JPH06293741A - 複素環置換フエニルシクロヘキサンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）により表わされる複素環置換フ
ェニルシクロヘキサンカルボン酸誘導体及びそれらの
塩。 〔式中、ＡはＣ_６−１０アリール、Ｃ_１−８アルキル、
Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキルであり；
ＥはＮまたはＣＲ^１（Ｒ^１はＡと同じ意義を有する）で
あり；ＢとＤは一緒になって、ピロール環あるいはイミ
ダゾール環と縮合するピリジン環もしくはベンゼン環を
形成し；Ｔはカルボキシ、Ｃ_１−８アルコキシカルボニ
ル、テトラゾリル等であり；Ｌは水素もしくはハロゲ
ン、ニトロ、ヒドロキシ等の置換基である〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物は動脈高血圧症及び動脈硬
化症を処置する薬剤における活性化合物として用いるこ
とができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は複素環により置換されたフェニル
シクロヘキサンカルボン酸誘導体、その製造法及び薬
剤、特に血圧降下薬及び抗動脈硬化薬（ａｎｔｉａｔｈ
ｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）としてのそれ
らの利用に関する。

【０００２】蛋白質分解酵素であるレニンが生体内でア
ンジオテンシノゲンからデカペプチドであるアンジオテ
ンシンＩを脱離し、今度はアンジオテンシンＩが肺、腎
臓又は他の組織で高血圧性オクタペプチドであるアンジ
オテンシンＩＩに分解することは既知である。例えば血
管収縮、腎臓におけるＮａ⁺の貯留、副腎腺におけるア
ルドステロン放出及び交感神経系の調子（ｔｏｎｅ）の
上昇などのアンジオテンシンＩＩの種々の効果は、血圧
の上昇という意味で相乗的に作用する。

【０００３】さらにアンジオテンシンＩＩは、例えば心
筋細胞及び平滑筋細胞などの細胞の成長及び複製を促進
する性質を有し、これらは種々の疾患状態（例えば高血
圧、動脈硬化及び心不全）において成長及び増殖の速度
を増す。

【０００４】レニン活性の阻害の他に、レニン−アンジ
オテンシン系（ＲＡＳ）に介在するための可能な出発点
はアンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）の活性の阻害
及びアンジオテンシンＩＩレセプターの遮蔽である。

【０００５】さらにアンジオテンシンＩＩ−拮抗作用を
有する複素環状化合物が欧州特許第４０７ １０２号、
欧州特許第３９９ ７３１号、欧州特許第３９９ ７３
２号、欧州特許第３２４ ３７７号及び欧州特許第２５
３ ３１０号明細書に開示されている。

【０００６】本発明は一般式（Ｉ）

【０００７】

【化４】

【０００８】［式中、Ａは水素、あるいは場合によりヒ
ドロキシル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルによ
り、又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はアルコキシにより置換されていること
ができる炭素数が６−１０のアリールを示すか、あるい
はそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキル又はアルケニルを示すか、あるいは炭素数が３−
８のシクロアルキルを示し、Ｅは窒素原子又は式−ＣＲ
¹の基を示し、ここでＲ¹は上記のＡの意味を有し、それ
と同一又は相異なり、Ｂ及びＤは一緒になって式

【０００９】

【化５】

【００１０】の基を形成し、ここでＲ²、Ｒ³及びＲ⁴は
同一又は相異なり、上記のＡの意味を有し、それと同一
又は相異なるか、あるいはハロゲンを示し、Ｌは水素、
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアル
コキシカルボニル、シアノ又はカルボキシルを示し、Ｔ
は式

【００１１】

【化６】

【００１２】の基を示し、ここでＲ⁵は水素、炭素数が
最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、炭素数が３
−７のシクロアルキル又はフェニルを示し、Ｒ⁶及びＲ⁸
は同一又は相異なり、水素、又は炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁷はトリフルオ
ロメチル、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル、あるいはそれぞれ場合により炭素数が最高
６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されて
いることができるベンジル又はフェニルを示し、Ｒ⁹は
場合によりハロゲン、ヒドロキシル、それぞれ炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ
又はアルコキシカルボニル、カルボキシル、フェノキシ
及びＣ₃−Ｃ₆−シクロアルコキシから成る群より選ばれ
る同一又は相異なる置換基により最高２回置換されてい
ることができる炭素数が６−１０のアリールを示し、Ｒ
¹⁰は式−ＣＨ₂−ＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹²、−ＣＯ−ＮＲ¹³
Ｒ¹⁴の基又はピリジルを示し、ここでＲ¹¹は水素、又は
炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ¹²は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル、又はフェニルあるいは炭素数が３−６の
シクロアルキルを示し、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一又は相異な
り、水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキル、又はフェニルを示すか、あるいはＴは場合によ
りトリフェニルメチル又は炭素数が最高４の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルにより置換されていることができ
るテトラゾリルを示す］により表される、場合により異
性体の形態の複素環置換フェニルシクロヘキサンカルボ
ン酸誘導体及びそれらの塩に関する。

【００１３】本発明の一般式Ｉの化合物はその塩の形態
で存在することもできる。一般に有機又は無機塩基ある
いは酸との塩をここで挙げることができる。

【００１４】本発明の範囲内では生理学的に許容し得る
塩が好ましい。新規複素環置換フェニルシクロヘキサン
カルボン酸及び−カルボン酸誘導体の生理学的に許容し
得る塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸との本発
明の物質の塩であることができる。特に好ましい例は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン
酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又
は安息香酸との塩である。

【００１５】生理学的に許容し得る塩は同様に、遊離の
カルボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアン
モニウム塩であることができる。特に好ましい例は、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、
及びアンモニア又は有機アミン、例えばエチルアミン、
ジ−あるいはトリエチルアミン、ジ−あるいはトリエタ
ノールアミン、シシクロヘキシルアミン、ジメチルアミ
ノエタノール、アルギニン、リシン又はエチレンジアミ
ンから誘導されるアンモニウム塩である。

【００１６】本発明の化合物は立体異性体の形態で存在
することもでき、それらは像と鏡像との関係にあるか
（エナンチオマー）又は像と鏡像の関係にない（ジアス
テレオマー）。本発明はエナンチオマーあるいはジアス
テレオマー又はそのそれぞれの混合物の両方に関する。
ジアステレオマーと同様にラセミ体は既知の方法で立体
異性体的に均一な成分に分離することができる［Ｅ．
Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏ
ｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＭｃＧｒａｗ
Ｈｉｌｌ，１９６２を参照］。

【００１７】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ａ
が水素、あるいは場合によりヒドロキシル、フッ素、塩
素、臭素もしくはトリフルオロメチルにより、又はそれ
ぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
もしくはアルコキシにより置換されていることができる
フェニルを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケニルを示す
か、あるいはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示し、Ｅ
は窒素原子又は式−ＣＲ¹の基を示し、ここでＲ¹は上記
のＡの意味を有し、それと同一又は相異なり、Ｂ及びＤ
は一緒になって式

【００１８】

【化７】

【００１９】の基を形成し、ここでＲ²、Ｒ³及びＲ⁴は
同一又は相異なり、上記のＡの意味を有し、それと同一
又は相異なるか、あるいはフッ素、塩素又は臭素を示
し、Ｌは水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、あるいはそれぞれ炭素数が最高４の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアル
コキシカルボニルを示し、Ｔは式

【００２０】

【化８】

【００２１】の基を示し、ここでＲ⁵は水素、炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニルを
示し、Ｒ⁶及びＲ⁸は同一又は相異なり、水素、又は炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ⁷はトリフルオロメチル、又は炭素数が最高４の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキル、あるいはそれぞれ場合に
より炭素数が最高４の直鎖状又は分枝鎖状アルキルによ
り置換されていることができるベンジル又はフェニルを
示し、Ｒ⁹は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキ
シル、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、カ
ルボキシル又はフェノキシにより置換されていることが
できるフェニルを示し、Ｒ¹⁰は式−ＣＨ₂−ＯＲ¹¹、−
ＣＯ₂Ｒ¹²、−ＣＯ−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴の基又はピリジルを示
し、ここでＲ¹¹は水素、又は炭素数が最高６の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ¹²は水素、炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、フェニル、
シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを
示し、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一又は相異なり、水素、炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル
を示すか、あるいはＴは場合によりトリフェニルメチル
又はメチルにより置換されていることができるテトラゾ
リルを示す、場合により異性体の形態の化合物及びそれ
らの塩である。

