CZ334695A3

CZ334695A3 - N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof

Info

Publication number: CZ334695A3
Application number: CZ953346A
Authority: CZ
Inventors: Hans Petersen; Knud Erik Andersen; Per Olaf Sorensen; Jesper Lau; Henning Borge Petersen; Behrend Friedrich Lundt
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1993-06-23
Filing date: 1994-06-22
Publication date: 1996-08-14
Also published as: HU9503753D0; ZA944467B; HUT73244A; FI956174A7; DK74393D0; SK162595A3; IL110075A0; EP0705246A1; CN1128990A; US5608069A; WO1995000483A1; NO955260D0; CA2165950A1; AU6995994A; NO955260L; JPH08511780A; BG100244A; FI956174A0; FI956174L

Description

Předkládaný vynález se - -týká n.avýcti__. hUsubstřtcrováných azaheterocyklických karboxylových kyselin a jejich esterů, ve kterých je N-substituentem rozvětvený alkyl, jejich solí, způsobů jejich přípravy, prostředků, ve kterých jsou obsaženy, a jejich využití pro klinické léčení nenormální funkce nervově mediátorového systému γ-aminobutyrové kyseliny.

Dosavadní stav techniky

V nedávné době bylo věnováno mnoho výzkumné aktivity kyselině γ-aminobutyrové (dále označované jako GABA), inhibičnímu nervovému mediátoru v centrálním nervovém systému savců.

Inhibice přenosu GABA vede k zvýšené dostupnosti tohoto inhibičního nervového mediátoru v synaptických štěpech a tak vede k zvýšení GABA-ergní aktivity. Zvýšení GABA-ergní aktivity lze využít při léčení, například úzkosti, bolesti a epilepsie, stejně jako nemocí svalů a pohybového ústrojí (viz například P. Krogsgaard-Larsen a kol., Progress in Medicinal Chemistry, 1985, 22, 68-112).

Dobře známý a účinný inhibitor přenosu GABA ze synaptických štěpů do presynaptických nervových zakončení a gliových buněk je, například, 3-piperidinkarboxylová kyselina (nipekotinová kyselina). Ale tato látka je poměrně polární, a proto nedokáže procházet skrz hematocerebrální bariéru, 3-piperidinkarboxylová kyselina sama je proto jako lék prakticky nepoužitelná.

V US Patentech č. 4,383,999 a č. 4,514.414 a v EP 236342 stejně jako v EP 231996 jsou patentově nárokovány některé deriváty N-(4,4-disubstituovaných-3-butenyl)azaheterocykl ických karboxylových kyselin, jako inhibitory přenosu GABA. V EP 342635 a EP 374801 jsou patentově nárokovány N-substituované-azaheterocyklické karboxylové kyseliny, ve kterých je N-substituentem oximetherová skupina a vinyletherová skupina, jako inhibitory přenosu GABA. Dále v WO 9107389 a WO 9220658 jsou patentově nárokovány N-substituované-azacyklické karboxylové kyseliny, jako inhibitory přenosu GABA. EP 221572 patentově nárokuje, že inhibitory přenosu GABA jsou 1 -aryloxyalkylpyridin-3-karboxylové kyseliny.

Podle Yunger, L.M. a kol. J, Pharm. Exp. Ther. 1984, 228, 109, jsou N-(4,4-difenyl-3-buten-1yl)nipekotinová kyselina (označená SK&F 89976A), N-(4,4-difenyl-3-buten-1 yl)guvacin (označený SK&F 100330A), N-(4,4-difenyl-3-buten-1yl)homo-3-prolin (označený SK&F 100561) a N-(4-fenyl-4-(2-thienyl)-3-buten-1 -yl)nipekotinová kyselina (označená SK&F 100604J) orálně aktivní inhibitory přenosu GABA. Tyto údaje jsou shrnuty v práci Krosgaard-Larsen, P. a kol. Epilepsy Res. 1987, 1, 77-93.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nových N-substituovaných azaheterocyklických karboxylových kyselin a jejich esterů obecného vzorce I:

R kde A je skupina obecného vzorce II nebo III:

CH

Rll

C-CH kde R¹ a R² jsou nezávisle vodík, C1 až C4 alkoxy-C1 až C8 alkyl, případné rozvětvený C, až C8 alkyl, nepovinně substituovaný jedním až třemi halogeny nebo fenylem, který je nepovinně substituovaný halogenem, C, až C4 alkylem, C, až C4 alkoxyskupinou nebo trifluormethylem nebo R¹ a R² jsou nezávisle C3 až C₇ cykloalkyl nebo C₃ až C₇ cykloalkenyl, kdy každý z nich je nepovinně substituovaný fenylem, který je nepovinně substituovaný halogenem, C₁ až C₄ alkylem, C₄ až C₄ alkoxyskupinou nebo trifluormethylem nebo

R¹ a R² jsou nezávisle fenyl, který je nepovinně substituovaný halogenem, C, až C4 alkylem, C, až C4 alkoxyskupinou nebo trifluormethylem R³ a R⁴ představují každý vodík nebo mohou dohromady představovat vazbu, X je hydroxyl nebo až C4 alkoxyskupina n je 2, 3, 4 nebo 5 pokud A je skupina obecného vzorce II pak R¹ a R² nejsou oba fenyl, který je nepovinně substituovaný halogenem, C₄ až C₄ alkylem, C, až C₄alkoxyskupinou nebo trifluormethylem nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Sloučenina obecného vzorce I může existovat jako optické a geometrické izomery a všechny tyto izomery a jejich směsi spadají do rámce předkládaného vynálezu. Izomery se mohou rozdělit běžným způsobem pomocí metod jako je chromatografie nebo frakční krystalizace vhodných solí.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou nepovinně existovat jako farmaceuticky přijatelné soli vzniklé přídavkem kyseliny nebo, pokud není karboxylová skupina esterifikovaná, jako farmaceuticky přijatelné soli kovů nebo, nepovinně alkylované, amoniové soli.

Příklady takových solí zahrnují soli vzniklé přídavkem anorganických a organických kyselin jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, octan, ftalát, fumarát, maleát, citrát, laktát, vínan, oxalát nebo podobné farmaceuticky přijatelné soli vzniklé přídavkem anorganické nebo organické kyseliny, včetně farmaceuticky přijatelných solí, které jsou uvedeny v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), která je zde uvedena jako reference.

V preferovaném příkladu podle předkládaného vynálezu jsou R¹ a R²nezávisle methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentenyl nebo cyklohexenyl a X je methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina nebo n-propoxyskupina a n je 2 nebo 3.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou lipofilnější, a proto jsou pro mozek dostupnější, a mají větší afinitu ke GABA přenosovým centrům než původní sloučeniny bez N-substituce (tj. nipekotinová kyselina a guvacin).

Bylo prokázáno, že nové sloučeniny obecného vzorce I, které ínhibují přenos GABA ze synaptíckých štěpů, mají dobré farmakologické vlastnosti v centrálním nervovém systému v tom, že způsobují selektivní zvýšení GABA-ergní aktivity. Sloučeniny obecného vzorce I lze použít, například k léčení bolesti, úzkosti, extrapyrimidální dyskinesie, epilepsie a určitých nemocí svalů a pohybového ústrojí. Také jsou použitelné jako sedativa, hypnotika a antidepresiva.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravují následujícími způsoby:

Způsob A:

Sloučenina obecného vzorce IV, kde A odpovídá definici uvedené výše, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V, kde R³, R⁴, n a X odpovídají definici uvedené výše a Z je vhodná odstupující skupina jako je halogen, p-toluensulfonát nebo mesylát. Tato alkylační reakce se může provést ve vhodném rozpouštědle jako je aceton, dibutylether, 2-butanon, tetrahydrofuran, methylisobutylketon nebo toluen, v přítomnosti báze např. uhličitanu draselného, při teplotě až do teploty varu příslušného rozpouštědla po dobu např. 1 až 200 h.

