ' N N
OH
0,31 (D) C6HS .OH <^5
CgHs
0,27 (D)
0,37 (D) conHj 0,32 (D) 'CKjOH 0,23 (D)
C.Hc όκ,οη 0,15 (D)
Tabu k a 3 (pokračování)
Příklad
Rf (pohyblivá fáze)
OH
0,42 (H)
0,40 (H)
0,28 (D)
0,25 (D)
0,37 (E)
CE)
- 49 Tabu k a 3 (pokračování)
Příklad
Rf (pohyblivá fáze)
0,55 (F)
0,51 (F)
0,31 (G)
0,21 (G)
Příklad 36
N-(4-tosylsulfonyl)amid kyseliny trans-2-{4-[(6-cvklopropyl-imidazo [2,3-b ] pyridin) -7-yl-methyl ] fenyl}-cyklohexan-1-karboxylové
120 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 10 se nechá reagovat ve 4 ml tetrahydrofuranu s 26,6 μΐ (0,35 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a 194 μΐ (1,4 mmol) triethylaminu při teplotě -20 °C . Po 2 hodinách se k reakční směsi přidá 66,0 mg (0,39 mmol) amidu kyseliny 4-toluensulfonové a 155 mg (1,28 mmol) 4-(N,N-diethylamino)pyridinu a míchá se po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1) .
Výtěžek : 34 mg (0,06 mmol)
Rf = 0,45 (Petrolether : ethylacetát =1:8)
Příklad 37
5- [trans-2- (2-cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin-l-yl-methyl-fenyl)-cyklohex-1-yl]tetrazol
0,64 g (1,0 mmol) sloučeniny z příkladu IX se nechá reagovat v 7 ml tetrahydrofuranu se 3 ml vody a 3 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě 20 °C . Po dvou hodinách sereakční směs zředí diethyletherem a extrahuje se vodným roztokem hydroxidu sodného (pH =13) . Alkalická vodná fáze se okyselí 1 M kyselinou chlorovodíkovou na pH = 4,5 a vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se usuší nad hydroxidem sodným a oxidem fosforečným .
Výtěžek : 0,27 g (0,7 mmol) = 0,35 (dichlormethan : methylalkohol = 10 : 1) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 37 je možno vyrobit sloučeniny, uvedené v tabulce 4 :

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I
    B ve kterém
    A značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
    E značí dusíkový atom nebo zbytek vzorce -CR^ , přičemž
    Rl má význam uvedený výše pro substituent A a je s ním stejný nebo různý,
    B a D tvoří společně zbytek vzorců Λ ^R, Λ ^R3 ^R, F'2 P,2 XX \ //N „ nebo R2 p. ve kterých R^, R^ a R4 jso u stejné nebo různé a maj i význam
    uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom halogenu,
    L značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu a
    T značí zbytek vzorců
    R-COOR5
    -C0-NR°S02R' nebo -CO-NRe přičemž
    R3 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
    R° a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
    R značí trifluormetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými at omy,
    R^ značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, f enoxy skupinou nebo cykloalkoxy skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy a
    R1® značí skupinu vzorce -CH2-OR1·1· , -C02R12 ,
    -CO-NR^r^4 nebo pyridylovou skupinu, přičemž rH značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a
    R-^ a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo
    T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými at omy, popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.
  2. 2. Heterocyklický substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A značí vodíkový· atom nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou něho alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, η
    E značí dusíkový atom nebo zbytek vzorce -CRi , přičemž
    R1 má význam uvedený výše pro substituent A a je s ním stejný nebo různý,
    B a D tvoří společně zbytek vzorců ve kterých
    R~, R^ a r4 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom fluoru, chloru nebo bromu,
    L značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy &ž 4 uhlíkovými atomy a
    T značí zbytek vzorců
    -COOR•co-nr6so2r7 nebo -CO-NR
    8.
    ,10 přičemž značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a R® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    R značí trifluormetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxvkarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou a značí skupinu vzorce -C^-OR1'1' , -COoR^ , -CO-NR^^R1 nebo pyridylovou skupinu, přičemž
    RU· značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cy58 klohexylovou skupinu a
    R.43 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo
    T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou nebo methylovou skupinou , popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.
  3. 3. Heterocyklický substituované deriváty kyseliny fenyl-cvklohexankarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
    E značí dusíkový atom,
    B a D tvoří společně zbytek vzorců e kterých
    R~, R^ a r4 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom fluoru, chloru nebo bromu, značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru,
    Trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu, značí zbvtek vzorců
    R•COOR'
    -CO-NR6SO2R7 nebo -CO-NR8-1 pricemz
    R·3 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, zr o
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R7 značí trifluormetylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,
    R^ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo álkoxykařbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou a značí skupinu vzorce
    -CHo-OR
    -COoR
    -CO-NR7~R7^ nebo pyridylovou skupinu.
    i:
    přičemž
    R7·*· značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    Ί *7
    R·1·0 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    R75 a R7^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trif eny lmethylovou skupinou nebo methylovou skupinou , popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.
