PL202473B1 - Związki stanowiące 1,3-dwupodstawione pochodne pirolidyny, sposoby otrzymywania takich związków, kompozycje zawierające takie związki oraz ich zastosowanie - Google Patents

Związki stanowiące 1,3-dwupodstawione pochodne pirolidyny, sposoby otrzymywania takich związków, kompozycje zawierające takie związki oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL202473B1
PL202473B1 PL356265A PL35626501A PL202473B1 PL 202473 B1 PL202473 B1 PL 202473B1 PL 356265 A PL356265 A PL 356265A PL 35626501 A PL35626501 A PL 35626501A PL 202473 B1 PL202473 B1 PL 202473B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
free base
addition salt
Prior art date
Application number
PL356265A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356265A1 (pl
Inventor
Max Peter Seiler
Joachim Nozulak
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL356265A1 publication Critical patent/PL356265A1/pl
Publication of PL202473B1 publication Critical patent/PL202473B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Niniejszy wynalazek dotyczy zwi azków sta- nowi acych 1,3-dwupodstawione pochodne piro- lidyny, o wzorze (I), w którym podstawniki okre- slone s a w opisie, jak równie z sposobu ich wy- twarzania, kompozycji farmaceutycznych za- wierajacych takie zwi azki oraz ich zastosowania jako srodków farmaceutycznych. Zwi azki we- d lug wynalazku znajduj a zastosowanie jako antagoni sci receptorów adrenergicznych alfa-2. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy związków stanowiących 1,3-dwupodstawione pochodne pirolidyny, sposobu ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznych je zawierających oraz ich zastosowania jako środków farmaceutycznych. Związki według wynalazku znajdują zastosowanie jako antagoniści receptorów adrenergicznych alfa-2.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I)
w którym
R0 oznacza atom wodoru albo (C1-4)alkil,
R1 oznacza (C1-4)alkoksyl, (C2-5)alkenyloksyl, a jeśli A oznacza grupę o wzorze (c), (e), (f) lub (g) może dodatkowo oznaczać atom fluorowca, hydroksyl, (C1-4)alkil, trifluorometyl albo trifluorometoksyl, zaś gdy A oznacza grupę o wzorze (c), (f) lub (g) może dodatkowo oznaczać atom wodoru.
R2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, hydroksyl, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksyl, (C2-5)alkenyloksyl, trifluorometyl albo trifluorometoksyl, a gdy jest w pozycji orto do R1 może dodatkowo tworzyć razem z R1, grupę metylenodioksylową,
A oznacza tetrahydropiran-4-yl albo grupę o wzorze
w której
X oznacza O, S, albo CH=CH,
R6 oznacza atom wodoru, atom fluorowca albo (C1-4)alkil,
R7 oznacza atom wodoru, (C1-6)alkil albo (C3-7)cykloalkilo(C1-4)alkil,
R10 oznacza atom wodoru, (C1-4)alkil, (C3-6)cykloalkilo(C1-4)alkil, (C1-4)alkilokarbonyl, (C3-6)cykloalkilokarbonyl, (C1-4)alkoksykarbonyl, benzyl, benzyloksykarbonyl, benzoil, (C1-4)alkilosulfonyl, fenylosulfonyl, benzylokarbonyl, benzylosulfonyl, grupę 2-furylokarbonyloamionową albo N-(C1-4)alkilo-N-(2-furylokarbonylo)aminową, zaś
R11 oznacza atom wodoru albo (C1-4)alkoksyl, w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Korzystnie, we wzorze (I) A oznacza grupę o wzorze (c), w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Korzystnie, związkiem według wynalazku jest (+)-1-izopropylo-5-[3-(2-metoksyfenylo)pirolidyn-1-ylometylo]-1H-pirydyn-2-on, w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
W innym korzystnym wariancie, zwią zkiem wedł ug wynalazku nim (+)-1-izopropylo-5-[3-(4-fluorofenylo)pirolidyn-1-ylometylo]-1H-pirydyn-2-on, w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
PL 202 473 B1
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze I, określonego w zastrz. 1, charakteryzują cy się tym, ż e prowadzi się reakcję alkilowania związku o wzorze (II)
w którym R1 i R2 są określone jak w zastrz. 1, oraz odzyskuje się otrzymany związek o wzorze I w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Przedmiotem wynalazku jest również związek określony powyżej, w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem do zastosowania jako ś rodek farmaceutyczny.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest również związek określony powyżej, w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem do zastosowania jako środek farmaceutyczny do leczenia stanu podatnego na działanie antagonisty receptora adrenergicznego α2.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera związek o wzorze I określony powyżej w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem jako składnik czynny, jak również farmaceutyczny nośnik lub rozcieńczalnik.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze I, określonego powyżej, w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku do leczenia stanu podatnego na działanie antagonisty receptora adrenergicznego α2.
Z uwagi na asymetryczny atom (atomy) wę gla, obecny w zwi ą zkach o ogólnym wzorze I i ich solach, związki te mogą występować w postaci optycznie czynnej lub w postaci mieszanin optycznych izomerów, np. w postaci mieszanin racemicznych. Wszystkie optyczne izomery oraz ich mieszaniny, włącznie z mieszaninami racemicznymi, są częścią niniejszego wynalazku.
