CZ336499A3

CZ336499A3 - Benzimidazolové deriváty

Info

Publication number: CZ336499A3
Application number: CZ19993364A
Authority: CZ
Inventors: Keizo Tanikawa; Yoshimasa Kamikawaji; Mitsuaki Hirotsuka; Takehisa Iwama; Akiko Yamamoto; Yoichiro Fujita
Original assignee: Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1998-04-30
Filing date: 1998-04-30
Publication date: 2000-02-16

Abstract

Benzimidazolový derivát obecného vzorce I nebojeho sůl, v němž Ajejednoduchá vazba nebo Q.2 alkylenová skupina, R6jeCM alkylová skupina, Bje C2J alkylenová skupina, Xje atomkyslíku, atomsíty nebo skupinaNR7, oba substituentyR1 aR2 jsou na sobě navzájemnezávislé a znamenají atomvodíku, halogenový atom, Cm alkylovou skupinu nebo CM alkoxylovou skupinu, EjeC].2 alkylenová skupina, R3 je fenylová skupina, CM alkoxylová skupina nebo benzyloxylová skupina, každýzR4 a R5 ježjsou na sobě navzájemnezávislé, znamená CM alkylovou skupinu, Dje Cp2 alkylenová skupina aArje fenylová skupina. Benzimidazolový derivát podle tohoto vynálezu nebojeho farmaceuticky přijatelná sůlje účinnou složkou léčivého prostředku pro léčení alergických onemocnění, zejménapak onemocnění souvisejících s aleagiemi typu I.

Description

Benzimidazolový derivát

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového benzimidazolového derivátu majícího antialergický účinek a léku, který jej obsahuje jako aktivní složku.

«

Dosavadní stav techniky

Při léčení potíží souvisejících s alergiemi typu I, jako je senná rýma, kopřivka, atopická dermatitida, alergická rýma a astma, byly až dosud často používány antihistaminy a steroidy. Bohužel však stále přetrvávají problémy, pokud jde o jejich klinickou užitečnost. Výše uvedené potíže související s alergiemi, jsou způsobeny imunitní reakcí specifického antigenu s IgE protilátkou a vyvíjejí se do chronického stavu, takže postupně dochází k zánětu nemocné části nebo k poškození tkáně. Usuzovalo se, že v průběhu tohoto procesu onemocnění se uplatňují rozmanité chemické mediátory, které velmi blízce souvisejí s patologickým vývojem. Do této skupiny patří též histamin, který považuje za látku, jež se uplatňuje především v počátečním stádiu patologického vývoje, a to vzhledem k charakteristice farmakologického účinku. To se považuje za důvod, proč přetrvává problém, související s klinickou užitečností, týkající se antihistaminů. Na druhé straně, steroidy, které se hlavně používají v těžkých případech, prokazují farmakologické účinky vzhledem k potlačování řady procesů imunozánětlivých odezev v různých podobách, přičemž se oceňuje to, že prokazují vysokou úroveň účinnosti. U steroidů jsou však problémy se závažnými vedlejšími účinky; při jejich aplikování existuje mnoho omezení, a to při perorálním podávání jiebo při opakovaném podávání. V oblasti léčení potíží souvisejících s alergiemu typu I je velice žádoucí vyvinout lék, který by měl nový mechanismus působení a byl by vysoce účinný.

V nedávné době bylo uveřejněno, že substance P, což je neuropeptid, působí jako mediátor u alergických symptomů a velice silně se podílí na zánětlivých příznacích, zvláště v chronické fázi, (TIPS, 81, 24 (1987); Am. J. Respir. Crit. Care Med., 151, 613 (1995); J. Allergy Clin. Immunol., 92, 95 (1993)). Proto se antagonista substance P pokládá za schopného účinně léčit alergické příznaky v chronické fázi (zvláště pak pokud se týká chronického zánětu).

Substance P patří do neurokininové skupiny, a je známo, že se ve velmi širokém rozsahu podílí na aktivaci makrofágů nebo lymfocytů a pokud se týká imunity a zánětu, jako faktor regulace produkce cytokinu (ELI, TNF, IL6) - ten je příčinou zánětlivých symptomů, jako je zvýšení vaskulámí permeability, unikání plazmy a stimulace sekrečních žláz. Kromě toho funguje jako přenašeč bolesti z periferní oblasti do centrální, a řídí systém přenosu dopaminu a adrenalinu v mozku.

Bylo by tudíž žádoucí, aby antagonista substance P byl účinný nejen jako antialergický prostředek, ale také jako analgetikum nebo psychomimetikum.

Kromě toho by lék, který má nejen antagonistické účinky vůči substanci P, ale také antihistaminové účinky, byl oceňován jako účinný při léčení rozsáhlé oblasti alergických příznaků, a to v širokém rozmezí od akutní fáze po chronickou fázi a byl by oceňován jako lék, který má klinicky vysoce léčivé účinky.

Benzimidazoly mající antihistaminové účinky byly již dříve objeveny např. v JPA-59-199679, JP-A-58-79983, EP-232937B,, EP144101B a U.S. patentu 4,219,559. V těchto dokumentech však mezi popsanými benzimidazoly nejsou zahrnuty sloučeniny podle tohoto vynálezu. Kromě toho tyto reference z dané oblasti techniky neuvádějí nic o antagonistických účincích ve vztahu k substanci P.

Podstata vynálezu

Výsledkem intenzivních studií bylo zjištění, že benzimidazolové deriváty podle tohoto vynálezu mají antagonistické účinky vůči substanci a dále že mnohé ze sloučenin podle tohoto vynálezu mají také antihistaminové účinky.

Bylo tedy nalezeno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vynikající sloučeniny jako antialergické prostředky a nejsou užitečné jen jako aktivní složky pro preventivní nebo léčivé prostředky pro sennou rýmu, kopřivku, atopickou dermatitidu, alergickou rýmu a astma atd., ale jsou také účinné vůči jiným onemocněním, souvisejícím se substancí P, například lze uvést oční onemocnění jako je zánět oční spojivky, a jarní katar; zánětlivá onemocnění jako je chronická revmatická artritida; bolesti jako je migréna, bolest hlavy, bolest zubů a bolest, která doprovází různé nemoci; gastrointestinální nemoci jako je vředovitá kolitida a Crohnova nemoc; a mentální nemoci jako je deprese a dysthimie. Tento vynález je uskutečněn na základě těchto objevů.

Tento vynález poskytuje benzimidazolový derivát obecného vzorce I a jeho soli

n R⁶ í

V-A-N-B-N N-D-Ar f I I

R R' (I)

R^c kde A je jednoduchá vazba nebo Ci-₂ alkylenová skupina (tato alkylenová skupina může být popřípadě substituována Cm alkylovou skupinou), R⁶ je Cm alkylová skupina (tato alkylová skupina může být popřípadě substituována fenylovou skupinou), B je C2-3 alkylenová skupina (tato alkylenová skupina může být popřípadě substituována Cm alkylovou skupinou), X je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR⁷ (kde R⁷ je nitroskupina, kyanoskupina nebo Cm alkoxylová skupina), oba substituenty R¹ a R² jsou na sobě navzájem nezávislé a znamenají atom vodíku, halogenový atom, Cm alkylovou skupinu nebo Cm alkoxylovou skupinu, E je Ci_2 alkylenová skupina (tato alkylenová skupina může být popřípadě substituována Cm alkylovou skupinou), R³ je fenylová skupina (tato fenylová skupina může být popřípadě substituována halogenovým atomem, Cm alkylovou skupinou nebo Cm alkoxylovou skupinou), Cm alkoxylová skupina nebo benzyloxylová skupina, každý zR⁴ a R⁵ jež jsou na sobě navzájem nezávislé, znamená Cm alkylovou skupinu (tato alkylová skupina může být popřípadě substituována fenylovou skupinou), D je Ci.₂alkylenová skupina (tato alkylenová skupina může být popřípadě substituována Cm alkylovou skupinou) a Ar je fenylová skupina (tato fenylová skupina může být popřípadě substituována halogenovým atomem, Cm alkylovou skupinou, Cm alkoxylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou), způsob jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který jej obsahuje jako svou aktivní složku.

Nyní budou uvedeny substituenty, vztahující se ke sloučenině podle tohoto vynálezu.

V tomto popisu znamená n normální, i iso, s sekundární, t terciární, c cyklo, Me methyl, Et ethyl, Bu butyl, Ph fenyl, a Bn benzyl.

Ci.₂ alkylenová skupina obsahuje methylen a ethylen.

C₂-3 alkylenová skupina obsahuje ethylen a trimethylen.

Cm alkylová skupina může být lineární, rozvětvená nebo cyklická a obsahuje methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl a c-butyl.

Cm alkoxylová skupina může být lineární, rozvětvená nebo cyklická a obsahuje methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, c-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, tbutoxy a c-butoxy.

• · · · • · · ·

Mezi halogenové atomy patří fluor, chlor, brom a jod.

Nyní budou A, B, D, E, Ar, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ ve sloučenině obecného vzorce I podle tohoto vynálezu podrobněji popsány.

Mezi specifické příklady A patří jednoduchá vazba, CH2, CHMe, CH2CH2 a CH₂CHMe, s výhodou je to jednoduchá vazba a skupina CH2.

Mezi specifické příklady B patří CH₂CH₂, CH₂CHMe, CHMeCH₂, CHMeCHMe, CH₂CH₂CH₂, CHMeCH₂CH₂, CH₂CHMeCH₂, CH₂CH₂CHMe, CHMeCHMeCH₂, CHMeCH₂CHMe, CH₂CHMeCHMe a CHMeCHMeCHMe, s výhodou pak CH2CH2 a CH2CH2CH2.

Mezi specifické příklady D patří CH₂, CHMe, CH₂CH₂ a CH₂CHMe, s výhodou CH₂, CHMe a CH₂CH₂.

Mezi specifické příklady E patří CH₂, CHMe, CH₂CH₂ a CH₂CHMe, s výhodou CH₂ a CH₂CH₂.

Mezi specifické příklady Ar patří fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2jodfenyl, 3-jodfenyl, 4-jodfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4trifluormethylfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2-methoxyfenyl, 3methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,5dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2,3-dibromfenyl, 2,4dibromfenyl, 2,5-dibromfenyl, 2,6-dibromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3,5-dibromfenyl, 2,3dijodfenyl, 2,4-dijodfenyl, 2,5-dijodfenyl, 2,6-dijodfenyl, 3,4-dijodfenyl, 3,5-dijodfenyl,

2.3- bis(trifluormethyl)fenyI, 2,4-bis(trifluormethyl)fenyl, 2,5-bis(trifluormethyl)fenyl, 2,6-bis(trifluormethyl)fenyl, 3,4-bis(trifluormethyl)fenyl, 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl,

2.3- dimethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2,5-dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 3,4dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,3-dimethoxyfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 2,5dimethoxyfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, a 2chlor-5-trifluormethylfenyl, s výhodou fenyl, 2-chlorfenyl, 2-methoxyfenyl, 3,5dimethylfenyl, 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 2,5-dichlorfenyl a 2chlor-5-trifluormethylfenyl.

Mezi specifické příklady X patří atom kyslíku, atom síry, N-CN, N-NO₂, NOMe, N-OEt a N-OBu, s výhodou je to atom kyslíku.

Mezi specifické příklady každého z R¹ a R² patří atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, tbutyl, c-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, c-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy a c-butoxy, s výhodou je to atom vodíku.

• ·

Mezi specifické příklady R³ patří fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, methoxy, ethoxy a benzyloxy, s výhodou 4-fluorfenyl a ethoxy.

Mezi specifické příklady každého z R⁴ a R⁵ patří atom vodíku, methyl, ethyl, npropyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl a benzyl, s výhodou je to atom vodíku, methyl a benzyl.

Mezi specifické příklady R⁶ patří atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, ipropyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl a benzyl, s výhodou je to atom vodíku, methyl a benzyl.