【００２２】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中Ａが水素を示すか、あるいは炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはフェニ
ル、又はシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシク
ロヘキシルを示し、Ｅは窒素原子を示し、Ｂ及びＤは一
緒になって式

【００２３】

【化９】

【００２４】の基を形成し、ここでＲ²、Ｒ³及びＲ⁴は
同一又は相異なり、上記のＡの意味を有し、それと同一
又は相異なるか、あるいはフッ素、塩素又は臭素を示
し、Ｌは水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又は
メチルを示し、Ｔは式

【００２５】

【化１０】

【００２６】の基を示し、ここでＲ⁵は水素、炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁶
及びＲ⁸は同一又は相異なり、水素又はメチルを示し、
Ｒ⁷はトリフルオロメチル、又はメチル、エチル、ベン
ジル、ｐ−トリル又はフェニルを示し、Ｒ⁹は場合によ
りフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、それぞれ炭素数
が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキ
シ又はアルコキシカルボニル、カルボキシル又はフェノ
キシにより置換されていることができるフェニルを示
し、Ｒ¹⁰は式−ＣＨ₂−ＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹²、−ＣＯ−
ＮＲ¹³Ｒ¹⁴の基又はピリジルを示し、ここでＲ¹¹は水
素、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示し、Ｒ¹²は水素、又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一
又は相異なり、水素、又は炭素数が最高４の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはＴは場合によ
りトリフェニルメチル又はメチルにより置換されている
ことができるテトラゾリルを示す、場合により異性体の
形態の化合物及びそれらの塩である。

【００２７】一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は、
式中、Ａが水素、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示すか、あるいはフェニル又はシクロプ
ロピルを示し、Ｅが窒素原子を示し、Ｂ及びＤは一緒に
なって式

【００２８】

【化１１】

【００２９】の基を形成し、ここでＲ²、Ｒ³及びＲ⁴は
同一又は相異なり、メチル、水素、フッ素、塩素又は臭
素を示し、Ｌは水素、フッ素又は塩素を示し、Ｔは式

【００３０】

【化１２】

【００３１】の基を示し、ここでＲ⁵は水素、炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁶
及びＲ⁸は同一又は相異なり、水素又はメチルを示し、
Ｒ⁷はトリフルオロメチル、メチル又はｐ−トリルを示
し、Ｒ⁹はフッ素又は塩素により置換されていることが
できるフェニルを示し、Ｒ¹⁰は式−ＣＨ₂−ＯＨ、−Ｃ
ＯＮＨ₂の基又はピリジルを示すか、あるいはＴは場合
によりトリフェニルメチルにより置換されていることが
できるテトラゾリルを示す、場合により異性体の形態の
化合物及びそれらの塩である。

【００３２】さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造法が見いだされ、その方法は一般式（ＩＩ）

【００３３】

【化１３】

【００３４】［式中、Ｌは上記と同義であり、Ｗは典型
的な脱性離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレート
又はメシレート、好ましくは臭素を示し、ＸはＣ₁−Ｃ₆
−アルコキシカルボニル又はトリフェニルメチルテトラ
ゾール−１−イル基を示す］の化合物を不活性溶媒中、
場合により塩基の存在下、及び場合により保護気体雰囲
気下で最初に一般式（ＩＩＩ）

【００３５】

【化１４】

【００３６】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記と同義で
ある］の化合物と反応させ、一般式（ＩＶ）

【００３７】

【化１５】

【００３８】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ及びＸは上記と同
義である］の化合物を得、場合により対応するカルボン
酸から出発し、あらかじめ加水分解又は活性化を行った
後に生成物を不活性溶媒中で一般式（Ｖ）及び（Ｖａ）

【００３９】

【化１６】

【００４０】［式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は上
記と同義である］のスルホンアミド又はアミンを用い、
場合により塩基及び／又は脱水剤などの助剤の存在下で
アミド化し、遊離のテトラゾールの場合、場合により酸
を用いた通常の方法により、好ましくはジオキサン中の
三フッ化酢酸又は塩酸を用いてトリフェニルメチル基を
除去し、場合により異性体を分離し、塩の製造の場合適
した塩基又は酸と反応させることを特徴とする。

【００４１】本発明の方法は例えば以下の反応式により
示すことができる：

【００４２】

【化１７】

【００４３】方法に適した溶媒は、反応条件下で変化し
ない従来の有機溶媒である。これらには好ましくはエー
テル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又は炭化水
素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンあるいは鉱油留分、又はハロゲン化
炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタ
ン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロ
ロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、
トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンが含ま
れる。該溶媒の混合物の利用も可能である。ジメチルホ
ルムアミド及びテトラヒドロフランが好ましい。

【００４４】本発明の方法で用いることができる塩基は
一般に無機又は有機塩基である。これらには好ましくは
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸
化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウ
ム又は炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば
炭酸カルシウム、あるいはアルカリ金属又はアルカリ土
類金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド又は
カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウ
ムエトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ．ブトキシド、あ
るいは有機アミン（トリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アミ
ン）、例えばトリエチルアミン、あるいは複素環、例え
ば１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−
ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、
メチルピペリジン又はモルホリンが含まれる。ナトリウ
ムなどのアルカリ金属又は水素化ナトリウムなどのその
水素化物を塩基として用いることもできる。水素化ナト
リウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン及
びカリウムｔｅｒｔ．ブトキシド、ＤＢＵ又はＤＡＢＣ
Ｏが好ましい。

【００４５】塩基は一般に式（ＩＩＩ）の化合物１モル
に対して０.０５モル−１０モル、好ましくは１モル−
２モルの量で用いられる。

【００４６】本発明の方法は一般に−８０℃から＋１０
０℃、好ましくは−３０℃から＋６０℃の温度範囲で行
われる。

【００４７】本発明の方法は一般に大気圧下で行われ
る。しかし高圧下又は減圧下（例えば０.５−５バール
の範囲）で方法を行うこともできる。

【００４８】加水分解に適した塩基は従来の無機塩基で
ある。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又は
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、
あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又
は炭酸カリウム、あるいは重炭酸ナトリウム、あるいは
アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリ
ウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ．ブトキシドが含
まれる。水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムの使用が特に好ましい。

【００４９】加水分解に適した溶媒は水又は加水分解で
通常用いられる有機溶媒である。これらには好ましくは
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール又はブタノール、あるいはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、
あるいはジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキ
シドが含まれる。メタノール、エタノール、プロパノー
ル又はイソプロパノールなどのアルコールの使用が特に
好ましい。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。

【００５０】加水分解は例えば三フッ化酢酸、酢酸、塩
酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸又は過
塩素酸などの酸水溶液を用いて、好ましくは三フッ化酢
酸を用いて行うこともできる。

【００５１】加水分解は一般に０℃から＋１００℃、好
ましくは＋２０℃から＋８０℃の温度範囲で行われる。

【００５２】加水分解は一般に大気圧下で行われる。し
かし減圧下又は高圧下（例えば０.５−５バールの範
囲）で方法を行うこともできる。

【００５３】加水分解を行う場合、塩基は一般にエステ
ル１モルに対して１−３モル、好ましくは１−１.５モ
ルの量で用いられる。等モル量の反応物の使用が特に好
ましい。