Způsob Β:

A = N-O-(CH₂)_n-Y +

Yl

Sloučenina obecného vzorce VI, kde A a n odpovídají definici uvedené výše a Y je vhodná odstupující skupina jako je halogen, p-toluensulfonát nebo mesylát, se nechá reagovat s azaheterocyklickou sloučeninou obecného vzorce Vil, kde R³, R⁴ a X odpovídají definici uvedené výše. Tato alkylační reakce se může provést ve vhodném rozpouštědle jako je aceton, dibutylether, 2-butanon, tetrahydrofuran, methylisobutylketon nebo toluen, v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného, a katalyzátoru, např. jodidu alkalického kovu, při teplotě až do teploty varu příslušného rozpouštědla po dobu např. 1 až 120 h.

Způsob C:

Sloučenina obecného vzorce Vlil, kde A odpovídá definici uvedené výše se nechá reagovat s azaheterocyklickou sloučeninou obecného vzorce IX, kde R³, R⁴, n a X odpovídají definici uvedené výše. Tato kondenzační reakce se může provést v alkoholickém rozpouštědle, jako je ethanol, v přítomnosti báze, např. triethylaminu, při teplotě až do teploty varu příslušného rozpouštědla po dobu např. 1 až 120 h.

Pokud se způsoby A až C připraví estery, kde X je alkoxyskupina, sloučenina obecného vzorce I, kde X je OH se získá hydrolýzou esterové skupiny, s výhodou za laboratorní teploty ve směsi vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu a alkoholu jako je methanol nebo ethanol, například po dobu 0.5 až 6 h.

Sloučeniny obecných vzorců IV, VI, VII, Vlil a IX lze snadno připravit způsoby známými osobám vzdělaným v dané problematice. Sloučeniny obecného vzorce V lze připravit postupem popsaným v EP 374801.

Za určitých podmínek může být nezbytné chránit meziprodukty, které se používají v uvedených způsobech přípravy, např. sloučeninu obecného vzorce V, vhodnými chránícími skupinami. Karboxylová skupina se může, například, esterifikovat. Zavedení a odstranění takových skupin je popsáno v Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Greene a P.G.M. Wuts 2. vydání (John Wiley, 1991).

Farmakologické způsoby

Hodnoty in vitro inhibice [³H]-GABA přenosu sloučeninami podle předkládaného vynálezu byly stanovovány přesně podle Fjalland (Acta Pharmacol. Toxicol., 1978, 42, 73-76).

Kortikální tkáň samce krysy se ručně homogenizovala pomocí skleněného/polytetrafluorethylenového homogenizéru do 10 objemů 0.32 M sacharosy. Inkubace se prováděla ve 40 mM tris HCI pufru (pH 7.5 při 30°C), který obsahoval 120 nM NaCl, 9.2 nM KCI, 4 mM MgSO₄, 2.3 nM CaCI₂ a 10 mM glukosy po dobu 60 minut při 30°C.

Hodnoty inhibice přenosu GABA pro některé representativní sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce I

Tabulka I

Inhibice přenosu [³H]-GABA

Příklad č.	IC_M (nM) in vitro
1	>900
2	236
3	2 200
4	1 100
5	2 000
6	4 500
7	194
8	960
9	130
10	790
11	290
12	>3000
13	1 040
14	280
15	920
16	340
17	79

Vzhledem k uvedeným údajům se dávkování bude lišit v závislosti na tom, která konkrétní sloučenina obecného vzorce I se použije, na způsobu podávání a na žádané terapii. Nicméně, obecně se uspokojivých výsledků dosáhne při dávkování 0.5 mg až 1000 mg, s výhodou 1 mg až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I, běžně podávané 1 až 5 krát denně, nepovinně ve formě, ze které dochází k nepřetržitému uvolňování. Obvyklé dávkovači formy vhodné pro orální podávání obsahují 0.5 mg až 1000 mg, s výhodou 1 mg až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I smíchané s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.

Sloučeninu obecného vzorce I je možné podávat ve formě farmaceuticky přijatelné soli, která vznikne přídavkem kyseliny nebo, pokud je to možné, ve formě soli kovu nebo nižší alkylamoniové soli.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a tento prostředek obvykle dále obsahuje farmaceutický nosič nebo ředidlo. Prostředky, které obsahují sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit běžnými způsoby a tvarovat do běžné formy, například kapsulí, tablet, roztoků nebo suspenzí

Použitý farmaceutický nosič může být běžný pevný nebo kapalný nosič. Příklady pevných nosičů jsou laktosa, terra alba, sacharosa, talek, želatina, agar, pektin, akacie, stearát hořečnatý a kyselina stearová. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, arašídový olej, olivový olej a voda.

Podobně, nosič nebo ředidlo může zahrnovat jakýkoliv zpožďující materiál, který je v dané problematice známý, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samotný nebo ve směsi s voskem.

Pokud se pro orální podávání použije pevný nosič, přípravek lze tabletovat a umisťovat jako prach nebo pelety do kapsulí z tvrdé želatiny. Množství pevného nosiče se široce mění, ale obvykle je 25 mg až 1 g. Pokud se použije kapalný nosič, přípravek může být ve formě sirupu, emulze, kapsule z měkké želatiny nebo sterilní injikovatelné kapaliny jako jsou vodné nebo nevodné kapalné suspenze nebo roztoky.

Obecně jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány v jednotkové dávce, která obsahuje 50 až 200 mg aktivní složky v nebo spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem na jednotkovou dávku.

Dávkování sloučeniny podle předkládaného vynálezu je 1 až 500 mg/den, např. 100 mg v dávce, když se podává pacientům, např. lidem, jako lék.

Typická tableta, kterou lze připravit běžnými tabletovacími technikami obsahuje:

Jádro aktivní složka (jako volná sloučenina nebo její sůl) koloidní oxid křemičitý (Aerosil®) mikrokrystalická celulosa (Avicel®) modifikovaná celulosová pryskyřice (Ac-Di-Sol®) stearát hořečnatý

100 mg

1.5 mg 70 mg

7.5 mg mg

0.9 mg

Povrch

HPMC *Mywacett® 9-40 T *acylovaný monoglycerid použitý jako plastifikátor pro povrchový film.

Způsob podávání může být jakýkoliv způsob podávání, který účinné dopraví aktivní složku na vhodné nebo žádané místo účinku, jako je orální, parenterální, např. rektální, transdermální, subkutánní, intravenozní, intramuskulární nebo intranasální, přičemž orální způsob je preferován.

Příklady provedení vynálezu

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I je dále ilustrován na příkladech, které zde nejsou uvedeny jako omezení předkládaného vynálezu.

TLC značí tenkovrstvou chromatografií a THF je terahydrofuran, CDCI₃ je deuterochloroform a DMSO-d₆ je hexadeuterodimethylsulfoxid. Struktury sloučenin jsou potvrzeny elemetární analýzou nebo NMR, kde v případě, že je to vhodné jsou signály přiřazeny protonům sloučeniny uvedené v titulu. NMR posuny (δ) jsou uvedeny v dílech na milion (ppm). M.p. je teplota tání a je uvedena ve °C. Kolonová chromatografie byla prováděna způsobem popsaným ve W.C. Still a kol. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 na silikagelu 60 firmy Merck (kat. č. 9385). Sloučeniny použité jako výchozí látky jsou buď známé sloučeniny nebo sloučeniny, které lze snadno připravit známými způsoby.

Příklad 1

Hydrochlorid E-(R)-1 -(2-(2-methylfenylmethylenaminoxy)ethyl)-3-piperidin karboxylové kyseliny

Směs 2-methylbenzaldehydu (10.8 g, 90 mmol), hydroxylamonium-chloridu (9.4 g, 135 mmol), hydroxidu sodného (18 0 , 0.45 mol), ethanolu (80 ml) a vody (20 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu

h. Pak se přidal roztok kyseliny citrónové (20 g) ve vodě (700 ml) a směs se nechala krystalizovat. Pevná látka se odfiltrovala a rekrystalizovala z vody na 8.6 g 2-methylbenzaldehydoximu. M.p. 49.0 až 49.4°C.

Směs uvedeného oximu (2.0 g, 15 mmol), (R)-1-(2-bromethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (5.2 g, 15 mmol), uhličitanu draselného (6.2 g, 45 mmol) a acetonu (100 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 dnů. Směs se zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Qdparek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (75 g, mobilní fází n-heptan/ethylacetát 10/1). Surový ester se rozpustil v toluenu (50 ml), přidal se methanol (0.35 ml) a chlortrimethylsilan (1.10 ml) a vzniklá směs se nechala krystalizovat. Pevná látka se odfiltrovala čímž se získalo 2.40 g hydrochloridu ethylesteru E-(R)-1-(2-(2-methylfenylmethylenaminoxy)ethyl)-3-piperidin-karboxylové kyseliny. M.p. 83.5 až 86.0°C.