Atom fluorowca oznacza fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie fluor lub chlor.
Wszystkie rodniki alkilowe i alkoksylowe są rodnikami rozgałęzionymi lub prostołańcuchowymi. Korzystnie oznaczają one grupę metylową lub metoksylową.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, alkilowanie można prowadzić konwencjonalnymi sposobami postępowania, np. z zastosowaniem odpowiedniego związku o ogólnym wzorze Y-CHR0-A, w którym R0 oraz A oznaczają to, co określono wyżej, zaś Y oznacza jod, brom, chlor, metanosulfonyloksyl lub toluenosulfonyloksyl, w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w podwyższonej temperaturze, np. jako to opisano w przykładzie 1. Alternatywnie można stosować związek R0-CO-A, w którym R0 oraz A oznaczają to, co określono wyżej, (alkilowanie redukcyjne), np. jak to opisano w przykładzie 4. W celu wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, w którym R0 oznacza wodór, alkilowanie można prowadzić przez acylowanie kwasem A-COOH, w którym A oznacza to, co określono wyżej, a następnie redukcję, np. jak to opisano w przykładzie 2.
W celu wytwarzania zwią zku o ogólnym wzorze I, w którym A oznacza grupę (c) lub (e), podstawnik R7 lub R10 można korzystnie wprowadzać po alkilowaniu lub acylowaniu i redukcji związku o ogólnym wzorze II, np. jak to opisano w przykł adzie 3.
Związki o ogólnym wzorze I, w których A oznacza to, co określono wyżej, ale nie zawiera grup funkcyjnych podatnych na redukcję (oznaczane tu dalej jako A'), można również wytwarzać przez redukcję związku o ogólnym wzorze
w którym R0, R1, R2 oraz A' oznaczają to, co określono wyżej, wytwarzanego przez zamknięcie pierścienia dikwasu o ogólnym wzorze IV
PL 202 473 B1
w którym R1 oraz R2 oznaczają to, co okreś lono wyż ej, z uż yciem aminy H2N-CHR0-A', w której R0 oraz A' oznaczają to, co określono wyżej.
Obróbkę mieszanin reakcyjnych uzyskanych wyżej przedstawionym sposobem i oczyszczanie wytworzonych w ten sposób związków można prowadzić według znanych procedur.
Związki o ogólnym wzorze I w optycznie czystej postaci można wytwarzać z odpowiednich racematów według znanych sposobów postępowania albo stosując optycznie czyste materiały wyjściowe, np. jak to opisano w przykładach od 2 do 5.
Addycyjne sole z kwasami można wytwarzać w znany sposób z postaci wolnych zasad i odwrotnie.
Wyjściowe materiały o wzorach II, IV, Y-CHR0-A oraz H2N-CHR0-A są znane lub można je wytwarzać ze znanych związków, stosując konwencjonalne procedury.
Związki o ogólnym wzorze I oraz ich farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami, zwane tu dalej środkami według wynalazku, wykazują cenne własności farmakologiczne przy ich testowaniu in vitro oraz na zwierzętach i są dzięki temu użyteczne jako środki farmaceutyczne.
W próbach wią zania ś rodki wedł ug wynalazku wykazują wysokie powinowactwo wzglę dem podtypów receptorów adrenergicznych α2 z selektywnością względem a2c, jak wykazano w próbie wiązania promieniotwórczego ligandu z zastosowaniem 3H-RX821002 jako ligandu i błon z komórek CHO K1 wyrażających rekombinowane ludzkie podtypy receptorów adrenergicznych α2. W próbie tej środki według wynalazku wykazują wartości pKd od około 6 do około 10.
W doświadczeniach z antagonistami in vitro z zastosowaniem oznaczeń genu reporterowego lucyferazy cAMP, w oparciu o poddane transfekcji komórki CHO K1 trwale wyrażające rekombinacyjne ludzkie receptory α2, w obecności agonistów α2 - UK 14,304 lub noradrenaliny, środki według wynalazku działają jako konkurencyjni antagoniści względem receptorów α2 z wartościami pKB, wynoszącymi od około 6 do około 9.
In vivo, środki według wynalazku powstrzymują katalepsję wywołaną przez loksapinę u szczurów [zobacz Kalkman H.O. i in., Br. J. Pharmacol. 124, 1550-1556 (1998)] w dawkach od około 0,3 do około 30 mg/kg podawanych podskórnie.
Ponadto środki według wynalazku powstrzymują czynności ruchowe wywołane amfetaminą u szczurów w dawkach od około 0,3 do około 30 mg/kg podawanych podskórnie. Czynności ruchowe (aktywność chodzenia) mierzy się jako liczbę kolejnych przerw w podczerwieni w odpowiednim urządzeniu przez okres czasu 15 minut bezpośrednio po podskórnym wstrzyknięciu amfetaminy (1 mg/kg) lub rozpuszczalnika (soli fizjologicznej) w czasie t = 0. Związek ten lub rozpuszczalnik podaje się w czasie t = -30 min.
