CZ349899A3 - Inhibitory virové proteasy - Google Patents
Inhibitory virové proteasy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ349899A3 CZ349899A3 CZ19993498A CZ349899A CZ349899A3 CZ 349899 A3 CZ349899 A3 CZ 349899A3 CZ 19993498 A CZ19993498 A CZ 19993498A CZ 349899 A CZ349899 A CZ 349899A CZ 349899 A3 CZ349899 A3 CZ 349899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmol
- groups
- compound
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 title claims description 11
- 239000004365 Protease Substances 0.000 title claims description 11
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 title description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 118
- -1 4-imidazolylmethyl Chemical group 0.000 claims description 108
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 39
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 9
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 3
- VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrol-2-one Chemical compound O=C1CC=CN1 VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 33
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- PKSFSSQNMJQUGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-2-phenylmethoxyhexanediamide Chemical compound NC(=O)CC(O)C(O)C(C(N)=O)OCC1=CC=CC=C1 PKSFSSQNMJQUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 8
- LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N (1s,2r)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)[C@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- AOTUSLGRIWMFMA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-phenylmethoxyhexanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(O)C(C(N)=O)OCC1=CC=CC=C1 AOTUSLGRIWMFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- OKTIZBDONHCJEL-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CNC(=O)[C@@H](N)C(C)C OKTIZBDONHCJEL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 4
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 4
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- MGGFLINXIDMMBV-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-[(4-fluorophenyl)methyl]acetamide Chemical compound FC1=CC=C(CNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 MGGFLINXIDMMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 241000510097 Megalonaias nervosa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 3
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KFUVKNZGZCURJA-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)methyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound FC1=CC=C(COC(=N)C(Cl)(Cl)Cl)C(F)=C1 KFUVKNZGZCURJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-QMKXCQHVSA-N (2r,3r,4s,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-QMKXCQHVSA-N 0.000 description 2
- GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1 GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFAQRCZJNNQNRD-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2,3-dihydroindol-2-ol Chemical compound C1=CC=C2N(N)C(O)CC2=C1 IFAQRCZJNNQNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBGCIHYMUUPNB-CABCVRRESA-N 2-[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1O SUBGCIHYMUUPNB-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- XRACDKOANVWMEE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-fluorophenyl)methoxy]-3,4-dihydroxyhexanediamide Chemical compound NC(=O)CC(O)C(O)C(C(N)=O)OCC1=CC=CC=C1F XRACDKOANVWMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEOMRFIKYLBCRW-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluorophenyl)methoxy]-3,4-dihydroxyhexanediamide Chemical compound NC(=O)CC(O)C(O)C(C(N)=O)OCC1=CC=CC(F)=C1 IEOMRFIKYLBCRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYJRYIZSYYUNCI-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methoxy]-3,4-dihydroxyhexanediamide Chemical compound NC(=O)CC(O)C(O)C(C(N)=O)OCC1=CC=C(F)C=C1 PYJRYIZSYYUNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHWWPVNPFCARX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-2-[(2-methylphenyl)methoxy]hexanediamide Chemical compound CC1=C(COC(C(=O)N)C(C(CC(=O)N)O)O)C=CC=C1 KRHWWPVNPFCARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOLCOHVGCJKWSU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-2-[(4-thiophen-3-ylphenyl)methoxy]hexanediamide Chemical compound S1C=C(C=C1)C1=CC=C(COC(C(=O)N)C(C(CC(=O)N)O)O)C=C1 YOLCOHVGCJKWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQAMJPSFWILQNP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-2-[[4-(3-nitrophenyl)phenyl]methoxy]hexanediamide Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1)C1=CC=C(COC(C(=O)N)C(C(CC(=O)N)O)O)C=C1 MQAMJPSFWILQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXUGBMARDFRGG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C#N)=C1C#N DNXUGBMARDFRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- ITAMPNKWYSTNAZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC(=C1)F)CNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl Chemical compound C1=CC(=CC(=C1)F)CNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl ITAMPNKWYSTNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMTLTKVNIBOGQF-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)Br Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)Br YMTLTKVNIBOGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000898643 Candida albicans Vacuolar aspartic protease Proteins 0.000 description 2
- 101000898783 Candida tropicalis Candidapepsin Proteins 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000898784 Cryphonectria parasitica Endothiapepsin Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOXVCWRDEHBYSP-UHFFFAOYSA-N Fc1ccccc1CNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl Chemical compound Fc1ccccc1CNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl BOXVCWRDEHBYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 101000933133 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000910082 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000910079 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000910086 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000910088 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-5 Proteins 0.000 description 2
- 101000898773 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Saccharopepsin Proteins 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical group ClC(Cl)(Cl)C(=N)OCC1=CC=CC=C1 HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- GVULSXIBCHPJEH-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(F)C=CC=C1Cl GVULSXIBCHPJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHXDOJPVIHUDO-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1F QEHXDOJPVIHUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHMBKCCJSCSGHG-BQXGFVACSA-N (2r,3r,4r,5r)-3,4-dihydroxy-n,n'-bis[(2s)-3-methyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-2,5-bis(phenylmethoxy)hexanediamide Chemical compound O([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NC)C(C)C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC)CC1=CC=CC=C1 QHMBKCCJSCSGHG-BQXGFVACSA-N 0.000 description 1