Uvedený ester (2.22 g, 6.3 mmol) se rozpustil ve směsi ethanolu (65 ml) a 12 N hydroxidu sodného (4.9 ml) a míchal se za laboratorní teploty po dobu 1 h. Přidala se voda (20 ml) a směs se extrahovala diethyletherem (3x30 ml). Vrstvy se oddělily a pH vodné vrstvy se upravilo

N kyselinou chlorovodíkovou na 5. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (2x40 ml) a ze spojených organických vrstev se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se rozpustil v toluenu (25 ml), přidal se methanol (0.17 ml) a chlortrimethylsilan (0.52 ml) a vzniklá směs se nechala krystalizovat. Tím se získalo 0.51 g látky uvedené v titulu jako pevné hmoty. M.p. 108.5 až 109.9°C.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4.73 (m,2H).

Příklad 2 (R)-1-(2-(4-methyl-2-fenyl-2-penten-1-ylidenamínoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina

K roztoku 4-methyl-2-fenyl-2-pentenalu (5.0 g, 29 mmol) a hydroxylamoniumchloridu (2.5 g, 36 mmol) ve směsí absolutního ethanolu (15 ml) a vody (5 ml) se opatrně přidal roztok uhličitanu sodného (7.3 g, 69 mmol) ve vodě (20 ml). Po míchání po dobu 5 h se pevná látka odfiltrovala a sušila na vzduchu. Surový produkt se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (50 g, mobilní fází cyklohexan/ethylacetát 3/1) na 3.2 g 4-methyl-2-fenyl-2-pentenaloximu jako pevné hmoty. M.p. 107 až 110°C.

Směs uvedeného oximu (1.9 g, 10 mmol), hydrobromidu (R)-1-(2-bromethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (3.5 g, 10 mmol), uhličitanu draselného (4.2 g, 30 mmol) a acetonu (25 ml) se míchala za laboratorní teploty po dobu 16 h. Směs se zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (75 g, mobilní fází cyklohexan/ethylacetát 3/2) na 1.6 g ethylesteru (R)-1-(2-(4-methyl-2-fenyl-2-penten-1-ylidenaminoxy)-ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.

Uvedený ester (0.8 g, 2.1 mmol) se rozpustil ve směsi 96% ethanolu (5 ml) a 10 N hydroxidu sodného (0.4 ml) a míchal se za laboratorní teploty po dobu 3 h. pH vodné vrstvy se upravilo koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 2 a tato směs se extrahovala dichlormethanem (3x100 ml). Organická vrstva se vysušila (MgSO₄) a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Tím se získalo 0.65 g látky uvedené v titulu jako pěny.

Vypočteno pro C₂₀H₂₈N₂O₃«HCI‘1.25H₂O

C, 59.5%; H, 7.9%; N, 6.9%;

Nalezeno:

C, 59.6%; H, 7.8%; N, 6.8%;

Příklad 3

Hydrochlorid Z-(R)-1 -(2-(1 -fenyl-1 -oktanylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

Směs oktanofenonu (19.0 g, 93 mmol), hydroxylamonium chloridu (12.9 g, 186 mmol) a bezvodého pyridinu (100 ml) se zahřívala k varu po dobu 16 h. Reakční směs se nechala vychladnout na laboratorní teplotu a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. K odparku se přidala 5% vodná kyselina vinná (100 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem (3x100 ml). Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného vysušily (Na₂SO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (375 g, mobilní fází n-heptan/ethylacetát 9/1) na 14.6 g Z-oktanofenonoximu. M.p. 51 až 52°C.

Směs uvedeného oximu (13.0 g, 59 mmol), 1,2-dibromethanu (102 ml), uhličitanu draselného (8.19 g, 178 mmol) a 4-methyl-2-pentanonu se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 60 h. Směs se zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. K odparku se přidal toluen (200 ml), 1,2-dibromethan (50 ml), Ν,Ν,Ν,Ν-tetrabutylamoniumbromid (1.91 g, 5.9 mmol) a 12 N hydroxid sodný (250 ml). Směs se míchala po dobu 3 dnů za laboratorní teploty. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala toluenem (200 ml). K spojeným toluenovým vrstvám se přidala voda (100 ml) a pH vodné vrstvy se upravilo 2 N kyselinou chlorovodíkovou na 5.5. Organická vrstva se vysušila (Na₂SO₄) a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo 16.6 g oktanofenon O-(2-bromethyl)oximu jako Z-izomeru, který obsahuje malé množství E-izomeru.

Směs uvedeného bromidu (16.0 g, 49 mmol), (+)-vínanu ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (30.1 g, 98 mmol), uhličitanu draselného (40.7 g, 294 mmol) a 4-methyl-2-pentanonu (200 ml) se zahřívala na 90°C po dobu 2 dnů. Směs se zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (500 g, mobilní fází n-heptan/ethylacetát 8/2) na 12.3 g ethylesteru Z-(R)-1-(2-(1-fenyl-1-oktanylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny a 0.4 g ethylesteru E-(R)-1 -(2-(1 -fenyl-1 -oktanylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.

Z-izomer uvedeného esteru (10.0 g, 25 mmol) se rozpustil v ethanolu (100 ml) a přidal se 12 N hydroxid sodný (9 ml). Směs se míchala za laboratorní teploty po dobu 2 h pak se neutralizovala 4 N kyselinou chlorovodíkovou a odpařila za sníženého tlaku do sucha. Odparek se rozpustil v ethylacetátu (200 ml) a extrahoval vodou (40 ml). Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (100 ml). Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušily (Na₂SO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se rozpustil v toluenu (33 ml). Směs se zahřála na 40°C a přidal se chlortrimethylsilan (2.92 g, 27 mmol) a pak methanol (0.3 g, 9 mmol). Směs se ponechala vychladnout na laboratorní teplotu a nechala se krystalizovat. Pevná látka se odfiltrovala, rekrystalizovala z vody a sušila za sníženého tlaku. Tím se získalo 3.63 g látky uvedené v titulu jako pevné hmoty. M.p. 127 až 128°C.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4.58 (m,2H).

Příklad 4

Hydrochlorid E-(R)-1 -(2-(1 -fenyl-1 -oktanylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

Směs ethylesteru E-(R)-1 -(2-(1 -fenyl-1 -oktanylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (0.3 g, 0.75 mmol, připraveného postupem popsaným v příkladu 3), ethanolu (5 ml) a 12 N hydroxidu sodného (0.27 ml) se míchala za laboratorní teploty po dobu 2 h, pak se neutralizovala 4 N kyselinou chlorovodíkovou a odpařila za sníženého tlaku do sucha. Odparek se rozpustil v ethylacetátu (70 ml) a promyl vodou (20 ml). Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (50 ml), spojené organické vrstvy se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušily (Na₂SO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se rozpustil v toluenu (3 ml). Směs se zahřála na 40°C a přidal se čerstvé připravený roztok chlortrimethylsilanu (40 μΙ) a methanolu (4 μΙ) v toluenu (0.14 ml). Směs se ponechala vychladnout na laboratorní teplotu a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Tím se získalo 0.13 g látky uvedené v titulu, jako oleje.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4.32 (m,2H).

Příklad 5

Hydrochlorid Z-(R)-1 -(2-(2-methoxy-1 -fenyl-1 -ethylidenaminoxy)-ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

Směs hydroxylamoniumchloridu (10.0 g, 144 mmol) a hydroxidu sodného (6.0 g, 150 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) se míchala po dobu 1 h. Vysrážený chlorid sodný se odfiltroval a k filtrátu se přidal 2-methoxyacetofenon (10.0 g, 67 mmol). Směs se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 min. Pevná látka se odfiltrovala a rekrystalizovala ze směsi n-heptan/ethanol 9/1 na 7.1 g 2-methoxyacetofenonoximu.

Směs uvedeného oximu (5.5 g, 33 mmol), 1,2-dibromethanu (50 ml), uhličitanu draselného (12.4 g, 90 mmol) a acetonu (100 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 h. Směs se zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se čistil kolonovou chromatografii na silikagelu (80 g, mobilní fází n-heptan/ethylacetát 20/1), čímž se získalo 6.6 g 2-methoxyacetofenon O-(2-bromethyl)oximu.