Jako výhodné mezi sloučeninami obecného vzorce I podle tohoto vynálezu lze uvést následující sloučeniny.

(1) Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl, kde A je jednoduchá vazba, CH₂, CHMe, CH₂CH₂ nebo CH₂CHMe, B je CH₂CH₂, CH₂CHMe, CHMeCH₂, CHMeCHMe, CH₂CH₂CH₂, CHMeCH₂CH₂, CH₂CHMeCH₂, CH₂CH₂CHMe, CHMeCHMeCH₂, CHMeCH₂CHMe, CH₂CHMeCHMe nebo CHMeCHMeCHMe, D je CH₂, CHMe, CH₂CH₂ nebo CH₂CHMe, E je CH₂, CHMe a CH₂CH₂ nebo CH₂CHMe, Ar je fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-jodfenyl, 3jodfenyl, 4-jodfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4methoxyfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,5dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2,3-dibromfenyl, 2,4dibromfenyl, 2,5-dibromfenyl, 2,6-dibromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3,5-dibromfenyl, 2,3dijodfenyl, 2,4-dijodfenyl, 2,5-dijodfenyl, 2,6-dijodfenyl, 3,4-dijodfenyl, 3,5-dijodfenyl,

2.3- bis(trifluormethyl)fenyl, 2,4-bis(trifluormethyl)fenyl, 2,5-bis(trifluormethyl)fenyl, 2,6-bis(trifluormethyl)fenyl, 3,4-bis(trifluormethyl)fenyl, 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl,

2.3- dimethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2,5-dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 3,4dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,3-dimethoxyfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 2,5dimethoxyfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl nebo 2chlor-5-trifluormethylfenyl, X je atom kyslíku, atom síry, N-CN, N-NO₂, N-OMe, NOEt nebo N-OBu, každý z R¹ a R² je atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, c-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, tbutoxy nebo c-butoxy, R³ je fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, methoxy, ethoxy nebo benzyloxy, každý z R⁴ a R⁵ je atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl nebo benzyl a R⁶ je atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl nebo benzyl.

• · (2) Sloučenina nebo její sůl podle výše uvedeného bodu (1), kde X je atom kyslíku.

(3) Sloučenina nebo její sůl podle výše uvedeného bodu (2), kde každý z R¹ a R² je atom vodíku.

(4) Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její sůl, kde A je jednoduchá vazba nebo CH₂, B je CH₂CH₂ nebo CH₂CH₂CH₂, D je CH₂, CHMe, nebo CH₂CH₂, E je CH₂, nebo CH₂CH₂, Ar je fenyl, 2-chlorfenyl, 2-methoxyfenyI, 3,5-dimethylfenyl, 3,5bis(trifluormethyl)fenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 2,5-dichlorfenyl nebo 2-chlor-5trifluormethylfenyl, X je atom kyslíku, každý z R¹ a R² je atom vodíku, R³ je 4fluorfenyl nebo ethoxy, každý z R⁴ a R⁵ je atom vodíku, methyl nebo benzyl, a R⁶ je atom vodíku, methyl nebo benzyl.

(5) Sloučenina nebo její sůl podle výše uvedeného bodu (4), kde E je CH₂, a R³je 4-fluorfenylová skupina.

(6) Sloučenina nebo její sůl podle výše uvedeného bodu (5), kde Ar je 3,5bistrifluormethylfenyl.

Nyní budou dále uvedeny typické sloučeniny mezi imidazolovými deriváty obecného vzorce Ia jako sloučeniny podle tohoto vynálezu, a to v Tabulce 1, přičemž se ovšem rozumí, že tento vynález není těmito specifickými sloučeninami žádným způsobem omezen.

V této dále uvedené Tabulce 1 reprezentují symboly Q1 až Q43 skupiny, které jsou popsány následujícími obecnými vzorci:

• · · ·

' J J

Q21 Q22

Ν' l\|	XN		.CN
		N II
	'N—	—N'	1 1 ^N—
Me	H	H	Me

Q23 Q24

_K\|.CN	.N0₂
N	N ²
ji Ν'^Ν—	Λ
—N N—
Me Me	Η H

Q25

Q26

Q27

Ν' .Λ

Q2S

no₂	n'ⁿ°²	n-^no*	_xOMe N
	Á,	Γ	Λ
N—	—Ν N—	—Ν N—	—Ν N —
H	H Me	Me Me	Η H

Q30

Q31

Q3'

Q29 _xOMe Ν Ν . .^OMe

Ν'

OMe

-Ν' 'ΝMe Η

Ν—

Me —Ν Ν— Me Me

-CH₂CH₂Q33 Q34

-CHMeCH₂- -CH₂CHMeQ35 Q36

-CHMeCHMe- -CH₂CH₂CH₂Q37 Q38

-CHMeCH₂CH₂- -CH₂CHMeCH₂Q39

-CH₂CH₂CHMeQ40

-CHMeCHMeCH₂Q41

-CHMeCH₂CHMeQ42

-CH₂CHMeCHMeQ43

-CHMeCHMeCHMeDále má M v Tabulce následující význam:

X

Η

Μ = — Ν N— _Λ I e R⁴ R kde R⁴, R⁵ a X má význam tak, jak již bylo výše uvedeno.

• · · · • · · · • · · • · · · • · • · · · · ·

(Ia)

A B	D	E	M	Ar	R*	R²	R³	R⁶
- Q32	CH₂	ch₂	Q10	Q1	H	H	Q3	Me
- Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q2	H	H	Q3	Me
- Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q3	H	H	Q3	Me
— Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q4	H	H	Q3	Me
— Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q5	H	H	Q3	Me
— Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q6	H	H	Q3	Me
- Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q7	H	H	Q3	Me
- Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q8	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q1	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q2	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q3	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q4	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q5	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q6	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q7	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q8	H	H	Q3	Me
— Q36	ch₂	ch₂	Q1O	Q1	H	H	Q3	Me
- Q36	ch₂	ch₂	Q1O	Q2	H	H	Q3	Me
- Q36	ch₂	ch₂	Q1O	Q3	H	H	Q3	Me
— Q36	ch₂	ch₂	Q1O	Q4	H	H	Q3	Me
— Q36	ch₂	ch₂	Q1O	Q5	H	H	Q3	Me
- Q36	ch₂	ch₂	Q1O	Q6	H	H	Q3	Me
— Q36	ch₂	ch₂	Q1O	Q7	H	H	Q3	Me

• ·

Tabulka 1 (pokračování)

A	B	D	E	M	Ar	R¹	R²	R³	R⁶
—	Q36	CH₂	ch₂	Q10	Q8	H	H	03	Me
CH₂	Q36	ch₂	ch₂	Q10	Q1	H	H	03	Me
ch₂	036	ch₂	ch₂	010	Q2	H	H	03	Me
ch₂	036	ch₂	ch₂	Q10	Q3	H	H	03	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	010	Q4	H	H	03	Me
ch₂	036	ch₂	ch₂	Q10	Q5	H	H	03	Me
ch₂	036	ch₂	ch₂	Q10	06	H	H	03	Me
ch₂	036	ch₂	ch₂	Q10	Q7	H	H	03	Me
ch₂	036	ch₂	ch₂	010	08 '	H	H	03	Me
—	032	ch₂	ch₂	010	01	H	H	Ph	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	010	Q2	H	H	Ph	Me
—	032	ch₂	ch₂	010	03	H	H	Ph	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	010	Q4	H	H	Ph	Me
—	032	ch₂	ch₂	010	05	H	H	Ph	Me
—	032 -	ch₂	ch₂	010	06	H	H	Ph	Me
—	032	ch₂	ch₂	010	07	H	H	Ph	Me
—	032	ch₂	ch₂	010	Q8	H	H	Ph	Me
ch₂	032	ch₂	ch₂	010	01	H	H	Ph	Me
Cfl₂	032	ch₂	ch₂	Q10	02	H	H	Ph.	Me
ch₂	032	ch₂	ch₂	010	03	H	H	Ph	Me
ch₂	032	ch₂	ch₂	010	04	H	H	Ph	Me
ch₂	032	ch₂	ch₂	010	05	H	H	Ph	Me
ch₂	032	ch₂	ch₂	010	06	H	H	Ph	Me

β ^{w w} · · * · ·

Tabulka 1 (pokračování)

A	B	0	E	M	Ar	R¹	R²	R³	R^e
CH₂	Q32	ch₂	ch₂	□10	Q7	H	H	Ph	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	□10	Q8	H	H	Ph	.Me
—	□36	ch₂	ch₂	□10	Q1	H	H	Ph	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	□10	Q2	H	H	Ph	Me
—	□36	ch₂	ch₂	□10	Q3	H	H	Ph	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	□10	Q4	H	H	Ph	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	□10	Q5	H	H	Ph	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Ph	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	□10	Q7 '	H	H	Ph	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q10	Q8	H	H	Ph	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	□10	Q1	H	H	Ph	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	□10	Q2	H	H	Ph	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	□10	Q3	H	H	Ph	Me
ch₂	□36	ch₂	ch₂	□ 10	Q4	H	H	Ph	Me
ch₂	□36	ch₂	ch₂	□10	Q5	H	H	Ph	Me
ch₂	□36	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Ph	Me
ch₂	□36	ch₂	ch₂	□10	Q7	H	H	Ph	Me
ch₂	□36	ch₂	ch₂	□10	Q8	H	H	Ph	Me
—	□32	ch₂	ch₂	□10	Q1	H	H	Q4,	Me
—	□32	ch₂	ch₂	□ 10	Q2	H	H	Q4	Me
—	□32	cig	ch₂	□ 10	Q3	H	H	Q4	Me
—	□32	ch₂	ch₂	□10	Q4	H	H	Q4	Me
—	□32	ch₂	ch₂	Q10	Q5	H	H	Q4	Me

4 * ·

4 9 » · · • 9 · · · ·

Tabulka 1 (pokračování) * · · 9 ♦ · ·

• · · · 9 ·

A	B	D	E	M	Ar	R'	R²	R³	R⁶
—	Q32	CH.	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q4	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	□10	Q7	H	H	Q4	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q8	H	H	Q4	Me
CH₂	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q1	H	H	Q4	Me
ch₂	□32	ch₂	ch₂	□10	Q2	H	H	Q4	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q3	H	H	Q4	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	□10	Q4	H	H	Q4	Me
ch₂	□32	ch₂	ch₂	□10	Q5	H	H	Q4	Me
ch₂	□32	ch₂	ch₂	□10	Q6 ’	H	H	Q4	Me
ch₂	□32	ch₂	ch₂	□10	Q7	H	H	Q4	Me
ch₂	□32	ch₂	ch₂	□10	Q8	H	H	Q4	Me
—	□36	ch₂	ch₂	□10	Q1	H	H	Q4	Me
—	□36	ch₂	ch₂	□10	Q2	H	H	Q4	Me
—	□36	ch₂	ch₂	□10	Q3	H	H	Q4	Me
—	□36 ·	ch₂	ch₂	□10	Q4	H	H	Q4	Me
—	□36	ch₂	ch₂	□ 10	Q5	H	H	Q4	Me
—	□36	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q4	Me
—	□36	ch₂	ch₂	□ 10	Q7	H	H	Q4	Me
—	□36	ch₂	ch₂	□ 10	Q8	H	H	Q4	Me
ch₂	□36	ch₂	ch₂	□ 10	Q1	H	H	Q4	Me
ch₂	□36	ch₂	ch₂	□ 10	Q2	H	H	Q4	Me
ch₂	□36	ch₂	ch₂	□10	Q3	H	H	Q4	Me
ch₂	□36	ch₂	ch₂	□ 10	Q4	H	H	Q4	Me

• · ·

I * » · • · · · » · • ·

Tabulka 1 (pokračování)