- INUWDVBNQAJHBP-RWJWSVIKSA-N (2r,3r,4r,5r)-3,4-dihydroxy-n,n'-bis[(2s)-3-methyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-2,5-bis[(2-methylphenyl)methoxy]hexanediamide Chemical compound O([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NC)C(C)C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC)CC1=CC=CC=C1C INUWDVBNQAJHBP-RWJWSVIKSA-N 0.000 description 1
- GLKONBHDVMFJNJ-HVFUHTEWSA-N (2r,3r,4r,5r)-3,4-dihydroxy-n,n'-bis[(2s)-3-methyl-1-(methylamino)-1-oxopentan-2-yl]-2,5-bis(phenylmethoxy)hexanediamide Chemical compound O([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)NC)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)NC)CC1=CC=CC=C1 GLKONBHDVMFJNJ-HVFUHTEWSA-N 0.000 description 1
- BVPTXJDSYPTXMO-VQEIZDKSSA-N (2r,3r,4r,5r)-n-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-3,4-dihydroxy-n'-[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-2,5-bis(phenylmethoxy)hexanediamide Chemical compound O([C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C(=CC=CC=1F)Cl)C(=O)N[C@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1O)CC1=CC=CC=C1 BVPTXJDSYPTXMO-VQEIZDKSSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AHAVBKNGKPWROK-UMFPTGFGSA-N (2r,3r,5r)-3-hydroxy-n,n'-bis[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-2,5-bis(phenylmethoxy)hexanediamide Chemical compound O([C@H](C[C@@H](O)[C@@H](OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1O)C(=O)N[C@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1O)CC1=CC=CC=C1 AHAVBKNGKPWROK-UMFPTGFGSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SUGIDOGORBKDKV-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-n-cyclopropyl-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NC1CC1 SUGIDOGORBKDKV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BVRKOQJETMBIDK-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-n-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BVRKOQJETMBIDK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HOCFDYZWQYGULA-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-3-(2-pyridin-2-ylethyl)thiourea Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1NC(=S)NCCC1=CC=CC=N1 HOCFDYZWQYGULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVYCXYGPNNUQA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CBr WGVYCXYGPNNUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDXFCPZKMFTOLH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2,3-dihydroinden-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)(O)CCC2=C1 HDXFCPZKMFTOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGMDYIYCKWMWLY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(F)(F)F XGMDYIYCKWMWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPOTYAWBMJMDCZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhexanediamide Chemical compound OC(C(=O)N)(CCCC(=O)N)O SPOTYAWBMJMDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIJZBWHOHNWJBX-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzyl alcohol 2,4-difluoro-1-(hydroxymethyl)benzene Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1F NIJZBWHOHNWJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methyl-1-butanol Chemical compound CC(C)C(N)CO NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCBFBAWJWLXVHS-ZCFIWIBFSA-N 2-amino-9-[(2r)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butyl]-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(C[C@H](CO)CCO)C=N2 SCBFBAWJWLXVHS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHRSLFSDGCJFX-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(F)=C1 QDHRSLFSDGCJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXEUCNUYHMNUBH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,5-bis(phenylmethoxy)hexanediamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C(=O)N)CC(O)C(C(N)=O)OCC1=CC=CC=C1 JXEUCNUYHMNUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- PHKQKUJRFZMTJB-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1CCOC(C2=CC=CC=C2)NOCC3=CC=CC=C3 Chemical compound C1COCCN1CCOC(C2=CC=CC=C2)NOCC3=CC=CC=C3 PHKQKUJRFZMTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N D-mannonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N N-methyl-L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical class CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003696 aspartic proteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Substances BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700004026 gag Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150098622 gag gene Proteins 0.000 description 1
- 101150047047 gag-pol gene Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000003701 mechanical milling Methods 0.000 description 1
- 230000008986 metabolic interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006384 methylpyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002948 pantothenic acids Chemical class 0.000 description 1
- VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N para-bromobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Br)C=C1 VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000012508 resin bead Substances 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- WUOFQGMXQCSPPV-UHFFFAOYSA-N tributyl(1,3-thiazol-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=NC=CS1 WUOFQGMXQCSPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- HDWHGDDNMJOCCU-UHFFFAOYSA-N trimethyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CC=CC=N1 HDWHGDDNMJOCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHNKGVVXBUCFR-UHFFFAOYSA-N trimethyl(pyridin-3-yl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CC=CN=C1 VDHNKGVVXBUCFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000977 trovirdine Drugs 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003679 valine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Inhibitory virové proteasy ř Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových inhibitorů proteas, zejména inhibitorů aspartat proteasy, která je přítomna v některých retrovirech, hlavně v HIV. Vynález se dále týká použití takových inhibitorů proteas v léčbě onemocnění vyvolaných retroviry a v přípravě léků pro tento účel. Vynález se také týká nových způsobů syntézy pro usnadnění přípravy inhibitorů proteasy a podobných chemických struktur.
