CZ330994A3

CZ330994A3 - Process for preparing e-1-/4-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl/ -1-(3-hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-butene

Info

Publication number: CZ330994A3
Application number: CZ943309A
Authority: CZ
Inventors: Helmut Grill; Axel Woschina
Original assignee: Klinge Co Chem Pharm Fab
Priority date: 1994-01-03
Filing date: 1994-12-27
Publication date: 1995-07-12
Also published as: EP0738256B1; US5693863A; NO945077D0; NO301003B1; EP0738256A1; RU2124499C1; NO945077L; AU5815894A; DE69409835T2; FI950011L; IL112166A0; EE03191B1; FI950011A7; ES2115207T3; CN1142815A; AU691113B2; PL177916B1; FI950011A0; DE69409835D1; PL306666A1

Description

Tento vynález se týká nových způsobů výroby E-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy) -fenyl ]-1- (3' -hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu (Droloxifen/INN) ve výjimečně vysokém výtěžku a čistotě. Tato sloučenina má cenné terapeutické vlastnosti v tom, že inhibuje významné anti-estrogenové účinky a je užitečná při léčení nádorů prsů závislých na hormonech.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce I

OH (I) je popsána v USA patentu č. 5 047 431. Způsob výroby E-l-[4'- (2-dimethylaminoethoxy) -fenyl ] -1- (3' -hydroxyf enyl) -2-f enyl-1-butenu je také popsán v USA patentu 5 047 431, v němž se E/Z-stereoisomerní směs vzorce III jako volná báze získává dehydratováním sloučenin obecného vzorce II

(III) (II) ,

O-^\^N(CH₃)2

,ο v němž R znamená snadno hydrolyzovatelnou chránící skupinu, v přítomnosti zředěné kyseliny chlorovodíkové. Výtěžek směsi E/Z-isomerů vzorce III je podle tohoto postupu 90 % hmot. Směs E/Z-isomerů vzorce III se pak isoluje, vaří se pod zpětným chladičem v koncentrované kyselině chlorovodíkové a krystalizací se ve výtěžku 48 % hmot. isoluje hydrochlorid E-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy) -fenyl ] -1- (3' -hydroxyf enyl) -2-fenyl-l-butenu. Hydrochlorid E-isomeru se pak převede na E-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-1-(3'-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-buten krystalizací (výtěžek 96 % hmot.). Celý proces od sloučeniny obecného vzorce II ke sloučenině vzorce I má teoretický výtěžek 41 % hmot. a obsahuje dva syntetické a tři krystalizační stupně. Shora uvedený způsob je neuspokojivý vzhledem k nízkým výtěžkům terapeuticky aktivního E-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-1-(3·-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu.

V evropském patentu 0 313 799 je popsán způsob výroby E-l-[4^z-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-1-(3·-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu vzorce I, podle něhož se karbinol vzorce IV

OH (IV) nechá zreagovat buá s kyselinou sírovou nebo s kyselinou chlo3 rovodíkovou a následnou krystalizací se získá E-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl ] -1- (3' -hydroxyf enyl) -2-fenyl-l-butenve výtěžcích v rozmezí od 90 do 96 % hmot. a čistotě v rozmezí od 99,4 % hmot. do 99,7 % hmot. Postup, který je popsán v evropském patentu 0 313 799 má nevýhody v tom, že výchozí sloučenina, karbinol vzorce IV, se získává pouze ve výtěžku 90 % hmot. ze sloučeniny obecného vzorce II dřivé popsané v USA patentu 5 047 431. Celkový výtěžek konverse sloučeniny obecného vzorce II na E-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-l-(3'-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-buten je při nejlepším pouze mezi 81 a 86 % hmot. a celý proces obsahuje dva syntetické a tři krystalizační stupně. Navíc čistota E-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy) -fenyl ] -1-(3'-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu získaného shora uvedenými způsoby je nedostatečná na to, aby umožnila přímou přípravu farmaceutických přípravků z E-l-[ 4'-(2-dimethylaminoethoxy) -fenyl ] -1- (3'-hydroxyfenyl) -2-fenyl-l-butenu. Jsou tedy nutné další stupně čištění, aby se získal E-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy) -fenyl]—1—(3'-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-buten v dostatečně čistém stavu pro výrobu lékařského přípravku. Předmětem tohoto vynálezu je získat způsoby, které mají méně stupňů než dříve popsané způsoby výroby E-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-l-(3'-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu ze sloučenin obecného vzorce II, které by vedly k vynikajícímu celkovému výtěžku a mimořádné čistotě E-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-l-(3'-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu vhodného pro přímé použití pro výrobu farmaceutického přípravku.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že karbinoly obecného vzorce II lze přímo převádět na směsi E/Z-stereoisomerů vzorce III v pozoruhodně vysokém výtěžku a že isolovaná směs E/Z-stereoisomerů se může převést na biologicky aktivní E-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy) -fenyl)-1-(3'-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-b^ten ve vysokém výtěžku a výjimečné čistotě. Čistota výsledných produktů podle tohoto vynálezu umožňuje přímou přípravu farmaceutických přípravků, čímž se obchází dřívější potřeba dále čistit E-l-[4'4