  4. 4. Heterocyklický substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu,
    E značí dusíkový atom,
    B a D tvoří společně zbytek vzorců ve kterých r2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí methylovou skupinu, vodíkový atom nebo atom fluoru, chloru nebo bromu,
    L značí vodíkový atom nebo atom fluoru nebo chloru,
    T značí zbytek vzorců
    -COOR5 , -CO-NR6SO2R7 nebo -CO-NR5-,
    R10 přičemž
    R3 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    R^ a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    Rz značí trifluormetylovou skupinu, methylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,
    R^ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru a
    R^O značí skupinu vzorce -CH^-OH , -CO-NH2 nebo pyridylovou skupinu, nebo
    T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou, popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.
  5. 5. Heterocyklický substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároků 1 až 4 pro ošetření nemocí.
  6. 6. Zžpůsob výroby heterocyklický substituovaných derivátů kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II ve kterém má L výše uvedený význam,
    V značí typickou odštěpítelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom
    X značí atomy a
    alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými nebo skupinu trifenylmethyl-tetrazolyl-l-yl, nechají nejprve reagovat se sloučeninami obecného vzorce III
    Η ve kterém mají A, B, D a E výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a popřípadě pod atmosférou ochranného plynu na sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém mají
    A, B, D, L a X (IV), výše uvedený význam, a popřípadě když se vychází z odpovídajících karboxylových kvselin, tak se po předem zařazené hydrolyse a/nebo akti vaci, potom amiduje pomocí sulfonaminů nebo aminů obeného vzorce V a Va
    HNR6-SOn-R7 (V) nebo HNR8(Va) ,
    Rve kterých maj í R^, R7, R8, R^ a Rx^ výše uvedený význam popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného činidla, například dehydratačního činidla, v inertních rozpouštědlech , a v případě volných tetrazolů se popřípadě trifenylmethylová skupina odštěpí pomocí známých metod s kyselinami, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a popřípadě se rozdělují isomery a v případě výroby solí se nechají reagovat s odpovídající basí nebo kyselinou.
  7. 7. Léčivo, obsahující alespoň jeden heterocyklický substituovaný derivát kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároků 1 až 4 .
  8. 8. Léčivo podle nároku 7 pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy.
  9. 9. Použití heterocyklický substituovaných derivátů kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároků 1 až 4 pro výrobu léčiv.
  10. 10. Způsob výroby léčiv podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se heterocyklický substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové převedou popřípadě za pomoci vhodných pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační formu.
CZ1994329A 1993-02-15 1994-02-15 Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující CZ289096B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4304455A DE4304455A1 (de) 1993-02-15 1993-02-15 Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ32994A3 true CZ32994A3 (en) 1994-08-17
CZ289096B6 CZ289096B6 (cs) 2001-11-14

Family

ID=6480447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1994329A CZ289096B6 (cs) 1993-02-15 1994-02-15 Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5395840A (cs)
EP (1) EP0611767B1 (cs)
JP (1) JPH06293741A (cs)
KR (1) KR940019708A (cs)
CN (1) CN1057085C (cs)
AT (1) ATE196141T1 (cs)
AU (1) AU672262B2 (cs)
CA (1) CA2115536C (cs)
CZ (1) CZ289096B6 (cs)
DE (2) DE4304455A1 (cs)
DK (1) DK0611767T3 (cs)
ES (1) ES2151908T3 (cs)
FI (1) FI106716B (cs)
GR (1) GR3034957T3 (cs)
IL (1) IL108625A (cs)
MY (1) MY131595A (cs)
NO (1) NO300810B1 (cs)
NZ (1) NZ250864A (cs)
PH (1) PH30172A (cs)
PL (1) PL177834B1 (cs)
PT (1) PT611767E (cs)
RU (1) RU2119480C1 (cs)
SK (1) SK15294A3 (cs)
UA (1) UA35574C2 (cs)
ZA (1) ZA94984B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW300219B (cs) * 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
DE19503160A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Bayer Ag Verwendung von Phenylcyclohexylcarbonsäureamiden
HRP960015B1 (en) * 1995-02-01 2000-12-31 Bayer Ag Substituted indole derivatives
DE19525028A1 (de) * 1995-07-10 1997-01-16 Bayer Ag Amide und Sulfonamide von heterocyclisch substituierten Benzylaminen
PL337888A1 (en) 1997-07-03 2000-09-11 Du Pont Pharm Co Imidazoprimidines and imidazopyridines for use in treating neurological disorders
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
HRP20010451A2 (en) * 1998-11-17 2003-04-30 Basf Ag 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof
DE19924819A1 (de) * 1999-05-29 2000-11-30 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäurebenzylamid (Adenosinaufnahmeinhibitoren)