Dosavadní stav techniky
Mnoho biologických procesů je závislých na přesném enzymatickém zpracování polypeptidů v konkrétních aminokyselinových sekvencích. Příkladem takové zpracování je posttranslační zpracování produktů gag a gag-pol genů viru lidské imunodeficience (HIV), které umožňuje organizaci jaderných strukturálních proteinů a uvolnění virových enzymů. Enzym odpovědný za toto zpracování, HIV proteasa, je virem kódovaná homodimerická proteasa, která náleží do rodiny aspartat-proteasy.
Lidské enzymy renin a pepsin také patří do této rodiny proteas. Inhibice HIV proteasy v buněčné kultuře brání maturaci viru a jeho replikaci a proto představuje tento enzym atraktivní cíl pro antivirovou terapii proti HIV u lidí.
V patentové literatuře existuje několik odkazů popisujících inhibitory HIV proteasy, které obvykle popisují peptidomimetika mající velký počet center chirality. Například Abbott
Laboratories rozsáhle zkoumaly lineární peptidomimetika, jak jsou popsána v sérii patentových přihlášek začínajících EP 402654 a vrcholících přihláškou č. WO 94 14436, která popisuje • · » ·« optimalizovaná lineární peptidomimetika a konkrétně Ritonavir:
sloučeninu
Nyní je tato sloučenina známá jako Norvir, je registrována FDA a ačkoliv má dobrou klinickou účinnost, je její syntéza obtížná. Obtíže spojené se syntézou, která byly popsány v oboru dříve, jsou známé v souvislosti s inhibitorem proteasy saquinavirem (Inverase, Roche):
Podle publikovaných zpráv vyžaduje syntéza této sloučeniny % přibližně 20 stupňů, které vedou ke konečnému výtěžku sloučeniny okolo 2%. Tato obtížnost syntézy zvyšuje náklady na léčbu a snižuje kapacitu výroby.
U.S. patent č. 5413999 (Merck) popisuje indanylpentaminové sloučeniny, včetně v současnosti prodávaného výrobku indinaviru:
• ·
EP 480714 popisuje symetrický inhibitor proteasy mající terminální indanolaminové skupiny na obou stranách skeletu tvořeného 7 atomy uhlíku:
Tyto sloučeniny jsou připraveny komplexní technikou z alkendiolu.
Japonská patentová přihláška č. 7242613 A (Banyu) také popisuje symetrický inhibitor proteasy mající terminální indanolaminové skupiny na obou stranách skeletu tvořeného 7 atomy uhlíku:
kde R je H nebo nižší alkyl. Tyto sloučeniny jsou připraveny % BuLi-alkylací N,O-isopropylidin-N-[2(R)-hydroxy-(1S)-indynyl]-3-fenylpropanamidu s 2-chlor-2-chlormethyl-propenem, po které w následuje ozonace, redukce a odstranění chránících skupin.
Mezinárodní patentová přihláška WO 94/13629 (Vertex) popisuje použití mannit-uhlovodíkového prekursoru pro přípravu sloučenin vzorce:
Je zřejmé, že u těchto inhibitorů benzoylové skupiny esterifikované na C-l a C-6 hydroxylové skupiny manitolového prekursoru by měly vyplňvat PÍ a PÍ' kapsy aktivního místa HIV proteasy. Aminokyselinové funkce, jako je valyl, jsou amidovou vazbou navázané na C-2 a C-5 hydroxylové skupiny a mají vyplňovat P-2 a P-2' kapsy enzymu. Tyto sloučeniny jsou připraveny přemostěním 3- a 4-hydroxylových skupin za použití isopropylidinu, epoxidací a otevřením kruhu terminálních hydroxylových skupin za použití nukleofilního činidla jako je arylalkohol a potom amidací výsledných volných hydroxylových skupin za použití příslušné aminokyseliny. Alternativně je
I isopropylidinem chráněný mannit nejprve amidován na aktivnějších
C-l a C-6 (terminálních) hydroxylových skupinách
φ. aminokyselinovými P-2 vyplňujícími skupinami a potom je esterifikován benzoylovými skupinami na C-2 a C-5 hydroxylových skupinách.
