JPH07196616A - 置換されたエステル類を有するジヒドロピリジン類 - Google Patents

置換されたエステル類を有するジヒドロピリジン類

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JPH07196616A
JPH07196616A JP6331216A JP33121694A JPH07196616A JP H07196616 A JPH07196616 A JP H07196616A JP 6331216 A JP6331216 A JP 6331216A JP 33121694 A JP33121694 A JP 33121694A JP H07196616 A JPH07196616 A JP H07196616A
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ボド・ユンゲ
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ボルフガング・ハルトビヒ
Rudolf Schohe-Loop
ルドルフ・シヨーエ−ロープ
Zhan Gao
ザン・ガオ
Bernard Schmidt
ベルナルト・シユミツト
Der Staay Franz-Josef Dr Van
フランツ−ヨゼフ・バン・デル・シユターイ
Maarten De Dr Jonge
マールテン・デ・ヨンゲ
Teunis Schuurman
テウニス・シユールマン
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式 ［式中、Ｒ1は置換もしくは未置換のアルキルまたは炭
素数３〜６のシクロアルキルを表し；Ｒ2およびＲ3はハ
ロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを表すか、或
いはＲ2またはＲ3は水素を表し；そしてＲ4はアシルも
しくはアルコキシカルボニルによりまたは式 の基により置換されているアルキルを表し、ここでｎは
数１、２または３を示し；Ｒ5はシクロアルキルまたは
フェニルにより置換されていてもよいアルキルを示す］
の置換されたエステル類を有するジヒドロピリジン類お
よびそれらの塩、それらの製造方法ならびに当該化合物
またはその塩を含有する薬品。 【効果】 薬品中の活性化合物として、特に脳作用を有
する薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、置換されたエステル類を有する
新規なジヒドロピリジン類、それらの製造方法、並びに
薬品中での特に脳作用(cerebral action)を有する薬と
してのそれらの使用に関する。
【０００２】ニモジピン化合物およびその脳作用は知ら
れている［ドイツ公開明細書第２８１５ ５７８号参
照］。置換されたエステル類を有するジヒドロピリジン
類もドイツ公開明細書第２ １１７ ５７２号および第１
９６３ １８８号の一般的置換基定義によると冠状動脈
薬および血圧薬として包含されている。本発明に従う選
択された化合物はそれらの予期されなかった有利な脳作
用により特徴づけられる。
【０００３】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化８】
【０００５】［式中、Ｒ1は場合により炭素数３〜６の
シクロアルキルにより置換されていてもよい炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数３〜６のシクロアルキルを表し、Ｒ2およびＲ3
は同一もしくは相異なりそしてハロゲン、シアノまたは
トリフルオロメチルを表すか、或いはＲ2またはＲ3は水
素を表し、そしてＲ4は各場合とも炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアシルもしくはアルコキシカルボ
ニルによりまたは式
【０００６】
【化９】
【０００７】の基により置換されている炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ここでｎは
数１、２または３を示し、そしてＲ5は炭素数３〜７の
シクロアルキルを示すか、或いは場合によりフェニルに
より置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示す］の置換されたエステル類
を有する新規なジヒドロピリジン類およびそれらの塩に
関するものである。
【０００８】生理学的に許容可能な塩は、本発明に従う
化合物と無機または有機酸との塩である。好ましい塩
は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸または硫酸
とのもの、或いは有機カルボン酸またはスルホン酸、例
えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン
酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエン
スルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩であ
る。
【０００９】本発明に従う化合物は、鏡像として行動す
る（エナンチオマー類）または鏡像として行動しない
（ジアステレオマー類）立体異性体形で存在する。本発
明は対掌体およびラセミ形の両者並びにジアステレオマ
ー混合物に関するものである。ラセミ形は、ジアステレ
オマー類と同様に、既知の方法で立体異性体的に均一な
成分に分離することができる。
【００１０】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ1が場
合によりシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロ
ヘキシルにより置換されていてもよい炭素数５までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシク
ロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表
し、Ｒ2およびＲ3が同一もしくは相異なりそして弗素、
塩素、臭素、シアノまたはトリフルオロメチルを表す
か、或いはＲ2またはＲ3が水素を表し、そしてＲ4がア
セチル、メトキシカルボニルによりまたは式
【００１１】
【化１０】
【００１２】の基により置換されている炭素数５までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ここでｎが
数１または２を示し、そしてＲ5がシクロペンチル、シ
クロヘキシルまたはシクロヘプチルを示すか、或いは場
合によりフェニルにより置換されていてもよい炭素数５
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す、もの
およびそれらの塩である。
【００１３】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ｒ1
が場合によりシクロペンチルまたはシクロヘキシルによ