【００５４】反応を行う場合、第１段階は単離できる中
間体として本発明の化合物のカルボン酸塩を与える。本
発明の酸はカルボン酸塩を従来の無機酸で処理すること
により得られる。これらには好ましくは、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸又は三フッ化酢酸などの酸が
含まれる。この場合カルボン酸の製造において、カルボ
ン酸塩を単離することなく第２段階で加水分解からの塩
基性反応混合物を酸性化するのが有利であることがわか
った。その後酸を従来の方法で単離することができる。
塩基性複素環の場合、無機酸との複素環の塩も、カルボ
ン酸塩の溶液を上記の酸で処理することにより得られ
る。

【００５５】一般式（ＩＶ）の化合物のアミド化及びス
ルホアミド化は一般に上記の溶媒の１つ、好ましくはテ
トラヒドロフラン又はジクロロメタン中で行われる。

【００５６】アミド化は場合により酸ハライドの活性化
段階を介して行うことができ、それはチオニルクロリ
ド、三塩化リン、五塩化リン、三臭素化リン又はオキザ
リルクロリドとの反応により適した酸から製造すること
ができる。

【００５７】アミド化は一般に−２０℃から＋８０℃、
好ましくは−１０℃から＋３０℃の温度範囲で、大気圧
下で行われる。

【００５８】このために適した塩基は、上記の塩基の他
に好ましくはトリエチルアミン及び／又はジメチルアミ
ノピリジン、ＤＢＵあるいはＤＡＢＣＯである。

【００５９】塩基は一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物
１モルに対して０.５モル−１０モル、好ましくは１モ
ル−５モルの量で用いられる。

【００６０】アミド化の場合に用いることができる酸結
合剤は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウム、あるいは有機塩基、例えばピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、あるい
は二環状アミジン、例えば１,５−ジアザビシクロ［４.
３.０］−５−ノネン（ＤＢＮ）又は１,５−ジアザビシ
クロ［５.４.０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）である。
炭酸カリウムが好ましい。

【００６１】適した脱水剤はカーボジイミド、例えばジ
イソプロピルカーボジイミド、ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ′−エチルカーボジイミド塩酸塩、あるいはカルボニ
ル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、あるいは
１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５
−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−スルホネー
ト又はプロパンホスホン酸無水物、又はイソブチルクロ
ロホルメート、又はベンゾトリアゾリルオキシ−トリス
−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート、又はジフェニルホスホルアミデート、又はメ
タンスルホニルクロリドであり、場合によりトリエチル
アミン又はＮ−エチルモルホリンあるいはＮ−メチルピ
ペリジン、あるいはジシクロヘキシルカーボジイミド及
びＮ−ヒドロキシコハク酸イミドなどの塩基の存在下で
行う。

【００６２】酸結合剤及び脱水剤は一般に対応するカル
ボン酸１モルに対して０.５−３モル、好ましくは１−
１.５モルの量で用いられる。

【００６３】一般式（ＩＩ）のシクロヘキサン化合物は
主に新規化合物であり、一般式（ＶＩ）

【００６４】

【化１８】

【００６５】［式中、Ｌは上記と同義である］の化合物
を最初に上記の溶媒の１つ、好ましくはメタノール中、
水素雰囲気下にてパラジウム／Ｃを用いて水素化するこ
とにより一般式（ＶＩＩ）

【００６６】

【化１９】

【００６７】［式中、Ｌは上記と同義である］の化合物
に変換し、第２段階で、Ｔ≠テトラゾールの場合通常の
方法でエステル化し、Ｔがテトラゾール基を示す場合ジ
クロロメタン中でクロロスルホニルイソシアナートと反
応させ、対応するシアノ化合物を得、その後上記の塩基
の１つ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存
在下、窒素雰囲気下でナトリウムアジド／トリエチルア
ンモニウムクロリドを用いてテトラゾリル基を導入し、
さらに上記の溶媒及び塩基の１つ、好ましくはジクロロ
メタン及びトリエチルアミンの存在下でトリフェニルメ
チルクロリドと反応させることによりトリフェニルメチ
ル基を導入し、最後の段階で場合により触媒の存在下で
メチレン基の臭素化を行うことにより製造することがで
きる。

【００６８】二重結合の還元は０℃から＋４０℃の温度
範囲、好ましくは＋２０℃にて、及び１バール−１０バ
ール、好ましくは１−３バールの圧力にて行われる。

【００６９】エステル化は上記の溶媒の１つ、好ましく
はトルエン及びテトラヒドロフラン中で、すでに上記で
記載した対応するカルボン酸の予備活性化の後で、好ま
しくはカルボニルクロリドを介し、その後対応するアル
コキシドと反応させることにより、０℃から＋６０℃、
好ましくは＋１０℃から＋３５℃の温度範囲、及び常圧
下で行われる。

【００７０】シアノ化合物及びテトラゾリル化合物を与
える反応は一般に各溶媒の沸点、及び常圧にて行われ
る。

【００７１】テトラゾリル環へのトリフェニルメチル基
の導入は一般に０℃で行われる。

【００７２】臭素化は一般に＋４０℃から１００℃、好
ましくは＋６０℃から＋９０℃の温度範囲及び常圧にて
行われる。これは上記の溶媒の１つにて、好ましくは四
塩化炭素を用い、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いて行
われる。

【００７３】臭素化のための適した開始剤は、例えばア
ゾビスイソブチロニトリル又は過酸化ジベンゾイル、好
ましくはアゾビスイソブチロニトリルであり、開始剤は
一般式（ＶＩＩ）の化合物１モルに対して０.０１モル
−０.１モル、好ましくは０.０１モル−０.０５モルの
量で用いられる。

【００７４】一般式（ＶＩ）の化合物も新規化合物であ
り、例えば一般式（ＶＩＩＩ）

【００７５】

【化２０】

【００７６】［式中、Ｌは上記と同義である］の化合物
を上記の溶媒の１つ、好ましくはトルエン中、ヒドロキ
ノンの存在下、＋１８０℃から＋２３０℃の温度範囲、
好ましくは２００℃、及び約２０バールの圧力で１,３
−ブタジエンと反応させることにより製造することがで
きる［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，４９３
（１９７６）を参照］。

【００７７】一般式（ＶＩＩＩ）の化合物はそれ自体既
知であり、通常の方法で製造することができる。

【００７８】一般式（ＩＶ）及び（ＶＩＩ）の化合物は
新規化合物であり、例えば上記の方法により製造するこ
とができる。

【００７９】一般式（ＩＩＩ）の化合物は同様にそれ自
体既知であり、通常の方法で製造することができる。

【００８０】一般式（Ｖ）のアミンは既知であるか、又
は既知の方法により製造することができる。

【００８１】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、予想外
の有用な範囲の薬理学的効果を示す。

【００８２】本発明の化合物はアンジオテンシンＩＩの
レセプターへの結合を競争的に阻害するので、特異的Ａ
ＩＩ−拮抗効果を有する。それらはアンジオテンシン
ＩＩの血管収縮物質（ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏ
ｒ）及びアルドステロン分泌−賦活効果を抑制する。さ
らにそれらは平滑筋細胞の増殖を阻害する。

【００８３】従ってそれらは動脈高血圧及び動脈硬化症
の処置のための薬剤において用いることができる。さら
にそれらは冠動脈性心疾患、心不全、脳機能異常、虚血
性脳疾患、末梢血流の異常、腎臓及び副腎腺の機能異
常、気管支痙攣性疾患及び血管成分を有する気道の疾
患、ナトリウム貯留及び浮腫の処置に用いることができ
る。

【００８４】作用薬により誘起された収縮の阻害の研究 両性のウサギを首の後ろへの一撃により気絶させ、放血
するか、又はある場合にはＮｅｍｂｕｔａｌ（約６０−
８０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を用いて麻酔し、開胸により
犠牲にする。胸部大動脈を取り出し、付着結合組織を除
去し、１.５ｍｍの幅の環状の切片に分け、以下の組
成：１１９ミリモル／ｌのＮａＣｌ；２.５ミリモル／
ｌのＣａＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ；１.２ミリモル／ｌのＫＨ₂Ｐ
Ｏ₄；１０ミリモル／ｌのグルコース；４.８ミリモル／
ｌのＫＣｌ；１.４ミリモル／ｌのＭｇＳＯ₄×７Ｈ₂Ｏ
及び２５ミリモル／ｌのＮａＨＣＯ₃を有するクレブス
栄養液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ ｎｕｔｒｉ
ｅｎｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を含み、９５％ Ｏ₂／５
％ ＣＯ₂でエアレーションし３７℃で平衡化した１０
ｍｌの組織浴中に約３.５ｇの初期負荷下で１つづつ置
く。