Jedna z prvních přihlášek od Abbott Laboratories týkajících se proteasy, EP 402646, popisuje velký počet potenciálních přístupů pro konstrukci inhibitorů proteasy. Jeden z těchto přístupů také využívá uhlovodíkového prekursoru, který se stává centrálním skeletem symteriského inhibitoru proteasy. Příklady 305 a 307 EP 402646 popisují otevření kruhu mannosacharodilaktonu a adici ti e e © o e © c β « e <;
e « e © © © c«?
P (> c r· c e ťi o o o © · C © ~ e © c c © c> ® ope ©
o e e · © · e · © ti e e e e terminálních esterů valinu za zisku 3,4-0-isopropylidinem přemostěného adipaminového derivátu. Arylové skupiny, které odpovídají PÍ a PÍ' kapsám proteasy jsou potom navázány pomocí aktivace triflatem na C-2 a C-5 pozicích uhlovodíkového skeletu a tyto skupiny jsou potom přeměněny na fenylthio-skupiny před odstraněním isopropylidinového můstku.
1. Benzylester valinu
Nevýhodou tohoto postupu jsou nežádoucí inverse konfigurací C-3 a C-4 a to, že ačkoliv mohou být použita pro odstranění triflatových odštěpitelných skupin činidla jako je thiofenyl, jak je uvedeno v EP 402646, je možno za použití takových činidel získat pouze thioetherové deriváty pro PÍ a Pl' vyplňující skupiny. Mohlo by se zdát, že triflatová odštěpitelná skupina může být odstraněna za použití běžných alkylačních činidel, jako je alkoxid, za zisku O-alkylované Pl/Pl' vyplňující skupiny. Nicméně, zjistili jsme, že v tomto známém postupu má alkoxid tendenci eliminovat triflaty produkující olefin, místo • · · » ·« ♦· ·· • * » ·«· 9 · · » • * · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9
9 ttt · 9 · 9 9 9 9 9 9 požadovaného O-alkylovaného substituentu.
Magnus Bjornse et al., v Synthesis of Potential Candidates for Therapeutic Intervention against Human Immunodeficienci Virus, Stockholm University, 1995, popisuje sloučeninu
odpovídající benzylester a fenylalaninový analog. Tyto sloučeniny jsou připraveny z kyseliny L-mannonové pomocí stupňů:
i) přemostění C-3 a C-4 hydroxylů hexitolu isopropylidinem, ii) chránění C-l a C-6 primárních hydroxylových skupin, iii) O-alkylace C-2 a C-5 hydroxylových skupin na aralkylethery, iv) oxidace C-l a C-6 primárních hydroxylových skupin na karboxylové kyseliny, a
v) kondenzace výsledné sloučeniny s vhodnými aminokyselinovými (esterovými) terminálními skupinami. Tento postup může být graficky znázorněn následujícím způsobem:
Ph
Vhodná valinová nebo fenylalaninová (esterová) koncová ·· »· ·· • · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · • · · · · * · jednotka se potom kondenzuje na terminální karboxylové skupiny v dichlormethanu-THF za použití HOBt-EDC kopulační reakce. I přes * nutnost stupňů chránění, oxidace a odstranění chránících skupin znamená způsob syntézy dle Bjorsnea zlepšení vzhledem k velkému počtu stupňů v běžné syntéze peptidomimetik (viz výše uvedený saquinavir). Způsob syntézy dle Bjorsnea se také vyhýbá tirflatové aktivaci, přednostní reaktivitě špatných C-3 a C-4 atomů a jiných nevýhod postupu popsaného v EP 402646 (Abbott). Nicméně, sloučeniny navržené Bjorsneem mají neadekvátní antivirové charakteristiky. Nej lepší sloučenina navržená Bjorsneem, ve které jsou terminálními aminy methylestery valinu (znázorněná výše) má ICso 5 μΜ, což by mělo být porovnáváno se současnými prodávanými inhibitory proteas, která mají hodnoty ICso o jeden nebo o dva řády nižší.