W świetle powyższego środki według wynalazku są użyteczne jako środki przeciwpsychotyczne w leczeniu schizofrenii, w leczeniu depresji (w tym zaburzeń dwubiegunowych) oraz bardziej ogólnie w leczeniu wszelkich stanów, związanych z niedoborem noradrenaliny w ośrodkowym lub obwodowym układzie nerwowym, który wyrównują antagoniści α przez blokadę receptorów presynaptycznych α2, stanów takich, jak niedobór funkcji poznawczych, choroba Parkinsona, nadużywanie leków, niedobór wagi, zaburzenia nadczynnościowe, jaskra, cukrzyca i dysfunkcja zdolności do erekcji.
W przypadku wyżej wymienionych wskazań odpowiednie dawkowanie będzie oczywiście wahało się w zależności od np. stosowanego związku, pacjenta, sposobu podawania i rodzaju oraz ciężkości leczonego stanu. Najczęściej jednak okazuje się, że zadowalające wyniki uzyskuje się u zwierząt w przypadku dziennych dawek, wynoszących od około 0,1 do około 100, korzystnie od około 0,5 do około 100 mg/kg wagi ciała zwierzęcia. U większych ssaków, np. ludzi, wskazane dzienne dawkowanie leży w zakresie od około 1 do około 500, korzystnie od około 1 do około 300 mg środka według wynalazku, dogodnie podawanego, np. w podzielonych dawkach do czterech razy dziennie lub w postaci przedłużonego uwalniania.
Środek według wynalazku można podawać dowolnym konwencjonalnym sposobem, zwłaszcza dojelitowo, korzystnie doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek, albo pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania.
PL 202 473 B1
Kompozycje według wynalazku można wytwarzać konwencjonalnym sposobem. Postacie jednostkowego dawkowania zawierają np. od około 0,25 do około 150, korzystnie od około 0,25 do około 25 mg związku według wynalazku.
W przypadku wszystkich wyżej wymienionych wskazań korzystnymi związkami są (R)-1-izopropylo-5-[3-(2-metoksyfenylo)pirolidyn-1-ylometylo]-1H-pirydyn-2-on oraz (R)-1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-6-ylometylo)-3-(2-metoksyfenylo)pirolidyna. W wyżej wymienionej próbie katalepsji wywołanej loksapiną obydwa te związki wykazują w przypadku dawek 0,3-3 mg/kg podawanych podskórnie długotrwałe, zależne od dawki powstrzymywanie katalepsji. Doustna dawka 10 mg/kg powoduje podobne powstrzymywanie, jak dawka 3 mg/kg podawana podskórnie. W wyżej wymienionej próbie czynności ruchowych wywołanych amfetaminą obydwa związki zależnie od dawki zmniejszają czynności ruchowe przy dawkach 0,1, 0,3 oraz 1 mg/kg podawanych podskórnie (pierwszy wymieniony związek) oraz 1,3 oraz 10 mg/kg podawanych podskórnie (drugi związek).
Korzystnymi wskazaniami są schizofrenia i depresja.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Temperatury podaje się w stopniach Celsjusza i nie są one korygowane.
P r z y k ł a d 1: 1-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-ylometylo)-3-(2-metoksyfenylo)pirolidyna g 3-(2-metoksyfenylo)pirolidyny rozpuszcza się w 60 ml dioksanu i dodaje 0,85 g Nal, nastę pnie 1,2 ml N,N-etylodiizopropyloaminy i 1,5 g 8-bromometylo-1,4-dioksaspiro[4,5]dekanu rozpuszczonego w 5 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w 80°C, odparowuje, a pozostałość poddaje się ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i 2N Na2CO3, następnie zaś wodnym roztworem NaCl. Z połączonych, osuszonych i odparowanych faz organicznych uzyskuje się oleistą pozostałość, którą oczyszcza się przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym z zastosowaniem eteru tert-butylowometylowego jako układu rozpuszczalnikowego, otrzymując produkt w postaci oleju. MS (El): M+ = 331; NMR (DMSO): 1,1 (2H, m), 1,45 (3H, m), 1,6-1,8 (5H, m), 2,15 (1H, m), 2,25 (2H, m), 2,4 (1H, t), 2,6 (2H, m), 2,8 (1H, t), 3,6 (1H, t), 3,75 (3H, s), 3,85 (4H, s), 6,9 (2H, dd), 7,15 (1H, t), 7,3 (1H, d).
P r z y k ł a d 2: (+)-5-[3-(2-metoksyfenylo)pirolidyn-1-ylometylo]-1H-pirydyn-2-on
10,5 g (-)5-[3-(2-metoksyfenylo)pirolidyno-1-karbonylo]-1H-pirydyn-2-onu rozpuszczonego w 100 ml THF dodaje się w temperaturze 0°C do zawiesiny 6,7 g LiAIH4 w 200 ml THF. Mieszaninie reakcyjnej pozwala się osiągnąć pokojową temperaturę i prowadzi dalej mieszanie przez 17 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się hydrolizie roztworem NH4Cl i przesącza. Przesącz odparowuje się i poddaje podziałowi między CH2CI2 i 1N Na2CO3, a nastę pnie wodny roztwór NaCl. Połączone fazy organiczne osusza się i odparowuje, a uzyskany olej oczyszcza się przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny CH2Cl2/MeOH 9:1 jako układu rozpuszczalników, otrzymując produkt w postaci oleju: [aD25]= +31,4° (c=1,0, EtOH); MS (El): M+=284, NMR (DMSO):
1.75 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,6 (2H, m), 2,8 (1H, t), 3,3-3,4 (2H, m), 3,6 (1H, m),
3.75 (3H, s), 6,3 (1H, d), 6,85-6,95 (2H, m), 7,15 (1H, t), 7,2 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 11,4 (1H, s).