Směs uvedeného bromidu (6.6 g, 24 mmol), (+)-vínanu ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (4.5 g, 29 mmol), uhličitanu draselného (5.0 g, 36 mmol) a acetonu (100 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 dnů. Směs se zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se rozpustil v ethylacetátu (100 ml) a vzniklá smés se promyla vodou (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu amonného (10 ml). Organická vrstva se vysušila (MgSO₄) a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo 7.8 g ethylesteru Z-(R)-1-(2-(2-methoxy-1 -fenyl-1 -ethylidenamin-oxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.

Směs uvedeného esteru (7.8 g, 22 mmol), ethanolu (50 ml) a 2 N hydroxidu sodného (50 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h pak se nechala vychladnout na laboratorní teplotu a extrahovala n-heptanem (100 ml). Vodná vrstva se okyselila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahovala dichlormethanem (2x50 ml) a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Tím se získalo 1.6 g látky uvedené v titulu.

¹H-NMR (CDCI₃) δ 3.30 (s,3H).

Příklad 6

Hydrochlorid Z-(R)-1 -(2-(1 -fenyl-2,2,2-trifluor-1 -ethylidenaminoxy)-ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

Směs hydroxylamoniumchloridu (13.9 g, 200 mmol) a

2.2.2- trifluoracetofenonu (17.4 g, 92 mmol) v absolutním ethanolu (150 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h a pak se míchala za laboratorní teploty po dobu 16 h. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, odparek se suspendoval ve vodě (100 ml), odfiltroval a promyt vodou (20 ml), n-heptanem (20 ml) a usušil, čímž se získalo 14.0 g

2.2.2- trifluoracetofenonoximu.

Směs uvedeného oximu (13.5 g, 71 mmol), 1,2-dibromethanu (65 ml), uhličitanu draselného (29.4 g, 213 mmol) a acetonu (100 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 h a pak se míchala za laboratorní teploty po dobu 7 dnů. Směs se zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo 20.7 g

2.2.2- trifluoracetofenon O-(2-bromethyl)oximu.

Směs uvedeného bromidu (20.0 g, 68 mmol), (+)-vínanu ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (30.7 g, 100 mmol), uhličitanu draselného (28.0 g, 203 mmol), jodidu sodného (1.0 g, 7 mmol) a acetonu (200 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 h a pak se míchala za laboratorní teploty po dobu 16 h. Směs se zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Přidala se voda (200 ml) a směs se extrahovala dichlormethanem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily (MgSO₄) a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo 38.8 g surového ethylesteru Z-(R)-1 -(2-(1 -fenyl-2,2,2-trifluor-1 -ethyl idenaminoxy)ethyl)-3-piperid in-karboxylové kyseliny.

Směs uvedeného surového esteru (38.0 g), ethanolu (150 ml), 9N hydroxidu sodného (25 ml) a vody (125 ml) se míchala za laboratorní teploty po dobu 4 h a pak se její objem zahustil na jednu třetinu. Přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (32 ml) a směs se extrahovala dichlormethanem (2x50 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily (MgSO₄) a přefiltrovaly. Filtrát se nechal krystalizovat. Tím se získalo 24.3 g látky uvedené v titulu.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4.65 ppm (m,2H).

Příklad 7

Hydrochlorid Z-(R)-1 -(2-(1 -cyklopenten-1 -ylfenylmethylenaminoxy)-ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

Směs cyklopentylfenylmethanonu (15.0 g, 86 mmol), hydroxylamoniumchloridu (12.0 g, 172 mmol) a bezvodého pyridinu (90 ml) se zahřívala k var.u po dobu 16 h. Reakční směs se nechala vychladnout na laboratorní teplotu a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. K odparku se přidala 10% vodná kyselina citrónová (100 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyla 10% vodnou kyselinou citrónovou (50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml) a vysušila (Na₂SO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se rozpustil v cyklohexanu (100 ml) a nechal krystalizovat. Pevná látka se odfiltrovala a promyla cyklohexanem, čímž se získalo 5.8 g surového cyklopenten-1-ylfenylmethanonoximu jako amorfní pevné hmoty.

Směs uvedeného oximu (2.0 g, 11 mmol), 1,2-dibromethanu (9.1 ml), Ν,Ν,Ν,Ν-tetrabutylamonium bromidu (0.34 g, 1 mmol) a 12 N hydroxidu sodného (10 ml) se intenzivně míchala za laboratorní teploty po dobu 4 h. Přidala se voda (50 ml), 4 N kyselina chlorovodíková (50 ml) a diethylether (50 ml) a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala diethyletherem (30 ml). Spojené organické vrstvy se promyly přebytkem 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml) a vysušily (Na₂SO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo 2.8 g surového cyklopenen-1-ylfenyl O-(2-bromethyl)oximu.

Směs uvedeného bromidu (2.8 g, 9.5 mmol), (+)-vínanu ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (5.8 g, 19 mmol), uhličitanu draselného (10.4 g, 76 mmol) a 4-methyl-2-pentanonu (100 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 85 h a pak se míchala za laboratorní teploty po dobu 9 dnů. Směs se zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se rozpustil v ethylacetátu (50 ml), přidala se voda (40 ml) a pH vodné vrstvy se pomocí 34% vodné kyseliny vinné upravilo na 4. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se extrahovala vodou (20 ml), pak dvakrát 34% vodnou kyselinou vinnou (8 ml + 5 ml). Spojené vodné vrstvy se zředily na trojnásobek, pH se upravilo 2 N hydroxidem sodným na 8 a extrahovaly se ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) a sušila (Na₂SO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo 2.2 g ethylesteru (R)-1-(2-(cyklopenten-1-ylfenylmethylenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.

Směs uvedeného esteru (2.0 g, 5.4 mmol), ethanolu (50 ml) a 4 N hydroxidu sodného (6 ml) se míchala za laboratorní teploty po dobu 16 h a pak se odpařila za sníženého tlaku do sucha. Odparek se rozpustil v dichlormethanu (200 ml) a ochladil v ledové lázni. Opatrně se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2.9 ml), vysrážený chlorid sodný se rozpustil ledem a organická vrstva se vysušila (Na₂SO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Tím se získalo 1.71 g látky uvedené v titulu jako pevné hmoty. M.p. 193 až 195°C.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4.40 (m,2H).

Příklad 8

Hydrochlorid (R)-1-(2-(cyklopropylfenylmethylenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

K suspenzi hydrobromidu ethylesteru (R)-1-(2-bromethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (6.90 g, 20 mmol) a triethylaminu (4.04 g, 40 mmol) v DMF (30 ml) se přidal N-hydroxyftalimid (3.26 g, 20 mmol). Směs se míchala po dobu 5 h, zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se rozpustil v dichlormethanu (50 ml) a vzniklá směs se promyla 10% vodným uhličitanem draselným (3x20 ml) a vodou (20 ml). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se krystalizoval z absolutního ethanolu (25 ml). Pevná látka se odfiltrovala, promyla studeným, absolutním ethanolem a sušila za sníženého tlaku na

3.3 g ethylesteru (R)-1-(2-(ftalimidoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.

Směs uvedeného esteru (3.3 g, 10 mmol), kyseliny octové (7 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (4.2 ml) se zahřívala na 80°C po dobu 1.5 h. Reakční směs se ochladila na 5°C, zfiltrovala a filtrační koláč se promyl studenou kyselinou octovou (2x2 ml). Z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo a odparek se rozpustil v horkém absolutním ethanolu (10 ml) a ponechal se krystalizovat. Pevná látka se odfiltrovala a sušila za sníženého tlaku na 1.1 g dihydrochloridu (R)-1 -(2-(aminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.

K roztoku uvedeného dihydrochloridu kyseliny (1.04 g, 4 mmol) v absolutním ethanolu (10 ml) se přidal triethylamin (1.11 g, 11 mmol) a vzniklá směs se ochladila ledovou lázní. Pevná látka se odfiltrovala a filtrační koláč se promyl ethanolem (5 ml). Ze spojených filtrátů se odpařilo rozpouštědlo a odparek se rozpustil v absolutním ethanolu (5 ml). Přidal se cyklopropylfenylketon (0.58 g, 4 mmol) a směs se zahřívala na 70°C po dobu 3 dnů. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se čistil kolonovou chromatografii na silikagelu (200 g, mobilní fází chloroform/methanol 3/2) na 0.23 g látky uvedené v titulu jako oleje.