Podstata vynálezu
Nyní jsme objevily novou skupinu sloučenin s antivirovými vlastnostmi při ICso v řádech nanomolů, která je vhodná pro novou techniku syntézy na bázi uhlovodíků, která je výhodnější než techniky známé v oboru, které byly popsané výše.
t
V souladu s tím obsahuje vynález v prvním aspektu nové || sloučeniny vzorce I:
kde
A a A' jsou nezávisle skupina vzorce II:
• · · ··· · · ·
R'
R
II kde
R' je H, CH3, C(CH3)2, -0Ra, -N(Ra)2, -N(R~)ORa nebo -DP;
R'' ' je H, CH3; Ra je H, C^-C^alkyl;
D je vazba, C^^alkylen, -C(=O)-, -S(O)-, -S(O)- nebo -S(0).2-;
P je volitelně substituovaný, mono- nebo bicyklický cyklický uhlovodík nebo heterocyklus;
R'' je H, jakýkoliv vedlejší řetězec vyskytující se v přirozených aminokyselinách, karboxacetamid nebo skupina (CH2)JDP;
M je vazba nebo -C(=0)N(R''1)-;
Q buď není přítomen, nebo je vazba nebo je -CH(OH)- nebo -CH2-; nebo tvoří R'' spolu s Q, M a R' volitelně substituovaný 5 nebo 6 členný cyklický uhlovodík nebo heterocyklus, který je volitelně fúzován s dalším 5 nebo 6 členným cyklickým uhlovodíkem nebo heterocyklem;
s podmínkou, že R' je -OR“, -N(CH3)2, -N(R“)0R^ nebo -DP, pokud je M vazba a Q není přítomen;
X je H, OH, OCH3;
Y je H, OH, OCH3, ale X a Y nejsou oba H;
Z' a Z'' jsou nezávisle -(CH2)mP, kde P je stejný, jak je φ definován výše;
n a m jsou nezávisle O, 1 nebo 2;
„ a jejich farmaceuticky přijatelné sole a proléčiva.
Sloučeniny vzorce I jsou aktivními inhibitory aspartyl proteas, jako je proteasa HIV. V dalším aspektu proto vynález obsahuj e:
- farmaceuticky prostředek obsahující sloučeninu vzorce I ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;
- použití sloučeniny vzorce I ve výrobě léku pro profylaxy »* · · · · ···« • · · ··· ···· • · · · · · · · ««···· • · · · « · » · ·· ··* ··· ·· ·» φ· nebo léčbu onemocnění, jako je AIDS, způsobených retroviry, jako je HIV; a
- způsob léčby stavů způsobených retroviry, zejména AIDS u lidí, který obsahuje podání sloučeniny vzorce I subjektu postiženému uvedeným onemocněním.
Sloučeniny mají relativně nízkou molekulovou hmotnost a proto by měly mít dobrou orální absorpci u savců. Proti dříve známým inhibitorům aspartyl proteasy mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu připraveny syntézou o malém počtu stupňů ze snadno dostupných a levných výchozích materiálů, jako je L-mannaro-dilakton nebo jeho komerčně dostupné prekursory a deriváty, jako je L-mannono-T-lakton.
V dalším aspektu vynález obsahuje způsob přípravy sloučenin vzorce I
kde X, Y, Z' a Z'' jsou stejné, jak je definováno výše a A' a A'' jsou nezávisle:
skupina vzorce II nebo běžná skupina vyplňující P-2/P-2' proteasy, kde uvedený způsob obsahuj e:
i) O-alkylaci L-mannaro-1,4:6,3-di-laktonu za vzniku Z' a Z'' skupin, ii) otevření laktonu pomocí stejných nebo odlišných primárních nebo sekundárních aminů za vzniku příslušných A' a A'' skupin; a iii) volitelně konversi C-3 a C-4 na vhodné X a Y'' skupiny.
Příklad tohoto aspektu vynálezu může být znázorněn následujícím způsobem:
Způsob podle předkládaného -vynálezu je výhodně použit pro výrobu sloučenin vzorce I, jak jsou definován v patentových nárocích, ale může být také použit pro přípravu inhibitorů proteas s běžnými skupinami pro vyplnění P-2/P-2' proteasy.
Vložení Z' a Z'' skupin jako etherů C-2 a C-5 hydroxylů ve t stupni i) je výhodně provedeno O-alkylací s vhodným derivátem:
E(CH2)nP, kde E je halogen, mesylat, tosylat atd. a P a n jsou φ, stejné, jak je definováno výše, za přítomnosti baze jako je uhličitan, hydrid kovu nebo hydroxid a aprotického rozpouštědla jako je N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo aceton. Výhodně je alkylačním činidlem benzyltrichloracetimidat spolu s protonem nebo Lewisovou kyselinou, t.j. trimethylsilyltriflatem.
Otevření kruhu ve stupni ii) pro vložení aminových nebo aminokyselinových derivátů A' a A'' je výhodně provedeno za standardních podmínek v rozpouštědlech jako je dioxan, nitromethan THF, diglym, DMF nebo DMSO, kde uvedené rozpouštědlo • · 9
999 999
9 · 9 je s výhodou vybráno tak, aby rozpouštělo jak uhlovodíkový derivát, tak konkrétní obsažený amin.