り置換されていてもよい炭素数５までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロプロピル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し、Ｒ2およ
びＲ3が同一もしくは相異なりそして弗素、塩素、臭
素、シアノまたはトリフルオロメチルを表すか、或いは
Ｒ2またはＲ3が水素を表し、そしてＲ4がアセチル、メ
トキシカルボニルによりまたは式
【００１４】
【化１１】
【００１５】の基により置換されている炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ここでｎが
数１または２を示し、そしてＲ5がシクロペンチルまた
はシクロヘキシルを示すか、或いは場合によりフェニル
により置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示す、ものおよびそれらの塩
である。
【００１６】［Ａ］一般式（II）
【００１７】
【化１２】
【００１８】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味
を有し、そしてＹは、−ＣＯ基と一緒になって、反応性
カルボン酸誘導体を形成する］の化合物を、不活性溶媒
中で塩基の存在下に、一般式（III） Ｒ4−ＯＨ （III） ［式中、Ｒ4は前記の意味を有する］の化合物と反応さ
せるか、或いは［Ｂ］Ｒ4が式 −Ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5 ［式中、Ｒ5は上記の意味を有し、そして上記のＲ4で定
義されているＡはＣ1−Ｃ6-アルキルを表す］の基を表
す場合には、一般式（IV）
【００１９】
【化１３】
【００２０】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味
を有し、そしてＲ6はＣ1−Ｃ4-アルキルを表す］の化合
物を最初に加水分解して対応するカルボン酸（Ｒ6＝
Ｈ）とし、これらを次に適宜一般式（IIａ）
【００２１】
【化１４】
【００２２】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹは前記の
意味を有する］の反応性カルボン酸誘導体に転化させ、
そして最終段階で生成物を一般式（Ｖ） Ｈ2Ｎ−Ｒ5 （Ｖ） ［式中、Ｒ5は前記の意味を有する］のアミン類と反応
させるか、または一般式（VI）
【００２３】
【化１５】
【００２４】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味
を有する］のカルボン酸を、適当な塩基の存在下に不活
性溶媒中で、一般式（VII） Ｒ4−Ｂ （VII） ［式中、Ｒ4は上記の意味を有し、そしてＢはハロゲ
ン、好適には臭素、を表す］の化合物でのアルキル化エ
ステル化に付し、そして純粋なエナンチオマー類の場合
には、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸を、適宜最
初に反応性酸誘導体の段階を介して、対応するアルコー
ル類と反応させることを特徴とする本発明に従う一般式
（Ｉ）の化合物の製造方法も見いだされた。
【００２５】本発明に従う方法［Ａ］は例として下記の
反応式により説明することができる：
【００２６】
【化１６】
【００２７】ここで該方法のための溶媒は、反応条件下
で変化しない全ての不活性有機溶媒である。これらには
好ましくは、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエ
ーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、アセトニトリル、またはアミド類、例えばヘキサメ
チル燐酸トリアミドもしくはジメチルホルムアミド、ま
たはハロゲン化された炭化水素類、例えば塩化メチレン
もしくは四塩化炭素、または炭化水素類、例えばベンゼ
ンもしくはトルエンが包含される。上記の溶媒の混合物
を使用することもできる。トルエン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンおよびジメチルホルムアミドが好適であ
る。
【００２８】カルボン酸の活性化のための適当な塩基は
一般的には、アルカリ金属水素化物またはアルコレー
ト、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムターシャリ
ー−ブチレート、或いは環式アミン類、例えばピペリジ
ンまたはジメチルアミノピペリジン、或いはＣ1−Ｃ4-
アルキルアミン類、例えばトリエチルアミンである。特
定の反応段階によるが、ピペリジン、ジメチルアミノピ
リジン、ピリジン、水素化ナトリウムおよびカリウムタ
ーシャリー−ブチレートが好ましい。
【００２９】好適に使用される助剤は好適には縮合剤で
あり、これらは塩基であってもよい。ここで好ましい縮
合剤は、一般的な縮合剤、例えばカルボジイミド類、例
えばＮ,Ｎ′−ジエチル−、Ｎ,Ｎ′−ジプロピル−、
Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピル−およびＮ,Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドまたはＮ−(３−ジメチルアミノ
イソプロピル)−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、
またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾ
ール、または１,２−オキサゾリウム化合物、例えば３
−スルホン酸２−エチル−５−フェニル−１,２−オキ
サゾリウムもしくは過塩素酸２−ターシャリー−ブチル
−５−メチル−イソキサゾリウム、またはアシルアミノ
化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル
−１,２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホス
ホン酸、またはクロロ蟻酸イソブチル、またはヘキサフ
ルオロホスホン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウムである。Ｎ,Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドおよびカルボニルジイミダ
ゾールが好適である。
【００３０】適当な塩基は一般的には、アルカリ金属炭
酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ま
たは有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばト
リエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピ
ペリジンもしくはジイソプロピルエチルアミン、または
ジメチルアミノピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.
