CZ339092A3 - Proteolytic enzymes inhibitors based on 2-substituted saccharin derivatives - Google Patents

Description

Tento vynález se týká nových 2-substituovaných sacharinových derivátů, které inhibují enzymatický účinek proteolytických enzymů, farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sacharinové deriváty, způsobu jejich použití při ošetřování degenerativních chorob a způsobů jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Inhibice proteolytických enzymů netoxickými reakčními činidly je vhodná pro ošetřování degenerativních chorob, jako je rozedma, reumatoidní artritida a zánět slinivky břišní, při kterých jsou proteolýzy podstatným prvkem. Proteázové inhibitory se široce používají při biologických výzkumech v medicíně. Serin proteázy jsou nejrozšířeněji distribuovanou skupinou proteolytických enzymů. Některé serin proteázy jsou charakterizovány jako podobné chymotrypinu nebo podobné elastáze a jsou založeny na základě specifičnosti jejich substrátu. Chymotrypsin a enzymy podobné chymotrypinu normálně štěpí peptidové vazby v proteinech v místě, kde zbytek aminokyseliny na karbonylové straně je obvykle Trp, Tyr, Phe, Met, Leu nebo zbytek jiné aminokyseliny, která obsahuje aromatické nebo dlouhé alkylové boční řetězce. Elastáza a enzymy podobné elastáze obvykle štěpí peptidové vazby v místě, ve kterém zbytek aminokyseliny na karbonylové straně vazby je obvykle Ala, Val, Ser, Leu nebo jiné podobné menší aminokyseliny. Jak enzymy podobné chymotrypsinu, tak enzymy podobné elastáze byly nalezeny v leukocytech, mastocytech a štávě slinivky břišní ve vyšších organizmech a jsou vylučovány mnoha typy bakterií, kvasinek a parazitů.

U několika skupin sloučenin je známo, že jsou inhibitory serin proteázy. Například US patent č. 4 659 855 Powerse popisuje arylsulfonylfluoridové deriváty, které jsou vhodné jako inhibitory elastázy. Doherty a kol. v US patentech č. 4 547 371 a 4 623 645 uvádí cefalosporinsulfony a cefalosporinsulfoxidy, které jsou popsány jako látky vhodné k účinné inhibici elastázy při ošetřováni zánětlivých stavů, zvláště artritidy a rozedmy.

Teshima a kol. v J. Biol. Chem., 257 (9), 5085 - 5091 /1982/ se zmiňuje o výsledcích studie serin proteáz (lidské leukocytové elastázy, prasečí pankreatické elastázy, kathepsinu G a hovězího chymotrypinu Aa) při působení 4-nitrofenylesterů a 4-nitrofenylthioesterů N-trifluoracetylanthranilů, 2-substituovaných 4H-3,l-benzoxazin-4-onů, 2-substituovaných 4-chinazolinonů a 2-substituovaných 4-chlorchinazolinů.

Cha v Biochem. Pharmacol., 24, 2177 - 2185 /1975/ rozvádí kinetický přístup ke studii vázání inhibitorů na makromolekuly, jako jsou enzymy, a způsoby stanovení takových parametrů, jako je inhibiční konstanta, reakční rychlost a koncentrace vázaného a nevázaného enzymu.

Je známo, že určité 2-substituované sacharinové deriváty mají inhibiční účinek enzymu proteázového typu. Například Mulvey v US patentu č. 4 195 023 popisuje R1-2-R2CO-I,2-benzthiazol-3-ony, kde R^ znamená atom halogenu, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo atom vodíku ve svém benzenoidovém kruhu a Rj znamená atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, halogenfenylovou, heteroarylovou skupinu nebo substituovanou heteroarylovou skupinu a Rj-2-A-C0-sachariny, kde R-l má stejné významy jako v případě substituentů benzenoidového kruhu v 1,2-benzisothiazol-3-onech a A představuje alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, fluorfenylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu. Jak se uvádí, sloučeniny mají účinek inhibitorů elastázy a jsou vhodné při ošetřování rozedmy.

Jones a kol. v US patentu č. 4 276 298 popisuje 2-R-l,2-benzisothiazolinon-l,1-dioxidy, kde R představuje fenylovou skupinu, která je substituována atomem fluoru, dvěma nitroskupinami, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, alkylacylaminoskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, N,N-dialkylsulfamylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, trifluormethylsulfonylovou skupinou a trifluormethylsulfinylovou skupinou, nebo R znamená pyridylovou skupinu, která je substituována jako je uvedeno výše pro fenylovou skupinu a kromě toho jednou nitroskupinou. Tyto sloučeniny mají účinek inhibující enzym proteázu, zvláště účinek způsobující inhibici elastázy, a jsou vhodné při ošetřování rozedmy, reumatoidni artritidy a jiných zánětlivých omenocnění.

Powers v Bíochem., 24., 2048 - 2058 /1985/ uvádí studii inhibitorů čtyř enzymů podobných chymotropsinu, kathepsinu G, krysích mastocytových proteáz I a II, lidské kožní chymázy a chymotrypsinu Aa, při působení N-furoylsacharinu a N-(2,4-dikyanfenyl)sacharinu.

Svoboda a kol. v Coll. Czech. Chem. Comrnun., 51, 1133 - 1139 /1986/ popisuje způsob výroby 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylátů intramolekulární Dieckmannovou kondenzací esterů 2H-1,2-benzisothiazol-3-on-2-acetát-l,1-dioxidu.

Chenův US patent č. 4 263 393, Reczekovy a kol. US patenty č. 4 350 752 a 4 363 865 a Vanmeterúv a kol. US patent č. 4 410 618 se týkají reakčních činidel pro fotografii (Reczekův a kol. US patent č. 4 350 752 a Vanmeterúv a kol. US patent č. 4 410 618), fotografických barviv (Reczekův a kol. US patent č. 4 363 865) a základních složek pro fotografii a filmových výrobních skupin (Chenův US patent č. 4 263 393). V těchto spisech se uvádějí různé 2-substituované sachariny vhodné pro takové aplikace, jako například 2-aroylmethylsachariny uváděné Chenem, fotografická reakční činidla vázaná přes heteroatom k imidomethylové blokující skupině (Reczekův a kol. US patent č. 4 350 752), nosičová difusní barviva pro fotografii vázaná na atom dusíku imidu přes 1,1-alkylenovou skupinu (Reczekův a kol. US patent č. 4 363 865) a N-acylmethylimidy, popsané jako blokující fotografická reakční činidla, jenž obsahují zbytek organického reakčního činidla pro fotografii s obsahem heteroatomu, která jsou vázána k blokující skupině (Vanmeterúv a kol. v US patentu č. 4 410 618). Reczek a kol. v US patentu č.

350 752 jmenovitě jako sloučeninu 28 uvádí derivát 2-(1-f enyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl Jsacharinu a Vanmeter a kol. zejména popisují řadu 2-(l-R'-lH-5-tetrazol-5-thiomethyl)sacharinů, substituovaných na methylenové funkci aroylovou nebo terč.-butylkarbonylovou skupinou.

Freed v US patentu č. 3 314 960 popisuje 2-(l,l,3-trioxo-1,2-benzisothiazol-2-yl)glutarimidy, pro které se uvádí, že jsou vhodné jako sedativa.

Japonská patentová publikace č. 72/00419 popisuje řadu 2-RZ-methylsacharinů, které mají silný účinek proti sněti rýže, skvrnitosti listů rýže a bakteriální hnilobě listů rýže, přičemž RZ znamená nižší alkoxyskupinu, butoxyethoxyskupinu, ethylthioethoxyskupinu, di-(nižší alkyl)-aminoetho5 xyskupinu, ethylthioskupinu, 2-chlorethoxyskupinu, l-(2-propenyloxy)skupinu, 1-(2-propinyloxy)skupinu, 2-sacharinylmethoxyskupinu, fenoxyskupinu (nebo fenoxyskupinu substituovanou atomem chloru, methylovou skupinou, nitroskupinou nebo methylthioskupinou), fenylthioskupinu, chlorfenylthioskupinu, benzylthioskupinu (nebo chlorbenzylthioskupinu), acetoxyskupinu, dichloracetoxyskupinu, bezoyloxyskupinu (nebo benzoyloxyskupinu substituovanou atomem chloru nebo nitroskupinou), acetylthioskupinu, dichloracetyloxyskupinu, chlorbenzoylthioskupinu, methylkarbamyloxyskupinu, ethylkarbamyloxyskupinu, dimethylkarbamyloxyskupinu, fenylkarbamyloxyskupinu, ethylkarbamylthioskupinu, fenylkarbamylthioskupinu, dimethylthioylkarbamothioylovou skupinu, ethylthiothioylthioskupinu, ethoxykarbonylthioskupinu, ethoxythioylthioskupinu a ethylthiokarbonylthioskupinu.

2-Chlormethylsacharin je uveden ve francouzském patentu č. 1 451 417 jako meziprodukt pro výrobu N-methylsacharin- (d, 1-trans-chrysanthemátu), vhodného jako insekticidní prostředek. Lo v US patentu č. 3 002 884 se zmiňuje o 2-chlormethylsacharidech, 2-bromsacharidech a 2-jodmethylsacharidech, které jsou vhodné jako fungicidní prostředky.

Dunlap a kol. v přihlášce WO 90/13549, podané podle Smlouvy o patentové spolupráci (PCT), popisuje sacharinové deriváty vhodné jako inhibitory proteolytických enzymů, které mají strukturní vzorec

ve kterém

L představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce

-SO- nebo skupinu vzorce -S0₂-, man znamenají nezávisle na sobě nulu nebo číslo 1,

R-j_ znamená atom halogenu, nižší alkanoylovou skupinu,

1- oxofenalenylovou skupinu, fenylovou skupinu (nebo fenylovou skupinu, která je substituována atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, (nižší alkyl)-aminoskupinou nebo di-(nižší alkyl)aminoskupinou), nebo znamená heterocyklylovou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího lH-(5-tetrazolylovou) skupinu, 5-oxo-l-tetrazolylovou skupinu, 5-thioxo-l-tetrazolylovou skupinu (za předpokladu, že R₂ jak je vymezen dále, má jiný význam než je fenylthioskupina), dále znamená pyrimidinylovou, 2-benzoxazolylovou, 2-benzothiazolylovou, 2-ftalimidylovou, 2-(1,3,4-thiadiazolylovou) , 5-(1,2,4-thiadiazolylovou), 5-thioxo-3-(1,2,4-thiadiazolylovou), 4-(5-oxo-l,3,4-thiadiazolylovou), 4-(5-thioxo-1,3,4-thiadiazolylovou), 3-(l,2,4-triazolylovou), 4-(1,2,4-triazolylovou), l-(1,2,3-triazolylovou) ,

2- imidazolylovou nebo 3-(l,2,4-triazolo(4,3-a]pyridylovou) skupinu, nebo takovéto heterocyklylové skupiny substituované na kterémkoli dostupném atomu dusíku nižší alkylovou, hydroxy-(nižší alkylovou), cykloalkylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, karboxy-(nižší alkylovou), (nižší alkoxy)-karbonyl-(nižší alkylovou), aminokarbonyl-(nižší alkylovou), (nižší alkyl)-aminokarbonyl-(nižší alkylovou), di-(nižší alkyl)-aminokarbonyl-(nižší alkylovou), amino-(nižší alkylovou), (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou), di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou), 4-morfolinyl-(nižší alkylovou), l-piperidinyl-(nižší alkylovou), 1-pyrrolidinyl-(nižší alkylovou) nebo fenylovou skupinou (nebo fenylovou skupinou, která je substituována aminoskupinou, (nižší alkyl)-aminoskupinou, di-(nižší alkyl)-aminoskupinou, (nižší alkan)-amidoskupinou, N-(nižší alkyl)-(nižší alkan)-amidoskupinou, karboxy-(nižší alkan)-amidoskupinou, karboxyskupinou, karbo-(nižší alkoxyskupinou), nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu), nebo znamená takové heterocyklylové skupiny, které jsou substituovány na libovolném přístupném atomu uhlíku nitroskupinou, nižší alkylovou skupinou, aminoskupinou, (nižší alkyl)-aminoskupinou, di-(nižší alkyl)-aminoskupinou, cykloalkylaminoskupinou, merkaptoskupinou, (nižší alkyl)-thioskupinou, amino-(nižší alkyl)-thioskupinou, (nižší alkyl)-amino-(nižší alkyl)-thioskupinou, di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkyl)-thioskupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkyl)-thioskupinou, l-piperidinyl-(nižší alkyl)-thioskupinou, 1-pyrrolidinyl-(nižší alkyl)-thioskupinou, karbo-(nižší alkoxyskupinou) nebo fenylovou skupinou (nebo fenylovou skupinou, která je substituována aminoskupinou, (nižší alkyl)-aminoskupinou, di-(nižší alkyl)-aminoskupinou, (nižší alkan)-amidoskupinou, N-(nižší alkyl)-(nižší alkan)-amidoskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu),

R₂ znamená atom vodíku, karbo-(nižší alkoxyskupinu), fenylovou skupinu nebo fenylthioskupinu,

R₃ představuje atom vodíku, atom halogenu, primární nebo sekundární nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, karbo-(nižší alkoxyskupinu), fenylovou skupinu, fluor-(nižší alkylovou) skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo kyanoskupinu,

R₄ představuje atom vodíku nebo jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (nižší alkan)-amidoskupinu, fenyl-(nižší alkan)-amidoskupinu, difenyl-(nižší alkan)-amidoskupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, polyfluor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkylovou) skupinu, cykloalkylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkoxyskupinu), hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, formylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminosulfonylovou skupinu a (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkylenoxyskupinu) a kde skupina

-CHR₂- je vždy připojena bud k heteroatomu části L jak je vymezena výše nebo je připojena k heteroatomu části Rj s podmínkou, že

i) pokud man znamenají nulu a R₂, R₃ a R₄ znamenají vždy atom vodíku, R^ nemůže představovat atom halogenu, ii) pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená atom síry a R₂, R₃ a R₄ znamenají vždy atom vodíku,

R₃ nemůže představovat l-fenyl-lH-(5-tetrazolylovou) skupinu, iii) pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená atom kyslíku nebo atom síry a R₂, R₃ a R₄ znamenají vždy atom vodíku, R₃ nemůže představovat nižší alkanoylovou skupinu, iv) pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -S0a R₂, R₃ a R₄ znamenají vždy atom vodíku nebo pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená atom síry, R₂ a R₄ znamenají vždy atom vodíku a R₃ představuje atom halogenu nebo pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená skupinu vzorce -S0nebo -S0₂-, R₂ znamená karbo-(nižší alkoxyskupinu) a R₃ a R₄ znamenají vždy atom vodíku, Rj nemůže představovat popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.

Podstata vynálezu

Nyní byly nalezeny dále popsané nové 2-substituované sloučeniny obecného vzorce I, které také mají inhibiční účinek na enzym proteázu a jsou vhodné pro ošetřování degenerativních onemocnění. Tyto sloučeniny vyjadřuje obecný vzorec I

ve kterém

L představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce

-SO- nebo skupinu vzorce -SO₂-, man znamenají nezávisle na sobě nulu nebo číslo 1,

R·^ znamená fenylovou skupinu substituovanou l-/(4-nižší alkyl)piperazin-l-yl)karbonylovou skupinou, 4-morfolinylsulfonylovou skupinou, formylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, 4-thiamorfolinylsulfonylovou skupinou nebo jejich S-dioxidy, hydroxy-(nižší alkylovou) skupinou, halogen-(nižší alkylovou) skupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkyl)-aminokarbonylovou skupinu, 4-morfolinyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, l-/(4-nižši alkyl)piperazin-l-yl/sulfonylovou skupinu, 4-morfolinyl-(nižší alkoxyskupinu), di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu nebo jejich N-(nižší alkylové) deriváty, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu, 4,5-dihydrooxazol-2-ylovou skupinu, (nižší alkyl)-tetrazol-5-ylovou skupinu, 4-morfolinylkarbonylovou skupinu, nitrofenylazoskupinu, karboxylovou skupinu nebo di-(nižší alkyl)fosfonylovou skupinu, nebo libovolnou z výše uvedených skupin v kombinaci se substitucí fenylové skupiny atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, (nižší alkyl)-aminoskupinou nebo di-(nižší alkyl)-aminoskupinou, jak jsou definovány v publikované přihlášce WO/13549, podané podle Smlouvy o patentové spolupráci (PCT), heterocyklylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pyrazin-3-ylovou skupinu, 4-pyron-3-ylovou skupinu, chinolin-8-ylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, kumarin-7-ylovou skupinu, sacharin-6-ylovou skupinu, imidazol-l-ylovou skupinu, 1,3,4-triazol-2-ylovou skupinu, thiazol-2-ylovou skupinu, 2-thioxo-2,3-dihydro-l,3,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazol-3-ylovou skupinu, 2-thioxy-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-3-ylovou skupinu, 2-thioxy-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 1,2,3-triazol-2-ylovou skupinu, 1,2,4-triazin-5-ylovou skupinu, 5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylovou skupinu, isoxazol-5-ylovou skupinu, isoxazol-3-ylovou skupinu,4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4-ylovou skupinu, pyridylovou skupinu, 1,1,3-trioxotetrahydro-1,2,5-thiadiazol-2-ylovou skupinu, 6,7-dihydro-lH-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3]thiazin-3-ylovou skupinu,

4.5- dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4-ylovou skupinu,

2.5- dioxopyrrolidin-l-ylovou skupinu, 3-indolylovou skupinu, oxazol-2-ylovou skupinu, thiazol-4-ylovou skupinu, 2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l,3,4-thiadiazol-3-ylovou skupinu, 2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l,3,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, 6-oxo-l,2-dihydro-l,2,4-triazin-l-ylovou skupinu, 1,2,3-triazin-l-ylovou skupinu a 1-indolylovou skupinu, nebo je heterocyklylová skupina substituována na kterémkoli dostupném atomu dusíku nižší alkylovou, hydroxy-(nižší alkylovou), cykloalkylovou, 212

-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, (nižší alkyloxy)-karbonylovou, (nižší alkoxy)-karbony1-(nižší alkylovou), aminokarbonyl-(nižší alkylovou), (nižší alkyl)-aminokarbonyl-(nižší alkylovou), di-(nižší alkyl)-aminokarbonyl-(nižší alkylovou), amino-(nižší alkylovou), (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou), di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou), 4-morfolinyl-(nižší alkylovou), 1-piperidinyl-(nižší alkylovou), l-pyrrolidinyl-(nižší alkylovou) nebo fenylovou skupinou (nebo fenylovou skupinou, která je substituována aminoskupinou, (nižší alkyl)-aminoskupinou, di-(nižší alkyl)-aminoskupinou, (nižší alkan)-amidoskupinou, N-(nižší alkyl)-(nižší alkan)-amidoskupinou, karboxy-(nižší alkan)-amidoskupinou, karboxyskupinou, (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu), nebo znamená takové heterocyklylové skupiny, které jsou substituovány na libovolném přístupném atomu uhlíku nitroskupinou, nižší alkylovou skupinou, aminoskupinou, (nižší alkyl)-aminoskupinou, di-(nižší alkyl)-aminoskupinou, cykloalkylaminoskupinou, merkaptoskupinou, (nižší alkyl)-thioskupinou, amino-(nižší alkyl)-thioskupinou, (nižší alkyl)-amino-(nižší alkyl )-thioskupinou, di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkyl )-thioskupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkyl)-thioskupinou, 1-piperidinyl-(nižší alkyl)-thioskupinou, 1-pyrrolidinyl-(nižší alkyl)-thioskupinou, (nižší alkoxy ) -karbony lovou skupinou, di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou) skupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkyl) -aminoskupinou, kyanoskupinou, 1-piperidinyl-(nižší alkylovou) skupinou, hydroxy-(nižší alkylovou) skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, toluensulfonylovou skupinou, atomem halogenu, tri-(nižší alkyl)-silylovou skupinou, karboxyskupinou nebo její solí s alkalickým kovem, furylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, 2-benzothiazolylovou skupinou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, benzylovou skupinou, 4-morfolinylovou skupinou, pyridylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, pyrazinylovou skupinou, (nižší alkoxy)-karbonyl-(nižší alkylovou) skupinou, di-(nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinou,

1-piperidinylkarbonylovou skupinou, benzyloxyskupinou, hydroxyskupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkylovou) skupinou, benzoylovou skupinou (nebo benzoylovou skupinou substituovanou nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu) nebo fenylovou skupinou (nebo fenylovou skupinou, která je substituována aminoskupinou, (nižší alkyl )-aminoskupinou, di-(nižší alkyl)-aminoskupinou, (nižší alkan)-amidoskupinou, N-(nižší alkyl)-(nižší alkan)-amidoskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkoxyskupinou), methylendioxyskupinou nebo (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinou), nebo heterocyklylová skupina je zvolena ze souboru zahrnujícího lH-(5-tetrazolylovou skupinu), 5-oxo-l-tetrazolinylovou skupinu, 5-thioxo-l-tetrazolinylovou skupinu, (kde R₂ má význam definovaný dále s výjimkou fenylthioskupiny), pyrimydinylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, 2-ftalimidylovou skupinu, 2-(l,3,4-thiadiazolylovou) skupinu, 5-(l,2,4-thiadiazolylovou) skupinu, 5-thioxo-3-(1,2,4-thiadiazolinylovou) skupinu, 4-(5-oxo-1,3,4-thiadiazolinylovou) skupinu, 4-(5-thioxo-1,3,4-thiadiazolinylovou) skupinu, 3-(1,2,4-triazolylovou) skupinu, 4-(l,2,4-triazolylovou) skupinu, 1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu a 3—(1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinylovou skupinu, které jsou substituovány na libovolném dostupném atomu dusíku di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou) skupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkyl)-aminoskupinou, kyanoskupinou, 1-piperidinyl-(nižší alkylovou) skupinou, hydroxy-(nižší alkylovou) skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, toluensulfonylovou skupinou, atomem halogenu, tri-(nižší alkyl)-silylovou skupinou, karboxyskupinou nebo její solí s alkalickým kovem, furylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, 2-benzothiazolylovou skupinou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, benzylovou skupinou, 4-morfolinylovou skupinou, pyridylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, pyrazinylovou skupinou, (nižší alkoxy )-karbonyl-( nižší alkylovou) skupinou, di-(nižší alkyl )-aminosulf onylovou skupinou, 1-piperidinylkarbonylovou skupinou, benzyloxyskupinou, hydroxyskupinou,

4-morfolinyl-(nižší alkylovou) skupinou, benzoylovou skupinou (nebo benzoylovou skupinou substituovanou nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu) nebo fenylovou skupinou, která je substituována trifluormethylovou skupinou, (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkoxyskupinou), methylendioxyskupinou nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou), nebo když R₄ je karboxy-(nižší alkoxyskupina), (nižší alkoxy)-karbonyl-(nižší alkoxyskupina) nebo di-(nižší alkyl)-aminokarbonyloxyskupina, heterocyklylovou skupinou je l-fenyltetrazol-5-ylová skupina, nebo když L představuje atom kyslíku a n znamená číslo 1, Rj^ znamená cykloheptatrienon-2-ylovou skupinu, nebo když L představuje atom síry a n znamená číslo 1, R-^ představuje kyanoskupinu nebo (nižší alkoxy)-thiokarbonylovou skupinu, nebo když L předs tavuje skupinu vzor ce -SO₂- a n

-W-- *“** znamená číslo 1, představuje nižší alkylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R₂ znamená atom vodíku, (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu fenylovou skupinu nebo fenylthioskupinu,

R₃ představuje atom vodíku, atom halogenu, primární nebo sekundární nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fluor-(nižší alkylovou) skupinu, nižší alkenylovou skupinu, kyanoskupinu nebo di-(nižší alkyl)-aminoskupinu,

R₄ představuje atom vodíku nebo jeden až tři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (nižší alkan)-amidoskupinu, fenyl-(nižší alkan)-amidoskupinu, difenyl-(nižší alkan)-amidoskupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, polyfluor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkylovou) skupinu, cykloalkylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkoxyskupinu), hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, formylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminosulfonylovou skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkylenoxyskupinu), karboxy-(nižší alkoxyskupinu), (nižší alkoxy )-karbonyl-(nižší alkoxyskupinu) nebo di-(nižší alkyl)-aminokarbonyloxyskupinu, s podmínkou, že

1) pokud n představuje nulu, Rj může být pouze heterocyklylová skupina a CHR₂ může být vázáno pouze k atomu dusíku substituentu Rj na kruhu a

2) pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -S0a R₂, R₃ a R₄ znamenají vždy atom vodíku nebo pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená atom síry, R₂ a R₄ znamenají vždy atom vodíku a R₃ představuje atom halogenu nebo pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená skupinu vzorce -SOnebo -S0₂~, R₂ znamená (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu a R₃ a R₄ znamenají vždy atom vodíku, R^ nemůže představovat substituovanou fenylovou skupinu.

Tento vynález se proto týká nových 2-substituovaných sacharinových derivátů obecného vzorce I, které mají inhibiční účinek na enzym proteázu a které jsou vhodné pro ošetřování degenarativních chorob.

Z jiného hlediska se tento vynález týká prostředků pro ošetřování degenerativních chorob, které zahrnují farmaceuticky přijatelnou nosnou látku a nový 2-substituovaný sacharinový derivát obecného vzorce I v množství účinně inhibujícím proteolytický enzym.

Z dalšího hlediska se tento vynález týká způsobu použití 2-substituovaných sacharinů obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování degenerativních chorob u pacientů potřebujících takové ošetření, kde farmaceutický prostředek obsahuje tyto

2-substituované sachariny v množství účinném k inhibici proteolytického enzymu.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I popsané výše jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m představuje nulu, R₂ znamená atom vodíku, R₃ znamená atom vodíku, atom halogenu, primární nebo sekundární nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, R₄ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), (nižší alkoxy)-poly-(nižší alkylenoxyskupinu), karboxy-(nižší alkoxyskupinu) nebo (nižší alkoxy )-karbonyl- (nižší alkoxyskupinu) a n představuje číslo 1, L znamená atom kyslíku, Rj znamená fenylovou skupinu substituovanou l-/(4-nižší alkyl)-piperazin-l-yl/karbonylovou skupinou, 4-morfolinylsulf onylovou skupinou, 4-thiamorfolinylsulfonylovou skupinou nebo jejím S-dioxidem, 4-morfolinyl-(nižší alkyl)-aminokarbonylovou skupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinou, 1-/(4- nižší alkyl)-piperazin-l-yl/sulfonylovou skupinou, di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinou a/nebo 4-morfolinylkarbonylovou skupinou nebo 1,2,5-thiadiazol-3-ylovou skupinu nebo 1,2,5-thiadiazol-3-ylovou skupinu substituovanou 4-morfolinylovou skupinou nebo isoxazolylovou skupinou substituovanou (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, nebo n představuje číslo 1, L znamená atom síry, Rj představuje l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu substituovanou na libovolném dostupném atomu uhlíku furylovou, benzylovou, pyridylovou, pyrazinylovou nebo fenylovou skupinou, nebo n představuje nulu a R·^ znamená 1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu nebo 1,2,3-triazol-2-ylovou skupinu, které jsou substituovány na libovolném dostupném atomu uhlíku kyanoskupinou nebo nižší alkylsulfonylovou skupinou.

Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny, kde L představuje atom kyslíku nebo atom síry, m znamená nulu, n znamená nulu nebo číslo 1 a R₂ znamená atom vodíku, obzvláště kde R₃ představuje atom vodíku, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu nebo fenylovou skupinu a kde R₄ představuje atom vodíku, 7-chlor, 5-nitroskupinu, 6-nitroskupinu, 5-aminoskupinu, 5-acetylaminoskupinu, 5-(3,3-difenylpropionamido)skupinu, 5-(1,1,3,3-tetramethylbutylovou) skupinu, 6-hydroxyskupinu, 7-hydroxyskupinu, 5-methoxyskupinu, 6-methoxyskupinu, 7-methoxyskupinu, 5,6-dimethoxyskupinu, 5,7-dimethoxyskupinu, 6,7-dimethoxyskupinu, 6-/2-(2-methoxyethoxy) ethoxy/skupinu, 7-/2- (2-methoxyethoxy)ethoxy/skupinu, 7-karboxymethoxyskupinu, 7 - (terč. -butoxykarbonyl) methoxyskupinu, 7-dimethylaminokarbonyloxyskupinu, 6-propyl-7-methoxyskupinu, 5,7-dimethoxy-6-methylovou skupinu nebo 5-hydroxy-6-methoxyskupinu.

Mělo by se vzít v úvahu, že sloučeniny obecného (strukturního) vzorce I se obvykle v chemické literatuře označují jako 1,2-benzisothiazol-(2H)-3-on-l,1-dioxidy. Avšak kvůli stručnosti se takové sloučeniny často nazývají sacharinovými deriváty a toto označení se zde používá při popisu sloučenin podle tohoto vynálezu a jejich biologických vlastností.

Pokud se zde používají výrazy nižší alkylová skupina nebo nižší alkyl, nižší alkoxyskupina nebo nižší alkoxy a nižší alkanový zbytek (skupina) nebo nižší alkan, znamenají monovalentní alifatické skupiny včetně skupin s rozvětveným řetězcem, které obsahují od 1 do 10 atomů uhlíku. Tak nižší alkylová skupina (nebo nižší alkanová část) takových skupin zahrnuje například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, 2-methyl-3-butylovou skupinu, 1-methylbutylovou skupinu, 2-methylbutylovou skupinu, neopentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, 1-methylpentylovou skupinu,

3-methylpěntylovou skupinu, 1-ethylbutylovou skupinu, 2-ethylbutylovou skupinu, 2-hexylovou skupinu, 3-hexylovou skupinu, 1,1,3,3-tetramethylpentylovou skupinu, 1,1-dimethyloktylovou skupinu a podobně. Nižší alkanoylová skupina neboli nižší alkanoyl obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku a má rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec.

Pokud se zde používá výrazu halogen (nebo atom halogenu), tento výraz znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Požívá-li se zde výrazu cykloalkylová skupina nebo též cykloalkyl, jde o karbocyklické kruhy obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku v kruhu, které zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu. Takové kruhy mohou být substituovány na libovolném atomu uhlíku v kruhu jednou nebo větším počtem nižších alkylových skupin.

