CZ344795A3

CZ344795A3 - Benzazepinones and pharmaceutical compositions based thereon

Info

Publication number: CZ344795A3
Application number: CZ953447A
Authority: CZ
Inventors: Ernest S Hamanaka; Joel M Hawkins; Cheryl M Hayward
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-22
Publication date: 1996-09-11
Also published as: PE60096A1; BG100248A; PL311997A1; OA10204A; HU9503783D0; CN1133287A; SI9500393A; SK158795A3; IL116399A0; HUT74672A; NO955288L; TR199501644A2; FI972696A0; FI972696A7; BR9505995A; MX9704683A; JPH10500702A; KR960022510A; WO1996020184A1; GT199500058A

Description

Benzazepinony a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká benzazepinonú, které jsou inhibitory syntézy cholesterolu, farmaceutických prostředků obsahujících tyto inhibitory a použití těchto inhibitorů pro léčení hypercholesterolemie a atherosklerosy u savců.

Dosavadní stav techniky

Hladina cholesterolu v plasmě byla pozitivně korelována s výskytem klinických příhod spojených s koronární chorobou srdce (CHD). Farmakologické intervence snižující hladinu cholesterolu u savců mají tedy prospěšný účinek na CHD. Zejména snížená hladina nízkohustotního lipoproteinového (LDL) cholesterolu je spojována se snížením atherosklerosy a snížením rizika CHD. Díky tomu jsou hypolipidemická činidla používaná bud při monoterapii nebo při kombinované terapii účinná pro snížení hladiny LDL cholesterolu v plasmě a následkem toho tedy také snížení rizika CHD.

Metabolismus cholesterolu u savců zahrnuje sérii drah zahrnující absorpci cholesterolu v tenkém střevu, biosyntézu cholesterolu v četných tkáních (zejména v jaterní tkáni a tkáni tenkého střeva), biosyntézu žlučové kyseliny v játrech a reabsorpci v tenkém střevu, syntézu plasmových lipoproteinú obsahujících cholesterol v játrech a střevech, katabolismus plasmových lipoproteinú obsahujících cholesterol v játrech a extrahepatických tkáních a sekreci cholesterolu a žlučových kyselin v játrech.

Syntéza cholesterolu probíhá v mnoha tkáních, ale zejména v játrech a střevech. Jedná se o vícestupňový postup vycházející z acetyl-koenzymu A, který je katalyzován sérií enzymu zahrnujících hydroxymethylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktasu, HMG-CoA synthasu, skvalen syntethasu, skvalen epoxidasu, skvalen cyklasu a lanosterol demethylasu. Inhibice katalýzy těchto enzymů nebo blokování exprese genu HMG-CoA reduktasy je považována za účinný prostředek pro snížení biosyntézy cholesterolu, který může vést ke snížeňí hladiny cholesterolu. Proto jsou tyto prostředky označovány názvem inhibitory syntézy cholesterolu. Tak například jsou známy inhibitory HMG-CoA reduktasy (například lovastatin, simvastatin, pravastatin a fluvastatin), kterých se používá pro léčbu hypercholesterolemie.

V pokynech nedávného Národního výchovného programu o cholesterolu (National Cholesterol Education Program) se doporučuje agresivní terapie na snížení lipidů u pacientů, u nichž se již vyskytly kardiovaskulární choroby nebo u nichž se vyskytují četné faktory, které je zařazují do ohrožené skupiny.

Pod označením inhibitory skvalen syntethasy se rozumějí sloučeniny inhibující kondenzaci dvou molekul farnesyldifosfátu na skvalen, což je reakce, která je katalyzována enzymem skvalen synthetasou. Taková inhibice se snadno stanoví standardními zkušebními metodami, které jsou známy odborníkům v tomto oboru (Meth. Enzymol. 1969; 15: 393 až 454 a Meth. Enzymol. 1985; 110: 359 až 373 a citace uvedené v těchto publikacích). Souhrn inhibitorů skvalensynthetasy je uveden v publikaci Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861 až 864. V EP 0 567 026 AI jsou popsány deriváty 4,1-benzoxazepinu, jakožto inhibitory skvalen synthasy a jejich použití při léčení hypercholesterolemie a jako fungicidů. V EP 0 645 378 AI jsou popsány kondenzované

sedmi- nebo osmičlenné heterocykly, jakožto inhibitory skvalen synthetasy a jejich použití při léčení nebo prevenci hypercholesterolemie a fungálních infekcí. V EP 0 645 377 AI jsou popsány deriváty benzoxazepinu, jakožto inhibitor skvalen synthetasy, které jsou užitečné při léčení hypercholesterolemie nebo koronární sklerosy. V EP 0 611 749 AI jsou popsány deriváty substituované amové kyseliny, které jsou užitečné při léčení arteriosklerosy.

•A

Přestože je tedy známa řada terapií hypercholesterolemie, přetrvává v tomto oboru potřeba vyvinout alternativní terapie.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny představující inhibitory syntézy cholesterolu, které jsou užitečné při léčení hypercholesterolemie a atherosklerosy.

Konkrétněji jsou předmětem vynálezu benzazepinony, tj. benzoxazepinony a benzothiazepinony obecného vzorce I

kde

X představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu;

Y představuje karbonylskupinu nebo methylenskupinu;

R_lř R₂, R₃ a Rg nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až

A atomy fluoru, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkylsulf onylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, isoxazolylskupinu, pyrazolylskupinu nebo isothiazolylsKupinu, přičemž výše uvedené heterocykly jsou vázány prostřednictvím atomu uhlíku a dále též R-j_ a R₂mohou dohromady tvořit pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný karbocyklický kruh nebo mohou dohromady tvořit methylendioxylovou, ethylendioxylovou nebo propylendioxylovou skupinu, přičemž kruhy vytvořené spojením zbytků R-^ a R₂ jsou přikondenzovány v polohách 7 a 8;

R₄ představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku v cykloalkylové části;

Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylskupinu, kyanoskupinu, hydroxyaminokarbonylskupinu, skupinu vzorce -C(O)N(H)SO₂R₅, tetrazol-5-ylskupinu, 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ylskupinu, tetrazol-5-ylaminokarbonylskupinu, 3-oxoisoxazolidin-4-ylaminokarbonylskupinu nebo skupinu vzorce

V

-c ( 0 )-N (H )-14-v -C(0)-N<H)—ζ nebo ⁽CH₂)_p-R₈

R₅ představuje aminoskupinu nebo mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkox ' vé části, karbamoylskupinou nebo mono-N- nebo diΝ,Ν-alkylkarbamoylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; fenylskupinu, která je popřípadě mono- nebo disubstituována skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího methylskupinu, methoxyskupinu, fluor, trifluormethoxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, methylthio6 skupinu, methylsulfinylskupinu, methylsulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; nebo thiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyridylskupinu přičemž každá z výše uvedených heterocyklických skupin je popřípadě substituována jednou karboxyskupinou nebo jednou nebo dvěma methylskupinami;

R₆ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu;

T vytváří pěti- až sedmičlenný monoazasubstituovaný nasycený kruh popřípadě obsahující thioskupinu a popřípadě monosubstituovaný hydroxyskupinou vázanou k atomu uhlíku;

U vytváří tří- až sedmičlenný nasycený karbocyklický kruh;

V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, aminokarbonylskupinu, kyanoskupinu, tetrazol-5-ylskupinu, 4,5dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ylskupinu, tetrazol-5-ylaminokarbonylskupinu nebo 3-oxoisoxazolidin-4-ylaminokarbonylskupinu;

r₇ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

p představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4;

R₈ představuje hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinu, aminoskupinu, sulfamoylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylsulf onylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ureidoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-ureidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z ureidových částí, imidazolylskupinu nebo pyridylskupinu a

W představuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu,

1,3,4-oxadiazolylskupinu, 1,3,4-thiadiazolylskupinu, thiazolylskupinu, 1,3,4-triazolylskupinu nebo oxazolylskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné kationtové a aniontové soli, proléčiva a stereoisomery.

První skupina přednostních sloučenin obecného vzorce I sestává ze sloučenin obecného vzorce I, kde

R-j., R₂, R₃ a Rg nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru a dále též R^ a R₂ mohou dohromady tvořit pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný karbocyklický kruh nebo mohou dohromady tvořit methylendioxylovou, ethylendioxylovou nebo propylendioxylovou skupinu, přičemž kruhy vytvořené spojením zbytků R^ a R₂jsou přikondenzovány v polohách 7 a 8;

Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyaminokarbonylskupinu, skupinu vzorce -C(O)N(H)SO₂R₅, tetrazol-5-yl- skupinu, 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ylskupinu, tetrazol-5ylaminokarbonylskupinu, 3-oxoisoxazolidin-4-ylaminokarbonylskupinu nebo skupinu vzorce ~C(0)-N(H)

^R‘ , -c<0)-nF^

-c<o>-n<h,-V nebo '

^(CHa>_P-R_B

T představuje pěti- až sedmičlenný monoazasubstituovanou nasycený kruh popřípadě substituovaný hydroxyskupinou a

V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, tetrazol-5-ylskupinu,

4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ylskupinu, tetrazol-5ylaminokarbonylskupinu nebo 3-oxoisoxazolidin-4-ylaminokarbonylskupinu.

Do rozsahu této první skupiny přednostních sloučenin obecného vzorce I spadá první skupina zvláště přednostních sloučenin obecného vzorce I, kde substituenty C³a C⁵ jsou v poloze trans; Rj^ a R₂ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Rj_ a R₂ dohromady tvoří ethylendioxylový kruh;

R₃ a Rg představuje vždy atom vodíku; X představuje oxyskupinu; Y představuje karbonylovou skupinu; V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇ a Z představuje karboxyskupinu, tetrazol-5-ylskupinu nebo skupinu vzorce

C(0)-N ⁷ T

-C(0) v

X ’ <ch₂) -r₍ nebo

Do rozsahu první zvláště přednostní skupiny sloučenin spadá první skupina sloučenin, kterým se dává ještě větší přednost, obecného vzorce I, kde R.^ a R₂nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo trifluormethylskupinu a z představuje karboxyskupinu nebo skupinu vzorce

-C < 0 > —N T nebo

-C(0) ^XNH V

X <CH₂)_p-R₈

Ze skupiny bezprostředně uvedené výše se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde T vytváří piperidin-l-ylový kruh a R_g představuje karboxyskupinu nebo alkylthioskupinu.

Ze skupiny sloučenin bezprostředně uvedené výše lze jako přednostní sloučeniny uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde

a) R₄ představuje neopentylskupinu, R-j_ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje karboxyskupinu;

b) R₄ představuje neopentylskupinu, Rj představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje 4-karboxypiperidin-l-ylkarbonylskupinu;

c) R₄ představuje neopentylskupinu, Rj představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje 3-karboxypiperidin-l-ylkarbonylskupinu;

d) R₄ představuje neopentylskupinu, R^ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku, V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, Z představuje skupinu vzorce

-C(Q)-NH V <CH_e>_p-R_e ;

R₇ představuje methylskupinu, Rg představuje karboxyskupinu a p znamená číslo 1;

e) R₄ představuje neopentylskupinu, R^ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku, V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇,

Z představuje skupinu vzorce

-C(0>—N(H)

V '(CHPp-Rs ;

R₇ představuje methylskupinu, Rg představuje karboxyskupinu a p znamená číslo 2;

f) R₄ představuje neopentylskupinu, R-]_ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku, V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, Z představuje skupinu vzorce

V —C (0 )—N (H \CH_e>_p-R_e i

R₇ představuje atom vodíku, Rg představuje thiomethylskupinu a p znamená číslo 1; nebo

g) R₄ představuje neopentylskupinu, Rj představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje

4-ethoxykarbonylpiperidin-l-ylkarbonylskupinu.

Obzvláště přednostními transisomery jsou tyto sloučeniny:

(-)-trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina, (-) -N- (trans-7-chlor-5- (1-naf tyl) -l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5tetrahydro-4 , l-benzoxazepin-3-acetyl) -4-piperidinkarboxylová kyselina, (_)_N-( trans-7-chlor-5-( 1-naf tyl)-l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5tetrahydro-4, l-benzoxazepin-3-acetyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, (-) -N- [ trans-7-chlor-5- (1-naf tyl) -l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5terahydro-4 , l-benzoxazepin-3-acetyl ] -(-) -3-piperidinkarboxylová kyselina, α-methylester (-)-N-(trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4 , l-benzoxazepin-3-acetyl) -L-aspartové kyseliny, α-methylester (-)-N-(trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4 , l-benzoxazepin-3-acetyl) -L-glutamové kyseliny, (-)-N-(trans-7-chlor-5-(1-naf tyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4, l-benzoxazepin-3-acetyl)-L-S-methylcystein a ethylester (-)-N-trans-(7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny.

Jinými přednostními sloučeninami jsou

N-[trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina;

N-[trans-7-trifluornethyl-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina;

N-[trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-prolin;

trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina;

N-[trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina;

N-[trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina;

trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetra hydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina;

N-[trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina; a

N-[trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina.

Další skupinu přednostních stereoisomerú tvoří (-)-trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina;

(-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl ]-L-2-piperidinkarboxylová kyselina; a (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-methionin.

Ještě další skupinu přednostních sloučenin tvoří trans-7-methylthio-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina;

trans-7-trifluormethoxy-5- (1-naf tyl) -l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5 tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina;

trans-7,8-ethylendioxy-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina;

N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl] -1-amino-l-cyklopentankarboxylová kyselina;

N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-l-amino-l-cyklopropankarboxylová kyselina; a

N-[trans-7-chlor-5-(l-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-i, 2 , 3 _; 5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-azetidinkarboxylová kyselina.

Do první skupiny zvláště přednostních sloučenin podle vynálezu spadá dále druhá skupina sloučenin, kterým se dává ještě větší přednost, obecného vzorce I, kde T představuje 1,3-thiazolidinový kruh. Z této skupiny sloučenin se dává přednost (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetylJ-(R)-thiazolidin-4karboxylové kyselině.

Do výše uvedené první skupiny sloučenin, kterým se dává ještě větší přednost spadají sloučeniny obecného vzorce I, kde T vytváří pyrrolidin-l-ylový kruh.

Do skupiny sloučenin uvedené bezprostředně výše 4» spadá sloučenina, kde R₄ představuje neopentylskupinu, představuje 7-chlor, R₂ je atom vodíku a Z představuje Lnebo D-prolin-N-karbonylskupinu, jejímiž dvěma přednostními stereoisomery jsou (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-prolin a (-)—N—[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-D-prolin.

Do první skupiny přednostních sloučenin obecného vzorce I spadá druhá skupina zvláště přednostních sloučenin obecného vzorce I, kde substituenty v poloze C³ a C⁵ vykazují konfiguraci trans; R^ a R₂ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo trifluormethylskupinu; R₃ a R_g představuje vždy itom vodíku; X představuje oxyskupinu; Y představuje methylenskupinu; V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇ a Z představuje karboxyskupinu nebo skupinu vzorce

-C (C)

Z ¹

-ⁿ3 nebo

(CH₂)_p-R₈

Do výše uvedené druhé skupiny zvláště přednostních sloučenin podle vynálezu spadá první skupina sloučenin, kterým se dává ještě větší přednost, obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu vzorce

a T vytváří piperidin-l-ylový kruh.

Z bezprostředně výše uvedené skupiny lze jako konkrétní sloučeniny uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde

a) R₄ představuje neopentylskupinu, R·^ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje 3-karboxypiperidin-l-ylkarbonylskupinu a

b) R₄ představuje neopentylskupinu, R^ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje 4-karboxypiperidin-l-ylkarbonylskupinu.

Jako obzvláště vhodné stereoisomery sloučenin uvedených bezprostředně výše je možno uvést (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylovou kyselinu a (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylovou kyselinu.

Do výše uvedené první skupiny přednostních slouče nin obecného vzorce I spadá také třetí skupina zvláště přednostních sloučenin obecného vzorce I, kde substituenty v poloze C³ a C⁵ vykazují konfiguraci trans; R₁ a R₂nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R-j_ a R₂dohromady tvoří ethylendioxylový kruh; R_g a R_g představuje vždy atom vodíku; X představuje thioskupinu; Y představuje karbonylskupinu; V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇ nebo tetrazol-5-ylskupinu a Z představuje karboxyskupinu, tetrazol-5-ylskupinu nebo skupinu vzorce nu/

-C(0)N(H)

-C (0 )nh y (CH,) -R, nebo

Do výše uvedené třetí skupiny zvláště přednostních sloučenin spadají sloučeniny obecného vzorce I, kde T vytváří piperidin-l-ylový kruh. Jako obzvláště vhodné sloučeniny z bezprostředně výše uvedené skupiny je možno uvést trans-7-acetyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octovou kyselinu;

N-[trans-7-acety1-5-(naftalen-l-yl)-l-neopenty1-1,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylovou kyselinu;

trans-7-chlor-5-(naftalen-1-yl)-l-neopentyl-3-(lH-tetrazol5-ylmethyl)-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-2-on a trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-l-neopentyl-3-{2-oxo-2-[4(lH-tetrazol-5-yl)piperidin-l-ylJethyl}-l,2,3,5-tetrahydro 4,l-benzothiazepin-2-on.

Do první skupiny přednostních sloučenin obecného vzorce I spadá také čtvrtá skupina zvláště přednostních sloučenin obecného vzorce I, kde substituenty v poloze C³a C⁵ vykazují konfiguraci trans; Rj a R₂ nezávisle předsta vujá vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydro xyskupinu nebo trifluormethylskupinu; R₃ a Rg představuje vždy atom vodíku; X představuje thioskupinu; Y představuje karbonylskupinu; V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇ nebo a Z představuje karboxyskupinu nebo skupinu vzorce

-C<O)—N

nebo —C(0)-N(H>

V (CH₂)_d-R₈

Do čtvrté skupiny zvláště přednostních sloučenin spadá první skupina sloučenin, kterým se dává ještě větší přednost obecného vzorce I, kde T vytváří piperidin-l-ylový kruh. Do bezprostředně výše uvedené skupiny sloučenin spadá trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetra hydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina °

N-[trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina;

N-[trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina;

trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-l-neopentyl-l,2,3,5-tetra hydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina; a

N-[trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina.

Jako jiné sloučeniny spadající do bezprostředně výše uvedené první skupiny sloučenin, kterým se dává ještě větší přednost, která je v rozsahu čtvrté skupiny zvláště přednostních sloučenin, je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde T vytváří piperidin-l-ylový kruh a

a) R₄ představuje neopentylskupinu, Rj představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje 3-karboxypiperidin-l-ylkarbonylskupinu;

b) R₄ představuje neopentylskupinu, Rj představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje

4-ethoxykarbonylpiperidin-l-ylkarbonylskupinu nebo

c) R₄ představuje neopentylskupinu, R^ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje

4-karboxypiperidin-l-ylkarbonylskupinu.

Přednostními stereoisomery ze skupiny uvedené bezprostředně výše jsou (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5 tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina, ethylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny a (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl) -l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina.

Do čtvrté skupiny zvláště přednostních sloučenin spadá ještě další sloučenina obecného vzorce I, kde R₄představuje neopentylskupinu, R^ představuje 7-chlor, R₂představuje atom vodíku a Z představuje karboxyskupinu, jakož i její stereoisomer, kterým je (-)-trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina a její (R)-a-methylbenzylamoniová sůl.

Do rozsahu čtvrté skupiny zvláště přednostních sloučenin podle vynálezu spadají sloučeniny obecného vzorce I, kde

a) R₄ představuje neopentylskupinu, R-j^ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku, V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, Z představuje skupinu vzorce

-C < 0 )—N(H)

V <ch₂>_p-r₈ i

R-y představuje methylskupinu, Rg představuje karboxyskupinu a p představuje číslo 2;

b) R₄ představuje neopentylskupinu, R_x představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku, V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, Z představuje skupinu vzorce <ch₂)_p-r₈ ;

R₇ představuje methylskupinu, R_g představuje karboxyskupinu a p představuje číslo 1; a

c) R₄ představuje neopentylskupinu, Rj představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku, V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, Z představuje skupinu vzorce

V

-C ( 0 )—N(H)— <CH₂)_p-R₈ ;

R₇ představuje atom vodíku, R₈ představuje thiomethylskupinu a p představuje číslo 1.

Do bezprostředně výše uvedené skupiny spadají tyto stereoisomery α-methylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-L-glutamové kyseliny, α-methylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-Laspartové kyseliny a (-)-N-[trans-7-chlor-5-(l-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-L-S-methylcystein.

Do čtvrté skupiny zvláště přednostních sloučenin spadají sloučeniny obecného vzorce I, kde T vytváří pyrrolidin-l-ylový kruh.

Do bezprostředně výše uvedené skupiny sloučenin spadá sloučenina obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, Rj^ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje L-prolin-N-karbonylskupinu nebo Dprolin-N-karbonylskupinu, jakož i její stereoisomery, kterými jsou (-)—N— Ctrans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-L-prolin a (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-D-prolinDo první skupiny přednostních sloučenin podle vynálezu spadá dále také pátá skupina zvláště přednostních slou3 5 cenin obecného vzorce I, kde substituenty v poloze C a C vykazují konfiguraci trans; a R₂ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R-^ a R₂ dohromady tvoří ethylendioxylový kruh;

R₃ představuje atom vodíku; R_g představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; X představuje oxyskupinu; Y představuje karbonylskupinu; V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇a Z představuje karboxyskupinu, tetrazol-5-ylskupinu nebo skupinu vzorce

-C (0)

-C<O)N(H) <7^

-C(O)-N T

NH V nebo <CH₂)_p-R₃

Do páté skupiny zvláště přednostních sloučenin spadají sloučeniny obecného vzorce I, kde Rj představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku, R₄ představuje neo23 pentylskupinu, R_g představuje methoxyskupinu a T vytváří piperidin-l-ylový kruh.

Do bezprostředně výše uvedené skupiny sloučenin spadá trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl)-l-neopentyl-l,2,3,5 tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina;

Λ

N-[trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl)-1-neopentyl1.2.3.5- tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina a

N-[trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl)-l-neopentyl1.2.3.5- tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina.

Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčení hypercholesterolemie, atherosklerosy, fungálních chorob, Alzheimerovy choroby nebo akné u savců.

Dalším předmětem vynálezu jsou farmaceutické prostředky pro léčení hypercholesterolemie, atherosklerosy, fungálních chorob, Alzheimerovy choroby nebo akné u savců, jejich podstata spočívá v tom, že obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič.

Jako příklady kruhů, které jsou vytvořeny prostřednictvím zbytku T je možno uvést piperidin-l-ylový, pyrrolidin-l-ylový, thiazolidin-3-ylový, azetidin-l-ylový, tetrahydro-1,4-thiazin-4-ylový, tetrahydro-1,4-oxazin-4ylový a tetrahydro-1,3-thiazin-3-ylový kruh.

Jako příklady kruhů, které jsou vytvořeny prostřednictvím zbytku U je možno uvést cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový a cyklohexylový kruh.

Pod označením halogen se rozumí chlor, brom, jod nebo fluor.

Pod označením alkylskupina se rozumí zbytek nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Pod označením farmaceuticky vhodná aniontová sůl se rozumí netoxická aniontová sůl, která jako anionty obsahuje například chloridový, bromidový, jodidový, sulfátový, hydrogensulfátový, fosfátový, acetátový, maleátový, fumarátový, oxalátový, laktátový, tartrátový, citrátový, glukonátový nebo 4-toluensulfonátový anion.

Pod označením farmaceuticky vhodná kationtová sůl se rozumí netoxická kationtová sůl, například sodná, draselná, vápenatá, horečnatá nebo amonná sůl, nebo sůl obsahující protonovaný kation odvozený od benzathinu (N,N'-dibenzylethylendiaminu), cholinu, ethanolaminu, diethanolaminu, ethylendiaminu, L-lysinu, L-argininu, meglaminu (N-methylglukaminu), benethaminu (N-benzylfenethylaminu), piperazinu nebo tromethaminu (2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiolu). Do této skupiny také spadá (R)-α-methylbenzylamoniová sůl.