Pro usnadnění syntézy je obyčejně výhodné, aby byly koncové ' aminy A1 a A'' stejné. Nicméně, ačkoliv je cílový enzym symetrický dimer, což ukazuje na těsnou interakci se symetrickými sloučeninami, mohou být za určitých okolností výhodné asymetrické terminální aminy, například pro resistenci nebo z farmakokinetických důvodů. Pokud je žádoucí získání asymetrické sloučeniny, to znamená sloučeniny s různými skupinami A1 a A'', pak je nejvýhodnější navázat příslušné skupiny A' a A'' postupně. Toto navázáni může být provedeno spolu s navázáním vhodných chránících skupin pro jeden dilaktonový kruh, ale může být také provedeno úpravou koncentrací činidel, reakčních podmínek, rychlosti adice atd., za zisku monoaminováného laktonu, který se separuje pomocí běžných technik nebo neutralizací aminu, před reakcí s druhým A' nebo A'' aminem.
Alternativně může být různá koncová aminace provedena syntézou na pevné fázi, při které je neaminovaný nebo částečně aminovaný lakton zajištěn na substrátu pro pevnou fázi, jako jsou polymerové korálky, které jsou známé v oboru syntézy na pevné fázi, například na Merrifieldově pryskyřici. Takováto imobilizace „ laktonu umožní aminaci pouze určeného laktonového kruhu. Schéma
1, dále, znázorňuje takové schéma syntézy použité pro kombinatoriální syntézu sloučenin podle předkládaného vynálezu, ale je jasné, že jednotlivá čistá sloučenina může být připravena stejnou technikou za použití čistých činidel.
Schéma l
nh-rnh2
H2N(CH2)nNH2
l. N-Boc-aminokyseliny
2. odstranění chránících skupin ▼
ý
Ve schématu 1 obsahují stupně 1 a 2 přípravu vazebných skupin na karboxylových skupinách pryskyřicových korálků. Mohou být * použity linkery různých velikostí, rigidit a různých štěpitelností (několik z nich je uvedeno ve stupni 2), jak jsou * běžně používány v oboru syntézy na pevné fázi. Ve stupni 3 je volným aminem na korálku pro solidní fázi opatřeném linkerem amid, který je navázaný na N-chráněnou aminokyselinu za použití stadnardních podmínek peptidové chemie. Aminokyselinová činidla zahrnují mnoho různých, chráněných aminokyselin, jako je N-Boc valin, N-Boc isoleucin, N-Boc alanin, N-Boc leucin atd. a tak vede tento reakční krok ke vzniku první kombinatoriální řady. Korálky pro pevnou fázi nyní nesou mnoho náhodně rozmístěných aminokyselin oddělených příslušným linkerem od karboxylového povrchu korálku.
Ve stupni 4 je volný amin (po odstranění N-Boc chránících skupin) na aminokyselinách použit k otevření kruhu di-O-alkylovaného τ-dilaktonu, kde a R^ jsou stejné nebo odlišné volitelně substituované (hetero)arylalkylové skupiny, například benzyl, fluorbenzyl, pyridylmethyl atd. Toto otevření kruhu se provede za použití běžných podmínek, jak jsou uvedeny
I dále, v rozpouštědlech jako je dioxan, nitromethan, THF, diglym,
DM, DMSO a podobně. Pokud jsou R^ a R^ odlišné _ (hetero) arylalkylové skupiny, vznikne v tomto stupni další řada kombinatoriálních variací, podle toho, zda je otevřen kruh obsahující R^ nebo R . Nicméně, dilaktonová činidla sama o sobě mohou obsahovat mnoho různých dilaktonů s různými kombinacemi R a/nebo stereochemickým uspořádáním laktonu, což vede ke vzniku ještě větší kombinatoriální diversity.
V pátém stupni je zbylý kruh nyní imobilizovaného laktonu otevřen stejným způsobem za použití dalšího aminového činidla. Znovu může toto aminové činidlo obsahovat směs různých aminů, • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· · ··
například L-aminokyselin nebo (hetero)cyklických aminů, jak je znázorněno. Tak může být v tomto stupni vytvořena další řada kombinatoriální diversity. Kombinatoriální knihovna je odštěpena od linkeru za použití vhodné štěpícího činidla, obvykle specifické amidasy, nebo pomocí změny pH, atd.
Ačkoliv jsou sloučeniny vzorce I výhodně připraveny způsobem podle předkládaného vynálezu, je také možné použít první stupně Bjorsneho techniky popsané výše spolu s vhodnou volbou A' a A'' aminů, a potom následuje nezbytná post-modifikace X a Y popsaných výše a doložených příklady v následuj ícím příkladu 2.