【００８５】収縮はブリッジ増幅器（ｉｆｄ Ｍｕｅｌ
ｈｅｉｍ又はＤＳＭ Ａａｌｅｎ）を介してＳｔａｔｈ
ａｍ ＵＣ２セルにより等高的（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃａ
ｌｌｙ）に検出し、Ａ／Ｄ変換器（系５７０、Ｋｅｉｔ
ｈｌｅｙ Ｍｕｎｉｃｈ）を用いて数値化し、分析す
る。作用薬投薬量応答曲線（ＤＲＣ）を１時間毎に行
う。各ＤＲＣの場合、３又は４通りのそれぞれの濃度を
浴中に４分間隔で適用する。ＤＲＣの最後及びその後の
洗い出しサイクル（上記の栄養溶液を用い各回約５秒／
分で１６回）の後に２８分の休止又はインキュベーショ
ン期間を置き、その間に収縮は基本的に初期値にもど
る。

【００８６】通常の場合の３回目のＤＲＣの高さを、そ
の後の実験で調べる試験物質の評価のための参照値とし
て用い、試験物質はその後のＤＲＣにおいて浴中に投与
され、その投薬量は各回、インキュベーション期間の開
始時に増加させる。この場合、各大動脈環は１日を通じ
て常に同一の作用薬で賦活する。

【００８７】作用薬及びそれらの標準濃度（１回の投薬当たりに投与される体積−１００μｌ ） ： ＫＣｌ ２２.７；３２.７；４２.７；５２.７ ミリモル／ｌ １ ノルアドレナリン ３×１０^-9；３×１０^-8；３×１０^-7；３×１０^-6ｇ／ｍｌ セロトニン １０^-8；１０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍｌ Ｂ−ＨＴ９２０ １０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍｌ メトキサミン １０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍｌ アンジオテンシンＩＩ ３×１０^-9；１０^-8；３×１０^-8；１０^-7 ｇ／ｍｌ ＩＣ₅₀（調べるべき物質が５０％阻害を引き起こす濃
度）の算出のために、それぞれの場合に効果は３回目＝
次最大作用薬濃度に基づく。

【００８８】本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ
によって起こる単離されたウサギ大動脈の収縮を投薬量
−依存的に阻害する。カリウムの脱分極又は他の作用薬
により起こる収縮は阻害されないか、又は高濃度でわず
かに弱く阻害される。

【００８９】 表Ａ： 単離されたウサギ大動脈環の試験管内における血管収縮の阻害 ＡＩＩにより引き起こされた収縮に対するＩＣ₅₀（ｎＭ） 実施例番号 ＩＣ₅₀［ｎＭ］ ９ ２６０ ３０ ２２０アンジンテンシンＩＩ輸液を受けているラットにおける
血圧測定 体重が３００−３５０ｇの雄のＷｉｓｔｅｒラット（Ｍ
ｏｅｌｌｅｇａａｒｄ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎ
ｍａｒｋ）を、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ、腹
膜内）を用いて麻酔する。気管切開の後、血圧測定のた
めのカテーテルを大腿動脈中に挿入し、アンジオテンシ
ンＩＩ輸液のためのカテーテル及び物質投与のためのカ
テーテルを大腿静脈中に挿入する。神経節遮断薬ペント
リニウム（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）の投与後、アンジオ
テンシンＩＩ輸液（０.３μｇ／ｋｇ／分）を開始す
る。血圧が安定なプラトーに達したらすぐに試験物質を
０．５％チロース（Ｔｙｌｏｓｅ）中の懸濁液あるいは
溶液として静脈内又は経口的に投与する。物質の作用下
における血圧変化を、表中の平均値±ＳＥＭとして示
す。

【００９０】覚醒（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ）高血圧ラット
における抗高血圧活性の決定 本発明の化合物の経口的抗高血圧活性を、外科手術によ
り単腎動脈狭窄とした覚醒ラットにつき調べた。この目
的のために、右腎動脈を内側の幅が０.１８ｍｍの銀の
クリップで圧迫する。この種の高血圧の場合、血漿レニ
ン活性が干渉後最初の６週間の間、上昇する。 これら
の動物の動脈血圧を、物質の投与後決められた時間間隔
で、“テイルカフ（ｔａｉｌ ｃｕｆｆ）”を用い、非
観血的に測定した。調べる物質はチロース懸濁液中に懸
濁した種々の投薬量で、胃ゾンデにより胃内（“経口
的”）に投与した。本発明の化合物は臨床的に適した投
薬量で、高血圧ラットの動脈血圧を下げる。

【００９１】さらに本発明の化合物は放射性アンジオテ
ンシンＩＩの特異的結合を濃度−依存的に阻害する。

【００９２】本発明の化合物の、副腎腺皮質（ウシ）の
膜留分上のアンジオテンシンＩＩレセプターとの相互作
用 新しく取り出し、腺髄を注意深く除去したウシからの副
腎腺皮質（ＡＧＣ）を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（Ｊ
ａｎｋｅ ＆ Ｋｕｎｋｅｌ，Ｓｔａｕｆｅｎｉ．
Ｂ．）を用いてスクロース溶液（０.３２モル）中で粉
砕し、粗い膜ホモジネートを得、２回の遠心段階で部分
的に精製して膜留分とする。

【００９３】レセプター結合の研究は放射性アンジオテ
ンシンＩＩを用い、特に部分的精製膜（５０−８０μ
ｇ）、³Ｈ−アンジオテンシンＩＩ（３−５ｎＭ）、試
験緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.２、５ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ₂）及び調べるべき物質を含む０.２５ｍｌの分析体
積でウシＡＧＣの部分的精製膜留分につき行う。室温で
６０分のインキュベーション時間の後、試料中の非結合
放射性を湿らせたガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａ
ｎ ＧＦ／Ｃ）を用いて分離し、氷冷緩衝液（５０ｍＭ
トリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５％ＰＥＧ６０００）を
用いて蛋白質を洗浄した後、シンチレーションカクテル
中で分光測光により結合放射性を測定する。粗データを
コンピュータプログラムを用いて分析し、Ｋ_i又はＩＣ
₅₀値（Ｋ_i：用いられた放射性に関して修正されたＩＣ
₅₀値；ＩＣ₅₀値：調べている物質が放射性リガンドの特
異的結合を５０％阻害する濃度）を得る。

【００９４】表Ｂ： 実施例９ Ｋ_i＝４７ｎＭ 実施例３０ Ｋ_i＝１９ｎＭ本発明の化合物による平滑筋細胞の増殖の阻害の研究 化合物の抗増殖作用の決定のために、培養基外移植法
（ｍｅｄｉａ ｅｘｐｌａｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）
［Ｒ．Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５０，１７
２，１９７１］によりラットの大動脈から得た平滑筋を
用いる。細胞を適した培養皿、原則として９６−ウェル
プレートに接種し、７.５％のＦＣＳ及び７．５％のＮ
ＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１５ｍＭのＨＥＰＥ
Ｓ、ｐＨ７.４を含む培養基１９９中で、５％ＣＯ₂中及
び３７℃にて２−３日間培養する。その後２−３日間血
清を除去することにより細胞を同期化し、続いて血清又
は他の因子で成長を賦活する。同時に試験化合物を加え
る。１６−２０時間後、１μＣｉの³Ｈ−チミジンを加
え、さらに４時間後にＴＣＡを用いて沈澱させることが
できる細胞ＤＮＡ中へのこの物質の挿入を測定する。Ｉ
Ｃ₅₀値の決定のために、活性物質を順次希釈した場合に
１０％ＦＣＳにより起こるチミジン挿入の半最大阻害を
生ずる活性物質の濃度を算出する。