A	B	D	E	M	Ar	R'	R²	R³	R^s
CH₂	Q36	CH₂	ch₂	Q10	Q5	H	H	Q4	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q4	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	QIO	Q7	H	H	Q4	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	QIO	Q8	H	H	Q4	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q1	H	H	Q3	H
—	Q32	ch₂	CH₂'	Q10	Q2	H	H	Q3	H
—	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q3	H	H	Q3	H
•—	Q32	ch₂	ch₂	QIO	Q4	H	H	Q3	H
—	Q32	ch₂	ch₂	QIO	Q5 ·	H	H	Q3	H
—	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	H
—	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q7	H	H	Q3	H
—	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q8	H	H	Q3	H
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	QIO	Q1	H	H	Q3	H
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	QIO	Q2	H	H	Q3	H
ch₂	Q32	• ch₂	ch₂	QIO	Q3	H	H	Q3	H
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	QIO	Q4	H	H	Q3	K
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	QIO	Q5	H	H	Q3	H
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	QIO	Q6	H	H	Q3	H
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	QIO	Q7	H	H	Q3 ,	H
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	QIO	Q8	H	H	Q3	H
—	Q36	ch₂	ch₂	QIO	Q1	H	H	Q3	H
—	Q36	ch₂	ch₂	QIO	Q2	H	H	Q3	H
—	Q36	ch₂	ch₂	QIO	Q3	H	H	Q3	H

» · fe fe « r « · · i · * · • « fe » · *

Tabulka 1 (pokračování)
A	B	D E	M	Ar	R¹	R²	R³	R⁶
—	(136	ch₂ ch₂	Q10	Q4	H	H	Q3	H
—	Q36	ch₂ ch₂	010	Q5	H	H	Q3	H
—	Q36	ch₂ ch₂	010	Q6	H	H	Q3	H
—	Q36	ch₂ ch₂	Q10	Q7	H	H	Q3	H
—	Q36	ch₂ ch₂	OlO	Q8	H	H	Q3	H
CH₂	Q36	ch₂ ch₂	Q10	Q1	H	H	Q3	H
ch₂	Q36	ch₂ ch₂	Q10	Q2	H	H	Q3	H
ch₂	0.36	ch₂ ch₂	Q10	Q3	H	H	Q3	H
ch₂	Q36	ch₂ ch₂	Q10	Q4 ’	H	H	Q3	H
ch₂	Q36	ch₂ ch₂	Q10'	Q5	H	H	Q3	H
ch₂	Q36	ch₂ ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	H
ch₂	Q36	ch₂ ch₂	Q10	Q7	H	H	Q3	H
ch₂	Q36	ch₂ ch₂	Q10	Q8	H	H	Q3	H
—	Q32	ch₂ ch₂	Q9	Q1	H	H	Q3	Me
—	032	ch₂ ch₂	Q9	Q2	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂ ch₂	Q9	Q3	H	H	Q3	Me
—	032	ch₂ ch₂	Q9	Q4	H	H	Q3	Me
•—	Q32	ch₂ ch₂	Q9	Q5	H	H	Q3	Me
—	Q32	Cll₂ ch₂	Q9	Q6	H	II	Q3.	Me
—	032	ch₂ ch₂	Q9	Q7	II	H	Q3	Me
—	032	ch₂ ch₂	Q9	Q8	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂ ch₂	Q9	Q1	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂ ch₂	Q9	Q2	H	H	Q3	Me

Tabulka 1 (pokračování) «· • « * · • · · ··« » • · l ··· * t « ·· ·· ·· ·· « · · ·: ;

• · · 9*99

9 ·· ··· · * * • · 9 * · ·*· «· *♦ *·

A	B	0	E	M	Ar	R'	R²	R³	R⁶
CH₂	Q32	ch₂	ch₂	Q9	Q3	H	H	Q3	Me
ch₂	Q.32	ch₂	ch₂	Q9	Q4	H	H	Q3	Me .
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Q9	Q5	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Q9	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Q9	Q7	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Q9	Q8	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q9	Q1	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q9	Q2	H	’ H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q9	Q3 '	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q9	Q4	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q9	Q5	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q9	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q9	Q7	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q9	Q8	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q9	Q1	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	Cfí₂	Q9	Q2	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q9	Q3	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	. ch₂	ch₂	Q9	Q4	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q9	Q5	H	H	Q3.	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q9	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q9	Q7	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q9	Q8	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Qll	Q1	H	H	Q3	Me

• · • · · · · • · · · · • · ·

Tabulka 1 (pokračování)

Λ	B	D	E	M	Ar	R'	R²	R³	R⁶
—	Q32	CH_Z	ch₂	□11	Q2	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	□11	Q3	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Qll	Q4	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Qll	Q5	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Qll	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Qll	Q7	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Qll	Q8	H	H	Q3	Me
CH₂	Q32	ch₂	ch₂	Qll	Q1	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Qll	Q2 '	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Qll	Q3	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Qll	Q4	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Qll	Q5	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Qll	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Qll	Q7	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32 '	ch₂	ch₂	Qll	Q8	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Qll	Q1	H	H	Q3	Me
—	□36	ch₂	ch₂	Qll	Q.2	H	H	Q3	Me
—	□36	ch₂	ch₂	Qll	Q3	H	H	Q3	Me
—	□36	ch₂	ch₂	Qll	Q4	H	H	□3,	Me
—	□36	ch₂	ch₂	Qll	Q5	H	H	Q3	Me
—	□36	ch₂	ch₂	Qll	Q6	H	H	Q3	Me
—	□36	ch₂	ch₂	Qll	Q7	H	II	Q3	Me
—	□36	ch₂	ch₂	Qll	Q8	H	H	Q3	Me

• · • ·

Tabulka 1 (pokračování)

Λ Β	D E	M	Ar	R'	R²	R³	R⁶
Clb Q36	ch₂ ch₂	Qll	Q1	H	H	Q3	Me
CH₂ Q36	ch₂ ch₂·	Qll	Q2	H	H	Q3	Me
CH₂ Q36	ch₂ ch₂	Qll	Q3	H	ÍI	Q3	Me
CH. Q36	ch₂ ch₂	Qll	Q4	H	H	Q3	Me
CH₂ Q36	ch₂ ch₂	Qll	Q5	H	H	Q3	Me
CH₂ Q36	ch₂ ch₂	Qll	Q6	H	H	Q3	Me
CH₂ Q36	ch₂ ch₂	Qll	Q7	H	H	Q3	Me
CH₂ Q36	ch₂ ch₂	Qll	Q8	H	H	Q3	Me
— Q32	ch₂ ch₂	Q12	Q1 ·	H	H	Q3	Me
— Q32	ch₂ ch₂	Q12	Q2	H	H	Q3	Me
— Q32	ch₂ ch₂	Q12	Q3	H	H	Q3	Me
— Q32	ch₂ ch₂	Q12	Q4	H	H	Q3	Me
— Q32	Cll₂ ch₂	Q12	Q5	H	H	Q3	Me
— Q32	ch₂ ch₂	Q12	Q6	H	H	Q3	Me
— Q32	•ch₂ ch₂	Q12	Q7	H	H	Q3	Me
— Q32	ch₂ ch₂	Q12	Q8	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂ ch₂	Q12	Q1	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂ ch₂	Q12	Q2	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂ ch₂	Q12	Q3	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂ ch₂	Q12	Q4	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂ ch₂	Q12	Q5	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂ ch₂	Q12	Q6	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	ch₂ ch₂	Q12	Q7	H	H	Q3	Me

Tabulka 1 (pokračování)

A	B	D	E	M	Ar	R¹	R²	R³	R^s
CH₂	U32	CH₂	CH₂	Q12	Q8	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q12	Ql	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q12	Q2	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q12	Q3	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q12	Q4	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	□12	Q5	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	□12	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	□12	Q7	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	□12	Q8 '	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q12	Ql	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	□12	Q2	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	□ 12	Q3	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	□12	Q4	H	H	Q3	Me
ch₂	□36	ch₂	ch₂	□12	Q5	H	H	Q3	Me
ch₂	□36	ch₂	ch₂	□12	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q12	Q7	H	H	Q3	Me
ch₂	□36	ch₂	ch₂	□ 12	Q8	H	H	Q3	Me
—	□32	CHMe	ch₂	□ 10	Ql	H	H	Q3	Me
—	□32	CHMe	ch₂	□10	Q2	H	H	Q3,	Me
—	□32	CHMe	ch₂	□ 10	Q3	H	H	Q3	Me
—	□32	CHMe	ch₂	□ 10	Q4	H	H	Q3	Me
—	□32	CHMe	ch₂	□10	Q5	H	H	Q3	Me
—	□32	CHMe	ch₂	□ 10	Q6	H	H	Q3	Me

• · » · · • · · I

Tabulka 1 (pokračování)

Λ B	0	E	M	Ar	R¹	R²	R³	R⁵
— Q32	CHMe	CH₂	Q10	Q7	H	H	Q3	Me
— Q32	CHMe	ch₂	Q10	Q8	H	H	Q3	Me
Ctl₂ Q32	CHMe	ch₂	Q10	dl	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	CHMe	ch₂	Q10	Q2	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	CHMe	ch₂	Q10	Q3	H	H	Q3	Me
CH₃ Q32	CHMe	ch₂	Q10	Q4	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	CHMe	ch₂	Q1O	Q5	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	CHMe	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
CH₂ Q32	CHMe	ch₂	Q10	Q7 '	H	H	Q3	Me
CH₃ Q32	CHMe	ch₂	Q1O	Q8	H	H	Q3	Me
— Q36	CHMe	ch₂	Q10	Q1	H	H	Q3	Me
— Q36	CHMe	ch₂	Q10	Q2	H	H	Q3	Me
— Q36	CHMe	ch₂	Q10	Q3	H	H	Q3	Me
— Q36	CHMe	ch₂	Q10	Q4	H	H	Q3	Me
— Q36	CHMe	ch₂	Q1O	Q5	H	H	Q3	Me
- Q36	CHMe	ch₂	Q10	QG	H	H	Q3	Me
— Q36	CHMe	ch₂	Q1O	Q7	H	H	Q3	Me
— Q3G	CHMe	ch₂	Q10	Q8	H	H	Q3	Me
CH₂ Q36	CHMe	ch₂	Q1O	Q1	H	H	Q3	Me
CH₂ Q36	CHMe	ch₂	CL1O	Q2	H	H	Q3	Me
CH₂ Q36	CHMe	ch₂	Q10	Q3	H	H	Q3	Me
CH₂ Q36	CHMe	ch₂	Q1O	Q4	H	H	Q3	Me
CH₂ Q36	CHMe	ch₂	Q10	Q5	H	H	Q3	Me

\ • · • · · · • · · · • · • · · · · ·

Tabulka 1 (pokračování)

A	B	D	E M	Ar	R^l	R²	R³	R⁶
CH₂	Q36	CHMe	CH₂ Q10	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	CHMe	CH₂ Q10	Q7	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	CHMe	CH₂ Q10	Q8	H	H	Q3	Me
—	Q32	CH₂	CH₂ Q13	Q1	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	CH₂ Q13	Q2	H	H	Q3	Me
—	(132	ch₂	CH₂ Q13	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	CH₂ Q13	Q1	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	CH₂ Q13	Q2	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	CH₂ Q13	Q6 ‘	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	CH₂ Q13	dl	H	H	Q3	Me
—	□36	ch₂	CH₂ Q13	Q2	H	H	Q3	Me
—	□36	ch₂	CH₂ Q13	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	□36	ch₂	CH₂ Q13	Q1	H	H	Q3	Me
ch₂	□36	ch₂	CH₂ Q13	Q2	H	H	Q3	Me
ch₂	□36 -	ch₂	CH₂ Q13	Q6	H	H	Q3	Me
—	□32	ch₂	CH₂ Q14	Q1	H	H	Q3	Me
—	□32	ch₂	CH₂ Q14	Q2	H	H	Q3	Me
-—	□32	ch₂	CH₂ Q14	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	□32	ch₂	CH₂ Q14	Q1	H	H	Q3	Me
ch₂	□32	ch₂	CH₂ Q14	Q2	H	H	Q3	Me
ch₂	□32	ch₂	CH₂ Q14	Q6	H	H	Q3	Me
—	□36	ch₂	CH₂ 014	Q1	H	H	Q3	Me
—	□36	ch₂	CH₂ Q14	Q2	H	H	Q3	Me