Pod označením proléčiva se rozumějí sloučeniny, které jsou prekursory léčiv, jež po podání a absorpci uvolní léčivo in vivo prostřednictvím některého metabolického procesu. Proléčiva mohou například štěpením uvolnit odpovídající volnou kyselinu a jako neomezující příklady takových hydrolyzovatelných esterotvorných zbytků ve sloučeninách obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny, kde Z nebo V představuje karboxyskupinu, přičemž volný atom vodíku je v této karboxyskupině nahrazen alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové části, l-(alkanoyloxy)ethylskupinou se 4 až 9 atomy uhlíku, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)ethylskupinou s 5 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxy)ethylskupinou se 4 až 7 atomy uhlíku, 1-methyl-l-(alkoxykarbonyloxy)ethylskupinou s 5 až 8 atomy uhlíku, N-(alkoxykarbonyl)aminomethylskupinou Λθ 3 až 9 atomy uhlíku, 1-(N-(alkoxykarbonyl)amino)ethylskupinou se 4 až 10 atomy uhlíku, 3-ftalidylskupinou, 4krotonolaktonyIskupinou, gamma-butyrolakton-4-ylskupinou, di-N,N-alkylaminoalkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z prvních dvou alkylových části a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé alkylové části (jako je β-dimethylaminomethylskupina), karbamoylalkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, piperidinoskupinou, pyrrolidinoskupinou nebo morfolinoalkylskupinou se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.

Pod označením rozpouštědlo, které je inertní vůči reakci se rozumí rozpouštědlo, které neinterferuje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty s následným nepříznivým ovlivněním výtěžků požadovaného produktu.

Záporné nebo kladné znaménko uvedené v závorka..názvech chemických sloučenin označuje směr otáčení roviny polarizovaného světla příslušným stereoisomerem.

Další znaky a výhody vynálezu jsou popsány v následujícím podrobném popisu a patentových nárocích.

Výroba sloučenin obecného vzorce I je ilustrována v následujících reakčních schématech.

Schéma I

1. K₂C0₃2 . hydrolýza

IV alky láce nebo acylace

I

R4

VI

NH

R₄

Schéma II

1. alkylace 2 . epimerizace

/

R< V

Při postupu podle reakčního schématu I se požadované sloučeniny obecného vzorce I, kde R^, R₂, R3, R₄a R₉ mají výše uvedený význam, X představuje oxyskupinu, Y představuje karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu a Z představuje substituovanou amidovou skupinu (dále označované jako sloučeniny obecného vzorce II) mohou připravit acylací odpovídajícího aminu sloučeninou obecného vzorce III, kde Z představuje karboxyskupinu.

Obvykle se postupuje tak, že se kyselina smíchá s vhodným aminem v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za přítomnosti báze, jako je triethylamin a kopulačního činidla, jako je diethylkyanofosfonát nebo anhydrid propylfosfonové kyseliny, při teplotě od asi 0 do asi 40’C, přičemž reakční doba je od asi 1 do asi 6 hodin,

Alternativně se kyselina může smíchat s vhodným aminem za přítomnosti karbodiimidu (například l-(l-3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu) v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je dichlormethan, při teplotě od asi 10 do asi 40°C, přičemž reakční doba leží v rozmezí od asi 2 do asi 24 hodin.

Požadované sloučeniny obecného vzorce I, kde Z nebo V představuje tetrazol—5-ylovou skupinu, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce I, kde Z nebo V představuje karboxyskupinu, převedením karboxylové skupiny na karbcxamidovou skupinu (tj. konverzí na sloučeniny obecného vzorce I, kde Z nebo V představuje skupinu C0NH₂), dehydratací vznikkých karboxamidů na nitrily (Z nebo V = CN) a následným převedením vzniklých nitrilů na tetrazolylsubstituované sloučeniny působením vhodného azidu.

Kyselina se převádí na imidazolid obvykle reakcí s karbonyldiimidazolem v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě od asi 15 do asi 40C v průběhu asi 30 minut až asi 4 hodin, účelně při teplotě místnosti během 1 hodiny. Výsledný imidazolid se převede na odpovídající amid probubláváním plynného amoniaku reakční směsí při teplotě od 10’C do asi 40’C po dobu v rozmezí od asi 3 minut do asi 30 minut, přednostně při teplotě místnosti po dobu asi 5 minut nebo tak dlouho, dokud není reakce ukončena podle analýzy chromatografií na tenké vrstvě. Amid se převede na nitril působením anhydridu trifluoroctové kyse-Λ líny a triethylaminu v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě 0’C během asi 25 minut až 2 hodin, přednostně během 30 minut. Požadovaný tetrazol se získá reakcí nitrilu s azidem sodným a chloridem amonným v dimethylformamidu při teplotě od asi 90 do asi 130°C během asi 7 až asi 60 hodin, přednostně při teplotě 120°C během 24 hodin.

Požadované sloučeniny obecného vzorce I, kde Z nebo V představuje 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ylskupinu, je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde Z nebo V představuje kyanoskupinu, konverzí nitrilu na amidoxim a reakcí amidoximu s karbonylačním činidlem za vzniku odpovídajícího 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4oxadiazolového derivátu.

Obvykle se při tom postupuje tak, že se nitril převede na amidoxim reakcí s hydroxylaminhydrochloridem za př i. ~ tomnosti báze, jako je uhličitan draselný, v alkoholickém rozpouštědle, při teplotě od asi 60 do asi 110’C během asi 5 až asi 24 hodin, přednostně v refluxujícím ethanolu během asi 18 hodin. Amidoxim se převede na odpovídající

4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazolový derivát reakcí karbonyldiimidazolu s triethyleminem v refluxujícím ethylacetátu během 24 hodin.

Proléčiva sloučenin obecného vzorce I obsahujících karboxylovou skupinu je možno připravit reakcí kyseliny s vhodným alkylhalogenidem za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě od asi 15 do asi 100’C během asi 1 až asi 24 hodin.

Alternativně se muže kyselina nechat reagovat s příslušným alkoholem, který působí též jako rozpouštědlo, za přítomnosti katalytického množství kyseliny, jako je koncentrovaná kyselina sírová, při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 120’C, přednostně při teplotě zpětného toku po dobu od asi 1 do asi 24 hodin.

Požadované sloučeniny obecného vzorce III, kde R^, R₂, R₃, R₄ a R₉ mají výše uvedený význam, X představuje oxyskupinu, Y představuje karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu a Z představuje karboxyskupinu je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce IV cyklizací a následnou hydrolýzou. Alternativně lze hydrolyzačni stupeň vypustit, a tak se získají požadovaná proléčiva.

Obvykle se přitom postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s bází, jako je uhličitan draselný, v alkoholickém rozpouštědle, jako je ethanol, při teplotě od asi 10 do asi 40’C, přednostně při teplotě okolí, po dobu asi 2 do asi 18 hodin, načež následuje hydrolýza ve vodném alkoholickém rozpouštědle, jako je směsi methanolu a vody, s bází, jako je uhličitan draselný, při teplotě do asi 40 do asi 80 °C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu od asi 2 do asi 18 hodin.

Požadované sloučeniny obecného vzorce IV, kde R₃, R₂, R₃, R₄ a Rg mají výše uvedený význam, X představuje oxyskupinu, Y představuje karbonylovou skupinu nebo methy32 lenovou skupinu a P představuje známou chránící skupinu karboxylové skupiny (viz dále), je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce V acylací nebo alkylací (podle druhu chránící skupiny).

Pokud ve výchozích sloučeninách obecného vzorce V přestavuje Y karbonylovou skupinu, nechá se při této reakci na takovou výchozí sloučeninu působit chráněná jednosytná kyselina odvozená od Epnochloridu fumarové kyseliny, jako je monoalkylester chloridu kyseliny fumarové, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je dichlormethan, při teplotě od asi 10 do asi 50*C, obvykle při teplotě okolí, po dobu od asi 6 do asi 18 hodin. Pokud ve sloučeninách obecného vzorce V představuje Y methylenovou skupinu, nechají se takové výchozí látky reagovat s vhodně chráněnou 4-halogenkrotonovou kyselinou, jako je alkyl-4-halogenkrotonát, za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě od asi 10 do asi 50’C, obvykle při teplotě okolí, po dobu od asi 12 do asi 72 hodin.

Požadované sloučeniny obecného vzorce V, kde R^,

R₂, R₃, R₄ a Rg mají výše uvedený význam, je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce VI hydroxyalkylací (modifikovanou Friedel-Craftsovou reakcí).

Přitom se obvykle postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce VI smíchá s Lewisovou kyselinou, jako je chlorid boritý, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je benzen nebo toluen, při teplotě přibližně v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku a reakční směs se udržuje po dobu asi 1 až asi 6 hodin pod atmosférou dusíku, aby vznikl intermediární komplex. Vzniklý komplex se nechá reagovat s vhodné substituovaným naftaldehydem, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako je benzen, za přítomnoti aminové báze, jako je triethylamin, při teplotě od asi 0 do asi 40*C, obvykle při teplotě okolí, po dobu od asi 30 minut do asi 18 hodin. Na závěr se provede odštěpení skupiny obsahující bor za kyselých podmínek.

Alternativně se sloučenina obecného vzorce V, kde Rj představuje 4-trifluormethylskupinu a R₄ přestavuje neopentylskupinu, může připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce Ví, kde R-j_ představuje 4-trif luormethylskupinu a R₄ přestavuje pivaloylskupinu, působí nadbytkem silné báze, přednostně 2,5 ekvivalentu n-butyllithia v bezvodém etherovém rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu, při teplotě přibližně v rozmezí od teploty okolí do 50’C, po dobu od asi 1 hodiny do asi 3 hodin, načež se výsledný dianion nechá reagovat s příslušným naftaldehydem. Výsledná 2-(α-hydroxymethylnaftalenová)sloučenina obecného vzorce V, kde R₄ představuje pivaloylskupinu, se převede na sloučeninu obecného vzorce V, kde R^ představuje 4-trifluormethylskupinu a R₄ přestavuje neopentylskupinu, redukcí pivalamidové funkční skupiny takovým redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo boran, přednostně komplex boran-tetrahydrofuran, v etherovém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při zvýšené teplotě, obvykle při teplotě zpětného toku. Sloučeniny obecného vzorce V, kde R-[_ představuje 4-trifluormethylskupinu a R₄ představuje alkylskupinu, včetně neopentylskupiny, je alternativně možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI, kde představuje 4-trif luormethylskupinu a R₄ představuje terč.butoxykarbonylskupinu, s nadbytkem, přednostně 2,4 ekvivalentu, terc.butyllithia, při teplotě od asi -50 do asi 0’C v etherovém rozpouštědle, jako je bezvodý tetrahydrofuran, v průběhu asi 2 až asi 4 hodin. Vzniklý dianion se potom nechá kopulovat s příslušným naftaldehydem. Výsledný 2-(a-hydroxymethylnaftalen) vzorce V, kde R^ přestavuje 4-trif luormethylskupinu a R₄ představuje terč.butoxykarbonylskupinu, se nechá reagovat s kyselinou, a tim se převede na sloučeninu obecného vzorce V, kde představuje 4-trifluormethylskupinu a R₄ představuje atom vodíku. Tato sloučenina se převede na sloučeninu obecného vzorce V, kde Rj představuje 4-trifluormethylskupinu a R₄představuje alkylskupinu, redukční aminací za podobných podmínek, jakých se používá při přípravě sloučenin obecného vzorce VI.

Požadované sloučeniny obecného vzorce VI, kde ,

R₂ a R₄ mají význam uvedený výše, je možno připravit z vhodného odpovídajícího anilinu redukční aminací.

Přitom se obvykle anilin nechá reagovat s příslušným alkylaldehydem v protickém kyselém rozpouštědle, jako je koncentrovaná kyselina octová, při teplotě od asi 10 do asi 50’C, přednostně při teplotě okolí, po dobu od asi 30 minut od asi 4 hodin, načež se provede redukce, například za použití tetrahydroboritanu sodného při teplotě od asi 0’C do asi 20’C v průběhu asi 15 minut až asi 4 hodin.

Alternativně se může anilin nechat reagovat s příslušným alkylaldehydem v aprotickém rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan, za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, při teplotě od asi 15 do asi 40’C, přednostně při teplotě okolí, během asi 1 až asi 20 hodin, načež následuje redukce, například za použití natriumtriacetoxyborhydridu při teplotě od asi -20’C přibližně do teploty okolí bělem asi 1 až asi 20 hodin.

Při postupu podle reakčního schématu II se požadované sloučeniny obecného^vzorce VII, kde R^, R₂, R3, R₄a Rg mají výše uvedený význam, X představuje thioskupinu, Y představuje karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu a Z představuje substituovanou amidovou skupinu mohou připravit acylací odpovídajícího aminu sloučeninou obecného vzorce

VIII nebo IX, kde Z představuje karboxyskupinu. Tato reakce se obvykle provádí způsobem popsaným výše v souvislosti se sloučenina obecného vzorce II.

Požadované sloučeniny obecného vzorce VIII, kde R^, R₂, R₃, R₄ a R_g mají výše uvedený význam, X představuje thioskupinu, Y představuje methylenovou skupinu, je možno připravit z příslušných sloučenin obecného vzorce IX, kde Y představuje karbonylovou skupinu dvoustupňovým postupem zahrnujícím nejprve redukci a poté oxidaci.

Obvykle se postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce IX úplně redukuje, například za použití komplexu boran-methylsulfid, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je tetrahydrofuran, při teplotě od asi 20 do asi 80’C, přednostně při teplotě zpětného toku, v průběhu asi 1 až asi 6 hodin. Vzniklý alkohol se potom oxiduje na sloučeninu obecného vzorce VIII, například za použití dvoustupňového postupu zahrnujícího nejprve Swernovu oxidaci a poté oxidaci pufrovaným chloritanem sodným v acetonitrilu a vodným peroxidem vodíku při teplotě od asi -10 do asi 25’C po dobu od asi 30 minut od asi 4 hodin. Alternativně se může alkohol přímo oxidovat na kyselinu za použití terc.butylhydroperoxidu a cetyltrimethylamoniumsulfátu ve vodné směsi při pH nad 13.

Požadované sloučeniny obecného vzorce IX, kde K-j_, R₂, Rj , R₄ a Rg mají výše uvedený význam, je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce X alkylací s následnou epimerizací a závěrečnou hydrolýzou.

Přitom se obvykle postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce X nechá reagovat s bází, jako je lithiumdiisopropylamid, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je směs cyklohexanu a tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -100 do asi -20’C pod atmosférou dusíku po dobu od asi 30 minut do asi 3 hodin. Potom se k reakční směsi přidá vhodný alkylhalogenacetát, jako je terc.butylbromacetát a vzniklá směs se míchá podobu asi 2 až asi 24 hodin při teplotě od asi 10 do asi 40’C, přednostně při teplotě okolí. Alkylovaný produkt se epimerizuje na výlučně trans-isomery za použití báze, jako je uhličitan draselný, v alkoholickém rozpouštědle, jako je ethanol, během 1 až 6 hodin, při teplotě od asi 40 do asi 80°C, přednostně při 60’C. Výsledný terč.butylester se může hydrolyzovat působením kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je dichlormethan.

Požadované sloučeniny obecného vzorce X, kde R^,

R₂, R₃, R₄ a Rg mají výše uvedený význam, je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XI kopulací za přítomnosti karbodiimidu.

Přitom se sloučenina obecného vzorce XI zpravidla smíchá s vhodným karbodiimidem, jako je hydrochlorid l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je dichlormethan, při teplotě od asi 10 do asi 50’C, obvykle při teplotě okolí a reakční směs se udržuje po dobu od asi 5 do asi 24 hodin.

Požadované sloučeniny obecného vzorce XI, kde %

R₂, R-j, R₄ a Rg mají výše uvedený význam, je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce V solvolytickým vytěsňováním.

Přitom se obvykle postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce V míchá s kyselinou merkaptooctovou ve vodném kyselém prostředí při teplotě od asi 60‘C do asi

120C, účelné při teplotě zpětného toku, po dobu od asi 2 do asi 6 hodin.

Alternativně je možno požadované sloučeniny obecného vzorce XI, kde R^, R₂, R₃, R₄ a R_g mají výše uvedený význam, připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce V solvolytickým vytěsněním s cyklizací na laktam a následující epimerizací.

Obvykle se přitom postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s kyselinou merkaptojantarovou v prostředí karboxylové kyseliny, například kyseliny propionové, jako rozpouštědla, za zahřívání na asi 100 až asi 140 “C po dobu do asi 2 do asi 72 hodin za použití prostředku k odstraňování vody, jako je například profukování vrchního prostoru reakční nádoby dusíkem. Cyklizovaný produkt se epimerizuje na transisomery působením báze, jako je alkoxid kovu v odpovídajícím alkoholickém rozpouštědle, jako je přednostně methoxid sodný v methanolu, za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, při teplotě přibližně v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku, během asi 1 až asi 24 hodin.

Výchozí látky a reakční činidla potřebná k provádění reakcí znázorněných ve výše uvedených reakčních schématech (jako je například 4-halogenanilin, 1-naftaldehyd, monoethylester fumarové kyseliny, estery aminokyselin a činidla pro zavádění proléčivových zbytků a chráněných forem) jsou snadno dostupná nebo je může odborník v tomto oboru snadno syntetizovat konvenčními metodami organické syntézy. Některé z preparativních metod uvedených v tomto popisu budou vyžadovat chránění vzdálené funkční skupiny (například karboxylové skupiny). Potřeba chránících skupin bude závislá na druhu vzdálené funkční skupiny a podmínkách přípravy. Posouzení této potřeby je v rozsahu zkušeností běžného odborníka v tomto oboru. Obecný popis chránících skupin (jako je například halogenalkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylmethylskupina a trialkylsilylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí), jakož i jejich použití je uvedeno v publikaci T. W. Greene, Protectiv Groups of Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku, a proto se vyskytují ve formě enantiomerů nebo diastereomerů. Diasteromerické směsi je možno dělit na individuální diastereomery na základě jejich fyzikálně chemických odlišností o sobě známými metodami, například chromatografií a/nebo frakční krystalizaci. Enantiomery (například sloučenin obecného vzorce III, VIII nebo IX) je možno dělit tak, že se enantiomerická směs převede na diasteromerickou směs (například ester nebo sůl) reakcí s vhodnou opticky aktivní sloučeninou (například alkoholem nebo aminem), potom se oddělí diastereomery a převedou (například hydrolýzou nebo kyselením) na odpovídající čisté enantiomery. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové isomery, včetně diastereomerů a enantiomerů.

Některé ze sloučenin podle vynálezu, například sloučeniny, v nichž Z obsahuje kyselinovou skupinu, jsou kyselé a mohou tvořit soli s farmaceuticky vhodným kationtem. Všechny takové soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu a je možno je připravovat konvenčními metodami. Tak například je možno je připravit jednoduše tak, že se kyselé a zásadité části smíchají, obvykle ve stechiometrickém poměru, ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí, podle toho, jak je to vhodné. Soli se izolují bud filtrací nebo srážením nerozpouštědlem s následující filtrací, nebo odpařením rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků také lyofilizací.

Některé ze sloučenin podle vynálezu, například sloučeniny, kde Y představuje methylenskupinu a Z obsahuje aminoskupinu, jsou bázické a mohou tvořit soli s farmaceuticky vhodným aniontem. Všechny takové soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu a je možno je připravovat konvenčními metodami. Tak například je mo-ino je připravit jednoduše tak, že se kyselé a zásadité části smíchají, obvykle ve stechiometrickém poměru, ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí, podle toho, jak je to vhodné. Soli se izolují buď filtrací nebo srážením nerozpouštědlem s následující filtrací, nebo odpařením rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků také lyofilizací.

Některé ze sloučenin podle vynálezu také tvoří hydráty nebo solváty a také tyto formy spadají do rozsahu vynálezu.

Všechny sloučeniny podle vynálezu se dobře hodí pro terapeutické použití jako činidla snižující hladinu LDL cholesterolu v plasmě savců, zejména člověka. Vzhledem k tomu, že koncentrace cholesterolu v krvi je úzce spjata s vývojem kardiovaskulárních, cerebrálních vaskulárních nebo periferních vaskulárních poruch, tyto sloučeniny díky svému hypocholesterolemickému účinku způsobují prevenci, zadrženi a/nebo regresi atherosklerosy.

Hypocholesterolemickou účinnost těchto sloučenin je možno stanovit zjištěním účinku těchto sloučenin na působení skvalen syntethasy prostřednictvím měření celkové konverze [l-³H]farnesyldifosfátu na [³H]skvalen v podstatě způsobem, který je popsán v publikaci Meth. Enzymol. 110, 359, 1985, za použiti systému spotřebovávajícího kyslík a vytvá40 řejícího anaerobní atmosféru popsaného v Analyt. Biochem. 203, 310, 1992, ve srovnání se známými kontrolními látkami, například zaragozovou kyselinou A.

Použití postup lze v krátkosti popsat takto: 3 μΐ dimethylsulfoxidu (kontrolní pokus) nebo 3 μΐ dimethylsulfoxidu s obsahem zkoušené sloučeniny se přidají k 47 μΐ roztoku kofaktoru skvalen syntethasy (SQS) a substrátu (roztok SQSsjkofaktor/substrát obsahuje Κ_χΡΟ₄ (50mM, pH = 7,4), chlorid hořečnatý (5,0mM), NADP⁺ (411μΜ), glukosa-6fosfát (3,4mM), glukosa-6-fosfát dehydrogenasu (20 j/ml), fluorid sodný (15mM), askorbát sodný (78,lmM), askorbát oxidasu (31,3 j/ml) a 1,56-násobek uvedené konečné koncentrace [³H]FPP (specifická aktivita 380/pmol), jakož i pufr PMED (25 μΐ) [pufr PMED obsahuje Κ_χΡΟ₄ (50mM, pH = 7,4), chlorid hořečnatý (5mM), kyselinu ethylendiamintetraoctovou (l,0mM) a dithiothreitol (5,0mM)] s obsahem mikrosomálního proteinu (1 mg/ml) [koncentrace při konečném stanovení: 48mM Κ_χΡΟ₄ (pH = 7,4), 44,8mM chlorid hořečnatý, 0,33mM kyselina ethylendiamintetraoctová, l,67mM dithiothreitol, 258μΜ NADP⁺, 2,lmM glukosa-6-fosfát, 0,95 j glukoxa-6-fosfát dehydrogenasy, 9,5mM fluorid sodný, 50mM askorbát sodný, 1,5 j askorbát oxidasy, 4% dimethylsulfoxid a 5,1μΜ [³H]farnesyldifosfát. Směs se 30 minut inkubuje při 30’C a potom se enzymatické reakce ukončí postupným přidáním 40 μΐ 10M roztoku hydroxidu sodného, 40 μΐ ethanolu a 10 μΐ roztoku skvalenu v chloroformu o koncentraci 2 mg/ml. Po zmýdelnéní (90 minut při 37’C) se alikvotní vzorky nanesou na silikagelové desky pro chromatograf ii na tenké vrstvě a nově vytvořený skvalen se oddělí od nezreagovaného substrátu chromatograficky za použití systému toluen-ethylacetát v poměru 9 : 1 pro eluci. Skvalenový pás se vizualizuje jodovými parami, sejme a přidá k scintilační tekutině Aqualsol-2. Aktivita skvalensyntethasy se vyjádří v pmol skvalenu vytvořeného z farnesyldifosfá41 tu, vztaženo na 1 minutu inkubace při 37’C a 1 mg mikrosomálního proteinu. Toto vyjádření je založeno na stechiometrii reakce, při níž 2 mol [³H]farnesyldifosfátu zreagují za vzniku 1 mol [³H] skvalenu, přičemž polovina radioizotopové značky se ztratí z polohy C-l prenylujícího [³H]farnesyldifosfátu v důsledku uvolnění vodíku 1-pro-S.