４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）もしくは１,５−
ジアザビシクロ[４.３.０]ノネ−５−エン（ＤＢＮ）で
ある。ジメチルアミノピリジンが好適である。
【００３１】塩基は一般的には、各場合とも１モルの一
般式（II）または（VI）の化合物当たり、０.０１モル
〜１モル、好適には０.０５モル〜０.１モル、の量で使
用される。
【００３２】助剤は一般的には、各場合とも１モルの一
般式（II）、（IV）および（VI）の化合物当たり、１モ
ル〜３モル、好適には１モル〜１.５モル、の量で使用
される。
【００３３】反応温度は比較的広い範囲内で変えること
ができる。一般的には、反応は−２０℃〜２００℃、好
適には０℃〜２５℃、の範囲で行われる。
【００３４】方法は常圧においてまたは加圧もしくは減
圧（例えば０.５〜５バール）において、好適には常圧
において、行うことができる。
【００３５】本発明に従う方法の実施においては、反応
に関与する物質はいずれかの希望する比で使用すること
ができる。しかしながら、一般的には、モル量の反応物
が使用される。
【００３６】エナンチオマー的に純粋な形は、例えば、
Ｒ1またはＲ4がキラール性エステル基を表す一般式
（Ｉ）の化合物のジアステレオマー混合物を一般的方法
により分離し、次にエナンチオマー的に純粋なカルボン
酸を製造し、そして次にこれらを適宜対応するアルコー
ルとのエステル化によりエナンチオマー的に純粋なジヒ
ドロピリジン類に転化させることにより、得られる。
【００３７】適当なキラール性エステル基は、エナンチ
オマー的に純粋なアルコール類、例えば２−ブタノー
ル、１−フェニルエタノール、の全てのエステル類、乳
酸、乳酸エステル類、マンデル酸、マンデル酸エステル
類、２−アミノアルコール類、糖誘導体および他の多く
のエナンチオマー的に純粋なアルコール類である。
【００３８】ジアステレオマー類は一般的には、分別結
晶化により、カラムクロマトグラフィーによりまたはク
レイグ分配により、分離される。最適方法は場合毎に決
めるべきであり、そして時には個々の方法の組み合わせ
を使用することも便利である。
【００３９】結晶化もしくはクレイグ分配またはこれら
の二方法の組み合わせによる分離が特に適している。
【００４０】エナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジ
ン類は好適には、エーテル類、例えばジエチルエーテル
もしくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルまたはト
ルエン、の中でエステル化される。
【００４１】一般式（II）および（IIａ）の反応性誘導
体はある場合には既知であるかまたは新規であり、そし
て一般的方法により対応するカルボン酸を介して製造す
ることができる。
【００４２】一般式（III）のアルコール類および一般
式（Ｖ）のアミン類も同様に既知である。
【００４３】一般式（IV）および（VI）の化合物はある
場合には既知であるか、または新規であるがその場合に
は公表されている方法により製造することができる。
【００４４】上記の製造方法は単に説明のために示され
ている。一般式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方法に
限定されるものではなく、これらの方法の変法も同様な
方式で本発明に従う化合物の製造用に使用することがで
きる。
【００４５】本発明に従う化合物は予期できなかった有
用な薬学的作用分野を示す。
【００４６】本発明に従う化合物は中枢神経系のＬ型カ
ルシウム経路(channels)に関する選択性を有するカルシ
ウム経路配位子(ligands)である。この選択性は、例え
ば、ラットの脳およびラットの心臓におけるＤＨＰ結合
部位に関する結合親和力の比較により示すことができ
る。
【００４７】典型的な学習および記憶モデル、例えば水
迷路(water labyrinth)、モリス迷路(Morris labyrint
h)、受動回避(passive avoidance)または自動化スキナ
ーボックス(automated Skinner boxes)中のレミニッセ
ンス試験(reminiscence tests)、における該化合物の能
力−改善作用(performance-improving action)が示すよ
うに、該化合物は学習および記憶能力に正の影響を有す
る。ポルソルト法に従うラットの泳ぎ試験(the rat swi
mming test according to Porsolt)におけるそれらの活
性により示されるように、それらは抗鬱薬(antidepress
ant)の可能性を有する。
【００４８】結合アッセイ：ラットの脳およびラットの
心臓におけるＰＮ２００−１１０結合部位に関する結合
親和力をランペ(Rampe)Ｄ.Ｒ.、ムトレッジ(Mutledge)
Ａ.、ジャニス（Janis)Ｒ.Ａ.、トリグル(Triggle)Ｄ.