• ·

Tabulka 1 (pokračování)

A	B	D	E	M	Ar	R¹	R²	R³	R⁶
—	Q36	CH₂	CH,	□14	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	CH,	Q14	Q1	H	H	Q3	Me
ch,	□36	ch₂	CH,	Q14	Q2	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch,	CH₂	Q14	QS	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	CH,	Q15	Q1	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	CH,	Q15	Q2	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	CH,	□15	Q6	H	H	Q3	Me
CH,	Q32	ch₂	CH₂	Q15	Q1	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	CH,	□15	Q2 '	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	CH₂	□15	Q6	H	H	Q3	Me
—	□36	ch₂	CH,	□15	Q1	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	CH,	□15	Q2	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	CH,	□15	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	CH,	□15	Q1	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	• CH,	CH,	□15	Q2	H	H	Q3	Me
ch,	Q36	CH,	CH,	□15	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	CH,	Q16	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch,	CH,	Q16	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	CH,	Q16	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	□36	CH,	CH,	Q16	Q6	H	H	Q3	Me
—	□32	CH,	CH,	Q17	Q6	H	H	Q3	Me
CH,	Q32	CH,	CH,	Q17	Qtí	H	H	Q3	Me
—	□36	CH,	CH,	Q17	Q6	H	H	Q3	Me

• ·

Tabulka 1 (pokračování)

A	8	D	E	M	Ar	R‘	R²	R³	R⁶
CH₂	Q36	CH₂	ch₂	Q17	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	018	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	018	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q18	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q18	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Q19	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	0.32	ch₂	ch₂	Q19	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q19	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q19	Q6 ’	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Q20	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Q20	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	020	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q20	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Q21	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	032 -	ch₂	ch₂	Q21	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q21	QG	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q21	QG	H	H	Q3	Me
—	032 .	ch₂	ch₂	Q22	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	032	ch₂	ch₂	Q22	Q6	H	H	Q3,	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q22	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q22	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Q23	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	CHa	(123	Q6	H	H	Q3	Me

Tabulka 1 (pokračování)

A	B	0	E	M	Ar	R*	R²	R³	R⁶
—	□36	CHa	CHa	□23	Q6	H	H	Q3	Me
CHa	□36	CHa	CHa	Q23	QG	H	H	Q3	Me
—	Q32	CHa	CHa	□24	G6	H	H	Q3	Me
CHa	Q32	CHa	CHa	□24	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q36	CHa	CHa	Q24	Q6	H	H	Q3	Me
CHa	Q36	CHa	CHa	□24	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q32	CHa	CHa	Q25	Q6	H	H	Q3	Me
CHa	Q32	CHa	CHa	□25	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q36	CHa	CHa	Q25	Q6 ’	H	H	Q3	Me
CHa	Q36	CHa	CHa	□25	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q32	CHa	CHa	□26	Q6	H	H	Q3	Me
CHa	□32	CHa	CHa	Q26	Q6	H	H	Q3	Me
—	□36	CHa	CHa	Q26	Q6	H	H	Q3	Me
CHa	□36	CHa	CHa	□26	Q6	H	H	Q3	Me
—	□32	CHa	CHa	□27	Q6	H	H	Q3	Me
CHa	Q32	CHa	CHa	□27	Q6	H	H	Q3	Me
—	□36	CHa	CHa	□27	Q6	H	H	Q3	Me
CHa	□36	CHa	CHa	□27	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q32	CHa	CHa	□28	Q6	H	H	Q3	Me
CHa	□32	CHa	CHa	□28	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q36	CHa	CHa	□28	Q6	H	H	Q3	Me
CHa	□36	CHa	CHa	□28	Q6	H	H	Q3	Me
—	□32	CHa	CHa	□29	Q6	H	H	Q3	Me

• ·

Tabulka 1 (pokračování)

A	B	D	E	M	Ar	R*	R^s	R³	R^s
CH₂	Q32	CH₂	ch₂	Q29	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q29	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q29	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Q30	Q6	H	H	Q3	Me
CH_a	Q32	ch₂	ch₂	Q30	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q30	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q30	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Q31	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Q31	Q6 '	H	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q31	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q31	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q33	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q33	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q34	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q34 '	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
•—	Q35	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q35	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q37	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q37	ch₂	ch₂	□ 10	Q6	H	H	Q3.	Me
—	Q38	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q38	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q39	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	II	Q3	Me
ch₂	Q39	Clb	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me

• · · · • · · · • · · · · · · • ·

Tabulka 1 (pokračování)

A	B	0	E	M	Ar	R'	R²	R³	R⁶
—	Q40	ch₂	ch₂	□10	Q6	li	H	Q3	Me
CH₂	Q40	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q41	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	□41	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q42	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q42	ch₂	CH₂'	□10	Q6	H	H	Q3	Me
—	Q43	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q43	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
Q32	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q6 ·	H	H	Q3	Me
CHMe	□32	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
Q32	Q36	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
CHMe	□36	ch₂	ch₂	Q1	Q6	H	H	Q3	Me
Q32	Q33	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
CHMe	□33	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
Q32	Q34 ·	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
CHMe	Q34	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
Q32	Q35	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
CHMe	Q35	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
Q32	□37	ch₂	ch₂	□ 10	Q6	H	H	Q3	Me
CHMe	□37	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
Q32	□38	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
CHMe	□38	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
□32	□39	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me

• ·

Tabulka 1 (pokračování)

A	B	0	E	M	Ar	R*	R²	R³	R⁶
CHMe	Q39	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
Q32	Q40	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
CHMe	Q40	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
Q32	□41	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
CHMe	Q41	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
□32	□42	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
CHMe	□42	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
Q32	Q43	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
CHMe	Q43	ch₂	ch₂	□10	Q6 '	H	H	Q3	Me
—	□32	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Bn
CH₂	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Bn
—	□36	ch₂	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Bn
ch₂	□36	ch₂	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Bn
—	Q32	□32	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	Q32 ·	Q32	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
—	□36	Q32	ch₂	□10	Q6	H	H	Q3	Me
ch₂	□36	□32	ch₂	Q10	Q6	H	H	Q3	Me
—	□32	CH₂	□32	Q10	Q6	H	H	OMe	Me
ch₂	□32	ch₂	□32	Q10	Q6	H	H	OMe	Me
—	□36	ch₂	-Q32	□10	Q6	H	H	Ome	Me
ch₂	Q36	ch₂	Q32	Q10	Q6	H	H	OMe	Me
—	□32	ch₂	□32	□10	Q6	H	H	OEt	Me
ch₂	□32	ch₂	□32	□10	Q6	H	H	OEt	Me

• · ·

Tabulka 1 (pokračování)

A	B	D	E	M	Ar	R'	R²	R³	R⁶
—	Q36	CH_Z	Q32	Q10	Q6	H	H	OEt	Me
CH₂	Q36	ch₂	Q32	Q10	Q6	H	H	OEt	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q6	5-F	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q6	5-F	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q10	Q6	5-F	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q10	Q6	5-F	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q6	6-F	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q6	6-F	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q10	Q6 '	6-F	H	Q3	Me
ch₂	Q36	Cll₂	ch₂	Q1O	Q6	6-F	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q6	5-C1	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q6	5-C1	H	Q3	' Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q1O	Q6	5-C1	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q1O	Q6	5-C1	H	Q3	Me
—	Q32 -	ch₂	ch₂	Q10	Q6	6-C1	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q6	6-CI	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q1O	Q6	6—Cl	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q1O	Q6	6-CI	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	CL1O	Q6	5-Br	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Q1O	Q6	5-Br	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	Q10	Q6	5-Br	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	Q1O	Q6	5-Br	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q6	6-Br	H	Q3	Me

• · • · ·

Tabulka 1 (pokračování) • « » · · · • · · • · · · »

A	B	D	Β M	Ar	R*	R²	R³	R⁶
CH₂	Q32	ch₂	Clb Q10	Q6	6-Br	H	Q3	Me
—	Q36	Clb	CH₂ Q10	Q6	6-Br	H	Q3	Me
Clb	Q36	ch₂	CH₂ Q10	Q6	6-Br	H	Q3	Me
—	Q32	,ch₂	CH₂ Q10	Q6	5-F	6-F	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	CH₂ Q10	Q6	5-F	6-F	Q3	Me
—	Q36	ch₂	CH₂ Q10	Q6	5-F	6-F	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	CH₂ Q10	Q6	5-F	6-F	Q3	Me
—	Q32	ch₂	CH₂ Q10	Q6	5-C1	6-C1	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	CH₂ Q10	Q6 ’	5-C1	6-C1	Q3	Me
—	Q36	ch₂	Clb Q10	Q6	5-C1	6-C1	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	CH₂ Q10	Q6	5-C1	6-C1	Q3	Me
—	Q32	ch₂	Clb Q10	Q6	5-Br	6-Br	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	CH₂ Q10	Q6	5-Br	6-Br	Q3	Me
—	Q36	ch₂	CH₂ Q1O	Q6	5-Br	6-Br	Q3	Me
ch₂	Q36 -	ch₂	CH₂ Q.1O	Q6	5-Br	6-Br	Q3	Me
—	Q32	ch₂	CH₂ Q10	Q6	5-Me	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	CH₂ Q10	Q6	5-Me	H	Q3	Me
—	Q36	. ch₂	Clb Q1O	Q6	5-Me	H	Q3	Me
Clb	Q36	ch₂	CH₂ Q10	Q6	5-Me	H	Q3	Me
—	Q32	ch₂	CH₂ Q1O	Q6	6-Me	K	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	CH₂ Q1O	Q6	6-Me	H	Q3	Me
—	Q36	ch₂	CH₂ Q1O	Q6	6-Me	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	CH₂ Q10	Q6	6-Me	H	Q3	Me

• 4

4 « ί * « «

• 4 «

Tabulka 1 (pokračování)

4 4 4 • · · t • 4 · • · * * • 4 • » 4 <. » ·

A	B	D	E	M	Ar	R¹	R²	R³	R⁶
—	Q32	CH₂	ch₂	□10	Q6	5-OMe	H	Q3	Me
ch₂	Q32	ch₂	ch₂	Q10	Q6	5-OMe	H	Q3	Me
—	□36	ch₂	ch₂	□10	Q6	5-OMe	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	□10	Q6	5-OMe	H	Q3	Me.
—	□32	cb₂	ch₃	□10	Q6	6-OMe	H	Q3	Me
ch₂	□32	ch₂	ch₂	□10	Q6	6-OMe	H	Q3	Me
—	□36	ch₂	ch₂	□10	Q6	6-OMe	H	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	□10	Q6	6-OMe	H	Q3	Me
—	□32	ch₂	ch₂	□10	Q6	5-Me	6-Me	Q3	Me
ch₂	□32	ch₂	ch₂	□10	Q6	5-Me	6-Me	Q3	Me
—	Q36	ch₂	ch₂	□10	Q6	5-Me	6-Me	Q3	Me
ch₂	Q36	ch₂	ch₂	□10	Q6	5-Me	6-Me	Q3	Me
—	□32	ch₂	ch₂	□10	Q6	5-OMe	6-OMe	Q3	Me
CH_a	□32	ch₂	ch₂	□10	Q6	5-OMe	6-OMe	Q3	Me
—	□36 ·	ch₂	ch₂	Q10	Q6	5-OMe	6-OMe	Q3	Me
ch₂	□36	ch₂	ch₂	□ 10	Q6	5-OMe	6-OMe	Q3	Me

• · * « 4 · • · « <

• · 4 • · · * » · ···« 4»

Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu může být použita pro účely podle tohoto vynálezu buď ve své volné formě nebo ve formě farmakologicky přijatelné soli. Takovou kyselou adiční solí může být například sůl minerální kyseliny (jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan nebo dihydrogenfosforečnan), sůl organické kyseliny (jako je formiát, acetát, propionát, sukcinát, malonát, oxalát, maleát, fumarát, malát, citrát, tartarát, laktát, glutamát, asparát, pikrát nebo uhličitan), nebo sulfonát (jako je methansulfonát, benzensulfónát nebo toluensulfonát).