DE19924818A1 (de) 1999-05-29 2000-11-30 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide
DE10044792A1 (de) * 2000-09-11 2002-04-04 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide und ihre Verwendung
KR101415348B1 (ko) 2006-05-09 2014-07-04 미츠비시 가스 가가쿠 가부시키가이샤 4-(4-알킬시클로헥실)벤즈알데히드
LT3141252T (lt) 2009-06-17 2018-11-12 Vertex Pharmaceuticals Inc. Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
RU2013132681A (ru) 2010-12-16 2015-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы репликации вирусов гриппа
EP2723718A1 (en) 2011-06-24 2014-04-30 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
JP2014527511A (ja) 2011-06-24 2014-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８拮抗剤及び治療におけるそれらの使用
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
EP2867236B1 (en) 2012-06-29 2017-06-14 Pfizer Inc Novel 4-(substituted-amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as lrrk2 inhibitors
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
JP6618901B2 (ja) 2013-11-13 2019-12-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
LT3068776T (lt) 2013-11-13 2019-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
EP3083618B1 (en) 2013-12-17 2018-02-21 Pfizer Inc Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
RU2722149C1 (ru) 2015-09-14 2020-05-27 Пфайзер Инк. Новые производные имидазо[4,5-c] хинолинов и имидазо[4,5-c][1,5] нафтиридинов в качестве ингибиторов LRRK2
WO2023171679A1 (ja) * 2022-03-08 2023-09-14 Ｋｊケミカルズ株式会社 高安全性アミド化合物を含有する組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5164407A (en) * 1989-07-03 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists
ES2121773T3 (es) * 1990-06-08 1998-12-16 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados de bencimidazol, su procedimiento de preparacion, productos intermedios, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
EP0470543A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-12 Dr. Karl Thomae GmbH Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung
DE4031635A1 (de) * 1990-10-05 1992-04-09 Thomae Gmbh Dr K Substituierte 1-benzyl-benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4200954A1 (de) * 1991-04-26 1992-10-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte phenylessigsaeurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
CN1057085C (zh) 2000-10-04
EP0611767B1 (de) 2000-09-06
FI940659A0 (fi) 1994-02-11
NO940506L (cs) 1994-08-16
ZA94984B (en) 1994-08-24
AU5480794A (en) 1994-08-18
NO940506D0 (no) 1994-02-14
CN1108257A (zh) 1995-09-13
IL108625A (en) 1997-09-30
RU2119480C1 (ru) 1998-09-27
ES2151908T3 (es) 2001-01-16
CZ289096B6 (cs) 2001-11-14
KR940019708A (ko) 1994-09-14
AU672262B2 (en) 1996-09-26
NO300810B1 (no) 1997-07-28
SK15294A3 (en) 1994-12-07
PL302213A1 (en) 1994-08-22
FI106716B (fi) 2001-03-30
DK0611767T3 (da) 2001-01-02
EP0611767A1 (de) 1994-08-24
IL108625A0 (en) 1994-05-30
UA35574C2 (uk) 2001-04-16
MY131595A (en) 2007-08-30
PH30172A (en) 1997-01-21
GR3034957T3 (en) 2001-02-28
NZ250864A (en) 1995-03-28
DE59409509D1 (de) 2000-10-12
ATE196141T1 (de) 2000-09-15
JPH06293741A (ja) 1994-10-21
CA2115536C (en) 2004-11-02
PL177834B1 (pl) 2000-01-31
DE4304455A1 (de) 1994-08-18
PT611767E (pt) 2001-02-28
US5395840A (en) 1995-03-07
FI940659A7 (fi) 1994-08-16
CA2115536A1 (en) 1994-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ32994A3 (en) Heterocyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid
CZ117294A3 (en) Substituted monopyridylmethylpyridones and bipyridylmethylpyridones, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations in which they are comprised
CZ15793A3 (en) Sulfonylbenzyl-substituted pyridones
CZ29793A3 (en) Phenylacetic acid substituted amides
CZ72393A3 (en) Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones
CZ297692A3 (en) Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid
CZ221793A3 (en) Trisubstituted biphenyls
CZ297792A3 (en) Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid
US5527809A (en) Substituted imidazo[4,5-b]pyridines and benzimidazoles
CZ72193A3 (en) Biphenylmethyl substituted pyridones
CZ62494A3 (en) Hetero-tricyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process for preparing such medicaments and their use
CZ298892A3 (en) Derivatives of imidazolyl-propenoic acid
CZ29693A3 (en) Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid
CZ71094A3 (en) Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use
CZ51693A3 (en) Propenoyl-imidazole derivatives
JPH06271573A (ja) イミダゾリル置換フエニル酢酸プロリンアミド類
JPH0748369A (ja) 置換モノピリジルメチルおよびビピリジルメチル誘導体
CZ117493A3 (en) Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids
CZ282309B6 (cs) Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu
CZ221693A3 (en) Alkoxymethyl-substituted pyridonebiphenyls
CZ15993A3 (en) Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid
JPH06329668A (ja) ピリジニルメチル−置換されたピリジン類およびピリドン類
CZ15893A3 (en) Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles
SK27593A3 (en) Cycloalkyl and heterocyclyl substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19940215