Ｊ.、Can. Journ. Physiol. Pharmacol.、６５、（１９
８７）、１４５２の方法により測定した。
【００４９】水迷路：老いたウィスターラットを開始位
置で冷水が充填されておりそして垂直障壁により分割さ
れているプラスチックタンクの中に入れる。水から逃げ
るためのはしごに動物が到達するには、動物はこれらの
障壁の周りを泳がなければならない。出口を発見するの
に要した時間およびそこへの経路上での誤り数を記録す
る。誤りとは死亡結果となる泳ぎまたはタンクがその中
で分割されている想像上の四角の境界線上の出口から離
れた方向への泳ぎと定義される。
【００５０】ラットはそれらが出口を見つけるまで迷路
の中にいるが、それは３００秒間以内である。それらを
次に取り出し、乾かし、そして赤外灯の下で暖める。そ
の後、それらを飼育ケージに戻す。
【００５１】典型的実験では、二つの等しい動物群（偽
薬および試験物質、各場合ともｎ＝１５）を予備試験に
より測定する。動物を次に１日２回ずつ６回の試験期間
にかける。試験物質および偽薬を試験前３０分に経口的
に投与する。偽薬と比べて、出口に達するのにかかった
時間の短縮、誤り数の減少および出口を見つける動物数
の増加が試験物質の学習−および記憶−改善作用の測定
値である。
【００５２】ポルソルトラット泳ぎ試験 予備試験中に、若いラットを１７ｃｍの高さまで２５℃
の水が充填されているガラスシリンダー（高さ４０ｃ
ｍ、直径２０ｃｍ）の中に入れた。水中における２０分
後に、動物を取り出しそして灯の下で３０分間暖める。
予備試験では、全てのラットは約１５分後に動けなくな
る（「行動的絶望」）までシリンダーから逃げようと試
みる。２４時間後に、試験期間を開始し、そこではラッ
トをガラスシリンダー中に前日と同様に入れたが、今回
は５分間だけである。ラットがこれらの５分間中に不動
状態である時間を記録する。水中で垂直に持ちこたえな
がらその頭を水の上に保つための最小の運動を行うラッ
トが不動であるとみなされる。試験物質の抗鬱作用は偽
薬の値と比べての不動期間の減少に現れる。
【００５３】それらの薬学的性質に基づき、本発明に従
う化合物は中枢変性疾病(centrallydegenerative disea
ses)、例えば痴呆(dementias)を伴う発生、（多梗塞性
痴呆ＭＩＤ、原発性変性痴呆ＰＤＤ、早老性および老人
性アルツハイマー病、ＨＩＶ痴呆および他の形の痴
呆）、パーキンソン病または筋萎縮性側索硬化症(amyot
rophic lateral sclerosis)の処置のための薬品の製造
のために使用することができる。
【００５４】該活性化合物は、老年における脳能力の障
害、組織的脳症候群(organic brainsyndrome)（ＯＢ
Ｓ）および年令関連性記憶損傷(age-associated memory
impairment)（ＡＡＭＩ）の処置にも適している。
【００５５】それらは脳循環における障害の影響、例え
ば脳虚血(cerebral ischaemias)、卒中(apoplexies)お
よびクモ膜下出血(subarachnoid haemorrhages)、の予
防および防除のために有用である。
【００５６】それらは、鬱病(depressions)および躁病
(mania)の処置に適している。他の使用分野は、偏頭痛
(migraine)、神経障害(neuropathies)および嗜好癖(add
ictions)並びに禁断症状(withdrawal symptoms)の処置
である。
【００５７】本発明は、不活性な無毒の薬学的に適して
いる助剤および賦形薬の他に１種もしくはそれより多い
一般式（Ｉ）の化合物を含んでなるかまたは１種もしく
はそれより多い一般式（Ｉ）の化合物を含んでなる薬学
的調合物、およびこれらの調合物の製造方法にも関する
ものである。
【００５８】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの調合物中
に、合計混合物の０.１〜９９.５重量％の、好適には
０.５〜９５重量％の、濃度で存在すべきである。
【００５９】式（Ｉ）の活性化合物の他に、薬学的調合
物は他の薬学的に活性な化合物を含むことができる。
【００６０】上記の薬学的調合物は一般的方式で既知の
方法により、例えば１種もしくはそれより多い助剤また
は賦形薬を用いて、製造することができる。
【００６１】一般的には、希望する結果を得るために
は、式（Ｉ）の活性化合物または複数の該化合物を２４
時間毎に約０.０１〜約７０ｍｇ／ｋｇの体重の合計量
で、好適には約０.１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの体
重の合計量で、適宜数回の個別投与の形状で、投与する
ことが有利であると証されている。
【００６２】しかしながら、適宜、上記量から逸脱する
ことも有利であり、そして特に処置しようとする患者の
性質および体重、薬品に対する個々の反応、疾病の性質
および重さ、調合物および投与の性質、並びに投与を行