Wyjściowy (-)5-[3-(2-metoksyfenylo)pirolidyno-1-karbonylo]-1H-pirydyn-2-on wytwarza się w następujący sposób:
Z 6,26 g kwasu 6-hydroksynikotynowego tworzy się zawiesinę w 300 ml DMF i dodaje 9,3 g N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu, a następnie 6,1 g 1-hydroksybenzotriazolu. Po 30 minutach mieszania w pokojowej temperaturze do wytworzonego roztworu dodaje się 8,0 g (-)-3-(2-metoksyfenylo)pirolidyny rozpuszczonej w 45 ml DMF i prowadzi dalej mieszanie przez noc. Odsącza się dicykloheksylomocznik, odparowuje uzyskany przesącz i pozostałość poddaje się podziałowi między octan etylu i 2n HCl, a następnie wodny roztwór NaCl. Połączone fazy organiczne osusza się i odparowuje, a uzyskaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny CH2CH2/MeOH/stężony wodny roztwór NH4OH 95/4,5/0,5 jako układu rozpuszczalników, otrzymując produkt w postaci białej pianki: [aD25]= -34,7° (c=1,0 EtOH); MS (Cl) MH+ = 299; NMR (DMSO): 2,05 (1H, m), 2,15 (1H, m), 3,45-3,9 (8H, m), 6,35 (1H, d), 6,9-7,05 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,65 (1H, dd), 7,75 (1H, s), 11,9 (1H, s).
P r z y k ł a d 3: (+)-1-izopropylo-5-[3-(2-metoksyfenylo)pirolidyn-1-ylo-metylo]-1H-pirydyn-2-on i (+)-2-izopropoksy-5-[3-(2-metoksyfenylo)pirolidyn-1-ylometylo]-1H-pirydyna
9,75 g (+)-5-[3-(2-metoksyfenylo)pirydyn-1-ylometylo]-1H-pirydyn-2-onu (z przykładu 2) rozpuszcza się w 170 ml toluenu. Do tego roztworu dodaje się 14,2 g Na2CO3, a następnie 6,9 ml jodku izopropylu i miesza w 100°C przez noc. Potem dodaje się dalsze 3,4 g jodku izopropylu i prowadzi się
PL 202 473 B1 dalej mieszanie przez następne 17 godzin. Roztwór reakcyjny poddaje się ekstrakcji wodą, a połączone fazy organiczne osusza się i odparowuje, uzyskując oleistą pozostałość, którą oczyszcza się przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny
CH2Cl2/MeOH/stężony wodny roztwór NH4OH 95/4,5/0,5 jako układu rozpuszczalników, otrzymując (+)-1-izopropylo-5-[3-(2-metoksy-fenylo)pirolidyn-1-ylometylo]-1H-pirydyn-2-on {[aD25]= +19,7° (c=1,0, EtOH; MS (Cl): MH+ = 327; NMR (DMSO, 120°): 1,3 (6H, d), 1,95 (1H, m), 2,3 (1H, m), 2,7-3,4 (4H, m), 3,6-3,8 (3H, m), 3,8 (3H, s), 5,0 (1H, q), 6,35 (1H, d), 6,9-7,0 (2H, m), 7,2 (1H, t), 7,3 (1H, m),
7.4 (1H, m), 7,6 (1H, m)} oraz (+)-2-izopropoksy-5-[3-(2-metoksyfenylo)pirolidyn-1-ylometylo]-1Hpirydynę {[aD 25] = +22.8° (c=1,0, EtOH); MS (El): M+=326; NMR (DMSO): 1,3 (6H, d), 1,75 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,65 (2H, m), 2,8 (1H, t), 3,5-3,65 (3H, m), 3,75 (3H, s), 5,2 (1H, m), 6,7 (1H, d), 6,85-6,95 (2H, m), 7,15 (1H, t), 7,3 (1H, d), 7,6 (1H, m), 8,05 (1H, s)}.
P r z y k ł a d 4: (+)-1-(2,3-Dihydrobenzo[1.4]dioksyno-6-metylo)-3-(2-metoksyfenylo)pirolidyna
1.77 g (-)-3-(2-metoksyfenylo)pirolidyny, a następnie 1,8 g 2,3-dihydrobenzo[1.4]dioksyno-6-karboaldehydu rozpuszcza się w 40 ml MeOH. Dodaje się 1,26 g NaCNBH3 i miesza mieszaninę reakcyjną przez 3 godziny w pokojowej temperaturze. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość poddaje podziałowi między octan etylu i wodę. Organiczne fazy łączy się, osusza i odparowuje, a uzyskaną oleistą pozostałość oczyszcza przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1/9 jako układu rozpuszczalników. Otrzymuje się produkt w postaci oleju, który przekształca się w chlorowodorek: t.t. (temperatura topnienia) 201-202°; [aD 25]= +9,7° (c=1,0, MeOH); MS (ES): MH+ = 326; NMR (DMSO/NaOD): 1,7 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,35 (1H, q), 2,6-2,7 (2H, m), 2,8 (1H, t), 3,45 (1H,q), 3,55 (1H, q), 3,75 (3H, s), 4,2 (4H, s), 6,75-6,95 (5H, m), 7,15 (1H, t), 7,25 (1H, d).