¹H-NMR (CDCI₃) δ 4.35 (dd,2H).

Příklad 9

Hydrochlorid (R)-1 -(2-(1,2-difenylethylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

Směs 1,2-difenylethanonu (19.6 g, 100 mmol), hydroxylamonium-chloridu (13.9 g, 200 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se extrahoval dichlormethanem (2x100 ml). Spojené organické vrstvy se promyly vodou (2x50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) a vysušily (MgSO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se nechal krystalizovat. Vykrystalizovaný produkt se suspendoval ve směsi n-heptan/diethylether

20/1 a pevná látka se odfiltrovala, čímž se získalo 5.1 g

1,2-difenylethanonoximu.

Suspenze uvedeného oximu (5.0 g, 24 mmol), 1,2-dibromethanu (25 ml) a uhličitanu draselného (10.0 g, 72 mmol) v acetonu (25 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h a míchala za laboratorní teploty po dobu 72 h a nakonec zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 4.5 h. Přidal se jodid draselný (0.5 g) a pokračovalo se v zahřívání k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 16 h. Přidala se voda (100 ml) a výsledná směs se extrahovala dichlormethanem (2x100 ml). Spojené organické vrstvy se promyly vodou (100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) a vysušily (MgSOJ. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se čistil kolonovou chromatografíí na silikagelu (60 g, mobilní fází n-heptan/ethylacetát 10/1), čímž se získalo 3.6 g 1,2-difenylethanon O-(2-bromethyl)oximu.

Směs uvedeného bromidu (3.5 g, 11 mmol), ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (3.1 g, 20 mmol), uhličitanu draselného (4.1 g, 30 mmol), jodidu sodného (0.15 g, 1 mmol) a acetonu (100 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Přidala se voda (100 ml) a vzniklá směs se extrahovala dichlormethanem (2x100 ml). Spojené organické vrstvy se promyly vodou (100 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) a sušily (MgSOJ. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo 5.0 g surového ethylesteru (R)-1 -(2-(1,2-difenylethylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidin-karboxylové kyseliny.

Uvedený surový ester (5.0 g, 15 mmol) se rozpustil ve směsi 96% ethanolu (25 ml), 9 N hydroxidu sodného (2.5 ml) a vody (20 ml) a míchal se za laboratorní teploty po dobu 16 h. Za sníženého tlaku se snížil objem směsi na 20 ml a pH se pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové upravilo na 2. Výsledná směs se extrahovala dichlormethanem (2x25 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily (MgSO₄) a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Tím se získalo 3.3 g látky uvedené v titulu.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ 4.20 (s,2H).

Příklad 10

Hydrochlorid (R)-1-(2-(2-fenyl-2-penten-1-ylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

Směs hydroxylamoniumchloridu (10.84 g, 0.156 mol) a uhličitanu draselného (21.56 g, 156 mmol) v absolutním ethanolu (100 ml) se míchala po dobu 2 h. Vysrážený chlorid sodný se odfiltroval a k filtrátu se přidal 2-fenyl-2-pentenal (5.00 g, 31 mmol). Směs se míchala za laboratorní teploty po dobu 16 h. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, odparek se krystalizoval z vodného ethanolu na 4.09 g 2-fenylpentenaloximu.

Směs uvedeného oximu (2.0 g, 11 mmol), hydrobromidu ethylesteru (R)-1-(2-bromethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (3.94 g, 11 mmol), uhličitanu draselného (4.73 g, 34 mmol) a acetonu (25 ml) se míchala za laboratorní teploty po dobu 4 dnů. Směs se zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (75 g, mobilní fází cyklohexan/ethylacetát 3/1), čímž se získalo 2.08 g ethylesteru (R)-1 -(2-(2 -fenyl-2-penten-1-ylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.

Uvedený ester (1.0 g, 2.7 mmol) se rozpustil ve směsi 96% ethanolu (7.5 ml) a 4 N hydroxidu sodného (2.8 ml) a míchal za laboratorní teploty po dobu 18 h. Ethanol se odpařil za sníženého tlaku a odparek se ochladil ledovou lázní. Přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1.16 ml) a smés se extrahovala dichlormethanem (150 ml). Organická vrstva se vysušila (MgSOJ a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Tím se získalo 0.95 g látky uvedené v titulu, jako pěny.

Vypočteno pro 0₁₉Η₂₆Ν₂0₃·ΗΟ·1,25H₂O

C, 61.45%; H, 7.46%; N, 7.54%

Nalezeno.

C, 61.27%; H, 7.84%; N, 7.70%.

Příklad 11

Hydrochlorid (R)-1 -(2-(5-methyl-2-fenyl-2-hexen-1 -ylidenaminoxy)-ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

K roztoku 5-methyl-2-fenyl-2-hexenalu (5.0 g, 27 mmo!) a hydroxylamoniumchloridu (3.7 g, 53 mmol) ve směsi 96% ethanolu (20 ml) a vody (5 ml) se opatrně přidal roztok uhličitanu sodného (11.2g, 106 mmol) ve vodě (30 ml). Výsledná směs se míchala po dobu 2 h, pevná látka se odfiltrovala a suspendovala v dichlormethanu (500 ml). Suspenze se zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo 4.1 g 5-methyl-2-fenyl-2-hexenaloximu.

Směs uvedeného oximu (2.0 g, 10 mmol), hydrobromidu ethylesteru (R)-1-(2-bromethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (3.4 g, 10 mmol), uhličitanu draselného (4.7 g, 34 mmol) a acetonu (25 ml) se míchala za laboratorní teploty po dobu 4 dnů. Smés se zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se čistil kolonovou chromatografii na silikagelu (75 g, mobilní fází cyklohexan/ethylacetát, gradient 3/1 až 2/1), čímž se získalo 1.3 g ethylesteru (R)-1-(2-(5-methyl-2-fenyl-2-hexen-1-ylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidin-karboxylové kyseliny.

Uvedený ester (0.54 g, 1.4 mmol) se rozpustil ve směsi 96% ethanolu (5 ml) a 4 N hydroxidu sodného (1.4 ml) a míchal za laboratorní teploty po dobu 18 h. Ethanol se odpařil za sníženého tlaku a odparek se ochladil ledovou lázní. Přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0.58 ml) a směs se extrahovala dichlormethanem (3x100 ml). Organická vrstva se promyla vodou (3 ml), vysušila (MgSOJ a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Tím se získalo 0.55 g látky uvedené v titulu, jako pěny.

¹H-NMR (CDClj) δ 6.05 (t,1H).

Příklad 12

Hydrochlorid (R)-1-(2-(5-methoxy-1-fenyl-1-pentylidenaminoxy)-ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

Směs 1,4-dibrombutanu (216 g, 1 mol), methanolu (45 ml) a toluenu (45 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem pod inertní atmosférou. Během 3 h se přidal roztok methoxidu sodného, připraveného ze sodíku (15.3 g, 0.7 mol) a methanolu (225 ml), tak že reakční směs se stále udržovala ve varu. Po skončení přidávání se reakční směs zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu další hodiny a pak se oddestilovalo rozpouštědlo. Přidala se voda (200 ml) a vzniklá směs se extrahovala diethyletherem (2x300 ml) a spojené organické vrstvy se vysušily (Na₂S0₄). Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a odparek se frakčně destiloval na 33.7 g 1-brom-4-methoxybutanu. Teplota varu 76 až 78°C/35 mmHg.

Směs uvedeného bromidu (30.0 g, 180 mmol), kyanidu draselného (23.4 g, 360 mmol), vody (6 ml) a methanolu (40 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 3.5 h a pak míchala za laboratorní teploty po dobu 64 hodin. Po zfiltrování se k filtrátu přidala voda (25 ml) a vzniklá směs se extrahovala diethyletherem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) a vysušily (Na₂SO₄). Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a odparek se frakčně destiloval na 10.6 g 4-methoxypentankarbonitrilu. Teplota varu 103°C/35 mmHg.