Jestliže se zde používá výrazu nižší alkenylová skupina neboli nižší alkenyl, tento výraz znamená monovalentní nenasycenou skupinu včetně skupin s rozvětveným řetězcem, které obsahují od 3 do 10 atomů uhlíku a tak tento výraz zahrnuje l-(2-propenylovou) skupinu, l-(2-butenylovou) skupinu, l-(l-methyl-2-propenylovou) skupinu, l-(4-methyl-2-pentenylovou) skupinu, 4,4,6-trimethyl-2-heptenylovou skupinu a podobně.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují účinek serin proteáz, zvláště lidské leukocytové elastázy a enzymů podobných chymotrypsinu a jsou tak vhodné pro ošetřování degenerativních chorobných stavů, jako je rozedma, reumatoidní artritida a zánět slinivky břišní. Při způsobu vázání a inhibice se u účinku proteolytického enzymu předpokládá, že sloučeniny podle tohoto vynálezu se rozštěpí při vázání mezi methylenovou funkci (CHR₂) a funkci L_nR₁ a že skupina Lj^ se odštěpí jako anion, který tak může být popsán jako odštěpitelná skupina. Předpokládá se, že toto rozštěpení usnadňuje přítomnost skupiny odebírající elektrony, jako je kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina, karboxyskupina, (nižší alkoxy)-karbonylová skupina, acylová skupina nebo fenylthioskupina, ve funkcionalitě R^, čímž se zvyšuje její elektronegativita, která se může vyjádřit termínem hodnoty pK_a kyselé formy odštěpitelné skupiny, která by v ideálním případě měla být menší než asi 7. Zvláště výhodnou skupinou z takových sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₃ má jiný význam než atom vodíku.

Z jiného hlediska se tento vynález týká způsobu výroby 2-sacharinových derivátů, který spočívá v tom, že se nechá reagovat 2-halogenmethylsacharin bud s alkalickou solí části vzorce L_nR^ nebo s částí vzorce Lj^Rj v přítomnost akceptoru kyseliny.

Z dalšího hlediska se tento vynález týká způsobu výroby 2-sacharinových derivátů, který spočívá v tom, že se nechá reagovat alkalická sůl nebo sůl thallnatá 2-nesubstituovaného sacharinu bud s částí vzorce hal-CHR₂~L_nR₁, kde hal představuje atom halogenu, k získání požadovaného produktu nebo se sloučeninou 3-chlor-3-(fenylthio)propyl-L_nR_lz s následující oxidací produktu peroxykyselinou, za vzniku 2-/1-( fenylsulfinyl )propyl-L_nR^/sacharinu a tato sloučenina se zahřívá k získání 2-/1-(2-propenyl)-L_nR₁/sacharinu.

Ještě další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby 4-primární- nebo -sekundární-(nižší alkyl)-R₄-2-nesub21 stituovaných sacharinů, které jsou vhodné jako meziprodukty pro výrobu odpovídajících 2-sacharinových derivátů a který spočívá v tom, že se nechá reagovat 2-primární-(nižší alkyl)-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamid s (nižší alkyl)-lithiem v inertním organickém rozpouštědle, výsledná lithná sůl se nechá reagovat s (nižší alkyl)-halogenidem, získaný 2-primární- nebo -sekundární-(nižší alkyl)-R₄-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamid se nechá reagovat s (nižší alkyl)-lithiem, vzniklá lithná sůl se nechá reagovat s oxidem siřičitým a poté kyselinou hydroxylaminsulfonovou v přítomnosti báze a získaná sloučenina se zahřívá v kyselém prostředí.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m představuje nulu, R₂ znamená atom vodíku a L představuje atom kyslíku nebo síry, se vyrábějí reakcí 2-halogenmethylsacharinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R·^ představuje atom halogenu, R₂ znamená atom vodíku, man znamenají vždy nulu a R₃ a R₄ mají významy uvedené výše, s příslušnou částí

Reakce se může provádět bud v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je uhličitan alkalického kovu, tri-(nižší alkyl)-amin, nižší alkoxid alkalického kovu nebo thallnatý nebo hydrid alkalického kovu, nebo podle jiného provedení se může použít alkalická sůl části L_nR^. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, například v acetonu, methylethylketonu (MEK), tetrahydrofuranu (THF), diethyletheru, dimethylformamidu (DMF), methylendichloridu (MDC) nebo nižších alkanolech, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až do teploty varu použitého rozpouštědla. Odpovídající sloučeniny, ve kterých L představuje skupinu vzorce -S0- nebo -S0₂~, se mohou vyrobit oxidací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde L představuje atom síry, přiměřeným množstvím jednoho nebo dvou molárních ekvivalentů peroxykyseliny, jako je kyselina 3-chlorperbenzoová.

Podle jiného provedení se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m představuje nulu, mohou vyrobit reakcí soli sacharinu s alkalickým kovem nebo thalliem (vyrobenou reakcí vhodného 4-R₃-R₄-2-nesubstituovaného sacharinu s alkoxidem alkalického kovu nebo nižším alkoxidem thallnatým) s částí hal-CHR₂-L_nR₁, přičemž R_x, R₂, R₃, R₄, Lan mají významy uvedené výše v souvislosti s obecným vzorcem I. Thallnatá sůl se může použít, pokud R₂ má všechny významy uvedené výše, avšak sůl alkalického kovu se používá pouze pokud R₂ představuje atom vodíku. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v nižším alkanolu nebo dimethylformamidu, za teploty v rozmezí od 20 “C do teploty varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m představuje číslo 1 a R₂ znamená atom vodíku, se vyrábějí reakcí sloučeniny 3-(fenylthio)propyl-L_nR₁ (vyrobené tím, že se nechal reagovat Lj^Rj-propylhalogenid s thiofenoxidem sodným v methylethylketonu) s N-chlorsukcinimidem za vzniku sloučeniny S-chlor-S-ífenylthioJpropyl-LjjR-j^. Reakcí získané sloučeniny s thallnatou solí příslušného 4-R₃-R₄-sacharinu, za použití stejných podmínek, jako jsou popsány výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce I ze sacharinové soli a hal-CHR₂-L_nR₁, se dostane 2-/l-(fenylthio)propyl-L_nR₁/sacharin. Oxidací této sloučeniny na odpovídající 2-/l-(fenylsulf inyl Jpropyl-Lj^Rj^/sacharin s následným zahříváním produktu v alkylenglykoletheru, například v ethylenglykoldimethyletheru, se dostane sloučenina obecného vzorce I, ve kterém m představuje číslo 1 a R₂ znamená atom vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_x znamená nižší alkanoylovou skupinu, R₂ znamená atom vodíku,

L představuje atom kyslíku, m značí nulu, n představuje číslo 1 a R₃ a R₄ mají významy uvedené výše, se vyrobí zpracováním odpovídajícího 2-hydroxymethylsacharinu s příslušným anhydridem kyseliny v přítomnosti katalytického množství minerální kyseliny nebo silné organické kyseliny, například kyseliny sírové nebo kyseliny p-toluensulfonové.

Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém n představuje nulu a Rj znamená 1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, se vyrobí kondenzací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj_ znamená atom halogenu, s azidem alkalického kovu a poté cykloadicí výsledného azidu s příslušně substituovaným nebo nesubstituovaným acetylenem. Výhodným azidem alkalického kovu je azid sodný. Kondenzace se provádí za případného zahřívání nebo chlazení, výhodně za teploty místnosti, v inertním rozpouštědle, například benzenu, toluenu nebo dimethylformamidu, popřípadě za použití crown etheru, například 18-crown-6-etheru. Cykloadice se s výhodou provádí ve stejném rozpouštědle při zahřívání.

2-Halogenmmethylsachariny obecného vzorece I, ve kterém Rj představuje atom halogenu, R₂ znamená atom vodíku, man představují vždy nulu a R₃ a R₄ mají významy uvedené výše v souvislosti s obecným vzorcem I, a odpovídající

4-R₃-R₄-2-nesubstituované sachariny vyžadované pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rj, L, m a n mají významy uvedené výše, se vyrábějí způsoby, které popsal D'Alelio a kol. v J. Macromol. Sci. Chem., A(3)5, 941 /1969/ a Saari a kol. v J. Het. Chem., 23., 1253 /1986/. Při způsobu, který popsal Saari a kol., se methylester příslušné kyseliny anthranilové vyrobí běžným způsobem ze substituované kyseliny anthranilové a diazotovaného esteru. Diazoniová sůl se potom nechá reagovat s oxidem siřičitým a chloridem mědnatým za vzniku sulfonylchloridu, který se poté nechá reagovat s koncentrovaným hydroxidem amonným za vzniku substituovaného sacharinového derivátu obecného vzorce II. Takto získaná sloučenina se nechá reagovat s formaldehydem v nižším alkanolu jako rozpouštědle a poskytne 2-hydroxymethylsachari24 ny obecného vzorce III, které reakcí s thionylhalogenidem nebo halogenidem fosforečným přejdou na odpovídající 2-halo genmethylsacharinové deriváty. Tento postup je ilustrován dále.

SOX₂ nebo

PX₃

ve kterém

R₃ a R₄ mají významy uvedené výše a

X představuje atom halogenu.

Halogenmethylsachariny obecného vzorce I, ve kterém R₃ znamená atom halogenu, R₂ znamená atom vodíku, man představují vždy nulu a R₃ a R₄ mají významy uvedené výše v souvislosti s obecným vzorcem I, se mohou vyrobit reakcí odpovídajícího 2-fenylthiomethylsacharinu se sulfurylhalogenidem v inertním organickém rozpouštědle, například v methylendichloridu, ethylendichloridu nebo chloridu uhličitém, za teploty od přibližně 0 do zhruba 30 °C.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R₃ znamená bud' primární nebo sekundární nižší alkylovou skupinu, a které jsou vhodné jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I popsaných výše, se vyrábějí jedním ze dvou způsobů. Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R₃ znamená primární nižší alkylovou skupinu, se vyrábějí reakcí 4-methyl-R₄-2-nesubstituovaného sacharinu s dvěma molárními ekvivalenty (nižší alkyl)-lithia v inertním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, a reakcí výsledné lithné soli s jedním molárním ekvivalentem (nižší alkyl)-halogenidu. Obě reakce se provádějí za teploty v rozmezí od přibližně -50 do zhruba -80 ’C.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R₃ znamená bud primární nebo sekundární nižší alkylovou skupinu, se vyrábějí reakcí 2-primární-(nižší alkyl)-R₄-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamidu s jedním molárním ekvivalentem (nižší alkyl)-lithia v přítomnosti tetra-(nižší alkyl)-ethylendiaminu v inertním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, a reakcí výsledné lithiové soli s jedním molárním ekvivalentem (nižší alkyl)-halogenidu za teploty v rozmezí od přibližně -50 do zhruba -80 °C. Výsledný

2-primární- nebo -sekundární-(nižší alkyl)-R₄~N,N-di-(nižší alkyl)-benzamid se potom nechá reagovat s jedním molárním ekvivalentem (nižší alkyl)-lithia v přítomnosti tetra-(nižší alkyl)-ethylendiaminu v inertním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu a výsledná lithná sůl se nechá reagovat s oxidem siřičitým za teploty v rozmezí od -50 do -80 °C a poté se provede reakce vzniklého produktu s kyselinou hydroxylaminsulfonovou v přítomnosti báze. Výsledný 2-(nižší alkyl)-R₄-6-aminosulfonyl-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamid se nato zahřívá v kyselém prostředí, aby se dosáhlo cyklizace bezprostředně výše uvedené sloučeniny na požadovaný 4-primární- nebo -sekundární-(nižší alkyl)-R₄-2-nesubstituovaný sacharin obecného vzorce II. Je výhodné, aby se cyklizace prováděla za varu pod zpětným chladičem v ledové kyselině octové. Pokud 2-(nižší alkylovou) skupinou v 2-(nižší alkyl)-R₄-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamidu použitém jako výchozí látka je methylová skupina, alkylace se dosahuje pomocí sloučenin, kde 2-(nižší alkylová) skupina má bud' přímý řetězec nebo je rozvětvena, v závislosti na tom, zde se pro alkylaci použije (nižší alkyl)-halogenidu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Naproti tomu, pokud 2-(nižší alkylová) skupina ve výchozí sloučenině obsahuje více než jeden atom uhlíku, k alkylaci dochází na atomu uhlíku, který sousedí s benzenovým kruhem, a získávají se produkty, které obsahují sek.-(nižší alkylovou) skupinu v poloze 2.

Přístup k určitým požadovaným meziproduktům obecného vzorce II v některých případech vyžadují vznik dvou kruhů tvořících sacharinové jádro. Tak k výrobě sloučenin, kde R₃ znamená nižší alkoxyskupinu a R₄ představuje 7-hydroxyskupinu, se kyselina 3,3-dithio-bispropionová převede na chlorid bis-kyseliny reakcí kyseliny s thionylchloridem a chlorid bis-kyseliny se potom nechá reagovat s 2 molárními ekvivalenty benzylaminu za vzniklu bis-n-benzylamidu. Tato sloučenina potom reakcí se sulfurylchloridem v organickém rozpouštědle, jako je methylendichlorid, ethylendichlorid nebo chlorid uhličitý, poskytne 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on, který se oxiduje jedním molárním ekvivalentem peroxykyseliny, jako je kyselina perbenzoová nebo kyselina

3- chlorperbenzoová, za vzniku 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on-l-oxidu. Tato sloučenina zahříváním s 2-(nižší alkoxy)-furanem za tlaku v organickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen nebo xylen, vede k získání 4-(nižší alkoxy)-7-hydroxy-2-benzyl-l,2-benzisothiazol-2H-3-on-l-oxidu. Pokud je to žádoucí, sloučenina se může na 7-hydroxyskupině nechat reagovat s (nižší alkyl)-halogenidem nebo (nižší alkoxy)-poly-(nižší alkoxy)-(nižší alkyl)-halogenidem za vzniku odpovídajícího 4,7-di-(nižší alkoxy)-7-(nižší alkoxy)-póly-(nižší alkylenoxy)-2-benzyl-l,2-benzisothiazol-2H-3-on-l-oxidu nebo

4- (nižší alkoxy)-7-(nižší alkoxy)-póly-(nižší alkylenoxy)-2-benzyl-1,2-benzisothiazol-2H-3-on-l-oxidu. Další oxidací těchto sloučenin jedním molárním ekvivalentem peroxykyseliny, jak je popsáno výše, a poté katalytickou debenzylací se dostanou odpovídající 4-(nižší alkoxy)-7-R₄-2-nesubstituované sachariny.

Jiné jednoduché chemické přeměny, které jsou obvyklé a dobře známé odborníkovi v oboru chemie, se mohou použít k dosažení změn funkčních skupin ve sloučeninách podle tohoto vynálezu. Například katalytickou redukcí nitroskupin se vyrobí odpovídající sloučeniny substituované aminoskupinou, acylací takových sloučenin substituovaných aminoskupinou se vyrobí příslušné amidy nebo oxidací sulfidů nebo sulfoxidů se dostanou odpovídající sulfoxidy nebo sulfony. Tyto reakce se mohou provádět jak je žádoucí.

Při standardních biologických testovacích procedurách bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I mají účinek inhibující lidskou leucytovou elastázu (HLE) a chymotrypsin, a tak jsou vhodné pro ošetřování degenerativních chorob, jako je rozedma, reumatoidní artritida a zánět slinivky břišní.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bázické funkční skupiny, se mohou převést na formu adičních solí s kyselinou tím, že se nechá reagovat báze s kyselinou. Podobným způsobem se volná báze může získat zpět z adični soli s kyselinou a to obvyklým způsobem, to jest zpracováním solí se studenými, slabými vodnými bázemi, například uhličitany alkalických kovů nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů. Báze takto získané se mohou nechat reagovat se stejnou nebo rozdílnou kyselinou, čímž se dostane znovu stejná nebo rozdílná adični sůl s kyselinou. Tak se báze a veškeré adični soli s kyselinami odvozené od této báze mohou snadno navzájem převádět.

Podobně určité sloučeniny obecného vzorce I mají kyselé funkční skupiny, to znamená skupiny odvozené od karboxylové kyseliny, a mohou se převést na formu svých solí reakcí kyseliny s bází, jako jsou hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxid amonný nebo reakcí s organickými bázemi, jako jsou alkylaminy, dialkylaminy nebo trialkylaminy. Kyseliny se mohou regenerovat zpracováním solí s vodnými kyselinami.

Je třeba vzít v úvahu, že obecný vzorec I nejen představuje strukturní konfiguraci bází a kyselin obecného vzorce I, ale také představuje strukturní entity, které jsou běžné pro všechny sloučeniny obecného vzorce I, bud ve formě volné báze, volné kyseliny nebo ve formě solí bází a kyselin. Bylo zjištěno, že vlastnosti těchto obecných strukturních entit sloučenin obecného vzorce I a jejich soli mají základní farmakologický účinek typu, který je podrobněji popsán dále. Tento základní farmakologický účinek může být využit ve vhodné formě pro farmaceutické účely, za použití samotných volných bází nebo volných kyselin nebo solí vzniklých z farmaceuticky přijatelných kyselin a bází, to znamená kyselin nebo bází, jejichž aniony nebo kationy se projevují jako neškodné při vpravení do organizmu živočicha v účinných dávkách solí tak, že základní příznivé vlastnosti obecné strukturní entity představované volnými bázemi a volnými kyselinami nejsou porušeny vedlejšími účinky připisovanými anionům nebo kationům.

Využitelnost

Při využívání farmakologického účinku solí je samozřejmě výhodné používat farmaceuticky přijatelných solí. I když jsou tyto soli ve vodě nerozpustné, vysoce toxické nebo nemají krystalický charakter, mohou tvořit určitý zvláštní druh solí, které nejsou vhodné nebo jsou méně žádoucí pro použití v dané farmaceutické aplikaci. Ve vodě nerozpustné nebo toxické soli se mohou převádět na odpovídající farmaceuticky přijatelné báze tím, že se tyto soli rozloží vodnou bází nebo vodnou kyselinou, jak je vysvětleno výše, nebo se alternativně mohou převést na libovolnou požadovanou farmaceuticky přijatelnou sůl podvojným rozkladem zahrnujícím anion nebo kation, například iontoměničovými způsoby.

Kromě toho nezávisle na vhodnosti solí pro farmaceutická použití, soli jsou vhodné pro charakterizaci nebo k identifikaci derivátů volných bází nebo volných kyselin nebo při izolačních nebo čistících postupech. Podobně všechny tyto soli, jako charakterizující nebo čisté soli, se mohou použít, pokud je to žádoucí, k regenaraci farmaceuticky přijatelných volných bází nebo volných kyselin, pokud se nechají reagovat s vodnou bází nebo vodnou kyselinou nebo podle jiného provedení se takové soli mohou převádět na farmaceuticky přijatelnou sůl například iontoměničovými způsoby.

Nový znak sloučenin potom spočívá v pojmu bází a kationových a anionových forem 4-R₃-R₄-2-substituovaných sacharinů obecného vzorce I a není v žádné zvláštní části báze nebo kyseliny nebo kyselého anionu nebo bázického kationu, které jsou spojeny s formami solí sloučenin. Přesněji uvedeno, kyselé nebo bázické části nebo aniony nebo kationy, které mohou být spojeny s formami solí, nejsou samy ani nové ani rozhodující, a proto může být libovolný kyselý anion nebo bázický kation schopen tvořit sůl s bázemi nebo kyselinami.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou zpracovávat pro farmaceutické použití tím, že se vpraví do jednotkových dávkových forem, jako jsou tablety nebo kapsle pro perorální podání, bud samotné nebo v kombinaci s vhodnými pomocnými látkami, jako je uhličitan vápenatý, škrob, laktoza, mastek, stearát hořečnatý, arabská guma a podobně. Rozvedeno ještě dále, sloučeniny se mohou zpracovávat pro perorální nebo parenterální podání nebo zavádění aerosolovými inhalacemi bud' vnesením solí sloučenin rozpustných ve vodě do vodných roztoků nebo do vodných alkoholů, glykolů nebo olejových roztoků nebo přípravou emulzí oleje ve vodě stejným způsobem, jako se připravují obvyklé medicinální substance.

Procentuální obsah účinné sloučeniny v takových prostředcích se může měnit tak, že se dosahují vhodné dávky. Podávaná dávka pro jednotlivého pacienta je proměnná v závislosti na lékařově uvážení, za použití těchto hledisek: cesta podávání, trvání ošetřování, tělesné rozměry a fyzický stav pacienta, účinek účinné látky a pacientova odezva na tuto látku. Velikost dávky účinné sloučeniny může stanovit pouze lékař po uvážení všech hledisek a za použití nejlepšího úsudku v zájmu pacienta.

Příklady provedeni vynálezu

Molekulové struktury sloučenin podle tohoto vynálezu jsou potvrzeny na základě studia infračervené a NMR spektrální analýzy. Struktura je potvrzena souhlasem mezi vypočtenými a nalezenými hodnotami pro elementární analýzu prvků.

Následující příklady dále ilustrují vynález, aniž by tím došlo k nějakému jeho omezení. Všechny teploty tání jsou nekorigované.

Příklad 1

7,4 g (132 mmol, 2 ekvivalenty) práškového hydroxidu draselného se uvede do styku se 100 ml dimethylsulfoxidu a směs se míchá po dobu 5 minut. K reakční směsi se potom přidá 10,0 g (66 mmol) kyseliny 6-methylanthranilové a dále přikape 4,52 ml (73 mmol, 1,1 ekvivalentu) jodmethanu.

Reakční směs se míchá po dobu 30 minut za teploty místnosti, poté zředí 250 ml etheru, třikrát promyje vždy 100 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se filtruje přes vrstvu silikagelu o jakosti odpovídající produktu z rozprašování (32-63) a zředí směsí etheru a hexanu v poměru 1:9. Ve formě oleje se tak dostane 4,23 g methyl-6-methylanthranilátu.

^XH NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃): 7,078 (t, 1H, J = 7,67 Hz), 6,529 (d, 2H, J = 7,79 Hz), 5,111 (široký singlet, 2H), 3,887 (s, 3H), 2,424 (s, 3H) ppm.

IČ spektrum (jemný film): 3480 (m), 3380 (m), 2950 (w), 1690 (s), 1605 (s) cm“¹.

4,23 g (25,6 mmol) methyl-6-methylanilinátu vyrobeného ve stupni a) se rozpustí v 25 ml kyseliny octové a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. K roztoku se přidá 45 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za vzniku světle hnědé suspenze, ke které se za míchání přikape roztok 1,89 g (27,4 mmol, 1,07 ekvivalentu) dusitanu sodného v 8 ml vody. Výsledný oranžový roztok se míchá za teploty 0 °C po dobu jedné hodiny a potom se v 6 podílech přidá směs 2,18 g (12,8 mmol, 0,5 ekvivalentu) dihydrátu chloridu mědnatého a 6,3 g (přebytek) oxidu siřičitého ve 33 ml kyseliny octové a 6 ml vody za teploty 0 °C. Tmavě zelený roztok se míchá za teploty místnosti přes noc, poté vylije na 300 ml ledové vody a tuhá látka, která se oddělila, se zachytí a vysuší. Získá se 1,11 g sulfonylchloridu, který se hned vnese do 100 ml ledově chladného hydroxidu amonného a míchá za teploty místnosti přes noc. Roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorvodíkovou na hodnotu pH 1 a výsledná sraženina se zachytí a vysuší na vzduchu. Dostane se 729 mg

4-methylsacharinu o teplotě tání 224 až 226 °C. Výtěžek odpovídá 12 % teorie.

NMR spektrum (300 MHz, CD₃CN): 9,5 (široký singlet, 1H), 7,782 (d, 2H, J = 4,35 Hz), 7,644 (t, 1H, J = 4,20 Hz), 2,683 (s, 3H) ppm.

IČ spektrum (technika KBr): 3400 (w), 3100 (s), 3000 (s) , 1720 (s), 1580 (m) cm^-1.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 197 (M⁺).

500 mg (2,54 mmol) 4-methylsacharinu, vyrobeného jak je uvedeno ad b) výše, se rozpustí v 2,53 ml horkého ethanolu (za použití parní lázně). Jakmile se dostane homogenní roztok, přikape se k němu 1,76 ml (přebytek) 37% formalinu v methanolu. Roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a poté rychle zchladí na teplotu 0 ’C, při které se udržuje po dobu 4 dnů. Výsledná tuhá látka se zachytí a vysuší na vzduchu. Dostane se tak 476 mg 2-hydroxymethyl-4-methylsacha řinu o teplotě tání 196 až 198 *C. Výtěžek odpovídá 82 % teorie.

¹H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃): 7,767 (t, 1H, J = 6,75 Hz), 7,732 (d, 1H, J = 7,72 Hz), 7,600 (d, 1H, J = 6,64 Hz), 5,361 (d, 2H, J = 8,00 Hz), 3,296 (t, 1H, J = 8,16 Hz) , 2,793 (s, 3H) ppm.

IČ spektrum (technika KBr): 3505 (s), 3070 (w), 1735 s), 1580 (m) cm“¹.

mg (0,33 ml) 2-hydroxymethyl-4-methylsacharinu vyrobeného jak popsáno ad c) výše, se smíchá s 1 ml (přebytek) anhydridu kyseliny octové a poté se přidají 2 kapky koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, přičemž během této doby se při chromatografické analýze v tenké vrstvě pozorují nepolární skvrny. Reakční směs se zředí 50 ml methylendichloridu a dvakrát promyje vždy 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Dostane se tak 64 mg 2-acetoxymethyl-4-methylsacharinu o teplotě tání 198 až 205 °C (za rozkladu). Výtěžek odpovídá 72 % teorie.

¹H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃): 7,8 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 6,18 Hz), 5,84 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,15 (s,

3H) ppm.

IČ spektrum (technika KBr): 2920 (w), 1745 (s), 1735 (s), 1630 (w) cm“¹.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 269 (M⁺).

Příklad 2

Za použití způsobu popsaného výše v příkladu 1 se nechá reagovat 5,00 g (29,2 mmol) kyseliny 6-chloranthranilové a 2,75 ml (44 mmol, 1,5 ekvivalentu) jodmethanu v přítomnosti 4,08 g (72,7 mmol, 2,5 ekvivalentů) práškového hydroxidu draselného. Získá se 4,22 g methyl-6-chloranthranilátu ve formě oleje. Výtěžek odpovídá 78 % teorie.

¹H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃): 7,077 (t, 1H, J = 8,06 HZ), 6,744 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 6,575 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 4,871 (široký singlet, 1H), 3,929 (s, 3H) ppm.

IČ spektrum (jemný film): 3480 (m), 3380 (m), 2950 (w), 1705 (s), 1610 (s) cm“¹.

4-Chlorsacharin se vyrobí stejným způsobem, jako se použil pro výrobu 4-methylsacharinu. Přitom se použije 4,22 g (22,7 mmol) 6-chloranthranilátu ve 22 ml kyseliny octové a 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a dále 1,68 g (24,3 mmol) dusitanu sodného v 7 ml vody, pro výrobu diazoniové soli, která se přidá k 1,93 g (11,4 mmol, 0,5 ekvivalentu) dihydrátu chloridu mědnatého a 6,5 g (přebytek) oxidu siřičitého ve směsi 30 ml kyseliny octové a 5 ml vody. Výsledný sulfonylchlorid se potom zpracuje se 150 ml hydroxidu amoného, jako je popsáno výše. Získá se 3,07 g 4-chlorsacharinu, který tvoří světle žlutá tuhá látka, jenž má teplotu tání 245 až 246 °C. Výtěžek odpovídá 62 % teorie.

¹H NMR spektrum (300 MHz, CD₃CN): 7,918 (dd, 1H, J = 7,39 Hz), 7,865 (t, 1H, J = 7,52 Hz), 7,829 (široký dublet, 1H, J = 7,30 Hz) ppm.

IČ spektrum (technika KBr): 3570 (s), 3520 (s), 2950 (s,b), 1735 (S), 1720 (s), 1630 (m) cm“¹.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 217 (M⁺).

2-Hydroxymethyl-4-chlorsacharin se vyrobí stejným způsobem jako 2-hydroxymethyl-4-methylsacharin v příkladě 1, z 1,00 g (4,60 mmol) 4-chlorsacharinu a 3,22 ml (přebytek)

37% formalinu. Všechny pokusy přivést viskózní olej ke krystalizaci končí rozkladem na výchozí sloučeninu a tak se produkt používá v následujícím stupni bez charakterizace.

2-Acetoxymethyl-4-chlorsacharin se vyrobí stejným způsobem, jako se použil pro výrobu 2-acetoxymethyl-4-chlorsacharinu v příkladě 1. Přitom se vychází z 0,34 g (1,4 mmol) surového 2-hydroxymethyl-4-chlorsacharinu a 2,5 ml anhydridu kyseliny octové s 2 kapkami kyseliny sírové. V tomto případě se po izolaci produkt čistí filtrací přes vrstvu silikagelu, za použití směsi etheru a hexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla. Dostane se 35 mg 2-acetóxymethyl-4-chlorsacharinu, který tvoří bílá tuhá látka o teplotě tání 138 až 142 “C. Výtěžek odpovídá 95 % teorie.

^ΣΗ NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃): 7,921 (dd, 1H, J = 6,54 a 2,63 HZ), 7,874 (t, 1H, J = 7,98 Hz), 7,842 (dd, 1H,

J = 6,70 a 2,20 Hz), 5,869 (s, 2H), 2,172 (s, 3H) ppm.

IČ spektrum (technika KBr): 1745 (s), 1735 (m, přehyb), 1575 (w) cm^-1.

Elementární analýza:

vypočteno: 41,46 % C, 2,78 % H, 4,83 % N, nalezeno: 41,17 % C, 2,81 % H, 4,75 % N.

Příklad 3

609 mg (maximálně 2,46 mmol) surového 2-hydroxymethyl-4-chlorsacharinu z příkladu 2 se uvede do styku s 5 ml diethyletheru a přidají se 3 ml (přebytek) thionylchloridu. Výsledná směs se zahřívá k úplnému rozpuštění na roztok, míchá za teploty místnosti přes noc, zředí 20 ml etheru a filtruje přes vrstvu celitu, na které je svrchu umístěn písek, s následujícím eluováním etherem. Odpařením rozpouštědla se dostane 430 mg surového chlormethylového derivátu. Část této sloučeniny o hmotnosti 225 mg se odebere pro další reakci. Zbývajících 205 mg látky se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití směsi 40 % etheru v pentanu jako elučniho činidla. Dostane se 137 mg 2-chlormethyl-4-chlorsacharinu o teplotě tání 135 až 136 °C.