Nyní budou popsány způsoby přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu.

Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I jako sloučenina podle tohoto vynálezu mohou být připraveny způsoby, které jsou reprezentovány následujícími reakčními schématy (1) až (7).

Reakční schéma (1)

X

Λ '

N-D-Ar (ma)

R

HN-B-N

R⁴ R

(I) kde A, B, D, Ε, X, Ar, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ mají výše definovaný význam, a Y je odstupující skupina, jako je halogenový atom a to jako atom chloru, bromu nebo jodu, methansulfonyloxylová skupina, /?-toluensulfonyloxylová skupina nebo trifluormethansulfonyloxylová skupina.

Reakční schéma (1) je způsob přípravy sloučeniny podle tohoto vynálezu reagováním sloučeniny Ha se sloučeninou lila.

Tato reakce se provádí obvykle za přítomnosti nebo bez přítomnosti anorganické zásadité látky nebo organické zásadité látky.

Mezi anorganické zásadité látky patří uhličitany kovů jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan lithný, hydrogenuhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný, hydroxidy kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydridy • · kovů jako je hydrid sodný, hydrid draselný a n-butyllithium, alkoxidy kovů jako je methoxid sodný, ethoxid sodný a t-butoxid draselný, a amidy kovů jako je amid sodný, diisopropylamid lithný, hexamethyldisilazid lithný, hexamethyldisilazid sodný a 2,2,6,6tetramethylpiperidid.

Mezi organické zásadité látky patří například trimethylamin, tríethylamin, pyridin a diisopropylethylamin.

Rozpouštědlem při této reakci může být jakékoli rozpouštědlo, pokud se nezúčastňuje reakce, a může jím být například uhlovodíkový typ rozpouštědla, jako je například benzen, toluen nebo hexan, etherový typ rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, diethylether nebo 1,4-dioxan, amidový typ rozpouštědla, jako je například formamid, N,N-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid nebo Nmethylpyrrolidon, alkoholový typ rozpouštědla, jako je například methanol, ethanol nebo propanol, halogenový typ rozpouštědla, jako je například chloroform, methylenchlorid nebo ethylenchlorid, jiné rozpouštědlo, jako je například acetonitril nebo dimethylsulfoxid, voda, nebo směs takovýchto rozpouštědel. Nicméně však může být tato reakce prováděna bez přítomnosti rozpouštědla.

Teplota při uvedené reakci může být v rozmezí od - 78 °C do bodu varu rozpouštědla, použitého při této reakci.

Molámí poměr výchozích látek může být popřípadě předem nastaven, ovšem je možné použít sloučeninu obecného vzorce lila v množství od 0,8 mol do 10 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce Ha.

Reakční schéma (2)

R

A-Ňh

Y-B-N

N-D-Ar (Illb) R⁵ (I) kde A, B, D, E, X, Y, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ mají výše definovaný význam.

Reakční schéma (2) je způsob přípravy sloučeniny podle tohoto vynálezu reagováním sloučeniny obecného vzorce lib s sloučeninou obecného vzorce Illb.

Tuto reakci lze provádět za podmínek, které jsou podobné podmínkám u reakčního schéma (1).

Molární poměr výchozích látek může být popřípadě předem nastaven, ovšem je možné použít sloučeninu obecného vzorce lib v množství od 0,8 mol do 10 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce Illb.

Reakční schéma (3)

X

(IVa) kde A, B, D, Ε, X, Y, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ mají výše definovaný význam.

Reakční schéma (3) je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu reagováním sloučeniny obecného vzorce IVa se sloučeninou obecného vzorce Va.

Molární poměr výchozích látek může být popřípadě předem nastaven, ovšem je možné použít sloučeninu obecného vzorce Va v množství od 0,8 mol do 1,5 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IVa.

Reakční schéma (4) • ·

(IVb)

X

Λ.

W 'N-D-Ar (Vb)

Ř⁵ (I) nebo X-C=N—D—Ar (Vc) kde A, B, D, E, X, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ mají výše definovaný význam a W je atom halogenu, jako je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkyl(aryl)thio skupina, jako je methylthioskupina, benzylthioskupina nebo fenylthioskupina, nebo alkyl(aryl)oxyskupina, jako je methoxy skupina, benzyloxyskupina nebo fenyloxyskupina.

Reakční schéma (4) je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu reagováním sloučeniny obecného vzorce IVb se sloučeninou obecného vzorce Vb nebo sloučeninou obecného vzorce Vc. (Pokud se použije sloučenina obecného vzorce Vc, pak R⁵ ve sloučenině obecného vzorce I může být atom vodíku.)

Tato reakce se může provádět zahříváním nebo ochlazováním sloučeniny obecného vzorce IVb a sloučeniny obecného vzorce Vb nebo sloučeniny obecného vzorce IVb a sloučeniny obecného vzorce Vc, v prostředí rozpouštědla nebo bez přítomnosti rozpouštědla, a může se provádět za podmínek, které jsou podobné podmínkám u reakčního schéma (1).

Molární poměr výchozích látek může být popřípadě předem nastaven, ovšem je možné použít sloučeninu obecného vzorce Vb nebo sloučeninu obecného vzorce Vc v množství od 0,8 mol do 1,5 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IVb.

Reakční schéma (5)

(Via) (I) « · kde A, B, D, Ε, X, W, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ mají výše definovaný význam.

Reakční schéma (5) je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu reagováním sloučeniny obecného vzorce Via se sloučeninou obecného vzorce Vila.

Tato reakce se může provádět zahříváním nebo ochlazováním sloučeniny obecného vzorce Via a sloučeniny obecného vzorce Vila v prostředí rozpouštědla nebo bez přítomnosti rozpouštědla a může se provádět za podmínek, které jsou podobné podmínkám u reakčního schéma (1).

Molární poměr výchozích látek může být popřípadě předem nastaven, ale je možné použít sloučeninu obecného vzorce Via v množství od 0,8 mol do 1,5 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce Vila.

Reakční schéma (6)

kde A, B, D, Ε, X, Y, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ mají výše definovaný význam.

Reakční schéma (6) je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu reagováním sloučeniny obecného vzorce VIb se sloučeninou obecného vzorce Vllb.

Tato reakce se může provádět za podmínek, které jsou podobné podmínkám u reakčního schéma (1).

Molární poměr výchozích látek může být popřípadě předem nastaven, ale je možné použít sloučeninu obecného vzorce VIb v množství od 0,8 mol do 1,5 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce Vllb.

• » · • · · ·

Reakční schéma (7)

Reakční schéma (7) je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu reagováním sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX.

Molární poměr výchozích látek může být popřípadě předem nastaven, ale je možné použít sloučeninu obecného vzorce IX v množství od 0,8 mol do 1,5 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VIII.

Nyní budou dále popsány způsoby přípravy výchozích látek pro sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Z výchozích látek pro sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být sloučenina obecného vzorce Ha a sloučenina obecného vzorce lib připravena pomocí způsobů, které jsou znázorněny reakčním schéma (8).

• · · ·

Reakční schéma (8)

Μ · · * • » » * • · · • Λ « · · » · • · · · · *

(íX) ^Y_E'R³ r'

N '>-A-OH — N

H (Haa)

Halogenační činidlo nebo

R^sSO->Cl

Halogenační činidlo nebo R^SSO₂CI

Va-Y (Ha)

? (Xa) HN-Z

(Xb) (Ilba)

Odstranění chránící skupiny

N ^x>—A-NH M

H (Hbc) (IX)

Y-E-R3 R'.

R⁶

NH₂ (Xb)

Odstranění chránící skupiny

n R y-A-NH (Hb) N kde A E, Y, R¹, R², R³ a R⁶ mají výše uvedený význam, R⁸ je například methylová skupina, trifluormethylová skupina, fenylová skupina nebo 4-methylfenylová skupina, a Z je chránící skupina pro aminoskupinu, jako je formylová skupina, acetylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo t-butoxykarbonylová skupina.

• · · ·

Sloučenina obecného vzorce Ila může být připravena kondenzováním sloučeniny obecného vzorce Ilaa se sloučeninou obecného vzorce IX za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ilab, poté následuje halogenace (halogenační činidlo může být chlorační činidlo jako je chlorid fosforečný, thionylchlorid, sulfurylchlorid, chlortrifenylfosfin nebo tetrachlormethan-trifenylfosfm, bromační činidlo, jako je bromid fosforitý, bromid fosforečný, thionylbromid, sulfurylbromid, brom-trifenylfosfin nebo tetrabrommethan-trifenylfosfin nebo jodační činidlo, jako je jod-trifenylfosfin) nebo reagováním s R⁸SC>2C1 nebo halogenací sloučeniny obecného vzorce Ilaa nebo jejím regováním s R⁸SO₂C1 za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ilac, poté pak následuje její kondenzace se sloučeninou obecného vzorce IX.

Sloučenina obecného vzorce lib může být připravena reagováním sloučeniny obecného vzorce Ila se sloučeninou obecného vzorce Xb nebo reagováním sloučeniny obecného vzorce Ila se sloučeninou obecného vzorce Xa za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ilbb, po čemž následuje odstranění chránící skupiny, nebo dochází k reagování sloučeniny obecného vzorce Ilac se sloučeninou obecného vzorce Xa za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ilba, potom následuje její reakce se sloučeninou obecného vzorce IX za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ilbb, následuje odstranění chránící skupiny, nebo se provede odstranění chránící skupiny nejprve před vznikem sloučeniny obecného vzorce líbe, následuje její reagování se sloučeninou obecného vzorce IX, nebo reaguje sloučenina obecného vzorce Ilac se sloučeninou obecného vzorce Xb za vzniku sloučeniny obecného vzorce líbe, poté následuje její reagování se sloučeninou obecného vzorce IX nebo se volí její chránění za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ilba, potom následuje její reagování se sloučeninou obecného vzorce IX za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ilbb, potom následuje odstranění chránící skupiny.

Z výchozích látek pro sloučeniny podle tohoto vynálezu může být sloučenina obecného vzorce IVa připravena způsoby, které jsou znázorněny následujícím reakčním schéma (9).

• · • · • · • · · >

Reakční schéma (9) (Xlb)

R

HN-B-OH

(Ilac) y-A-Y n R° >-A-NH N

H (Hbc)

Y-B-OH (Xla)

Y-B-OH (Xla) (Xlb) R⁶

HN-B-OH

>-A-N-B-OH (IX)

Y-E.

R³R¹· (IVaa)

N R^by-A-N-B-OH

N

F , (IVab)

Halogenačni činidlo nebo

R^sSO->CI

R y-A-N-B-Y (IVa) kde A, Β, Ε, Y, R¹, R², R³, R⁶ a R* mají výše uvedený význam.

• « • ·

Sloučenina IVa může být připravena reagováním sloučeniny obecného vzorce Ha se sloučeninou obecného vzorce Xlb nebo reagováním sloučeniny obecného vzorce lib se sloučeninou obecného vzorce Xla za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVab, potom následuje její halogenace nebo její reagování slČSChCl, nebo reaguje sloučenina obecného vzorce Ilac se sloučeninou obecného vzorce Xlb nebo reaguje sloučenina obecného vzorce líbe se sloučeninou obecného vzorce Xla za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVaa, poté pak následuje její reagování se sloučeninou obecného vzorce IX za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVab, potom následuje její halogenace nebo reagování s R⁸SO2C1.