Příprava sloučenin vzorce I, ve kterých je X vodík, může být výhodně provedena deoxygenací, jak je uvedena například v příkladech 2 a 26. Výhodné stereochemické uspořádání je 2R,3R,4R,5R forma.
Cyklické uhlovodíkové skupiny pro R' jako -DP a/nebo Z'/Z’' a/nebo jejich volitelné substituenty mohou být nasycené, nenasycené nebo aromatické a obsahují monocyklické kruhy jako je fenyl, cyklohexynyl, cyklopentenyl, cyklohexanyl, cyklopentanyl, nebo bicyklické kruhy jako je indanyl, naftyl a podobně.
Heterocyklická skupiny pro R' jako -DP a/nebo Z'/Z'' a/nebo jejich volitelné substituenty mohou být nasycené, nenasycené nebo aromatické a mají 1 až 4 heteroatomů a patří mezi ně monocyklické kruhy jako je furyl, thienyl, pyranyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolinidyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxyzolyl, oxyzolidinyl, isoxazolidinyl, isoxyzolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, a podobně nebo bicyklické kruhy , zejména výše uvedené kruhy ·· · · · · ·· · · • ··· · · · · · ·· · • · · ··· ···· • · ·· · · · « ··« ··· • · · ··· 4» · ·· ··· ··· ·· ·· ·· fúzované na fenylový kruh jako je indolyl, chinolinyl, isochinolinyl,, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl atd. Uhlovodíkové nebo heterocyklické kruhy mohou být navázány prostřednictvím uhlíku nebo prostřednictvím heteroatomů, obvykle atomu dusíku, jako je N-piperidyl, N-morfolinyl atd.
Mezi výhodná provedení vzorce II pro skupiny A'/A'' ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu patří skupiny vzorce Ha nebo Ile:
Ř
Ha kde n je 1 nebo 2 a R' je alkyloxy, výhodně methyloxy, nebo ty, kde njeOaR' je methyl.
Jinými výhodnými skupinami vzorce II jsou skupiny vzorce lib:
Alternativně jsou skupiny A'/A'' vynálezu skupiny vzorce líc:
sloučenin podle předkládaného
R'
R líc kde Q je vazba, methylen nebo -C(OH)- a R' je -0R“, -N(Ra)2, -NR“OR“, kde R“ je H nebo Ci-C3alkyl nebo cyklický uhlovodík nebo • · · · · · • · ·· ·· heterocyklus vybraný ze skupiny zahrnující N-piperidin, N-morfolin, N-piperazin, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl atd.
Výhodnou podskupinou sloučenin vzorce líc jsou sloučeniny vzorce lid:
lid kde Rů je vodík nebo methyl (to znamená valylový nebo isoleucylový vedlejší řetězec) a Re je nebo
N' kde X je methylen, 0, S, S=0, S(=0)2 nebo NH nebo R® je N(CH3)2, -NHOH, -NHOMe, -NHOEt, -NMeOH, -NMeOMe atd.
V každém ze vzorců Ha, lib a líc je R1 1 vodík, methyl, ethyl, isopropyl, cykloalkyl jako je cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklohexyl, cykloalkenyl, benzyl, karboxacetamid nebo 4-imidazolylmethyl, z nichž každý může být substituovaný způsobem popsaným výše. Výhodné skupiny R'' zahrnují vedlejší řetězce vyskytující se v přirozených aminokyselinách, zejména v leucinu, asparaginu, histidinu nebo prolinu. Nejvýhodnějšími skupinami R'' pro vzorce Ha, lib, líc a lid jsou vedlejší řetězec isoleucylu a zejména valylu.
R' se liší podle charakteru Q a/nebo M, pokud jsou přítomny, a může být například vybrán ze skupiny zahrnující vodík, methyl, ethyl, isopropyl, R®, jak je definován výše, valinol, heterocyklus jako je například pyridyl, thiazol, oxazol, • · · · · 99 9 99 99 99 imidazol, N-piperidin, N-morfolin, N-piperazin, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kdy kterákoliv R' skupina může být substituována způsobem definovaným pro Z'/Z'1 uvedeným dále.