^XH NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃): 7,925 (dd, 1H, J = 6,62 a 2,26 Hz), 7,882 (t, 1H, J = 8,18 Hz), 7,846 (dd, 1H,

J = 7,42 a 2,36 Hz), 5,561 (s, 2H) ppm.

IČ spektrum (technika KBr): 3090 (w), 3050 (w), 1750 (s), 1575 (m) cm¹.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 265 (M⁺).

Příklad 4

225 mg (0,85 mmol) chlormethylového derivátu vyrobeného v příkladu 3 a 200 mg (1,01 mmol, 1,2 ekvivalentu) sodné soli l-fenyl-5-merkapto-lH-tetrazolu se rozpustí v 5 ml acetonu na světle hnědě zbarvený roztok. Po přibližně 10 minutách se pozoruje vznik sraženiny a po celonočním míchání za teploty místnosti se podle chromatografické analýzy v tenké vrstvě nezjistí přítomnost 2-chlormethyl-4-chlorsacharinu. Reakční směs se vylije na vodu a třikrát extrahuje vždy 25 ml methylendichloridu. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu při použití směsi etheru a hexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla. Hlavní skvrna se zachytí a poskytne 122 mg 4-chlor-2-(l-fenyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)sacharinu tvořeného bílou tuhou látkou, která má teplotu tání 175 až 177 C.

¹H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃): 7,813 (m, 3H),

7,515 (S, 5H), 5,710 (s, 2H) ppm.

IČ spektrum (technika KBr): 3080 (w), 1740 (s), 1590 (w) cm“¹.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 407 (M⁺), 230 (M⁺-PMT), 178 (1 %, PMT).

Příklad 5

337 mg (maximálně 1,27 mmol) surového chlormethylového derivátu, vyrobeného v příkladu 3, se rozpustí (v rozsahu, který je možný) v 10 ml acetonu. Poté se přidá 304 mg (1,52 mmol, 1,2 ekvivalentu) sodné soli l-fenyl-5-merkapto-lH-tetrazolu a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 dnů. Směs se zředí 50 ml methylendichloridu, třikrát promyje vždy 25 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se filtruje přes vrstvu silikagelu a eluuje za použití směsi etheru a hexanu v poměru 1:1. Takto získaná látka se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu při použití směsi etheru a hexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla. Dostane se 44 mg 4-chlor-2-(4-fenyl-5-thioxotetrazolin-l-ylmethyl)sacharinu, který má teplotu tání 158 až 162 ’C. Výtěžek odpovídá 8,5 % teorie.

¹H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃): 7,981 (d, 1H, J = 7,12 Hz), 7,95 (m, 2H), 7,887 (t, 1H, J = 6,74 Hz), 7,864 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,567 (m, 3H), 6,392 (S, 2H) ppm.

IČ spektrum (technika KBr): 1745 (s), 1185 (s) cm^-1.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 407 (M⁺), 230 (M⁺-PMT).

Příklad 6

Směs 0,98 g (4,2 mmol) 2-(chlormethyl)sacharinu, 1 g (4,2 mmol) l-(3-acetamidofenyl)-5-merkapto-lH-tetrazolu a 0,84 g (8,4 mmol) hydrogenuhličitanu draselného v 50 ml methylethylketonu se zahřívá na teplotu 50 °C přes noc pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se potom ochladí, vylije na 300 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné ledovou vodou a voda se dekantuje od polotuhé látky, která ztuhne po trituraci horkým ethylacetátem. Výsledná bílá tuhá látka se rekrystaluje z acetonitrilu (MeCN) za přídavku aktivního uhlí. Dostane se tak 0,82 g 2-/1-(3-acetamidofenyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl/sacharinu, ve formě malých bílých jehliček, které mají teplotu tání 195 až 196 °C (za rozkladu).

¹H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃): 2,05 (s, 3H), 5,65 (s, 2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 430 (M⁺).

Elementární analýza:

vypočteno: 47,43 % C, 3,28 % H, 19,52 % N, nalezeno: 47,02 % C, 3,27 % H, 19,53 % N.

Příklad 7

Směs 2,7 g (9,8 mmol) 2-(brommethyl)sacharinu, 3 g (9,8 mmol) l-(3-heptanamidofenyl)-5-merkapto-lH-tetrazolu a 3,4 g (24,5 mmol) uhličitanu draselného se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny v 50 ml methylethylketonu pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí a vylije na roztok hydrogenuhličitanu sodného a led. Vodná vrstva se dekantuje od výsledné bílé polotuhé látky, která se promyje vodou, poté rozpustí v horkém acetonitrilu a roztok se zpracuje s aktivním uhlím a filtruje. Z filtrátu se odpaří rozpuštědlo za sníženého tlaku a výsledná tuhá látka se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 95:5 jako elučního činidla. Dostane se čirý olej, který se krystaluje z horkého ethanolu. Tak se získá 1,6 g 2-/1-( 3-heptanamidofenyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl/sacharinu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 146 až 147,5 °C.

¹H NMR spektrum (90 MHz, CDCl₃): 5,65 (s, 2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 500 (M⁺).

Elementární analýza:

vypočteno: 52,79 % C, 4,83 % H, 16,79 % N, nalezeno: 52,44 % C, 4,75 % H, 16,64 % N.

Příklad 8

Směs 3 g (10,8 mmol) 2-(brommethyl)sacharinu a 1,49 g (10,8 mmol) sodné soli 5-merkapto-l-methyl-lH-tetrazolu se vaří pod zpětným chladičem v 75 ml methylethylketonu po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí, vylije na zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného a led a dvakrát extrahuje methylendichloridem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná tuhá látka se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylendichloridu a etheru v poměru 95:5 jako elučního činidla. Výsledný olej se krystaluje z horkého isopropanolu. Tak se získá 2,7 g 2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)sacharinů, jako bílé tuhé látky o teplotě tání 106 až 110 “C.

^TH NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃): 5,55 (s, 2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 311 (M⁺).

Elementární analýza:

vypočteno: 38,58 % C, 2,91 % H, 22,49 % N, nalezeno: 38,53 % C, 2,79 % H, 22,60 % N.

Příklad 9

Směs 3 g (12,9 mmol) 2-(chlormethyl)sacharinů, 2,37 g (12,9 mmol) l-cyklohexyl-5-merkapto-lH-tetrazolu a 4,45 g (32,2 mmol) uhličitanu draselného se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny v 50 ml methylethylketonu. Reakční směs se ochladí a vylije na zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného a led a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Výsledná látka se chromatografuje na silikagelu za použití methylendichloridu jako elučního činidla. Dostanou se 2 g 2-(l-cyklohexyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)sacharinů, jako bílé pěny, která se krystaluje z horkého cyklohexanu. Sloučenina má teplotu tání 103 až 105 °C.

^XH NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃): 5,65 (s, 2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 379 (M⁺).

Elementární analýza:

vypočteno: 47,48 % C, 4,52 % H, 18,46 % N, nalezeno: 47,84 % C, 4,61 % H, 18,36 % N.

Příklad 10

Směs 0,43 g (2,67 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové a 1 g (2,67 mmol) 2-(l-fenyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)sacharinu v methylendichloridu se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Chromatografie v tenké vrstvě za použití směsi methylendichloridu a etheru v poměru 95:5 ukazuje na přítomnost výchozího sulfidu. Proto se přidá 0,2 g další peroxykyseliny a směs se míchá dodatkově po dobu 2 dnů. Potom se reakční směs promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na siiikagelu za použití methylendichloridu a etheru v poměru 95:5 jako elučního činidla. Dostane se pěna, která se krystaluje z etheru. Tak se získá 0,52 g 2-(l-fenyl-lH-tetrazol-5-ylsulfinylmethyl)sacharinů, jako bílé pěny, která má teplotu tání 161 až 162 °C.

^XH NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃): 5,5 - 6,0 (q, 2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 196 (M⁺-PMT), 389 (M⁺).

Elementární analýza:

vypočteno: 46,27 % C, 2,85 % H, 17,98 % N, nalezeno: 46,00 % C, 2,83 % H, 17,76 % N.

Příklad 11

Směs 2 g (6,2 mmol) 2-brommethyl-5-nitrosacharinu a sodné soli l-fenyl-5-merkapto-lH-tetrazolu ve směsi sestávající z 40 ml me thy lethylke tonu a 10 ml dimethylformamidu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí a vylije na zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného a led. Výsledná bílá tuhá látka, která byla izolována filtrací, se promyje vodou a vysuší na vzduchu. Sloučenina se vystaví působení ultrazvuku ve směsi methylendichloridu a acetonu v poměru 50:50 a poté filtruje k odstranění rozpustných nečistot. Zbývající tuhá látka se rekrystaluje ze směsi acetonitrilu a ethanolu v poměru 2:1. Tak se získá 1,5 g 5-nitro-2-(l-fenyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)sacharinu, jako bělavé tuhé látky o teplotě tání 189 až 190 °C.

¹H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-d_g): 5,75 (s, 2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 418 (M⁺).

Elementární analýza:

vypočteno: 43,06 % C, 2,41 % H, 20,09 % N, nalezeno: 42,29 % C, 2,43 % H, 20,13 % N.

Příklad 12

Směs 2,2 g (12,8 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové a 3,75 g (11,6 mmol) 2-(fenylsulfinylmethyl)sacharinu v 50 ml methylendichloridu se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Poté se přidá na špičku špachtle další peroxykyseliny a v míchání směsi se dodatkově pokračuje 1 hodinu. Potom se kyselina m-chlorperbenzoová odfiltruje a tuhá látka se promyje malým množstvím methylendichloridu. Poté se filtrát promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Výsledná tuhá látka se rekrystaluje ze směsi ethanolu a acetonitrilu v poměru 50:50. Dostane se 2-(fenylsulfonylmethyl)sacharin, jako bílá pěna o teplotě tání 169 až 171 C.

^ΧΗ NMR spektrum (90 MHz, DMSO-d_g, CDClg): 5,15 (s,

2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 196 (M⁺-PMT)

Elementární analýza vypočteno: nalezeno:

49,84 % C, 3,29 % H, 4,15 % N 49,92 % C, 3,24 % H, 4,13 % N

Příklad 13

Směs 0,9 g (5,37 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové a 2-(2-pyrimidylthiomethyl)sacharinu, vyrobeného způsobem podobným jako v příkladech 9 a 11, v 75 ml methylendichloridu se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Část takto získaného surového produktu o hmotnosti 0,5 g se uchová pro přímou konverzi na sulfon. Zbývající látka se chromatografie na silikagelu za použití směsi methylendichloridu a acetonu v poměru 95:5. Rekrystalizací ze směsi ethanolu a acetonitrilu se dostane 0,95 g 2-(2-pyrimidylsulfinylmethyl)sacharinu, jako bílé krystalické látky o teplotě tání 197 až 198 °C (za rozkladu).

¹H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, DMSO-d₆): 5,1 - 5,5 (q, 2H) ppm.

Elementární analýza:

vypočteno: 44,57 % C, 2,81 % H, 13,00 % N, nalezeno: 44,67 % C, 2,84 % H, 12,97 % N.

Příklad 14

Směs 0,4 g (2,3 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové a 0,75 g (2,3 mmol) sulfoxidu vyrobeného v příkladě 13, v 50 ml methylendichloridu se míchá za teploty místnosti při sledování průběhu reakce chromatografií v tenké vrstvě, za použití směsi methylendichloridu a acetonu v poměru 95:5 jako elučniho činidla. Po 2 hodinách stále ještě zůstává určité množství nezreagované výchozí sloučeniny, a proto se přidá další peroxykyselina na špičku špachtle a reakční směs se míchá přes noc. K reakční směsi se poté přidá 100 ml methylenchloridu a směs se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Rekrystalizací odparku ze směsi acetonitrilu a ethanolu se dostane 0,95 g 2-(2-pyrimidylsulfonylmethyl)sacharinů, jako bílé krystalické látky o teplotě táni 225 až 227 °C (za rozkladu).

¹H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-d₆): 5,78 (s, 2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 196 (M⁺-PMT), 339 (M⁺).

Elementární analýza:

vypočteno: 42,47 % C, 2,67 % H, 12,38 % N, nalezeno: 42,20 % C, 2,62 % H, 12,46 % N.

Příklad 15

Směs 3 g (12,9 mmol) 2-(chlormethyl)sacharinů a 2,55 g (12,9 mmol) p-nitrofenoxidu sodného v 50 ml tetrahydrofuranu se zahřívá přes noc na teplotu 50 ’C a poté sa vaří pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Reakční směs se ochladí, vylije na zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného a led a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku dosucha. Chromatografií na silikagelu za použití methylendichloridu jako elučniho činidla se dostane olej, který se krystaluje z horké směsi cyklohexanu a etheru. Výsledná tuhá látka se rekrystaluje z ethanolu. Dostane se 0,92 g 2-(4-nitrofenoxymethyl)sacharinu, jako bílých lesklých destiček, o teplotě tání 162 až 164 C.

^XH NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, DMSO-d_g): 5,95 (s,

2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 334 (M⁺).

Elementární analýza:

vypočteno: 50,30 % C, 3,02 % H, 8,38 % N, nalezeno: 50,06 % C, 2,91 % H, 8,28 % N.

Přiklad 16

4g (9,56 mmol) 5-nitro-2-(l-fenyl-lH-tetrazol-S-ylthiomethyl ) sacharinu (příklad 11) se rozpustí ve 250 ml tetrahydrofuranu a umístí do Parrovy třepací láhve. Pod dusíkovou atmosférou se přidají dvě špachtle 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a směs se třepe pod vodíkovou atmosférou za tlaku 378 kPa po dobu 2,5 dnů. Reakční směs se přefiltruje přes rozsivkovou zeminu Celíte a filtrát se smíchá s vodou a extrahuje methylendichloridem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledná žlutá pěna se vystaví působení ultrazvuku v horkém ethanolu, ochladí a filtruje. Jako krémově zbarvená tuhá látka se izoluje 0,52 g požadovaného odpovídajícího 5-aminosacharinového derivátu.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 388 (M⁺).

Směs 0,5 g (1,29 mmol) 5-aminosacharinového derivátu vyrobeného výše a 0,315 g (1,29 mmol) 3,3-difenylpropanoylchloridu v 50 ml acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodin. Chromatografická analýza v tenké vrstvě, za použití směsi methylenchloridu a acetonu v poměru 95:5, ukazuje na přítomnost určitého množství výchozího aminu.

Proto se přidá malé dodatečné množství chloridu kyseliny, pokračuje se ve varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut a poté se reakční směs ochladí a vylije na 400 ml ledové vody. Po 30 minutách se směs filtruje a výsledná světle hnědě zbarvená tuhá látka se promyje vodou a vysuší. Chromatografií na silikagelu, za použití směsi methylendichloridu a etheru v poměru 95:5 jako elučniho činidla, se připraví pěna, která se krystaluje z horkého ethanolu. Jako bílá tuhá látka se získá 0,68 g 5-nitro-(3,3-difenylpropionamido)-2-(l-fenyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)sacharinu, který má teplotu tání 92 až 93 °C (za rozkladu).

¹H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃): 3,25 (d, 1H), 4,8 (t, 2H) , 5,6 (s, 2H), 6,9 - 8,2 (m, Ar) ppm.

^H-MNR spektrální analýza ukazuje na přibližně 2 molekuly ethanolu z krystalizace: 1,25 (t), 3,7 (q) ppm.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 596 (M⁺).

Elementární analýza pro C_3QH₂₄N₆O₄S₂ + C₂H₅OH:

vypočteno: 59,28 % C, 5,27 % H, 12,2 % N, nalezeno: 58,09 % C, 5,15 % H, 12,09 % N.

Příklad 17

Methyl-(2-chlor-2-fenylthioacetát) se vyrobí jako je uvedeno v literatuře (I. Fleming a J. Iqbal, Tetrahedron Letters, .24, 327 /1983/ a M. Campbell a kol., Tetrahedron Letters, 21, 3305 /1980/).

g (54,6 mmol) sacharinu se rozpustí v 500 ml ethanolu za slabého zahřívání. K reakční směsi se potom přikape 13,6 g (54,6 mmol) ethoxidu tallnatého a výsledná heterogenní směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, poté ochladí, filtruje a tuhá látka se promyje studeným ethanolem. Bílá krystalická tuhá látka s odstínem do šedá se vysuší za sníženého tlaku v exikátoru a dostane se 19,4 g thallnaté soli sacharinu. Výtěžek odpovídá 92 % teorie.

Směs 1,78 g (4,6 mmol) thallnaté soli sacharinu a 1 g (4,6 mmol) methyl-(2-chlor-2-fenylthioacetátu) v 25 ml dimethylformamidu se míchá za teploty 60 ^eC po dobu 7 hodin. Směs se ochladí a vylije na 400 ml ledové vody. Po 30 minutách se směs filtruje a tuhá látka se promyje vodou a vysuší na vzduchu. Chromatografií na silikagelu za použití methyledichloridu jako elučního činidla se dostane čirý olej, který se krystaluje z horkého ethanolu. Dostane se 0,87 g bílých jehliček methyl-/2-fenylthio-2-(2-sacharinyl)acetátu/, který má teplotu tání 144 až 146 ’C. Výtěžek činí 51 % teorie.

•J-H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃): 3,8 (s, 3H) , 5,95 (s, 1H), 7,2 - 8,15 (m, 9H) ppm.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 363 (M⁺).

Roztok 2 g (5,5 mmol) methyl-/2-fenylthio-2-( 2-sacharinyl)acetátu/ a 0,74 g (5,5 mmol) sulfurylchloridu v 50 ml methylendichloridu se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a žlutý olej se krystaluje z horkého ethanolu. Dostane se 0,94 g produktu, který podle ^H-NMR spektrální analýzy ukazuje na více než 50 % výchozí sloučeniny. K surové směsi se přidá další 1 g (2,75 mmol) výchozí sloučeniny a znovu se rozpustí v methylenchloridu. Do reakční směsi se opět vnese 0,5 ml sulfurylchloridu a vše se míchá za teploty místnosti po dobu přibliž49 ně 12 hodin. Zpracováním jako je popsáno výše se dostane 0,66 g surového methyl-/2-chlor-2-(2-sacharinyl)acetátu/, který se bezprostředně nato použije v následujícím stupni.

Směs tohoto chloridu jako 0,66 g surové směsi a 0,44 g (2,2 mmol) sodné soli l-fenyl-5-merkapto-lH-tetrazolu se vaří pod zpětným chladičem v 25 ml methylethylketonu po dobu 4 hodin. Poté se vše míchá za teploty místnosti po dobu 2 dnů, a nato se reakční směs vylije na ledovou vodu. Filtrací se izoluje svěle hnědá tuhá látka, která se promyje vodou a vysuší na vzduchu. Chromatografií na silikagelu za použití methyledichloridu jako elučního činidla se dostane bělavá pěna, která se krystaluje z ethanolu. Dostane se 0,36 g bílé krystalické tuhé látky tvořené methyl-/2-(l-fenyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-2-(2-sacharinyl)acetátem/, který má teplotu tání 160 až 162 °C.

¹H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃): 3,8 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,4 - 8,1 (m, 9H) ppm.

Hmotnostní spektrum (FDMS): m/e 431 (M⁺).

Elementární analýza pro C^yH^-jN^OgSj:

vypočteno: 47,33 % C, 3,04 % H, 16,23 % N, nalezeno: 47,15 % C, 3,09 % H, 16,30 % N.

Příklad 18

K suspenzi 6,0 g (0,03 mol) jodidu médného ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 25 ml dimethylsulfidu a výsledný žlutý roztok se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách uvede do styku s 23 ml (0,06 mol) 3,0-molárního roztoku fenylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Výsledný světle žluto oranžový roztok se míchá za teploty -78 C pod dusíkovou atmosférou po dobu jedné hodiny a poté se zpracuje s 3,02 g (0,03 mol)

2-cyklohexenonu v 10 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C během časového období 2 hodin, znovu ochladí na teplotu -78 ’C, uvede do styku s 15 ml hexamethylamidu kyseliny fosforečné, míchá po dobu 30 minut, zpracuje s 8,0 g (0,09 mol) methylkyanformiátu a přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se vylije na 100 ml 2-normální kyseliny chlorovodíkové a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se znovu extrahuje methylendichloridem. Spojené organické extrakty se odpaří dosucha za sníženého tlaku a odparek se trituruje nasyceným roztokem chloridu amonného, poté vodou a potom roztokem chloridu sodného a ještě jednou odpaří dosucha. Ve formě oleje se dostane 3,2 g methyl-(2-fenylcyklohexan-6-onkarboxylátu).

3,0 g (0,013 mol) methyl-(2-fenylcyklohexan-6-onkarboxylátu), 4,8 g (0,039 mol) benzylmerkaptanu a 1,0 g pryskyřice Amberlyst^R-15 (od firmy Rohm and Haas) v chloroformu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, směs se zpracuje s dalšími 1,5 g pryskyřice a zahřívá znovu 4 hodiny. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti, filtruje a filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se trituruje hexanem a tuhá látka se odfiltruje. Dostane se 0,85 g směsi methyl- (2-benzylthio-6-f enylcyklohex-2-enkarboxylátu) a methyl-(2-benzylthio-6-fenylcyklohex-l-enkarboxylátu). Výtěžek činí 19 %. 0,6 g (0,0018 mol) této směsi se zahřívá s 2,0 g 2,3-dichlor-5,6-dikyanbenzochinonu v 25 ml toluenu za míchání pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se filtruje přes vrstvu silikagelu, eluuje směsí methylendichloridu a hexanu v poměru 2:1 a eluát se odpaří dosucha. Získá se 0,3 g methyl-(2-benzylthio-6-fenylbenzoátu). Výtěžek odpovídá 67 % teorie.

0,52 g (0,0016 mol) methyl-(2-benzylthio-6-fenylbenzoátu) rozpuštěného v 10 ml methylendichloridu se zředí 20 ml kyseliny octové a 5 ml vody. Směs se ochladí na teplotu -10 °C a takto ochlazenou směsí se probublává plynný chlor, dokud neodezní exotermní reakce. Směs se potom míchá po dobu 10 minut a nato odpaří dosucha. Dostane se 0,41 g methyl-(2-chlorsulfonyl-6-fenylbenzoátu). Výtěžek odpovídá 85 % teorie. Všechen methyl-(2-chlorsulfonyl-6-fenylbenzoát) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 25 ml hydroxidu amonného za chlazení na ledové acetonové lázni. Reakční směs se extrahuje methylendichloridem, organická fáze se odloží a vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje methylendichloridem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří dosucha. Dostane se 0,33 g 4-fenylsacharinu. Výtěžek odpovídá 97 % teorie.

Podle způsobu popsaného v příkladě 21 dále se 0,33 g (0,0012 mol) 4-fenylsacharinu nechá reagovat s 0,3 g (0,0019 mol) chlormethylfenylsulfidu v 15 ml toluenu v přítomnosti 0,08 g (0,0025 mol) tetrabutylamoniumbromidu a získaná sloučenina, 0,48 g 2-fenylthiomethyl-4-fenylsacharinu (výtěžek odpovídá 100 % teorie) se zpracuje se sulfurylchloridem v methylendichloridu. Dostane se 0,36 g 2-chlormethyl-4-fenylsacharinu. Výtěžek odpovídá 95 % teorie.

Příklad 19

Roztok 2,2 g (0,0071 mol) 2-(fenylchlormethyl)sacharinu a a 1,4 g (0,0071 mol) sodné soli l-fenyl-5-merkaptotetrazolu ve 30 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 3,5 hodiny, poté se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 16 hodin a vylije na ledovou vodu obsahující zředěný hydrogenuhličitan sodný. Tuhá látka, která se oddělila, se promyje vodou, vysuší na vzduchu a chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylendichloridu a diethyletheru v poměru 98:2 jako elučního činidla. Získají se 2 g 2-(1-fenyl-5H-tetrazol-5-ylthiofenylmethyl)sacharinu, který má teplotu tání 192 až 193 °C. Výtěžek odpovídá 63 % teorie.

Příklad 20

Roztok 4,53 g (0,022 mol) sodné soli sacharinu a 5 g (0,022 mol) l-fenyl-4-chlormethyltetrazolin-5-thionu v 50 ml dimethylf ormamidu se zahřívá na teplotu 130 ’C po dobu jedné hodiny, poté se ochladí a vylije na ledovou vodu. Tuhá látka, která se oddělila, se promyje vodou, vysuší a chromatografuje na silikagelu při použití methylendichloridu jako elučniho činidla. Získá se 4,8 g 2-(l-fenyl-5-thioxotetrazolin-4-ylmethyl)sacharinu, který má teplotu tání 140 až 142 C. Výtěžek odpovídá 58 % teorie.

Příklad 21

Směs 3,27 g (0,012 mol) 4-bromsacharinu (japonská patentová publikace 58/79 034, Chem. Abstr., 100, 7773w /1984/), 1,63 g (0,015 mol) terč.-butoxidu draselného, 0,39 g (0,0012 mol) tetrabutylamoniumbromidu a 3,0 ml (0,022 mol) chlormethylfenylsulfidu ve 100 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou po dobu 8 hodin a poté se udržuje za teploty místnosti po dobu přibližně 16 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí ethylacetátem a organická vrstva se promyje hydrogenuhličitanem sodným, vodou a roztokem chloridu sodného, potom vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Pevný odparek se rekrystaluje z toluenu a hexanu. Dostane se 3,86 g 4-brom-2-fenylthiomethylsacharinu, který má teplotu tání 174,5 až 178 °C. Výtěžek odpovídá 84 % teorie.

K roztoku 3,27 g (0,0085 mol) 4-brom-2-fenylthiomethylsacharinu v 85 ml methylendichloridu se přidá po kapkách za míchání 1,02 ml (0,0127 mol) sulfurylchloridu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut, odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje hexanem a filtruje. Dostane se 2,61 g surové látky, která se rekrystaluje ze směsi toluenu a hexanu. Tak se získá 2,24 g 2-chlormethyl-4-bromsacharinu, který má teplotu tání 157 až 159 ’C. Výtěžek odpovídá 85 % teorie.

Příklad 22A

K roztoku 8,0 ml (0,053 mol) tetramethylethylendiaminu (TMEDA) v 350 ml tetrahydrofuranu se za teploty -70 “C přidá 42 ml (0,055 mol) 1,3-molárního roztoku sek.-butyllithia v hexanu a směs se míchá po dobu 15 minut. K roztoku se za míchání přikape roztok 10,36 g (0,050 mol) 2-methoxy-N,N-diethylbenzamidu v 150 ml tetrahydrofuranu za udržování teploty -60 °C nebo nižší a poté se reakční směsí probublává oxid siřičitý, za udržování reakční teploty pod -50 °C, dokud se reakční směs nestane kyselou, podle vlhkého lakmusového papírku. Směs se potom míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, zředí se 450 ml hexanu a tuhý podíl se oddělí, rozpustí ve 200 ml vody a směs se zpracuje s 65 g octanu sodného a poté se po částech za míchání přidá 21,5 g (0,19 mol) kyseliny hydroxylamin-O-sírové. Oddělená bílá tuhá látka se vysuší a dostane se 7,04 g 2-aminosulfonyl-6-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, který má teplotu táni 190 až 194,5 C. Výtěžek odpovídá 49 % teorie.

Směs 4,3 g (0,015 mol) 2-aminosulfonyl-6-methoxy-N,N-diethylbenzamidu v 75 ml dioxanu a 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na parní lázni po dobu 70 hodin, poté ochladí, odpaří za sníženého tlaku, zředí vodou a ledem a silně zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Extrakcí směsi methylendichloridem a izolací produktu z organických extraktů se dostane 1,29 g 4-methoxysacharinu. Výtěžek činí 40 % teorie. Při alternativním a výhodném provedení se cyklizace 2-aminosulfonyl-6-methoxy-N,N-diethylbenzamidu na 4-methoxysacharin provádí za varu pod zpětným chladičem v ledové kyselině octové po dobu 6,5 hodiny s výtěžkem odpovídajícím 65 % teorie.

Podle způsobu podobného jako je popsán v příkladě 21 výše se 1,14 g (0,0053 mol) sloučeniny naposledy jmenované nechá reagovat s 1,31 ml (0,0097 mol) chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti 0,72 g (0,0064 mol) terc.-butoxidu draselného a 174 mg (0,00054 mol) tetrabutylamoniumbromidu. Získá se 1,23 g 4-methoxy-2-fenylthiomethylsacharinu, který má teplotu tání 152,5 až 154,5 °C (z ethylacetátu a hexanu). Výtěžek odpovídá 69 % teorie. 1,02 g (0,003 mol) této sloučeniny se zpracuje s 0,36 ml (0,0045 mol) sulfurylchloridu v methylendichloridu. Dostane se 282 mg 2-chlormethyl-4-methoxysacharinu, který má teplotu tání 169 až 174 °C. Výtěžek odpovídá 36 % teorie.

Příklad 22B

K roztoku 4,74 ml (0,031 mol) tetramethylethylendiaminu v 300 ml tetrahydrofuranu (vedeného před použitím přes vrstvu oxidu hlinitého - aluminy) se přidá 5,8 g (0,03 mol) 2-ethyl-N,N-diethylbenzamidu. Roztok se ochladí na teplotu -78 ’C a zpracuje s roztokem 34,9 ml (0,031 mol) 0,9-molárního roztoku sek.-butyllithia v cyklohexanu. Když je přidávání kompletní, směs se míchá po dobu 20 minut a poté se zpracuje s roztokem 3,2 ml (0,04 mol) ethyljodidu za udržování reakční teploty -78 °C. Teplota se potom nechá vystoupit na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu 16 hodin a poté vylije na vodu. Výsledný olej se oddělí a chromatografuje na silikagelu za použití směsi 10 % ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Ve formě žlutého oleje se dostane 2,86 g 2-sek.-butyl-N,N-diethylbenzamidu.

Výtěžek odpovídá 43 % teorie.

Podobným způsobem jako je popsán v příkladě 22A se 10,45 g (0,045 mol) 2-sek.-butyl-N,N-diethylbenzamidu rozpuštěného v 70 ml tetrahydrofuranu přidá k roztoku sestávajícímu z 39,2 ml (0,047 mol) 1,2-molárního roztoku sek.-butyllithia v cyklohexanu a 7,1 ml (0,047 mol) tetramethylethylendiaminu v 250 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota udržuje na -78 C. Když je přidávání ukončeno, směs se míchá dalších 30 minut za teploty -78 °C a poté se zpracuje s oxidem siřičitým za teploty -70 ’C a nato nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve vodě. K roztoku se za míchání přidá studený roztok 15,2 g (0,134 mol) kyseliny hydroxylaminsírové a 15,4 ml (0,134 mol) 35% roztoku hydroxidu sodného. Získá se tak 10,1 g 2-aminosulfonyl-6-sek.-butyl-N,N-diethylbenzamidu. Výtěžek odpovídá 72 % teorie.