Jako zdroje skvalen syntethasové aktivity se použije krysích hepatických mikrosomů, jak je to popsáno v publikaci Harwood et al., J. Lipid. Res. 34, 377, 1993. Použití postup lze v krátkosti popsat takto: jaterní tkáň se opláchne ve fosfátem pufrovaném roztoku chloridu sodného a bezprostředně na to homogenizuje při 4’C v pufru PMED za použití tkáňového homogenizátoru Dounce. Homogenáty se 20 minut centrifugují při 10 000 x g a 4’C a výsledné supernatanty se 90 minut centrifugují při 178 000 x g a 4’C. Mikrosomální pelety se respenduje v pufru PMED pomocí Potter-Elvehiemovy třecí misky a suspenze se skladuje ve zmrazeném stavu za chlazení kapalným dusíkem až do doby použití. U takových přípravků není pozorována žádná podstatná ztráta aktivity enzymu během 3 měsíců.

Hypolesterolemickou léčebnou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno demonstrovat metodami, které jsou založeny na standardních postupech. Tak například účinnost těchto sloučenin in vivo při inhibici biosyntézy cholesterolu je možno stanovit postupem, který publikovali Hughes st al., v J. Biol. Chem. 252: 548 (1977).

Účinnost těchto sloučenin je možno stanovit u samců myši CD1 na základě množství hypocholesterolemického činidla, které sníží biosyntézu cholesterolu v játrech vzhledem ke kontrolnímu pokusu. Samci myši CD1 dostávají stravu bez cholesterolu při denním režimu 12 hodin světlo/12 hodin tma. Uprostřed světelného cyklu se zvířatům podá 0,5ml orální bolus roztoku chloridu sodného s obsahem methylcelulosy (0,25 %), smáčedla Tween 80 (0,6 %) a ethanolu (10 %) (kontrolní zvířata) nebo orální bolus, který kromě toho obsahuje požadovanou koncentraci zkoušené sloučeniny. Jednu hodinu po podání bolu obdrží zvířata intraperitoneální injekci (0,15 ml) [¹⁴C]-mevalonolaktonu rozpuštěného ve vodě (0,5 μ<2ί/zvíře) . Jednu hodinu pod injekci radioaktivního přípravku se zvířata usmrtí, odejmou se jim játra, provede se zmýdelnění (za použití 2,5M roztoku hydroxidu draselného při 60’C, 2 hodiny) a směs se extrahuje petroletherem a ethanolem. Po zmýdelnění se změří radioaktivita. Celková radioaktivita v játrech se přepočítá za použití údaje o hmotnosti jater. Stupeň inhibice biosyntézy cholesterolu se vyjádří jako procentický podíl celkové radioaktivity u ošetřených zvířat, vztaženo na kontrolní zvířata. Výše uvedené stanovení provedené s určitým rozmezím dávek zkoušených sloučenin umožňuje stanovení přibližné hodnoty EDg₀in vivo redukce biosyntézy cholesterolu v játrech.

Hypercholesterolemickou léčebnou účinnost sloučenin podle vynálezu je také možno demonstrovat stanovením množství činidla potřebného pro snížení hladiny cholesterolu, například hladiny LDL cholesterolu, v plasmě určitých savců, jako jsou například kosmanovití, kteří vykazují podobný profil lipoproteinu v plasmě jako lidé (Crook et al., Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Inhibitory syntézy cholesterolu, například inhibitory HMG-CoA reduktasy a inhibitor skvalen synthetasy, kterým je kyselina zaragozová A, snižují koncentrace cholesterolu v plasmě u těchto druhů (Baxter et al., J. Biol. Chem. 267, 11705, 1992). Dospělí kosmani se přidělí do léčebných skupin tak, aby každá skupina vykazovala podobnou celkovou koncentraci cholesterolu v plasmě ± směrodatná odchylka. Po přidělení do skupin se kosmanům každý den podává zkoušená sloučenina v podobě přísady ke stravě nebo intragastrickou intubací po dobu od do 8 týdnů. Kontrolní kosmani dostávají pouze vehikulum pro dávku. Celkový obsah LDL a HDL cholesterolu v plasmě je možno stanovit v libovolném okamžiku průběhu studie tak, že se odebere krevních vzorek z antekubitální vény a plasmové lipoproteiny se rozdělí jednotlivých podtříd centrifugací s hustotním gradientem, načež se výše uvedeným způsobem (Crook et al., Arteriosclerosis 10, 625, 1990) změří koncentrace cholesterolu.

Antiatherosklerotické účinky sloučenin podle vynálezu je možno stanovit na základě množství činidla potřebného pro snížení ukládání lipidů v aortě králíka. Samci novozélandského bílého králíka se krmí stravou obsahující 0,4 % cholesterolu a 5 % arašídového oleje po dobu 4 dnů (krmení se podává jednou denně). Z marginální ušní vény se králíkům odebere krevní vzorek a určí se celková hladina cholesterolu v plasmě. Potom se králíci rozdělí do ošetřovaných skupin tak, aby každá skupina vykazovala podobnou hodnotu celkové hladiny cholesterolu v plasmě ± směrodatná odchylka. Po přidělení do skupin se králíkům jednou denně podává zkoušená sloučenina ve formě krmivové přísady nebo na malém kousku želatinové cukrovinky. Kontrolní králíci dostávají pouze vehikulum, at již v krmivu nebo na želatinové cukrovince. V průběhu studie se pokračuje v podávání potravy s obsahem cholesterolu a arašídového oleje a v podávání zkoušené sloučeniny. Hladinu cholesterolu v plasmě je možno stanovit v libovolném okamžiku v průběhu studie pomocí odběru krevního vzorku z marginální ušní vény. Po 5 měsících se králíci usmrtí, vyjmou se jim aorty z hrudního koše až k rozvětvení iliakálních artérií. Aorty se očistí od adventitia, podélně otevřou a obarví barvivém Sudan 4 (Holman et al., Lab. Invest. 1958, 7, 42 až 74). Procentický podíl obarvené plochy povrchu se kvantifikuje densometricky za použití systému pro analýzu obrazů Optimas (Optimas Image Analyzing System; Image Proccesing Systems). Snížené ukládání lipidů je indikována snížením procentického podílu vybarvené plochy povrchu ve skupině léčených zvířat ve srovnání s kontrolními králíky.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, který zajistí dopravení inhibitoru skvalen synthetasy do střev nebo jater. Tyto metody zahrnují orální, parenterální, intraduodenální cestu atd.

Při jednom způsobů podávání inhibitoru skvalen synthetasy podle vynálezu se tato látka může podávat jednou večer před spaním. Alternativně se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat 2 až 3 x denně bud současně s jídlem, nebo mino ně. V každém případě bude množství a doba podání sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu záviset na léčeném subjektu, závažnosti jeho postižení, způsobu podávání a úsudku ošetřujícího lékaře. S ohledem na značnou variabilitu mezi jednotlivými pacienty je nutno dále uvedené dávkování považovat jen za orientační a ošetřující lékař může dávky léčiva nastavit pro vhodné snížení hladiny cholesterolu v plasmě u konkrétního pacienta. Při uvažování o vhodném požadovaném stupni hypocholesterolemické účinnosti musí lékař vzít v potaz různé faktory, jako je výchozí hladina cholesterolu, jiné faktory představující kardiovaskulární ohrožení, anamnéza a věk a motivace pacienta. Odborníkům v tomto oboru jsou známy pokyny Národního výchovného programu o cholesterolu (National Cholesterol Education Program) (v oběhu r. 1991; 83: 2154).

Obvykle leží účinná dávka inhibitoru skvalen synthetasy podle vynálezu v rozmezí od 0,0005 do 50 mg/kg/den, přednostně od 0,001 do 25 mg/kg/den, nejvýhodněji do 0,005 do 5 mg/kg/den. Pro člověka o průměrné hmotnosti 70 kg bude tedy denní dávka činit 0,000035 až 3,5 g, přednostně 0,00007 až 1,75 g, nejvýhodněji 0,00035 až 0,35 g.

Sloučeniny podle vynálezu také vykazují široké spektrum antifungální účinnosti, což lze potvrdit zřeďovací metodou na živné půdě nebo agaru.

Pokud se sloučeniny podle vynálezu podávají za účelem léčení fungálních infekcí, obvykle by se mělo používat jako jednotkové dávky dávky v rozmezí od 0,0005 do 100 mg/kg/den.

.¾

Antifungální účinnost sloučenin podle vynálezu je možno stanovit bioesejem za použití Cryptococcus bhutenensis FD 23971. Deset dnů starý šikmý agar s C. bhutenensis se promyje 10 ml sterilní vody a 300 μΐ suspenze se smíchá se zkušebním médiem obsahujícím 0,67% médium s kvasinkovým dusíkem (Yeast Nitrogen Based Medium, Difco) a 0,5% glukosu. 150 ml teplého média se nalije na sterilní polystyrénové misky pro bioesej (245 x 245 x 20 mm) a nechá ztuhnout. V tuhém médiu se korkovrtem číslo 2 vytvoří dobře oddělené jamky a do těchto jamek se tečkováním přidá vhodný roztok zkoušené sloučeniny. Misky se inkubují 2 až 3 dny při 28C a standardním způsobem se změří inhibiční zóny (vzhledem ke kontrole).

Při antifungálním léčení se sloučeniny podle vynálezu podávají savcům, například člověku, konvenčními metodami.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory biosyntézy cholesterolu, mohou také snižovat hladinu isoformy 4 apolipoproteinu E, která cirkuluje v krevním proudu. Isoforma 4 apolipoproteinu E, která se vytváří v mozku, cirkuluje také centrálním nervovým systémem a je přítomna v mozkomíšním moku. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení Alzheimerovy choroby.

Isoforma 4 apolipoproteinu E (ApoE isoforma 4) je apolipoprotein, který představuje genový produkt allely apolipoproteinu E typu 4 vnášený do krevního proudu na lipoproteinech, včetně LDL. Přítomnosti jedné nebo dvou kopií allely apolipoproteinu typu 4 je považována za velmi zvýšený rizikový faktor pro vývoj Alzheimerovy choroby. Receptory lipoproteinu o nízké hustotě (LDL receptory) v játrech jsou zodpovědné za absorpci a odebírání různých lipoproteinů, včetně některých obsahujících ApoE isoformu E z krevního proudu. LDL receptory jsou regulovány represory genu odvozenými od cholesterolu, které potlačují transkripc LDL receptoru. Inhibice biosyntézy cholesterolu snižuje pří tomnost těchto represorů LDL genu odvozených od cholesterolu. Tím se zmírní potlačení produkce LDL receptoru, což vede k produkci přídavných LDL receptorů v játrech, a to má za následek odstranění přídavných množství lipoproteinů, včetně lipoproteinů obsahujících ApoE typu 4 z krevního proudu.

Účinnost sloučenin podle vynálezu při léčení Alzheimerovy choroby je možno stanovit zjištěním účinku těchto sloučenin na působení skvalen syntethasy prostředO , nictvím měřeni celkove konverze [1- H]farnesyldifosfatu na [³H]skvalen v podstatě způsobem, který je popsán v publikaci Meth. Enzymol. 110, 359, 1985, za použití systému spotřebovávajícího kyslík a vytvářejícího anaerobní atmosféru popsaného v Analyt. Biochem. 203, 310, 1992, ve srovnání se známými kontrolními látkami, například zaragozovou kyselinou A. Toto stanovení je podrobněji popsáno výše.

Léčebnou účinnost sloučenin podle vynálezu v případě Alzheimerovy choroby je také možno demonstrovat stanovením množství činidla potřebného pro snížení hladiny cholesterolu, například hladiny LDL cholesterolu, v plasmě určitých savců, jako jsou například kosmanovití, kteří vykazují podobný profil lipoproteinu v plasmě jako lidé (Crook et al., Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Inhibitory syntézy cholesterolu, například inhibitory HMG-CoA reduktasy a inhibitor skvalen synthetasy, kterým je kyselina zaragozová A, snižují koncentrace cholesterolu v plasmě u těchto druhů (Baxter et al., J. Biol. Chem. 267, 11705, 1992). Tato zkouška je podrobněji popsána výše.

•A

Při léčení Alzheimerovy choroby je možno sloučeniny podle vynálezu podávat konvenčními metodami. Účinná dávka inhibitoru skvalen synthetasy podle vynálezu při léčení Alzheimerovy choroby bude u dospělých ležet obvykle v rozmezí od asi 1 do asi 1000 mg (přednostně od 5 do 100 mg). Tuto dávku je možno podávat najednou nebo v podobě dvou až čtyř dílčích dávek. Dobře se může použít i dávkování zvýšeného podle potřeb.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory syntézy skvalen, jsou účinné při léčení acne vulgaris. Skvalen je hlavní součástí seba a dospělých tvoří přibližně 12 % seba. Závažnost onemocnění acne vulgaris vykazuje přímou korelaci s rychlostí sekrece seba a u několika sloučenin snižujících rychlost sekrece seba byla zjištěna účinnost proti akné. Prostřednictvím inhibice skvalenu mohou sloučeniny podle vynálezu snižovat rychlost sekrece seba, a tím zlepšovat stav při postižení akné,. Po pubertě se koncentrace skvalenu v sebu čtyřnásobně zvyšuje a předpokládá se, že samotné toto zvýšení koncentrace skvalenu nebo jeho souhra s jinými změnami složení seba nebo s rychlostí sekrece seba usnadňuje vývoj akné. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při prevenci nebo zmírňování akné prostřednictvím snižování procentického podílu a celkového množství skvalenu v sebu.

Kromě snižování hladiny skvalenu v sebu mohou sloučeniny podle vynálezu prostřednictvím omezené tvorby epoxidů vést ke tvorbě seba s nižší zánětlivostí (metabolickým působením vždy přítomného P. acnes). Sloučeniny podle vynálezu mohou tedy vykazovat dvojí účinek při potlačování akné a představují tedy prostředek pro novou lepší léčbu akné ve srovnání s běžnými keratolytickými a antiandrogenními terapiemi.

Účinnost sloučenin podle vynálezu proti akné je možno demonstrovat zkoušením in vitro účinků těchto sloučenin v kultuře humánní mazové žlázy za použití podobných podmínek, jaké jsou popsány v FEBS Letters 200(1), 173 až 176 (1986) a J. Cell Science 95, 125 až 136 (1990). Přitom se kultura humánní mazové žlázy inkubuje se zkoušenou sloučeninou a v krátkém intervalu poté se měří produkce seba a kvalitativní změny jeho složení, přičemž naměřená data se porovnávají s kontrolními kulturami a kulturami ošetřenými jinými účinnými látkami.

Při léčení akné sloučeninami podle vynálezu se může používat konvenčních způsobů podávání. Každá dávkovači jednotka při léčení akné by měla přednostně obsahovat 0,001 až 1000 mg, s výhodou 0,01 až 400 mg účinné přísady. Denní dávka použitá pro léčení dospělého člověka by měla přednostně ležet v rozmezí od 0,001 do 5 000 mg, zvláště pak v rozmezí od 0,01 do 2 000 mg. Toto množství lze podávat v jedné až čtyřech denních dávkách v závislosti například na způsobu podávání a stavu pacienta.

Sloučenin podle vynálezu se také může používat v kombinaci s jinými farmaceutickými činidly. Tak například se jich může používat v kombinaci s fibráty, niaciny, ionexovými pryskyřicemi, antioxidanty, inhibitory Acat a sekvestranty žlučové kyseliny, jakožto prostředku pro snižování hladiny cholesterolu v plasmě a prostředku pro léčení atherosklerosis. Alternativně jich lze použít ve spojení s jinými činidly proti akné (například topickými antibiotiky). Při kombinované terapii se jak inhibitory skvalensynthetasy podle vynálezu, tak jiná léčiva podávají savcům (například lidem) konvenčními metodami.

Sloučeniny je možno podávat jednotlivě nebo dohromady ve formě jakýchkoliv konvenčních orálních nebo parenterálních dávkovačích forem, jako jsou kapsle, tablety, prášky, oplatky, suspenze nebo roztoky. Pro orální podávání, kterému se dává přednost, se může použít farmaceutických prostředků v podobě roztoků, suspenzí, tablet, pilulí, kapslí, prášků apod.

V závislosti na zamýšleném způsobu podávání mohou mít farmaceutické prostředky podle vynálezu podobu různých pevných, polopevných nebo kapalných dávkovačích forem, jako například podobu tablet, pilulí, kapslí, prášků, kapalin, suspenzí apod. Přednostně mají podobu jednotkových dávkovačích forem, které se hodí pro jednotlivé podání přesně odměřených dávek. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat běžné farmaceutické nosiče nebo excipienty, přičemž sloučenina nebo sloučeniny podle vynálezu tvoří v těchto prostředcích účinnou složku. Takové farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat i jiná medicinální nebo farmaceutická činidla, nosiče, adjuvanty atd.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 95, přednostně 1 až 70 % sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu. Podávaný prostředek bude v každém případě obsahovat sloučeninu nebo sloučeniny podle vynálezu v množství účinném pro léčení symptomů léčeného pacienta, tj. symptomů hypercholesterolemie, atherosklerosy, Alhzeimerovy choroby nebo fungální infekce.

V případě pevných farmaceutických prostředků se může používat konvenčních netoxických pevných nosičů, jako jsou například mannitol, laktosa, škrob, stearan horečnatý, sodná sůl sacharinu, mastek, celulosa, glukosa, sacharosa, uhličitan hořečnatý apod., vždy ve farmaceutické čistotě.

Kapalné farmaceutické prostředky je možno vyrábět rozpuštěním, dispergací, nebo jinou úpravou, sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu a případným smísením s farmaceutickými adjuvanty a nosiči, jako jsou například voda, roztok chloridu sodného, vodný roztok dextrosy, glycerol, ethanol apod., pomocí nichž se účinná přísada převede do podoby roztoku nebo suspenze.

Způsoby výroby různých farmaceutických prostředků obsahujících určené množství účinné přísady jsou známé nebo jsou odborníkům v tomto oboru zřejmé ve světle tohoto popisu. Vhodné příklady jsou uvedeny v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter Pa, 15. vydání, 1975.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ethylester trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl) -1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny

Příklad 1A (4-Chlorfenyl)(neopentyl)amin

Pivalaldehyd (20,4 g, 236 mmol, 25,6 ml) se při teplotě okolí přidá k roztoku 4-chloranilinu (30,2 g, 236 mmol) v koncentrované kyselině octové (475 ml). Po 1,5 hodiny se reakční směs ochladí na 0’C a během 15 minut se k ní po částech přidá natriumborhydrid (11,7 g, 307 mmol). Získaná směs se míchá 1 hodinu a zředí vodou. Zředěná směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí postupně vodou (3x), 2N vodným roztokem hydroxidu sodného (2x), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 47,2 g (99 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky, které se použije v surovém stavu pro následující stupeň.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃): δ 7,10 (d, 2H), 6,53 (d, 2H), 3,65 (br s, 1H), 2,85 (s, 2H), 0,98 (s, 9H).

Příklad 1B (5-Chlor-2-neopentylaminofenyl)naftalen-l-ylmethanol

Roztok (4-chlorfenyl)(neopentyl)aminu (6,58 g, 33,3 mmol) v benzenu (15 ml) se při 0’C pod atmosférou dusíku přidá k roztoku chloridu boritého (1,OM v xylenech, 36,6 ml,

36,6 mmol) v benzenu (40 ml). Po skončení přídavku se získaná směs 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, opět ochladí na 0’C a přidá se k ní roztok 1-naftaldehydu (5,72 g, 36,6 mmol, 5,0 ml), triethylaminu (6,74 g, 66,6 mmol, 9,3 ml) a benzenu (15 ml). Získaná směs se míchá 1 hodinu, načež se zředí ethylacetátem a 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a intenzivně protřepe. Vodná vrstva se zalkalizuje 5N vodným roztokem hydroxidu sodného a vrstvy

Λ se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2x). Organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují, zkoncentrují za sníženého tlaku a přečistí mžikovou sloupcovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 7,95 g (67 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky.

MS (PCI): 354.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 8,00 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,42 (br s, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,38 (br s, 1H), 0,84 (s, 9 H).

Příklad 1C

Ethylester 3-[[4-chlor-2-(hydroxynaftalen-l-ylmethyl)fenyl]neopentylkarbamoyl]akrylové kyseliny

Chlorid monoethylesteru kyseliny fumarové (5,48 g,

33,7 mmol) se přidá ke směsi (5-chlor-2-neopentylaminofenyl) naftalen-l-ylmethanolu (7,95 g, 22,5 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (3,77 g, 45,0 mmol) v methylenchloridu (45 ml). Získaná směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí a zředí methylenchloridem. Zředěná směs se promyje vodou (2x) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 10,12 g (94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pěny.

MS (PCI): 480.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃, hlavní rotamer): S 7,85 - 7,69 (m, 4H), 7,58 - 7,15 (m, 6H), 6,51 (d, 1H), 6,18 (d, 2H), 4,44 (d, 1H), 4,06 (qd, 2H), 3,20 (d, 1H), 2,58 (d, 1H),

1,21 (t, 3H), 0,92 (s, 9H). _A

Příklad ID

Ethylester trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny

Uhličitan draselný (5,82 g, 42,2 mmol) se přidá k roztoku ethylesteru 3-[[4-chlor-2-(hydroxynaftalen-l-ylmethylfenyl]neopentylkarbamoyl]akrylové kyseliny (10,1 g,

21,1 mmol) v ethanolu (60 ml). Získaná směs se míchá 12 hodin při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklá zbytek se vyjme do etheru, promyje vodou (2x) a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodný a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se 8,75 g (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky..

MS (PCI): 481 (Μ + H*).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 7,91 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,59 (t, 1H),

7,51-7,30 (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,15 (qd, 2H), 3,48 (d.

1H), 3,09 (dd. 1H), 2,86 (dd, 1H), 1,26 (t, 3H), 1,04 (s, 9H).

Sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 2 až 6 se vyrobí postupem, jaký je popsán v příkladu 1.

Příklad 2

Ethylester trans-7,8-methylendioxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny výtěžek: 87 %

MS (PCI): 491 (M + H⁺).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) <5 7,86 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,32 (td, 1H),

6,93 (s, 1H), 6,58 (s, 1^,^5,97 (s, 1H), 5,87 (d, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,37 (d, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 1,26 (t, 3H), 1,07 (s, 9H).

Příklad 3

Ethylester trans-7-chlor-5-(1-bromnaftalen-2-yl)1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny výtěžek: 90 %

MS (PCI): 560 (M + H⁺).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) <5 8,30 (m, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,44 (d, 1H), 3,05 (dd,

1H), 2,84 (dd, 1H), 1,26 (t, 3H), 1,01 (s, 9H).

Příklad 4

Ethylester trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl) 1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4, l-benzoxazepin-3-octové kyseliny výtěžek: 67 %

MS (PCI): 510.

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) <5 8,36 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,91 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,15 (qd, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,48 (d,

1H), 3,09 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 1,26 (t, 3H), 1,04 (s, 9H).

Příklad 5

Ethylester trans-7-chlor-5-(4-hydroxynaftalen-l-yl)1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny výtěžek: 67 %

MS (PCI): 496.

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,33 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,38 (m, 5H), 6,95 (d,

1H), 6,61 (s.ílH), 6,56 (s, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,16 (dd,

1H), 2,89 (dd, 1H), 1,24 (t, 3H), 1,03 (s, 9H).

Příklad 5A

Ethylester trans-7-chlor-5-(4-dimethylaminonaftalen-l-yl)1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny výtěžek: 81 %

MS (PCI): 523.

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,33 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,49-7,28 (m, 5H),

7,16 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,15 (qd, 2H), 3,47 (d, 1H),

3,08 (dd, 1H), 2,94 (s, 6H). 2,84 (d, 1H). 1,26 (t, 3H), 1,03 (s, 9H).