【００９５】表Ｃ：実施例番号 ＩＣ₅₀［ｎＭ］ １６ ４１０ １７ ２ ２１ ７ ２５ ２６ ２９ ４ ３１ ３ 新規活性物質は既知の方法で通常の調剤、例えば錠剤、
被覆錠剤、丸薬、顆粒、エアゾール、シロップ、乳液、
懸濁液及び溶液に、不活性で無毒性な製薬学的に適した
賦形剤又は溶媒を用いて変換することができる。この場
合、治療的活性化合物はそれぞれの場合に混合物全体の
約０.５−９０重量％の濃度で、すなわち指示された投
薬量範囲を達成するのに十分な量で存在しなければなら
ない。

【００９６】調剤は例えば活性物質を、場合により乳化
剤及び／又は分散剤を用いて溶媒及び／又は賦形剤で伸
展することにより調製することができ、例えば希釈剤と
して水を用いる場合、場合により有機溶媒を補助溶媒と
して用いることができる。

【００９７】投与は通常の方法で、好ましくは経口的又
は非経口的に、特に経舌又は静脈内に行われる。

【００９８】非経口的投与の場合、適した液体賦形剤材
料を用いた活性物質の溶液を用いることができる。

【００９９】一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得
るために約０.００１−１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.
０１−０.５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与し、経口投与の
場合、投薬量は約０.０１−２０ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は０.１−１０ｍｇ／ｋｇ体重が有利であることが見い
だされた。

【０１００】しかしながら、時には体重及び投与経路の
種類、薬剤に対する患者の挙動、又はその調剤の方法及
び投与を行う時間又は間隔に依存して上記の量から逸脱
することが必要である。従ってある場合には上記の最低
量より少量で処置することで十分であるが、他の場合に
は上記の上限を越えなければならない。比較的多量を投
与する場合、それを１日をかけた数回の投与に分けるこ
とを薦める。

【０１０１】可動相 Ａ＝ジクロロメタン：メタノール＝１０：１ Ｂ＝石油エーテル：酢酸エチル＝４：１ Ｃ＝石油エーテル：酢酸エチル＝１：１ Ｄ＝ジクロロメタン：メタノール＝１０：１ Ｅ＝酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１ Ｆ＝ジクロロメタン：タエタノール＝２０：１ Ｇ＝石油エーテル：酢酸エチル＝１：２ Ｈ＝ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液
＝２００：２０：１

【０１０２】

【実施例】出発化合物 実施例Ｉ トランス−６−（４−トリル）−３−シクロヘキセン−
１−カルボン酸

【０１０３】

【化２１】

【０１０４】既知の方法により３ｇのヒドロキノンを添
加した４８０ｍｌのトルエン中で２７５ｇ（１.６９５
モル）の３−Ｅ−（４−トリル）アクリル酸（商業的に
入手可能）を約２００℃及び約２０バールにて５８０ｍ
ｌの１,３−ブタジエン（濃厚状態で測定）と２２時間
反応させる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，４
９３（１９７６））。粗混合物をトルエンで希釈し、
０.５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で抽出する。その後
水相を１Ｍの塩酸で酸性化し、エーテルで抽出する。エ
ーテル性溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発さ
せ、残留物を再度トルエンに溶解する。５ｇの活性炭と
共に１５分間煮沸した後、炭素を熱時に吸引濾過し、溶
媒を約１２０−１６０ｍｌまで蒸発させ、１２４ｇ（５
７３モル）の生成物を０−４℃で結晶化する。濾液をさ
らにいくらか濃縮し、再冷却してさらに結晶化させる。
この方法を繰り返すことにより、全部でさらに４２ｇ
（１９４ミリモル）の生成物が得られる。

【０１０５】Ｒ_f＝０.３９（ジクロロメタン：メタノー
ル＝１０：１）実施例ＩＩ トランス−２−（４−トリル）−シクロヘキサン−１−
カルボン酸

【０１０６】

【化２２】

【０１０７】１５５ｇ（７１７ミリモル）の実施例Ｉか
らの化合物を１ｌのメタノールに溶解し、２０℃及び約
１バールの水素圧にて１０ｇのパラジウム（獣炭上１０
％）上で反応させる。全体で１６時間の反応時間の後、
触媒を濾過し、溶媒を最終的に真空中で蒸発させる。

【０１０８】収量：１５３ｇ（７０１ミリモル） Ｒ_f＝０.３８（ジクロロメタン：メタノール＝１０：
１）実施例ＩＩＩ トランス−２−（４−トリル）−シクロヘキサン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【０１０９】

【化２３】

【０１１０】方法Ａ：４５.８ｇ（１８４ミリモル）の
実施例ＩＩからの化合物を６００ｍｌのトルエンに溶解
し、４９.５ｍｌ（３８７ミリモル）のオキザリルクロ
リドと還流下で反応させる。２時間後、溶媒を過剰の試
薬と共に蒸発させる。これを行うために、必要なら粗カ
ルボン酸クロリドを繰り返しトルエン中に取り上げ、溶
液を回転蒸発器中で再度濃縮しなければならない。かく
して得られた生成物を５００ｍｌのテトラヒドロフラン
に溶解し、２４.８ｇ（２２１ミリモル）のカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシドと共に０℃で撹拌し、さらに２０時
間（２０℃で）撹拌する。その後水及びエーテルを加
え、混合物を数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを
用いて乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカゲル６０上の
クロマトグラフィーにより精製する（Ｍｅｒｋ、石油エ
ーテル：酢酸エチル＝２０：１）。

【０１１１】収量：３９.６ｇ（１３０ミリモル） Ｒ_f＝０.４７（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）方法Ｂ ：２０.０ｇ（９１.６ミリモル）の実施例ＩＩか
らの化合物を１００ｍｌのエーテル中の７ｍｌの濃硫酸
に懸濁し、−３０℃で８０ｍｌ（７１３ミリモル）のイ
ソブテンで処理する（圧力装置）。混合物を密閉容器中
で２０℃に加熱し、２０時間反応させる。その後それを
再び−３０℃に冷却し、装置を開け、反応混合物を３０
０ｍｌの３Ｍ水酸化ナトリウム溶液／４００ｍｌのエー
テル中に２０℃で撹拌して入れる。水相をエーテルで再
抽出し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
る。

【０１１２】収量：２３.３ｇ（８４.９ミリモル）実施例ＩＶ トランス−２−（４−ブロモメチルフェニル）−シクロ
ヘキサン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【０１１３】

【化２４】

【０１１４】１１.７０ｇ（４２.６ミリモル）の実施例
ＩＩＩからの化合物を１００ｍｌのテトラクロロメタン
中の還流下で７.５９ｇ（４２.６ミリモル）のＮ−ブロ
モコハク酸イミド及び１.４ｇのアゾビスイソブチロニ
トリルと反応させる。４時間の反応時間の後、混合物を
冷却し、得られたコハク酸イミド沈澱を吸引濾過し、濾
液を蒸発させる。

【０１１５】収量：１４.２ｇ（４０.２ミリモル） Ｒ_f＝０．４８（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：
１）実施例Ｖ ６−シクロプロピル−イミダゾ［２,３−ｂ］ピリジン

【０１１６】

【化２５】

【０１１７】３.２７ｇ（３０ミリモル）の２,３−ジア
ミノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２.７２ｇ（３０
ミリモル）のシクロプロパンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ）を３０ｍｌのトリルリン酸と共に１２０℃で３時間
撹拌する。混合物を氷−水中に注ぎ、水酸化ナトリウム
を用いてｐＨ＝６−７に調節し、炭酸ナトリウムを用い
てｐＨ８−９の塩基性とする。酢酸エチルで数回抽出し
た後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、最終的に高真空中で蒸発させる。粗生成物のクロマ
トグラフィーによる仕上げの後（シリカゲル６０、Ｍｅ
ｒｃｋ、ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノー
ル＝５０：１）、収量は３.０１ｇ（１９ミリモル）で
あった。