6,83 g (0,22 mol) 2-aminosulfonyl-6-sek.-butyl-N,N-di ethylbenzamidu se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 13 hodin a poté odpaří dosucha. Odparek se trituruje diethyletherem a zachytí filtrací. Získá se 5,7 g diethylamonné soli 4-sek. -butylsacharinu. Výtěžek odpovídá 83 % teorie.

3,0 g (0,0096 mol) 4-sek.-butylsacharinu se nechá reagovat s 1,13 ml (0,012 mol) chlormethylfenylsulfidu v toluenu. Dostane se 3,47 g 2-fenylthiomethyl-4-sek.-butylsacharinu. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.

Reakcí 3,2 g (0,0097 mol) 2-fenylthiomethyl-4-sek.-bu tylsacharinu s 2,3 ml (0,029 mol) sulfurylchloridu ve 20 ml methylendichloridu se dostane 2,4 g 2-chlormethyl-4-sek.-butylsacharinu. Výtěžek činí 87 % teorie.

Příklad 22C

K roztoku 9,3 ml (0,058 mol) tetramethylethylendiaminu v 340 ml tetrahydrofuranu se za teploty -78 ’C přidá 52 ml (0,057 mol) 1,1-molárního roztoku sek.-butyllithia v tetrahydrofuranu. Roztok se potom zpracuje s roztokem 11,37 g (0,052 mol) 2-propyl-N,N-diethylbenzamidu v 75 ml tetrahydrofuranu za teploty -78 °C a vzniklý roztok se míchá po dobu 15 minut a poté uvede do styku s roztokem 8,3 ml (0,104 mol) ethyljodidu v tetrahydrofuranu. Získaný roztok se míchá po dobu 90 minut za teploty -78 °C a poté se reakce rychle přeruší přikapáním nasyceného roztoku chloridu amonného za teploty -78 °C. Směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí diethyletherem, promyje nejprve kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou, dále nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec roztokem chloridu sodného a odpaří dosucha. Získá se 12,91 g surové látky, která se chromatografuje na silikagelu za použití směsi 10 % ethylacetátu v hexanu jako elučniho činidla. Ve formě žlutého oleje se dostane 3,23 g 2-(3-pentyl)-N,N-diethylbenzamidu. Výtěžek odpovídá 25 % teorie.

Podobným způsobem jako je popsán v příkladě 22A výše se 3,05 g (0,0115 mol) 2-(3-pentyl)-N,N-diethylbenzamidu rozpuštěného v tetrahydrofuranu nechá reagovat s 10,5 ml (0,126 mol) 1,2-molárního roztoku sek.-butyllithia v tetrahydrofuranu v přítomnosti 2,1 ml (0,014 mol) tetramethylethylendiaminu. Výsledná lithná sůl se potom nechá reagovat s oxidem siřičitým a poté se sodnou solí kyseliny hydroxylaminsírové. Získá se tak 1,97 g 2-aminosulfonyl-6-(3-pentyl)-N,N-diethylbenzamidu, jako světle žluté krystalické látky o teplotě tání 118 až 120 ’C (měknutí 102 ’C). Výtěžek odpovídá 52 % teorie. 1,84 g (0,0056 mol) 2-aminosulfonyl-6-3-pentyl)-N,N-diethylbenzamidu se cyklizuje ve 22 ml ledové kyseliny octové za varu pod zpětným chladičem. Získá se 1,28

- 57 g diethylamonné soli 4-(3-pentyl)sacharinu, která má teplotu tání 107,5 až 109,5 °C. Výtěžek odpovídá 70 % teorie.

0,0037 mol diethylamonné soli 4-(3-pentyl)sacharinu se nechá reagovat s 0,74 ml (0,0055 mol) chlormethylfenylsulfidu v přítomnosti 116 mg (0,0004 mol) tetrabutylamoniumbromidu ve 45 ml toluenu. Dostane se 1,93 g 2-fenylthiomethyl-4-(3-pentyl ) sacharinu, jako světle žlutého oleje. 1,93 g (0,0037 mol) 2-fenylthiomethyl-4-(3-pentyl)sacharinu reakcí s 0,59 ml (0,0073 mol) sulfurylchloridu v 37 ml methylendichloridu poskytne 1,2 g 2-chlormethyl-4-(3-pentyl)sacharinu, který tvoří světle žlutý olej.

Příklady 22D až 22N

Podle způsobu podobného jako je popsán výše v příkladě 22A, při náhradě 2-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, který byl použit v uvedeném příkladu, vhodným 2-R₃-R₄~substituovanýra Ν,Ν-diethylbenzamidem se přes odpovídající 2-fenylthiomethylsachariny vyrobí 2-halogenmethyl-4-R₃-R₄-substituované sachariny, které jsou shrnuty v dále zařazené tabulce A. Pokud byly dostupné údaje, pro každý 2-nesubstituovaný sacharin, 2-fenylthiomethylsacharin a 2-chlormethylsacharin je uvedena teploty tání, rekrystalizační rozpouštědlo a výtěžek ve sloupci nadepsaném t.t./rozpouštědlo a výtěžek. Ve všech případech se 2-fenylthiomethylsachariny, představující meziprodukty, používají přímo v následujícím stupni bez další charakterizace nebo čistění.

\o

Cc£

X <U

JS

M •CL

O §· «?

o cT

O·) vy n

V

CA

SC

X c

co vy cT v

+ s ví \o ví o\

VI r~ ca x

«*1

CA

X sc crx tj· σ>

d \O d

d

X

C~ o

FJ

Cl

X

O n>

§

K o

Λ ύ

<

O ω

«

1 -Φ I to	U t r*	x—\ ΗΊ X υ i X	0 Γ*Ί X u	0 fT X u	C X u 0 0
		u		VI	u
Q		ω	tu		o
d		Cl	Cl		Cl
cl		o	Cl		Cl

O

V)

X

Cl o

U

Cl

C

X u

Ph

X

Cl cl d

Cl

22J CH₃O 6-CH3O

Poznámky k tabulce A:

a) Izolován a použit v následujícím stupni jako diethylamonná sůl.

b) 2-Nesubstituovaný sacharin se vyrobí cykližací dimethyl-(3-aminosulfonylftalátu) v methanolu v přítomnosti molárního ekvivalentu methoxidu sodného. Ester kyseliny ftalové se vyrábí diazotací dimethyl-(3-aminosulfonylftalátu) , rozkladem diazoniové soli oxidem siřičitým v přítomnosti chloridu mědnatého a reakcí výsledného dimethyl-(2-chlorsulfonylftalátu) s amoniakem. Celkový výtěžek odpovídá 84 % teorie.

c) Viz příklad 21B pro výrobu 2-nesubstituovaného sacharinu.

Příklad 23

Podle podobného způsobu, jako je popsán v příkladě 1, se reakcí 18,3 g (0,1 mol) sacharinu s 70 ml 37% formalinu v ethanolu dostane 3,58 g 2-hydroxymethylsacharinu. Výtěžek odpovídá 70 % teorie. 25 g (0,117 mol) 2-hydroxymethylsacharinu se nechá reagovat s 63,3 g (0,234 mol) bromidu fosforitého v diethyletheru a tak se získá 29,8 g 2-brommethylsacharinu, který má teplotu tání 155 až 157 °C. Výtěžek odpovídá 92 % teorie.

Příklad 24

K roztoku 4 g (0,0175 mol) 6-nitrosacharinu ve 240 ml ethanolu se přidá 4,4 g (0,0175 mol) ethoxidu thallnatého a směs se nechá stát za teploty místnosti po dobu jedné hodiny, ochladí na dobu 16 hodin a vysrážená tuhá látka se zachytí a vysuší. Dostane se 7,6 g thallnaté soli

6-nitrosacharinu. Výtěžek odpovídá 100 % teorie. Produkt se suspenduje v 50 ml dimethylformamidu a na směs se působí 3,07 g (0,0194 mol) chlormethylfenylsulfidu. Vzniklá směs se zahřívá na teplotu přibližně 63 °C po dobu 5 hodin, nechá stát za teploty místnosti okolo 16 hodin a poté vylije na ledovou vodu. Surová látka, zachycená filtrací, se rozmíchá s methylendichloridem a filtruje k odstranění thallnatých solí. Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a výsledná světle žlutá tuhá látka se vystaví působení ultrazvuku v horkém ethanolu a opět zachytí a vysuší. Dostane se 4,6 g 6-nitro-2-fenylthiomethylsacharinu, který má teplotu tání 161 až 163 °C. Výtěžek odpovídá 75 % teorie. 6-Nitro-2-fenylthiomethylsacharin po reakci s sulfurylchloridem v methylendichloridu, za použití způsobu popsaného v příkladě 17, poskytne 3,7 g 2-chlormethyl-6-nitrosacharinu.

Příklad 25A

Roztok 49,8 g (0,199 mol) kyseliny 2-hydroxy-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)benzoové ve 200 ml methanolu se zahřeje na teplotu 50 ’C a poté se přikape přibližně 80 g kyseliny sírové rychlostí umožňující udržet reakční směs za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom vaří pod zpětným chladičem dalších 11 hodin, ochladí a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří dosucha. Získá se

48,6 g methyl-/2-hydroxy-5-( 1,1,3,3-tetrame thy lbutyl )benzoátu/. Výtěžek odpovídá 92 % teorie.

Methyl-/2-hydroxy-5- (1,1,3,3-tetramethy lbutyl) benzoát/ rozpuštěný v 250 ml dimethylformamidu se zpracuje nejprve s 40,4 g (0,36 mol) l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu a poté s 3,4 g (0,27 mol) dimethylthiokarbamoylchloridu a 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu zhruba 8 hodin, ochladí, vylije na směs ledu, vody a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a poté extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, hydrogenuhličitanem sodným a poté roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří dosucha. Získá se 48,2 g methyl-/2-(N,N-dimethylthiokarbamyloxy)-5-(l,l,3,3-tetramethylbutyl)benzoátu/, co odpovídá výtěžku 76 %, a tato sloučenina se zahřívá na teplotu 220 °C po dobu 15 hodin, poté ochladí, rozpustí v toluenu a chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1:9, jako elučního činidla. Získá se 3,6 g methyl-/2-(N,N-dimethylkarbamylthio )-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)benzoátu/. Výtěžek odpovídá 14 % teorie.

Roztok 0,025 mol methyl-/2-(N,N-dimethylkarbamylthio)-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)benzoátu/ ve 40 ml methylendichloridu se za míchání uvede do styku s 80 ml ledové kyseliny octové a poté 16 ml vody. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a směsí se probublává chlor po dobu přibližně 5 minut, přičemž se udržuje teplota mezi 5 a 24 °C. Reakční směs se míchá dalších 30 minut, odpaří za sníženého tlaku a zbývající roztok se nalije na ledovou vodu. Extrakcí směsi ethylacetátem a izolací produktu ze spojených organických extraktů se dostane 6,8 g methyl-/2-chlorsulfonyl-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl ) benzoátu/. Výtěžek odpovídá 78 % teorie.

9,0 g (0,026 mol) methyl-/2-chlorsulfonyl-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)benzoátu/ se rozpustí v tetrahydrofuranu a za chlazení na ledové lázni přidá 100 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Výsledný roztok se míchá po dobu přibližně 16 hodin, poté odpaří za sníženého tlaku a koncentrovaný roztok okyselí na hodnotu pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se míchá několik hodin, tuhá látka se oddělí, promyje vodou a vysuší. Dostane se 9,0 g 5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)sacharinu, který má teplotu tání 213 až 215 °C.

Podobným způsobem jako je popsán v příkladě 17 se nechá reagovat 9,0 g (0,30 mol) 5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl) sacharinu s ethoxidem thalinatým v ethanolu a výsledná thallnatá sůl se nechá reagovat s 3,33 g (0,021 mol) chlormethylfenylsulfidu v dimethylformamidu. Dostane se 5,76 g 2-fenylthiomethyl-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)sacharinu. Výtěžek odpovídá 66 % teorie. 3,3 g (0,007 mol) 2-fenylthiomethyl-5-( 1,1,3,3-tetramethylbutyl) sacharinu se nechá reagovat s 0,944 g sulfurylchloridu v methylendichloridu a získá se 1 g 2-chlormethyl-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)sacharinu. Výtěžek odpovídá 41 % teorie.

Příklad 25B

Podobným způsobem, jako je popsán v příkladě 25A výše se nechá reagovat 15,5 g (0,086 mol) ethyl-(2-hydroxy-6-methylbenzoátu) s 15,9 g (0,129 mol) N,N-dimethylchlorthiokarbamátu v přítomnosti 19,3 g (0,172 mol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu v dimethylformamidu. Dostane se 22,1 g ethyl-/2- (N, N-dimethylthiokarbamyloxy) -6-methylbenzoátu/, který se zahřívá na teplotu 220 °C po dobu přibližně 10 hodin. Látka se čistí chromatograficky na silikagelu za použití methylendichloridu jako elučního činidla. Dostane se ethyl-/2- (N, N-dimethylkarbamylthio) -6-methylbenzoát/, který tvoří červeno hnědý olej.

Roztok 22,6 g (0,0844 mol) ethyl-/2-(N,N-dimethylkarbamylthio)-6-methylbenzoátu/ ve 170 ml methylendichloridu se zpracuje s 340 ml ledové kyseliny octové a 68 ml vody za chlazení na lázni tvořené ledem v acetonu a směsí se probublává chlor po dobu 10 až 15 minut. Tlak v reakční nádobě se sníží k odstranění chloru a methylendichloridu a směs se vylije na vodu a rozdělí mezi methylendichlorid a vodu. Organická vrstva, po vysušení a odpaření dosucha, poskytne 19 g ethyl-(2-chlorsulfonyl-6-methylbenzoátu). 5 g (0,019 mol) ethyl-(2-chlorsulfonyl-6-methylbenzoátu) se nechá reagovat s koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného v tetrahydorfuranu, čímž se dostane 6,1 g 4-methylsacharinu. Výtěžek odpovídá 67 % teorie.

Podobným způsobem, jako je popsán v příkladě 17 výše, se převede na thallnatou sůl 10,1 g (0,0512 mol) 4-methylsacharinu jeho reakci s 12,8 g (0,0512 mol) ethoxidu thallnatého v ethanolu a výsledná thallnatá sůl se nechá reagovat s 6,7 g (0,0427 mol) chlormethylfenylsulfidu v dimethylformamidu. Dostane se 6,85 g 2-fenylthiomethyl-4-methylsacharinu. Výtěžek odpovídá 50 % teorie.

Reakcí 6,7 g (0,021 mol) 2-f enyl thiomethyl-4-methylsacharinu se sulfurylchloridem v methylendichloridu se získá 4,9 g 2-chlormethyl-4-methylsacharinu. Výtěžek odpovídá 95 % teorie.

Příklad 26A

Směs 75 g (0,36 mol) kyseliny 3,3-dithiobispropionové, 102 ml thionylchloridu a katalytického množství pyridinu se míchá po dobu přibližně 24 hodin a poté odpaří za sníženého tlaku dosucha. Odparek se zpracuje s methylendichloridem a odpaří znovu dosucha k odstranění zbytků thionylchloridu a pyridinu. Dostane se 87 g odpovídajícího chloridu bis-kyseliny, co odpovídá 98 % teorie. 44,8 g (0,18 mol) této sloučeniny se rozpustí v tetrahydrof uranu a k roztoku se přikape roztok 77,16 g (0,72 mol) benzylaminu v tetrahydrof uranu. Směs se míchá za teploty 40 až 45 ’C po dobu 2 hodin, ochladí a sraženina se zachytí, promyje vodou a vysuší. Získá se 59 g Ν,Ν'-dibenzylkarboxamidu kyseliny

3,3-dithiobispropionové, která má teplotu tání 162 až 165 °C. Výtěžek odpovídá 84 % teorie.

Reakcí 7,0 g (0,018 mol) Ν,Ν'-dibenzylkarboxamidu kyseliny 3,3-dithiobispropionové s 10,25 g (0,076 mol) sulfurylchloridu v methylendichloridu se dostane směs 2-benzyl-2H-isothiazol-3-onu a 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-onu, která se do značné míry rozdělí působením ultrazvuku v methylendichloridu (který solubilizuje převážně 2-benzyl-2H-isothiazol-3-on). Nerozpustná látka se odfiltruje a chromatografuje na silikagelu za použití methylendichloridu jako elučního činidla. Tak se dostane 5-chlor-2-benzyl-5H-isothiazol-3-on, který má teplotu tání 58 až 68 °C.

Roztok 10 g (0,044 mol) 5-chlor-2-benzyl-5H-isothiazol-3-onu v methylendichloridu se ochladí na teplotu 0 °C a uvede do styku s 7,6 g (0,044 mol) kyseliny 3-chlorperbenzoové. Směs se míchá po dobu 10 minut a poté uvede do styku s druhou částí kyseliny 3-chlorperbenzoové o hmotnosti

7,6 g. Reakční směs se filtruje, filtr se promyje methylendichloridem a filtrát se postupně promyje nasycenýn roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří dosucha. Odparek se chromatografuje v methylendichloridu na silikagelu, přičemž produkt se eluuje směsí hexanu a methylendichloridu v poměru 50:50. Získá se 7,15 g 5-chlor-2-benzyl-5H-isothiazol-3-on-l-oxidu, co odpovídá výtěžku 46 % teorie.

Roztok 1,1 g (0,0045 mol) 5-chlor-2-benzyl-5H-isothiazol-3-on-l-oxidu v 8 ml benzenu se uvede do styku s 0,55 g (0,0051 mol) 2-methoxyfuranu a vzniklý roztok se zahřívá v tlakové nádobě na teplotu 70 C po dobu 90 minut, poté ochladí a tuhá látka se zachytí, promyje benzenem a vysuší. Získá se 2-benzyl-7-hydroxy-4-methoxybenzisothiazol-3-on-l-oxid, který má teplotu tání 235 až 237 °C.

Směs 1,85 g (0,006 mol) 2-benzyl-7-hydroxy-4-methoxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu, 2,48 g (0,018 mol) uhličitanu draselného a 1,70 g (0,012 mol) methyl jodidu v acetonu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut a poté ochladí a vylije na vodu. Tuhá látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Dostane se 1,70 g 2-benzyl-4,7-dimethoxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu, co odpovídá 89 % teorie. 1,13 g (0,0035 mol) 2-benzyl-4,7-dimethoxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu se oxiduje 1,20 g (0,007 mol) kyseliny 3-chlorperbenzoové v methylendichloridu za použití způsobu popsaného výše. Získá se 1,03 g 2-benzyl-4,7-dimethoxysacharinu, co odpovídá výtěžku 88 % teorie.

Směs 2,07 g (0,0062 mol) 2-benzyl-4,7-dimethoxysacharinu, 1,37 g (0,02 mol) mravenčanu amonného a 1,5 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru v 80 ml methanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, poté se ochladí a filtruje. Filtrát se odpaří dosucha a poskytne 0,92 g amonné soli 4,7-dimethoxysacharinu, co odpovídá 57 % teorie.

Roztok 1,11 g (0,0042 mol) amonné soli se rozpustí v dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,67 g (0,0042 mol) chlormethylfenylsulfidu a získaný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin a poté ochladí a vylije na ledovou vodu. Tuhá látka se zachytí, promyje vodou a vysuší. Dostane se 0,50 g 2-fenylthiomethyl-4,7-dimethoxysacharinu. Výtěžek odpovdá 33 % teorie.

Reakcí 0,5 g (0,0013 mol) 2-fenylthiomethyl-4,7-dimethoxysacharinu se sulfurylchloridem v methylendichloridu, za použití způsobu popsaného v příkladě 17 výše, se dostane 0,22 g 2-chlormethyl-4,7-dimethoxysacharinu. Výtěžek odpovídá 58 % teorie.

Příklady 26B a 26C

Podobným způsobem, jako je popsán v příkladě 26A, se vyrobí další 2-chlormethylsacharinové deriváty takto:

Příklad 26B

Reakce 5,8 g (0,024 mol) 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-onu s 3,76 g (0,0335 mol) 2-ethoxyfuranu poskytne 3,05 g 2-benzyl-4-ethoxy-7-hydroxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu.

5,7 g této sloučeniny se nechá reagovat s 3,6 g (0,0197 mol) 2—(2-methoxyethoxy)ethylbromidu v přítomnosti 4,95 g (0,0358 mol) uhličitanu draselného ve 125 ml methylethylketonu a 25 ml methylendichloridu. Dostane se 7,0 g 2-benzyl-4-ethoxy-7-/2-( 2-methoxyethoxy)ethoxy/benzisothiazol-3-on-l-oxidu, co odpovídá výtěžku 93 % teorie a tato sloučenina se oxiduje, jako je popsáno výše, kyselinou 3-chlorperbenzoovou v methyledichloridu. Získá se 2-benzyl-4-ethoxy-7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharin. Debenzylací 6,6 g (0,015 mol) 2-benzyl-4-ethoxy-7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu působením 3,34 g (0,053 mol) mravenčanu amonného v přítomnosti 6,4 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru v methanolu se dostane amonná sůl 4-ethoxy-7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu, která se nechá reagovat s 2,38 g (0,015 mol) chlormethylfenylsulfidu ve 100 ml dimethylformamidu. Získá se 1,46 g 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy-7-2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu, který má teplotu tání 73 až 75 ’C (z isopropanolu). Výtěžek odpovídá 21 % teorie. Zpracováním 1,4 g (0,0029 mol) 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy-7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu s 0,4 g (0,0029 mol) sulfurylchloridu v methylendichloridu se dostane 1,16 g 2-chlormethyl-4-ethoxy-7-/2-( 2-methoxyethoxy) ethoxy/sacharinu, co odpovídá výtěžku 100 % teorie.

Příklad 26C

Reakce 3,03 g (0,01 mol) 2-benzyl-7-hydroxy-4-methoxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu (příklad 26A) s 2,01 g (0,011 mol) 2-( 2-methoxyethoxy)ethylbromidu v methylethylketonu v přítomnosti 2 g (0,015 mol) uhličitanu draselného poskytne 2,58 g 2-benzyl-4-methoxy-7-/2-( 2-methoxyethoxy )ethoxy/benzisothiazol-3-on-l-oxidu, který se oxiduje 1,1 g (0,0063 mol) kyseliny 3-chlorperbenzoové v methylendichloridu. Získá se 2-benzyl-4-methoxy-7-/2-( 2-methoxyethoxy )ethoxy/sacharin. Debenzylací 0,25 g (0,0006 mol) 2-benzyl-4-methoxy-7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu působením 0,13 g (0,0021 mol) mravenčanu amonného v methanolu v přítomnosti 0,25 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru se dostane 0,21 g amonné soli 4-methoxy-7-/2-( 2-methoxyethoxy) ethoxy/sacharinu. Výtěžek odpovídá 100 % teorie. Reakcí 1,4 g (0,004 mol) amonné soli s 0,63 g (0,004 mol) chlormethylfenylsulfidu v dimethylformamidu se získá 2-fenylthiomethyl-4-methoxy-7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharin, který po reakci se sulfurylchloridem v methylendichloridu poskytne 0,53 g 2-chlormethyl-4-methoxy-7-/2 - (2-methoxyethoxy) ethoxy/sacharinu, co odpovídá výtěžku 35 % teorie.

Příklad 27

Roztok 1,89 g (0,011 mol) diethylaminosulfurtrifluoridu (DAST) ve 20 ml methylendichloridu se přidá k suspenzi 2,13 g (0,01 mol) 2-hydroxymethylsacharinu v 25 ml methylendichloridu za udržování reakční teploty -78 °C.

Reakční směs se míchá za teploty -78 °C po dobu jedné hodiny, poté se teplota nechá pomalu zvýšit na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se vylije na ledovou vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří dosucha. Získá se 2,2 g látky, která se rekrystaluje z ethylacetátu. Dostane se 1,6 g 2-fluormethylsacharinu, který má teplotu tání 96 až 98 °C. Výtěžek odpovídá 74 % teorie.

Příklad 28A

K roztoku 0,5 g (0,0025 mol) 4-methylsacharinu v tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu -78 ’C lázní suchého ledu v acetonu se za míchání přikape 5,2 ml 1,3-molárního roztoku sek.-butyllithia v tetrahydrofuranu. Směs se míchá další jednu hodinu za teploty -78 ^eC a poté se na ni působí 0,16 ml (0,025 mol) methyljodidu po dobu 90 minut. Vzniklá směs se míchá 105 minut, reakce se přeruší 25 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a poté se reakční směs zalkalizuje. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem, poté okyselí a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 10% roztokem thiosíranu sodného a poté roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří dosucha. Dostane se látka, jejíž PMR spektrální analýza ukazuje na směs sestávající ze 74 % 4-ethylsacharinu a 21 % 4,7-dxmethylsacharinu.

Způsobem podobným jako je popsán v příkladě 17 výše, se nechá reagovat 0,47 g (0,022 mol) surové látky uvedené svrchu s 0,24 ml (0,0028 mol) chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti tetrabutylamoniumbromidu a získaná látka se chromatogafuje na silikagelu za použití methylendichloridu jako elučního činidla. Přitom se zachycují frakce o objemu 5 ml. Prvních 420 ml eluátu se odloží a následujících 20 frakcí se odpaří. Dostane se 0,07 g látky, ve které převládá 4,7-dimethylsacharin, který se odloží. Následujících 25 frakcí poskytne 0,37 g 2-fenylthiomethyl-4-ethylsacharinu, který se nechá reagovat se sulfurylchloridem v methylendichloridu. Získá se 0,19 g 2-chlormethyl-4-ethylsacharinu. Výtěžek odpovídá 66 % teorie.

Příklad 28B

Podle způsobu podobného jako je popsán v příkladě 28A, se nechá reagovat 10 g (0,051 mol) 4-methylsacharinu s 86 ml (0,10 mol) 1,18-molárního roztoku sek.-butyllithia v tetrahydrofuranu a výsledný roztok se zpracuje s 4,5 ml (0,050 mol) ethyljodidu. Dostane se 10,15 g 4-propylsacharinu, co odpovídá výtěžku 89 % teorie. Reakcí této sloučeniny s 5,32 ml (0,056 mol) chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti tetrabutylamoniumbromidu se dojde k 1,8 g (0,0052 mol) 2-fenylthiomethyl-4-propylsacharinu, který je ve formě oleje. Výtěžek odpovídá 65 % teorie. Reakcí této sloučeniny s 1,25 ml (0,016 mol) sulfurylchloridu v methylendichloridu se dostane 0,94 g 2-chlormethyl-4-propylsacharinu. Výtěžek odpovídá 66 % teorie.

Příklad 29

0,07 g vzorku materiálu získaného z předních frakcí z chromátografického dělení popsaného výše v příkladě 28A se nechá reagovat s 0,05 ml sulfurylchloridu v methylendichloridu a získaná látka se rekrystaluje ze směsi cyklohexanu a ethylacetátu. Dostane se 20 mg 2-chlormethyl-4,7-dimethylsacharinu, který má teplotu tání 107 až 108 °C. Výtěžek odpovídá 51 % teorie.

Příklady 30A až 3OBK

Podobným způsobem jako je popsán v příkladě 4 výše, při náhradě 2-chlormethyl-4-chlorsacharinu a sodné soli 1-fenyltetrazolu, zde použitých, molárním ekvivalentem příslušně 2-halogen-4-Rg-R₄-substituovaného sacharinu a příslušnou sloučeninou obsahující část L_nR^, se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce B dále. Upřesnění halogenové části v 2-halogenmethylsacharinu a báze použité ke katalýze reakce, to znamená bud sodné nebo thallnaté soli reakčního činidla L_nRj nebo přidaného bázického katalyzátoru, to jest uhličitanu draselného, triethylaminu (TEA), ethyldiisopropylaminu (EDIPA) nebo methoxidu sodného, jsou uvedeny ve sloupci nadepsaném X/báze. Použité reakční rozpouštědlo (DMF - dimethylf ormamid, THF - tetrahydrof uran, MDC - methylendichlorid, MEK - methylethylketon nebo aceton) jsou uvedeny ve sloupci nadepsaném rozpouštědlo. Teploty tání (t.t.) a rozpuštědla použitá pro rekrystalizaci jsou uvedena ve sloupci označeném t.t./z. V tabulce Bav dalších tabulkách, které následují, jsou různé heterocyklické nebo jiné skupiny R-^ označovány těmito zkratkami:

tet. triaz.

Mor.

thiadiaz. imidaz. benzthiaz. benzoxaz.

tetrazolyl triazolyl morfolinyl thiadiazolyl imidazolyl benzothiazolyl benzoxazolyl

_R i ZR2__R3/R4_n/L·_X/báze rozpouštědlo t. t. /z výtěžek

V) v

CO

CN co co

CN

Os oc

Γ—

OJ —i o

<D r-}

O

w	m	ω	u	<
Λ		o		ω
2		H		í-

ο —I CZJ c

OJ

M-4 o

X o

I <0

(Z)

GO r**>

»

Ό

I

ΙΛ)

X o

u í

u.

CQ £

ίCO <n

X

CM fC

J cs »

V“)

X o

υ »

SÍ tú

CJ u a

V X¹ υ -

X‘ o

o co

X o

co o

co o

co

X a

CO

30L 1 -C_ňH₅-5-tct. C₂H₅O 1 Cl MEK 94-96

H 7-CH₃(OCH₂CH₂)₂O S Nasul

Φ mš

Χϋ

-μ

».>

>

Ν «

Ρ «

Ρ \0 ο

£	3	σι in
		o
	Z	r“I					Z
	u	r-l				O	o
o o	σι X u	Ό (0 i—i	X	o O\ 1	*T<	ó >T) 1	ΓΓ *T* u		-
CM £	X o	Jtí N 0	O u. 0.	XT, a? oc	o +J w	o o? Tf	O
	ω	í-l	1			ω

ο

Η

Ό

XD

-Ρ χη

Ο oj »Φ £

•3 ω

(3 «= c

CO

Uri u« a m fco o

C(0 — co £

fC

C*

O

Cl o5 o X σ> o *H· ť/.