Příklad 5B

Ethylester trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)1-neopentyl-l,2.3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny výtěžek: 88 %

MS (PCI): 461 (M + 2H⁺).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) <5 7,88 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,44 (td, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,52 (d, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,05 (s, 9H).

Příklad 5 C

Ethylester trans-7-chlor-5-(5-jodnaftalen-l-yl)1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny výtěžek: 86 %

MS (PCI): 606 (M + H⁺).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) <58,22 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,67 (t, 1H),

7,43 (m, 3H), 7,01 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,15 (qd, 2H), 3,48 (d, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 1,26 (t, 3H), 1,02 (s, 9H).

Příklad 5D

Ethylester trans-7-methylthio-5-(1-naftyl)l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny výtěžek: 89 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) <5 1,03 (s, 9H); 1,25 (t, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,85 (q,

1H); 3,08 (q, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,14 (c, 2H); 4,53, 4,46, 4,58, 4,61 (m, 2H); 6,4 (d,

1H); 6,63 (s, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,33 (q, 2H); 7,44 (t, 1H); 7,56 (c, 2H); 7,82 (d, 1H);

7,89 (d, 2H).

Příklad 5E

Ethylester trans-7-trifluormethoxy-5-(1-naftyl)l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny výtěžek: 43 %

Ή NMR (250 MHz, CDCIJ <5 1,04 (s, 9H); 1,25 (t, 3H); 2.87 (q, 1H); 3,11 (q,

1H); 3,5 (d, 1H); 4,15 (q, 2H); 4,55, 4,57, 4,59, 5,62 (m, 2H); 6,38 (d, 1H); 6,63 (s,

1H); 7,23 (c, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,46 (c, 3H); 7,58 (t, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,91 (d, 2H).

Příklad 5F

Ethylester trans-7,8-ethylendioxy-5-(1-naftyl)l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny výtěžek: 18 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,05 (s, 9H); 1,26 (t, 3H); 2,85 (q, 1H); 3,06 (q, 1H); 3,38 (d, 1H); 4,04, 4,25 (c, 6H); 4,52 (d, 1H); 4,59 (t, 1H); 6,03 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,56 (q, 2H); 7,8 (d, 1H); 7,87 (t, 2H).

Příklad 5G

Ethylester trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl)l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupy popsanými v příkladech ÍC a ID. výtěžek: 73 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,05 ( s, 9H); 1,26 (t, 3H); 2,87 (q, 1H); 3,12 (q,

1H); 3,57 (d, 1H); 4,15 (m, 2H); 4,54 (q, 1H); 4.61 (d, 1H); 6,67 (s, 1H); 6,83 (s, 1H);

7,31 (t, 1H); 7,44 (d, 2H); 7,61 (m, 3H); 7,86 (d, 1H); 7,92 (d, 2H).

Příklad 6

Ethylester trans-7,8-trimethylen-5-(naftalen-l-yl)1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4 , l-benzoxazepin-3-octové kyseliny výtěžek: 93 %

MS (PCI): 487 (M + H⁺).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) <5 7,87 (m, 3H), 7,63-7,29 (m, 5H), 6,69 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 3,55 (d, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,89 (m, 3H), 2,57 (m,

2H), 1,98 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,08 (s, 9H).

Příklad 6A

Methylester trans-7-chlor-5- (4-methylaminonaftalen-l-yl)1- neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny a-Chlorethylchlorformiát (109 mg, 765 μπιοί, 83 μΐ) se při 0’C přidá k roztoku ethylesteru trans-7-chlor-5-(4dimethylaminonaftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro2- oxo-4, l-benzoxazepin-3-octové kyseliny (364 mg, 696 μπιοί) v 1,2-dichlorethanu (3,5 ml). Získaná směs se zahřívá ke zpětnému toku. Po 4 hodinách se ke směsi přidá další ACE-C1 (380 μΐ). Další dávka ACE-C1 (750 μΐ) se ke směsi přidá příští ráno a také ráno druhého dne. Třetího dne ráno se hnědá reakční směs ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná hnědá pěna se vyjme do methanolu (7 ml) a směs se zahřívá 4 hodiny ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1 s obsahem 1 % triethylaminu. Získá se 279 mg (81 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové pěny.

MS (PCI): 495.

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,86 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43-7,29 (m, 4H), 6,68 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,56 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,10 (dd. 1H), 3,05 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H), 1,03 (s, 9H).

Příklad 6B

Ethylester trans-7-chlor-5-(4-fenylnaftalen-l-yl)1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny

Příklad 6 B- 1

Ethylester trans-7-chlor-5-(4-trifluormethansulfonyloxy)naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny

Anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (208 mg,

739 μπιοί, 120 μΐ) se při 0C přidá k roztoku ethylesteru trans-7-chlor-5-(4-hydroxynaftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazapin-3-octové kyeliny (305 mg,

616 μπιοί), pyridinu (195 mg, 2,46 mmol, 200 μΐ) a methylenchloridu (3 ml). Oranžová směs se postupně zahřeje na teplotu okolí, 5 hodin míchá a zředí etherem. Zředěná směs se promyje vodou (2 x) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje.

Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 356 mg (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

Ή NMR (250 MHz. CDCI₃) <5 8,17 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,67-7,36 (m, 6H), 6,59 (S, 1H). 6,47 (s, 1H), 4,56 (m. 2H), 4,15 (qd, 2H), 3,49 (d, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,85 (dd,'

1H), 1,26 (t, 3H), 1,03 (s. 9H).

Příklad 6B2

Ethylester trans-7-chlor-5-(4-fenylnaftalen-l-yl)-i-nsopentyl

1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny

Ke směsi ethylesteru trans-7-chlor-5-(4-trifluormethansulfonyloxynaftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny (160 mg, 255 μπιοί) v toluenu (2,5 ml) se postupně přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (9,4 mg, 8,2 μπιοί), 2M vodný roztok uhličitanu sodného (330 μΐ, 663 μπιοί), ethanol (1 ml), kyselina boronová (34,2 mg, 280 μιηοΐ) a chlorid lithný (21,6 mg, 510 μιηοΐ). Získaný oranžový roztok se 28 hodin zahřívá na 95 O. Vzniklý černý roztok se ochladí na teplotu okolí, zředí ethylacetátem, promyje IN vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 137 mg (97 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

MS (PCI): 556.

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) J8,01 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,63-7,34 (m, 11H), 6,73 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,53 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 1,28 (t, 3H), 1,09 (s, 9H).

Příklad 6 C

Ethylester trans-7-chlor-5-(4-karboxynaftalen-l-yl)-l-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny

Roztokem ethylesteru trans-7-chlor-5-(4-trifluormethansulfonyloxynaftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny (152 mg, 242 μιηοΐ), octanu draselného (95 mg, 968 μπιοί), octanu palladnatého (3 mg, 12 μπιοί), 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenu (27 mg, 48 μπιοί) a dimethylsulfoxidu (3 ml) se 10 minut pří 60’C vede plynný oxid uhelnatý a směs se udržuje pod atmosférou oxidu uhelnatého další 3 hodiny. Poté se reakční směs zředí vodou a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí preparativní chromatrografií na deskách za použití směsi chloroformu, methanolu a nasyceného roztoku hydroxidu amonného v poměru 80 : 15 : 1, jako elučního činidla. Získá se 99 mg (78 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové pevné látky.

MS (PCI): 524.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) d9,17 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,66-7,34 (m, 5H), 6,68 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,18 (qd, 2H), 3,51 (d, 1H), 3,12 (dd,

1H), 2,90 (dd, 1H), 1,27 (t, 3H), 1,06 (s, 9H).

Příklad 6D

Ethylester trans-7-chlor-5-(5-methylnaftalen-l-yl)-1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny

Methyllithium (1,4M roztok v etheru, 310 μΐ, 431 μπιοί) se při 0’C přidá k roztoku l-aza-5-stannabicyklo[3.3.3]undekanchloridu (127 mg, 431 μιηοΐ) a etheru (2 ml). Získaná směs se míchá 30 minut při 0’C a poté zahřeje na teplotu okolí a v míchání se pokračuje další 30 minut, načež se směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se smísí s ethylesterem trans-7-chor-5-(5-jodnaftalen-l-yl)-1neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,I-benzoxazepin-3-octové kyseliny (218 mg, 359 μπιοί), komplexem chloridu [1,1'bis(difenylfosfino)ferrocen]palladnatého s dichlormethanem (1 : 1) (5,8 mg, 7,2 μιηοΐ) a toluenem (5 ml). Získaná směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí, zředí etherem, promyje 0,2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 34 mg (19 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 8,09 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,48-7,17 (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,16 (qd, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,04 (s, 9H).

Příklad 6E

Ethylester trans-7-chlor-5-(5-fenylnaftalen-l-yl)-1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny

Provede se reakce podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 6B2, za použití trans-7-chlor-5-(5-jodnaftalenl-yl )-1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin3-octové kyseliny, jako výchozí látky, za bezvodých podmínek, přičemž se použije fluoridu česného namísto chloridu lithného a dimethylformamidu, jako rozpouštědla.

výtěžek: kvantitativní ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) <5 7,96 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,55-7,36 (m, 11H), 6,66 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,15 (qd, 2H), 3,50 (d, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 1,26 (t, 3H), 1,06 (s, 9H).

Příklad 6F

Ethylester trans-7-chlor-5-(5-acetylnaftalen-l-yl)-1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny

Směs ethylesteru trans-7-chlor-5-(5-jodnaftalen-lyl )-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzoxazepin3-octové kyseliny (204 mg, 337 μιηοΐ), chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého (24 mg, 34 μπιοί), (1-ethoxyvinyl)tributylcínu (134 mg, 370 μπιοί, 125 μΐ) a toluenu (2 ml) se pod atmosférou dusíku 48 hodin zahřívá na 100’C, ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní 2N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (2 ml). Získaná směs se míchá 24 hodin, načež se zředí etherem. Zředěná směs se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 163 mg (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé pěny.

MS (PCI): 522 (M + H⁺).

Ή NMR (250 MHz, CDCIJ δ 8,70 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,14 (qd, 2H), 3,48 (d, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,03 (s, 9H).

A Příklad7

Ethylester trans-7,8-trimethylen-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny

Příklad 7A

Ethylester 4-[[4,5-trimethylen-2-(hydroxynaftalen-l-yl)methyl)fenyl](neopentyl)amino]but-2-enové kyseliny

Ethyl-4-bromkrotonát (203 mg, 1,05 mmol, 145 μΐ) se při teplotě okolí přidá ke směsi (4,5-trimethylen-2-neopentylaminofenyl)naftalen-l-ylmethanolu (344 mg, 956 μπιοί; připravenému podle příkladu 1) a uhličitanu draselného (159 mg, 1,15 mmol) v dimethyformamidu (2 ml). Získaná směs se míchá 20 hodin, načež se k ní přidá další dávka uhličitanu draselného (1,32 g, 956 mmol) a ethyl-4-bromkrotonátu (922 mg, 4,78 mmol, 658 μΐ). Po dalších 18 hodinách se směs zředí etherem, promyje postupně vodou (2 x) a nasycenýrr vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se 193 mg (43 %) sloučeniny uvedená v nadpisu.

Příklad 7 B

Ethylester trans-7,8-trimethylen-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny

Ethylester 4-[[4,5-trimethylen-2-(hydroxynaftalen-1 yl)methyl)fenyl](neopentyl)amino]but-2-enové kyseliny (193 mg, 408 pmol) se smísí s ethanolem (3 ml) a uhličitanem draselným (113 mg, 817 pmol). Získaná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, zředí ethylacetátem a promyje postupně vodou (2 x) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se 127 mg (66 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě špinavé bílé pevné látky.

MS (PCI): 472.

Ή NMR (300 MHz. CDCI₃) δ 8,12 (d, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7_z50 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,33 (br s. 1H). 6,29 (s, 1H), 5J3 (dd, 1H),4,12 (q, 2H), 3,65 (d, 1H), 2,91 (m, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), ^.31-1,87 (m, 4H), 1,25 (t, 3H), 1,09 (s, 9H).

Příklad 8

Ethylester trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v příkladu 7, Na počátku se však použije 10 ekvivalentů uhličitanu draselného a 5 ekvivalentů 4-bromkrotonátu a směs se míchá 72 hodin při teplotě okolí.

Výtěžek 27 % ze dvou stupňů

MS (PCI): 466 (Μ + H*).

¹H NMR (250 MHz, CDCIJ δ 8,28 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,55 (d, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,34 (m, 1H) 2,11 (m, 1H), 1,25 (t, 3H), 1,12 (s, 9H).

Příklad 9

Trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina

Uhličitan draselný (5,03 g, 36,5 mmol) se přidá k roztoku ethylesteru sloučeniny uvedené v nadpisu (18,75 g,

18,2 mmol) v methanolu (60 ml) a vodě (10 ml). Získaná směs se 18 hodin zahřívá na 60’C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje. Získaný zbytek se vyjme do vody, vzniklá směs se okyselí vodným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi chloroformu, methanolu a nasyceného roztoku hydroxidu amonného v poměru 80 : 15 : 1, jako elučního činidla. Čirý olejovitý zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje ΪΝ vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a pevný zbytek se trituruje se směsí etheru a hexanů. Získá se 7,39 g (89 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

MS (PCI): 453 (M + H⁺)·

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 7,89 (m, 3H), 7,60 (t, 1H), 7,49-7,30 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,51 (dd, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 1,05 (s, 9H).

Sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 10 až 16 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 9.

Příklad 10

Trans-7,8-methylendioxy-5-(naftalen-l-yl) -1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 66 %

MS (PCI): 463 (M + H⁺).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 7,37 (m, 3H), 7,56 (m, 2H)', 7,45 (t, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,91 (d, 2H), 4,54 (m, 2H), 3,39 (d, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 1.,07 (s, 9H).

Příklad 10B

Trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 81 %

MS (PCI): 433 (M + 2H⁺).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,78 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,51 (dd, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,05 (s, 9H).

Příklad 10C

Trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 78 %

MS (PCI): 449 (Μ + 2H*).

Ή NMR (250 MHz, DMSO-d_a) δ 8,02 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,05 (dd, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,81 (d. 1H), 4,37 (m, 2H), 3,67 (d, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,85 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 0,96 (s, 9H).

Příklad 10D

Trans-7-chlor-5-(5-jodnaftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 98 %

MS (PCI): 578 (M + H⁺).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃)d8,21 (d, 1H),8,08(d, 1H), 7,90 (d, 1H),7,67(t, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,00 (t. 1H), 6,59 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,49 (t, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 1,03 (s, 9H).

Příklad 10E

Trans-7-chlor-5-(5-methylnaftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina •·γ>

výtěžek 98 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,50-7,20 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,50 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,05 (s, 9H).

Příklad 10F

Trans-7-chlor-5-(5-fenylnaftalen-l-yl)-l-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 86 %

MS (PCI): 528 (Μ + H*).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 7,96 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,56-7,33 (m, 11H), 6,66 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,53 (dd, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 1,06 (s, 9H).

Příklad 10G

Trans-7-chlor-5-(5-acetylnaftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 53 %

MS (PCI): 494 (Μ + H*).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,69 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,70 (nm, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,48 (d, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).

Příklad 11

Trans-7-chlor-5- (1-broinnaf talen-2-yl) -1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 62 %

MS (PCI): 532 (M + H⁺).

Ή NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 8,28 (m, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,63 (m, 3H), 7,44 (dd, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,53 (m, í>H), 4,46 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,00 (s, 9H).

Příklad 12

Trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl) -1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 96 %

MS (PCI): 482.

H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,37 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,40 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H),

2,93 (dd, 1H), 1,04 (s, 9H).

Příklad 13

Trans-7-chlor-5-(4-hydroxynaftalen-l-yl) -l-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 20 %

Ή NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,32 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 6,46 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,63 (d, 1H), 2,83 (m, 2H), 1,02 (s, 9H).

Příklad 13A

Trans-7-chlor-5-(4-dimethylaminonaftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 92 %

MS (PCI): 495.

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,32 (d. 1H), 7,74 (d, 1H), 7,46-7.30 (m, 5H), 7,17 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,55™{s, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,12 (dd, 1H),

2,94 (s, 6H), 2,89 (app d, 1H). 1,03 (s, 9H).

Příklad 13B

Trans-7-chlor-5-(4-methylaminonaftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 70 %

MS (PCI): 481.

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,86 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,51-7,29 (m, 5H), 6,69 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,52 (t, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,92 (dd, 1H), 1,03 (s, 9H).

Příklad 13C

Trans-7-chlor-5-(4-fenylnaftalen-l-yl) -1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 64 % ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD, hlavní konformer): δ 7,95 (m, 2H), 7,89 (s, 2H), 7,69 - 7,32 (m, 9H), 6,62 (s, 1H) , 6,49 (d, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,70 (d, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 1,06 (s, 9H)

I

- 70 Příklad 13D

Trans-7-chlor-5-(4-karboxynaftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 84 %

MS (PCI): 496.

Ή NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 8,99 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,64-7,34 (m, 5H), 6,61 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 1,04 (s, 9H).

Příklad 13E

Trans-7-chlor-5-(4-methoxykarbonylnaftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina

Ethylester sloučeniny uvedené v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 6C, použije se však methanolu (20 ekvivalentů) a triethylaminu (2 ekvivalentů) v dimethylformamidu namísto dimethylsulfoxidu a uhličitanu draselného. Hydrolýza sloučeniny uvedené v nadpisu se provede postupem popsaným v příkladu 9.

MS (PCI): 510.

Příklad 14

Trans-7,8-trimethylen-5- (naftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 72 %

MS (PCI): 472.

Ή NMR (300 MHz, CD₃OD) <5 7,91 (dd, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,92 (t, 2H), 2,80 (dd, 1H), 2,55 (m, 2H), 1,98 (quintet, 2H), 1.04 (s, 9H).

Příklad 15

Trans-7,8-trimethylen-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl1.2.3.5- tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 85 %

MS (PCI): 444.

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,37 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,.49 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,59 (d, 1H), 2,87 (m, 3H), 2,62 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,97 (quintet, 2H), 1.14 (s, 9H).

Příklad 16

Trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-l-neopentyl1.2.3.5- tetrahydro-4,l-benzoxazepín-3-octová kyselina výtěžek 56 %

MS (PCI): 433.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 8.26 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,54-7,36 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,92 (dd, 1H), 3,54 (d, 1H), 2,84 (d, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,11 (s, 9H).

Příklad 17

Methylester (-)-(R)-O-[trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-1neopentyl-2-oxo-l, 2,3,5-tetrahydro-4 , l-benzoxazepin-3-acetyl ] octové kyseliny a methylester (+)-(R)-O-(trans -7-chIor-5(naftalen-l-yl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,1benzoxazepin-3-acetyl]octové kyseliny

Hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (309 mg, 1,61 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (59 mg,

484 pmol) se při teplotě okolí přidají k roztoku trans-7-chlor5-(naftalen-l-yl)-l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4,1benzoxazepin-3-octové kyseliny (606 mg, 1,34 mmol) a methyl72 (R)-laktátu (168 mg, 1,61 mmol) v methylenchloridu (15 ml). Získaná směs se míchá 5 hodin, zředí etherem, promyje postupně 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu (200 ml) za použití směsi hexanů a etheru v poměru 3:1, jako elučního činidla.

Jako méně polární frakce se izoluje 268 mg methylesteru (R)-O-[(+)-trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-l-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]octové kyseliny ve formě bílé pevné látky [σ]₀ ²⁵ +179,1° (cO.92, chloroform).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,91 (m, 3H), 7,61 (t, 1H), 7,50-7,31 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,11 (q, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,26 (dd,

1H), 2,99 (dd, 1H), 1,51 (d, 3H), 1,05 (s, 9H).

Jako polárnější frakce se izoluje 570 mg methylesteru (R)-0-[(-)-trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-l-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]octové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

[σ]₀ ²⁵ -132,1 ° (c 1,2, chloroform).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) <5 7,91 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,63-7,32 (m, 6H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,15 (q, 1H), 4,60 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 1,47 (d, 3H), 1,05 (s, 9H).

Příklad 18 (-)-Trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina

Uhličitan draselný (137 mg, 994 μιηοΐ) a voda (0,5 ml) se přidají k roztoku methylesteru (-)-(R)-0-[trans-7-chlor

5-(naftalen-l-yl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,1benzoxazepin-3-acetyl]octové kyseliny (268 mg, 497 μπιοί) v methanolu (5 ml). Získaná směs se 14 hodin zahřívá na 60’C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do vody, okyselí 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 208 mg (93 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

[α]²⁵θ = -159’ (c = 1,0, chloroform)

Příklad 19 (+)-Trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v příkladu 18. výtěžek 89 % [a]²⁵D = +185,5’ (c = 1,1, chloroform)

Příklad 20

Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina

Příklad 20A (5-Chlor-2-neopentylamino)fenyl-(1-naftyl)methylthioglykolová kyselina

Směs 6,0 g (17 mmol) (5-chlor-2-neopentylamino)fenyl-(1-naftyl )methanolu, 6 ml (86 mmol) merkaptooctové kyseliny a 50 ml 6N vodné kyseliny chlorovodíkové se 5 hodin zahřívá pod atmosférou dusíku na 100’C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí 200 ml vody a míchá několik hodin při teplotě místnosti. Vzniklá směs se přefiltruje, oddělená pevná látka se promyje několikrát vodou a poté usuší na vzduchu. Získá se 7,26 g (kvantitativní výtěžek) požadovaného produktu ve formě béžové zabarvené pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): 6 0,9 (s, 9H), 2,86 (s, 2H), 3,24 (s, 2H),

6,46 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (c, 2H), 7,42 (d, 4¾) , 7,78 (c, 4H).

Příklad 20B

7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro4,1-benzothiazepin

K roztoku 7,26 g (17 mmol) (5-chlor-2-neopentylamino) fenyl-(1-naftyl)methylthioglykolové kyseliny v 800 ml dichlormethanu se přidá 14,4 g (33,9 mmol) metho-p-toluensulfonátu l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl)karbodiimidu.

Reakční směs se míchá přes noc pod atmosférou dusíku.

Analýza TLC poté ukáže, že reakce ještě zcela neproběhla, a tak se přidá dalších 3,6 g (8,5 mmol) karbodiimidu, načež se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti.

Poté se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 200 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Ethylacetátová vrstva se promyje postupně 2 x 10. a.. vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodný a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek (7,8 g) se chromatografuje na 700 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 85 : 15, jako elučního činidla. Získá se 4,84 g (69,5 %) požadovaného produktu.

NMR (CDC1₃): δ 1,11 (s, 9H) , 3,08 (d, 1H) , 3,34 (2d, 2H) , 4,51 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,28 (c, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,61 (t, 1H) , 7,93 (t, 3H), 8,02 (d, 1H) .

Příklad 20C terč.Butylester trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-octové kyseliny

Roztok lithiumdiisopropylamidu A/ cyklohexanu [11,8 ml (17,7 mmol) 1,5M roztoku] se pod atmosférou dusíku pomalu přidá k míchanému roztoku 4,84 g, (11,8 mmol) 7-chlor-5-(1naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepinu v 225 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazenému na -70’C. Získaný roztok se míchá 45 minut při -70‘C, načež se k němu pomalu přidá 2,1 ml (13,0 mmol) terč.butylbromacetátu. Vzniklý roztok se přes noc pomalu ohřeje na teplotu místnosti a smísí se se 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se postupně promyjí 300 ml vody a 230 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek (6,0 g) se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 5,6 g (91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě směsi cis a trans isomerú v poměru 5:2.