【０１１８】 Ｒ_f＝０.３８（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）実施例ＶＩ トランス−２−（４−トリル）−シクロヘキサン−１−
カーボニトリル

【０１１９】

【化２６】

【０１２０】１００.０ｇ（４５８ミリモル）の実施例
ＩＩからの化合物を１ｌのジクロロメタン中、沸点に
て、１００ｍｌのジクロロメタン中の８４.３ｇ（５９
５.５ミリモル）のクロロスルホニルイソシアナートと
１時間反応させる。その後７２ｍｌ（９３８.９ミリモ
ル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを冷却反応混合物
に滴下し、続いて１８時間撹拌する。混合物を３５０ｇ
の氷上に注ぎ、融解後、相を分離し、水相をジクロロメ
タンで抽出する。炭酸カリウムを用いて乾燥した有機相
を蒸発させ、残留物を蒸留する。５７.８ｇ（２９０.２
ミリモル）の生成物が得られる。

【０１２１】 沸点：１２２−１３１℃（０.２ミリバール） Ｒ_f＝０.８１（ジクロロメタン）実施例ＶＩＩ ５−［トランス−２−（４−トリル）−１−シクロヘキ
シル］テトラゾール

【０１２２】

【化２７】

【０１２３】１５.３４ｇ（６９.６ミリモル）の実施例
ＶＩからの化合物を窒素下、沸点にて２３０ｍｌの無水
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２２.６ｇ（３４８ミ
リモル）のナトリウムアジド及び４７.９ｇ（３４８ミ
リモル）のトリエチルアンモニウムクロリドと反応させ
る。２０時間後、混合物を冷却してからエーテル及び１
Ｍの硫酸中に注ぎ、有機相を１Ｍの硫酸で洗浄し、その
後１０％濃度の水酸化ナトリウム溶液で抽出する。水相
を０℃にて１Ｍの塩酸を用いてｐＨ＝１.５に調節し、
得られた沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、五酸化リン及
び水酸化ナトリウム上の高真空中で乾燥する。

【０１２４】収量：１１.２ｇ（４６.３ミリモル） Ｒ_f＝０.２３（ジクロロメタン：メタノール＝２０：
１）実施例ＶＩＩＩ ５−［トランス−２−（４−トリル）−１−シクロヘキ
シル］−２−トリフェニルメチルテトラゾール

【０１２５】

【化２８】

【０１２６】１１.０ｇ（４５.７ミリモル）の実施例Ｖ
ＩＩからの化合物を１７０ｍｌのジクロロメタン中の０
℃にて１３.４ｇ（４８.２ミリモル）のトリフェニルメ
チルクロリド及び７.５７ｍｌ（５４.６ミリモル）のト
リエチルアミンと反応させる。混合物を室温に温めなが
らさらに２０時間撹拌し、その後エーテル及びクエン酸
水溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させる。

【０１２７】収量：２２.１ｇ（４５.５ミリモル） Ｒ_f＝０.６７（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）実施例ＩＸ ５−［トランス−２−（４−ブロモメチルフェニル）−
１−シクロヘキシル］−２−トリフェニルメチルテトラ
ゾール

【０１２８】

【化２９】

【０１２９】２２.１ｇ（４５.５ミリモル）の実施例Ｖ
ＩＩＩからの化合物を還流下で３００ｍｌのテトラクロ
ロメタン中の８.１ｇ（４５.５ミリモル）のＮ−ブロモ
コハク酸イミド及び０．３ｇのアゾビスイソブチロニト
リルと反応させる。３時間の反応時間の後、混合物を室
温に、その後０℃に冷却し、沈澱を吸引濾過する。濾液
を蒸発させ、粗生成物（２６.２ｇ）を得、それをさら
に仕上げをせずに次の反応を行う。

【０１３０】Ｒ_f＝０.４７（石油エーテル：酢酸エチル
＝１０：１）製造実施例 実施例１ トランス−２−｛４−［６−シクロプロピル−イミダゾ
［２,３−ｂ］−ピリジン）−７−イル−メチル］−フ
ェニル｝−シクロヘキサン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル

【０１３１】

【化３０】

【０１３２】０.９０ｇ（５.７ミリモル）の実施例Ｖか
らの化合物を０℃にて１５ｍｌのジメチルホルムアミド
中の０.１７ｇ（５.７ミリモル）の水素化ナトリウム
（８０％濃度、パラフィンで安定化）と反応させる。水
素の発生が完了した後、混合物をさらに２０分間撹拌
し、その後２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の２．０
０ｇ（５.７ミリモル）の実施例ＩＶからの化合物を０
℃で滴下する。２０℃に温めながら混合物をさらに２０
時間撹拌し、その後水を添加してからエーテルで数回抽
出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、
残留物をシリカゲル６０上のクロマトグラフィーにより
精製する（Ｍｅｒｃｋ、石油エーテル：酢酸エチル＝
１：１）、収量：０.４ｇ（０.９ミリモル） Ｒ_f＝０．６０（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２） 表１に示す化合物は、実施例１と同様にして製造する：

【０１３３】

【表１】

【０１３４】

【表２】

【０１３５】実施例１０ トランス−２−｛４−［（６−シクロプロピル−イミダ
ゾ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イル−メチル］フェニ
ル｝−シクロヘキサン−１−カルボン酸

【０１３６】

【化３１】

【０１３７】０.３９ｇ（０.９ミリモル）の実施例１か
らの化合物を、１０ｍｌのジオキサン中の２０℃にて１
０ｍｌの濃塩酸と反応させる。１８時間後、混合物を２
Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝１３に調節
し、エーテルと共に１回振る。相の分離後、水溶液から
真空中で有機溶媒残留物を除去し、０℃で濃塩酸を用い
てｐＨ＝５に調節する。この間に析出した沈澱を吸引濾
過し、水で洗浄し、高真空中の水酸化ナトリウム及び５
酸化リン上で乾燥する。

【０１３８】収量：０.２８ｇ（０.７ミリモル） Ｒ_f＝０.０８（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１
９） 表２に示す化合物は、実施例１０と同様にして製造す
る：

【０１３９】

【表３】

【０１４０】実施例１６及び１７ トランス−２−｛４−［（６−シクロプロピル−イミダ
ゾ［２,３−ｂ］ピリジン）−７−イル−メチル］フェ
ニル｝−Ｎ−［（Ｓ）−フェニルグリシノール］−シク
ロヘキサン−１−カルボキシアミド

【０１４１】

【化３２】

【０１４２】０.１２ｇ（０.３２ミリモル）の実施例１
０からの化合物を４ｍｌのテトラヒドロフラン中の−３
０℃にて８９.６μｌ（６.５ミリモル）のトリエチルア
ミン及び２６.６μｌ（０.３５ミリモル）のメタンスル
ホニルクロリドと反応させる。３０分後、３ｍｌのテト
ラヒドロフラン中の５２.６ｍｇ（０.３８ミリモル）の
（Ｓ）−フェニルグリシノール及び３９ｍｇ（０.３２
ミリモル）の４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
を加え、２０℃に温めながら混合物をさらに１９時間撹
拌する。その後それを炭酸水素ナトリウム水溶液に注
ぎ、エーテルで数回抽出する。エーテル性抽出物を硫酸
ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカ
ゲル６０上のクロマトグラフィーにより精製する（Ｍｅ
ｒｃｋ、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）。

【０１４３】収量： ６０ｍｇ（０.１２ミリモル）／Ｒ_f＝０.６３（Ａ）ジ
アステシオマーＡ（実施例１６） ４０ｍｇ（０.０８ミリモル）／Ｒ_f＝０.５９（Ａ）ジ
アステレオマーＢ（実施例１７） 表３に示す化合物は、実施例１６及び１７と同様にして
製造する。