* - · >

c >c ci ti t~<

o,

Pl

C9

I u

o σι

X u

XXX c

ctí «J ctí ·§'

E-* <u «Μ»

I v?

Ή

X

Ό

U

I o

cn

O

O

X

I o

X .o

1Ξ «Α f?

-i x:

r t «> rH \« s

O fxj

Λ •5 v

cn i V Λ CM

% o

I o

m

Ou c

m

Příklad-Ei/Ra-R3/R4-n/L Σ/béze Rozpouštědlo t, t,/7. Vvtč? ek

CJ

V co σ- oo t sc —1 c

						2		2		aS
0						CJ		CJ	O	Λ Cl 1
θ'						cr *τ·	a?	co	o<	cj £1
1	Q	c- CN	2	CO C\	00 Ό	m. CJ	X 1	Um cj 1	CO 1	1 0
o a? 0	< 0	CN 1 VO CN	cj ro X	1 CN O\		MM O	00 •s oo oc	X 0	00 X co co	< 0 +J
—	ω	CN	cj		—	ω		ω		w

X

v. rt __

CQ 2 U

CO

O cj tL s

Q

U.

Q

UX o

CO

X cj

r4	r—1	rH	4)
•3	•0	•3		2
ω	ΰ	U Ϊ	Um CQ	O
Λ	rt	Λ	C3
2	2	2		2

— 00 o

	0	0	0
CO X	X	ΓΟ X	ΓΟ X	co — X I	£2 X
u		u	CJ 1 C—	CJ

( MM	XX 0 CJ co X u có	N .2 U 1 00 1 X \O
>v Um >> Q. 1 cn	J ó 2 X 0 J=
4	<ó	4	cj

V	v	O
	·-*	w
*9 x Ό	>J0 1 *C	oó 1 ví
X	X	X
	c	J?
CJ	U	CJ
MM

Ďí	00
0	0
co	co

H	□	>
c	0	M·
co	co	fO

I o

X o

Ξ:

I vo t

o · s «

I 1

CJ — £

c“có

Φ

XD •μ >

σ\

CO ο

I cn

- 76 Γ4 Ό ΟΟ

V) Γ- Γ4

Ν +5 ο

Γ4

C (0

X φ

I

I υ

<

ο ω

m ο

I

Ό οο m

σ\

V)

Γιο

C č>

ό «

X οπ ω

δ ί—

ΟΟ γΗ

Ό

XD χη

Ο

ο.

Ν

Ο

Ρϊ

I

Ο σι

X υ

U.

t;

ο

Ο ο3 ζ

•3

W

Λ

Ζ u>

m

Ω ε

XI

Ή β

>

ο

X) & ř—* ο

Ω<

I

PQ d

Λ ί—ι &

ctí

É-t

ΓΜ ¾

pij

Ό dl

Η

Μ »Η| >řx ρ-Ί

W

Γ4

Γ*Ί

X

X υ

η

X

Cl υ

|		1			t
			o	o	co
>»		>>	1
70 •c >,	X	12 k— >»	ó X χ	? X Ό	1 cs	N
o.		(X	O	X	1 O	03
1	w	1 fC		v£>	*5
m	4>	1Ξ	u		03
		—	*-*	(C-
-	</)	7f	ITl	—	<A	1Ξ
				<	η
>		N		<	<
o		O		c	o
cn		m		m	m

30AC l-Me-2-(l,3,4- Η 1 Br DMF 187-189 triaz.)

H H S TEA EtOH <ΰ >ISJ

XDf a

co v

co co c cm co co

N|

-P

4>

U^- co i

CM co

C (0

X <u

Λ 'l

O <

o ω

ΓΓ

o y	o
cT pE	σ?
00 U
A	1
© <	o
§ 2	Γ-'

o £

o_ <30

Ό

O

KC

U co

I u

co

O

CM

O cm o

«π

Ό, xlí.

•P li.

Q

CQ •3 w

CS

u.

CQ o

O

C3

J a

— co co co co co £X

CM u

U

I rTabulka B - pokračování o

C?

Ό

o)

Ή

Λ ^J·»

I o

X o

’έ »

CM

Q

Š co

N

	N
5			2
c«3	o		-5
1Ξ _	1		2
v x	<n 2	CM	X
	1 V)	1 vn	*·*
co’	2	2
	Mí	^0	fC
	U	U
4	1	1 v

<0 I

I

V>

U

CM i

co

N .2 ^5

UJ <

O

CO

U.

<

o co

O <

c co <

o co

LQ re

M

X

Xi

R₃/R4_n/L X/báze Rozpouštědlo___Zýti^ek

V

Cl ir>

Z

o		vo		o		o	u		O
θ' 40		0? t		*«. xř		·%,	rc X		σν co	o CM
						**-<	u		|	X
ό oó*	X o	1 o 00	X o	© ©	X g	ó σΓ	X o	't 1	o	X o
m	*3	r~		rf		o		CM
	ω		ω		m		2	C-		lu

LU	LU LU	LU
2		2	2
Q	O	Q	Q

i—I •O 0) ce Z

Cfi ee z

f—) •3

0) •3 ω

nj

Z —< CO O (Z) — tZ t/i — CO o 9) x x u u

4Γ) «Λ

X

U

X u

CM o

X u

ι/Ί

X X X o U .2 <

o co

CM σι

X fT u x

C <u u

X u

X u

CN

Γ*Ί T

X ^χ u tn

I

X

U *

<

O m

vo X

4Cl

X

U co i N

CM Λ m ^5 ce Λ m

fC,

X u

1	1 1 V) Tf	1
X	s	z
<	<	<
o	o	o
CO	fC	co

fQ

C3

H

-s

K1ZR2_B3/R4_oZL___X/b&zo Ro zpoužtšdlo t. t. /z___Výtěžek

CM «Π

O\

CM

Γ~

0	X	O	<0	0		od
•k <N	Φ	£2	X	θ'	•s Ch	σΓ
	Λ	v	Φ	<Λ	CG	Γ'
1	ύ	1	Λ (	WM 1		1
O O	< o	0 cT	u Q	0 *\ 00	o oď	OD «?
<S	rTi	v		ΤΓ	m	Γ~

_ »3

U CD rt

Z

IX

Q á

řm

<		<		<
CX	m	fX	m	cx
5		5		5
ω		ω		ω

VD

I

Γ4 u

I u

Z u

od &o

OD

I <r>

» «Ί

z—% ΓΊ I u <N	1 0 o u	s rt Ό	> (N u 0	*r
I	z	•4	e z	u
u		1	’T	z
0		X		(M
Z	ω	u	ΓΊ *r*	u 2	U w
•I	<ό		u		Ά

o en

0.	σ	CX	OD
	<	<	<
0	o	O	O
co	m	m	cn

© λ© +3 (Ν

SC 'é>

>

η η

Γ- ΓΜΊ *1 §

7Ί «η

ΓΊ «η

5ο

Γν *

«λ σ\ m

I «η ν

η

I

ΙΓ>

i ο

ΟΧ ό

·»»

Μ3

Tř

Ο

Η

Ό

3© >(Χ β

Ο

ρ.

Ν

Ο ω

Ν '05

	ι-4 •3		f-H •π		<		<
υ	ω	U	ω	υ	a	υ	Ω	υ	<
	ee		ίΰ		Ω		Ω		ω
	Ζ		ζ		ω		Ω		Ε-
^«4	χ		χ		X		X		X

Π7 ο

«ο

X η

U ο

X υ

CS σι

X

V

X
ν*ί		υ 04		Ο
		X	Μ-j
X 04	X	ΟΊ X	»·*Μ	X 04
ο		υ		υ

*Η β

'Ctí >

Ο >Ο ctí β

»—Μ

C a

ι (Ώ

ÍN ctí

Μ

Γ“^

Η cd e-t

Ό σΐ i-1 υ

C-i

V)

I ν~>

X

C0

Ο ω

I υ-)

I

I

X υ

ο υ

ζ

οι	04
. : .		X
υ		ο
ο		ο
υ		υ
ζ		ζ
04		04
Ο Σ	ο	Σ	Ο
^4	ΜΊ	^•4	ιΑ

{-	Ω	>	£	X
<	<	<	<	<
ο	ο	Ο	θ	ο
m	σι	σί	m	<η

Μ φ

	>Ν >Φ -Ρ 'ř> >	46	m	a r~	00
						o	o
		ιτΓ		vď		r-~	oT
	Ν Χχ	ο	Z	04 04	υ <	r*	> o	Ό X	Z u cn
	•	1 ο	u		ό	I
1	•Ρ • •Ρ	·»» 2	σι X u	04 04	O [2	ir? r-	θ' Γ	Ό X	X u

Ο

Η τ3 >φ +3 )(.·

Ο ft

Ν

Ί3

<—f •3		<u		f—i »3	u<	1—1 »3	rH ř \ 03
CO	m	O	ΰ	co	OQ	co	u c3 Z
rt Z		c3 Z		H		H

οο

U» ω

Ο υ

C4 <Ζ) τ · (X ο

ΓΟ

I ο

ΓΊ

ΓΠ

V)

*Η fi ν3 ί>

Ο >'?

d . ?·»

Λ⁴

Č

Λ » ι (Ώ d

ι

Η 'd £η γΊ ά

Ό γ4 ¹

Λ5 ‘Η >Γ-<

£*4 ι/Ί

I

V*.

X

Μ3 υ

« >

πο

cn		C
		Φ		I
x—✓ 1 04	s i λ	M-J i	I	u
		\0		<N
(N	-5
X	2	Ó		O
z	LH «-ri	0	c -2	Ά
1 v->	1 TT	1		C-l

I u~,

I

Γ4

Ο ζ

I

X

Ν

C

U

X

Ν <

ο cn <

CQ

Ο m

CQ U ca cq ο ο m m

Q

CQ

C

C0

X

M r-·*

Φ >Φ (N co co ra r· ra r~ (4'

•.

-P

-P

CO \O \O z

υ se o

Z u

co

I

U

I z

o tu co m

Ό

tu

I

Οι rH

Ό >Φ

Pl >co s:

Si

Ν'

Φ

N ••cti &

ra a

u.

ca •3

M

u~

CQ

Um

CQ

O

U

C4 tZ) o

X u

CM

CZ3 χ X X X X

Tabulka B - pokračování ri

SÉ!

£

I

C4

I

CM

O z

J o

ω

CQ

O co ca o

s c

o

J3 >1

Ό •rM ε

•H

Φ X

P p

I

CN

CN

X u

o

X o

I m

I wn

X »O

U ra

I

CM

X u

ιΛ I

I

CM tu

CQ

O co

O

CQ

O co

X m

c co

CQ

O co

MÍ ι—·♦’

Φ ‘>1

Z

N	ΠΊ 2	£
v.	£	3 =
•l -P	Ί 2
•	o O	<N O
-P	~ S	Ό Ή 2 ω

>.-t .iTÍ o

cí P-. o * I

CQ

5j

M r—l íí c3

EH o

rd

Ό >O •P xn

O

Λ

Oi

Kl !

oj

NI vrtl •°!

Γ*Ί

- ° CQ O d

rH •O

CO ίβ 's cn —i <z>

c? ¹¹ d

K

TÍ c<

H d

\c

V?

O.

I n

ω

I

ΙΛ

Ίη

Ό u

<

CQ

O m

CQ

O cn

Příklady 31A až 31C

Způsobem, který je podobný způsobu popsanému výše v příkladě 17, při náhradě sacharinu a methyl-(2-chlor-2-fenylthioacetátu) zde použitých, molárně ekvivalentními množstvími příslušně 4-R₃-R₄-substituovaných sacharinů a příslušnou částí C1-CHR₂-S-R₁, se podobně vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce C, kde v každém případě n představuje číslo 1 a L znamená atom siry. Ve všech případech se používá thallnaté soli sacharinového derivátu a reakce se provádí v dimethylformamidu.

ύΡ

X

Φ >N >Φ

4-) >

</>

Tfr

Tabulka

N

4-1

4->

Ό

V

Γ4

ΓΊ

Ύ ffi o n ·—· w δ

CO £ O L, ω

C4 ffi K

C*·

C£

CM «I ''-I i-H <U «»

<υ

V oo oo 4?

%

U u

i uo

I vn

Ό (0 r-H λ:

m <

co ffl U »—< »—» co co

Příklad 32A

Roztok 0,28 g (0,00067 mol) 2-(2,6-dichlorfenylthiomethyl) sacharinu v 5 ml methylendichloridu se uvede do styku s 0,3 g (0,0017 mol) kyseliny 3-chlorperbenzoové za míchání a směs se dále udržuje po dobu přibližně 16 hodin za míchání a poté se reakce rychle ukončí přídavkem 10% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Reakční směs se zředí methylendichloridem, vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu amonného, vysuší síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylendichloridu a diethyletheru v poměru 10:1. Tak se získá 0,1 g 2-(2,6-dichlorfenylsulfonylmethyl)sacharinu, který má teplotu tání 201,0 až 203,0 °C. Výtěžek odpovídá 10 % teorie.

Příklad 32B

Podobným způsobem, jako je popsán v příkladě 32A, se 0,75 g (0,0023 mol) 2-(2-pyrimidinylsulf inylmethyl) sacharinu oxiduje 0,4 g (0,0023 mol) kyseliny 3-chlorperbenzoové v 50 ml methylendichloridu a získaná látka se rekrystaluje ze směsi acetonitrilu a ethanolu v poměru 75:25. Získá se 2-(2-pyrimidinylsulfonylmethyl)sacharin, který má teplotu tání 225 až 227 °C.

Příklad 33A

K roztoku 0,345 g (0,001 mol) 2-(5-merkapto-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)sacharinu a 0,46 ml (0,003 mol) triethylaminu ve 2 ml dimethylformamidu se přidá 0,37 g (0,002 mol) hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)morfolinu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 24 hodin a poté se reakce přeruší vylitím směsi na vodu. Potom se reakční směs extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou, poté roztokem chloridu sodného a vysuší se dosucha. Získá se žlutý olej, který se výjme chloroformem a chromatografuje na siiikagelu při eluování ethylacetátem. Tak se dostane 0,225 g 2-[5-/2-(4-morfolinyl)ethylthio/-l,3, 4-thiadiazol-2-ylthiomethyl] sacharinů, který má teplotu tání 129 až 131 “C. Výtěžek odpovídá 49 % teorie.

Příklad 33B

Způsobem podobným jako je popsán v příkladě 33A výše, se nechá reagovat 1,72 g (0,005 mol) 2-(5-merkapto-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)sacharinů s 1,44 g (0,01 mol) hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu v 10 ml dimethylformamidu v přítomnosti 1,72 g (0,017 mol) triethylaminu. Dostane se 1,12 g 2-[5-/2-(N,N-dimethylamino)ethylthio/-l,3, 4-thiadiazol-2-ylthiomethyl]sacharinů, který má teplotu tání

90,5 až 91,5 °C (z ethylacetátu). Výtěžek odpovídá 58 % teorie.

Příklad 33C

Způsobem podobným jako je popsán v příkladě 33A výše, se nechá reagovat 0,69 g (0,002 mol) 2-(5-merkapto-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)sacharinů s 0,74 g (0,004 mol) hydrochloridu l-(2-chlorethyl)piperidinu ve 4 ml dimethylformamidu v přítomnosti 0,4 g triethylaminu. Dostane se 0,55 g 2- [ 5-/2- (1-piperidinyl)ethylthio/-l, 3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl]sacharinů, který má teplotu tání 100,0 až 101,0 °C (z ethylacetátu). Výtěžek odpovídá 60 % teorie.

Příklad 33D

Způsobem podobným jako je popsán v příkladě 33A výše, se nechá reagovat 2-(5-merkapto-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl )sacharin s hydrochloridem 2-chlorethyldiethylaminu v dimethylformamidu v přítomnosti triethylaminu. Dostane se 2-[5-/2-(diethylamino)ethylthio/-l, 3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl]sacharin, který má teplotu tání 93,0 až 94,5 °C (z směsi cyklohexanu a ethylacetátu).

Příklad 33E

Způsobem podobným jako je popsán v příkladě 33A výše, se nechá reagovat 1,72 g (0,005 mol) 2-(5-merkapto-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)sacharinu s 1,84 g (0,01 mol) hydrochloridu l-( 2-chlorethyl)piperidinu v 10 ml dimethylformamidu v přítomnosti 2,4 ml triethylaminu. Dostane se 1,08 g

2-[ 5-/2-( l-piperidyl)ethylthio/-2-thioxo-l, 3,4-thiadiazolin-3-ylmethyl]sacharinu, který má teplotu tání 89,0 až 92,0 °C. 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethylová skupina se během reakce podrobila přesmyku.

Příklad 34

K roztoku 0,44 g (0,0013 mol) 2-/1-(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl/sacharinu v 10 ml acetonu se přidá sloučenina chrómu, která byla vyrobena ze zředěné kyseliny sírové a dihydrátu dvojchromanu sodného (Jonesovo činidlo), přičemž se reakční směs udržuje za teploty 0 °C dokud přetrvává oranžovo hnědá barva roztoku. Směs se míchá za teploty 0 °C po dobu jedné hodiny a poté za teploty místnosti po dobu 6 hodin, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří dosucha. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi s obsahem 5 až 15 % methanolu v methylendichloridu jako elučního činidla. Dostane se 0,29 g 2-/l-(2-karboxymethyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl/sacharinu, který má teplotu tání

173 až 175 °C. Výtěžek odpovídá 63 % teorie.

Příklad 35

Roztok 1 g (0,0026 mol) 2-/l-(3-aminofenyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl/sacharinu a 0,26 g (0,0026 mol) anhydridu kyseliny jantarové v 50 ml dioxanu se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, míchá za teploty místnosti po dobu 2 dnů, poté znovu vaří pod zpětným chladičem a během několika hodin přidává další malé množství anhydridu kyseliny jantarové, dokud chromatografie v tenké vrstvě neukáže na nepřítomnost výchozí látky v reakční směsi. Reakční směs se potom ochladí, vylije na zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ledovou vodu a tuhá látka se oddělí, vysuší a rekrystaluje ze směsi ethanolu a ethaylacetátu v poměru 50:50. Dostane se 0,5 g 2-/1-(3-sukcinoylaminofenyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl/sacharinu, který má teplotu tání 197 až 199 °C. Výtěžek odpovídá 39 % teorie.

Příklad 36 g (0,0024 mol) 5-nitro-2-(l-fenyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)sacharinu se redukuje v přítomnosti 3 špachtlí Raneyova niklu (promytého před použitím tetrahydrofuranem) ve 150 ml tetrahydrof uranu za tlaku vodíku 344 kPa. Když je redukce dokončena (přibližně během 5 hodin), reakční směs se filtruje, filtrační koláč se promyje tetrahydrofuranem a filtrát odpaří dosucha. Získá se světle žlutý, zakalený olej, který se výjme do horkého ethanolu a filtruje. Po ochlazení se produkt oddělí a zachytí. Dostane se 0,4 g 5-amino-2- (1-fenyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) sacharinu, který je tvořen žlutými krystaly. Výtěžek odpovídá 43 % teorie.

Příklad 37

Suspenze 0,4 g 5-amino-2-(l-fenyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)sacharinu v 25 ml acetonitrilu se uvede do styku s 0,08 g (0,001 mol) acetylchloridu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, přidá se další kapka acetylchloridu a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu dalších 30 minut. Odpařením reakční směsi dosucha se dostane bílá pěna, která se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylendichloridu a ethylacetátu v poměru 95:5 jako elučního činidla. Získá se 200 mg 5-acetylamino-2-(l-fenyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)sacharinu, co odpovídá výtěžku 43 % teorie.

Příklad 38

Roztok 5 g (0,025 mol) sodné soli l-fenyl-5-merkaptotetrazolu v 50 ml methylethylketonu se přikape za míchání k horkému roztoku 3-chlor-l-jodpropanu ve 300 ml methylethylketonu. Směs se míchá za teploty 40 'C po dobu 6 hodin, poté nechá stát za teploty místnosti po dobu přibližné 2 dnů a reakční směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v methylendichloridu, roztok se promyje vodou a vodné matečné louhy se opět extrahují methylendichloridem. Spojené organické extrakty se vysuší a odpaří dosucha na žlutý olej, který se chromatografuje na silikagelu při eluování methylendichloridem. Tak se dostane 3,6 g l-fenyl-5-3-chlorpropylthio)-lH-tetrazolu, jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 57 % teorie. (Při jiném pokusu se stejný produkt dostal jako bílá krystalická tuhá látka o teplotě tání 33 až 34 °C.)

3,5 g (0,014 mol) l-fenyl-5-(3-chlorpropylthio)-lH-tetrazolu se rozpustí ve 100 ml methylethylketonu a k roztoku se přidá 1,7 g (0,014 mol) sodné soli thiofenolu. Směs se zahřívá na teplotu 40 ’C po dobu 3 hodin, vylije na roztok hydrogenuhličitanu draselného a směs se extrahuje methylendichloridem. Spojené organické extrakty se vysuší a odpaří dosucha. Získá se tak světle žlutý olej, který se chromatografuje na silikagelu při eluování methylendichloridem. Dostane se 3,85 g l-fenyl-5-/3-(fenylthio)propylthio/-lH-tetrazolu. Výtěžek odpovídá 86 % teorie. (Při jiném pokusu se stejný produkt dostal jako bílá krystalická látka o teplotě tání 57 až 59 °C.)

Roztok 3,8 g (0,012 mol) l-fenyl-5-/3-(fenylthio)propylthio/-lH-tetrazolu ve 100 ml chloridu uhličitého se uvede do styku s 1,5 g (0,012 mol) N-chlorsukcinimidu, směs se nechá stát za teploty místnosti po dobu jedné hodiny, poté filtruje a filtrát se odpaří dosucha. Získá se 4,3 g 1-fenyl-5-/3-chlor-3-(fenylthio)propylthio/-lH-tetrazolu.

0,012 mol l-fenyl-5-/3-chlor-3-(fenylthio)propylthio/-ΙΗ-tetrazolu a 4,58 g (0,12 mol) thallnaté soli sacharinu rozpuštěné v 75 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 50 “C po dobu 3 hodin, nechá se stát za teploty místnosti po dobu 2 hodin, filtruje a filtrační koláč se promyje dimethylformamidem. Spojené filtráty se vylijí na vodu, směs se extrahuje methylendichloridem a spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a odpaří dosucha. Dostane se světle žlutý olej, který se chromatografuje na silikagelu při eluování methylendichloridem. Tak se dostane 2,45 g 2-/l-fenylthio-3-(l-fenyl-lH-tetrazol-5-ylthio)propyl/sacharinu. Výtěžek odpovídá 41 % teorie.

g (0,002 mol) 2-/l-fenylthio-3-(1-fenyl-lH-tetrazol-5-ylthio)propyl/sacharinu se rozpustí v methylendichloridu a oxiduje 0,34 g (0,002 mol) kyseliny 3-chlorperbenzoové podle způsobu popsaného v příkladě 32A. Tak se dostane 0,8 g 2-/l-fenylsulfinyl-3-(l-fenyl-lH-tetrazol-5-ylthioJpropyl/92 sacharinu, co odpovídá výtěžku 76 % teorie.

1,6 g (0,003 mol) 2-/l-fenylsulfinyl-3-(l-fenyl-lH-te trazol-5-ylthio)propyl/sacharinu se zahřívá ve 130 ml diethylenglykoldimethyletheru na teplotu 120 ’C po dobu 45 minut a poté se směs ochladí a vylije na vodu. Tuhá látka se oddělí, vysuší a rozpustí v methylendichloridu. Vzniklý roztok se chromatografuje na silikagelu v methylendichloridu Tak se dostane 1,2 g trans-2-/3-( l-fenyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-l-propenyl/sacharinu, který má teplotu tání 191 až 193 °c.

Příklad 39

Jiné 2-nesubstituované sachariny obecného vzorce II, vhodné jako výchozí sloučeniny pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, se mohou vyrobit takto:

Reakcí kyseliny 3-trifluormethylbenzoové s thionylchloridem se dostane 3-trifluormethylbenzoylchlorid, který reakcí s diethylaminem skýtá 3-trifluormethyl-N,N-diethylbenzamid. Způsobem podobným jako je popsán v příkladě 22A, reakcí 3-trifluormethyl-N,N-diethylbenzamidu s sek.-butyllithiem a reakcí výsledné lithné soli s oxidem siřičitým a potom s hydroxylaminsÍránem sodným, se dostane

3-trifluormethyl-2-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který zahříváním s ledovou kyselinou octovou poskytne 7-fluormethylsacharin.

Podobně reakcí kyseliny 4-cyklohexylbenzoové s thionylchloridem se dostane 4-cyklohexylbenzoylchlorid, který reakcí s diethylaminem skýtá 4-cyklohexyl-N,N-diethylbenzamid. Způsobem podobným jako je popsán v příkladě 22A, reakcí 4-cyklohexyl-N,N-diethylbenzamidu se sek.-butyllithiem a reakcí výsledné lithné soli s oxidem siřičitým a potom s hydroxylaminsiranem sodným, se dostane

4-cyklohexyl-2-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který zahříváním v ledové kyselině octové poskytne 6-cyklohexylsacharin.

Reakce 6-aminosacharinu s methansulfonylchloridem nebo trifluormethylsulfonylchloridem v methylendichloridu v přítomnosti pyridinu poskytne 6-methylsulfonylaminosacharin nebo 6-trifluormethylsulfonylaminosacharin.

Diazotace 6-aminosacharinu kyselinou dusitou v kyselém prostředí a rozklad výsledné diazoniové soli v přítomnosti kyanidu mědnatého nebo chloridu mědnatého a oxidu siřičitého nebo chloridu mědnatého a alkalické soli methylmerkaptanu nebo trifluormethylmerkaptanu poskytne 6-kyansacharin, 6-chlorsulfonylsacharin, 6-methylthiosacharin nebo 6-trifluormethylthiosacharin. Reakce 6-chlorsulfonylsacharinu in šitu s amoniakem nebo methansulfonylamidem skýtá 6-aminosulfonylsacharin a 6-methansulfonylaminosulfonylsacharin. Oxidace 6-methylthiosacharinu a 6-trifluormethylthiosacharinu 2 molárními ekvivalenty kyseliny 3-chlorperbenzoové vede k 6-methylsulfonylsacharinu a 6-trifluormethylsulfonylsacharinu.

Hydrolýza 6-kyansacharinu zahříváním s vodným roztokem hydroxidu sodného poskytne kyselinu sacharin-6-karboxylovou. Reakce 6-kyansacharinu při zahřívání s katalytickým množstvím kyseliny sírové v ethanolovém roztoku skýtá ethyl-(sacharin-6-karboxylát), který redukcí lithiumborhydridem poskytne 6-hydroxymethylsacharin. Oxidací 6-hydroxymethylsacharinu (2: 1)-komplexem pyridinu a oxidu chromového (Collinsovým činidlem) v methylendichloridu se dojde k 6-formylsacharinu, jehož reduktivní aminací působením amoniaku a natriumkyanborhydridu se dostane 6-aminomethylsacharin.

Reakcí každého z takto vyrobených 2-nesubstituovaných sacharinů s chlormethylfenylsulfidem v přítomnosti terc.-butoxidu draselného a tetrabutylamoniumbromidu a reakcí výsledných 2-fenylthiomethylsacharinů se sulfurylchloridem v methylendichloridu se dostanou R₄-2-nesubstituované sachariny obecného vzorce I, shrnuté v tabulce D, kde v každém případě man představuji nulu, R^ znamená atom chloru a R₂ a R₃ znamenají oba atom vodíku.

Tabulka D

Příklad	r4
39A	7-CF3
39B	6-cyklohexyl
39C	6-CH3SO2NH
39D	6-CF3SO2NH
39E	6-CN
39F	6-NH2SO2
39G	6-CH3SO2NHSO2
39H	6-CH3SO2
391	6-CF3SO2
39J	6-HOOC
39K	6-HOCH2
39L	6-OHC
39M	6-NH2CH2

Příklad 40

Podle způsobu, který je podobný jako způsob popsaný v příkladě 4 výše, se při náhradě 2-chlormethyl-4-chlorsacha řinu a sodné soli 1-fenyltetrazolu, v tomto příkladě použitém, ekvivalentními množstvími příslušných 2-chlormethyl-R₄~ -sacharinů, popsaných v tabulce D výše, a příslušných částí ^Ln^Rl' ^vY^robi sloučeniny shrnuté v následující tabulce E, kde R₃ v každém případě představuje atom vodíku, pokud není uvedeno jinak.

Tabulka E

Příklad	π	L	-Sl-	—
40A	1	s	l-CgH5-5-tel.	7-CF3
40B	1	s	1 -CgH5-2-( 1,3,4-triaz.)	6-icyklohexyl
40C	1	s	l-(4-Mor.CH2CH2)-5-tet.	6-CH3SO2NH
40D	1	s	3-(pyridyl)-5-tet.	6-CF3SO2NH
40E	0	-	4-(3-pyridyl)-5-thioxo-l-tet.	6-CN
40F	0	-	2-Me-5-thioxo-1 -tet.	6-NH7SO9
40G	1	s	2-Me-5-tet.	6-CH3SO2NHSO
40H	1	s	5-Me-2-( 1,3,4-thiadiaz.)	6-CH3SO2
401	1	s	1 -Me-2-( 1,3,4-triaz.)	6-CF3SO2
40J	1	s	1,3,5-thiadiaz.)	6-HOOC
40K	1	s	5-HS-2-(l,3,4-thiadiaz.)	6-HOCHt
40L	0	1	4-CgH5-5-thioxo-1 -tet.	6-OHC
40M	1	s	5-CH3 -2-(1,3,4-thiad iaz.)	6-NH2CHt
40N	1	s	l-C6H5-5-tet	5-CH30(a)
Ve sloučenině	40A	(a) představuje R3 isopropylovou

skupinu. Tato sloučenina se vyrobí reakcí N,N-diethylkarbamylchloridu s lithnou solí 2-brom-5-methoxyisopropylbenzenu, reakcí výsledného (výtěžek odpovídá 79 % teorie) N,N-diethyl-2-isoprolyl-4-methoxybenzamidu se sek.-butyllithiem, poté oxidem siřičitým a hydroxylaminsíraném sodným, zahříváním výsledného (výtěžek odpovídá 56 % teorie) N,N-diethyl-2-aminosulfonyl-4-methoxy-6-isopropylbenzamidu v ledové kyselině octové, reakcí výsledné (výtěžek odpovídá 100 % teorie) diethylamonné soli 4-isopropyl-6-methoxysacharinu s chlormethylfenylsulf idem, reakcí výsledného (výtěžek odpovídá 88 % teorie) 2-fenylthiomethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu se sulfurylchloridem a reakcí výsledného (výtěžek odpovídá 88 % teorie) 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu se sodnou solí 1-fenyl-5-merkaptotetrazolu.