Roztok 3,03 g (21,9 mmol) uhličitanu draselného v 60 ml vody se přidá k roztoku 5,6 g (10,7 mmol) roztoku směsi cis a trans isomerú sloučeniny uvedené v nadpisu ve 225 ml methanolu. Získaný roztok se 90 minut zahřívá na 60”C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (100 ml) a vodná směs se extrahuje 3 x 100 ml ethylacetá76 tu. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí postupně 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek (5,15 g) se chromátografuje na 500 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 4,54 g (81 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky

NMR (CDC1₃): δ 1,11 (s, 9H) , 1,43 (s, 9H) , 2,41 (q, 1H) , 3,08 (q, 1H), 3,4^ (d, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,49(d, 1H), 6,62 (S,1H), 6,Z9 (d, 1H), 7,3 - 7,64 (c, 5H), 7,92 (d, 1H), 8,0 (d, 1H).

Příklad 2 0 C 1

7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina (směs diastereomerů)

Míchaná směs 50,0 g (141 mmol) (5-chlor-2-neopentylaminofenyl)naftalen-l-ylmethanolu, 27,53 g (184 mmol, 1,3 ekvivalentu) merkaptojantarové kyseliny a 340 ml kyseliny propionové se zahřívá na 130’C za současného proplachování dusíkem. Po 48 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se smísí s 200 ml vody, vodná směs se ochladí za míchání na -5’C a přefiltruje. Získá se 60,83 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃) ukáže přítomnosti tří sloučeni · v poměru 2:2:1, charakteristické sadami píků 6,64 (s),

3,81 (dd), 1,11 (s), 6,73 (s), 4,16 (dd), 1,13 (s), 5,69 (s), 3,59 (dd), 0,63 (s).

Příklad 20D

Trifluooctová kyselina (38 ml) se při teplotě místnosti pomalu přidá k míchanému roztoku 4,5 g terc.butylesteru trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-octové kyesliny ve 38 ml dichlormethanu. Získaný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem a pevná látka odfiltruje.

Získá se 2,11 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevně látky. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se trituruje s diethyletherem a vzniklá směs se přefiltruje. Získá se dalších 1,05 g sloučeniny uvedené v nadpisu (celkový výtěžek 86 %).

¹H NMR (CDC1₃): δ 1,12 (s, 9H), 2,62 (q, 1H), 3,19 (q, 1H) , 3,43 (d, 1H), 3,83 (q, 1H), 4,48 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,3 - 7,64 (c, 5H), 7,94 (d, 3H), 8,0 (d, 1H).

Příklad 2 0 D 1

Roztok 30,0 g (64,1 mmol) 7-chlor-5-(1-naftyl)-1neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3octové kyseliny (směsi diastereomerů) ve 120 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 22,0 ml 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu (96 mmol, 1,5 ekvivalentu). Reakční směs se 6 hodin zahřívá na 40’C, ochladí na teplotu místnosti a smísí s 144 ml IN kyseliny chlorovodíikové a poté 350 ml vody. Vodná smés se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Získá se 29,10 g (97 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle broskvově zabarvené granulární pevné látky.

NMR je identické jako v příkladu 20D.

Příklad 21

Methylester (-)-(S)-O-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyljoctové kyseliny a methylester (+)-(S)-0-[trans-7chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro4,l-benzothiazepin-3-acetylJoctové kyseliny

K roztoku 1,5 g, (3,2 mmol) trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepin-3-octové kyseliny a 0,61 ml (6,4 mmol) (S)-methyllaktátu ve 30 ml dichlormethanu ochlazenému na 0’C se pod atmosférou dusíku přidá 1,1 g hydrochloridu l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimidu (5,8 mmol) a 45 mg 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti a zředí 80 ml dichlormethanu. Získaný roztok se promyje postupně 70 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové, 70 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 70 ml roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek (1,63 g) se podrobí mžikové chromatografii na 600 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 716 mg méně polárního diastereomeru, 72 mg polárnějšího diastereomeru a 739 mg směsi těchto dvou diastereomerů (celkový výtěžek 86 %).

Příklad 21A

Methylester (-)-(S)-O-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]octové kyseliny (méně polární diastereomer)

Ή NMR (CDCy <51,10 (s, 9H); 1,49 (d. 3H); 2,60 (q, 1H); 3,25 (q, 1H); 3,40 (d, 1H 3,72 (s, 3); 3,87 (q, 1H); 4,47 (d, 1H); 5,08 (q, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,28 (n1H); 7,35-7,45 (m 3H); 7,50 (t, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,93 (d, 2H); 7,99 (t, 1H).

Wo²⁰-261° (methanol)

Příklad 21B

Methylester (+)-(S)-O-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl) -1-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4, l-benzothiazepin-3-acetyl]octové kyseliny (polárnější diastereomer)

Ή NMR (CDCI₃) δ 1,11 (s, 9H); 1,47 (d, 3H); 2,59 (q, 1H); 3,27 (q, 1H); 3,41 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,87 (q, 1H); 4,48 (d, 1H); 5,10 (q, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,26-7,45 (m, 4H); 7,50 (t, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,99 (t, 1H).

[a]D²⁰ +202° (methanol)

Příklad 21C

Methylester (-)-(S)-O-[trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl)l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4 , l-benzoxazepin-3acetyl]octové kyseliny

Postupuje se podle příkladu 21.

Méně polární (-)-diastereomer výtěžek 29 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,05 (s, 9H); 1,5 (d, 3H); 2,98 (q, 1H); 3,26 (q, 1H); 3,57 (d, 1H); 3,71 (s, 3H); 4,54 (q, 1H); 4,59 (d, 1H); 5,09 (q, 1H); 6,67 (s, 1H);

6,82 (s, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,44 (2d. 2H); 7,62 (m, 3H); 7,91 (t, 3H).

Polárnější (+)-diastereomer vvtěžek 23 % ’H NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,04 (s, 9H): 1,45 (d, 3H); 2,99 (q, 1H); 3.14 (q, 1H); 3,57 (d, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,55 (t, 1H); 4.6 (d, 1H); 5,11 (q, 1H); 6,68 (s, 1H);

6,82 (s, 1H); 7,3 ((t, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,6 (m, 3H); 7,84 (d, 1H); 7,92 (d, 2H).

Příklad 22 (-)-Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina

Roztok 269 mg (1,95 mmol) uhličitanu draselného v 8 ml vody se přidá k roztoku 360 mg (0,65 mmol) methylesteru (-) - (S) -0- [ trans-7-chlor-5- (1-naf tyl ) -l-neopentyl-2-oxo-=1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]octové kyseliny (méně polární diastereomer) ve 25 ml methanolu. Získaný roztok se 2 hodiny zahřívá na 60’C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (10 ml) a vodný roztok se okyselí IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 3 x 30 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyji 70 ml roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a žkon-” centrují za sníženého tlaku. Získá se 290 mg (95 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

Ή NMR (CDCI₃) δ 1,12 (s, 9H); 2,57 (q, 1H); 3,18 (q, 1H); 3,42 (d, 1H); 3,82 (q, 1H); 4,50 (d, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,26-7,45 (m, 3H); 7,51 (t, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,93 (d, 3H); 7,99 (t, 1H).

Mo^M -288° (methanol)

Příklad 22A (R)-α-Methylbenzylamoniová sůl (-)-trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepin-3-octové kyseliny

Směs 10,0 g (21,4 mmol) trans-7-chlor-5-(1-naftyl)l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3octové kyseliny, 224 ml 95% ethanolu a 2,8 ml (21 mmol) (R)(+)-a-methylbenzylaminu se zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí, přičemž se zaočkuje sloučeninou uvedenou v nadpisu. Získaná suspenze se míchá přes noc při teplotě mítnosti. Pevná látka se oddělí a při rozpustí v 60 ml refluxujícího 95% ethanolu. Vzniklá směs se 5 minut zahřívá ke zpětnému toku a přes noc za míchání pomalu ochladí na teplotu místnosti. Ze směsi se odfiltruje bílá pevná látka, která se vysuší za vakua. Získá se 3,98 g (29 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě ethanolátu, která vykazuje diastereomerickou čistotu 99,8 % stanovenou chirální chromatografií.

[σ]₀-217,3° (c 1,0, CHCIJ.

Ή NMR (CDCI₃) δ 8,03-7,90 (m, 4H), 7,61-7,23 (m, 10H), 6,79 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,00 (brs, 4H), 4,40 (d, 1H), 4,22 (q, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,73 (q, 2H), 3,34 (d, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,32 (dd, 1H), 1,53 (d, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,08 (s, 9H).

Příklad 22B (-)-Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina (R)-α-methylbenzylamoniová sůl (-)-trans-7-chlor-5(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepin-3-octové kyseliny ve formě ethanolátu (3,50 g,

5,51 mmol) se za míchání při teplotě místnosti smísí se 35 ml ethylacetátu a 17 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Získané dvě homogenní fáze se od sebe oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 15 ml). Spojené organické fáze se zkoncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 2,48 g (96 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

^H NMR je identické s příkladem 22.

Příklad 22C (-)-Trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl) -l-neopentyl-2-cxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 22 se za použití méně polárního (-)-diastereomeru z příkladu 21C vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.

výtěžek 60 % ^H NMR (250 MHz, CDC1₃) je identické s příkladem 54D.

[a]²⁵D = -151’ (c = 1,0, methanol)

Příklad (+)-Trans-7-chlor-5-( 1-naf tyl )-l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 22, ale za použití methylesteru (S)-O-[(+)-trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]octové kyseliny (méně polární diastsreomer) se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky v kvantitativním výtěžku.

Ή NMR (CDCI₃) <5 1,12 (s, 9H); 2,57 (q, 1H); 3,19 (q, 1H); 3,42 (d, 1h); 3,82 (q, 1H); 4,50 (d, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,26-7,46 (c, 3H); 7,51 (t, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,93 (d, 3H); 7,99 (t, 1H).

Wo²⁰ +264° (methanol)

Sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 23A až 23C se vyrobí postupem popsaným v příkladech 20A až 20C.

Příklad terč.Butylester trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octové kyseliny výtěžek 95 %

MS (PCI): 505 (M + 2H⁺).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 8,00 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,61-7,28 (m, 4H), 7,10 (dd, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,39 (dd, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,10 (s, 9H).

Příklad 23B terč.Butylester trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl

1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octové kyseliny výtěžek 82 %

MS (PCI): 521 (Μ + 2H*).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,00 (m, 2H), 7,88 (dd, 2H), 7,59-7,32 (m, 4H), 6,82 (dd, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,40 (d, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,39 (dd, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,11 (s, 9H).

Příklad 23C terč. Butylester trans-7-chlor-5- (4-methoxynaftalen-l-yl) -1neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4 , l-benzothiazepin-3octové kyseliny výtěžek 34 %

MS (PCI): 555 (M + 2H⁺).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) <5 8,35 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,51-7,25 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,53 (s, íH), 4,48 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,76 (dd, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,39 (dd, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,10 (s, 9H).

Příklad 23D

Ethylester trans-7-acetyl-5-(naftalen-l-yl) -1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octové kyseliny

Trans-7-brom-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l ,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina (z příkladu 231, 3,19 g, 6,23 mmol), koncentrovaná kyselina sírová (10 kapek) a ethanol (53 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Získaná směs se ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olej ovitý zbytek se zředí ethylacetátem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se ethylester trans-7-brom-5-(naftalen-l-yl) -1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzo84 thiazepin-3-octové kyseliny ve formě bílé pěny v kvantitativním výtěžku. Ethylester trans-7-brom-5-(naftalen-lyl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzothiazepin-3-octové kyseliny (1,00 g) se převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu postupem popsaným v příkladu 6F. Získá se 406 mg (44 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku.

MS (PCI): 504 (M+H⁺).

Příklad 23D1

Ethylester trans-7-(thiazol-2-yl)-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl

1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octové kyseliny

Směs ethylesteru trans-7-brom-5-(naftalen-l-yl)-lneopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3octové kyseliny (200 mg, 370 μιηοΐ), 2-tributylstannylthiazolu (253 mg, 407 μιηοΐ, o 60% čistotě), chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého (2,6 mg, 3,7 μιηοΐ) a toluenu (450 μΐ) se 20 hodin zahřívá na 100’C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, nanese na silikagel a přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 97 mg (48 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pěny, která se trituruje s hexany.

MS (PCI): 545 (M + H⁺).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,10-7,89 (m, 5H), 7,72 (d; 1H), 7,64 (t, 1H), 7,52-7,37 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,12 (qd, 2H), 3,92 (dd, ^1H)· ³-⁴⁹ (^d> ¹H), 3,18 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 1,24 (t, 3H), 1,12 (s, 9H).

Sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 23E až 23H1 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 20D.

Příklad 23E

Trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina výtěžek 81 %

MS (PCI): 448 (Μ + H*).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) <5 11,90 (br s, 1H), 7,96 (m, 4H), 7,63-7,26 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H), 6,64 (d, 2H), 4,47 (d, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,48 (d, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,12 (s. 9H).

Příklad 23F

Trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina výtěžek 88 %

MS (PCI): 464 (M + H⁺).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,00 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,60-7,30 (m, 4H), 6,84 (dd, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,40 (d, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 1,11 (s, 9H).

Příklad 23G

Trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina výtěžek 92 %

MS (PCI): 498 (M + H⁺).

Ή NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 12,44 (br s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,51 (m, 3H),7,15(d, 1H),6,64(d, 1H),6,39 (s, 1H),4,26 (d, 1H),4,O4 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,01 (s, 9H).

Příklad 23H

Trans-7-acetyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina výtěžek 77 %

MS (PCI): 476 (Μ + H*).

Ή NMR (300 MHz, CDCi₃) δ 8,04 (d, 1H). 7,94 (m, 4H), 7,65-7,39 (m, 5H), 6,70 (s, 1H), 4,53 (d, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,19 (dd, 1H),.2,57 (dd, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,11 (s, 9H).

Příklad 23H1

Trans-7-(thiazol-2-yl)-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5 tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina výtěžek 47 %

MS (PCI): 517 (M + H⁺).

Ή NMR (300 MHz, CD₃CD) <5 8,08 (d, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,88 (s, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,51 (dd, 1H), 1,11 (s, 9H).

Příklad 231

Trans-7-brom-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l ,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v příkladu 20C1, za přídavku merkaptojantarové kyseliny v ledové kyselině octové, po němž následuje současná cyklizace a epimerizace v chlorbenzenu za přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny, jako katalyzátoru a síta 3. výtěžek 20 %

MS (PCI): 514 (Μ + H’).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) <5 7,96 (m, 4H), 7,63-7,28 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 1,11 (s, 9H).

Příklad 24

Methylester N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-prolinu

K roztoku 208 mg (0,46 mmol) trans-7-chlor-5-(1-naftyl)l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny a 80 mg (0,48 mmol) hydrochloridu methylesteru L-prolinu v 5 ml dimethylformamidu ochlazenému na 0’C se přidá 0,08 ml (0,52 mmol) diethylkyanofosfonátu a poté 0,13 ml (0,92 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté nalije do 50 ml ledově chladné vody. Získaná směs se extrahuje 3 x 40 ml ethylacetátu.

Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí postupně 50 ml 1N vodné kyseliny chlorovodíkové, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitnau sodného, 3 x 50 ml vody a 50 ml vodného roztoku chloridu sodného. Ethylacetátový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se chromátografuje na 200 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 220 mg (85 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní bílé pevné látky. ^τΗ NMR (CDC1₃): δ 1,03, 1,04 (2s, 9H) , 1,8 - 2,34 (c, 3H) ,

2,75 - 3,3 (c, 3H), 3,42 - 3,78 [c, d, při 3,47(1H) a 2s při 7,3, 3,73 (3H), celkem 6H], 4,43 - 4,62 (c, 2H), 4,73 (c,

1H), 6,51 (2d, 1H), 6,6, 6,62 (2s, 1H), 7,28 - 7,64 (c, 6H) ,

7,7 - 7,96 (c a d při 9,91, celkem 3H).

Sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 24A až 31N se vyrobí postupem popsaným v příkladu 24.

Příklad 24A

Methylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl) -1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-Lprolinu

Postupem popsaným v příkladu 24, ale za použití (-)-trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4, l-benzoxazepin-3-octové kyseliny, jako výchozí látky (z příkladu 18) se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky v 59% výtěžku.

Ή NMR (CDCI₃): ó 1,03 (s, 9H); 1,93-2,26 (c, 3H); 2,82 (q, 1H); 3,23 (q, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,7 (c a s, 5H); 4,47 (m, 2H); 4,54 (d, 1H); 4,72 (m, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,3-7,56 (c, 5H); 7,61 (t, 1H); 7,92 (d, 3H).

[σ]₀ ²⁰-199° (methanol)

Příklad 25

Ethylester N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 77 %

Ή NMR (CDCI₃): <5 1,04 (s, 9H); 1,26 (c, 3H); 1,55-2,0 (c, 3H); 2,5 (c, 1H); 2,83 (c, 2H); 3,15 (c, 2H); 3,49 (d, 1H); 3,92 (c, 1H); 4,13 (c, 2H); 4,35 (c, 1H); 4,58 (2d, 1H);

4,7 (c, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,3-7,62 (c, 6H); 7,84 (m, 1H); 7,91 (d, 2H).

Příklad 25A

Ethylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny

Postupem popsaným v příkladu 24A se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 73 %.

NMR je identické s příkladem 25.

Příklad 26

Ethylester N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidin° karboxylové kyseliny výtěžek 77 %

Ή NMR (CDCI₃); δ 1,04 (s, 9H); 1,25 (c, 3H); 1,55-1,85 (c, 3H); 2,06 (c, 1H); 2,3-3,45 (c, 6H); 3,5 (d, 1H); 3,95 (c, 1H); 4,13 (q, 2H), 4,57 (d, 1H); 4,7 (c, 1H); 6,52 (s, 1H), 6,62 (s, 1H); 7,3-7,62 (c, 6H); 7,84 (b, 1H); 7,92 (d, 2H).

Příklad 27

Methylester N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-Smethylcysteinu výtěžek 58 %

Mžikovou chromatografií 223 mg surového produktu na 50 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:4, jako elučního činidla, se získá 67,2 mg méně polárního diasteromeru, 46,2 mg polárnějšího diastereomeru a

33,3 mg směsi těchto dvou diastereomeru.

Méně polární diastereomer

Ή NMR (CDCIj): δ 1,04 (s, 9H); 2,06 (d, 3H), 2,77-3,07 (m, 4H); 3,47 (d, 1H); 3,72 (S. 3H); 4,51, 4,53, 4,55, 4,58 (2d, 2H); 4,8 (c, 1H); 6,53 (d, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,73 (d, 1H); 7,33 (c, 3H); 7,47 (c, 2H); 7,6 (t, 1H); 7,9 (t, 3H).

Polárnější diastereomer

Ή NMR (CDCI₃): <5 1,04 (s, 9H); 1,97 (s, 3H); 2,77-3,04 (c ad při 2,9,eelk. 4H); 3,48 (d, 1H); 3,76 (s, 3H); 4,58 (c, 2H); 4,81 (c, 1H); 6,53 (d, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,36 (c, 3H); 7,42-7,62 (m, 3H); 7,86 (d, 1H); 7,91 (d, 2H)..

Příklad 27A

Methylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(l-naftyl)-l-neopentyl-2 oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-Smethylcysteinu

Postupem popsaným v příkladu 24A se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 68 %.

¹H NMR je identické s méně polárním diastereomerem z příkladu 27.

[a]²⁵D = -190’ (methanol)

Příklad 28 α,β-Dimethylester N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-aspartové kyseliny výtěžek 59 %

Ή NMR (CDCI₃) δ 1,03, 1,04 (2s, 9H); 2,8 (c, 2H); 2,89-3,08 (c, 2H); 3.47 (d, 1H); 3,58, 3,67, 3,69, 3,75 (4s, 6H); 4,56 (c, 2H); 4,86 (c, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); ⁶,83 (m, 1H); 7,35 (c, 3H); 7,47 (m, 2H); 7,6 (c, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,91 (d, 2H).

Příklad 29 a ,ýi-Dimethylester N- [ trans-7-chlor-5- (1-naf tyl) -1-neopentyi2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4, l-benzoxazepin-3-acetyl ] -L-glutamové kyseliny výtěžek 52 %

Ή NMR (CDCI₃) δ 1,03 (s, 9H); 1,99 (m, 1H); 2,1-2,45 (c, 3H); 2,77 (q, 1H); 2,94 (9. 1H); 3,47 (d, 1H); 3,57, 3,66, 3,69, 3,73 (4s, 6H); 4,58 (c, 3H); 6,51 (d, 1H); 6,52,

6,62 (2d,celk.1H); 6,61 (s, 1H); 7,35 (c, 3H); 7,47 (m, 2H); 7,58 (t, 1H); 7,84 (t, 1H); 7,91 (d, 2H).

β-terc. Butylester-a-methylester N- [ trans-7-chlor-5- (1-naf tyl) l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4 , l-benzoxazepin-3acetyl]-L-aspartové kyseliny

Příklad 30 výtěžek 71 %

Sloupcovou chromatografií 210 mg surového produktu na 200 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3, jako elučního činidla, se získá 41 mg méně polárního diastereomeru, 33 mg polárnějšího diastereomeru a 69 mg směsi těchto dvou diastereomeru.

Příklad 30A

Méně polární diastereomer

Ή NMR (CDCIj): δ 1,03 (s, 9H); 1,42 (s, 9H); 2,66-3,0 (c, 4H); 3,47 (d, 1H); 3,69 (s. 3H); 4,55 (c, 2H); 4,85 (c, 1H); 6,51 (d, 1H); 6,62 (s, 1H), 6,78 (d, 1H); 7,25-7,5 (c,

6H); 7,59 (t, 1H); 7,9 (c, 3H).

Příklad 30B

Polárnější diastereomer

Ή NMR (CDCI₃: δ 1,04 (s, 9H); 1,36 (s, 9H); 2,62-3,0 (m, 4H); 3,47 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 4,58 (c, 2H); 4,82 (c, 1H); 5,51 (d, 1H): 6,62 (s, 1H); 6,80 (d, Ή) 7,35 (m, 4H); 7,48 (q, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,91 (d, 2H).

Příklad 31

Jt-terc. Butylester-a-methylester N- [ trans-7-chlor-5- (1-naf tyl) l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4, l-benzoxazepin-3acetyl]-L-glutamové kyseliny výtěžek 80 %

Sloupcovou chromatografií 220 mg surového produktu na 200 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3, jako elučního činidla, se získá 97 mg méně polárního diastereomerů, 70 mg polárnějšího diastereomerů a 12 mg směsi těchto dvou diastereomerů.

Příklad 31A

Méně polární diastereomer

Ή NMR (CDCI₃): δ 1,04 (s, 9H); 1,44 (s, 9H); 1,95 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,3 (m, 2H); 2,77 (q, 1H); 2,94 (q, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,69 (s, 3H); 4,57 (c, 3H); 6,51 (s, 1H); 6,54 (d, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,29-7,51 (c, 5H); 7,59 (t, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,91 (d, 2H).

Příklad 31B

Polárnější diastereomer

Ή NMR (COCI₃): δ 1,04 (s, 9H); 1,39 (s, 9H); 1,94 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 2,27 (m, 2H); 2,76 (q, 1H); 2,95 (q, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,73 (s, 3H); 4,56 (c, 3H); 6,52 (s, 1H);

6,58 (d, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,35 (c. 3H); 7_P48 (q, 2H); 7,6 (t, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,91 (d, 2H).

Příklad 31C

Methylester N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-1-amino-lcyklopentankarboxylové kyseliny výtěžek 64 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,04 (s, 9H); 1,77 (c, 4H); 1,94 (c, 2H); 2,23 (c, 2H); 2,73 (q, 1H); 2,89 (q, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,67 (s, 3H), 4,55 (c, 2H); 6,32 (s, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,48 (q, 2H); 7,.58 (t, 1H); 7,9 (t, 3H).

Příklad 31D

Methylester N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-1-amino-lcyklopropankarboxylové kyseliny výtěžek 51 %

Ή NMR (250 MHz, CDCIJ δ 1,04 (s, 9H); 1,6 (c, 4H); 2,73 (q, 1H); 2,93 (q, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,66 (s, 3H); 4,56 (d) a 4,58 (m) (ceIk.2H); 6,4 (s, 1H); 6,53 (d, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,35 (c, 3H); 7,5 (m, 2H); 7,6 (t, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,92 (d, 2H).