う時間または間隔の関数としてそうすることが有利であ
る。
【００６３】断らない限り、挙げられている特定のＲf
値は薄層クロマトグラフィーによりシリカゲル（アルミ
ニウム箔、シリカゲル６０Ｆ２５４、Ｅ.メルク）上で
測定された。物質点は紫外線下での観察により並びに／
または１％強度過マンガン酸カリウム溶液および／もし
くはモリブダト燐酸(molybdatophosphoric acid)の噴霧
により可視化された。
【００６４】フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲ
ル６０、０.０４０−０.０６４ｍｍ、Ｅ.メルクの上で
行われた。溶媒勾配を用いる溶離とは以下のことを意味
する：純粋な非極性溶媒混合物成分を用いて開始し、希
望する生成物が溶離されるまで（薄層クロマトグラフィ
ーにより監視しながら）極性の移動相成分を増加させな
がら混合する。
【００６５】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ４−(２−クロロフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−
ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸カルボキシメ
チルイソプロピル
【００６６】
【化１７】
【００６７】１３.９ｇ（３４.８ミリモル）の４−(２
−クロロフェニル)−１,４−ジヒドロ−５−(１−イミ
ダゾリルカルボニル)−２,６−ジメチルピリジン−３−
カルボン酸イソプロピル、３.１ｇ（３４.８ミリモル）
のグリコール酸メチルおよび１.０４ｇ（３４.８ミリモ
ル）の水素化ナトリウムのパラフィン油（８０％強度）
中分散液を合計２２５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中
で最初に４−(２−クロロフェニル)−１,４−ジヒドロ
−２,４−ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸イソ
プロピルメトキシカルボニルメチルに転化させた。これ
を単離せずに、３０ｍｌの水および７ｍｌの１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液を反応混合物に１８時間の反応時間にわ
たり室温において滴々添加することにより完全に加水分
解させた。その後、反応溶液を１リットルの５％強度塩
化ナトリウム溶液と５００ｍｌのトルエンの混合物の中
で撹拌し、そして３５ｍｌの１Ｎ塩酸の滴々添加により
ｐＨ６−７とした。水相を２５０ｍｌのトルエンで再度
抽出した。次に水相を再び４００ｍｌのトルエンと１０
０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物と共に撹拌し、そ
してさらに４０ｍｌの１Ｎ塩酸を用いてｐＨ３とした。
有機相を分離し、そして水相を次に２５０ｍｌのトルエ
ンで再び抽出した。最後の二つの（酸）有機相を一緒に
し、１５０ｍｌの水で２回洗浄し、そして硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸留除去した後に、１
１.０ｇ（理論値の７８％）の目標化合物が残った。
【００６８】薄層クロマトグラフィー：シリカゲル／ア
ルミニウム箔（メルク製品５５４９）上でトルエン／メ
タノール７０：３０を使用 Ｒf＝０.２３製造実施例 実施例１ ４−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸シクロ
ペンチルメチル２−(２−オキソピロリジン)エチル
【００６９】
【化１８】
【００７０】２１０ｍｇ（７ミリモル）の水素化ナトリ
ウムのパラフィン油（８０％強度）中分散液を石油ベン
ジンの中で洗浄しそして１５ｍｌの乾燥テトラヒドロフ
ラン中に懸濁させた。３.１ｇ（７ミリモル）の４−
(２,３−ジフルオロフェニル)−１,４−ジヒドロ−５−
(１−イミダゾリルカルボニル)−２,６−ジメチルピリ
ジン−３−カルボン酸シクロペンチルメチルの１５ｍｌ
の乾燥テトラヒドロフラン中溶液を０℃〜＋５℃におい
て３０分間にわたり滴々添加し、そして水素の発生が終
了するまで混合物を３０分間にわたり後反応させた。反
応溶液を次に４０℃に加熱し、そして０.９０ｇ（７ミ
リモル）の１−(２−ヒドロキシエチル)−２−ピロリジ
ノンの１５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中溶液を３０
分間にわたり滴々添加した。１時間の反応時間後に、反
応溶液を２２０ｍｌの５％強度塩化ナトリウム溶液と１
１０ｍｌのトルエンの混合物の中で撹拌し、そして水相
を５５ｍｌのトルエンで再度抽出した。一緒にした有機
相を５５ｍｌの水で２回洗浄し、そして硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸留除去した後に、３.