K roztoku fenylmagneziumbromidu (16.0 g, 88 mmol) v bezvodém diethyletheru (55 ml) pod dusíkovou atmosférou se po kapkách přidal roztok uvedeného nitrilu (10.0 g, 88 mmol) v bezvodém diethyletheru tak, že se reakční směs udržovala ve varu. Reakční směs se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 h a pak míchala za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Opatrně se přidala 4 N kyselina chlorovodíková (50 ml) a směs se míchala za laboratorní teploty po dobu 4 h. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala diethyletherem (2x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyly 5% hydrogenuhličitanem sodným (25 ml) a vysušily (Na,SO₄). Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a odparek se frakčně destiloval na 9.1 g 5-methoxy-1-fenyl-1-pentanonu. Teplota varu

127 až 130°C/35 mmHg.

Směs uvedeného ketonu (8.8 g, 46 mmol), hydroxylamonium chloridu (5.5 g, 78 mmol) a bezvodého pyridinu (50 ml) se zahřívala k varu po dobu 16 h. Reakční směs se nechala vychladnout na laboratorní teplotu a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. K odparku se přidala 10% vodná kyselina citrónová (100 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem (100 ml + 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyly 10% vodnou kyselinou citrónovou (25 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml) a vysušily (Na₂SO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se čistil kolonovou chromatografii na silikagelu (250 g, mobilní fází n-heptan/ethylacetát, gradient 1/4 až 1/2), čímž se získalo 7.25 g Z-5-methoxy-1-fenyl-1-pentanonoximu, jako bezbarvého oleje.

Směs uvedeného oximu (6.5 g, 31 mmol), 1,2-dibromethanu (27 ml, 31 mmol), Ν,Ν,Ν,Ν-tetrabutylamonium bromidu (0.96 g, 3 mmol) a 12 N hydroxidu sodného (30 ml) se za intenzivního míchání ochladila ledovou lázní dokud se nepřekonal úvodní exotermní děj. Směs se pak míchala za laboratorní teploty po dobu 16 h. Přidala se voda (50 ml), 4 N kyselina chlorovodíková (50 ml) a dichlormethan (100 ml) a vrstvy se oddělily. K organické fázi se přidala voda (50 ml) a pH vodné vrstvy se upravilo pomocí 10% vodné kyseliny citrónové na 5. Organická vrstva se promyla vodou (50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml) a vysušily (Na₂SO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo 9.1 g 5-methoxy-1-fenyl-1-pentanon O-(2-bromethyl)oximu.

Směs uvedeného bromidu (4.6 g, 15 mmol), (+)-vínanu ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (8.9 g, 29 mmol), uhličitanu draselného (12.0 g, 87 mmol) a 4-methyl-2-pentanonu (100 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 22 h. Směs se zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se rozpustil v ethylacetátu (75 ml), extrahoval se kyselou vodou (2x75 ml) jejíž pH se pomocí 34% vodné kyseliny vinné upravilo na 4 a vrstvy se oddělily. Organická vrstva se extrahovala 34% vodnou kyselinou vinnou (2x10 ml) a spojené vodné vrstvy se zředily vodou na 70 ml. Přidal se ethylacetát (50 ml) a pH se upravilo 4 N hydroxidem sodným na 9. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) a sušila (Na₂SO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo 2.6 g ethylesteru Z-(R)-1-(2-(5-methoxy-1-fenyl-1 -pentylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.

Směs uvedeného esteru (2.5 g, 6.4 mmol), ethanolu (40 ml) a 4 N hydroxidu sodného (7.2 ml) se míchala za laboratorní teploty po dobu 16 h. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, odparek se rozpustil v dichlormethanu (150 ml) a ochladil v ledové lázni. Opatrně se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3.5 ml), vysrážený chlorid sodný se rozpustil minimálním množstvím ledu, organická vrstva se vysušila (Na₂SO₄) a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Tím se získalo 2.3 g látky uvedené v titulu jako pěny.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4.55 (m,2H).

Příklad 13

Hydrochlorid (R)-1 -(2-(1,3-difenylprop-2-ylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

K roztoku 1,3-difenyl-2-propanonu (5.0 g, 24 mmol) a hydroxylamoniumchloridu (3.3 g, 48 mmol) ve směsi absolutního ethanolu (30 ml) a vody (10 ml) se opatrně přidal roztok uhličitanu sodného (13,2 g, 96 mmol) ve vodě (30 ml). Výsledná směs se míchala za laboratorní teploty po dobu 16 h. Pevná látka se odfiltrovala, promyla vodou (3x15 ml) a vysušila, čímž se získalo 4.9 g 1,3-difenyl-2-propanonoximu.

Směs uvedeného oximu (3.0 g, 13 mmol), hydrobromidu ethylesteru (R)-1-(2-bromethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (4.6 g, 13 mmol), uhličitanu draselného (5.4 g, 39 mmol) a acetonu (40 ml) se míchala za laboratorní teploty po dobu 3 dnů. Směs se zfiltrovaía a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se čistil kolonovou chromatografii na silikagelu (50 g, mobilní fází cyklohexan/ethylacetát 3/1), čímž se získalo 1.8 g ethylesteru (R)-1-(2-(1,3-difenylpropan-2-ylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.

Uvedený ester (0.5 g, 1.2 mmol) se rozpustil ve smési absolutního ethanolu (2.7 ml) a 4 N hydroxidu sodného (1.0 ml) a míchal za laboratorní teploty po dobu 24 h. Ethanol se odpařil za sníženého tlaku a odparek se ochladil ledovou lázní. Přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0.4 ml) a voda (1.5 ml) a směs se extrahovala dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva se vysušila (MgSOJ a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Tím se získalo 0.37 g látky uvedené v titulu, jako pěny.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4.30 (brs,2H).

Příklad 14

Hydrochlorid (R)-1 -(2-(1 -fenyl-3-methyl-1 -butylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

Směs 3-methylbutanové kyseliny (20.4 g, 0.2 mol), thionylchloridu (35.7 g, 0.3 mol) a DMF (0.5 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Směs se opatrně za sníženého tlaku odpařila na surový chlorid kyseliny. Roztok uvedeného chloridu kyseliny v dichlormethanu (50 ml) se po kapkách přidal k suspenzi bezvodého chloridu hlinitého (15.4 g, 115 mmol) v dichlormethanu (100 ml) ochlazené na 0°C. Směs se míchala po dobu 15 min a po kapkách se přidal roztok benzenu (17.9 g, 0.23 mol) v dichlomethanu (50 ml) a vzniklá směs se míchala za laboratorní teploty po dobu 16 h. Reakční směs se nalila do studené 0.05 N kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a vzniklá směs se extrahovala dichlormethanem (3x100 ml). Spojené organické vrstvy se promyly 1 kyselinou chlorovodíkovou (300 ml), vodou (300 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného (300 ml) a vysušily (MgSOJ. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo

21.6 g 3-methylbutyrofenonu.

Směs uvedeného ketonu (20.6 g, 127 mmol), hydroxylamonium chloridu (17.7 g, 254 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h a pak míchala za laboratorní teploty po dobu 16 h. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo.

Odparek se suspendoval ve vodě (200 ml) a vzniklá směs se extrahovala dichlormethanem (2x100 ml). Spojené organické vrstvy se promyly vodou (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) a vysušily (MgSO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo

20.6 g 3-methylbutyrofenonoximu.

Směs uvedeného oximu (5.0 g, 28 mmol), 1,2-dibromethanu (25 ml) a Ν,Ν,Ν,Ν-tetrabutylamonium bromidu (1.0 g, 3 mmol) se ochladila na 0°C a opatrně se přidal 9 N hydroxid sodný (35 ml). Směs se intenzivně míchala za laboratorní teploty po dobu 3 dnů. Přidala se voda (50 ml) a vzniklá směs se extrahovala dichlormethanem (2x100 ml). K spojeným organickým vrstvám se přidala voda (50 ml) a pH vodné vrstvy se upravilo pomocí 10% vodné kyseliny citrónové na 5. Organická vrstva se promyta vodou (50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysušila (MgSO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo 8.0 g 3-methylbutyrofenon O-(2-bromethyl)oximu.