Příklad 31E

Ethylester N-[ (-)-trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]L-methioninu méně polární diastereomer výtěžek 32 % ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 1,04 (s,9H), 1,27 (t, 3H), 1,98 (m, 1H), 2,1 (s) a 2,17 (m) (celkem 4H), 2,5 (c, 2H), 2,8 (q, 1H), 2,96 (q, 1H) , 3,47 (d, 1H), 4,17 (q, 2H), 4,55 (c, 2H), 4,67 (m, 1H), 6,5 (d) a 6,52 (d) (celkem 2H), 6,62 (s, 1H), 7,3 - 7,4 (C, 3H), 7,41 - 7,51 (c, 2H) , 7,59 (t, 1.H) , 7,86 (d, 1H), 7,91 (d, 2H).

Příklad 31F

Methylester N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]cis-4-hydroxy-D-prolinu výtěžek 58 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,03 (2s, 9H); 2,03-2,4 (c, 2H); 2,85 (q, 1H); ^3,17 (q, 1H); 3,46 (d, 1H); 3,65-3,88 (c _a d 2Spři3,78, 3,79,celk.5H); 4,22 (c, 1H); 4,46-4,6 (c, 2H); 4,7 (c, 1H); 6,53 (d, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,3-7,65 (c. 6H); 7,74 (d) a

7,9 (c) (celk'.3H).

Příklad 31G

Methylester N-(trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl ] trans-4-hydroxy-L-prolinu výtěžek 44 %

Ή NMR (250 MHz, CDCIJ δ 1,02, 1,03 (2s, 9H); 2,28(c, 2H); 2,54 (d, 1H); 2,77, 2,83 (2q, 1H); 3,0, 3,2 (2q, 1H); 3,45, 3,45 (2d, 2H); 3,73 (2s, 3H); 4,6 (c, 3H);

4,7 (c, 1H), 6,52 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,3-7,64 (c, 6H); 7,8-7,95 (m, 3H).

Příklad 31H

Methylester N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl ] 4-azetidinkarboxylové kyseliny výtěžek 25 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,03 (2s, 9H); 2,6 (q, 1H); 2,68 (d, 1H); 2,8 (q, 1H); 3,47 (d, 1H); 3.71, 3,74 (2s, 3H); 4,17 (c, 2H); 4,35 (c, 2H); 4,47-4,65 (m, 2H); 6,51 (t, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,36 (c, 3H); 7,4-7,67 (c, 3H); 7,81 (q, 1H); 7,92 (d, 2H);

Příklad 311

Methylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl) -l-neopentyl-2 oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-D-prolinu

Postupem popsaným v příkladu 24A se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky ve 44% výtěžku.

¹H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 1,04 (s, 9H) , 1,8 - 2,4 (C, 4H) , 2,86 - 3,16 (c a q při 2,95, celkem 2H), 3,42 - 3,75 (c a s při 3,72, celkem 6H), 4,53 (c) a 4,58 (d) (celkem 2H), 4,72 (c, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,28 -7,64 (c, 6H), 7,77 (d, 1H), 7,91 (d, 2H) [α]^2θ0 -135“ (c 1,0, CHC1₃)

Příklad 31J

Methylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-D-2-piperidinkarboxylové kyseliny

Postupem popsaným v příkladu 24A se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky ve 79% výtěžku.

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,04 (s, 9H); 1,5-1,78 (C, 5H); 2,2 (c, 1H); 2,83 (q, 1H); 3,22 (m, 1H); 3,36 (q, 1H); 3,5 (d, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,87 (c, 1H); 4,58 (d,

1H); 4,68 (q, 1H); 5,26 (c, 1H); 6,51 (d, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,3-7,64 (c, 6H); 7,92 (d,

3H).

Příklad 3 1 K

Ethylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl) -1-neopentyl-2oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-(-)-3-piperidinkarboxylové kyseliny

Postupem popsaným v příkladu 24A se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky ve 69% výtěžku.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) je identické se sloučeninou z příkladu 26, s výjimkou protonů při ó 1,25, kde se vyskytuje kvartet.

[a]²⁵D = -119,6’ (c = 0,7, MeOH)

Příklad 31L

Ethylester N-[trans-7-trifluormethy1-5-(1-naftyl)-1-neopentyl 2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 76 % ¹H NMR (250 MHz, CDClg): δ 1,04 (s, 9H), 1,25 (c, 3H), 1,5 1,85 (c, 3H), 2,05 (c, 1H), 2,4 - 3,5 (c, 6H), 3,58 (d, 1H) , 3,82 - 4,2 (c a q při 4,13, celkem 3H), 4,65 (d, 1H), 4,68 (c, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,32 (c, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,6 (s a c, celkem 3H), 7,87 (t, 1H), 7,92 (d, 2H).

Příklad 31M

Ethylester N-[trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl)-1-neopentyl 2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 67 % ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 1,04 (s, 9H), 1,25 (c, 3H), 1,52 - 1,98 (c, 4H), 2,5 (c, 1H), 2,28 (c, 2H), 3,15 (c, 2H),

3,58 (d, 1H), 3,9 (C, 1H), 4,1 (c, 2H), 4,34 (c, 1H), 4,6 (2d, 1H), 4,67 (c, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,48 (c, 2H), 7,6 (s, a c, celkem 3H), 7,86 (t, 2H) .

Příklad 31N

Methylester N-[trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl)-1-neopentyl 2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-prolinu výtěžek 76 % ¹H NMR (250 MHz, CDClg): δ 1,03, 1,04 (2s, 9H), 1,8 - 2,36 (c, 3H), 2,77 - 3,3 (d, 3H), 3,5 - 3,75 [c,d (1H) při 3.55 a 2 s (3H) při 3,69 a 3,72 (celkem 6HÚ] , 4,42 - 4,76 (d, jri) , 6,65 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,6 (c, 3H), 7,78 -7,95 (c a d při 7,92, celkem 3H).

Příklad 32

Ethylester N-[trans-7-chlor-5-(1-naftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny

4-Dimethylaminopyridin (2,3 mg, 19 pmol), hydrochlorid l-(3-di-methylenaminopropyl)-3-karbodiimidu (72 mg,

374 pmol) a ethyl-4-piperidinkarboxylát (35 mg, 225 μπιοί) se postupně přidají k roztoku trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-4 , l-benzoxazepin-3-octové kyseliny (84 mg, 187 μπιοί) a methylenchloridu (3 ml).

Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí, načež se zředí ethylacetátěm. Zředěná směs se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 92 mg (84 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (PC 1/^57/ ¹H NMR (250 MHz, CD-jOD) : δ 8,31 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,57 - 7,25 (m, 4H), 6,97 (dd, 1H), 6,88 d), 1H) ,

6,47 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,33 (brt, 1H), 4,03 (m, 2H) ,

3,57 (m, 2H), 3,52 (d, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,89 (d, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,57 (m,

1H), 1,46 - 0,83 (m, 3H), 1,18 (q, 3H), 1,08 (s, 9H).

Sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 32A až 32N se vyrobí obdobným postupem, jaký je popsán v příkladu 32.

Příklad 32A

Ethylester N-[trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl) -1neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 93 %

MS (PCI): 621.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 8,35 (d, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,48-7,29 (m, 5H), 6,90 (t, 1H), 6,57 (t, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,56 (app d, 1H). 4,36 (brt, 1H), 4,13 (qd, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,76 (m, 4H), 1,24 (m. 3H), 1,02 (s, 9H).

Příklad 32B

Ethylester N-[trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl)-1neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3acetyl]-3-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 95 %

MS (PCI): 621

Příklad 32C

Ethylester N-[trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl)-1neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 94 %

MS (PCI): 638 (M + 2H⁺).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 6,90 (dd, 1H). 6,80 (d, 1H), 6..54 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).

Příklad 32D

Ethylester N-[trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 92 %

MS (PCI): 572 (M + 2H⁺).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 6,62 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,49 (d, 1H), 1,95 (s, 2

1,01 (s, 9H).

Příklad 32E

Ethylester N-[trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3acetyl]-3-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 99 % •A MS (PCI): 572 (M + 2H⁺).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) <56,62 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,49 (d, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,01 (s, 9H).

Příklad 32F

Methylester N-[trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3acetyl]-L-prolinu výtěžek 99 %

MS (PCI): 544 (M+2H)⁺

-^H NMR (250 MHz, CDC1₃, směs diastereomerú) : δ 6,63 a 6,21 (2s, 1H), 6,33 a 6,31 (2d, 1H), 2,01 a 1,99 (2s, 3H), 1,03 (s, 9H).

Příklad 32G

Ethylester N-[trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepm-3acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 89 %

MS (PCI): 587 (M + H ⁺ ).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃)<5 7,08 (d, 1H),6,65 (s, 1H),6,56 (s, 1H),2,06 (s,3H), 1,09 (s, 9H).

100

Příklad 32H

Ethylester N-[trans-7-methy1-5-(naftalen-l-yl)-lneopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4 , l-benzothiazepin-3acetyl]-3-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 93 %

MS (PCI): 587.(M + H⁺).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) <57,08 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).

Příklad 321

Methylester N-[trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3acetyl]-L-prolinu výtěžek 98 %

MS (PCI): 560 (M+2H)⁺.

³H NMR (250 MHz, CDClg, směs diastereomerů) : δ 6,65 (m, 1H) ,

6,57 (d, 1H), 2,07 a 2,05 (2s, 3H), 1,10 a 1,09 (2s, 9H).

Příklad 3 2 J

Ethylester N-[trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 69 %

MS (PCI): 588 (M + 2H⁺)·

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) <5 6,86 (dd, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,06 (t, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).

101

Příklad 3 2 K

Ethylester N-[trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl) -1neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3acetyl]-3-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 97 %

MS (PCI): 588 (M + 2H⁺).

Ή NMR (300 MHz, CDCIJ á6,86 (dd, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,07 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).

Příklad 32L

Methylester N-[trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3acetyl]-L-prolinu výtěžek 90 %

MS (PCI): 560 (M + 2H⁺).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 6,84 (dd, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,05 (dd, 1H), 1,02 (s,

Příklad 32M

Ethylester N-[trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 77 %

MS (PCI): 604 (Μ + 2H⁺).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 6,80 (dd, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,32 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).

102

Příklad 32N

Ethylester N-[trans-7-acetyl-5-(naftalen-l-yl)-1neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 92 %

MS (PCI): 615 (Μ + H*).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 6,70 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).

Příklad 33 a,β-Dimethylester N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3“ acetyl]-L-aspartové kyseliny výtěžek 71 %

Postupem podle příkladu 24, avšak za použití trans7-chlor-5-(l-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro4,l-benzothiazepin-3-octové kyseliny namísto 7-chlor-5-(1naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-octové kyseliny, se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.

Ή NMR (CDCI₃) δ 1,09, 1,10 (2s, 9H); 2,43 (m, 1H); 2,76-2,9 (m, 1H); 2,94-3,12 (m, 2H); 3,38 (d, 1H); 3,66, 3,72, 3,73, 3,77 (4s, 6H); 3,9 (m, 1H); 4,48 (q, 1H); 4,8 (m, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,49 (t, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,89-8,04 (c a d při 7,92, celk. 4H).

Sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 34 až 37D, s výjimkou příkladu 35B, se vyrobí postupem popsaným v příkladu 33.

103

Příklad 34 a ,/\-Dimethylester N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3acetyl]-L-glutamové kyseliny výtěžek 49 %

Ή NMR (CDCI₃) δ 1,09, 1,1 (2s, 9H); 1,99 (c, 1H); 2,2 (c, 3,01 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,64, 3,71, 3,73, 3,75 (4s, 6H); 3,9 (m

4,57 (c, 1H); 6,42, 6,56 (2d, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,27 (m 7,49 (t, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,92 (d, 3H); 7,98 (c, 1H).

1H); 2,39 (c, 3H); 1H); 4,48 (q, 1H); 1H);7,39 (m, 2H);

Příklad 35

Ethylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny výtěžek 56 %

Ή NMR (CDCI₃) δ 1,10(s, 9H); 1,25 (c, 3H); 1,5-2,0 (c, 4H); 2,38 (d, H); 2,5 (c, 1H); 2,83 (c, 1H); 3,05-3,3 (c, 2H); 3,41 (d, 1H); 3,84 (c, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,15 (m, 2H);

4,3 (c, 1H); 4,5 (2d, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,41 (t, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,91, 7,93, 7,96, 8,0, 8,02 (m, 4H).

Příklad 35A

Ethylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl;-1neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny

Postupuje se podle příkladu 35, použije se však (-)-trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-octové kyseliny (z příkladu 22), jako výchozí látky.

výtěžek 64 %

104

NMR je identické s příkladem 35.

Příklad 35B

Ethylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny

Roztok 3,37 g (7,20 mifjol) (-)-trans-7-chlor-5-(lnaf tyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepin-3-octové kyseliny ve 34 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na 0’C a smísí s 1,25 ml (8,11 mmol, 1,1 ekvivalentu) ethyl-4-piperidinkarboxylátu a 3,6 ml (33 mmol, 4,6 ekvivalentu) 4-methylmorfolinu. Ke směsi se během 20 minut přikape 50% roztok anhydridu propylfosfonové kyseliny v ethylacetátu (6,5 ml, 11 mmol, 1,5 ekvivalentu). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 0’C, rozloží přikapáním 35 ml vody a nechá ohřát na teplotu místnosti. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje ethylacetátem (2 x 25 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 4,44 g bílé pěny, která se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 4,02 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky [σ]₀ -197.2° (c 0_f5, methanol).

’ H NMR (CDCIj) δ 8,01 -7,88 (m, 4H), 7,61 -7,36 (m, 4H), 7,27 (dd, J=2,4, 8,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,514,44 (m, 1H), 4,344,23 (m, 1H), 4,184,05 (m, 2H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,40 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,29-3,02 (m, 2H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,56-2,45 (m, 1H), 2,43-2,33 (m, 1H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,80-1,51 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 3H), 1,09 (s, 9H).

Příklad 36

Ethylester N-[trans-7-chlor-5-(l-naftyl)-lneopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3acetyl]-3-piperidinkarboxylové kyseliny

105 výtěžek 81 %

Ή NMR (CDCI₃) δ 1,10 (s, 9H); 1,25 (c, 3H); 1,35-1,9 (c, 3H); 2,08 (c, 1H); 2,23,36 (c, 6H); 3,41 (d, 1H); 3,8 (c, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,14 (m, 2H); 4,5 (c, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,41 (t, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,9-8,05 (m, 4H).

Příklad 37

Methylester N-[trans-7-chlor-5-(l-naftyl)-lneopentyl-2-oxo-l , 3,5-tetrahydro-4, l-benzothiazepin-3acetyl]-L-prolinu výtěžek 64 %

Ή NMR (CDCIJ <5 1,09 (s, 9H); 2,01 (c, 3H); 2,18 (c, 1H); 2,42 (q, 1H); 3,2 (q, 1H); 3,36 (d, 1H); 3,63 (c, 2H); 3,69 (s, 3H); 4,04 (q, 1H); 4,44,4,49, 4,51,4,52 (m, 2H); 6,63 (s, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,25 (q, 1H); 7,38, 7,41, 7,43 (m, 2H); 7,49 (t, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,91, 7,93, 7,96, 7,99, 8,00, 8,03 (m, 4H).

Příklad 3 7 A

Jí -terč. Butylester-a-methylester N- [ trans-7-chlor-5(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepin-3-acetyl]-L-glutamové kyseliny

Méně polární diastereomer vvtěžek 36 %

Ή NMR (250 MHz, CDCIJ δ 1,1 (s, 9H); 1,47 (s, 9H); 1,94 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,3 (c, 2H); 2,41 (q, 1H); 3,0 (q, 1H); 3,38 (d, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,92 (q, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,55 (m, 1H); 6,45 (d, 1H);6,62 (s, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,27 (c, 1H); 7,357,44 (m, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,9-8,02 (m, 4H).

Polárnější diastereomer výtěžek 34 % ¹H NMR (250 MHz, CDCIJ <5 1,1 (s, 9H); 1,42 (s, 9H); 1,95 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,28 (q, 2H); 2,4 (q, 1H); 3,06 (q, 1H); 3,39 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,86 (q, 1H); 4.5 (d) a 4.54 (c) fcelk. 2H); 6,54 (d, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,28 (c, 1H);

7,4 (m 2H); 7,5 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,9-8,02 (m, 4H).

106

Příklad 37B β-terc.Butylester-a-methylester N-[trans-7-chlor-5(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepin-3-acetyl]-L-aspartové kyseliny

Méně polární diastereomer výtěžek 14 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) <5 1,1 (s, 9H); 1,46 (s, 9H); 2,46 (q, 1H); 2,69 (q, 1H); 2,93 (q, 1H); 3,03 (q, 1H); 3,39 (d, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,93 (q, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,79 (m, 1H); 6,62 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,28 (c, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,49 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,92 (d, 3H); 8,0 (t, 1H).

Příklad 37C

Methylester (-)-N-[trans-7-chlor-5(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiazepin-3-acetyl]-D-prolinu

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 36. výtěžek 72 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,09 (s, 9H); 1,8-2,4 (c, 5H); 2,5, 3,02, 3,18 (3q, ce!k.2H); 3,39 (q, 1H); 3,52 (c, 1H); 3,72,3,73 (2s, 3H); 4,0 (c; 1H); 4,45 (d a c), 4,61 (c) (ceIk.2H); 6,63 (d, 1H); 6,76 (2d, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,4 (c, 2H); 7,49 (t, 1H);

7,6 (c, 1H); 7,9, 7,93, 7,95, 7,98, 8,0, 8,03 (m, 4H).

W_o ²⁰ -200° (c 1,0, CHCI₃).

Příklad 37D

Methylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-(R)thiazolidin-4-karboxylové kyseliny

107

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 36. výtěžek 35 % ¹H NMR (250 MHz, CDCI₃) <5 1,09 (s, 9H); 2,49 (q, 1H); 3,15-3,32 (c, 3H); 3,38 (d. 1H); 3,72 (s, 3H); 4,0 (q, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,54 (d, 1H); 4,75 (d, 1H); 5,1 (m, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,28 (c, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,9-8,02 (m, 4H).

Příklad 38

N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-prolin

Roztok 94 mg (0,68 mmol) uhličitanu draselného ve 2 ml vody se přidá k roztoku 190 mg (0,34 mmol) methylesteru N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-prolinu v 10 ml methanolu. Získaný roztok se 3 hodiny zahřívá na 60’C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (30 ml) a vodná směs se okyselí IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, načež se extrahuje 2 x 40 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 160 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní bílé pevné látky (86 %).

NMR (CDC1₃): S 1,03, 1,05 (2s, 9H), 1,81 - 2,07 (c, 3H), 2,88 - 3,18 (m, 3H), 3,38 - 3,79 (c, 3H), 4,5 - 4,65 (c a d při 4,56, celkem 2H), 4,68 (c, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,62 (d, 2H), 7,3 - 7,65 (c, 6H), 7,73 - 7,97 (c a d při 7,93, celkem 3H) .

Sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 38A až 54R se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 38.

108

Příklad 38A (-)-N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-prolin výtěžek 53 % ¹H NMR (CDCIj) δ 1.05 (s, 9H); 2,0 (c, 3H); 2,51 (c, 1H); 2,93 (q, 1H); 3,14 (q, 1H); 3,51 (d, 1H); 3,64 (c, 2H); 4,56 (d, 1H); 4,62 (c, 1H); 4,69 (t, 1H); 6,54 (d, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,32-7,56 (c, 5H); 7,61 (t, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,92 (d, 2H).

Příklad 39

N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidin karboxylová kyselina výtěžek 69 %

Ή NMR (CDCI₃): δ 1,04 (s, 9H); 1,5-2,0 (c, 4H); 2,57 (c, 1H); 2,88 (c, 2H); 3/I7 (c, 2H); 3,5 (d, 1H); 3,93 (c, 1H); 4,36 (c, 1H); 4,57 (q, 1H); 4,69 (c 1H); 6,52 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,3-7,62 (c, 6H); 7,83 (t, 1H); 7,91 (d, 2H).

Příklad 39A (-)-N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5 tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 99 %

NMR identické s příkladem 39.

[a]²⁵D = -161’ (methanol)

Příklad 40

N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina

109 výtěžek 69 % ’HNMR(CDCI,):d1,04(s,9H); 1,3-1,85 (c, 3H); 2,06 (c, 1H); 2,37-3,31 (c, 6H);

3,5 (d, 1H); 3,92 (c, 2H); 4,57 (d, 1H); 4,68 (c, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,3-7,62 (c, 6H); 7,83 (d, 1H); 7,91 (d, 1H).

Příklad 41

N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-S-methylcystein

Z méně polárního esteru sloučeniny uvedené v nadpisu.

výtěžek 68 % ¹H NMR (CDC1₃): δ 1,04 (s, 9H) , 1,9, 2,0 (2, poměr 1:4, celkem 3H), 2,78 - 3,07 (c, 4H), 3,48 (d, 1H), 4,48 - 4,61 (c, 2H), 4,71 (c, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,00, 7,1 (2d, poměr 4 : 1, celkem 1H), 7,29 - 7,52 (c, 5H), 7,59 (t, 1H), 7,82 - 7,95 (c, 3H).

Příklad 4 1 A (-)-N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-S-methylcystein výtěžek 64 % l-H NMR identické s příkladem 41.

[α]²⁵θ = -174’ (methanol)

Příklad 42

N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-aspartová kyselina výtěžek 91 %

Ή NMR (CDCI₃) δ 0,98 (s, 9H); 2,75 (c, 2H); 3,0 (c, 2H); 3,43 (d, 1H); 4,45-4,6 (c, 2H); 4,83 (c, 1H); 6,41 (d, 1H); 6,56 (s. 1H); 7,25-7,5 (c, 5H); 7,54 (t, 1H); 7,75-7,9 (c, 3H).

110

Příklad 43

N- [ Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-glutamová kyselina výtěžek 73 %

Ή NMR (CDCI₃) δ 1,02 (s, 9H); 2,18 (c, 2H); 2,42 (c 2H); 2,79 (c, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,46 (c, 1H); 4,49-4,65 (c, 3H); 6,52 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,88, 6,98 (2d, 1H); 7,267,6*» (c, 6H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 2H).

Příklad 44

N- [ Trans-7-chlor-5- (1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-5-aminosalicylová kyselina výtěžek 85 %

Ή NMR (CDCI₃) δ 0,97 (s. 9H); 2,89 (2q, 2H); 3,41 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,58 (t. 1H); 6,43 (d, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,82 (d, 1H); 7,22-7,5 (c, 7H); 7,61 (q, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,83 (q, 2H); 7,93 (d, 1H); 8,76 (s, 1H); 11,02 (s, 1H).

Příklad 45

N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-aminosalicylová kyselina výtěžek 80 %

Ή NMR (CDCI₃) δ 1,02 (s. 9H); 2,9 (q, 1H); 3,02 (q, 1H); 3,46 (d, 1H); 4,55 (m, 2H); 6,5 (d, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,21 (d. 1H); 7,27-7,55 (c, 7H); 7,78 (t, 2H); 7,88 (d, 2H); 8,68 (s, 1H).

Příklad 46

N-[Trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina

111 výtěžek 75 %

MS (PCI): 549.

Ή NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO) δ 8,31 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,87 (brd, 1H), 4,22 (brd, 1H), 3,78 (brd, 1H),3,54(d, 1H),3,03 (m, 1H),2,84(d, 1H),2,70(m, 1H), 2,09-1,24 (c, 6H), 1,06 (s, 9H).

Příklad 47

7’

N-[Trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 81 %

MS (PCI): 549

Ή NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO) δ 8,31 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,86 (brd, 1H), 4,40 (brd, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,54 (d, 1H), 2,84 (d, 1H), 2,70-1,24 (c, 10H), 1,06 (s, 9H).