Výsledky biologických testů

Měření inhibiční konstanty, K^, inhibitorového komplexu lidské luekocytové elastázy (HLE) popsal Cha v Biochem. Pharmacol., 24, 2177 - 2185 /1975/ pro pravé reversibilní inhibiční konstanty, obvykle se týkající kompetitivních inhibitorů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu však netvoří pravé reversibilní inhibitorové komplexy, ale jsou spíše v určitém rozsahu spotřebovány, enzymem. Tak na místo stanovení konstatny se vypočítá konstanta K^*, která je definována jako poměr hodnoty reaktivace enzymu dělený hodnotou inaktivace enzymu, k_Qff/k_on. Hodnoty k_Qff a k_Qn se měří a konstanta K|* se zjišťuje výpočtem.

Hodnota inaktivace, k_Qn, enzymatické aktivity se stanovuje pro testované sloučeniny měřením aktivity enzymu z alikvotu enzymu, jako funkce času po podání testované sloučeniny. Vynesením log enzymové aktivity proti času se zjistí pozorovaná hodnota inaktivace k_Qbs, která se může představit jako k_Qbs = ln 2^kde ^1/2 ^označuje čas potřebný pro pokles enzymové aktivity na 50 %. Hodnota k_Qn se dostane ze vztahu ^kon kobs/t¹}' kde [I] znamená koncentraci inhibičně působící sloučeniny.

Reaktivační konstatnta, k_off, se stanoví podobně a inhibiční konstanta, K^*, se vypočítá ze vztahu ^Ki* ~ ^off/^on·

Hodnoty získáné pro k_Qn a K^* pro zvláštní

- 97 substituované sacharinové deriváty jsou uvedeny v tabulce F. Sloučeniny jsou označeny čísly příkladů uvedených výše, kde je popsána jejich výroba.

Tabulka F

	Elastáza	ct -Chymotryps in
10 3x k on	Ki*	lO-3x k K.+ on i

Příklad	(mol 1.s	(nmol)	.(mol 1.s b	. .(T-nolL
	1	0,63	102	1,2	917
	2	4,9	45	2,9	51
	3	450	0,5	5,8	26
10	4	20	12
	5	44	6	6,0	25
	6	5,5	15	3,7	300
	7	5,2	15
	8	1,0	81	2,1	523
15	9	2,5	32
	10	7,0	11	7.0	157
	11	4,6
	12	0,97	82	1.1	1000
	13	03	285	2,6	423
20	14	0,6	138	2,8	392
	15	3,2	69
	16		2600
	17	2,9	270
	18	1,0	100	0,21	620
25	19		8 500
	21	950	0,5
	22A	12,4	6,0
	22B	2,4	90
	22C	105	0,4
30	22D	75,8	1,3
	22E	4,7	91
	22F	20	6,5
	22G	3,0	50
	22H	25	1,2
35	23A	30	9

Tabulka F	- pokračování	Elastáza
	— x on	Ki*
Příklad	(mol l.s 1)	(nmol)
23B	50	4,4
27	7,5	13
28	50,7	2,5
29	1,1	120
30A		10 500
30C	2,5	17
JOD	0,8	85
30E	7,3	12,7
30F		»85 000
30G	9,3	7,7
30H	3,2
301	0,45	650
30J	14,0	10
30L	6,5	7,6
30M	1,0	10
30N	0,25	220
30-0	0,03	2 000
30Q	1,38	70,4
30R	2,3	36
30S	1,81	40,4
3OT	1,1	14,5
30U	5,6	13,6
30V	24	15
30W	1,5	80
30X	0,55	143
30Z	70	0,5
30AB	2,8	23
30AC	0,19	246
30AD	7,0	11.6

cx-Chymotrypsin )~³x k on

K.* i

(ruool)

100

Tabulka F - pokračování

Elastáza

	Příklad	103x k -1 °-l (mol .s )	Ki* i (nmol)
	30AE	63,2	2,0
	30AF	4,2	12,5
10	30AG 30AH	1,1	>1 000 60
	30AI	53,8	2
	30AJ	1,8	15,5
	30AK	94	0,3
	30AL	100	0,7
15	30AM	12,3	4,5
	30AN	19	30
	30AP	1,3	51
	30AQ	0,9	260
	30AR	0,3	153
20	30AS	1,7	40
	30AT	45,3	3
	30AU	8,9	17,5
	30AV	7,6	15
	30AW	30	1
25	30AX	7,5	16
	30AY	49	0,6
	30BA	42	0,8
	30BB 30BC	5,8	>500 80
30	30BD	11,7	8
	30BE	7,4	250
	30BF	0,02	40 000
	30BG	1,7	50
35	30BH 30BI	39	>10 000 0,5

a. -Chymotrypsin__ ³x k K.-<.

-1 °Si ¹ (mol . s )_______ÍpmoJjL

101

Tabulka Ρ - pokračování

Elastáza^ .......... -Chymotrypsin,,

~ . r .. . · - - — - · - — · · ” -
Příklad	lC_3x k on (mol”\ s—^)	Ki* 10- X kon (niiol) (mol-1..1)	V (nmol)
31C	3,4	300
32A	0,6	145
33A	3,6	12
33B	4,0	18
33C	0,2	350
34	0,4	256
35	3,6	22
37		>90 000
38	43	2

102

Příklad 41A až 41L

Další příklady sloučenin obecného vzorce I, ve kterém m představuje nulu a R₂, R₃ a R₄ znamenají vždy atom vodíku, se vyrobí z 2-(chlormethyl)sacharinu (nebo pokud je naznačeno, z 2-(brommethyl)sacharinu) a v kadém příkladě odpovídající sloučeniny vzorce Rj-L_n-H popsané v tabulce G, s výjimkou případů uvedených v poznámce.

Tabulka G

Příklad	R, -L -..... ! i — n——. ......	t.t.(°C) z	Výtěžek způsob
41A	[5-/2-( 1 -piperidiny l)ethylthio/-	100-101	60
	1,3,4-thiadiazol-2-yl_7 thio	EtOAc	A
41B	/5-/2-(diethylamino)ethyl /-1,3,4-	93-94.5	44
	thiadiazol-2-yl7 thio	C6Hi2/BOAc	B
41C	/5./2-(4-morr(_olinyl)ethylamino/-	159-161	57
	l,3,4-thiadiazol-2-yL7thio	EtOAc	B
41D	4,5-dikyanimidazol-l-yl	143-146	50
		CHC13	D
41E	trifluormethylsulfony1	134-137	25 E
41F	2-formyl-4-nitrofenoxy	168-171 EtOH/MeCN	I nebo J
41G	2-hydroxymethy1-4-nitrofenoxy	150-152	92 G
41H	2-chlormethy1-4-nitrofenoxy	148-, (pozvolna)	30.6 H
411	(5,7-dichlorchinolin-8-yl)oxy	220.5-222.5	46
		EtOH/MeCN	I
41J	4-chlormethy1-2-nitrofenoxy	131-133	32
		EtOH	J
41K	4-(4-nitrofenylazo)fenoxy	217-219	63 J
41L	2,4-dichlor-3-(4-methyl-l-	>190*	32
	piperazinylkarbonyl)fenoxy	Et2O	L

103

Poznámky k tabulce G:

A: Alkylací 2-/(5-merkapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl/sacharinu l-(2-chlorethyl)piperidinem v dimethylformamidu za teploty místnosti. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 204 až 206,5 ^eC (z 1,2-dichlorethanu). Výtěžek odpovídá 38 % teorie. 2-/(5-Merkapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl/sacharin se vyrobí kondenzací 2-(brommethyl)sacharinu a l,3,4-thiadiazol-2,5-dithiolu s methoxidem sodným v ethanolu za varu pod zpětným chladičem ve výtěžku 38 % teorie.

B: Z 2-(brommethyl)sacharinu s ethanolem jako rozpouštědlem a methoxidem sodným jako bází.

D: Z 2-(brommethyl)sacharinu a tetrahydrofuranu jako rozpouštědla.

E: Oxidací odpovídajícího sulfidu.

G: Redukcí sloučeniny z příkladu 41F.

H: Náhradou hydroxyskupiny ve sloučenině z příkladu 41G atomem chloru.

I: S acetonitrilem jako rozpouštědlem a methyltriazabicyklodecenem jako bází.

J: S dimethylformamidem jako rozpouštědlem a ethoxidem thallnatým jako bází.

L: S methylethylketonem jako rozpouštědlem a uhličitanem draselným jako bází.

* Hydrochlorid jako sůl.

104

Příklady 42A až 42BU

Další příklady sloučenin obecného vzorce i, ve kterém m představuje nulu, s výjimkou příkladu 42B, kde m znamená číslo 1, R₂ a R₄ znamenají vždy atom vodíku a R₃ představuje isopropylovou skupinu, se vyrobí z 2-chlormethyl-4-isopropyl sacharinu (příklad 22E výše) (nebo pokud je naznačeno, z 2-brommethyl-4-isopropylsacharinu) a v kadém příkladě odpovídající sloučeniny vzorce Rj^-Ljj-H popsané v tabulce H, s výjimkou případů uvedených v poznámce.

105

Tabulka Η		t.t.(°c)	Výtěžek (
Příklad	β.1=Κη-	z	způsob ______
42A	(5-cyklohexylamino-l,3,4thiadiazol-2-yl)thio	202-205 EtOH	51 A
42B	(2-fenyltetrazol-5-yl)thio (m = 1)	95-97 EtOH	39.5 B
42C	methylsulfonyl	148.5-150.5 EtOH	40,3 C
42D	1,1,3-trioxotetrahydro-1,2,5thiadiazol-2-yl	pěna	53 D
42E	(2-methyl-4-pyron-3-yl)oxy	136.5-138 EtOAc/CóHft	48 E
42F	4-[(4-methylpiperazin-l -yl)- karbony lý fenoxy	160-165* EtyO	60 F
42G	(6-hydroxymethyl-4-pyron-3-yl)oxy	144-145 EtOAc/C6Hi4	38 A
42H	/5-/2- (4-morfolinyl) ethylthio/1.3,4-thiadiazol-2-y \]thio	53-93* iPrOH/EtoO	87 H
421	2,4-dichlor-6- (4-morfolinylsulfonyl)fenoxy	153-155 EtOH	53 I
42J	2-chlor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenoxy	194-196 EtOH	54 J
42K	/5-/2-(l-piperidinyl)ethylthio/1,3,4-thiadiazol-2-yl7 thio	olej	50 K
42L	/5-/2-(diethylamino)ethyl/-1,3,4thiadiazol-2-y}7 thio	olej	38 L
42M	/5-/2-(dimethylamino)ethylthio/1,3,4-thiadiazol-2-yl/ thio	124-125.5* iPrOH	62 M
42N	[5-/2-(4-morfolinyl)ethyl/1,3,4-thiadiazol-2-y 17 thio	142-143* iPrOH	71 L
420	/5-/2-( l-piperidinyl)ethyl/1,3,4-thiadiazol-2-y 17 thio	149-150* EtOH	61 O

106

Tabulka Η - pokračování

Příklad	__________	z	Výtěžek I způsob
42P	(4-5-dichlorpyridazin-3-yl)oxy	183-186	40
42Q	4,5-di(methoxykarbonyl-1,2,3-	Et2O 153-154	E 30
42R	triazin-l-yl 2-me thoxykarbony1-5-me thoxy-	EtOAc/C6Hi4 104-105	Q 30
42S	fenoxy 2-fluor-4-(4-morfolinyl-	165-167	,1 68,7
42T	sulfonyl)fenoxy 2-chlor-4-(1,l-dioxo-4-thia-	EtOH neostrá	J 29,6
42U	morfolinylsulfonyl)fenoxy 5-fenylsulfony1-1,2,3-triazol-	EtOH 163,5-168	T 32
42V	1-yl 4-trimethy lsil yl-5-fenylsulfonyl-	EtOAc 200,5-201,5	Q 22
42W	1,2,3-tnazol-1-yl 4-methoxykarbonyl-l,2,3-triazol-	EtOAc 192-193	Q 66
42X	1-yl (2-ethyM-pyron-3-yl)oxy	EtOAc 93-98	Q 85 X
42Y	5-methoxykarbonyl-l,2,3-triazol-	150,5-151,5	23
42Z	1-yl 4-ethoxykarbonyl-5-fenyl-l,2,3-	EtOAc 177,5-179	Q 37
42AA	triazol-l-yl 4-fenyl-5-ethoxykarbonyl-l, 2,3-	EtOAc 117-119	Q 56
42AB	triazol-l-yl 2,6-difluor-4-(4-morfolinyl-	EtOAc/C6H;2 185-187	O 40
42AC	sulfonyl) fenoxy 4,6-difluor-2-(4-morfolinyl-	EtOH 176-178	J 38,6
42AD	sulfonyl) fenoxy 4,5-difluor-2-(4-morfolinyl-	EtOH 140,5-142,5	J 58,6
	sulfonyl)fenoxy	EtOH	J

- 10? Tabulka Η - pokračování

Příklad	RlzLn-.	t.t. (°c ·’ z	Výtěžek u,{- způsob
42AE	' (3-fenylkumarin-7-yl)oxy	145-147	63
42AF	(4-fenylkumarin-7-yl)oxy	EtOAc/CgHiT 219-221	E 53
42AG	4-fluor-2-(4-morfolinyl-	MeCN 169-171	E 27.4
	sulfonyl)fenoxy	EtOH	J
42AH	2,5-d ifluor-4-(4-morfolinyl-	158-160	44
	sulfonyl)fenoxy	EtOH	J
42AI	3-/2-(4-morfolinyl)ethylamino	pěna	10
42AJ	karbony1/fenoxy pentafluorfenoxy	90-92	F 10
42AK	2,4-dichlor-3-/2-(4-morfolinyl)-	QHu pěna	F 30
42AL	ethoxykarbonyl/fenoxy (5-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-	132-134,5	F 60
	thio	EtOH	AL
42AM	4-karboxy-l,2,3-triazol-l-yl	182,5-183,5	21
42AN	4-fenyl-5-(4-methylfenyl-	MeCN 173-174,5	Q 32
	sulfonyl)-l, 2,3-triazol-l-yl	EtOAc	Q
42AO	4-(4-methylfenylsulfonyl)-5-	179-181,5	40
	fenyl-1,2,3-triazol-l-yl	EtOAc	Q
42AP	(6-chlor-4-trifluormethyl-	169-170	29
	kumarin-7-yl)oxy	EtOH	X
42AQ	(4-methylkumarin-7-yl)oxy	178-179,5	18
42AR	3-/(4-methylpiperazin-l-yl)-	iPrOH >150*	E 34
	sulfony1/fenoxy	EtoO	F
42AS	3-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/	102-105*	35
	fenoxy	Et2O	F

108

Tabulka Η - pokračování

Příklad		t.t. í°c) 2	Výtěžek (% , způsob
42AT	3-/2-/(dimethylamino)ethyl/methyl-	115-118*	< 60
	aminosulfonyl/fenoxy	Et2O	F
42AU	/3-(benzothiazol-2-yl)kumarin-7-	239-240	30
	yl/oxy	MeCN	E
42AV	(sacharin-6-yl)oxy	90-110	11
			AV
42AW	4-fenylsulfonyl-l,2,3-triazin-	219,5-220,5	87
	1-yl	EtOAc	Q
42AX	ethoxythiokarbonylthio	olej	57
			AX
42AY	2-fluor-4-(4-morfolinyl-	149-151	83,7
	sulfonyl)fenylthio	EtOH	J
42AZ	4-ethylsulfonyl-5-isopropy1-	137-139	20
	1,2,3-triazin-l-yl	EtOAc/C6H12	Q
42BA	4-isopropyl-5-ethylsulfonyl-	150-152	6-11
	1,2,3-triazin-l-yl	EtOAc/C6Hi2	Q
42BB	2-fluor-4-(4-morfolinyl-	198-201	42,5
	sulfonyl)fenylsulfinyl		BB
42BC	2-fluor-4-(4-morfolinyl-	219-221	87,5
	sulfonyl)fenylsulfonyl	EtOH	BC
42BD	4,5-di(aminokarbonyl)-1,2,3-	261-262	68
	triazin-l-yl	MeCN	Q
42BE	4,5-dikarboxy-l,2,3-triazin-l-yl	211-215	15
	(monosodná sůl)	THF	Q
42BF	4,5-dikarboxy-l,2,3-triazin-l-yl		Q.BF
42BG	/4-(4-morfolinyl)-1,2,5-	132-134	50
	thiadiazol-3-yl/oxy	EtOH	J
42BH	4-methylsulfony1fenoxy	147-150	79
42BI	/4-(ethoxykarbonylmethyl)thiazol-	96-97	J 20
	2-yl]thio	CCI4/C6H12	BI

109

Tabulka

- poj c? cl'..·

Příklad	B-IaLil-	ř t 2	Výfáž spůso'
42BJ	4-trimethylsilyl-5-dimethylamino-	196-198	91
	sulfonyl-l,2,3-triazol-l-yl	McCN	Q
42BK	4-(l,l-dimethyl)ethyl-5-dimethyl-	207-209	7
	aminosulfonyl-1,2,3-triazol-1 -yl	EtOAc/C^HiT	Q
42BL	4-dimethylaminosulfonyl-5-(1,1-	201-202	3
	dimethyl)ethyl-l ,2,3-triazol-1 -yl	EtOAc/CgHio	Q
42BM	4-trimethylsilyl-l,2,3-triazol- 1-yl	olej	81 Q
42BN	2,6-dichlorfenoxy	146-148 Et2O/C6H14	70 F
42BO	2,4,6-trichlorfenoxy	140-142 t-BuOMe	28 BO
42BP	2,4-dichlor-3-(4-methyl-1-	>175*	75
	piperazinylkarbonyl)fenoxy	Et2O	F
42BQ	2,4-dichlor-3-karboxyfenoxy	194-196 C6H14/CH2C|2	57 BQ
42BR	3-/2-(4-morfolinyl)ethoxy-	>115*	51
	karbonyl/fenoxy	Et2O	F
42BS	2,4-dichlor-3-/2-(4-morfolinyl)-	149-152*	30
	ethylaminokarbonyl/fenoxy	Et2O	F
42BT	4-(4-morpholinylsulfonyl)fenoxy	sklovitá látka	BT
42BU	4-trimethylsilyl-5-methoxy-	122,5-123,5	68
	karbonyl-1,2,3-triazol-l-yl	EtOAc/C6H12	Q

110

Poznámky k tabulce H:

A: s dimethylformamidem jako rozpouštědlem a triethylaminem jako bází.

B: Provádí se ve třech stupních. V prvním stupni se kondenzuje thallnatá sůl 4-isopropylsacharinu, vzniklá z 4-isopropylsacharinu a ethoxidu thallnatého, s 1-fenyl-5-(3-chlor-3-fenylthiopropyl)tetrazolem v dimethylf ormamidu, ve výtěžku odpovídajícím 77 % teorie.

Ve druhém stupni se oxiduje výsledný 2-/3-(l-fenyltetrazol-5-yl)-1-(fenylthio)propyl/-4-isopropylsacharin s kyselinou m-chlorperbenzoovou, ve výtěžku odpovídajícím 87 % teorie. V třetím stupni se provede tepelná eliminace výsledného 2-/3-(l-fenyltetrazol-5-yl)-l-(fenylthio)propyl/-4-isopropylsacharinu, ve výtěžku odpovídajícím 59 % teorie.

C: Provádí se ve dvou stupních. V prvním stupni se kondenzuje 2-(chlormethyl)-4-isopropylsacharin s methylthiolátem sodným a ve druhém stupni se oxiduje výsledný 2-(methylthio)-4-isopropylsacharin.

D: S toluenem jako rozpouštědlem, za použití 1,1,3-trioxotetrahydro-1,2,5-thiadiazolu a tetrabutylamoniumbromidu .

E: s dimethylf ormamidem jako rozpouštědlem a natriumhydridem jako bází.

F: s methylethylketonem jako rozpouštědlem a uhličitanem draselným jako bázi.

* Hydrochlorid jako sůl.

H: Provádí se ve dvou stupních. V prvním stupni se kon111 denzuje 2-(chlormethyl)-4-isopropylsacharin s monodra selnou solí l,3,4-thiadiazol-2,5-dithiolu v methanolu ve výtěžku 83 % teorie. V druhém stupni se kondenzuje výsledný 2-/(5-merkapto-l, 3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl/-4-isopropylsacharin s hydrochloridem 4-(2-chlorethyl)morfolinu v dimethylformamidu jako rozpou štědle za použití triethylaminu jako báze, ve výtěžku odpovídajícím 87 % teorie.

* Hydrochlorid jako sůl.

I: S dichlormethanem jako rozpouštědlem a diazabicykloun decenem jako bází.

J. S acetonitrilem jako rozpouštědlem a methyltriazabicyklodecenem jako bází.

K: Alkylace 2-/( 5-merkapto-l, 3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl/-4-isopropylsacharinu (příklad 42H) se provádí hydrochloridem l-(2-chlorethyl)piperidinu v dimethylformamidu jako rozpouštědle za použití triethylaminu jako báze.

L: S ethanolem jako rozpouštědlem a methoxidem sodným jako bází.

M: Alkylace 2-/(5-merkapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl/-4-isopropylsacharinu (příklad 42H) se provádí hydrochloridem (2-chlorethyl Jdimethylaminu v dimethyl formamidu jako rozpouštědle za použití triethylaminu jako báze.

* Maleát jako sůl.

N: S ethanolem jako rozpouštědlem a methoxidem sodným jako bází.

* Maleát jako sůl.

112

O:

*

Q:

T:

X:

AV:

S ethanolem jako rozpouštědlem a triethylaminem jako bází.

Maleát jako sůl.

Provádí se ve dvou stupních. V prvním stupni se kondenzuje 2-(chlormethyl)-4-isopropylsacharin s natriumazidem v přítomnosti katalytického množství 18-crown-6-etheru v benzenu, směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo směsi benzenu a dimethylformamidu jako rozpouštědle, za teploty místnosti. V druhém stupni se na výsledný 2-(azidomethyl)-4-isopropylsacharin cykloaduje odpovídající acetylen, v tomto případě dimethyl(acetylendikarboxylát), ve stejném rozpouštědle, popřípadě při zahřívání.

Provádí se ve dvou stupních. V prvním stupni se kondenzuje 2-(chlormethyl)-4-isopropylsacharin a 2-chlor-4-(4-thiamorfolinyl)fenol s acetonitrilem jako rozpouštědlem a methyltriazabicyklodecenem jako bází ve výtěžku 74,7 % teorie. V druhém stupni se oxiduje výsledný 2-/2-chlor-4-(4-thiamorfolinyl)fenoxymethyl/-4-isopropylsacharin s kyselinou m-chlorperbenzoovou ve výtěžku odpovídajícím 38,5 % teorie.

S dimethylformamidem jako rozpouštědlem a uhličitanem česným jako bází.

Provádí se ve dvou stupních. V prvním stupni se kondenzuje 2-(chlormethyl)-4-isopropylsacharin a 2-benzyl-6-hydroxysacharin s methylethylketonem jako rozpouštědlem a uhličitenem draselným jako bází, ve výtěžku odpovídajícím 43 % teorie. Ve druhém stupni se získaná sloučenina debenzyluje katalytickou hydrogenací na palladiu na uhlí v methanolu obsahujícím mra113 venčan amonný, ve výtěžku odpovídajícím 26 % teorie.

AX: S methylethylketonem jako rozpouštědlem a O-ethyldithiokarbonátem draselným.

BB: Sloučenina z příkladu 42ΑΪ se oxiduje jedním molárním ekvivalentem kyseliny m-chlorperbenzoové.

BC: Sloučenina z příkladu 42BB se oxiduje jedním molárním ekvivalentem kyseliny m-chlorperbenzoové.

BF: Získá se ve znečistěném stavu.

BI: S acetonitrilem jako rozpouštědlem a natriumhydridem jako bází.

BO: S dimethylformamidem jako rozpouštědlem a uhličitanem draselným jako bází.

BQ: Provádí se ve dvou stupních. V prvním stupni se kondenzuje 2-(chlormethyl)-4-isopropylsacharin a benzyl-(2,6-dichlor-3-hydroxybenzoát) s dimethylformamidem jako rozpouštědlem a natriumhydridem jako bázi. Ve druhém stupni se získaná sloučenina debenzyluje katalytickou hydrogenací na palladiu na uhlí v methanolu obsahujícím kyselinu octovou.

BT: S tetrahydrofuranem jako rozpouštědlem a triethylaminem jako bází.

Příklady 43A až 43BY

Výroba 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu

K roztoku 300 ml (1,99 mol) N,N,N',N'-tetramethylethy

114 lendiamidu (TMEDA) ve 4 litrech bezvodého etheru se přidá 1550 ml 1,3-molárního sek.-butyllithia a směs se ochladí na teplotu -70 °C pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi se přikape během 30 minut roztok 454,2 g (1,82 mol) 2-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu ve 300 ml bezvodého etheru, přičemž během přidávání se udržuje teplota -60 ’C nebo nižší. Poté co je přidávání ukončeno, směs se míchá po dobu jedné hodiny za teploty -70 °C, nechá se ohřát na teplotu -50 ’C a na této teplotě se udržuje během 30 minut a poté se znovu ochladí na teplotu -70 °C. Do reakční směsi se zaváděcí trubicí během 20 minut přivede roztok 200 g oxidu siřičitého ve 200 ml suchého etheru, který byl předem ochlazen na teplotu -40 ’C za přetlaku dusíku. Teplota reakční směsi se během přidávání udržuje pod -40 °C. Takřka ihned se oddělí bílá sraženina sulfinátu lithného. Po ukončení přidáváni se odstraní chladící lázeň, směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a poté se ochladí na teplotu -5 °C. Za nepřetržitého míchání se během 15 minut k reakční směsi přikape 190 ml (2,36 mol) sulfurylchloridu a vše se udržuje za teploty pod 10 ’C. Po dalším třicetiminutovém mícháni za teploty v rozmezí od 0 do 5 °C se bílá nerozpustná sraženina odfiltruje a promyje 2 litry bezvodého etheru. Odpařením rozpouštědla za atmosférického tlaku se získá výsledný sulfonylchlorid, jako surový tmavý olej, který se rozpustí v 1400 ml tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu -10 C a během 15 minut se po částech přidá 540 ml koncentrovaného (28%) vodného amoniaku. Během přidávání se teplota udržuje na 15 °C nebo nižší. Reakční směs se dále míchá po dobu 15 minut za teploty mnístnosti, potom se odpaří za sníženého tlaku tetrahydrofuran a přebytek amoniaku. Tak se dostane tmavý olej, který se zředí 6,0 litry vody a okyselí 3-normální kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Výsledná světle žlutá tuhá látka se zachytí filtrací, promyje 800 ml vody, vysuší za teploty 60 °C při sníženém tlaku během 18 hodin a rekrystaluje ze směsi 800 ml ethylacetátu a 3

- íié litrů hexanu. Získá se 429 g 2-aminosulfonyl-6-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, který má teplotu tání 122 až 125 C. Výtěžek odpovídá 72 % teorie.

Roztok 429,6 g (1,31 mol) diethylbenzamidu v 1500 ml kyseliny octové se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, olejovitý odparek se rozpustí v 6 litrech vody a hodnota pH se upraví na 1 pomocí 6-normálnx kyseliny chlorovodíkové. Surová sloučenina se odfiltruje, promyje 2 litry vody, vysuší ža teploty 60 °C při sníženém tlaku během 18 hodin a rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 303 g 4-isopropyl-6-methoxysacharinu, který má teplotu tání 188 ’C. Výtěžek odpovídá 91 % teorie.

K suspenzi 24 g (0,8 mol) paraformaldehydu a 86,4 g (1,6 mol) chlortrimethylsilanu ve 200 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 0,8 ml bezvodého chloridu cíničitého a výsledný roztok se míchá na parní lázni po dobu jedné hodiny. K čirému roztoku se přidá 51,4 g (0,2 mol) 4-isopropyl-6-methoxysacharinu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, ochladí na teplotu místnosti a vylije na vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje 50 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu. Tak se dostane 57 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu, který má teplotu tání 151 °C. Výtěžek odpovídá 87 % teorie.

Sloučeniny z příkladů 43A až 43CA, kde m představuje nulu, s výjimkou příkladu 43F, ve kterém m představuje číslo 1, R₂ znamená atom vodíku, R₃ znamená isopropylovou skupinu a R₄ znamená methoxyskupinu v poloze 6, se vyrobí z 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu a v každém příkladě

116 odpovídající sloučeniny vzorce R-^-Lj^-H popsané v tabulce I, s výjimkou případů označených v poznámce.