Směs uvedeného bromidu (5.0 g, 18 mmol), ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (5.7 g, 36 mmol), uhličitanu draselného (7.5 g, 54 mmol), jodidu sodného (0.3 g, 2 mmol) a acetonu (150 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Přidala se voda (50 ml) a vzniklá směs se zahustila za sníženého tlaku na jednu třetinu. Směs se extrahovala dichlormethanem (2x100 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily (MgSO₄) a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (80 g, n-heptan/ethylacetát 5/1), čímž se získalo 3.6 g ethylesteru (R)-1 -(2-(1 -fenyl-3-methyl-1 -butylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidin-karboxylové kyseliny.

Uvedený ester (3.6 g) se rozpustil v ethanolu (25 ml) a pak se přidal 2 N hydroxid sodný (25 ml) a směs se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 min. Za sníženého tlaku se odpařil ethanol a pH se pomocí 4 N kyseliny chlorovodíkové upravilo na 2 a výsledná směs se extrahovala dichlormethanem (2x25 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily (MgSOJ a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Tím se získalo 3.4 g látky uvedené v titulu.

¹H-NMR (DMSO-d_e) δ 4.65 (m,2H).

Příklad 15

Hydrochlorid (R)-1 -(2-(1,2-bis(4-fluorfenyl)ethylidenaminoxy)-ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

Směs kyanidu draselného (2.0 g, 31 mmol), 4-fluorbenzaldehydu, 96% ethanolu (30 ml) a vody (30 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 0.5 h a pak se ponechala po dobu 72 h při 5°C. Pevná látka se odfiltrovala a rekrystalizovala ze směsi ethanol/voda na 20 g 2-hydroxy-1,2-bis(4-fluorfenyl)ethanonu.

Směs uvedeného hydroxyketonu (20.0 g, 81 mmol), práškového cínu (18.0 g, 149 mmol), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (25 ml) a 96% ethanolu (30 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 h. Reakční směs se horká zfiltrovala a filtrát se ochladil na 0°C. Pevná látka se odfiltrovala a rekrystalizovala z 96% ethanolu (50 ml) na 10 g

1,2-bis(4-fluorfenyl)ethanonu.

Směs uvedeného ketonu (4.8 g, 21 mmol), hydroxylamonium chloridu (2.8 g, 40 mmol) a absolutního ethanolu (50 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h a pak míchala za laboratorní teploty po dobu 16 h. Přidala se voda a vzniklá směs se extrahovala dichlormethanem (2x100 ml). Spojené organické vrstvy se promyly vodou (2x100 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysušily (MgSO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo 5.0 g 1,2-bis(4-fluorfenyl)ethanonoximu.

Ke směsi uvedeného oximu (5.0 g, 20 mmol), 1,2-dibromethanu (18 ml) a Ν,Ν,Ν,Ν-tetrabutylamonium bromidu (0.61 g, 3 mmol) se opatrně přidal 12 N hydroxid sodný (19 ml) tak, že teplota směsi zůstala nižší než 35°C. Směs se míchala za laboratorní teploty po dobu 17 h, přidala se voda (50 ml) a vzniklá směs se extrahovala dichlormethanem (2x100 ml). K spojeným organickým vrstvám se přidala voda (100 ml) a pH vodné vrstvy se upravilo pomocí 10% vodné kyseliny citrónové na 5. Organická vrstva se promyla vodou (50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) a vysušila (MgSO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (100 g, mobilní fází gradient n-heptan až n-heptan/ethylacetát 20/1), čímž se získalo 4.7 g

1,2-bis(4-fluorfenyl)ethanon O-(2-bromethyl)oximu.

Směs uvedeného bromidu (4.5 g, 13 mmol), ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (4.1 g, 26 mmol), uhličitanu draselného (5.4 g, 39 mmol), jodidu sodného (0.2 g, 1 mmol) a acetonu (100 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Přidala se voda (50 ml) a vzniklá směs se zahustila za sníženého tlaku na jednu třetinu a výsledná směs se extrahovala dichlormethanem (2x100 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily (MgSO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (60 g, mobilní fází n-heptan/ethylacetát 5/1), čímž se získalo

3.6 g ethylesteru (R)-1 -(2-(1,2-bis(4-fluorfenyl)ethylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.

Uvedený ester (3.6 g, 84 mmol) se rozpustil ve směsi absolutního ethanolu (40 ml), 6 N hydroxidu sodného (7.0 ml) a vody (10 ml) a směs se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 0.5 h. Za sníženého tlaku se objem snížil na jednu třetinu, výsledná směs se extrahovala n-heptanem (10 ml) a pH vodné vrstvy se pomocí 4N kyseliny chlorovodíkové upravilo na 2. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (2x25 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily (MgSO₄) a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Tím se získalo 3.5 g látky uvedené v titulu.

¹H-NMR (CDCI₃) δ 4.05 (s,2H).

Příklad 16

Hydrochlorid (R)-1 -(2-(1-fenyl-1-cyklopentylmethylenaminoxy)-ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

K roztoku 1-fenyl-1-cyklopentankarbonitrilu (7.0 g, 41 mmol) v n-heptanu (100 ml) ochlazenému na teplotu -30°C, se přidal po kapkách

M roztok diisobutylaluminiumhydridu v n-heptanu (82 ml, 82 mmol).

Směs se míchala při teplotě -30°C po dobu 1 h a po dobu 1 h při teplotě

0°C. Směs se zředila diethyletherem (100 ml) a opatrně se přidal silikagel (60 g) tak, že se teplota udržovala pod -30°C Směs se pak nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala po dobu 20 h. Po filtraci se filtrát promyl vodou (2x100 ml) a vysušil (MgSO₄). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, čímž se získalo 3.45 g surového 1-fenyl-1-cyklopentan-karboxaldehydu.

Směs uvedeného aldehydu (3.4 g, 20 mmol) a hydroxylamonium chloridu (2.9 g, 42 mmol) ve směsi absolutního ethanolu (30 ml) a pyridinu (3.3 g, 42 mmol) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo, odparek se suspendoval v absolutním ethanolu (50 ml) a suspenze se zfiltrovala. Za sníženého tlaku se z filtrátu odpařilo rozpouštědlo a odparek se krystalizoval ze směsi 4/1 n-heptan/ethylacetát, čímž se získalo 2.5 g 1-fenyl-1-cyklopentankarbox-aldehydoximu.

Směs uvedeného oximu (2.3 g, 12 mmol), hydrobromidu ethylesteru (R)-1-(2-bromethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (4.2 g, 12 mmol), uhličitanu draselného (5.0 g, 36 mmol) a acetonu (50 ml) se míchala za laboratorní teploty po dobu 7 dnů. Směs se zfiltrovala a z filtrátu se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Odparek se čistil kolonovou chromatografíí na silikagelu (250 g, mobilní fází n-heptan/ethylacetát 4/6), čímž se získalo 0.69 g ethylesteru (R)-1-(2-(2-fenyl-1-cyklopentylmethylenaminoxy)ethyl)-3-piperidin-karboxylové kyseliny.

Uvedený ester (0.69 g, 1.85 mmol) se rozpustil ve směsi 96% ethanolu (5 ml) a 4 N hydroxidu sodného (1.4 ml) a míchal za laboratorní teploty po dobu 4 h. Reakční směs se odpařila za sníženého tlaku a přidal se dichlormethan (100 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0.62 ml). Směs se promyla vodou (5 ml), vysušila (MgSO₄) a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se krystalizoval z acetonu. Tím se získalo 0.29 g látky uvedené v titulu, jako pevné hmoty. M.p. 147 až 149°C.

Vypočteno pro 0₂₀Η_2θΝ₂Ο₃·Η0Ι·1.5H,0

C, 58.9%; H, 7.9%; N, 6.9%

Nalezeno:

C, 58.9%; H, 7.3%; N, 6.8%.

Příklad 17

Hydrochlorid (R)-1 -(2-(1,2-bis(2-fluorfenyl)ethylidenaminoxy)-ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

Směs kyanidu draselného (2.0 g, 31 mmol), 2-fluorbenzaldehydu (26 g, 21 mmol), ethanoiu (30 ml) a vody (30 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 1.5 h a pak se ponechala po dobu 2 h při -15°C. Pevná látka se odfiltrovala, čímž se získalo 20 g 2-hydroxy-1,2-bis(2-fluorfenyl)ethanonu.