Příklad 48

N-[Trans-7,8-trimethylen-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl3 3-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 77 %

MS (PCI): 570 (M + H⁺)·

Ή NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO) δ 7,99 (t, 2H), 7,83 (t, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,14 (brt, 1H), 3,86 (br s, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,10-2,50 (c, 7H), !,37 (m, 4K), 1,48 (m, 4H!, 0.98 (s, 9H)

Příklad 49

N-(Trans-7,8-trimethylen-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]4-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 85 %

MS (PCI): 570 (M + H⁺).

Ή NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO) δ 8,00 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,31 (d, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,71 (d, 1H), 3,01-2,50 (c, 6H), 1,92 (m, 3H), 1,60 (m, 5H), 0,98 (s, 9H).

112

Příklad 49A

N-[Trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl)-1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]4-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 84 %

MS (PCI): 593 ¹H NMR (360 MHz, CDC1₃): δ 8,35 (d, 1H), 7,72 (t, 1H) , 7,677,29 (m, 5H),’ó,89 (dd, 1H) , 6,57 (d, 1H) , 6,52 (s, 1H) ,

4,66 (m, 1H), 4,56 a 4,55 (rotamery, d, 1H), 4,37 (br t,

1H), 4,05 a 4,04 (rotamery, s, 3H), 3,93 (m, 1H) , 3,47 (d, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 1,96 - 1,53 (m, 4H), 1,02 (s, 9H).

Příklad 49B

N-[Trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl)-1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]3-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 78 %

MS (PCI): 593 ³H NMR (250 MHz, CDC1₃, hlavní rotamer nebo diastereomer): δ 8,35 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,48 - 7,29 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,66 (dd, 1H), 4,55 (d,

1H), 4,05 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,14 - 2,83 (m, 5H), 2,06 (m, 2H), 1,72 - 1,25 (m, 4H), 1,02 (s, 9H).

Příklad 49C

N-[Trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl)-1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]

4-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 76 %

MS (PCI): 610 (M+2H)⁺.

113 ¹H NMR (300 MHz, CDCl-j): δ 7,13 (d, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 6,36 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 0,98 (s, 9H) .

Příklad 49D

N-[Trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl)-1-neopentyl-1 ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4, l-benzothiazepin-3-acetyl ] L-prolin

Mžikovou sloupcovou chromatografii za použití etheru, jako elučního činidla, se methylester N-[trans7-chlor-5- (4-methoxynaf talen-l-yl) -1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-L-prolinu rozdělí na dva diastereomery.

Hydrolýza diastereomeru o vyšším R^: výtěžek 77 %

MS (PCI): 596 (M+2H)⁺.

¹H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 6,92 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).

Hydrolýza diastereomeru o nižším R^: výtěžek 99 %

MS (PCI): 596 (M+2H)⁺.

^H NMR (250 MHz, CDCl₃): S 6,91 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 6,55 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).

Příklad 49E

N-[Trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl)-1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4 , l-benzothiazepin-3-acetyl]D-prolin

Mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi etheru a hexanů v poměru 4:1, jako elučního činidla se

114 přečistí methylester N-[trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-1 yl)-1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzothiazepin3-acetyl]-D-prolinu, čímž se oddělí dva diastereomery.

Hydrolýza diastereomerů o vyšším R^: výtěžek 86 % ^ΣΗ NMR (250 MHz, CDCl₃): δ 6,92 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).

Hydrolýza diastereomerů o nižším R^: výtěžek 78 % ³H NMR (250 MHz, CDCl-j): δ 6,91 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 6,56 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).

Příklad 49F

N-[Trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4, l-benzoxazepin-3-acetyl ] -4-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 94 %

MS (PCI): 544 (M+2H⁺) ^TH NMR (300 MHZ, CDCl-j): δ 6,62 (s, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 3,51 (d, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).

Příklad 49G

N-[Trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4, l-benzoxazepin-3-acetyl ]-3-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 90 %

MS (PCI): 544 (M+2H⁺) ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,31 (s, 1H) , 3,50 (d, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,01 (s, 9H).

115

Příklad 4 9 Η

N-[Trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-prolin výtěžek 77 %

MS (PCI): 529 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHz, CDClg): δ 6,63 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).

Příklad 491

N-[Trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 93 %

MS (PCI): 559 (M+H⁺) ¹H NMR (250 MHz, CDClg): 7,10 (dd, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).

Příklad 49J

N-[Trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 90 %

MS (PCI): 559 (M+H⁺) ^ΤΗ NMR (250 MHz, CDCl₃): 7,10 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).

Příklad 4 9 K

N-[Trans-7-methy1-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-L-prolin

116 výtěžek 66 %

MS (PCI): 545 (M+H⁺) ^ΧΗ NMR (250 MHZ, CDClg): 6,66 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,08 (S, 3H), 1,10 (s, 9H).

Příklad 49L

N-[Trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 92 %

MS (PCI): 559 (M+H⁺) ^XH NMR (300 MHz, CDClg): 6,86 (dd, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,06 (t, 1H), 3,44 (S, 3H), 1,03 (s, 9H).

Příklad 49M

N-[Trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 98 %

MS (PCI): 559 (M+H⁺) ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 6,86 (d, 1H), 6,62 (s, 1H) , 6,06 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 1,02 (s, 9H).

Příklad 49N

N-[Trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-prolin výtěžek 74 %

MS (PCI): 545 (M+H⁺) ¹H NMR (300 MHZ, CDClg): δ 6,88 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,07 (t, 1H), 3,45 (s, H), 1,03 a 1,02 (s, 9H).

117

Příklad 490

N-[Trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4, l-benzothiazepin-3-acetyl ] -4-piperidinkarboxylová kyselina kvantitativní výtěžek

MS (PCI): 575 (M+H⁺) ^XH NMR (300 MHz, CDCl₃): 6,81 (dd, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,32¾ (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).

Příklad 49P

N-[Trans-7-acetyl-5-(naftalen-1-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 83 % ¹H NMR (300 MHz, CDCl-j): 6,70 (s, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 1,09 (S, 9H).

Příklad 50

N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-L-aspartová kyselina výtěžek 100 %

Ή NMR (CDCI₃): ó 1,05 (s, 9H); 2,47 (c, 1H); 2,85 (c, 1H), 3,08 (c, 2H); 3,37 (d, 1H); 3,92 (c, 1H); 4,4 (d, 1H); 4,85 (c, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,2-7.,6 (c, 5H); 7,82-8,0 (c, 4H).

Příklad 51

N-[Trans-7-chlor-5-(l-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-L-glutamová kyselina

118 výtěžek 96 %

Ή NMR (CDCI₃) <5 1,08 (s, 9H); 2,2 (c, 2H); 2,4-2,56 (c, 3H); 3,06 (c, 1H); 3,38(q,

1H); 3,91 (m, 1H); 4,46 (q, 1H); 4,6 (c, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,9, 7,07 (2d,

1H); 7,24-7,62 (c, 5H); 7,86-8,0 (c, 4H).

Příklad 52

N-[Trans-7-chlor-5- (1-naf tyl) -l-n«řopentyl-2-oxo-l ,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 93 %

Ή NMR (CDCI₃) δ 1,10(s, 9H); 1,5-2,05 (c, 4H); 2,38 (d,ΊH); 2,58 (c, 1H); 2,87 (c, 1H); 3,05-3,32 (c, 2H); 3,41 (d, 1H); 3,85 (c, 1H); 3,98 (d, 1H); 4,3 (c, 1H); 4,49 (2d, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,41 (t, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,91, 7,93, 7,96, 8,0, 8,02 (m, 4H).

Příklad 52A

N-[(-)-Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5 tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 97 %

NMR identické s příkladem 52.

[a]²⁵D = -189’ (methanol)

Příklad 53

N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 84 %

119

Ή NMR (CDCI3) δ 1,1(s, 9H); 1,35-1,92 (C. 3H); 2,1 (c, ’lH); 2,32-3,35 (c, 6H); 3,41 (d, 1H); 3,8 (c, 1H); 3,98 (d, 1H); 4,48 (d, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,4 (c, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,88-8,06 (c, 4H).

Příklad 54

N-((-)-Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-L-prolin výtěžek 97 %

Ή NMR (CDCI₃) <5 1,10(s, 9H); 2,04 (c, 3H); 2,3-2,5 (c, 2H); 3,2 (q, 1H); 3,41 (d, 1H); 3,6 (c, 2H); 4,0 (d, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,57 (d, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,3 (q. 1H); 7,41 (q, 2H); 7,50 (t, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,92, 7,94, 7,99, 8,02 (m, 4H).

Příklad 54A

Trans-7-methylthio-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 94 % l-H NMR (250 MHz, CDClg): δ 1,04 (s, 9H) , 2,07 (s, 3H) , 2,93 (q, 1H), 3,12 (q, 1H), 3,5 (d, 1H), 4,52 (c) a 4,57 (d) (celkem 2H), 6,4 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,89 (d, 2H) .

Příklad 54B

Trans-7-trifluormethoxy-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 97 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,04 (s, 9H); 2,94 (q, 1H); 3,17 (q, 1H); 3,52 (d,

1H); 4,52 (q, 1H); 4,6 (d, 1H); 6,39 (d, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,25 (c, 1H); 7,31 (t, 1H);

7,47 (q, 3H); 7,59 (t, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,92 (d, 2H).

120

Příklad 54C

Trans-7,8-ethylendioxy-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 49 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,06 (s, 9H); 2,93 (q, 1H); 3,1 (q. 1H); 3,4 (d, 1H); 4,12 (c, 2H); 4,2 (c, 2H); 4,5 (c, 1H); 4,55 (c, 1H); 6,05 (s, 1H); 6,59 (s, 1H);

6,94 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,56 (t, 2H); 7,86 (q, 3H).

Příklad 54D

Trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina výtěžek 85 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) <5.1,05 (s, 9H); 2,94 (q, 1H); 3,18 (q, 1H); 3,59 (d, 1H); 4,5 (q, 1H); 4,62 (d, 1H); 6,67 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,45 (2d, 2H); 7,62 (m, 3H); 7,87 (d, 1H); 7,93 (d, 2H).

Příklad 54E

N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetylj-l-amino1-cyklopentankarboxylová kyselina výtěžek 58 %

Ή NMR (250 MHz, DMSO-d_e) δ 0,96 (s, 9H); 1,66 (c, 4H); 1,93 (c, 4hj; 2,56, 2,68 (2q, 2H); 3,43 (m, 1H); 3,71 (d, 1H); 4,38 (c, 2H); 6,23 (d, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,4 (c, 2H); 7,48-7,64 (c, 3H); 7,82 (d, 2H); 8,02 (c, 2H).

Příklad 54F

N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]-1-aminol-cyklopropankarboxylová kyselina

121 vý&Tefe: /2·/.

Ή NMR (250 MHz, CDCIJ δ 1,03 (s, 9H); 1,22 (c, 2H); 1,6 (c, 2H); 2,73 (q, 1H); 2,95 (q, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,54 (c. 2H); 6,52 (d, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,67 (s, 1H); 7,36 (c, 3H); 7,47 (t, 2H); 7,59 (t, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,92 (d, 2H).

Příklad 54G (-)-N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-methionin výtěžek 55 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,04 (s, 9H); 1,92-2,28 (c, 5H); 2,54 (c, 2H);

2,81 (q, 1H); 2,97 (q, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,54 (m, 2H); 4,66 (m, 1H); 6,53 (d, 1H);

6,62 (s, 1H); 6,69 (d, 1H); 7,3-7,41 (c, 3H); 7,46 (t, 2H); 7,59 (t, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,91 (d, 2H);

[cr]₀ ²⁰ -158,4° (c 1,0, MeOH).

Příklad 54H

N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-cis-4hydroxy-D-prolin výtěžek 79 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,02, 1,04 (2s. 9H); 1,95-2,3 (c, 1H); 2,5 (q, 1H)

2,9 (q, 1H); 3,14 (q, 1H); 3,47 (d, 1H), 3,56-3,82 (c, 2H); 4,13 (m, 1H); 4,54 (q, 1H);

4,67 (t, 2H), 6,54 (t, 1H); 6,61 (d, 1H): 7,3-7,64 (c, 6H): 7.7 íd). 7,84 (ď> vlk 1H' 7,92 (d,2H).

Příklad 541

N-(Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-trans-4hydroxy-L-prolin výtěžek 80 %

122

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃ δ 1,03 (s, 9H); 2,24 (c, 1H); 2,5 (c, 1H); 2,88 (q,

1H); 3,0 (c, 1H); 3,18 (q, 1H); 3,49 (d, 2H); 4,5 (c, 2H); 4,7 (c, 2H); 6,54 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,3-7,64 (c, 6H); 7,81 (í, 1H); 7,92 (d, 2H).

Příklad 54J

N-[Trans-7-chlor-5-(l-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-azetidinkarboxylová kyselina výtěžek 86 % ^ΣΗ NMR (250 MHz, CDCl-j): 5 1,03, 1,04 (2s, 9H) , 2,62 (q), 2,7 (c), 2,8 (q) (celkem 3H), 3,47 (d, 1H), 4,0 - 4,68 (c, 6H), 6,51 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,35 (c, 3H), 7,4 - 7,64 (c, 3H), 7,8 (q, 1H), 7,9 (c, 2H) .

Příklad 5 4 K (-)-N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-D-prolin výtěžek 96 % ^ΧΗ NMR (250 MHz, CDCl₃): δ 1,04 (s, 9H) , 1,8 - 2,1 (c, 3H) ,

2,46	(C,	1H) ,	3,0	(m,	2H), 3,44 - 3,6 (c, a d při 3,49, 2H) ,
3,75	(c,	1H) ,	4,56	(d)	a 4,6 (c) (celkem 2H), 4,7 (t, 1H),
6,54	(d,	1H) ,	6,61	(s,	1H), 7,32 - 7,6 (c, 6H), 7,76 (d,
1H) ,	7,93	(d,	2H) .

Příklad 54L (-)-N-[Trans-7-chlor-5-(l-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-2-piperidin karboxylová kyselina výtěžek 81 %

123

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,04 (s. 9H); 1,4-1,8 (c, 5H); 2,25 (c, 1H); 2,86 (q, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,32 (q, 1H); 3,51 (d, 1H); 3,9 (c, 1H); 4,57 (d, 1H); 4,68 (q,

1H); 5,28 (c, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,3-7,65 (c, 6H); 7,9 (c, 3H).

(σ]₀ ²⁰ -195,6° (c 0,91, CHC1₃).

Příklad 5 4 M (-)-N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl) -l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4 , l-benzoxazepin-3-acetyl ] - (-) -3-piperidin karboxylová kyselina výtěžek 62 %

NMR (250 MHz, CDClg) je identické s příkladem 40.

Příklad 54N

N-[Trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 78 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,04 (s, 9H); 1,5-1,85 (c, 3H); 2,05 (c, 1H); 2,43,5 (c, 6H); 3,58 (d, 1H); 3,9 (c, 1H); 4,6 (d, 1H); 4,66 (c, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,32 (c, 1H); 7,46 (t, 2H); 7.6 (s a c, 3H); 7,86 (t, 1H); 7,92 (d, 2H).

Příklad 540

N-[Trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl) -l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina výtěžek 84 %

H NMR (250 MHz, CDCIJ δ 1,04 (s, 9H); 1,46-2,0 (c, 4H); 2,56 (c, 1H); 2,87 (c, 2H); 3,17 (c, 2H); 3,58 (d, 1H); 3,92 (c, 1H); 4,34 (c, 1H); 4,6 (2d, 1H); 4,66 (c,

1H); 6,65 (s, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,48 (c, 2H); 7,6 (s a c. 3H); 7,85 (t, 1H); 7,92 (d. 2H).

124

Příklad 54P

N-[Trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-prolin výtěžek 80 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,04,1,05 (2s, 9H); 1,8-2,1 (c, 3H); 2,86-3,23 (m, 3H); 3,4-3,8 (c, 3H); 4,59 (d a c, 2H); 4,69 (c, 1H); 6,66 (d, 1.H); 6,84 (s, 1H); 7,34 (c, 1H); 7,48 (c, 2H); 7,62 (c, 3H); 7,8 (q, 1H); 7,93 (d, 2H).

Příklad 5 4 Q (-)-N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-D-prolin výtěžek 99 %

Ή NMR (250 MHz, CDCIJ δ 1,1 (s, 9H); 2,03 (c, 3H); 2,42-2,56 (c, 2H); 3,22 (q, 1H); 3,4-3,6 (c a d při 3,42, 2H); 3,82 (c, 1H); 4,0 (q, 1H); 4,43 (d, 1H); 4,56 (d, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,3 (q, 1H); 7,41 (q, 2H); 7,51 (t, 1H); 7,6 (t, 1H);

7,92, 7,94, 7,97, 7,98 a 8,0 (m, 4H);

Příklad 54R (-)-N-[Trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-(R)thiazolidin-4-karboxylová kyselina výtěžek 78 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,1 (s, 9H); 2,5 (q, 1H); 3,2-3,5 (c, 4H); 4,0 (q, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,75 (d, 1H); 5,04 (c, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,3 (c, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,9-8,02 (m,4H).

Příklad 55 α-Methylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4 , l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-aspartové kyseliny

125

K roztoku 68 mg (0,1 mmol) méně polárního diastereomeru β-terc.butylesteru-a-methylesteru N-[trans-7-chlor-5(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-acetyl]-L-aspartové kyseliny v 1,5 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá trifluoroctová kyselina (1,5 ml). Získaný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se 4 x trituruje s hexanem a přefiltruje. Získá se 41 mg (71 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

Ή NMR (CDCI₃) δ 1,02 (s, 9H); 2,82 (c, 2H); 3,07 (c, 3H); 3,47 (d, 1H); 3,67 (s,

3H); 4,55 (c, 2H); 4,86 (c, 1H); 6,53 (d, 1H); 6,59 (s, 1H); 7,29-7,5 (c, 5H); 7,6 (t, 1H);

7,86 (d, 1H); 7,92 (d, 2H).

Příklad 56 α-Methylester (+)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-aspartové kyseliny

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 55, ale za použití méně polárního diastereomeru, jako výchozí látky, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky v 82% výtěžku.

Ή NMR (CDCI₃) δ 1,03 (s, 9H); 2,81 (c, 2H); 3,0 (c, 2H); 3,48 (d, 1H); 3,72 (s, 3H): 4,54 (c, 2H); 4,81 (c, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,6 (s, 1H); 7,27-7,51 (c, 5H); 7,58 (t, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,9 (d, 2H).

Příklad 57 α-Methylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-glutamové kyseliny

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 55, ale za použití méně polárního diastereomeru Á-terc.butyl126 esteru-a-methylesteru N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl ] L-glutamové kyseliny se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky v 88% výtěžku.

¹H NMR (CDC1₃): δ 1,03 (s, 9H) , 1,97 (m, 1H) , 2,24 (c, 1H) ,

2,44 (c, 2H), 2,8 (q, 1H), 2,98 (q, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,59 (c, 3H), 6,52 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,74 (d,

1H), 7,3 - 7,5 (c, 5H), 7,59 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,91 (d, 2H). 4

Příklad 58 α-Methylester (+)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-glutamové kyseliny

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 55, ale za použití polárnějšího diastereomerů^-terč.butylesteru-a-methylesteru N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]L-glutamové kyseliny se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky v 96% výtěžku.

Ή NMR (CDCIj) ó 1,03 (s, 9H); 1,93 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,36 (c, 2H); 2,82 (q, 1H); 2,98 (q, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,58 (c, 3H); 6,53 (d, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,3-7,52 (c, 5H); 7,59 (t, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,90 (d, 2H).

Příklad 58A α-Methylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-L-gluta mové kyseliny

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 55, ale za použití méně polárního diastereomerů z příkladu 37A. se získá sloučenina uvedená v nadpisu.

127 výtěžek 78 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,09 (s, 9H); 1,97 (c, 1H); 2,28 (c, 1H);, 2,48 (c, 3H); 3,0 (q, 1H); 3,38 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,96 (c, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,6 (c, 1H); 6,6 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,28(c, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,88-8,0 (c, 4H);

[σ]₀ ²⁰ -190° (c 10, CHCI₃).

Příklad 58B

Ά a-Methylester (+)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-L-gluta mové kyseliny

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 56, ale za použití polárnějšího diastereomerů z příkladu 37A. se získá sloučenina uvedená v nadpisu.

výtěžek 75 % .

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,09 (s, 9H); 2,0 (c, 1H); 2,2 (c, 1H); 2,46 (c,

3H); 3,07 (q, 1H); 3,39 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,87 (c, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,58 (c, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,77 (d, 1H); 6,94 (d, 1H); 7,27 (c, 1H); 7,3-7,45 (m, 2H); 7,49 (t, 1H);

7,58 (t, 1H); 7,88-8,02 (c, 4H).

[σ]₀ ²⁰ -184,7° (c1,0, CHCI₃).

Příklad 58C α-Methylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2—oxo—1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetylj-L-aspar tové kyseliny

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 55 se za použití sloučeniny z příkladu 37B, jako výchozí látky, získá sloučenina uvedená v nadpisu.

výtěžek 69 %

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 1,1 (s, 9H); 2,48 (q, 1H); 2,8 (q, 1H); 3,13 (c,

2H); 3,4 (d, 1H); 3,73 (s, 3H); 4,04 (q, 1H); 4,42 (d, 1H); 4,87 (c, 1H); 6,58 (s, 1H);

6,8 (d, 1H); 7,25-7,47 (c, 3H); 7,5 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,92 (d, 3H); 7,99 (t, 1H).

128

Příklad 59

Methylester N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-5-aminosalicylové kyseliny

Ke směsi 129 mg (0,51 mmol) 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidu v 10 ml dichlormethanu se přidá 208 mg (0,46 mmol) trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octové kyseliny, 92 mg (0,55 mmol) methyl-5-aminosalicylátu a 0,064 ml (0,46 mmol) triethylaminu. Získaná směs se 7 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 20 ml vody a 60 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se promyje 25 ml 1N vodné kyseliny chlorovodíkové, 25 ml vody a 25 ml roztoku chloridu sodného. Ethylacetátový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:2, jako elučního činidla. Získá se 132 mg (49 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

’NMR (CDCI₃): δ 1,05 (s, 9H); 2,9 (q, 1H); 3,03 (q, IH); 3,48 (d, 1H); 3,94 (s, 3H), 4,55, 4,58, 4,6, 4,62 ( 2d, 2H); 6,53 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,94 (d, 1H); 7,38-7,58 (c, 7H); 7,73 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,92 (d, 2H); 8,04 (d, 1H).

Příklad 60

Methylester N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-aminosalicylové kyseliny

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 59, ale za použití methyl-4-aminosalicylátu, jako výchozí látky,

129 se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky v 36% výtěžku.

Ή NMR (CDCI₃) δ 1,05 (s, 9H); 2,91 (q, 1H); 3,06 (q, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,58 (c, 2H); 6,54 (s, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,3-7,64 (c, 6H); 7,75, 7,78, 7,81, 7,83 (m, 2H); 7,92 (d, 2H); 8,06 (s, 1H); 10,82 (s, 1H).

Příklad 61

N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl) -1-neopentyl2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydro-4, l-benzthiazepin-3-acetyl ]methansulfonamid

K míchanému roztoku 190 mg (0,41 mmol) trans-7chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro4,l-benzothiazepin-3-octové kyseliny v 10 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 49 mg (0,52 mmol) methansulfonamidu, 63 mg (0,52 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 213 mg (0,518 mmol) metho-p-toluensulfonátu l-cyklohexyl-3-(2morfolinoethyl)karbodiimidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se k ní přidá dichlormethan (20 ml). Vzniklý roztok se promyje 15 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek (200 mg) se chromátografuje na 100 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 81 mg (37 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

Ή NMR (CDCIj) δ 1,08 (s, 9H); 2,6 (m, 1H); 3,02 (t, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,4 (d, 1H); 3,91 (m, 1H); 4,5 (d, 1H); 6,6 (s, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,25-7,61 (m, 5H); 7,91 (m, 4H).