Z výchozích látek pro sloučeniny podle tohoto vynálezu může být sloučenina obecného vzorce IVb připravena způsoby, které jsou znázorněny následujícím reakčním schéma (10).

Reakční schéma (10)

• ·

kde A, Β, Ε, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴ a R⁶ mají výše uvedený význam.

Sloučenina IVb může být připravena odstraněním chrániči skupiny u sloučeniny obecného vzorce IVbb nebo reagováním sloučeniny obecného vzorce Ila se sloučeninou obecného vzorce Xlld. Meziprodukt obecného vzorce IVbb může být připraven reagováním sloučeniny obecného vzorce lib se sloučeninou obecného vzorce Xllb, reagováním sloučeniny obecného vzorce IVa se sloučeninou obecného vzorce Xlla, reagováním sloučeniny obecného vzorce IVba se sloučeninou obecného vzorce IX, nebo reagováním sloučeniny obecného vzorce Ila se sloučeninou obecného vzorce XIIc.

Z výchozích látek pro sloučeniny podle tohoto vynálezu může být sloučenina obecného vzorce Via připravena způsoby, které jsou znázorněny následujícím reakčním schéma (11).

Reakční schéma (11)

• · · · » · · · kde A, Β, Ε, X, Y, W, R¹, R², R³, R⁴ a R⁶ mají výše uvedený význam.

Sloučenina Via může být připravena reagováním sloučeniny obecného vzorce lib se sloučeninou obecného vzorce XlIIb, reagováním sloučeniny obecného vzorce IVa se sloučeninou obecného vzorce XlIIa, reagováním sloučeniny obecného vzorce Vlaa se sloučeninou obecného vzorce IX, reagováním sloučeniny obecného vzorce Ila se sloučeninou obecného vzorce XIIIc, nebo reagováním sloučeniny obecného vzorce IVb se sloučeninou obecného vzorce XlIId.

Z výchozích látek pro sloučeniny podle tohoto vynálezu může být sloučenina obecného vzorce VIb připravena způsoby, které jsou znázorněny následujícím reakčním schéma (12).

Reakční schéma (12)

• · • ·

kde A, Β, Ε, X, Y, W, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam.

Sloučenina VIb může být připravena reagováním sloučeniny obecného vzorce Via se sloučeninou obecného vzorce XlVa, reagováním sloučeniny obecného vzorce IVa se sloučeninou obecného vzorce XlVb, reagováním sloučeniny obecného vzorce Ila se sloučeninou obecného vzorce XIVc, reagováním sloučeniny obecného vzorce lib se sloučeninou obecného vzorce XIVd, reagováním sloučeniny obecného vzorce IVb se sloučeninou obecného vzorce XlVe nebo reagováním sloučeniny obecného vzorce IVba se sloučeninou obecného vzorce IX.

Z výchozích látek pro sloučeniny podle tohoto vynálezu může být sloučenina obecného vzorce VIII připravena způsoby, které jsou znázorněny následujícím reakčním schéma (13).

• · • · • · · ·

kde A, B, D, X, Y, W, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁸ mají výše uvedený význam.

Sloučenina VIII může být připravena reagováním sloučeniny obecného vzorce Vlaa se sloučeninou obecného vzorce Vila, reagováním sloučeniny obecného vzorce Ilac se sloučeninou obecného vzorce lila, reagováním sloučeniny obecného vzorce VIba se sloučeninou obecného vzorce VHb, reagováním sloučeniny obecného vzorce líbe se sloučeninou obecného vzorce Illb, odstraněním chránící skupiny u sloučeniny obecného vzorce IVba, přičemž dojde ke vzniku sloučeniny obecného vzorce IVbc, potom následuje její reagování se sloučeninou obecného vzorce Vb, nebo dochází k halogenaci sloučeniny obecného vzorce IVaa nebo k její reakci s R⁸SO₂C1 za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVac, a potom následuje její reagování se sloučeninou obecného vzorce Va.

Reakce následujících sloučenin, uvedených v reakčních schématech (8) až (13), tj. Vlaa a Vila, Ilac a lila, líbe a Illb, VIba a VHb, IVbc a Vb, IVac a Va, IVb a XlVe, lib a XIVd, Ila a XIVc, Via a XlVa, IVa a XlVb, IVa a XlIIa, lib a XlIIb, Ila a XIIIc, IVb a XlIId, Ilac a Xlb, Ila a Xlb, líbe a Xla, lib a Xla, lib a Xllb, IVa a Xlla, Ila a XIIc, Ila a Xlld, Ilac a Xa, Ila a Xa, Ilac a Xb, Ila a Xb, Vlaa a IX, VIba a IX, IVba a IX, IVaa a IX, Ilaa a IX, Ilac a IX, Ilba a IX, a líbe a IX, lze provádět za podobných podmínek, jako je tomu u reakčního schéma (1). Tyto reakce mohou být prováděny také bez přítomnosti rozpouštědla. Molární poměry uvedených sloučenin mohou být popřípadě předem nastaveny, ale mohou se pohybovat v rozmezí od 0,1:1 do 1:0,1.

Meziprodukty IVba, IVbc, Vlaa a VIba uvedené v reakčních schématech (10) až (13) mohou být připraveny pomocí způsobů, které jsou znázorněny reakčními schématy (14) až (16).

• · · · • · · » · · · • · • · • · ·

Reakční schéma (14)

N φ >-Α-ΝΗ (líbe)

N

H ^{Y B} ^4² (XHb)

R

N R^{Ď x}>- A-N-B-N-Z

- I

Odstranění chránící skupiny (Hac)

N R° >-A-N-B-NH R⁴(IVbc)

R (IVba) kde A, Β, Y, Z, R¹, R², R⁴ a R⁶ mají výše uvedený význam.

Sloučenina IVba může být připravena reagováním sloučeniny obecného vzorce líbe se sloučeninou obecného vzorce Xllb, reagováním sloučeniny obecného vzorce IVac se sloučeninou obecného vzorce Xlla, nebo reagováním sloučeniny obecného vzorce Hac se sloučeninou obecného vzorce XIIc.

Sloučenina IVbc může být připravena reagováním sloučeniny obecného vzorce Hac se sloučeninou obecného vzorce Xlld, nebo reagováním sloučeniny obecného vzorce Hac se sloučeninou obecného vzorce XIIc za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVba, potom následuje odstranění chránící skupiny.

• · • · ·

Reakční schéma (15)

kde A, Β, X, Y, W, R¹, R², R⁴ a R⁶ mají výše uvedený význam.

Sloučenina IVaa může být připravena reagováním sloučeniny obecného vzorce líbe se sloučeninou obecného vzorce XHIb, reagováním sloučeniny obecného vzorce IVac se sloučeninou obecného vzorce Xffla, reagováním sloučeniny obecného vzorce Ilac se sloučeninou obecného vzorce XIIIc, nebo reagováním sloučeniny obecného vzorce IVbc se sloučeninou obecného vzorce XlIId.

• ·

Reakční schéma (16) • · · · · • · · • · · · · • · • · · · · · · • · · ·

R‘

N A ^x>-A-N-B-Y N

R· X JI

HN NH R²

Ř⁴ R⁵ (XlVb)

N R⁵ J >-A-N-B-N W

N H

NH₂ (XiVa) R⁵ (Vlaa)

R¹R‘

A A-Y

HN-B-N NH _Di

I a I ς H ·

R⁴ R⁵

R^z

X

A, >-A-N-B-N NH

R⁴ R⁵(VIba) (Ilac) x (XIVd) Y-B-N^NH _wA_nh (XlVe)

R‘

(líbe)

N R^b/>—A-NH

N

H

R R'

R¹·

R‘

R

N R⁶A A-N-B-NH

R (IVbc) kde A Β, X, Y, W, R¹, R², R⁴, R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam.

Sloučenina obecného vzorce VIba může být připravena reagováním sloučeniny obecného vzorce Vlaa se sloučeninou obecného vzorce XlVa, reagováním sloučeniny obecného vzorce IVac se sloučeninou obecného vzorce XlVb, reagováním sloučeniny obecného vzorce Ilac se sloučeninou obecného vzorce XIVc, reagováním sloučeniny obecného vzorce líbe se sloučeninou obecného vzorce XIVd, nebo reagováním sloučeniny obecného vzorce IVbc se sloučeninou obecného vzorce XlVe.

• ·

Reakce následujících sloučenin, uvedených v reakčních schématech (14) až (16), tj. Ilac a XIIc, Ilac a Xlld, líbe a Xllb, IVac a Xlla, IVac a XlIIb, líbe a XlIIb, Ilac a XIIIc, IVbc a XUId, Vlaa a XlVa, IVac a XlVb, Ilac a XIVc, líbe a XIVd a IVbc a XlVe, lze provádět za podobných podmínek, jako je tomu u reakčního schéma (1). Tyto reakce mohou být prováděny také bez přítomnosti rozpouštědla. Molární poměry uvedených sloučenin mohou být popřípadě předem nastaveny, ale mohou se pohybovat v rozmezí od 0,1:1 do 1:0,1.

Způsoby, které jsou znázorněny pomocí reakčního schéma (17) mohou být použity jako způsoby přípravy benzimidazolových struktur.

Reakční schéma (17)

G-J (XVI) ---->

(XVb) (XVd) •« ·· • · · « • · * • · · * · • » • · k · · * kde Ε, Y, R¹, R² a R³ mají výše uvedený význam, E¹ je jednoduchá vazba nebo methylenová skupina, která může být popřípadě substituována CM alkylovou skupinou, J je AOH, AY, ANR⁶H, ANR⁶Z, ANR⁶BY, ANR⁶BOH, ANR⁶BNR⁴H, ANR⁶BNR⁴Z, ANR⁶BNR⁴C(=X)W, ANR⁶BNR⁴C(=X)NR⁵H nebo ANR⁶BNR⁴C(=X)NR⁵DAr (kde A, B, D, X, Y, Z, W, Ar, R⁴, R⁵ a R⁶ mají výše definovaný význam), a G je COOH, COC1, COBr, CONH2, CSNH₂, CHO, CN, COOR⁹ (kde R⁹ je CM alkylová skupina, CM acylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina), C(=NH)OR¹⁰, CH(OR¹⁰)2 (kde R¹⁰ je C1.4 alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina) nebo CONHNHR⁹ (kde R⁹ má výše definovaný význam).

Benzimidazolový derivát obecného vzorce XVc lze připravit kondenzací diaminobenzenového derivátu obecného vzorce XVa se sloučeninou obecného vzorce XVI. Dále může být benzimidazolový derivát obecného vzorce XVd připraven kondenzací diaminobenzenového derivátu obecného vzorce XVb se sloučeninou obecného vzorce XVI, nebo reagováním sloučeniny obecného vzorce XVc se sloučeninou obecného vzorce IX. Meziprodukt obecného vzorce XVb může být připraven reagováním sloučeniny obecného vzorce XVa se sloučeninou obecného vzorce IX, nebo kondenzací sloučeniny obecného vzorce IXa za redukčních podmínek.

Pokud se týká podmínek přípravy, lze najít odkazy na zmiňované dané způsoby např. vJ. Org. Chem., 28, 1931 (1963); J. Chem. Soc., 2238 (1953); J. Am. Chem. Soc., 77, 5652 (1955); J. Chem. Soc. 673 (1956); J. Am. Chem. Soc., 73, 5907 (1951); J. Am. Chem. Soc., 70, 2415 (1948); J. Chem. Soc., 625, (1943); Khim. Geterotsikl. Soedin., 5, 684 (1982); J. Org. Chem., 56 (6), 2260 (1991); Synth. Commnn., 16 (1), 35 (1986); Khim. Geterotsikl. Soedin., 71 (1980); J. Chem. Soc. C., 20 (1967); Chim. Ther., 2, 95 (1967); J. Org. Chem., 27, 2163 (1962); Chem. Pharm. Bull., 12, 773 (1964); J. Chem. Soc., 2296 (1959); J. Am. Chem. Soc., 79, 4391 (1957); J. Chem. Soc., 1401 (1949).