【０１４４】

【表４】

【０１４５】

【表５】

【０１４６】

【表６】

【０１４７】実施例３６ トランス−２−｛４−［（６−シクロプロピル−イミダ
ゾ［２,３−ｂ］ピリジン）−７−イル−メチル］フェ
ニル｝−Ｎ−（４−トリルスルホニル）シクロヘキサン
−１−カルボキシアミド

【０１４８】

【化３３】

【０１４９】１２０ｍｇ（０.３２ミリモル）の実施例
１０からの化合物を４ｍｌのテトラヒドロフラン中で２
６.６μｌ（０.３５ミリモル）のメタンスルホニルクロ
リド及び１９４μｌ（１.４ミリモル）のトリエチルア
ミンと反応させる（−２０℃）。２時間後、６６.０ｍ
ｇ（０.３９ミリモル）の４−トルエンスルホンアミド
及び１５５ｍｇ（１.２８ミリモル）の４−（Ｎ,Ｎ−ジ
エチルアミノ）ピリジンを反応混合物に加え、混合物を
さらに２０時間撹拌する。それを炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥し、蒸発させる。残留物のクロマトグ
ラフィー精製により（シリカゲル６０、Ｍｅｒｃｋ、ジ
クロロメタン：メタノール＝５０：１）３４ｍｇ（０.
０６ミリモル）の生成物を得る。

【０１５０】 Ｒ_f＝０.４５（石油エーテル：酢酸エチル＝１：８）実施例３７ ５−［トランス−２−（２−シクロプロピル−イミダゾ
［２,３−ｂ］ピリジン−１−イル−メチルフェニル）
−１−シクロヘクシル］テトラゾール

【０１５１】

【化３４】

【０１５２】０.６４ｇ（１.０ミリモル）の実施例ＩＸ
からの化合物を２０℃にて７ｍｌのテトラヒドロフラン
中の３ｍｌの水及び３ｍｌの三フッ化酢酸と反応させ
る。２時間後、混合物をエーテルで希釈し、水酸化ナト
リウム水溶液で抽出する（ｐＨ＝１３）。アルカリ性の
水相を１Ｍの塩酸を用いてｐＨ＝４.５に調節し、この
方法で得た沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空中の
水酸化ナトリウム及び五酸化リン上で乾燥する。

【０１５３】収量：０.２７ｇ（０.７ミリモル） Ｒ_f＝０.３５（ジクロロメタン：メタノール＝１０：
１） 表４に示す化合物は実施例３７の方法と同様にして製造
する。

【０１５４】

【表７】

【０１５５】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。

【０１５６】１．一般式（Ｉ）

【０１５７】

【化３５】

【０１５８】［式中、Ａは水素、あるいは場合によりヒ
ドロキシル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルによ
り、又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はアルコキシにより置換されていること
ができる炭素数が６−１０のアリールを示すか、あるい
はそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキル又はアルケニルを示すか、あるいは炭素数が３−
８のシクロアルキルを示し、Ｅは窒素原子又は式−ＣＲ
¹の基を示し、ここでＲ¹は上記のＡの意味を有し、それ
と同一又は相異なり、Ｂ及びＤは一緒になって式

【０１５９】

【化３６】

【０１６０】の基を形成し、ここでＲ²、Ｒ³及びＲ⁴は
同一又は相異なり、上記のＡの意味を有し、それと同一
又は相異なるか、あるいはハロゲンを示し、Ｌは水素、
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアル
コキシカルボニル、シアノ又はカルボキシルを示し、Ｔ
は式

【０１６１】

【化３７】

【０１６２】の基を示し、ここでＲ⁵は水素、炭素数が
最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、炭素数が３
−７のシクロアルキル又はフェニルを示し、Ｒ⁶及びＲ⁸
は同一又は相異なり、水素、又は炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁷はトリフルオ
ロメチル、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル、あるいはそれぞれ場合により炭素数が最高
６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されて
いることができるベンジル又はフェニルを示し、Ｒ⁹は
場合によりハロゲン、ヒドロキシル、それぞれ炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ
又はアルコキシカルボニル、カルボキシル、フェノキシ
及びＣ₃−Ｃ₆−シクロアルコキシから成る群より選ばれ
る同一又は相異なる置換基により最高２回置換されてい
ることができる炭素数が６−１０のアリールを示し、Ｒ
¹⁰は式−ＣＨ₂−ＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹²、−ＣＯ−ＮＲ¹³
Ｒ¹⁴の基又はピリジルを示し、ここでＲ¹¹は水素、又は
炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ¹²は水素、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル、又はフェニルあるいは炭素数が３−
６のシクロアルキルを示し、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一又は相
異なり、水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル、又はフェニルを示すか、あるいはＴは場合
によりトリフェニルメチル又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されていることが
できるテトラゾリルを示す］により表される、場合によ
り異性体の形態の複素環置換フェニルシクロヘキサンカ
ルボン酸誘導体及びそれらの塩。

【０１６３】２．上記１項に記載の複素環置換フェニル
シクロヘキサンカルボン酸誘導体において、式中Ａが水
素、あるいは場合によりヒドロキシル、フッ素、塩素、
臭素もしくはトリフルオロメチルにより、あるいはそれ
ぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
もしくはアルコキシにより置換されていることができる
フェニルを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケニルを示す
か、あるいはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示し、Ｅ
は窒素原子又は式−ＣＲ¹の基を示し、ここでＲ¹は上記
のＡの意味を有し、それと同一又は相異なり、Ｂ及びＤ
は一緒になって式

【０１６４】

【化３８】

【０１６５】の基を形成し、ここでＲ²、Ｒ³及びＲ⁴は
同一又は相異なり、上記のＡの意味を有し、それと同一
又は相異なるか、あるいはフッ素、塩素又は臭素を示
し、Ｌは水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、あるいはそれぞれ炭素数が最高４の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアル
コキシカルボニルを示し、Ｔは式

【０１６６】

【化３９】

【０１６７】の基を示し、ここでＲ⁵は水素、炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニルを
示し、Ｒ⁶及びＲ⁸は同一又は相異なり、水素、又は炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ⁷はトリフルオロメチル、又は炭素数が最高４の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキル、あるいはそれぞれ場合に
より炭素数が最高４の直鎖状又は分枝鎖状アルキルによ
り置換されていることができるベンジル又はフェニルを
示し、Ｒ⁹は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキ
シル、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、カ
ルボキシル又はフェノキシにより置換されていることが
できるフェニルを示し、Ｒ¹⁰は式−ＣＨ₂−ＯＲ¹¹、−
ＣＯ₂Ｒ¹²、−ＣＯ−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴の基、又はピリジルを
示し、ここでＲ¹¹は水素、又は炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ¹²は水素、炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、フェニ
ル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシ
ルを示し、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一又は相異なり、水素、炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、シク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェ
ニルを示すか、あるいはＴは場合によりトリフェニルメ
チル又はメチルにより置換されていることができるテト
ラゾリルを示すことを特徴とする、場合により異性体の
形態の化合物及びそれらの塩。

【０１６８】３．上記１項に記載の複素環置換フェニル
シクロヘキサンカルボン酸誘導体において、式中Ａが水
素を示すか、あるいは炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはフェニル、又はシ
クロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル
を示し、Ｅは窒素原子を示し、Ｂ及びＤは一緒になって
式

【０１６９】

【化４０】

【０１７０】の基を形成し、ここでＲ²、Ｒ³及びＲ⁴は
同一又は相異なり、上記のＡの意味を有し、それと同一
又は相異なるか、あるいはフッ素、塩素又は臭素を示
し、Ｌは水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又は
メチルを示し、Ｔは式