P r z y k ł a d 5: (-)-2-[1-(2,3-Dihydrobenzo [1,4]dioksyn-6-ylometylo)-pirolidyn-3-ylo]fenol
450 mg (-)-2-pirolidyn-3-ylofenolu, a następnie 520 mg 2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioksyno-6-karbaldehydu rozpuszcza się w 10 ml MeOH. Wartość pH doprowadza się do 5,5 przez dodanie kwasu octowego i miesza się roztwór reakcyjny przez 2 godziny, a następnie dodaje porcjami 443 mg NaCNBH3. Prowadzi się dalej mieszanie przez noc, a następnie odparowuje rozpuszczalnik i oczyszcza pozostałość przez rzutową chromatografię na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny CH2Cl2/EtOH/stężony wodny roztwór NH4OH 95/4,5/0,5, otrzymując produkt w postaci oleju: [aD 20] = -35,6° (c=0,75, EtOH); MS (El): M+ = 311; NMR (DMSO): 1,7 (1H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 2,6 (1H, t), 2,75 (1H, dd), 2,95 (1H, t), 3,4 (1H, m), 3,6 (2H, q), 4,5 (4H, s), 6,65 (1H, t), 6,7 (1H, d), 6,75-6,85 (3H, m), 6,95-7,05 (2H, m).
Wyjściowy (-)-5-[3-(2-metoksyfenylo)pirolidyn-1-karbonylo]-1H-pirydyn-2-on wytwarza się w następujący sposób:
500 mg (-)-3-(2-metoksyfenylo)pirolidyny rozpuszcza się w 12 ml CH2CI2, dodaje kroplami w 0°
8.5 ml 1M roztworu BBr3 w CH2CI2 i prowadzi dalej mieszanie przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 1N roztworu Na2CO3, oddaje ekstrakcji z użyciem CH2CI2 i organiczne fazy przemywa roztworem soli, suszy, odparowuje i oczyszcza przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny CH2Cl2/EtOH/stężony wodny roztwór NH4OH 88/10,8/1,2, otrzymując produkt w postaci oleju: MS (El): M+=163; NMR (DMSO, 120°): 1,85 (1H, m), 2,2 (1H, m), 2,8 (2H, szerokie), 2,95-3,05 (2H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 3,5 (1H, m), 6,7 (1H, t), 6,8 (1H, d), 7,05 (1H, m), 7,1 (1H, dd).
P r z y k ł a d 6: 1-Benzylo-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)pirolidyna
730 mg 1-benzylo-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)pirolino-2,5-dionu rozpuszcza się w 2 ml chlorku acetylu i miesza w pokojowej temperaturze przez 24 godziny. Odparowuje się chlorek acetylu, osusza pozostałość i dodaje do zawiesiny 295 mg LiAIH4 w 15 ml eteru. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut, hydrolizuje, przesącza i poddaje podziałowi między CH2CI2 i 2N Na2CO3, a następnie wodny roztwór NaCl. Połączone, osuszone i odparowane fazy organiczne tworzą olej, który oczyszcza się przez chromatografię typu flash z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1/1, otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju: MS (CI): MH+ = 302; NMR (DMSO): 1,7 (1H, m), 2,2 (1H, m), 2,4-2,8 (5H, m), 3,6 (2H, q), 3,75 (3H, s), 6,95 (1H, d), 7,15-7,35 (7H, m).
Wyjściowy 1-benzylo-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)pirolino-2,5-dion wytwarza się w następujący sposób:
Z 1,0 g kwasu 2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)bursztynowego tworzy się zawiesinę w 50 ml ksylenu, dodaje się 0,47 ml benzyloaminy i mieszaninę tę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin z oddzielaniem wody. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość wlewa do octanu etylu
PL 202 473 B1 i poddaje ekstrakcji 2N roztworem HCl, a nastę pnie 2N roztworem NaOH i wodnym roztworem NaCl. Organiczną fazę suszy się, przesącza i odparowuje rozpuszczalnik. Osuszoną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię typu flash z zastosowaniem mieszaniny eter butylowo-metylowy/heksan 1/1, otrzymując bezpostaciowy produkt: MS (El): M+ = 329; NMR (DMSO): 2,65 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 3,45 (3H, s), 4,2 (1H, dd), 4,6 (2H, s), 7,0 (1H, d), 7,25-7,4 (7H, m).
Następujące związki o ogólnym wzorze I, w których R0, R1, R2 oraz A oznaczają to, co wskazano w tabeli, wytwarza się analogicznie jak w przykładzie 1. Związki oznaczone A w kolumnie Uwagi korzystnie wytwarza się analogicznie jak w przykładzie 2, związki oznaczone B korzystnie analogicznie jak w przykładzie 4 lub 5, a związki oznaczone C korzystnie analogicznie jak w przykładzie 3.