-(2-dimethylaminoethoxy) -fenyl ]-1-( 3 '-hydroxyf enyl)-2-f enyl-1-buten pro použití při výrobě farmaceutických prostředků.

Tento vynález se týká způsobu výroby E-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy) -fenyl ]-1-(3'-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu vzorce I

který sestává ze stupně:

a) zahřívání sloučeniny obecného vzorce II

(II), v němž R znamená snadno hydrolyzovatelnou chránící skupinu, s výhodou tetrahydropyranylovou skupinu, na 70 až 80 °C po dobu 4 až 6 hodin v přítomnosti organického rozpouštědla, s výhodou

2-propanolu, a plynného chlorovodíku; potom se reakce chladí na teplotu -5 až 5 °C, s výhodou 0 °C, po dobu 4 až 6 hodin, s výhodou 5,5 hodiny: získá se tak hydrochlorid E/Z-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy )-fenyl]-1-(3'-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu vzorce lila

O-^\^N(CH3)2

OH

b) zahřívání sloučeniny vzorce lila na 50 až 60 °C 10 až 24 hodin bez organického rozpouštědla v přítomnosti 40 až 50% (obj.) kyseliny sírové nebo 32 až 37% kyseliny chlorovodíkové, s výhodou 37% kyseliny chlorovodíkové. Jestliže se ve stupni b používá kyselina sírová, potom se směs E/Z-stereoisomerů vzorce lila získaná ve stupni a zahřívá na teplotu s výhodou 55 až 60 °C po dobu s výhodou 14 hodin. Jestliže se ve stupni b používá kyselina chlorovodíková, potom se směs E/Z-stereoisomerů vzorce lila získaná ve stupni a zahřívá na teplotu s výhodou 50 až 55 °C po dobu s výhodou 16 hodin. Jestliže poměr Zku E-stereoisomeru vzorce lila získaný ve stupni a je větší než 3:7, s výhodou větší než 5:1, potom se směs E/Z-stereoisomerů vzorce lila zahřívá na teplotu s výhodou 55 až 60 °C po dobu s výhodou 22 až 24 hodin. Potom se reakční směs zalkalizuje, s výhodou 25% (hmot.) roztokem amoniaku v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan.

Následující příklady jsou zde uvedeny jako representativní výhodná uspořádání podle tohoto vynálezu. Tyto příklady nejsou zkonstruovány jako jakékoliv omezení rozsahu tohoto vynálezu. Tomu je třeba rozumět tak, že lze provést různé změny a modifikace, při čemž se zachovává v duch a rozsah tohoto vynálezu.