【０１７１】

【化４１】

【０１７２】の基を示し、ここでＲ⁵は水素、炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁶
及びＲ⁸は同一又は相異なり、水素又はメチルを示し、
Ｒ⁷はトリフルオロメチル、又はメチル、エチル、ベン
ジル、ｐ−トリルあるいはフェニルを示し、Ｒ⁹は場合
によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、それぞれ炭
素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アル
コキシ又はアルコキシカルボニル、カルボキシル又はフ
ェノキシにより置換されていることができるフェニルを
示し、Ｒ¹⁰は式−ＣＨ₂−ＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹²、−ＣＯ
−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴の基又はピリジルを示し、ここでＲ¹¹は水
素、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示し、Ｒ¹²は水素、又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一
又は相異なり、水素、又は炭素数が最高４の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはＴは場合によ
りトリフェニルメチル又はメチルにより置換されている
ことができるテトラゾリルを示すことを特徴とする、場
合により異性体の形態の化合物及びそれらの塩。

【０１７３】４．上記１項に記載の複素環置換フェニル
シクロヘキサンカルボン酸誘導体において、式中、Ａが
水素、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示すか、あるいはフェニル又はシクロプロピルを示
し、Ｅが窒素原子を示し、Ｂ及びＤは一緒になって式

【０１７４】

【化４２】

【０１７５】の基を形成し、ここでＲ²、Ｒ³及びＲ⁴は
同一又は相異なり、メチル、水素、フッ素、塩素又は臭
素を示し、Ｌは水素、フッ素又は塩素を示し、Ｔは式

【０１７６】

【化４３】

【０１７７】の基を示し、ここでＲ⁵は水素、炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁶
及びＲ⁸は同一又は相異なり、水素又はメチルを示し、
Ｒ⁷はトリフルオロメチル、メチル又はｐ−トリルを示
し、Ｒ⁹はフッ素又は塩素により置換されていることが
できるフェニルを示し、Ｒ¹⁰は式−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ
ＮＨ₂の基又はピリジルを示すか、あるいはＴは場合に
よりトリフェニルメチルにより置換されていることがで
きるテトラゾリルを示すことを特徴とする、場合により
異性体の形態の化合物及びそれらの塩。

【０１７８】５．疾患の処置に利用するための上記１−
４項に記載の複素環置換フェニルシクロヘキサンカルボ
ン酸誘導体。

【０１７９】６．一般式（ＩＩ）

【０１８０】

【化４４】

【０１８１】［式中、Ｌは上記と同義であり、Ｗは典型
的脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレート又は
メシレート、好ましくは臭素を示し、ＸはＣ₁−Ｃ₆−ア
ルコキシカルボニル又はトリフェニルメチルテトラゾー
ル−１−イル基を示す］の化合物を不活性溶媒中、場合
により塩基の存在下、及び場合により保護気体雰囲気下
で最初に一般式（ＩＩＩ）

【０１８２】

【化４５】

【０１８３】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記と同義で
ある］の化合物と反応させ、一般式（ＩＶ）

【０１８４】

【化４６】

【０１８５】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ及びＸは上記と同
義である］の化合物を得、場合により対応するカルボン
酸から出発し、あらかじめ加水分解又は活性化を行った
後に生成物を不活性溶媒中で一般式（Ｖ）及び（Ｖａ）

【０１８６】

【化４７】

【０１８７】［式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は上
記と同義である］のスルホンアミド又はアミンを用い、
場合により塩基及び／又は脱水剤などの助剤の存在下で
アミド化し、遊離のテトラゾールの場合、場合により酸
を用いた通常の方法により、好ましくはジオキサン中の
三フッ化酢酸又は塩酸を用いてトリフェニルメチル基を
除去し、場合により異性体を分離し、塩の製造の場合適
した塩基又は酸と反応させることを特徴とする、上記１
−４項に記載の複素環置換フェニルシクロヘキサンカル
ボン酸誘導体の製造法。

【０１８８】７．上記１−４項に記載の少なくとも１種
の複素環置換フェニルシクロヘキサンカルボン酸を含む
薬剤。

【０１８９】８．動脈高血圧及び動脈硬化症の処置のた
めの上記７項に記載の薬剤。

【０１９０】９．薬剤の製造のための、上記１−４項に
記載の複素環置換フェニルシクロヘキサンカルボン酸誘
導体の利用。

【０１９１】１０．複素環置換フェニルシクロヘキサン
カルボン酸誘導体を、場合により適した助剤及び賦形剤
を用いて適した投与形態に変換することを特徴とする、
上記７項に記載の薬剤の製造法。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209/08 9284−4Ｃ 209/10 9284−4Ｃ 209/12 9284−4Ｃ 209/30 9284−4Ｃ 235/18 403/10 ２０９ 7602−4Ｃ ２３５ 7602−4Ｃ 471/04 １０４ Ｚ 7602−4Ｃ １０７ Ｚ 7602−4Ｃ Ｋ 7602−4Ｃ (72)発明者 ペーター・フアイ ドイツ42111ブツペルタール・アムアイク ホフ23 (72)発明者 ルドルフ・エイチ・ハンコ ドイツ40237デユツセルドルフ・シラーシ ユトラーセ23 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユ タイク22 (72)発明者 トーマス・クレマー ドイツ42111ブツペルタール・シユネービ ツトヘンベーク37 (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ42697ゾーリンゲン・ライバツハー シユトラーセ10 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ40699エルクラート・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ42115ブツペルタール・ゲレルトベ ーク18 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ40699エルクラート・トリルザーグ ラーベン10 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタシユ ドイツ42651ゾーリンゲン・アルフレート −ノベル−シユトラーセ109 (72)発明者 ジークフリート・ツアイス ドイツ42113ブツペルタール・フアルンベ ーク３

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ａは水素、あるいは場合によりヒドロキシル、ハロゲン
   もしくはトリフルオロメチルにより、又はそれぞれ炭素
   数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくは
   アルコキシにより置換されていることができる炭素数が
   ６−１０のアリールを示すか、あるいはそれぞれ炭素数
   が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケ
   ニルを示すか、あるいは炭素数が３−８のシクロアルキ
   ルを示し、 Ｅは窒素原子又は式−ＣＲ¹の基を示し、 ここでＲ¹は上記のＡの意味を有し、それと同一又は相
   異なり、 Ｂ及びＤは一緒になって式 【化２】 の基を形成し、 ここでＲ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一又は相異なり、上記のＡ
   の意味を有し、それと同一 又は相異なるか、あるいは
   ハロゲンを示し、 Ｌは水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフル
   オロメチル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が
   最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ
   又はアルコキシカルボニル、シアノ又はカルボキシルを
   示し、 Ｔは式 【化３】 の基を示し、 ここでＲ⁵は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
   枝鎖状アルキル、炭素数が３−７のシクロアルキル又は
   フェニルを示し、 Ｒ⁶及びＲ⁸は同一又は相異なり、水素、又は炭素数が最
   高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ⁷はトリフルオロメチル、又は炭素数が最高６の直鎖
   状もしくは分枝鎖状アルキル、あるいはそれぞれ場合に
   より炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
   により置換されていることができるベンジル又はフェニ
   ルを示し、 Ｒ⁹は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、それぞれ炭
   素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アル
   コキシ又はアルコキシカルボニル、カルボキシル、フェ
   ノキシ及びＣ₃−Ｃ₆−シクロアルコキシから成る群より
   選ばれる同一又は相異なる置換基により最高２回置換さ
   れていることができる炭素数が６−１０のアリールを示
   し、 Ｒ¹⁰は式−ＣＨ₂−ＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹²、−ＣＯ−ＮＲ
   ¹³Ｒ¹⁴の基又はピリジルを示し、 ここでＲ¹¹は水素、又は炭素数が最高８の直鎖状もしく
   は分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ¹²は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状
   アルキル、又はフェニルあるいは炭素数が３−６のシク
   ロアルキルを示し、 Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一又は相異なり、水素、炭素数が最高
   ８の直鎖状もしくは 分枝鎖状アルキル、又はフェニル
   を示すか、 あるいはＴは場合によりトリフェニルメチル又は炭素数
   が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換
   されていることができるテトラゾリルを示す］により表
   される、場合により異性体の形態の複素環置換フェニル
   シクロヘキサンカルボン酸誘導体及びそれらの塩。