０ｇの油状粗製生成物が残った。粗製生成物をシリカゲ
ルカラム上で酢酸エチル／エタノール９０：１０を使用
するクロマトグラフィーにかけ、そして主留分を約１０
ｍｌに濃縮した後に、最終生成物を結晶化させた。生成
物を１０−１５℃にさらに２時間にわたり冷却し、そし
て結晶を次に吸引濾別し、そして乾燥した。２.１ｇ
（理論値の５９％）の１７０−１７１℃の融点を有する
標記化合物が得られた。
【００７１】実施例２ ４−(２−クロロフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−
ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸２−(１−イミ
ダゾリル)−２−オキソエチルイソプロピル
【００７２】
【化１９】
【００７３】１０.７ｇ（２６.２ミリモル）の４−(２
−クロロフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ルピリジン−３,５−ジカルボン酸カルボキシメチルイ
ソプロピルを８７ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に溶
解させ、そして溶液を５０℃に加熱した。４.７ｇ（２
８.８ミリモル）の１,１′−カルボニルジイミダゾール
および７０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランの溶液を次に
１時間にわたり滴々添加し、そして二酸化炭素の発生が
終了するまで撹拌を１時間にわたり続けた。冷却後に、
反応溶液を８００ｍｌの水と４００ｍｌのトルエンの混
合物の中で撹拌した。水相を２００ｍｌのトルエンで再
度抽出した。一緒にした有機相を２００ｍｌの水で２回
洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、溶液を
真空中で約３００ｍｌに濃縮した。最終生成物が結晶化
し、そして＋１０〜１５℃に２時間にわたり冷却した後
に吸引濾別し、そして乾燥した。１６７−１７０℃の融
点（分解）を有する９.０ｇの結晶が得られた。
【００７４】実施例３ ４−(２−クロロフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−
ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル
２−オキソ−２−(２−フェニルエチルアミノ)エチル
【００７５】
【化２０】
【００７６】２.２ｇ（４.８ミリモル）の４−(２−ク
ロロフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチルピ
リジン−３,５−ジカルボン酸２−(１−イミダゾリル)
−２−オキソエチルイソプロピルを２２ｍｌのテトラヒ
ドロフラン中に溶解させた。０.６４ｇ（５.３ミリモ
ル）の２−フェニルエチルアミンの溶液を２０−２５℃
において３０分間にわたり滴々添加した。次に反応溶液
を室温においてさらに１時間にわたり撹拌し、そして引
き続き１６０ｍｌの５％強度塩化ナトリウム溶液、８０
ｍｌのトルエンおよび４０ｍｌのテトラヒドロフラン
（６０ｍｌ）の混合物の中で撹拌した。水相をトルエン
／テトラヒドロフラン１：１（６０ｍｌ）で再度抽出し
た。一緒にした有機相を各回共６０ｍｌの水で２回洗浄
しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、溶液を約５
０ｍｌに濃縮した。最終生成物が結晶化し、そして約１
０−１５℃に1/2時間にわたり冷却した後に吸引濾別
し、そして乾燥した。１６３−１６４℃の融点を有する
２.２ｇ（理論値の９０％）の結晶が得られた。
【００７７】表１に示されている化合物を実施例Ｉ、
１、２および３の指示と同様にして製造した。
【００７８】
【表１】
【００７９】
【表２】
【００８０】
【表３】
【００８１】実施例２６ ４−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−１,４−ジ
ヒドロ−２,６−ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン
酸イソプロピルメトキシカルボニルメチル
【００８２】
【化２１】
【００８３】１.２ｇ（３.２ミリモル）の４−(２−ク
ロロ−６−フルオロフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,
６−ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸のモノイ
ソプロピルエステルを２０ｍｌのジメチルホルムアミド
中の０.２８ｇ（２.０ミリモル）の炭酸カリウムと共に
１０分間にわたり撹拌した。０.３７ｍｌ（３.９ミリモ
ル）のブロモ酢酸メチルを加え、そして混合物を室温に
おいて５時間にわたり撹拌した。それを２５０ｍｌの水
の上に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出し、そして一
緒にした有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残
った粗製生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲル
上で塩化メチレン／酢酸エチル８：１の中で精製した。
１.２ｇ（８５％）の目標化合物がこのようにして非晶
質固体状で得られた（Ｒf（ＳｉＯ2；トルエン／酢酸エ
チル５：１）＝０.２７）。
【００８４】表２に示されている化合物を実施例２６の
指示と同様にして製造した。
【００８５】
【表４】
【００８６】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【００８７】１.一般式
【００８８】
【化２２】
【００８９】［式中、Ｒ1は場合により炭素数３〜６の
シクロアルキルにより置換されていてもよい炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数３〜６のシクロアルキルを表し、Ｒ2およびＲ3