Tabulka I

Příklad
43A	(l-fenyltetrazol-5-yl)thio
43B	/2-)4-morfolinylethyl)tetrazol- 5-yl/thio
43 C	4-fenyl-5-thioxotetrazolin-l-yl
43D	4-fenylsulfonyl-5-trimeth.yl” si lyl -1,2,3 -tri azol -1 -y 1
43E	/5-(2-furyl)-l 3,4-oxadiazol-2yj/thio
43F	(l-fenyltetrazol-5-yl)thio
(m =	1)

t-t. (°_c) z pěna

144-145

188,5-189,5

175-177

C₆Hi₂/C₆H₆

125-127

EtOH

160-161,5

EtOH

Výtěžek zp&aob

Λ

B

C 32 D

E

117

Tabulka T - pokračování

Příklad	... R-l=-L-n.-	t.t.(°c) 7.	Výt-· npůs
43G	(5-fenyl-l, 3,4-oxadiazol-2-yl)thio	136-137,5 EtOH	53 E
43H	/1-(3-sukcinoylaminofenyl)- tetrazol-5-yl/thio	122-125 EtOH	78,6 B
431	2-benzoyI-4,5-dibro*uiiiiidazol- 1-yl	177-180 MeCN/EtOH	32 I
43J	(5-benzyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-	121-123	76
	thio	EtOH	E
43K	(5-hydroxy-6-methyl-6,7-dihydro1 Η-1,2,4-triazolo[3,4-b] [1,3]thiazin-3-yi)thio	*	51 K
43L	/2-(3-pyridyl)-l,3,4-oxadiazol-5- yl/thio	139-141 EtOH	77,6 K
43M	(3-ethoxy-4-methyl-l ,2,4-triazol5-yl)thio	167-168	70 K
43N	/5-(4-trifluormethylfenyl)1,3,4-oxadiazol-2-yl/thio	201,5-203 EtOH	72,7 K
430	/5-(4-methoxyfenyl)-1,3,4oxadiazol-2-yI/thio	138-139 EtOH	85,1 K
43P	/ 5-(4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol2-yl/thio	184-185 EtOH	45.4 K
43Q	/5-(4-bifenylyl)-1,3,4oxadiazol-2-yl/thio	153-155 EtOH	78,9 K
43R	/5-(2-pyrazinyl)-1,3,4oxadiazol-2-yl/thio	153-154 EtOH/MeCN	54,5 K
43T	/5-(2-pyridyl)-1,3,4thiadiazol-2-yl/thio	148-149 EtOH	71,7 K
43U	2-thioxo-2,3-dihydro-1,3,4oxadiazol-3-yl	250-251 MeCN	36 K

118

Tabulka	I - pokračování	t.t.(°c)	VýtěSď
Příklad .	-ExliL-n	z	způsob
43V	Z 5-(3-furyl)-1,3,4-oxadiazol -	109-111
43W	2-yl/thio	EtOH	K
(4-methyl-5-ethoxykarbonyl-	131-132
	thiazol-2-yl)thio	EtOH	K
43X	2-thioxo-2,3 -dihydro-5-(2pyridyl)-13 ,4-thiadiazol-3-yl	275-276	K
43Y	(4-fenylthiazol-2-yl)thio	121-122 EtOH	63,0 K
43Z	(4,5-dimethylthiazol-2-yl)thio	nekrystalická látka	53,6 K
43AA	2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l,3 ,	4- 204-205	73
	thiadiazol-3-yl	MeCN	K
43AB	/4-(4-morfolinyl)-1,2,5-	124,5-125,5	48
	thiadiazol-3-yl/thio	EtOH	K
43AC	/ 5-(2-pyridyl)-l,3,4-oxadiazol-	161-163	64,4
	2-yl/thio	EtOH/MeCN	K
43AD	(3~fenyl-2-thioxo-2,3-dihydro-	112-114	73,6
	13,4-thiadiazol-5-yl)thio	EtOH	AD
43AE	2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l,3, oxadiazol-3-yl	4- 190-191	61. K
43AF	4-(4-morfolinylsulfonyl)-3-	201-203	58
	trifluormethylfenoxy	EtOH	K
43AG	2,5-difluor-4-(4-morfolinylsulfonyl) fenoxy	171-172	46 K
43AH	2,6-dichlor-4-(4,5-dihydro-	176-178	50
	oxazol-2-yl)fenoxy	Et20	AH
43AI	4,5-dikyan-l,2,3-triazol-l-yl	163,5-165 CC14	I

119

Tabulka I - pokračování

Příklad	R-i ^-L.p_	t.t.(°c) z	výt /0 ti.
43AJ	2,6-dichlor-4-(2-methyltetrazol-	190-192	76
	5-yl)fenoxy	EtOH	AH
43AK	4,ó-dikyan-1»2,ó-triazcl-*-y1	185-187
43AL	4,5-di(terc.-butylsulfonyl)-1,2,3-	c6h6 207,5-209	I 87
	triazol-l-yl	EtOAc	D
43AM	3,5-difluor-4-(4-morfolinyl-	146-149	70
	karbonyl)fenoxy		K
43AbT	3,5-difluorfenoxy	127-129	79
43AO	4,5-di(1-piperidinylkarbonyl)1,2,3-triazol-l-yl	240-242	K 8 1
43AP	4,5-di(trifluormethyl)-1,2,3-	200,5-202,5	71
	triazol-l-yl	c6h6	D
43AQ	4,5-di(1-piperidinylkarbonyl)-	225-226	64
	l,2,3-triazoI-2-yl	EtOAc	I
43AR	3,5-difluor-4-(4-morfolinyl-	sklovitá	50
	sulfonyl)fenoxy	látka	K
43AS	2-methylthio-5-methyl-6-oxo-l ,2-	200-202	41
	dihydro-1,2,4-triazin-l-yl		K
43AT	/5-(3,5-dimethoxyfenyl)-1,3,4-	144-145	75
	oxadiazol-2-yl7 thio	EtOH	K
43AU	/5-(4,5-dimethoxyfenyl)-1,3,4-	65-80	35,7
	oxadiazol-2-yl/thio	EtOH	K
43AV	kyanthio	102-104	44,4
		EtOH
43 A W	(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-		39
	dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thio	EtOAc	AW

•r'^e

120

Tabulka I - pokračování

Příklad	B-, z_Lt.n _ ...________	z	Výt ZPn
43AX	2,6-dichlor-4-ethoxykarbonyl fenoxy	olej	K
43AY	(cykloheptatrienon-2-yl)oxy	148-149	47 AH
43AZ	/5-(4-pentyloxyfenyl)-1,3,4oxadiazol-2-yl/thio	113-114 EtOH	65.5 K
43BA	(4-ethoxykarbonylisoxazol-5-yl)oxy	158-160 EtOH	14 K
43BB	(2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl)oxy	227-228 C7H16	54 BB
43BC	2- methyl-4,5-di(hydroxymethyl)- 3- pyridyloxy	167-168 Et2O	10 K
43BD	2,4-dichlor-3-/2-(4-morfolinyl) ethoxykarbonylý fenoxy	>130* Et2O	43 E
43BE	5-fenylsulfonyl-l,2,3-triazol1-yl	164-165 EtOAc	25 D
43BF	2-diethylfosfonylfenoxy	104-106	27 BF
43BG	2,β-difluor-4-(4-morfolinyl- sulfonyl)fenoxy	172-174	27 K
43BH	2,5-difluor-4-(4-methyl-lpiperazinylsulfonyl)fenoxy	201-203	37 BH
43BI	2,6-difluor-4-(4-methyl-lpiperazinylsulfonyl)fenoxy	201-203	8 BH
43BJ	3-benzyloxy-4,5-dihydro-5-oxo- l,2,4-oxadiazol-4-yl	155.5-157	70 AH
43BK	1,2,5-thiadiazol-3-yl	107-109 EtOH	39,5 K

121

Tabulka I - pokračování

Příklad	R.j zL n	t.t.(°c) z	výt _____ZpU
43BL	/5-/4-(2- (2-Biethoxyethoxy) ethoxy)fenyl/-l,3,4-oxadiazol2-yl/thio	106-108	79,7 K
43BM	/5-(3,4-methylendioxyfenyl)-	162-163
	1,3,4-oxadiazol-2 -y1/thio	EtOH/MeCN	K
43BN .	/5-(2,5-dimethoxyfenyl)-1,3,4-	124-126	71
	oxadiazol- 2-yl/thio	EtOH	K
43BO	(5- methoxykarbonylisoxazol-	131-132
	3-yl)oxy	EtOH	K
43BP	(l-methyl-2-ethoxykarbonylindol 3-yl)oxy	150-152	38,9 AH
43BQ	/5-(2-methoxyfenyl)-1,3,4oxadiazol-2-yl/thio	olej	K
43BR	(5-fenyloxazol-2-yl)thio	128-129 EtOH	K
43BS	2-(4-methoxybenzoyl)indol -1 -y 1	177-178	58 I 86
43BT	2-methyl-3-(2,6-dichlorbenzoyl) -	268-270
	indol-1-yl	EtOAc	I
43BU	(2-fenyl-5-methylthiazol-4-yl)oxy	157-158 EtOH	51 K
43BV	(2-methyl-5-fenylthiazol-4-yl) oxy	102-103,5 EtOH	11 K
43BW	/l-(3-pyridyl)tetrazol-5-yl/thio	134-136 EtOH	63,6 K
43BX	2,3,5-trifluor-4-(4-morfolinyl-	170-171,5	49,3
	sulfonyl)fenoxy	EtOH	K
43BY	/1-(2,5-dimethoxyfenyl)tetrazol	142-143	15,8
	-5-yl/thio	EtOH	K

122

Poznámky k tabulce I:

A: S dimethylformamidem jako rozpouštědlem a sodnou solí

1-fenyltetrazol-5-thiolu.

B: S dichlormethanem jako rozpouštědlem a triethylaminem jako bází.

C: S dimethylformamidem jako rozpouštědlem a methoxidem sodným jako bází.

D: Provádí se ve dvou stupních. V prvním stupni se kondenzuje 2- (chlormethyl) -4-isopropyl-6-methoxysacharin s natriumazidem v přítomnosti katalytického množství 18-crown-6-etheru v benzenu nebo toluenu jako rozpouštědle, za teploty místnosti. V druhém stupni se na výsledný 2-(azidomethyl)-4-isopropylsacharin cykloaduje odpovídající acetylen, v tomto případě fenylsulfonyltrimethylsilylacetylen, ve stejném rozpouštědle popřípadě při zahřívání.

E: S methylethylketonem jako rozpouštědlem a uhličitanem draselným jako bází.

* Hydrochlorid jako sůl.

F: Provádí se ve třech stupních. V prvním stupni se kondenzuje thallnatá sůl 4-isopropyl-6-methoxysacharinu, vzniklá z 4-isopropyl-6-methoxysacharinu a ethoxidu thallnatého, s l-fenyl-5-(3-chlor-3-fenylthiopropyl)tetrazolem v dimethylformamidu jako rozpouštědle, ve výtěžku odpovídajícím 57 % teorie. V druhém stupni se výsledný 2-/3-(1-fenyltetrazol-5-yl)-1-(fenylthio)propyl/-4-isopropyl-6-methoxysacharin oxiduje kyselinou m-chlorperbenzoovou, ve výtěžku odpovídajícím 60,5 % teorie. Ve třetím, konečném stupni se provede tepel123 ná eliminace výsledného 2-/3-(1-fenyltetrazol-5-yl)-l-(fenylthio)propyl/-4-isopropyl-6-methoxysacharinu, ve výtěžku odpovídajícím 75 % teorie.

I: S dimethylformamidem jako rozpouštědlem a natriumhydridem jako bází.

K: S acetonitrilem jako rozpouštědlem a methyltriazabicyklodecenem jako bází.

* Směs geometrických isomerů v poměru 1:1.

AD: S methylethylketonem jako rozpouštědlem a draselnou solí 3-fenyl-2-thioxo-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazol-5-tholu.

AH: S dimethylformamidem jako rozpouštědlem a uhličitanem draselným jako bází.

AV: S acetonem jako rozpouštědlem a thiokyanátem draselným

AW: S dimethylformamidem jako rozpouštědlem a diisopropylethylaminem jako bází.

BB: S acetonitrilem jako rozpouštědlem a diisopropylethylaminem jako bází.

BF: S tetrahydrofuranem jako rozpouštědlem a terč.-butoxidem draselným jako bází.

BH: Se směsí acetonitrilu a dimethylformamidu jako rozpouštědlem a methyltriazabicyklodecenem jako bází.

Příklad 44

Roztok 0,4 g 2-chlormethyl-4-ethyl-5,7-dimethoxysa124 charinu (přiklad 22L) a 0,28 g sodné soli 1-fenyltetrazol-5-thiolu ve 3 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 2 hodin a poté se vylije na vodu. Rekrystalizací výsledné tuhé látky ze směsi vody a ethanolu se dostane 0,4 g 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-ethyl-5,7-dimethoxysacharinu, který má teplotu tání 162 až 164 °C. Výtěžek odpovídá 74 % teorie.

Příklad 45

A. Roztok 1,50 g 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on-l-oxidu (příklad 26A) a 1,30 ml l-methoxy-3-trimethylsilyloxybutadienu (hustota d = 0,885) se zahřívá v tlakové trubici na teplotu 65 °C přes noc. Poté se přidá dalšího 0,74 ml l-methoxy-3-trimethylsilyloxybutadienu a roztok se znovu zahřívá v tlakové trubici na teplotu 65 °C. Potom se těkavé látky oddestilují, přidá se dichlormethan a směs se opět zbaví těkavých podílů destilací, přičemž destilace a přidávání se opakuje, nakonec za vysokého vakua. K zlatě jantarovému oleji se přidá dichlormethan. Olej po několika hodinách ztuhne. Tak se dostane 1,16 g 2-benzyl-6-hydroxy-l,2-benzisothiazol-(lH)-3-on-l-oxidu. Výtěžek odpovídá 68 % teorie.

B. Roztok 3,75 g 2-benzyl-6-hydroxy-l,2-benzisothiazol-(lH)-3-on-l-oxidu v 75 až 100 ml methanolu se přikape k roztoku 8,14 g hořečnaté soli kyseliny o-monoperoxyftalové v 70 až 100 ml vody za teploty místnosti. K rozpuštění vzniklé sraženiny se přidá 200 až 250 ml methanolu a vzniklý roztok se míchá za teploty místnosti přes noc. Poté se přidá stejný objem vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a destilací zbaví dichlormethanu. Roztok 4,17 g výsledné tuhé látky v dichlormethanu se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem

125 chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a dichlormethan se oddestiluje. Dostane se 3,87 g 2-benzyl-6-hydroxysacharinu. Výtěžek činí 98 % teorie.

C. Směs 0,86 g 2-benzyl-6-hydroxysacharin, 0,45 ml

2-bromethyl-2-methoxyethyletheru (hustota d = 1,347), 1,24 g uhličitanu draselného, 50 ml methylethy lketonu a 2 ml dimethylformamidu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a poté se vylije na 500 ml ledové vody. Výsledná tuhá látka se zachytí, promyje vodou a vysuší. Získá se 0,92 g 2-benzyl-6-/2-( 2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu, který má teplotu táni 86 až 88 °C. Výtěžek odpovídá 78 % teorie.

D. Směs 2,05 g 2-benzyl-6-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu, 75 až 100 ml methanolu, 1,10 g mravenčanu amonného a 1,0 g 10% palladia na uhlí se vaří pod zpětným chladičem po dobu 40 minut, nechá ochladit a filtruje. Filtrát se podrobí destilaci k odstranění těkavých podílů. Získá se tak amonná sůl 6-/2-( 2-methoxyethoxy) ethoxy/sachar inu. Směs této sloučeniny s 0,79 g chlormethylfenylsulf idu a dimethylformamidem se zahřívá na teplotu 100 C po dobu 8 hodin, míchá za teploty místnosti přes noc a vylije na 600 ml ledové vody. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a destilací zbaví dichlormethanu. Sloupcovou chromatografií 1,70 g odparku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 98:2 jako elučního činidla a opět za použití směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 99:1 jako elučního činidla se dostane 0,96 g 2-fenylthiomethyl-6-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu, co odpovídá výtěžku 45 % teorie.

E. 0,34 g sulfurylchloridu se za míchání přikape k roztoku 0,96 g 2-fenylthiomethyl-6-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu v dichlormethanu. V míchání se pokračuje za teploty

126 místnosti po dobu 3 hodin a poté se roztok zbaví destilací těkavých látek. Ke zbytku se přidá dichlormethan a roztok se znovu podrobí destilaci. K odparku se přidá hexan a směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Výsledná bílá tuhá látka se zachytí a vysuší. Dostane se 0,69 g 2-chlormethyl-6-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu, který má teplotu tání 113 až 115 “C. Výtěžek odpovídá 89 % teorie.

F. Způsobem podobným jako je popsán v příkladě 44 se kondenzuje 34 g 2-chlormethyl-6-/2-( 2-methoxyethoxy )ethoxy/sacharinu a 0,19 g sodné soli l-fenyltetrazol-5-thiolu v methylethylketonu za teploty 60 °C. Čistěním 470 g produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu, nejprve za použití dichlormethanu a potom za použití směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 97:3 jako elučniho činidla, se dostane 390 g 2-( l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-6-/2-( 2-methoxyethoxy)ethoxy/sacharinu, který je tvořen olejem. Výtěžek odpovídá 82 % teorie.

Příklad 46

Roztok 0,0020 g 2-(5-fenyl-l-tetrazolyl)thiomethyl-4-ethylsacharinu (příklad 3OAE) a 0,0026 g sodné soli 1-fenyltetrazol-5-thiolu v l ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 100 ’C po dobu 3 dnů a poté se vylije na vodu. Rekrystalizací výsledné tuhé látky ze směsi ethanolu a vody se dostane 0,012 g 2-(4-fenyl-5-thioxo-l-tetrazolyl)methyl-4-ethylsacharinu, který má teplotu tání 127 až 129 °C. Výtěžek odpovídá 60 % teorie.

Příklad 47

A. Způsobem z příkladu 22A se aminosulfonyluje 9,2 g

3,4-dimethoxy-2-propyl-N,N-dimethylbenzamidu působením oxidu siřičitého a 5,6 g kyseliny hydroxylamin-O-sířové. Dostane

127 se 7,4 g 2-aminosulfonyl-4,5-dimethoxy-6-propyl-N,N-dimethylbenzamidu, co odpovídá výtěžku 63 % teorie. 2-Aminosulfonyl-4,5-dimethoxy-6-propyl-N,N-dimethylbenzamid se cyklizuje v kvantitativním výtěžku na 4-propyl-5,6-dimethoxysacharin, jehož fenylthiomethylací působením 1,42 ml chlormethylfenylsulf idu se dostane 4,07 g 2-fenylthiomethyl-4-propyl-5,6-dimethoxysacharinu. 3,59 g 2-fenylthiomethyl-4-propyl-5,6-dimethoxysacharinu se nechá reagovat s 2,12 ml sulfurylchloridu, čímž se dostane 2,84 g 2-chlormethyl-4-propyl-5,6-dimethoxysacharinu. Výtěžek odpovídá 97 % teorie.

B. Způsobem popsaným v příkladě 44 se kondenzuje 0,6 g 2-chlormethyl-4-propyl-5,6-dimethoxysacharinu a 0,36 g sodné soli l-fenyltetrazol-5-thiolu v 5 ml dimethylformamidu. Čistěním produktu sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:7 jako elučního činidla a potom triturací s hexanem se dostane 0,65 g 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-propyl-5,6-dimethoxysacharinu, který má teplotu tání 145 až 146 “C. Výtěžek odpovídá 76 % teorie.

Příklad 48

A. Způsobem z příkladu 22A se vyrobí 10,75 g 2-aminosulfonyl-4,5-dimethoxy-6-isopropyl-N,N-dimethylbenzamidu, který se cyklizuje na 4-isopropyl-5,6-dimethoxysacharin o teplotě tání 186 až 188 °C (ze směsi etheru a hexanu). Část 4-isopropyl-5,6-dimethoxysacharinu o hmotnosti 5 g se fenylthiomethyluje 2,48 ml chlormethylfenylsulfidu. Získá se 4,07 g 2-fenylthiomethyl-4-isopropyl-5,6-dimethoxysacharinu, který se nechá reagovat se 3 molárními ekvivalenty sulfurylchloridu na 2-chlormethyl-4-isopropyl-5,6-dimethoxysacharin o teplotě tání 117 až 119 °C (ze směsi ethylacetátu a hexanu). Výtěžek odpovídá 85 % teorie.

128

B. Způsobem z příkladu 44 se kondenzuje 1,46 g

2-chlormethyl-4-isopropyl-5,6-dimethoxysacharinu a 0,92 g sodné soli l-fenyltetrazol-5-thiolu v 5 ml dimethylf ormamidu. Rekrystalizací získané látky ze směsi ethanolu a vody se dostane 1,05 g 2-( l-fenyltetrazol-5-yl )thiomethyl-4-isopropy1-5,6-dimethoxysacharinu, který má teplotu tání 69 až 71 °C. Výtěžek odpovídá 51 % teorie.

Příklad 49

A. 43,9 g ethanthiolu se přidá za míchání při teplotě 0 'C k suspenzi 62,74 g chloridu hlinitého v 500 ml chloroformu. K výslednému roztoku se přidá během 30 minut roztok 20,0 g 4-isopropyl-6-methoxysacharinu v 550 ml chloroformu. Vzniklý roztok se zahřívá a udržuje za teploty 60 “C po dobu 3 až 4 hodin a poté vylije na ledovou vodu okyselenou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Tak se dostane 18,4 g 4-isopropyl-6-hydroxysacharinu, co odpovídá výtěžku 97 % teorie.

B. Způsobem z příkladu 21 se fenylthiomethylací 0,004 mol 4-isopropyl-6-hydroxysacharinu působením 0,61 ml chlormethylfenylsulfidu dostane 0,32 g 2-fenylthiomethyl-4-isopropyl-6-hydroxysacharinu, co odpovídá výtěžku 21 % teorie. Reakcí 2-fenylthiomethyl-4-isopropyl-6-hydroxysacharinu s 0,73 g sulfurylchloridu se získá ve výtěžku 84 % teorie 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-hydroxysacharin, který má teplotu tání 149 až 150 °C.

C. Způsobem popsaným v příkladě 44 se kondenzuje 0,3 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-hydroxysacharinu a 0,23 g sodné soli l-fenyltetrazol-5-thiolu v 10 ml dimethylformamidu.

Velmi rychlou chromatografii výsledné látky na silikagelu, za použiti směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3 jako

129 elučniho činidla, se dostane 0,3 g 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-isopropyl-6-hydroxysacharinu, který má teplotu tání 188,5 až 189,5 C. Výtěžek odpovídá 67 % teorie.

Příklad 50

A. Roztok 5,8 g 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on-l-oxidu (příklad 26A) a 3,76 g 2-ethoxyfuranu ve 40 ml benzenu se zahřívá na teplotu 50 C. K ztuhlé reakční směsi se přidá 30 ml benzenu, vše se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 minut a poté za teploty 70 ‘C po dobu 45 minut a nato se reakce přeruší uložením reakční směsi do chladničky přes noc. Výsledná světle žlutá tuhá látka se zachytí, promyje studeným benzenem a vysuší. Dostane se 3,05 g 2-benzyl-4-ethoxy-7-hydroxy-l,2-benzisothiazol-(1H)-3-on-l-oxidu, co odpovídá výtěžku 40 % teorie.

B. K míchanému roztoku 7,9 g 2-benzyl-4-ethoxy-7-hydroxy-1,2-benzisothiazol-(1H)-3-on-l-oxidu v přibližně 500 ml dichlormethanu a 32 ml methanolu se přidá 8,6 g kyseliny m-chlorperbenzoové. V míchání se pokračuje několik hodin, poté se do reakční směsi vnese dalších 8,6 g kyseliny m-chlorperbenzoové a v míchání se pokračuje po dobu několika dní. Poté se k reakční směsi přidá dichlormethan a roztok se promyje vodou. Tuhá látka se oddělí, potom se roztok promyje znovu vodou a tuhá látka se zachytí. Získá se tak 2,33 g tuhé látky, která má teplotu tání 196 až 199 ’C. Další tuhá látka se oddělí, pokud se dichlormethanová vrstva promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Dostane se 4,10 g látky o teplotě tání 196 až 199 C. V obou případech bylo stanoveno, že jde o 2-benzyl-4-ethoxy-7-hydroxysacharin.

C. Směs 1,0 g 2-benzyl-4-ethoxy-7-hydroxysacharinu, 0,36 g allylbromidu, 0,62 g uhličitanu draselného a přibližně 20 ml methylethylketonu se zahřívá na teplotu 80 ^eC po dobu

130 jedné hodiny. K reakční směsi se potom přidá dalšího 0,36 g allylbromidu a v zahřívání na teplotu 80 °C se pokračuje po dobu 90 minut. Směs se ochladí a vylije na 500 ml ledové vody. Tuhá látka se zachytí, čímž se dostane 1,08 g 2-benzyl-4-ethoxy-7-allyloxysacharinu, který má teplotu tání 148 až 149 °C. Výtěžek odpovídá 96 % teorie.

D. Směs 0,25 g 2-benzyl-4-ethoxy-7-allyloxysacharinu a triglymu se zahřívá na teplotu 200 °C po dobu 20 minut. Poté se stanoví rozsah proběhlé reakce chromatografii v tenké vrstvě a v zahřívání na teplotu 200 C se pokračuje během dalších 20 minut. Vše se míchá přes noc a nato vylije na ledovou vodu. Výsledná lepivá, hnědá tuhá látka se rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a dichlormethan se oddestiluje. Sloupcovou chromatografii 0,29 g odparku na silikagelu, nejprve za použití dichlormethanu a potom za použití směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 99:1 jako elučního činidla, se dostane 90 mg 2-benzyl-4-ethoxy-6-allyl-7-hydroxysacharinu, jehož hmotnostní spektrogram ukazuje molekulární ion při hmotě 373. Výtěžek odpovídá 36 % teorie.

E. Směs 2,45 g 2-benzyl-4-ethoxy-6-allyl-7-hydroxysacharinu, 2,76 g uhličitanu draselného a 1,84 g methyljodidu v acetonu se zahřívá na teplotu 50 C za míchání po dobu 2 hodin a poté se vylije za míchání na 500 ml ledové vody. Výsledná sraženina lepivého charakteru krystaluje přes noc a poskytne 2,35 g 2-benzyl-4-ethoxy-6-allyl-7-methoxysacharinu, co odpovídá výtěžku 92 % teorie. Sloučenina má teplotu tání 92 až 94 C.

F. Obdobným způsobem, jako je popsán v části D příkladu 45, se současně debenzyluje a hydrogenuje 2,35 g 2-benzyl-4-ethoxy-6-allyl-7-methoxysacharinu působením 1,51 g mraven131 čanu amonného v přítomnosti 1,25 g 10% palladia na uhlí v 70 až 100 ml methanolu. Dostane se tak 1,94 g amonné soli 4-ethoxy-6-propyl-7-methoxysacharinu. Tato sloučenina se fenylthimethyluje 0,95 g chlormethylfenylsulf idu v dimethylformamidu. Získaný produkt, žlutý olej o hmotnosti 2,67 g se čistí sloupcovou chromafografií na siiikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 80:20 jako elučního činidla. Dostane se 0,85 g 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy-6-propyl-7-methoxysacharinu, co odpovídá výtěžku 34 % teorie.

G. Způsobem z části E příkladu 45 se nechá reagovat 0,85 g 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy-6-propyl-7-methoxysacharinu s 0,30 g sulfurylchloridu v dichlormethanu a získaná látka se čistí zpracováním s hexanem. Dostane se 0,62 g 2-chlormethyl-4-ethoxy-6-propyl-7-methoxysacharinu, který má teplotu tání 131 až 133 “C. Výtěžek činí 89 % teorie.

H. Způsobem z části F příkladu 45 se kondenzuje 0,62 g 2-chlormethyl-4-ethoxy-6-propyl-7-methoxysacharinu a 0,36 g (na počátku a další malé množství po 3,5 hodinách, při celkové reakční době 8 hodin) sodné soli l-fenyltetrazol-5-thiolu a extrakcí dichlormethanem se izoluje olejovítý produkt. Tato látka se čistí nejprve sloupcovou chromátografií na siiikagelu, za použití dichlormethanu jako elučního činidla, a poté krystalizací výsledného oleje (o hmotnosnoti 0,62 g, výtěžek 71 % teorie) z ethanolu. Dostane se 2-(l-fenyltetrazol-5-yl) thiomethyl-4-ethoxy-6-propyl-7-methoxysacharin, který má teplotu tání 110 až 111 °C.

Příklad 51

A. 20,4 ml 0,87-molárního roztoku sek.-butyllithia v cyklohexanu se během jedné hodiny vnese po kapkách při míchání za teploty -78 ’C do roztoku 2,2 g 4-ethyl-5,7-dimethoxysacharinu (příklad 22L) ve 100 ml tetrahydrofuranu.

132

V míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny za teploty -78 ’C a potom se přidá 1,5 ml methyl jodidu. Vše se dále míchá po dobu 15 minut za teploty -78 °C, poté se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti, směs se rychle zchladí vodou a přidá se 200 ml 0,5% roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se promyje 200 ml ethylacetátu, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt se promyje 50 ml 10% vodného roztoku thiosíranu sodného a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a destilací odstraní ethylacetát. Dostane se 0,73 g 4-ethyl-5,7-dimethoxy-6-methylsacharinu, co odpovídá výtěžku 32 % teorie.

B. Způsobem z příkladu 21 se fenylthiomethyluje 0,65 g

4-ethyl-5,7-dimethoxy-6-methylsacharinu, za použití 0,24 ml chlormethylfenylsulfidu. Dostane se 2-fenylthiomethyl-4-ethyl-5,7-dimethoxy-6-methylsacharin, který se nechá reagovat s sulfurylchloridem. Tak se dostane 0,16 g 2-chlormethyl-4-ethyl-5,7-dimethoxy-6-methylsacharinu, co odpovídá výtěžku 22 % teorie.

C. Způsobem popsaným v příkladě 44 se kondenzuje 0,17 g 2-chlormethyl-4-ethyl-5,7-dimethoxy-6-methylsacharinu a 0,084 g sodné soli l-fenyltetrazol-5-thiolu ve 4 ml dimethylformamidu. Produkt se čisti velmi rychlou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 75:25 jako elučniho činidla. Dostane se 0,15 g 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-ethyl-5,7-dimethoxy-6-methylsacharinu, který má teplotu tání 44 až 46 ’C. Výtěžek odpovídá 76 % teorie.

Příklad 52

A. Směs 0,5 g 2-benzyl-4-ethoxy-7-hydroxysacharinu (část

B příkladu 50), 0,3 g (0,25 ml) terč.-butylbromacetátu, 0,30

133 g uhličitanu draselného a přibližně 10 ml methylethylketonu a zahřívá na teplotu 70 až 80 ’C po dobu přibližně jedné hodiny, nechá ochladit a vylije na 400 ml ledové vody. Směs se míchá přes noc a tuhá látka se zachytí. Dostane se tak 0,58 g 2-benzyl-4-ethoxy-7-(terč.-butoxykarbonylmethoxy)sacharinu, co odpovídá výtěžku 86 % teorie.

B. Obdobným způsobem, jako je popsán v části D příkladu 45, se ve dvou po sobě prováděných přípravách debenzyluje 0,5 g a 6,5 g 2-benzyl-4-ethoxy-7-(terc.-butoxykarbonylmethoxy)sacharinu působením 0,25 g a 3,66 g mravenčanu amonného v přítomnosti 0,25 g a 2 g 10% palladia na uhlí v methanolu. Dostane se tak 0,44 g a 5,63 g amonné soli 4-ethoxy-7-(terc.-butoxykarbonylmethoxy)sacharinu. Získaná sloučenina se vždy fenylthiomethyluje 0,2 g a 2,38 g chlormethylfenylsulfidu v dimethylformamidu. Spojené produkty o hmotnosti 0,46 g a 6,42 g se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, za použití dichlormethanu a směsi dichlormethanu s acetonem v poměru 98:2 jako elučního činidla. Získá se 1,92 g 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy-7- (terč. -butoxykarbonylmethoxy) sacharinu, co odpovídá výtěžku 40 % teorie.