Pomocí výše uvedených způsobů, lze sloučeniny obecných vzorců Ilaa, Ilac, líbe, Ilba, IVac, IVaa, IVbc, IVba, Vlaa, VIba a VIII připravovat přímo ze sloučeniny obecného vzorce XVa. Dále pak sloučeniny obecných vzorců Ilab, Ha, lib, Ilbb, IVa, IVab, IVbb, IVb, Via, VIb a I připravovat přímo ze sloučeniny obecného vzorce XVb.

Pro přípravu sloučenin obecného vzorce XVa a XVb lze použít způsoby, ukázané v reakčním schéma (18) • · ·

Reakční schéma (18) • β ·· | · · ♦

kde Ε, Y, R¹, R² a R³ mají výše uvedený význam.

Sloučenina obecného vzorce XVa může být připravena reagováním sloučeniny obecného vzorce XVIIa s amoniakem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIIb, přičemž pak následuje její redukce. Dále může být sloučenina obecného vzorce XVb připravena reagováním sloučeniny obecného vzorce XVIIa se sloučeninou obecného vzorce IXb za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIIc, přičemž potom následuje její redukce.

• β • · ·

Jak bylo již dříve uvedeno, žadatelé zjistili, že sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu je vynikající sloučeninou jako velmi silné antialergické činidlo, a není užitečné jen jako aktivní složka pro preventivní nebo léčivé prostředky pro sennou rýmu, kopřivku, atopickou dermatitidu, alergickou rýmu a astma atd., ale je také účinná vůči jiným onemocněním, souvisejícím se substancí P, například lze uvést oční onemocnění jako je zánět oční spojivky, a jarní katar; zánětlivá onemocnění jako je chronická revmatická artritida; bolesti jako je migréna, bolest hlavy, bolest zubů a bolest, která doprovází různé nemoci; gastrointestinální nemoci jako je vředovitá kolitida a Crohnova nemoc; a mentální nemoci jako je deprese a dysthimie. Tento vynález tedy poskytuje též farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu v množství, které je účinné vůči uvedeným nemocem.

Způsob podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu může být parenterální pomocí injekcí (podkožní, nitrožilní, nitrosvalové nebo intaperitoneální nitropobřišnicové injekce), jako mast, čípky nebo jako aerosol nebo perorální podávání a to jako tablety, tobolky, kapsle, granule, pilulky, sirup, kapalina, emulze nebo suspenze.

Farmakologický nebo veterinární prostředek obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu v množství od 0,01 do 99,5 %, s výhodou od 0,1 do 30 %, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

Kromě sloučeniny podle tohoto vynálezu může být do uvedeného prostředku začleněna i jiná farmakologický nebo veterinárně aktivní sloučenina. Tento prostředek může obsahovat velké množství sloučenin podle tohoto vynálezu.

Účinná dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu je obvykle od 0,003 g do 1,5 g, s výhodou od 0,01 do g do 0,6 g na dospělého jedince na den, přičemž klinická dávka závisí na věku, hmotnosti, citlivosti a zdravotním stavu pacienta. Nicméně však, pokud je to nutné, může být též stanovena dávka mimo výše uvedený rozsah.

Zejména tablety, tobolky, kapsle, granule nebo pilulky pro perorální podávání, mohou být připraveny za použití vehikula, jako je cukr, laktóza, glukóza, škrob nebo mannitol; pojivá jako je hydroxypropylcelulóza, sirup, arabská guma, tragancanthová klovatina, methylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon; rozvolňovadlo jako je škrob, karboxymethylcelulóza nebo její vápenatá sůl, mikrokrystalická celulóza nebo polyethylenglykol; leštící činidlo jako je talek, stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý nebo oxid křemičitý; nebo mazivo, jako je laurát sodný nebo glycerol.

Injekce, roztoky, emulze, suspenze, sirupy nebo aerosoly mohou být připraveny za použití rozpouštědla pro aktivní složku, jako je voda, ethylalkohol, isopropylalkohol, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, nebo polyethylenglykol;

• · povrchově aktivní látky, jako je sorbitanový ester mastné kyseliny, polyethylensorbitanový ester mastné kyseliny, polyethylenový ester mastné kyseliny, polyoxyethylenový ester hydrogenovaného ricinového oleje nebo lecitin; suspenzační činidlo jako je celulózový derivát jako sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo methylcelulózy, nebo přírodní kaučuk jako je tragancanthová klovatina; nebo konzervační činidlo jako je ester kyseliny paraoxybenzoové, benzalkoniumchlorid nebo sůl kyseliny sorbové.

Masti pro perkutánní absorpci lze připravit za použití bílého měkkého parafínu, kapalného parafínu, vyššího alkoholu, makrogolové masti, hydrofilní masti nebo vehikula vodného gelového typu.

Čípky mohou být připraveny za použití například kakaového másla, polyethylenglykolu, lanolinu, triglyceridu mastné kyseliny nebo polysorbátu.

Dále bude tento vynález podrobněji popsán s uvedením příkladů (včetně příkladů přípravy, příkladů formulací, příkladů testování a porovnávacích příkladů). Účelem těchto příkladů, týkající se provedení vynálezu, je blíže ilustrovat tento vynález, přičemž však žádným způsobem neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu. Symbol „t. t.“ znamená „teplota tání“.

Příklady provedeni vynálezu

Porovnávací příklad 1

N-methyl-N-(benzimidazol-2-yl)-N' -methyl-N' -t-butoxykarbonyl-1,3propylendiamin

Roztok obsahující 1,1 g 2-chlorbenzimidazolu a 1,6 g N,N'-dimethyl-l,3propylendiaminu se zahřívá na teplotu od 120 °C do 130 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení se roztok zředí 50 ml chloroformu a promyje se 30 ml vodného roztoku IN uhličitanu draselného. Potom se suší nad bezvodým síranem sodným a poté se za sníženého tlaku destiluje rozpouštědlo. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml chloroformu a přidá se k němu 5 g di-t-butylhydrogenuhličitanu. Směs se pak ponechá stát pri teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Získaný zbytek se krystaluje z diethyletheru, přičemž se získá 2,1 g výše uvedené sloučeniny jako světle hnědé krystaly.

Porovnávací příklad 2

N-methyl-N-(benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-t-butoxykarbonyl-l,2ethylendiamin

Stejným způsobem, jaký je uveden v Porovnávacím příkladu 1 se získá 1,1 g výše uvedené sloučeniny jako světle hnědé krystaly, a to z 1,0 g 2-chlorbenzimidazolu a 4,0 g N,N'-dimethyl-l,2-ethylendiaminu.

Porovnávací příklad 3

N-methyl-N-(benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-t-butoxykarbonyl-1,3propylendiamin

4,0 g 2-chlormethylbenzimidazolu se přidá za chlazení ledem k roztoku obsahujícímu 5,0 g N,N'-dimethyl-l,3-propylendiaminu a 30 ml ethanolu a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Tato směs se pak znovu uvede na teplotu místnosti a míchá se po celou noc, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. K takto získanému zbytku se přidá 50 ml vody a 50 ml chloroformu a dále se přidává uhličitan draselný, dokud se směs nestane zásaditou. Oddělí se organická vrstva a suší se nad bezvodým síranem draselným, a potom se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku. K takto získanému zbytku se přidá 50 ml chloroformu, a k tomuto roztoku se přidá 8 g di-t-butylhydrogenuhličitanu. Směs se pak míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Získaný zbytek se purifikuje pomocí silikagelové kolonové chromatografie (eluent: ethylacetát/ethanol = 9/1), přičemž se získá 7,0 g výše uvedené sloučeniny jako hnědá olejovitá látka.

• · • · ·

Porovnávací příklad 4

N-methyl-N-(benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-t-butoxykarbonyl-l,2ethylendiamin

Stejným způsobem, jaký je uveden v Porovnávacím příkladu 3 se získá 6,5 g výše uvedené sloučeniny jako oranžově zbarvená olejovitá látka, a to z 8,0 g N,N'dimethyl-l,2-ethylendiaminu a 5,0 g 2-chlormethylbenzimidazolu.

Porovnávací příklad 5

N-methyl-N-(l-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-tbutoxykarbonyl-1,3 -propylendiamin

Roztok obsahující 1,0 g N-methyl-N-(benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-tbutoxykarbonyl-l,3-propylendiaminu, 540 mg 4-fluorbenzylchloridu, 3 g uhličitanu draselného a 20 ml dimethylformamidu se nechá reagovat při teplotě místnosti po celou noc za stálého míchání. Dále pak tato směs reaguje při teplotě od 50 °C do 60 °C po dobu 10 hodin. Potom se ktéto směsi přidá 50 ml vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Získaný extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným (30 ml x 3) a potom se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku. Získaný zbytek se purifikuje pomocí silikagelové kolonové chromatografie (eluent: ethylacetát), přičemž se získá 1,4 g výše uvedené sloučeniny jako bezbarvá olejovitá látka.

Porovnávací příklad 6

N-rnethyl-N-(l-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-tbutoxykarbonyl-1,2-ethylendiamin

Stejným způsobem, jaký je uveden v Porovnávacím příkladu 5 se získá 1,3 g výše uvedené sloučeniny jako světle žlutá olejovitá látka, a to z 1,0 g N-methyl-N(benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-t-butoxykarbonyl-l,2-ethylendiaminu.

• · <

<

• · ·

Porovnávací příklad 7

N-methyl-N-(l-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-tbutoxykarbonyl-1,3-propylendiamin

Stejným způsobem, jaký je uveden v Porovnávacím příkladu 5 se získá 5,0 g výše uvedené sloučeniny jako světle žlutá olej ovitá látka, a to z 6,5 g N-methyl-N(benzimidazol-2-yl)methyl-N' -methyl-N' -t-butoxykarbonyl-1,3 -propylendiaminu.

Porovnávací příklad 8

N-methyl-N-(l-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-tbutoxykarbonyl-1,2-ethylendiamin

Stejným způsobem, jaký je uveden v Porovnávacím příkladu 5 se získá 6,1 g výše uvedené sloučeniny jako světle žlutá olejovitá látka, a to z 6,0 g N-methyl-N(benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-t-butoxykarbonyl-l,2-ethylendiaminu.

Příklad přípravy 1

Hydrochlorid N-methyl-N-(l-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'(3,5 -bis(trifluormethyl)benzylaminokarbonyl)-1,3 -propylendiaminu ml kyseliny trifluoroctové se přidá k 1,3 g N-methyl-N-(l-(4fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-t-butoxykarbonyl-1,3-propylendiaminu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu jedné hodiny. Potom se k této reakční směsi přidá 50 ml vody a 50 ml chloroformu a dále se pak přidává uhličitan draselný, dokud se směs nestane zásaditou. Organická vrstva se potom oddělí a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, a získá se 970 mg bezbarvé olejovité látky. Ke 300 mg této olejovité látky se přidá 370 mg fenyl N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)karbamátu a směs se ohřívá a míchá se při teplotě 120 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení se získaná olejovitá látka purifikuje pomocí silikagelové kolonové chromatografie (eluent: ethylacetát/ethanol = 9/1), přičemž se získá 500 mg bezbarvé olejovité látky. 250 mg této olejovité látky se rozpustí ve 3 ml • « • · · ethanolu a dále se přidá 1 ml 28% roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z diethyletheru, čímž se získá 280 mg výše uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, (t. t. 170,0° až 172,0 °C)

Příklad přípravy 2

Hydrochlorid N-methyl-N-(l-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'(3,5-bis(trifluormethyl)benzylaminokarbonyl)-l,2-ethylendiaminu

Stejným způsobem, jaký je uveden v Příkladu přípravy 1 se získá výše uvedená sloučenina ve formě bezbarvých krystalů, a to z N-methyl-N-(l-(4fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)-N'-methyl-N'-t-butoxykarbonyl-1,2-ethylendiaminu. (t. t. 182,0° až 185,0 °C)

Příklad přípravy 3

Hydrochlorid N-methyl-N-(l-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)methyl-N'methyl-N'-(3,5-bis(trifluormethyl)benzylaminokarbonyl)-l,3-propylendiaminu

Stejným způsobem, jaký je uveden v Příkladu přípravy 1 se získá výše uvedená sloučenina jako světle žlutá olejovitá látka, a to z N-methyl-N-(l-(4fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-t-butoxykarbonyl-l,3propylendiaminu.