T a b e l a
Przykł. Ro Ri R2 A [aD] MS Uwagi
1 2 3 4 5 6 7 8
7 H OMe H a; R3=P-OH, R4=H +/- 284 (MH+/FAB)
8 „ „ a; R3=R4=H +/- 268 (MH+/FAB) 1
9 „ „ a; R3=o-Cl, R4=H +/- 301 (M+/EI)
10 OCH-(CH3)2 „ a; R3=R4=H +/- 295 (M+/EI)
11 OCH2-CH=CH2 H „ +/- 293 (M+/EI)
12 OMe a; R3=m-OMe, R4=H +/- 298 (MH+/FAB)
13 “ a; R3=p-C(CH3)3; R4=H +/- 323 (M+/EI)
14 “ d; R8=R9=H +/- 273 (M+/EI)
15 “ b; m=1, R5=H +/- 311 (M+/EI)
16 Me “ a; R3=R4=H +/- 281 (M+/EI)
17 H a; R3=3-OMe, R4=5-OMe +/- 327 (M+/EI) A
18 „ d; R8=benzylosulfonyloamino, Rg=H +/- 456 (M+/EI)
19 „ d; Ra=OMe, Rg=H +/- 303 (M+/EI)
20 „ e; R10=-COOC(CH3)3 +/- 375 (MH+/ES)
21 „ e; R10=benzoil +/- 379 (MH+/ES)
22 „ d; Ra=OH, Rg=Me +/- 303 (M+/EI)
23 „ d; R8=OH, Rg=fenyl +/- 366 (MH+/ES)
24 „ d; R8=benzoiloamino, R9=H +/- 393 (MH+/ES)
PL 202 473 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
25 „ d; Ra=-NHCOMe, Rg=H +/- 331 (MH+/ES)
26 „ a; Ra=p-CH2OH, R4=H +/- 298 (MH+/ES) A
27 „ a; R3=p-F, R4=H +/- 285 (M+/EI)
28 “ a; Ra=m-NHSO2-Me, R4=H +/- 361 (MH+/ES)
29 “ a; R3=p-CON(CHa)3, R4=H +/- 338 (M+/EI)
30 5-F a; R3=R4=H +/- 285 (M+/EI) 2
31 5-Me „ +/- 281 (M+/EI) 3
32 5-OMe „ +/- 297 (M+/EI)
33 4-OMe „ +/- 297 (M+/EI)
34 3-OMe „ +/- 297 (M+/EI)
35 H d; Rs-NHCO-2-furyi, Rg=H +/- 382 (M+/EI)
36 “ f, Rii=H +/- 268 (M+/EI) A
37 “ c; R6=H, R7=Me +/- 298 (M+/EI) A
38 “ d; Rs=Rg=H + 10,3 (c=1/EtOH) 309 (M+/Ei)
39 6-OMe a; R3=R4=H +/- 297 (M+/EI)
40 H c; R6=H, R7=cykiopropyiometyi + 19,3° (c=1/EtOH) 339 (MH+/ES) A
41 3-Me a;. R3=R4=H +/- 282 (MH+/ES)
42 H a; R3=3-OMe, R4=4-OMe +25,0° (c=0,5/EtOH) 328 (MH+/C1)
43 “ c; R6=H, R7=propyi -18,4° (c=0,g/EtOH) 327 (MH+/ES) A
44 “ a; Ra= m-CON(CHa)2; R4=H + 19,3° (c=1/EtOH) 338 (M+/EI)
45 -O-CH2-O- a; Ra=R,=H +/- 281 (M+/EI)
46 „ OMe H tetrahydropiran-4-yi + 11,4° (c=1/EtOH) 275 (M+/EI) A
47 g; X=O, pierścień zawierający X w 2,3 +/- 309 (M+/EI) B
PL 202 473 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
48 11 „ „ g; X=O, pierścień zawierający X w 3,4 +20,2° (c=0,4/EtOH) 326 (MH+/Cl)
49 11 „ „ b; m=3, R5=H +24,5° (c=1/EtOH) 340 o
50 11 „ „ g; X=CH=CH, pierścień zawierający X w 3,4 +11,7° (c=0,5/EtOH) 320 (MH+/ES)
51 11 H „ b; m=2, R5=H +/- 296 (MH+/ES) B
52 11 Me „ „ +/- 309 (M+/EI) B
53 11 H 4-OMe c; R6=H, R7=izopropyl +/- 326 (M+/EI) C
54 11 n 4-CI „ +/- 331 (MH+/ES) C
55 11 OMe 5-F „ +14,5° (c=1/EtOH) 345 (MH+/ES) C
56 11 M 6-OMe b; m=2, R5=H +/- 356 (MH+/ES) B
57 11 OCF3 H „ +/- 380 (MH+/ES) B
58 11 CF3 H „ +/- 364 (MH+/ES) B
59 11 H 4-CF3 „ +/- 363 (M+/EI) B
60 11 OMe 3-Me c; R6=H, R7=izopropyl +/- 341 (MH+/ES) C
61 11 n 5-Me b; m=2, R6=H +/- 340 (MH+/ES) 4,B
62 11 H 4-F c; R6=H, R7=izopropyl +32,0° (c=1/EtOH) 315 (MH+/ES) C
63 11 F H „ +/- 315 (MH+/EI) C
Me - metyl
1: t.t. = 138° (wodorofumaran)
2: t.t = 142-144° (wodorofumaran) 3: t.t. = 146-149° (wodorofumaran) 4: t.t. = 164-149° (chlorowodorek)
PL 202 473 B1

Claims (9)

1. Związek o wzorze (I) w którym
R0 oznacza atom wodoru albo (C1-4)alkil,
R1 oznacza (C1-4)alkoksyl, (C2-5)alkenyloksyl, a jeśli A oznacza grupę o wzorze (c), (e), (f) lub (g) może dodatkowo oznaczać atom fluorowca, hydroksyl, (C1-4)alkil, trifluorometyl albo trifluorometoksyl, zaś gdy A oznacza grupę o wzorze (c), (f) lub (g) może dodatkowo oznaczać atom wodoru.