C. Způsobem z části E příkladu 45 se nechá reagovat 1,92 g 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy-7- (terč. -butoxykarbonylmethoxy) sacharinu s 0,54 g sulfurylchloridu v dichlormethanu za teploty okolo 5 °C a získaná látka se čistí zpracováním s hexanem. Dostane se 1,54 g 2-chlormethyl-4-ethoxy-7-(terc.-butoxykarbonylmethoxy)sacharinu, který má teplotu tání 117 až 119 °C. Výtěžek činí 95 % teorie.

D. Způsobem z části F příkladu 45 se kondenzuje 1,42 g 2-chlormethyl-4-ethoxy-7- (terč. -butoxykarbonylmethoxy) sacharinu a 0,70 g (na počátku a další malé množství po 6 hodinách, při celkové reakční době 8 hodin) sodné soli l-fenyltetrazol-5-thiolu a extrakcí dichlormethanem se

134 izoluje 1,20 g produktu. Část této látky o hmotnosti 0,42 g se čisti nejprve sloupcovou chromatografii na silikagelu, za použití směsi dichlormethanu a acetonu ve vzrůstajícím poměru až do 98:2 jako elučního činidla. Dostane se 300 mg 2- (1-f enyltetrazol-5-yl) thiomethyl-4-ethoxy-7- (terč. -butoxykarbonylmethoxy)sacharinu, který má teplotu tání 110 až 112 *C. Výtěžek odpovídá 71 % teorie.

Příklad 53

Roztok 0,47 g 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-ethoxy-7-(terč.-butoxykarbonylmethoxy)sacharinu (příklad 52) v 5 až 10 ml kyseliny trifluoroctové a 5 až 10 ml dichlormethanu se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, poté se těkavé látky odstraní destilací, která se opakuje třikrát z dichlormethanu a potom se ještě jednou se destiluje z acetonu. Roztok zbývajícího oleje v 1 ml acetonu se vnese do 100 ml ledové vody, která obsahuje 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaná tuhá látka se zachytí, promyje vodou a vysuší. Tak se dostane 0,34 g látky, která se rozpustí v dichlormethanu a eluuje na silikagelu v 15-ml nálevce ze slinutého skla, za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95:5. Získá se 70 mg 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-ethoxy-7-karboxymethoxysacharinu, který má teplotu tání 187 až 189 °C. Výtěžek odpovídá 17 % teorie.

Příklad 54

A. Bromace 31 g l,2-dimethoxy-4-isopropylbenzenu N-bromsukcinimidem na silikagelu v chloridu uhličitém způsobem, který popsal Hisatoshi a kol. (Bulletin of the Chemical Society of Japan, 32, 591 - 593 /1989/) poskytne 5-brom-l,2-dimethoxy-4-isopropylbenzen, jehož lithiace n-butyllithiem v etheru vede k 5-lithio-l,2-dimethoxy-4-isopropylbenzenu. Diethylaminokarbonylace 5-lithio-l, 2-dimethoxy-4-isopropyl135 benzenu ve stejném rozpouštědle poskytne 1,52 g 2-isopropyl-4,5-dimethoxy-N,N-diethylbenzamid, který tvoří viskózní olej.

B. Způsobem z příkladu 43 se podrobí aminosulfonylaci

2-isopropyl-4,5-dimethoxy-N,N-diethylbenzamid za použití sek.-butyllithia, oxidu siřičitého, sulfurylchloridu a koncentrovaného amoniaku. Získá se 4,5 g 2-isopropyl-4,5-dimethoxy-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamidu, který má teplotu tání 181 až 182 °C. Cyklizací 2-isopropyl-4,5-dimethoxy-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamidu kyselinou octovou se dostane 2,86 g 4-isopropyl-6,7-dimethoxysacharinu, který má teplotu tání 210 až 212 ’C.

K roztoku 0,5 g 4-isopropyl-6,7-dimethoxysacharinu ve 3 ml dimethylformamidu se přidá 0,5 ml diisopropylethylaminu. Za 15 minut se k reakční směsi přidá 0,35 g chlormethylfenylsulfidu a vše se zahřívá na teplotu 80 'C po dobu 16 hodin, nato se zředí ethylacetátem, promyje vodným roztokem uhličitanu sodného, 3-normální kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a destilací zbaví rozpouštědla. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu, za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Dostane se 0,35 g 2-fenylthiomethyl-4-isopropyl-6,7-dimethoxysacharinu, který se chloruje 0,1 ml sulfurylchloridu ve 3 ml dichlormethanu. Získaná látka se čistí triturací hexanem. Tak se získá 0,3 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6,7-dimethoxysacharinu.

D. Podobným způsobem jako je popsán v příkladě 44 se kondenzuje 0,095 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6,7-dimethoxysacharinu a 0,120 g sodné soli l-fenyltetrazol-5-thiolu ve 2 ml acetonitrilu. Získaná látka se čistí krystalizaci z ethanolu. Dostane se 0,099 g 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-isopropyl-6,7-dimethoxy-6-methylsacharinu, který má tep136 lotu táni 169 až 171 °C. Výtěžek odpovídá 70 % teorie.

Příklad 55

A. Za použití způsobů z částí D a E příkladu 45 se debenzyluje 2-benzyl-4-ethoxy-7-hydroxysacharin (část B příkladu 50) působením mravenčanu amonného v přítomnosti palladia na uhlí v methanolu. Získá se amonná sůl 4-ethoxy-7-hydroxysacharinu, která fenylthiomethylací chlormethylfenylsulfidem v dimethylformamidu poskytne 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy-7-hydroxysacharin. Reakcí 2-fenylthiomethyl-4-ethoxy-7-hydroxysacharinu se sulfurylchloridem v dichlormethanu se dostane 2-chlormethyl-4-ethoxy-7-hydroxysacharin.

B. Způsobem z části F příkladu 45 se kondenzuje 1,95 g

2-chlormethyl-4-ethoxy-7-hydroxysacharinu a 1,5 g sodné soli l-fenyltetrazol-5-thiolu během reakční doby okolo 8 hodin. Část produktu o hmotnosti 2,5 g (výtěžek činí 88 %) se čistí zpracováním s ethanolem. Získá se 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-ethoxy-7-hydroxysacharin, který má teplotu tání 178 až 180 °C.

Příklad 56

Směs 0,5 g 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-ethoxy-7-hydroxysacharinu, 0,16 g (0,14 ml) dimethylkarbamylchloridu, 0,27 g diazabicyklooktanu a 20 ml

Ν,Ν-dimethylacetamidu se zahřívá na teplotu 80 C po dobu 4 až 5 hodin, ochladí a za míchání vylije na 400 ml ledové vody. Sloupcovou chromatografií výsledné tuhé látky na silikagelu, při použití dichlormethanu a směsi dichlormethanu a acetonu až do poměru 98:2 jako elučního činidla, se dostane nejprve 2-(4-fenyl-5-thioxo-l-tetrazolyl)methyl-4-ethoxy-7-dimethylaminokarbonylsacharin, který má teplotu tání 172 až 173 °C, po rekrystalizaci z ethanolu, a potom 2-(1-fenylte137 trazol-5-yl) thiomethyl-4-ethoxy-7-dimethylaminokarbonyloxysacharin, který má teplotu tání 145 až 146 °C, po vystavení působení ultrazvuku v etheru.

Příklad 57

0,48 g 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-isopropyl-5,6-dimethoxysacharinu se za míchání přidá k roztoku 0,4 g chloridu hlinitého a 0,15 ml ethanthiolu ve 3 ml chloroformu za teploty 0 °C. Teplota se nechá vystoupit a po dobu 18 hodin se udržuje teplota místnosti. Reakční směs se potom vede přes silikagel, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2:3 jako elučního činidla. Ve formě bezbarvého oleje se dostane 0,3 g 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-isopropyl-5-hydroxy-6-methoxysacharinu, jehož struktura byla potvrzena protonovou a ¹³C magnetickou resonancí, hmotnostním spektrem a jadernou analýzou podle Overhausera. Výtěžek odpovídá 77 % teorie. Jaderná analýza ukazuje 19% zvýšení signálu protonů methoxyskupiny a 10% zvýšení protonového signálu atomu uhlíku v poloze 7.

Výsledky biologických testů

Při testu inhibice elastázy, za použití lidské leukocytové elastázy popsané výše, sloučeniny obecného vzorce I z příkladu 41 až 57 mají hodnoty K^* v rozmezí od 0,024 nmol (sloučenina z příkladu 43AL) do 1000 nmol (například sloučenina z příkladu 42D).

V nárocích používaný výraz odpovídající znamená, že substituenty ze strukturního vzorce z nároku 1 (obecného vzorce I uvedeného výše), které se opakují v jiném vzorci, mají v tomto jiném vzorci stejné významy jako mají v obecném vzorci obsaženém v nároku 1, pokud není uvedeno jinak.

Obdobně používaný výraz substituovaná fenylová skupina

138 a substituované heterocyklylová skupina znamená fenylovou a heterocyklylovou skupinu, které jsou substituovány jak je vymezeno v nároku 1.

Claims (13)

PATENTOVÉ NÁROKY

1) pokud n představuje nulu, R^ může být pouze heterocyklylová skupina a CHR₂ může být vázáno pouze k atomu dusíku substituentu Rj na kruhu a

1. Sloučeniny obecného vzorce I ^:X \

ve kterém

L představuje atom kyslíku, atom siry, skupinu vzorce

-S0- nebo skupinu vzorce -S0₂-, man znamenají nezávisle na sobě nulu nebo číslo 1,

R·^ znamená fenylovou skupinu substituovanou l-/(4-nižší alkyl)-piperazin-l-yl/karbonylovou skupinou, 4-morfolinylsulfonylovou skupinou, formylovou skupinou, (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinou, 4-thiamorfolinylsulfonylovou skupinou nebo jejich S-dioxidy, hydroxy-(nižší alkylovou) skupinou, halogen-(nižší alkylovou) skupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkyl)-aminokarbonylovou skupinu, 4-morfolinyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, l-/(4-nižší alkyl)-piperazin-l-yl/sulfonylovou skupinu, 4-morfolinyl-(nižší alkoxyskupinu) , di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu nebo jejich N-(nižší alkylové) deriváty, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, 4,5-dihydrooxazol-2-ylovou skupinu, (nižší alkyl)-tetrazol-5-ylovou skupinu, 4-morfolinylkarbonylovou skupinu, nitrofenylazoskupinu, karboxyskupinu nebo di-(nižší alkyl)fosfonylovou skupinu,

140 nebo libovolnou z výše uvedených skupin v kombinaci se substitucí fenylové skupiny atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, (nižší alkyl)-aminoskupinou nebo di-(nižší alkyl)-aminoskupinou, jak jsou definovány v publikované přihlášce WO/13549, podané podle Smlouvy o patentové spolupráci, heterocyklylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pyrazin-3-ylovou skupinu, 4-pyron-3-ylovou skupinu, chinolin-8-ylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, kumarin-7-ylovou skupinu, sacharin-6-ylovou skupinu, imidazol-l-ylovou skupinu, 1,3,4-triazol-2-ylovou skupinu, thiazol-2-ylovou skupinu, 2-thioxo-2,3-dihydro-l,3,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazol-3-ylovou skupinu, 2-thioxo-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-3-ylovou skupinu, 2-thioxo-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 1,2,3-triazol-2-ylovou skupinu, 1,2,4-triazin-5-ylovou skupinu, 5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylovou skupinu, isoxazol-5-ylovou skupinu, isoxazol-3-ylovou skupinu, 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4-ylovou skupinu, pyridylovou skupinu, 1,1,3-trioxotetrahydro-1,2,5-thiadiazol-2-ylovou skupinu, 6,7-dihydro-lH-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3]thiazin-3-ylovou skupinu,

2,3,5-trifluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylovou skupinu, R₃ znamená isopropylovou skupinu a R₄ znamená methoxyskupinu v poloze 6.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde L představuje atom kyslíku nebo atom síry, m znamená nulu, n představuje nulu nebo číslo 1 a R₂ znamená atom vodíku.

2) pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -S0a R₂, R₃ a R₄ znamenají vždy atom vodíku nebo pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená atom síry, R₂ a R₄ znamenají vždy atom vodíku a R₃ představuje atom halogenu nebo pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená skupinu vzorce -S0nebo -S0₂-, R₂ znamená (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu a R₃ a R₄ znamenají vždy atom vodíku, R_x nemůže představovat substituovanou fenylovou skupinu.

2.5- dioxopyrrolidin-l-ylovou skupinu, 3-indolylovou skupinu, oxazol-2-ylovou skupinu, thiazol-4-ylovou skupinu, 2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ylovou skupinu, 2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, 6-oxo-l,2-dihydro-l,2,4-triazin-l-ylovou skupinu, l,2,3-triazin-l-ylovou skupinu a 1-indolylovou skupinu,

141 nebo heterocyklylovou skupinu substituovanou na kterémkoli dostupném atomu dusíku nižší alkylovou, hydroxy-(nižší alkylovou), cykloalkylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, (nižší alkyloxy)-karbonylovou, (nižší alkoxy)-karbonyl-(nižší alkylovou), aminokarbonyl-(nižší alkylovou), (nižší alkyl)-aminokarbonyl-(nižší alkylovou), di-(nižší alkyl)-aminokarbonyl-(nižší alkylovou), amino-(nižší alkylovou), (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou), di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou), 4-morfolinyl-(nižší alkylovou), l-piperidinyl-(nižší alkylovou), l-pyrrolidinyl-(nižší alkylovou) nebo fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinou, která je substituována aminoskupinou, (nižší alkyl)-aminoskupinou, di-(nižší alkyl)-aminoskupinou, (nižší alkan)-amidoskupinou, N-(nižší alkyl)-(nižší alkan)-amidoskupinou, karboxy-(nižší alkan)-amidoskupinou, karboxyskupinou, (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo znamená takové heterocyklylová skupiny, které jsou substituovány na libovolném přístupném atomu uhlíku nitroskupinou, nižší alkylovou skupinou, aminoskupinou, (nižší alkyl)-aminoskupinou, di-(nižší alkyl)-aminoskupinou, cykloalkylaminoskupinou, merkap toskupinou, (nižší alkyl)-thioskupinou, amino-(nižší alkyl)-thioskupinou, (nižší alkyl)-amino-(nižší alkyl )-thioskupinou, di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkyl )-thioskupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkyl)-thiosku pinou, 1-piperidinyl-(nižší alkyl)-thioskupinou, 1-pyrrolidinyl-(nižší alkyl)-thioskupinou, (nižší alko xy)-karbonylovou skupinou, di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou) skupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkyl ) -aminoskupinou, kyanoskupinou, 1-piperidinyl-(niž ší alkylovou) skupinou, hydroxy-(nižší alkylovou) sku

142 pinou, fenylsulfonylovou skupinou, toluensulfonylovou skupinou, atomem halogenu, tri-(nižší alkyl)-silylovou skupinou, karboxyskupinou nebo její solí s alkalickým kovem, furylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, 2-benzothiazolylovou skupinou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, benzylovou skupinou, 4-morfolinylovou skupinou, pyridylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, pyrazinylovou skupinou, (nižší alkoxy)-karbonyl-(nižší alkylovou) skupinou, di-(nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinou, 1-piperidinylkarbonylovou skupinou, benzyloxyskupinou, hydroxyskupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkylovou) skupinou, benzoylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou substituovanou nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která je substituována aminoskupinou, (nižší alkyl ) ^aminoskupinou, di-(nižší alkyl)-aminoskupinou, (nižší alkan)-amidoskupinou, N-(nižší alkyl)-(nižší alkan)-amidoskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkoxyskupinou), methylendioxyskupinou nebo (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinou, nebo heterocyklylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího lH-(5-tetrazolylovou skupinu), 5-oxo-l-tetrazolinylovou skupinu, 5-thioxo-l-tetrazolinylovou skupinu, kde R₂ má význam definovaný dále s výjimkou fenylthioskupiny, pyrimydinylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, 2-ftalimidylovou skupinu, 2-(1,3,4-thiadiazolylovou) skupinu, 5-(1,2,4-thiadiazolylovou) skupinu, 5-thioxo-3-(l,2,4-thiadiazolinylovou) skupinu, 4-(5-oxo-l,3,4-thiadiazolinylovou) skupinu, 4-(5-thioxo-1,3,4-thiadiazolinylovou) skupinu, 3-(l,2,4-triazo143 lylovou) skupinu, 4-(1,2,4-triazolylovou) skupinu, 1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu a 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinylovou) skupinu, které jsou substituovány na libovolném dostupném atomu uhlíku di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou) skupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkyl)-aminoskupinou, kyanoskupinou, 1-piperidinyl-(nižší alkylovou) skupinou, hydroxy-(nižší alkylovou) skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, toluensulfonylovou skupinou, atomem halogenu, tri-(nižší alkyl)-silylovou skupinou, karboxyskupinou nebo její solí s alkalickým kovem, furylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, 2-benzothiazolylovou skupinou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, benzylovou skupinou, 4-morfolinylovou skupinou, pyridylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, pyrazinylovou skupinou, (nižší alkoxy) -karbonyl- (nižší alkylovou) skupinou, di-(nižší alkyl )-aminosulf ony lovou skupinou, 1-piperidinylkarbonylovou skupinou, benzyloxyskupinou, hydroxyskupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkylovou) skupinou, benzoylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou substituovanou nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo fenylovou skupinou, která je substituována trifluormethylovou skupinou, (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkoxyskupinou), methylendioxyskupinou nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, nebo když R₄ je karboxy-(nižší alkoxyskupina), (nižší alkoxy)-karbonyl-(nižší alkoxyskupina) nebo di-(nižší alkyl)-aminokarbonyloxyskupina, heterocyklylovou skupinou je l-fenyltetrazol-5-ylová skupina, nebo když L představuje atom kyslíku a n znamená číslo 1, Rj znamená cykloheptatrienon-2-ylovou skupinu,

144 nebo když L představuje atom síry a n znamená číslo 1,

R₃ představuje kyanoskupinu nebo (nižší alkoxy)-thiokarbonylovou skupinu, nebo když L představu je skupinu vzor_ ce -SO₂- a n znamená číslo 1, R_T představuje nižší alkylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R₂ znamená atom vodíku, (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylthioskupinu,

R₃ představuje atom vodíku, atom halogenu, primární nebo sekundární nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fluor-(nižší alkylovou) skupinu, nižší alkenylovou skupinu, kyanoskupinu nebo di-(nižší alkyl)-aminoskupinu a

R₄ představuje atom vodíku nebo jeden až tři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (nižší alkan)-amidoskupinu, fenyl-(nižší alkan)-amidoskupinu, difenyl-(nižší alkan)-amidoskupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, polyfluor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkylovou) skupinu, cykloalkylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkoxyskupinu), hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, formylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminosulfonylovou skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkylenoxyskupinu), karboxy-(nižší alkoxyskupinu), (nižší al145 koxy)-karbonyl-(nižší alkoxyskupinu) nebo di-(nižší alkyl)-aminokarbonyloxyskupinu, s podmínkou, že

3,5-dif luor-4-(4-morf olinylkarbonyl) fenylovou skupinu, 3,5-difluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylovou skupinu, 2,6-di147 chlor-4-ethoxykarbonylfenylovou skupinu, 2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinyl)ethoxykarbonyl/fenylovou skupinu, 2-diethylfosfonylfenylovou skupinu, 2,5-difluor-4-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenylovou skupinu, 2,6-difluor-4-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenylovou skupinu nebo 2,3,5-trifluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylovou skupinu.

3. Sloučenina podle nároku 2, kde R₃ představuje atom vodíku, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu nebo fenylovou skupinu a

R₄ představuje atom vodíku, 7-chlor, 5-nitroskupinu, 6-nitroskupinu, 5-aminoskupinu, 5-acetylaminoskupinu, 5-(3,3-difenylpropionamido)skupinu, 5-(1,1,3,3-tetramethylbutylovou) skupinu, 6-hydroxyskupinu, 7-hydroxyskupinu, 5-methoxyskupinu, 6-methoxyskupinu, 7-methoxyskupinu, 5,6-dimethoxyskupinu, 5,7-dimethoxyskupinu, 6,7-dimethoxyskupinu, 6-/2-(2-methoxyethoxy) ethoxy/skupinu, 7-/2- (2-methoxyethoxy) ethoxy/skupinu, 7-karboxymethoxyskupinu, 7- (terč.-butoxykarbonyl)methoxysku146 pinu, 7-dimethylaminokarbonyloxyskupinu, 6-propyl-7-methoxyskupinu, 5,7-dimethoxy-6-methylovou skupinu nebo 5-hydroxy-6-methoxyskupinu.

4,5-dikarboxy-l,2,3-triazin-l-ylovou skupinu, 4-trimethylsilyl-5-dimethylaminosulfonyl-l,2,3-triazol-l-ylovou skupinu 4- (1,1-dimethyl)ethyl-5-dimethylaminosulfonyl-1,2,3-triazol-1-ylovou skupinu, 4-dimethylaminosulfonyl-5-(l,1-dimethyl)ethyl-1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 4-trimethylsilyl-l,2,3 -triazol-l-ylovou skupinu, 4-trimethylsilyl-5-methoxykarbonyl-1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 4-fenylsulfonyl-5-trimethylsilyl-l,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 2-benzoyl-4,5-dibromimidazol-l-ylovou skupinu, 2-thioxo-2,3-dihydro-l,3,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, 2-thioxo-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl )-l, 3,4-thiadiazol-3-ylovou skupinu, 2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ylovou skupinu, 2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, 4,5-dikyan-l,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 4,5-dikyan-l,2,3-triazol-2-ylovou skupinu, 4,5-di(terč.-butylsulfonyl)-1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 4,5-di(1-piperidylkarbonyl)-1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 4,5-di(trifluormethyl)-1,2,3-triazol-l-ylovou sku150 pinu, 4,5-di-(l-piperidylkarbonyl )-1,2,3-triazol-2-ylovou skupinu, 2-methylthio-5-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-l, 3,4-triazin-l-ylovou skupinu, 3-benzyloxy-4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4-ylovou skupinu, l,2,5-thiadiazol-3-ylovou skupinu, 2-(4-methoxybenzoyl)indol-l-ylovou skupinu nebo 2-methyl-3-(2,6-dichlorbenzoyl)indol-l-ylovou skupinu.

4.5- di (aminokarbonyl )-1,2,3-triazin-l-ylovou skupinu,

4.5- dikyanimidazol-l-ylovou skupinu, 1,1,3-trioxotetrahydro-l,2,5-thiadiazol-2-ylovou skupinu, 4,5-di(methoxykarbonyl)-1,2,3-triazin-l-ylovou skupinu, 5-fenylsulfonyl-l,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 4-trimethylsilyl-5-fenylsulfonyl-1,2,3 -triazol-l-ylovou skupinu, 4-methoxykarbonyl-l,2,3-triazol-l -ylovou skupinu, 5-methoxykarbonyl-l,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 4-ethoxykarbonyl-5-fenyl-1,2,3-triazol-l-ylovou sku pinu, 4-fenyl-5-ethoxykarbonyl-l,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 4-karboxy-l,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 4-fenyl-5-(4-methylfenylsulfonyl)-1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 4- (4-methylfenylsulfonyl)-5-fenyl-1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 4-fenylsulfonyl-1,2,3-triazin-l-ylovou skupinu, 4-ethylsulfonyl-5-isopropyl-l,2,3-triazin-l-ylovou skupinu, 4 -isopropyl-5-ethylsulfonyl-1,2,3-triazin-l-ylovou skupinu,

4-(4-morfolinyl)-l,2,5-thiadiazol-3-ylovou skupinu, 5-(2-pyridyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 3-fenyl-2-thioxo-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 5-(3,5-dimethoxyfenyl )-1,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 5-(4,5-dimethoxyfenyl )-1,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylovou skupinu, 5-(4-pentyloxyfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 5-[4-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/fenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu , 5-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 5-(2,5-dimethoxyfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 5-(2-methoxyfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu nebo 5-fenyloxazol-2-ylovou skupinu.

149

4. Sloučenina podle nároku 3, kde L znamená atom kyslíku, n představuje číslo 1 a znamená substituovanou fenylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-formyl-4-nitrofenylovou skupinu, 2-hydroxymethyl-4-nitrofenylovou skupinu, 2-chlormethyl-4-nitrofenylovou skupinu, 4-chlormethyl-2-nitrofenylovou skupinu, 4-(4-nitrofenylazo)fenylovou skupinu, 2,4-dichlor-3-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl)fenylovou skupinu, 4-/(4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl/fenylovou skupinu, 2,4-dichlor-6-(4-morfolinylsulfonyl)fenylovou skupinu, 2-chlor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylovou skupinu, 2-methoxykarbonyl-5-methoxyfenylovou skupinu, 2-fluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylovou skupinu, 2-chlor-4-(l,1-dioxo-4-thiamorfolinylsulfonyl)fenylovou skupinu, 2,6-difluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylovou skupinu, 4,6-difuor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylovou skupinu, 4,5-difuor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylovou skupinu, 4-fluor-2-(4-morfolinylsulfonyl) fenylovou skupinu, 2,5-difluor-2-(4-morfolinylsulfonyl) fenylovou skupinu, 3-/2-(4-morfolinyl)ethylaminokarbonyl/fenylovou skupinu, 2,4-dichlor-3-/2-(4-morfolinyl)ethoxykarbonyl/fenylovou skupinu, 3-/(4-methylpiperiazin-l-yl)sulfonyl/fenylovou skupinu, 3-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/fenylovou skupinu, 3-[2-/(dimethylamino)ethyl/methylaminosulfonyl]fenylovou skupinu, 2,4-dichlor-3-karboxyfenylovou skupinu, 3-/2-(4-morfolinyl)ethoxykarbonyl/fenylovou skupinu, 2,4-dichlor-3-/2-(4-morfolinyl)ethylaminokarbonyl/fenylovou skupinu , 4-(4-morfolinylsulfonyl)-3-trifluormethylfenylovou skupinu, 2,5-difluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylovou skupinu, 2,6-dichlor-4-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)fenylovou skupinu, 2,6-dichlor-4-(2-methyltetrazol-5-yl)fenylovou skupinu,

4.5- dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4-ylovou skupinu,

5. Sloučenina podle nároku 4, kde R-^ představuje fenylovou skupinu substituovanou atomem fluoru nebo 4-morfolinylsulfonylovou skupinou.

6. Sloučenina podle nároku 5, kde R^ představuje

7. Sloučenina podle nároku 3, kde L znamená atom kyslíku, n představuje číslo 1 a Rj znamená heterocyklylovou skupinu nebo substituovanou heterocyklylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 5,7-dichlorchinolin-8-ylovou skupinu, 2-methyl-4-pyron-3-ylovou skupinu, 6-hydroxymethyl-4-pyron-3-ylovou skupinu, 4,5-dichlorpyridazin-3-ylovou skupinu, 2-ethyl-4-pyron-3-ylovou skupinu, 3-fenylkumarin-7-ylovou skupinu, 4-fenylkumarin-7-ylovou skupinu, 6-chlor-4-trifluormethylkumarin-7-ylovou skupinu, 4-methylkumarin-7-ylovou skupinu, 3-(benzothiazol-2-yl)kumarin-7-ylovou skupinu, sacharin-6-ylovou skupinu, 4-(4-morfolinyl)-l,2,5-thiadiazol-3-ylovou skupinu, 3-methylthio-6-methyl-l,2,4-triazin-5-ylovou skupinu, 4-ethoxykarbonylisoxazol-5-ylovou skupinu, 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylovou skupinu, 2-methyl-4,5-di(hydroxymethyl)-3-pyridylovou skupinu, 5-methoxykarbonylisoxazol-3-ylovou skupinu, l-methyl-2-ethoxykarbonylindol-3-ylovou skupinu, 2-fenyl-5-methylthiazol-4-ylovou skupinu nebo 2-methyl-5-fenylthiazol-4-ylovou skupinu.

148

8. Sloučenina podle nároku 3, kde L znamená atom síry, n představuje číslo 1 a R^ znamená heterocyklylovou skupinu nebo substituovanou heterocyklylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 5-(2-diethylaminoethyl)-l,3,4-thiadiazol-2-ylovou skupinu, 5-/2-(4-morfolinyl)ethylamino/-l,3,4-thiadiazol-2-ylovou skupinu, 5-/2-(4-morfolinyl)ethyl/-l,3,4-thiadiazol-2-ylovou skupinu, 5-/2-(l-piperidinyl)ethyl/-l,3,4-thiadiazol-2-ylovou skupinu, 5-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 4-(ethoxykarbonylmethyl)thiazol-2-ylovou skupinu, 5-(2-furyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 5-benzyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 5-hydroxy-6-methyl-6,7-dihydro-lH-l, 2,4-triazolo[ 3,4-b] [ 1,3 ] thiazin-3-ylovou skupinu, 5-(3-pyridyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 3-ethoxy-4-methyl-l,2,4-triazol-5-ylovou skupinu, 5-(4-trifluormethylfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 5-(4-methoxyfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 5-(4-pyridyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 5-(4-bifenylyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 5-(pyrazinyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 5-(2-pyridyl)-l,3,4-thiadiazol-2-ylovou skupinu, 5-(3-furyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 4-methyl-5-ethoxykarbonylthiazol-2-ylovou skupinu, 4-fenylthiazol-2-ylovou skupinu, 4,5-dimethylthiazol-2-ylovou skupinu,

9. Sloučenina podle nároku 3, kde n představuje nulu a R-j_ znamená heterocyklylovou skupinu nebo substituovanou heterocyklylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího

10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t x m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v koncentraci inhibujíci proteolytický enzym a farmaceutický nosič.

11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 2 až 9 v koncentraci inhibujíci proteolytický enzym a farmaceutický nosič.

12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k ošetřování degenerativních chorob u pacientů potřebujících takové ošetření.

13. Použití sloučeniny podle některého z nároků 2 až 9 pro výrobu léčiva k ošetřování degenerativních chorob u pacientů potřebujících takové ošetření.