Příklad přípravy 4

Hydrochlorid N-methyl-N-(l-(4-fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)methyl-N'methyl-N '-(3,5 -bis(trifluormethyl)benzylaminokarbonyl)-1,2-ethylendiaminu

Stejným způsobem, jaký je uveden v Příkladu přípravy 1 se získá výše uvedená sloučenina ve formě bezbarvých krystalů, a to z N-methyl-N-(l-(456 fluorbenzyl)benzimidazol-2-yl)methyl-N'-methyl-N'-t-butoxykarbonyl-l,2ethylendiaminu. (t. t. 144,0 °C až 145,0 °C)

Příklady přípravy 5 až 13

Stejným způsobem, jaký je uveden v Příkladu přípravy 1 se získají sloučeniny, uvedené v Tabulce 2, a to ve formě svých hydrochloridů.

Tabulka 2 • ·

Příklad číslo

Teplota tání (°C)

OMe

V/ OMe

Cl

197.0

211.0

184.0

139.0

175.0-178.0

13S.0

156.0-159.0

176.0

178.6

Formulační příklad 1 Tablety

Sloučenina podle tohoto vynálezu	10g
Laktóza	260 g
Mikrokrystalická celulóza	600 g
Kukuřičný škrob	350 g
Hydroxypropylcelulóza	100 g
CMC-Ca	150 g
Stearát hořečnatý	30 g

Celkem 1500 g

Výše uvedené složky se smíchají obvyklým způsobem a zpracují se na 10 000 cukrem potažených tablet obsahujících 1 mg aktivní složky na 1 tabletu.

Formulační příklad 2 Tobolky

Sloučenina podle tohoto vynálezu 10 g

Laktóza 440 g

Mikrokrystalická celulóza 1000 g

Stearát hořečnatý 50 g

Celkem

1500 g

Výše uvedené složky se smíchají obvyklým způsobem a naplní se do želatinových tobolek, čímž se získá 10 000 tobolek obsahujících 1 mg aktivní složky na 1 tobolku.

• · ♦ ♦ · · • · · · · · . · · ··· ··· • ·

Formulační příklad 3 Měkké elastické tobolky

Sloučenina podle tohoto vynálezu PEG 400

Triglycerid nasycené mastné kyseliny Peprmintový olej z máty pepmé Polysorbát 80 g 479 g 1500 g g 10g

Celkem 2000 g

Výše uvedené složky se smíchají obvyklým způsobem a naplní se obvyklým způsobem do No. 3 měkkých želatinových tobolek, čímž se získá 10 000 měkkých elastických tobolek obsahujících 1 mg aktivní složky na 1 tobolku.

Formulační příklad 4

Mast

Sloučenina podle tohoto vynálezu	1 g
Kapalný parafín	10,0 g
Cetanol	20,0 g
Bílý měkký parafín	68,4 g
Ethylparaben	0,1 g
1 -mentol	0,5 g

Celkem 100,0 g

Výše uvedené složky se smíchají obvyklým způsobem, čímž se získá 1% mast.

Formulační příklad 5 Čípek

Sloučenina podle tohoto vynálezu 1 g

Witepsol H15* 478 g

Witepsol W35* 520 g

Polysorbát 80 1 g

Celkem 1000 g *: obchodní název pro sloučeninu triglyceridového typu

Výše uvedené složky se roztavené smíchají obvyklým způsobem a nalijí se do nádobek na čípky. Potom následuje chlazení a ztužení, čímž se získá 1000 kusů čípků, každý o hmotnosti 1 g, přičemž každý z nich obsahuje 1 mg aktivní složky.

Formulační příklad 6 Injekce

Sloučenina podle tohoto vynálezu 1 mg

Destilovaná voda pro injekce 5 ml

Pokud je to požadováno, připravují se injekce rozpouštěním uvedené sloučeniny v destilované vodě.

Testovací příklady

Tlumivý účinek vzhledem k substancí P a histaminem indukovanou kontrakci izolovaného kyčelníku morčete.

Sloučenina

Testované sloučeniny se rozpustí a zředí se pomocí 100% dimethylsulfoxidu (DMSO). Substance P (SP, Peninsula Laboratories nebo Peptide Institute) a dihydrochlorid histaminu (Wako Pure Chemicals) se rozpustí a zředí se destilovanou vodou. Koncentrace DMSO v lázni pro testování nepřevyšuje 0,25 % (objem/objem).

Způsoby

Samečci morčat Hartley (300 až 400 g) se usmrtí úderem do hlavy. Odstraní se kyčelník a proužky kyčelníku (15 až 20 mm) se zavěsí pod tlakem 0,5 g do 20 ml uvedené lázně, která obsahuje modifikovaný Tyrode roztok udržovaný při teplotě 30 °C a provzdušňovaný 95 % O₂ a 5 % CO₂. Izotonicky se zaznamenávají odezvy. Jednotlivé proužky tkáně se uvádějí do rovnováhy po dobu 15 minut; pak se zjišťují konstatní odezvy vůči histaminu (1 μΜ). Substancí P (0,01 μΜ) nebo histaminem (0,1 μΜ) indukovaná kontrakce se zjišťuje po 5 minutách inkubace s testovanými sloučeninami nebo bez testovaných sloučenin. Kontrakční odezvy vůči substanci P nebo histaminu s testovanou sloučeninou jsou vyjádřeny v procentech těch (kontrakčních odezev) bez testované sloučeniny. IC₅₀ je koncentrace testované ^—sloučeniny potřebné k potlačení 50 % kontrakční odezvy, vyvolané substancí P nebo histaminem. Dále jsou přehledně uvedené odpovídající údaje, přičemž čísla testovaných sloučenin korespondují s čísly příkladů přípravy.

• ·

I Cso (úM)

Testované sloučeniny

Substance P

Histamin

9

0 1 1 1 2 1 3

0, 5 9 2_f 8 b 4 0,9 5

3, 0 2_ř 7

4, 0 3, 0 2, 7 2, 8

1, 5 1

2, 8

0, 2 9 b ¹0_f 1 6 0_r 1 0 0,029 0,025 0, 1 0 0, 2 8 0,036 0, 0 4 1 0, 2 0 0_; 0 4 4 0 ₇ 0 2 8

Β ·

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle tohoto vynálezu prokazují antagonistické účinky vůči substanci P, a jsou užitečné jako antialergická činidla; jsou tedy významné pro farmaceutický průmysl.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Benzimidazolový derivát obecného vzorce I nebo jeho sůl (i) kde A je jednoduchá vazba nebo Ci-₂ alkylenová skupina (tato alkylenová skupina může být popřípadě substituována Cm alkylovou skupinou), R⁶ je Cm alkylová skupina, tato alkylová skupina může být popřípadě substituována fenylovou skupinou , B je C2-3 alkylenová skupina, tato alkylenová skupina může být popřípadě substituována Cm alkylovou skupinou, Xje atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR⁷ kde R⁷ je nitroskupina, kyanoskupina nebo Cm alkoxylová skupina , oba substituenty R¹ a R² jsou na sobě navzájem nezávislé a znamenají atom vodíku, halogenový atom, Cm alkylovou skupinu nebo Cm alkoxylovou skupinu, E je Ci_₂alkylenová skupina, tato alkylenová skupina může být popřípadě substituována Cm alkylovou skupinou , R³ je fenylová skupina, tato fenylová skupina může být popřípadě substituována halogenovým atomem, Cm alkylovou skupinou nebo Cm alkoxylovou skupinou,, Cm alkoxylová skupina nebo benzyloxylová skupina, každý z R⁴ a R⁵ jež jsou na sobě navzájem nezávislé, znamená Cm alkylovou skupinu, tato alkylová skupina může být popřípadě substituována fenylovou skupinou , D je C1-2 alkylenová skupina, tato alkylenová skupina může být popřípadě substituována Cm alkylovou skupinou a Ar je fenylová skupina, tato fenylová skupina může být popřípadě substituována halogenovým atomem, Cm alkylovou skupinou, Cm alkoxylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou .
2. Sloučenina nebo její sůl podle nároku 1, kde A je jednoduchá vazba, CH₂,

CHMe, CH2CH2 nebo CH₂CHMe, B je CH₂CH₂, CH₂CHMe, CHMeCH₂,

CHMeCHMe, CH₂CH₂CH₂, CHMeCH₂CH₂, CH₂CHMeCH₂, CH₂CH₂CHMe,

CHMeCHMeCH₂, CHMeCH₂CHMe, CH₂CHMeCHMe nebo CHMeCHMeCHMe, D je CH₂, CHMe, CH₂CH₂ nebo CH₂CHMe, E je CH₂, CHMe, CH₂CH₂ nebo CH₂CHMe, Ar je fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-jodfenyI, 3• · jodfenyl, 4-jodfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4methoxyfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 3,4difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 2,6dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2,3-dibromfenyl, 2,4-dibromfenyl, 2,5dibromfenyl, 2,6-dibromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3,5-dibromfenyl, 2,3-dijodfenyl, 2,4dijodfenyl, 2,5-dijodfenyl, 2,6-dijodfenyl, 3,4-dijodfenyl, 3,5-dijodfenyl, 2,3bis(trifluormethyl)fenyl, 2,4-bis(trifluormethyl)fenyl, 2,5-bis(trifluormethyl)fenyl, 2,6bis(trifluormethyl)fenyl, 3,4-bis(trifluormethyl)fenyl, 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl, 2,3dimethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2,5-dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 3,4dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,3-dimethoxyfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 2,5dimethoxyfenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, nebo 2chlor-5-trifluormethylfenyl, X je atom kyslíku, atom síry, N-CN, N-NO₂, N-OMe, NOEt nebo N-OBu, každý z R¹ a R² znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, c-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, tbutoxy nebo c-butoxy, R³ je fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, methoxy, ethoxy nebo benzyloxy, každý z R⁴ a R⁵ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cpropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl nebo benzyl, a R⁶ je atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyi, i-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl nebo benzyl.
3. Sloučenina nebo její sůl podle nároku 2, kde X je atom kyslíku.
4. Sloučenina nebo její sůl podle nároku 3, kde každý z R¹ a R² je atom vodíku.
5. Sloučenina nebo její sůl podle nároku 1, kde A je jednoduchá vazba nebo CH₂, B je CH₂CH₂, nebo CH₂CH₂CH₂, D je CH₂, CHMe, nebo CH₂CH₂, E je CH₂, nebo CH₂CH₂, Ar je fenyl, 2-chlorfenyl, 2-methoxyfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 3,5bis(trifluormethyl)fenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 2,5-dichlorfenyl nebo 2-chlor-5trifluormethylfenyl, X je atom kyslíku, každý z R¹ a R² je atom vodíku, R³ je 4fluorfenyl, nebo ethoxy, každý z R⁴ a R⁵ je atom vodíku, methyl, nebo benzyl a R⁶ je atom vodíku, methyl, nebo benzyl.
6. Sloučenina nebo její sůl podle nároku 5, kde E je CH₂, a R³ je 4fluorfenylová skupina.

9 · • · · • · ··
7. Sloučenina nebo její sůl podle nároku 6, bis(trifluormethyl)fenyl.

kde Ar je 3,58. Prostředek pro léčení onemocnění souvisejících s alergiemi typu I, vyzná č u j í c í se t í m, že obsahuje sloučeninu nebo její sůl tak, jak je definováno v nároku 1.