は同一もしくは相異なりそしてハロゲン、シアノまたは
トリフルオロメチルを表すか、或いはＲ2またはＲ3は水
素を表し、そしてＲ4は各場合とも炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアシルもしくはアルコキシカルボ
ニルによりまたは式
【００９０】
【化２３】
【００９１】の基により置換されている炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ここでｎは
数１、２または３を示し、そしてＲ5は炭素数３〜７の
シクロアルキルを示すか、或いは場合によりフェニルに
より置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示す］の置換されたエステル類
を有するジヒドロピリジン類およびそれらの塩。
【００９２】２．Ｒ1が場合によりシクロプロピル、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシルにより置換されてい
てもよい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いはシクロプロピル、シクロペンチル
またはシクロヘキシルを表し、Ｒ2およびＲ3が同一もし
くは相異なりそして弗素、塩素、臭素、シアノまたはト
リフルオロメチルを表すか、或いはＲ2またはＲ3が水素
を表し、そしてＲ4がアセチル、メトキシカルボニルに
よりまたは式
【００９３】
【化２４】
【００９４】の基により置換されている炭素数５までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ここでｎが
数１または２を示し、そしてＲ5がシクロペンチル、シ
クロヘキシルまたはシクロヘプチルを示すか、或いは場
合によりフェニルにより置換されていてもよい炭素数５
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す、上記
１に従う置換されたエステル類を有するジヒドロピリジ
ン類およびそれらの塩。
【００９５】３．Ｒ1が場合によりシクロペンチルまた
はシクロヘキシルにより置換されていてもよい炭素数５
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或
いはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを表し、Ｒ2およびＲ3が同一もしくは相異なりそし
て弗素、塩素、臭素、シアノまたはトリフルオロメチル
を表すか、或いはＲ2またはＲ3が水素を表し、そしてＲ
4がアセチル、メトキシカルボニルによりまたは式
【００９６】
【化２５】
【００９７】の基により置換されている炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ここでｎが
数１または２を示し、そしてＲ5がシクロペンチルまた
はシクロヘキシルを示すか、或いは場合によりフェニル
により置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示す、上記１に従う置換され
たエステル類を有するジヒドロピリジン類およびそれら
の塩。
【００９８】４．治療用途のための、上記１に従う置換
されたエステル類を有するジヒドロピリジン類。
【００９９】５.［Ａ］一般式（II）
【０１００】
【化２６】
【０１０１】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味
を有し、そしてＹは、−ＣＯ基と一緒になって、反応性
カルボン酸誘導体を形成する］の化合物を、不活性溶媒
中で塩基の存在下に、一般式（III） Ｒ4−ＯＨ （III） ［式中、Ｒ4は前記の意味を有する］の化合物と反応さ
せるか、或いは［Ｂ］Ｒ4が式 −Ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5 ［式中、Ｒ5は上記の意味を有し、そして上記Ｒ4で定義
されているＡはＣ1−Ｃ6-アルキルを表す］の基を表す
場合には、一般式（IV）
【０１０２】
【化２７】
【０１０３】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味
を有し、そしてＲ6はＣ1−Ｃ4-アルキルを表す］の化合
物を最初に加水分解して対応するカルボン酸（Ｒ6＝
Ｈ）とし、これらを次に適宜一般式（IIａ）
【０１０４】
【化２８】
【０１０５】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹは前記の
意味を有する］の反応性カルボン酸誘導体に転化させ、
そして最終段階で生成物を一般式（Ｖ） Ｈ2Ｎ−Ｒ5 （Ｖ） ［式中、Ｒ5は前記の意味を有する］のアミン類と反応
させるか、または一般式（VI）
【０１０６】
【化２９】
【０１０７】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味
を有する］のカルボン酸を、適当な塩基の存在下に不活
性溶媒中で、一般式（VII） Ｒ4−Ｂ （VII） ［式中、Ｒ4は上記の意味を有し、そしてＢはハロゲ
ン、好適には臭素、を表す］の化合物でのアルキル化エ
ステル化に付し、そして純粋なエナンチオマー類の場合
には、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸を、適宜最
初に反応性酸誘導体の段階を介して、対応するアルコー
ル類と反応させることを特徴とする、上記１に従う置換
されたエステル類を有するジヒドロピリジン類の製造方
法。
【０１０８】６．上記１に従う置換されたエステル類を
有するジヒドロピリジン類の少なくとも１種を含有する
薬品。
【０１０９】７．中枢変性疾患(centrally degenerativ
e diseases)の処置のための、上記６に従う薬品。