Příklad 62

N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4 , l-benzoxazepin-3-acetyl jmethylsulfonamid

130

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 61, přičemž se však jako karbodiimidu použije hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)

3-ethylkarbodiimidu.

výtěžek 68 %

MS (PCI): 547 (Μ + NH/).

Ή NMR (250 MHz, (CD₃)₂SO) δ 8,05 (d, 2H), 7.84 (m, 2H). 7,68-7,43 (m.

5H), 6,46 (s, 1H), 6,27 (d. 1H). 4,47 (t, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,86 (d, 2H). 0,97 (s, 9H).

Příklad 63

Trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-l-neopentyl-3-(lH-tetrazol5-ylmethyl)-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-2-on

Příklad 63A

Trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetamid

Roztok trans-7-chor-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octové kyseliny (200 mg, 426 μιηοΐ), 1,1'-karbonyldiimidazolu (143 mg, 853 μιηοΐ) a tetrahydrof uranu (5 ml) se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá reakční směs se ochladí na 0’C a přidá se k ní roztok tetrahydrofuranu nasycený bezvodým amoniakem (5 ml). Po 0,5 hodiny se reakční směs ohřeje ':a teplotu okolí, zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 200 mg (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku.

MS (PCI): 467 (M + H⁺).

Ή NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,96 (m, 4H), 7,60 (t, 1H), 7,52-7,29 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,80 (br s, 1H), 5,34 (br s, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,39 (d, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 1,10 (s, 9H).

131

Příklad 63 Β

Trans-7-chlor-5- (naf talen-l-yl) -1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetonitril

Anhydrid trifluoroctové kyseliny (441 mg, 210 mmol, 296 μΐ) se při 0’C přidá k roztoku trans-7-chlor-5-( naf talenl-yl ) -1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzothiazepin-3-acetamidu (98 mg, 210 μπιοί) a pyridinu (2,1 ml). Po 1,5 hodiny se reakční směs zředí etherem, zředěná směs se promyje vodou (2x) a 0,5N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromátografií za použití methylenchloridu, jako elučního činidla.

Získá se 88 mg (93 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

MS (PCI): 449 (M + H⁺).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) δ 7,98 (m, 4H), 7,64-7,26 (m, 5H), 6,83 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 3,72 (t, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 1,12 (s, 9H).

Příklad 63C

Trans-7-chlor-5- (naf talen-l-yl) -l-neopentyl-3- (lH-tetrazol5-ylmethyl)-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-2-on

Heterogenní směs trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4 , l-benzothiazepin-3acetonitrilu (75 mg, 167 μπιοί), trimethylcínazidu (70 mg,

334 μπιοί) a toluenu (2 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 80 : 15 : 1, jako elučního činidla. Získaný čirý olej se vyjme do ethylacetátu, promyje 0,5N kyselinou chlorovo132 dikovou, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 58,5 mg (71 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku.

MS (PCI): 492 (M + H⁺).

Ή NMR (250 MHz, CDCI₃) <5 7,93 (m, 4H), 7,61-7,29 (m, 5H), 6,81 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,34 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).

Příklad 64

2,

Trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-l-neopentyl-3-{2-oxo-2-[4(lH-tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-l,2,3,5-tetrahydro4,l-benzothiazepin-2-on

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v příkladu 63 za použití N-[trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,1-benzothia zepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny v 60% výtěžku.

^ΧΗ NMR (250 MHz, DMSO-dg): S 6,58 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) ,

1,02 (s, 9H).

Příklad 65

4'-Trifluormethyl-2,2-dimethylpropionanilid

K míchanému roztoku 4-trifluormethylanilinu (25 g, 0,155 mol) a pyridinu (62 ml, 0,775 mol) v dichlormethanu (300 ml) ochlazenému na 0’C se pod atmosférou dusíku pr^K^pě pivaloylchlorid (19 ml, 0,155 mol). Reakční směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě místosti a poté zředí dichlormethanem (300 ml). Vzniklý roztok se promyje postupně IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2x), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (37 g, 97 %).

133 ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 1,33 (s, 9H) , 7,74 (b, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,65 (d, 2H)

Příklad 66 ' - [α-Hydroxy-(1-naftyl)methyl]-4’-trifluormethyl-2,2dimethylpropionanilid .¾

K míchanému roztoku 4'-trifluormethyl-2,2-dimethylpropionanilidu (37 g, 0,15 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (400 ml) ochlazenému na 0’C se pod atmosférou dusíku pomalu přidá n-butyllithium (160 ml 2,5M roztoku v hexanu, 0,4 mol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0’C, načež se k ní pomalu přidá roztok 1-naftaldehydu (40,7 ml, 0,3 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Vzniklý roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a rozloží vodou. Získaná směs se zředí ethylacetátem a oddělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x) a spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Olejovitý surový produkt (74 g) se chromatografuje na 2 kg silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8:2, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky (31 g, 52 %).

I-H NMR (250 MHz, CDC1₃) : δ 1,12 (s, 9H) , 3,05 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,56 (c, 3H), 7,92 (c, 2H), 8,04 (q, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,11 (b, 1H)

Příklad 67 [2-(neopentylamino)-5-trifluormethylfenyl]-(1-naftyl)methanol

K míchanému roztoku 2-[a-hydroxy-(l-naftyl)methyl]4'-trifluormethyl-2,2-dimethylpropioanilidu (5 g, 12,5 mmol)

134 v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se pod atmosférou dusíku pomalu přidá boran-tetrahydrofuranový komplex (12,5 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu, 12,5 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, poté 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní při teplotě místnosti přidá další boran-tetrahydrofuranový komplex (12,5 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 12,5 mmol). Získaný roztok se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, reakční směs se ochladí na teplotu ^Λ místnosti a přidají se k ní 2 ml methanolu. Po 5 minutách se roztok okyselí 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Po 10 minutách se roztok zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu amonného, zředí vodou a zředěná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Ethylacetátové extrakty se promyjí postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Olejovitý surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 85 : 15, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (2,4 g, 50 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

X představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu;

Y představuje karbonylskupinu nebo methylenskupinu;

R_1# R₂, R3 a Rg nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkylsulfonylamino136 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, isoxazolylskupinu, pyrazolylskupinu nebo isothiazolylskupinu, přičemž výše uvedené heterocykly jsou vázány » prostřednictvím atomů uhlíku a dále též a R₂ mohou dohromady tvořit pětičlenný, šestičlenný nebo * sedmičlenný karbocyklický kruh nebo mohou dohromady tvořit methylendioxylovou, ethylendioxylovou nebo propylendioxylovou skupinu, přičemž kruhy vytvořené spojením zbytků Rj a R₂ jsou přikondenzovány v polohách 7 a 8;

R₄ představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku v cykloalkylové části;

Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s

1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylskupinu, kyanoskupinu, hydroxyaminokarbonylskupinu, skupinu vzorce -C(O)N(H)SO₂R₅, tetrazol-5-ylskupinu, 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ylskupinu, tetrazol-5-ylaminokarbonylskupinu, 3-oxoisoxazolidin-4-ylaminokarbonylskupinu nebo skupinu » vzorce

V

-C(0>-N(H)-U-V nebo -C(0)-N<H)—( <CH₂)_p-R₈

137

R₅ představuje aminoskupinu nebo mono-N- nebo di-N,Nalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinou nebo mono-N- nebo diΝ,Ν-alkylkarbamoylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; fenylskupinu, která je popřípadě mono- nebo disubstituována skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího methylskupinu, methoxyskupinu, fluor, trifluormethoxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, methylthioskupinu, methylsulfinylskupinu, methylsulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; nebo thiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyridylskupinu přičemž každá z výše uvedených heterocyklických skupin je popřípadě substituována jednou karboxyskupinou nebo jednou nebo dvěma methylskupinami;

Rg představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu;

T vytváří pěti- až sedmičlenný monoazasubstituovaný nasycený kruh popřípadě obsahující thioskupinu a popřípadě monosubstituovaný hydroxyskupinou vázanou k atomu uhlíku;

138

U vytváří tří- až sedmičlenný nasycený karbocyklický kruh;

V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, aminokarbonylskupinu, kyanoskupinu, tetrazol-5-ylskupinu, 4,5dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ylskupinu, tetrazol-5-ylaminokarbonylskupinu nebo 3-oxoisoxazolidin-4-ylaminokarbonylskupinu;

A

R₇ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 • atomy uhlíku;

p představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4;

R_g představuje hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinu, aminoskupinu, sulfamoylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkylthioskupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylsulf onylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, . fluorovanou alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkanoylaminov skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ureidoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-ureido139 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z ureidových částí, imidazolylskupinu nebo pyridylskupinu a

W představuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu,

1,3,4-oxadiazolylskupinu, 1,3,4-thiadiazolylskupinu, thiazolylskupinu, 1,3,4-triazolylskupinu nebo oxazolylskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné kationtové a aniontové soli, proléčiva a stereoisomery.
2. Benzazepinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Rj, R₂, R₃ a R_g nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, aminoskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinu, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru a dále též R^ a R₂ mohou dohromady tvořit pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný karbocyklický kruh nebo mohou dohromady tvořit methylendioxylovou, ethylendioxylovou nebo propylendioxylovou

140 skupinu, přičemž kruhy vytvořené spojením zbytků Rj a R₂jsou přikondenzovány v polohách 7 a 8;

Z představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyaminokarbonylskupinu, skupinu vzorce -C(O)N(H)SO₂R₅, tetrazol-5-ylskupinu,

4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ylskupinu, tetrazol-5ylaminokarbonylskupinu, 3-oxoisoxazolidin-4-ylaminokarbonylskupinu íiebo skupinu vzorce

-C(O)-N(H)-U-V nebo -C(O)-N(H)—( <ch₂)_p-r₈

T představuje pěti- až sedmičlenný monoazasubstituovaný nasycený kruh popřípadě substituovaný hydroxyskupinou a V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, tetrazol-5-ylskupinu,

4,5-dihydro-5-oxo-l,2, 4-oxadiazol-3-ylskupinu, tetrazol-5ylaminokarbonylskupinu nebo 3-oxoisoxazolidin-4-ylaminokarbonylskupinu.
3. Benzazepinony podle nároku 2 obecného vzorce I, kde substituenty v poloze C³ a vykazují konfiguraci trans; R₃ a R₂ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R-^ a R₂dohromady tvoří ethylendioxylový kruh; R₃ a R_g představuje vždy atom vodíku; X představuje oxyskupinu; Y představuje karbonylovou skupinu; V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇

141 a Z představuje karboxyskupinu, tetrazol-5-ylskupinu nebo skupinu vzorce

V

-C(0)-N T

-C <0) ^XNH V

C((PN(H) nebo <CH₂)_p-R₈

-¾
4. Benzazepinony podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R^ a R₂ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, álkóxyskupinu s, 1 až

4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo trifluormethylskupinu a Z představuje karboxyskupinu nebo skupinu vzorce _v -C(0)

-CťO-N^T ^nebo

- ^X(CH_a)₀-R₈
5. Benzazepinony podle nároku 4 obecného vzorce I, kde T vytváří piperidin-l-ylový kruh a R_g představuje karboxyskupinu nebo alkylthioskupinu.
6. Benzazepinon podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, R-j^ představuje 7-chlor, R₂představuje atom vodíku a Z představuje karboxyskupinu.
7. Benzazepinon podle nároku 6, kterým je (-)-trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina.
8. Benzazepinon podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, R-l představuje 7-chlor, R₂představuje atom vodíku a Z představuje 4-karboxypiperidin1-ylkarbonylskupinu.

142
9. Benzazepinon podle nároku 8, kterým je (-)-N-(trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina.
10. Benzazepinon podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, R^ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje

3-karboxypiperidin-l-ylkarbonylskupinu.
11. Benzazepinon podle nároku 10, kterým je (-)-N-(trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina.
12. Benzazepinon podle nároku 11, kterým je (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5terahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-(-)-3-piperidinkarboxylová kyselina.
13. Benzazepinony podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, Rj představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku, V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, Z představuje skupinu vzorce

-C(O)-NH V <CH₂)₀-R_e ;

R₇ představuje methylskupinu, Rg představuje karboxyskupinu a p znamená číslo 1.
14. Benzazepinon podle nároku 13, kterým je α-methylester (-)-N-(trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl)-L-aspar143 tové kyseliny.
15. Benzazepinony podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, R_x představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku, V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, Z představuje skupinu vzorce

-C(0)—N(H)

V (CHPp-Rg ;

R_? představuje methylskupinu, Rg představuje karboxyskupinu a p znamená číslo 2.
16. Benzazepinon podle nároku 15, kterým je α-methylester (-)-N-(trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl)-L-glutamové kyseliny. -
17. Benzazepinony podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, R_x představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku, V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, Z představuje skupinu vzorce

-C(0)—N(H)

V ‘<CH₂)_p-R₈ ;

R₇ představuje atom vodíku, R_g představuje thiomethylskupinu a p znamená číslo 1.
18. Benzazepinon podle nároku 17, kterým je (-)-N-(trans-7-chlor-5- (1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl)-L-S-methylcystein.

144
19. Benzazepinony podle nároku 5 obecného vzorce I kde R₄ představuje neopentylskupinu, Rj představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje

4-ethoxykarbonylpiperidin-l-ylkarbonylskupinu.
20. Benzazepinon podle nároku 19, kterým je ethylester (-)-N-trans-(7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny.
21. Benzazepinon podle nároku 5, kterým je

N-[trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina;

N-(trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina;

N-[trans-7-trifluormethyl-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1.2.3.5- tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-prolin;

trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina;

N-[trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,2 tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina;

N-[trans-7-methy1-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina;

145 trans-7-methoxy-5- (naf talen-l-yl) -1-neopentyl-l ,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina;

N-[trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina; a

N-[trans-7-methoxý-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina.
22. Benzazepinon podle nároku 5, kterým je (-)-trans-7-trifluormethyl-5- (1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina;

(-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-2-piperidinkarboxylová kyselina; a (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-methionin.
23. Benzazepinon podle nároku 3, kterým je trans-7-methylthio-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina;

trans-7-trifluormethoxy-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina;

trans-7,8-ethylendioxy-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l ,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-octová kyselina;

146

N-[trans-7-chlor-5-(l-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-1-amino-l-cyklopentankarboxylová kyselina;

N-[trans-7-chlor-5-(l-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4, l-benzoxazepin-3-acetyl ]-l-amino-l-cyklopropankarboxylová kyselina; a f N-[trans-7-chlor-5-(l-naftyl)-l-h^opentyl-2-oxo-l ,2,3,5tetrahydro-4, l-benzoxazepin-3-acetyl ] -4-azetidinkarboxylová * kyselina.
24. Benzazepinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde T představuje 1,3-thiazolidinový kruh.
25. Benzazepinon podle nároku 24, kterým je (-)-N-[trans-7-chlor-5-(l-naftyl) -l-neopentyl-2-oxo-í ,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-(R)-thiazolidin-4karboxylová kyselina.
26. Benzazepinony podle nároku 4 obecného vzorce I, kde T vytváří pyrrolidin-l-ylový kruh.
27. Benzazepinony podle nároku 26, kde R₄ představuje neopentylskupinu, R_x představuje 7-chlor, R₂ je atom vodíku a Z představuje L- nebo D-prolin-N-karbonylskupinu.
28. Benzazepinon podle nároku 27, kterým je (-)-N-[trans-7-chlor-5-(l-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-L-prolin.
29. Benzazepinon podle nároku 27, kterým je (-)-N-[trans-7-chlor-5-(l-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-D-prolin.

147
30. Benzazepinony podle nároku 2 obecného vzorce I, kde substituenty v poloze C³ a C⁵ vykazují konfiguraci trans; R-^ a R₂ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo trifluormethylskupinu; R₃ a R_g představuje vždy atom vodíku; X představuje oxyskupinu; Y představuje skupinu vzorce -C0,R₇ a Z skupinu vzorce

V <CH₂)_P-^R8
31. Benzazepinony podle nároku 30 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu vzorce methylenskupmu; V představuje představuje karboxyskupinu nebo —C(0)—NCH)/⁷ nebo a T vytváří piperidin-l-ylový kruh.
32. Benzazepinony podle nároku 31 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, R^ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje 3-karboxypiperidin-l-ylkarbonylskupinu.
33. Benzazepinon podle nároku 32, kterým je (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina.
34. Benzazepinony podle nároku 31 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, R-|_ představuje

148

7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje 4-karboxy piperidin-l-ylkarbonylskupinu.
35. Benzazepinon podle nároku 34, kterým je (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-4, l-benzoxazepin-3-acetyl ] -4-piperidinkarboxylová kyselina.

r ^Λ
36. Benzazepinony podle nároku 2 obecného vzorce I, kde substituenty v poloze C³ a C⁵ vykazují konfiguraci * trans; a R₂ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Rj a R₂dohromady tvoří ethylendioxylový kruh; R₃ a R_g představuje vždy atom vodíku; X představuje thioskupinu; Y představuje karbonylskupinu; V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇ nebo tetrazol-5-ylskupinu a Z představuje karboxyskupinu, tetrazol-5-ylskupinu nebo skupinu vzorce

V

-C(O)-N T

-C < 0) ^NH V

C(O)N(H) nebo <ch₂)_p-r₈
37. Benzazepinony podle nároku 36 obecného vzorce I, kde T vytváří piperidin-l-ylový kruh.
38. Benzazepinony podle nároku 37 zvolené ze souboru zahrnuj ícího trans-7-acety1-5-(naftalen-l-yl) -1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octovou kyselinu;

149

N-[trans-7-acetyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylovou kyselinu;

trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-l-neopentyl-3-(lH-tetrazol5-ylmethyl)-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-2-on a trans-7-chlor-5-(naftalen-l-yl)-l-neopentyl-3-{2-oxo-2-[4(lH-tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl]ethyl)-1,2,3,5-tetrahydro4,l-benzothiazepin-2-on.
39. Benzazepinony podle nároku 2 obecného vzorce I, kde substituenty v poloze C³ a C⁵ vykazují konfiguraci trans; R_x a R₂ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo trifluormethylskupinu; R₃ a R_g představuje vždy atom vodíku;

X představuje thioskupinu; Y představuje karbonylskupinu;

V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇ a Z představuje karboxyskupinu nebo skupinu vzorce —C< 0)—N(H) V nebo aX (CH₂)_O-R₈
40. Benzazepinony podle nároku 39 obecného vzorce I, kde T vytváří piperidin-l-ylový kruh.
41. Benzazepinon podle nároku 40, kterým je trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina;

N-[trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-4-piperidin-

150 karboxylová kyselina;

N-[trans-7-methyl-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l ,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetyl] -3-piperidinkarboxylová kyselina;

trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina; a

N-[trans-7-methoxy-5-(naftalen-l-yl)-1-neopentyl-l ,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina.
42. Benzazepinony podle nároku 40 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, R^ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje 3-karboxypiperidin-l-ylkarbonylskupinu.
43. Benzazepinon podle nároku 42, kterým je (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina.
44. Benzazepinony podle nároku 40 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, R^ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje

4-ethoxykarbonylpiperidin-l-ylkarbonylskupinu.

A
45. Benzazepinon podle nároku 44, kterým je * ethylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny.
46. Benzazepinony podle nároku 40 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, R-j^ představuje

151

7-chlór, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje

4-karboxypiperidin-l-ylkarbonylskupinu.
47. Benzazepinon podle nároku 46, kterým je (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4 ,l-benzothiazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina.
48. Benzazepinony podle nároku 39 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, R-j_ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje karboxyskupinu.
49. Benzazepinon podle nároku 48, kterým je (-)-trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-octová kyselina.
50. Benzazepinon podle nároku 49 ve formě (R)-α-methylbenzylamoniové soli.
51. Benzazepinony podle nároku 39 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, R-j^ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku, V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, Z představuje skupinu vzorce

V

-C (0)—N (H)— (CH₂)_P-R₈ ;

R₇ představuje methylskupinu, R_g představuje karboxyskupinu a p představuje číslo 2.
52. Benzazepinon podle nároku 51, kterým je α-methylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-L-glutamové kyseliny.

152
53. Benzazepinony podle nároku 39 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, Rj představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku, V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, Z představuje skupinu vzorce

-c<o>-nhv \CH₂)_P-R₈ ; *

R₇ představuje methylskupinu, R_g představuje karboxyskupinu a p představuje číslo 1.
54. Benzazepinon podle nároku 53, kterým je α-methylester (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl2-oxo-l,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetylJ-Laspartové kyseliny.
55. Benzazepinony podle nároku 39 obecného vzorce I, kde R₄ představuje neopentylskupinu, R_x představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku, V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇, Z představuje skupinu vzorce /V

-C(0>—N(H)—<

<CH₂)_p-R₃ ;

R₇ představuje atom vodíku, R_g představuje thiomethylskupinu a p představuje číslo 1.
56. Benzazepinon podle nároku 55, kterým je (-}-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-L-S-raethylcystein.
57. Benzazepinony podle nároku 39 obecného vzorce I, kde T vytváří pyrrolidin-l-ylový kruh.

153
58. Benzazepinony podle nároku 57 obecného vzorce I kde představuje neopentylskupinu, R·^ představuje

7-chlor, R₂ představuje atom vodíku a Z představuje

L-prolin-N-karbonylskupinu nebo D-prolin-N-karbonylskupinu.
59. Benzazepinon podle nároku 58, kterým je (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-1-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-L-prolin.
60. Benzazepinon podle nároku 58, kterým je (-)-N-[trans-7-chlor-5-(1-naftyl)-l-neopentyl-2-oxo-l,2,3,5tetrahydro-4,l-benzothiazepin-3-acetyl]-D-prolin.
61. Benzazepinony podle nároku 2 obecného vzorce I, kde substituenty v poloze C³ a C⁵ vykazují konfiguraci trans; R^ a R₂ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 9 atomy fluoru nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R-j_ a R₂dohromady tvoří ethylendioxylový kruh; R₃ představuje atom vodíku; R_g představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

X představuje oxyskupinu; Y představuje karbonylskupinu;

V představuje skupinu vzorce -CO₂R₇ nebo tetrazol-5-ylskupinu a Z představuje karboxyskupinu, tetrazol-5-ylskupinu nebo skupinu vzorce

-C<0>

-C(O)-N T

NH V

-C(O)NCH) \ v nebo (CH₂) p^-R8
62. Benzazepinony podle nároku 61 obecného vzorce I, kde R^ představuje 7-chlor, R₂ představuje atom vodíku, R₄

154 představuje neopentylskupinu, R_g představuje methoxyskupinu a T vytváří piperidin-l-ylový kruh.
63. Benzazepinony podle nároku 62 zvolené ze souboru zahrnuj ícího trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl)-1-neopentyl-l,2,3,5tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-octovou kyselinu;

,¾

N-[trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl)-1-neopentyl1.2.3.5- tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-4-piperidinkarboxylovou kyselinu a

N-[trans-7-chlor-5-(4-methoxynaftalen-l-yl)-1-neopentyl1.2.3.5- tetrahydro-2-oxo-4,l-benzoxazepin-3-acetyl]-3-piperidinkarboxylovou kyselinu.
64. Benzazepinony obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení hypercholesterolemie u savců.
65. Benzazepinony obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení atherosklerosy u savců.
66. Benzazepinony obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení fungálních chorob u savců.
67. Benzazepinony obecného vzorce I podle nároku I pro použití jako léčiva pro léčení Alzheimerovy choroby u savců.
68. Benzazepinony obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení akné u savců.
69. Farmaceutický prostředek pro léčení hypercholesterolemie, atherosklerosy, fungálních infekcí,

155

Alzheimerovy choroby nebo akné u savců, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství benzazepinonu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.