Příklady provédení vynálezu

Příklad 1

a) 25 dílů l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-2-fenyl-l-[3'-(2-tetrahydropyranoyloxy)-fenyl]-butan-l-olu ve 150 dí6 lech 2-propanolu se míchá a zahřívá na 70 až 80 °C. Přivádí se plynný chlorovodík. Po asi 5,5 hodiny se suspenze ochladí na 0 °C a při této teplotě se udržuje 12 hodin. Sraženina se odfiltruje ve vakuu a promyje se 25 díly 2-propanolu. Po vysušení se získá 21 dílů (96% teoretický výtěžek) hydrochloridu E/Z-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-1-(3'-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu, který obsahuje více než 70 % hmot. E-stereoisomeru ^H-NMR) , teplota tání 215 až 217 °C. ^XH-NMR spektrum (CDC1₃/ /DMS0-d₆, 100 MHz, chemické posuny jsou uvedeny v ppm, TMS (6=0,0), s znamená singlet, t znamená triplet, q znamená kvartet a m znamená multiplet): 0,9 (3H, t, CHjCHj), 2,4 (2H, q, CH2CH3), 2,88 (s, N(CH3)₂, E-isomer), 2,95 (s, N(CH3)₂, Z-isomer), 3,4 (2H, t, CHJI), 4,3 (t, OCH^, E-isomer), 4,5 (t, OCl·^, Z-isomer), 6,2 až 7,1 (13H, m, aromatické protony), 6,9 a 12,0 (široký pás, OH, NH⁺).

b) 3 dílyhydrochloriduE/Z-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-l-(3'-hydroxyfényl)-2-fenyl-l-butenu (směs isomerů) se míchá s 25 díly 37% (hmot.) kyseliny chlorovodíkové. Suspenze se zahřívá 16 hodin na 50 °C za intenzivního míchání. Potom se suspenze ochladí a zalkalizuje se přidáním 15 dílů ledu a 50 dílů dichlormethanu s 25% (hmot.) amoniakem. Organická fáze se několikrát promyje vodou. Po odstranění organického rozpouštědla zůstane 2,6 dílu (95 % teoretického výtěžku) E-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy )-fenyl]-1-(3'-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu, který obsahuje 100 % hmot. E-stereoisomeru (podle HPLC). Krystaly z acetonu mají teplotu tání 164 °C.

Příklad 2

a) 25 dílů 1- [ 4' - (2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-2-fenyl-1-[3'-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-fenyl]-butan-l-olu ve 150 dílech 2-propanolu se míchá a zahřívá na tepolotu 70 až 80 °C, při čemž se přivádí plynný chlorovodík. Po přibližně 5,5 hodiny se suspenze ochladí na 0 °C a na této teplotě se udržuje 12 hodin. Sraženina se odfiltruje ve vakuu, promyje se 25 díly 2-propanolu a vysuší. Získá se tak 21 díl (96 % hmot. teoretického výtěžku) hydrochloridu E/Z-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)f enyl ] -1- (3' -hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu, který obsahu je více než 70 % hmot. E-stereoisomeru (podle ^XH-NMR), teplota tání 215 až 217 °C. ^XH-NMR spektrum (CDCl₃/DMS0-d₆, 100 MH2, chemické posuny jsou uvedeny v ppm, TMS (5=0,0), ,s znamená singlet, t znamená triplet, q znamená kvartet a m znamená multiplet): 0,9 (3H, t, CH₂CH_?), 2,4 (2H, q, CH₂CH₃) , 2,88 (s, N(CH₃)₂, E-isomer), 2,95 (s, N(CH₃)₂, Z-isomer), 3,4 (2H, t, CH₂N), 4,3 (t, OCHa, E-isomer), 4,5 (t, OCHj, Z-isomer), 6,2 až 7,1 (13H, m, aromatické protony), 6,9 a 12,0 (široký pás, OH, NH⁺).

b) 6 dílů hydrochloridu E/Z-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-l-(3^z-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu (směs isomerů) se míchá s 33 díly 50% (obj.) kyseliny sírové. Směs se zahřívá 14 hodin na 55 °C za intenzivního třepání. Potom se přidá 10 dílů vody a 80 dílů toluenu. Reakční směs se zalkalizuje 25% (hmot.) amoniakem. Organická fáze se promyje vodou. Po oddestilování ve vakuu se výsledná suspenze překrystaluje z toluenu. Sraženina se odfiltruje ve vakuu a promyje se 6 díly toluenu. Vysušením se získá 5,3 dílu (97 % hmot. teoretického výtěžku) E-l-[ 4' - (2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-1-(3'-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu, který obsahuje 100 % hmot. E-stereoisomeru (podle HPLC). Krystaly z ethylacetátu mají teplotu tání 164 °C.