【０１１０】８．脳能力(cerebral performance)におけ
る障害、脳虚血(cerebral ischaemia)の影響および鬱病
(depression)の処置のための、上記６に従う薬品。
【０１１１】９．薬品の製造のための、上記１に従う置
換されたエステル類を有するジヒドロピリジン類の使
用。
【０１１２】１０．ジヒドロピリジン類を、適宜適当な
助剤および賦形薬を用いて、適当な投与形態にすること
を特徴とする、上記６に従う薬品の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３３ ２３５ ２３９ 405/12 ２１１ (72)発明者 ボルフガング・ハルトビヒ アメリカ合衆国コネチカツト州06903スタ ンフオード・ロツキーラピツズロード62 (72)発明者 ルドルフ・シヨーエ−ロープ ドイツ42327ブツペルタール・アルントシ ユトラーセ10アー (72)発明者 ザン・ガオ 中華人民共和国・北京100016・グアングミ ングアパートメント２−16 (72)発明者 ベルナルト・シユミツト ドイツ51789リンドラー・インデルフール ８ (72)発明者 フランツ−ヨゼフ・バン・デル・シユター イ ドイツ53797ローマー・マテイアス−クラ ウデイウス−ベーク15アー (72)発明者 マールテン・デ・ヨンゲ ドイツ51491オフエラート・アムクロイツ ベルク９ (72)発明者 テウニス・シユールマン ドイツ53797ローマー・ロールベルクシユ トラーセ20

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、 Ｒ1は場合により炭素数３〜６のシクロアルキルにより
    置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数３〜６のシク
    ロアルキルを表し、 Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なりそしてハロゲン、
    シアノまたはトリフルオロメチルを表すか、 或いはＲ2またはＲ3は水素を表し、 そしてＲ4は各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアシルもしくはアルコキシカルボニルにより
    または式 【化２】 【化３】 の基により置換されている炭素数６までの直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキルを表し、 ここでｎは数１、２または３を示し、 そしてＲ5は炭素数３〜７のシクロアルキルを示すか、
    或いは場合によりフェニルにより置換されていてもよい
    炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
    す］の置換されたエステル類を有するジヒドロピリジン
    類およびそれらの塩。
  2. 【請求項２】 ［Ａ］一般式（II） 【化４】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有し、 そしてＹは、−ＣＯ基と一緒になって、反応性カルボン
    酸誘導体を形成する］の化合物を、不活性溶媒中で塩基
    の存在下に、一般式（III） Ｒ4−ＯＨ （III） ［式中、 Ｒ4は前記の意味を有する］の化合物と反応させるか、
    或いは［Ｂ］Ｒ4が式 −Ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5 ［式中、 Ｒ5は上記の意味を有し、そして上記Ｒ4で定義されてい
    るＡはＣ1−Ｃ6-アルキルを表す］の基を表す場合に
    は、一般式（IV） 【化５】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有し、 そしてＲ6はＣ1−Ｃ4-アルキルを表す］の化合物を最初
    に加水分解して対応するカルボン酸（Ｒ6＝Ｈ）とし、
    これらを次に適宜一般式（IIａ） 【化６】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹは前記の意味を有する］の反応
    性カルボン酸誘導体に転化させ、そして最終段階で生成
    物を一般式（Ｖ） Ｈ2Ｎ−Ｒ5 （Ｖ） ［式中、 Ｒ5は前記の意味を有する］のアミン類と反応させる
    か、または一般式（VI） 【化７】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有する］のカルボン
    酸を、適当な塩基の存在下に不活性溶媒中で、一般式
    （VII） Ｒ4−Ｂ （VII） ［式中、 Ｒ4は上記の意味を有し、そしてＢはハロゲン、好適に
    は臭素、を表す］の化合物でのアルキル化エステル化に
    付し、そして純粋なエナンチオマー類の場合には、エナ
    ンチオマー的に純粋なカルボン酸を、適宜最初に反応性
    酸誘導体の段階を介して、対応するアルコール類と反応
    させることを特徴とする、請求項１に従う置換されたエ
    ステル類を有するジヒドロピリジン類の製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に従う置換されたエステル類を
    有するジヒドロピリジン類の少なくとも１種を含有する
    薬品。
  4. 【請求項４】 薬品の製造のための、請求項１に従う置
    換されたエステル類を有するジヒドロピリジン類の使
    用。
JP6331216A 1993-12-10 1994-12-08 置換されたエステル類を有するジヒドロピリジン類 Pending JPH07196616A (ja)

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DE4342195A1 (de) 1995-06-14
EP0657433A1 (de) 1995-06-14
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