Směs uvedeného hydroxyketonu (20.0 g, 81 mmol), práškového cínu (18.0 g, 149 mmol), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (25 ml) a ethanoiu (30 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Reakční směs se horká zfiltrovala a filtrát se ochladil na 0°C. Pevná látka se odfiltrovala a rekrystalizovala z 96% ethanoiu (30 ml) na 10 g

1,2-bis(2-fluorfenyl)ethanonu.

Směs uvedeného ketonu (7.0 g, 30 mmol), hydroxylamonium chloridu (3.2 g, 46 mmol) a 96% ethanoiu (100 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h a pak míchala za laboratorní teploty po dobu 16 h. Reakční směs se zfiltrovala a vysušila za sníženého tlaku na 7.0 g 1,2-bis(2-fluorfenyl)ethanonoximu.

Ke směsi uvedeného oximu (7.0 g, 29 mmol), 1,2-dibromethanu (50 ml) a Ν,Ν,Ν,Ν-tetrabutylamonium bromidu (1.0 g, 3 mmol) se opatrně přidal 9 N hydroxid sodný (33 ml) tak, že teplota směsi zůstala nižší než 20°C. Po míchání za laboratorní teploty po dobu 3 h se vrstvy oddělily a organická vrstva se promyla vodou (2x100 ml) a nasyceným roztokem chloridu amonného (30 ml). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a zbytek se kodestiloval za sníženého tlaku s absolutním ethanolem (100 ml), čímž se získalo 8.1 g 1,2-bis(2-fluorfenyl)ethanon O-(2-bromethyl)oximu.

Směs uvedeného bromidu (8.0 g, 23 mmol), vinanu ethylesteru (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (10.0 g, 33 mmol), uhličitanu draselného (4.5 g, 33 mmol), jodidu sodného (4.0 g. 27 mmol) a acetonu (100 ml) se zahřívala k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 h. Reakční smés se zfiltrovala a za sníženého tlaku se z filtrátu odpařilo rozpouštědlo. Odparek se rozpustil v diethyletheru (200 ml) a promyl se vodou (2x100 ml). Za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a odparek se čistil kolonovou chromatografii na silikagelu (80 g, mobilní fází n-heptan/ethylacetát 5/1), čímž se získalo 2.5 g ethylesteru (R)-1-(2-(1,2-bis(2-fluorfenyl)ethylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylo vé kyseliny.

Uvedený ester (2.5 g, 6 mmol) se rozpustil ve směsi 96% ethanolu (25 ml) a vody (25 ml) a pH se upravilo pomocí 9 N hydroxidu sodného na 14. Vzniklá směs se zahřívala na 50°C po dobu 1 h, ochladila na laboratorní teplotu, zahustila na 25 ml, promyla diethyletherem (2x50 ml) a pH se pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové upravilo na 2.5. Smés se extrahovala dichlormethanem (2x25 ml) a za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo. Tím se získalo 1.2 g látky uvedené v titulu.

¹H-NMR (CDClj) δ 4.15 (s,2H).

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léků pro léčení bolesti, úzkosti, extrapyrimidální dyskinesie, epilepsie a určitých nemocí svalů a pohybového ústrojí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce i:

A = N-O-(CH₂)_n- / kde A je skupina obecného vzorce II

R¹

R¹

C kde R¹ a R² jsou nezávisle vodík, C1 až C4 alkoxy-C1 až C8 alkyl, případně rozvětvený C, až C8 alkyl, nepovinně substituovaný jedním až třemi halogeny nebo fenylem, který je nepovinně substituovaný halogenem, C, až C4 alkylem, C, až C4 alkoxyskupinou nebo trifluormethylem nebo R¹ a R² jsou nezávisle C3 až C₇ cykloalkyl nebo C₃ až C₇ cykloalkenyl, kdy každý z nich je nepovinně substituovaný fenylem, který je nepovinně substituovaný halogenem, C, až C₄ alkylem, až C₄ alkoxyskupinou nebo trifluormethylem nebo

R¹ a R² jsou nezávisle fenyl, který je nepovinně substituovaný halogenem, C, až C4 alkylem, C1 až C4 alkoxyskupinou nebo trifluormethylem R³ a R⁴ představují každý vodík nebo mohou dohromady představovat vazbu, X je hydroxyl nebo C, až C4 alkoxyskupina n je 2, 3, 4 nebo 5 e-i pokud A |e skupina obecného vzorce II pak R' a R^z neisou oba fenyl, který je nepovinné substituovaný halogenem, C, až C₄ alkylem, C, až C₄alkoxyskupinou nebo triflourmethylem nebo její farmaceuticky přijatelná sul.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 , kterou je

E-(R)-1 -(2-(2-methylfenylmethylenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylova·' kyselina, (R)-1 -(2-(4-methyl-2-fenyl-2-penten-1 -ylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylova kyselina, __

Z-(R)-1-(2-(1-fenyl-1-oktanylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidin- j -karboxylova kyselina, _t nisv t

E-(R)-1 -(2-(1 -fenyl-1 -oktanylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidin- ’

-karboxylové kyselina, *

Z-(R)-1-(2-(2-methoxy-1-fenyl-1-ethylidenaminoxy)ethyl)-3- , ^; ~ , í

-piperidinkarboxylovd kyselina, »

Z-(R)-1-(2-(1-fenyl-2,2,2-trifluor-1-ethylidenaminoxy)ethyl)-3- I

-piperidinkarboxylova kyselina, t ^{r 1} “ i

Z-(R)-1 -(2-(1 -cyklopenten-1 -yifenylmethylenaminoxy)ethyl)-3- j ·( ·□ -piperidinkarboxylova kyselina, (R)-1-(2-(cyklopropylfenylmethylenaminoxy)ethyl)-3-piperidin-karboxylova kyselina, f

(R)-1-(2-(1,2-difenylethylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylova kyselina, (R)-1 -(2-(2-fenyl-2-penten-1 -ylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidinkarboxylova' kyselina, (R)-1 -(2-(5-methyl-2-fenyl-2-hexen-1 -ylidenaminoxy)ethyl)-3t

-piperidinkarboxylova kyselina, (R)-1 -(2-(5-methoxy-1 -fenyl-1 -pentylidenaminoxy)ethyl)-3/

-piperidinkarboxylova kyselina, (R)-1 -(2-(1,3-difenylpropan-2-ylidenaminoxy)ethyl)-3-piperidin-karboxylova kyselina, (R )-1 -(2-(1 -feny l-3-methy 1-1 -butyl idenaminoxy)ethyl)-3-piperídin-karboxylova kyselina, (R)-1-(2-( 1,2-bis(4-fluorfenyl)ethyl idenaminoxy)ethyf)-3-piperidin-karboxylova kyselina, (R)-1 -(2-(1 -fen yl-1 -cyklopentylmethylenaminoxy)ethyl)-3-piperidin-karboxylova. kyselina, (R)-1-(2-( 1,2-bis(2-fluorfenyl)ethy lidenaminoxy)ethyl)-3-piperidin-karboxylovó. kyselina.
3. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se t i m, že

a) se sloučenina obecného vzorce IV

A=N-OH.

kde A odpovídá definici uvedené výše, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V kde R³, R⁴, n a X odpovídají definici uvedené výše a Z je vhodná odstupující skupina nebo

b) se sloučenina obecného vzorce VI

A=N-O-(CH₂)_n-Y ý/O kde A a n odpovídají definici uvedené výše a Y je odstupující skupina nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII (viQ kde R³, R⁴ a X odpovídají definici uvedené výše nebo

c) se sloučenina obecného vzorce Vlil

A=O j/lll) kde A odpovídá definici uvedené výše se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX (IV, kde R³, R⁴, n a X odpovídají definici uvedené výše nebo

d) se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I kde A, R³, R⁴ a n odpovídají definici uvedené výše a X je C, až C₄ alkoxyskupina na sloučeninu obecného vzorce I, kde A, R³, R⁴ a n odpovídají definici uvedené výše a X je hydroxyl.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
5. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení nemoci centrální nervové soustavy, která se týká přenosu GABA, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 4 a 5, vyznačující se t í m, že obsahuje 0.5 mg až 1000 mg sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávce.
7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení nemoci centrální nervové soustavy , která se týká přenosu GABA.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení nemoci centrální nervové soustavy, která se týká přenosu GABA.