R2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, hydroksyl, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksyl, (C2-5)alkenyloksyl, trifluorometyl albo trifluorometoksyl, a gdy jest w pozycji orto do R1 może dodatkowo tworzyć razem z R1, grupę metylenodioksylową,
A oznacza tetrahydropiran-4-yl albo grupę o wzorze w której
X oznacza O, S, albo CH=CH,
R6 oznacza atom wodoru, atom fluorowca albo (C1-4)alkil,
R7 oznacza atom wodoru, (C1-6)alkil albo (C3-7)cykloalkilo(C1-4)alkil,
R10 oznacza atom wodoru, (C1-4)alkil, (C3-6)cykloalkilo(C1-4)alkil, (C1-4)alkilokarbonyl, (C3-6)cykloalkilokarbonyl, (C1-4)alkoksykarbonyl, benzyl, benzyloksykarbonyl, benzoil, (C1-4)alkilosulfonyl, fenylosuflonyl, benzylokarbonyl, benzylosulfonyl, grupę 2-furylokarbonyloamionową albo N-(C1-4)alkilo-N-(2-furylokarbonylo)aminową, zaś
R11 oznacza atom wodoru albo (C1-4)alkoksyl, w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze (I) A oznacza grupę o wzorze (c), w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (+)-1-izopropylo-5-[3-(2-metoksyfenylo)pirolidyn-1-ylometylo]-1H-pirydyn-2-on, w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (+)-1-izopropylo-5-[3-(4-fluorofenylo)pirolidyn-1-ylometylo]-1H-pirydyn-2-on, w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
5. Sposób wytwarzania związku o wzorze I, określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się reakcję alkilowania związku o wzorze (II)
PL 202 473 B1 w którym R1 i R2 są określone jak w zastrz. 1, oraz odzyskuje się otrzymany związek o wzorze I w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
6. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4 w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem do zastosowania jako środek farmaceutyczny.
7. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4 w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem do zastosowania jako środek farmaceutyczny do leczenia stanu podatnego na działanie antagonisty receptora adrenergicznego α2.
8. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I określony w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4 w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem jako składnik czynny, jak również farmaceutyczny nośnik lub rozcieńczalnik.
9. Zastosowanie związku o wzorze I, określonego w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4 w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku do leczenia stanu podatnego na działanie antagonisty receptora adrenergicznego α2.
PL356265A 2000-01-28 2001-01-26 Związki stanowiące 1,3-dwupodstawione pochodne pirolidyny, sposoby otrzymywania takich związków, kompozycje zawierające takie związki oraz ich zastosowanie PL202473B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0002100.6A GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-01-28 Organic compounds
PCT/EP2001/000861 WO2001055132A1 (en) 2000-01-28 2001-01-26 1,3-disubstituted pyrrolidines as alpha-2-adrenoceptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356265A1 PL356265A1 (pl) 2004-06-28
PL202473B1 true PL202473B1 (pl) 2009-06-30

Family

ID=9884609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356265A PL202473B1 (pl) 2000-01-28 2001-01-26 Związki stanowiące 1,3-dwupodstawione pochodne pirolidyny, sposoby otrzymywania takich związków, kompozycje zawierające takie związki oraz ich zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7012085B2 (pl)
EP (1) EP1257547B1 (pl)
JP (1) JP2003523353A (pl)
KR (1) KR20020069375A (pl)
CN (2) CN1305847C (pl)
AR (1) AR029463A1 (pl)
AT (1) ATE384715T1 (pl)
AU (1) AU768844B2 (pl)
BR (1) BR0107888A (pl)
CA (1) CA2398794C (pl)
CO (1) CO5261521A1 (pl)
CZ (1) CZ20022581A3 (pl)
DE (1) DE60132558T2 (pl)
ES (1) ES2296763T3 (pl)
GB (1) GB0002100D0 (pl)
HU (1) HUP0203836A3 (pl)
IL (1) IL150550A0 (pl)
MX (1) MXPA02007318A (pl)
MY (1) MY128639A (pl)
NO (1) NO20023485L (pl)
NZ (1) NZ520342A (pl)
PE (1) PE20011068A1 (pl)
PL (1) PL202473B1 (pl)
PT (1) PT1257547E (pl)
RU (1) RU2002121646A (pl)
SK (1) SK10802002A3 (pl)
WO (1) WO2001055132A1 (pl)
ZA (1) ZA200205991B (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0002100D0 (en) * 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
WO2003082275A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Orion Corporation Treatment of dependence and dependence related withdrawal symptoms
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
JP2008037850A (ja) * 2006-08-10 2008-02-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 新規置換ピペリジン誘導体
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
RU2336901C1 (ru) * 2007-08-10 2008-10-27 Владимир Павлович Чехонин Противоопухолевое средство на основе иммунолипосомальной биологической конструкции, способ его получения и векторной доставки в центральную нервную систему при опухолевом процессе