Příklad 3 díly hydrochloridu E/Z-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl )-1-(3⁷-hydroxyf enyl)-2-f enyl-l-butenu, který obsahuje více než 90 % hmot. Z-stereoisomeru, se míchají s 30 díly 50% (obj.) kyseliny sírové. Směs se zahřívá 24 hodin na 55 až 60 °C za intenzivního třepání. Potom se reakční směs ochladí a zalkalizuje se přidáním 8 dílů vody a 20 dílů dichlormethanu s 25% (hmot.) amoniakem. Organická fáze se promyje vodou. Po oddestilování organického rozpouštědla ve vakuu zůstanou 2,3 dílu (83 % hjnot. teoretického výtěžku) E-l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl·]·-l-(3'-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu, který obsahuje 99,8 % hmot. E-stereoisomeru (podle HPLC). Krystaly z ethanolu mají teplotu tání 164 °C.

Příklad 4

Farmaceutický prostředek obsahující E-l-[4⁷-(2-dimethylaminoethoxy)-feny 1 ]-1-(3⁷-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-buten se může připravit tak_z že se smíchá 111 g manitolu, 15 g kukuřičného škrobu,' 6 g kyseliny alginové a 20,0 g jemně přáškovaného E-l- [ 4⁷ - (2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-1-(3⁷-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu, směs se granuluje a granule se vysuší. Po pečlivém promíchání granulí s 0,75 g methylcelulosy a 1,5 g stearátu hořečnatého se ze směsi vylisuje tisíc tablet, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné složky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby E-l-[4^/-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-l-(3'-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l-butenu vzorce I vyznačující se t í m, že sestává ze stupně: a) zahřívání sloučeniny obecného vzorce IX (II), v němž R znamená snadno hydrolyzovatelnou chránící skupinu, na teplotu 70 až 80 °C po dobu 4 až 6 hodin v přítomnosti organického rozpouštědla a plynného chlorovodíku, potom se reakce chladí na teplotu -5 až 5 °C 10 až 14 hodin, takže se získá hydrochlorid E/Z-l-[4^,-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-1-(3 ^z-hydroxyfenyl)-2-fenyl-1-butenu vzorce lila

O-^\x'N{CH₃)₂ ó

lil xHCI (lila) a

b) zahřívání sloučeniny vzorce lila na teplotu 50 až 60 °C 10 až 24 hodin bez organického rozpouštědla v přítomnosti 40 až 50% (obj.) kyseliny sírové nebo 32 až 37% kyseliny chlorovodíkové, potom se reakční směs zalkalizuje a získá se tak sloučenina vzorce I.
2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se jako organické rozpouštědlo ve stupni a používá 2-propanol.
3. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se reakční směs ve stupni a chladí na 0 °C.
4. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se reakční směs ve stupni a chladí 12 hodin.
5. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se t í m, že chránící skupina R v obecném vzorci II znamená tetrahydropyranylovou skupinu.
6. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se t í m, že reakční směs ve stupni b se zahřívá 14 až 16 hodin.
7. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se t í m, že kyselina sírová je v reakční směsi ve stupni b přítomna v koncentraci 48 až 50 % obj.
8. Způsob výroby podle nároku 7, vyznačující se t í m, že se reakční směs ve stupni b zahřívá na teplotu 55 až 60 °C.
9. Způsob výroby podle nároku 7, vyznačující se t í m, že se reakční směs ve stupni b se zahřívá 22 až 24 hodiny.
10. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se t í m, že kyselina chlorovodíková je v reakční směsi ve stupni b přítomna v koncentraci 35 až 37 %.
11. Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se t í m, že reakční směs ve stupni b se zahřívá na teplotu 50 až 60 °C.
12. Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se t í m, že jestliže poměr Z- k E-stereoisomeru sloučeniny vzorce lila vyrobené ve stupni a je větší^než 3:7, potom se reakční směs ve stupni b zahřívá 14 až 24 hodiny.
13. Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se t í m, že jestliže poměr Z- k E-stereoisomeru sloučeniny vzorce lila vyrobené ve stupni a je větší_; než 5:1, potom se reakční směs ve stupni b zahřívá 22 až 24 hodiny.