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
US8273900B2 (en) * 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
GB2503187A (en) * 2011-09-15 2013-12-25 Univ Sussex Composition for use in the treatment of neurodevelopmental disorders
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
JP2016507496A (ja) * 2012-12-21 2016-03-10 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JP6461118B2 (ja) 2013-06-21 2019-01-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
SI3010503T1 (sl) 2013-06-21 2020-07-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novi biciklični inhibitorji bromodomene
JP6542212B2 (ja) 2013-07-31 2019-07-10 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規キナゾリノン
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
MX386697B (es) 2014-01-21 2025-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
WO2016092375A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Corp. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CA2966450A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US5185364A (en) 1988-01-15 1993-02-09 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
WO1992018475A2 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 The Upjohn Company Substituted phenylazacycloalkanes as cns agents
GB9113031D0 (en) 1991-06-17 1991-08-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2687146B1 (fr) * 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ATE243196T1 (de) 1994-03-09 2003-07-15 Novo Nordisk As Piperidine und pyrrolidine
SE9802546D0 (sv) * 1998-07-15 1998-07-15 Ross Nicholas Waters Medicinal product and method for treatment and prevention of dyskinesia
IT1303737B1 (it) 1998-11-11 2001-02-23 Smithkline Beecham Spa Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1.
GB0002100D0 (en) * 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023485D0 (no) 2002-07-22
US20030008874A1 (en) 2003-01-09
NZ520342A (en) 2004-08-27
JP2003523353A (ja) 2003-08-05
AR029463A1 (es) 2003-07-02
AU768844B2 (en) 2004-01-08
DE60132558D1 (de) 2008-03-13
CZ20022581A3 (cs) 2002-10-16
GB0002100D0 (en) 2000-03-22
RU2002121646A (ru) 2004-01-10
WO2001055132A1 (en) 2001-08-02
IL150550A0 (en) 2003-02-12
AU2850101A (en) 2001-08-07
US7012085B2 (en) 2006-03-14
HUP0203836A3 (en) 2005-03-29
PL356265A1 (pl) 2004-06-28
ATE384715T1 (de) 2008-02-15
PT1257547E (pt) 2008-04-23
CN1396920A (zh) 2003-02-12
MY128639A (en) 2007-02-28
BR0107888A (pt) 2002-11-05
CN1636977A (zh) 2005-07-13
CA2398794A1 (en) 2001-08-02
EP1257547B1 (en) 2008-01-23
CN1305847C (zh) 2007-03-21
SK10802002A3 (sk) 2003-01-09
PE20011068A1 (es) 2001-11-15
DE60132558T2 (de) 2009-02-19
ES2296763T3 (es) 2008-05-01
HUP0203836A2 (hu) 2003-03-28
ZA200205991B (en) 2003-10-07
CO5261521A1 (es) 2003-03-31
EP1257547A1 (en) 2002-11-20
NO20023485L (no) 2002-09-03
CA2398794C (en) 2009-12-08
MXPA02007318A (es) 2002-12-13
KR20020069375A (ko) 2002-08-31
CN1178935C (zh) 2004-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL202473B1 (pl) Związki stanowiące 1,3-dwupodstawione pochodne pirolidyny, sposoby otrzymywania takich związków, kompozycje zawierające takie związki oraz ich zastosowanie
AU688120B2 (en) New piperidine compounds, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
AU769081B2 (en) NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
RU2333198C2 (ru) Производные бензамида или фармацевтически приемлемые соли указанного производного, фармацевтическая композиция на их основе и применение
IE910913A1 (en) N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
NL1025933C2 (nl) 4-Fenyl-piperidineverbindingen en de toepassing ervan als modulatoren van opioïde receptoren.
CZ362599A3 (cs) Indazolamidové sloučeniny jako serotoninergní přípravky
SK93198A3 (en) Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
AU679812B2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives used, for example, as neuroleptics
BG63633B1 (bg) N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им
US6391896B1 (en) 3-Tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders
JP2008509962A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
JP2008509961A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
WO1996026924A1 (en) Arylpiperidine and arylpiperazine derivatives and drugs containing the same
CN101010301A (zh) 5－ht7受体拮抗剂
CA2166470C (en) Pharmacologically active enantiomers
US12319659B2 (en) Selective ligand for dopamine D3 receptor, preparation method therefor, and pharmaceutical application thereof
JPH0688972B2 (ja) 新規ピロリドン誘導体、その製造方法とこれを含む薬剤組成物
JP2002538154A (ja) セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体
JP2799892B2 (ja) 新規な誘導体類
JPH11180979A (ja) 環状アミン誘導体
CZ336499A3 (cs) Benzimidazolové deriváty
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도
MXPA01006351A (en) Diphenylurea compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110126