Dalšími výhodnými skupinami A'/A'' jsou skupiny vzorce II, kde R'', Q, M a R' dohromady tvoří volitelně substituovaný 5 nebo 6 členný uhlovodíkový kruh nebo heterocyklus. Výhodnými skupinami podle této definice jsou skupiny vzorce III:
kde
R’ '' je stejný, jak je definován výše,
R1 je H, NR4R4, C(=O)R3, CR3R4 nebo monocyklický, volitelně substituovaný uhlovodíkový kruh nebo heterocyklus,
R2 je OH nebo je dohromady s R1 =0, nebo pokud je R1 NR4R4, pak může R2 být H,
R3 je H, halogen, Ci-C3akyl, 0Rs, NR4R4,
R4 je H, Ci-C3alkyl,
Rs je H nebo farmaceuticky přijatelný ester,
R6 je OH, NH2, karbamoyl nebo karboxylová skupina,
R7 je vodík, C -C alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo tvoří spolu se sousedními atomy uhlíku fúzovaný fenylový nebo heteroaromatický kruh.
Výhodné skupiny vzorce l-amino-azaindan-2-ol, to
III jsou aminoindanol a znamená skupiny vzorce:
nebo
• ·
| ♦ · | • | 9 · 9 | 9 9 | |||
| * | • | • | 9 « | 9 | 9 | 9 9 |
| • | 9 | • * | • · | * < | 99 | 9 |
| ♦ • · | • | • • · · | • ♦ • · · · · | e 9 | • |
Mezi běžné skupiny vyplňující P-2/P-2' proteasy pro Α'/Α'1 patří ty, které obsahují sloučeniny saquinavir (Roche) a ritonavir (Abbott). Dalšími příklady běžných skupin vyplňujících P-2/P-2' proteasy patří ty, které jsou obsaženy ve VE 478 (Vertex), AG1343 (Agouron, nyní známý jako nelfinavir) a indinaviru (Merck), jak jsou uvedeny výše.
Volitelné substituenty pro cyklickou uhlovodíkovou nebo heterocyklickou skupinu Z'/Z'' nebo A'/A'' zahrnují jeden až tři substituenty jako je halogen, amino, merkapto, oxo, nitro,
NHC -C alkyl, N(C -C alkyl) , C -C alkyl, C-C alkenyl,
T 6 1· o 2 6 3- o
C -C alkynyl, C -C alkanoyl, C -C alkoxy, thioC -C alkyl, thioCi-Cealkoxy, hydroxy, hydroxyCi-Cgalkyl, halogenCi-Cealkyl, aminoCi-C6alkyl, C^-C^alkyl, kyan, karboxyl, karbalkoxy, karboxamid, karbamoyl, sulfonamid, benzyloxy, morfolyl-C;L-Csalkalkyloxy, monocyklický uhlovodík nebo heterocyklus, jak jsou definovány výše, cyklická uhlovodíková nebo heterocyklická skupina oddělená alkylem, jako je Ci-C3alkylaryl atd.
Výhodné definice pro Z' a Z'' jsou benzyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, zejména jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, hydroxy, amino, -NH(Ci-Cgalkyl), -N(Ci-Cgalkyl)2,
NPh(Ci-Cgalkyl), -NHPh, methoxy-, kyan, hydroxymethyl, aminomethyl, alkylsulfonyl, karbamoyl, morfolinethoxy, benzyloxy, benzylamid atd. Jiné možnosti, kterých je v této oblasti mnoho, jsou uvedeny v příkladech. Mělo by být jasné, že substituent na Z' a/nebo Z'' může obsahovat kruhovou strukturu (kde kruh může být sám substituovaný způsobem, který je zde definován), jako je fenyl nebo 5 nebo 6 členný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy, jako je například thiofen, pyridin atd. Příprava použitelných heterocyklických substituentů pro Z' a Z'' jako • 9 «·· 4» · · « · ·· >
• · · ©·· ···· • · · 4 · · · * ···«·· • · · · · · » · benzylu je popsána v Tetrahedron Letters 1997, 6359 - 6367 a v J. Org. Chem. 62 (1997) 1264 a 6066, a patří sem N-morfolin, N-piperidin, N-piperazin, Ν'-methyl-N-piperazin, N-pyrrolidon, N-pyrrolidin a podobně.
Takové substituenty mohou být v meta-pozici, ale hlavně v orto- nebo para- pozicích Z'/Z'', kdy malé skupiny jako je fluor jsou přednostně v orto- a meta-pozici a různé větší skupiny jsou v para-pozici, jako například (volitelně substituované) cyklické substituenty, včetně N-navázaných kruhů uvedených v předešlém odstavci. Celé Z' a Z'' skupiny nebo jejich příslušné cyklické uhlovodíkové nebo heterocyklické skupiny mohou být odlišné, ale pro snazší syntézu je výhodné, aby byly shodné.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli, jak pro A'/A'' jako volné kyseliny, tak pro jiné skupiny s nábojem ve sloučeninách vzorce I zahrnují soli organických karboxylových kyselin jako je kyselina octová, mléčná, glukonová, citrónová, vinná, maleinová, jablečná, pantothenová, isethionová, šúavelová, laktobionová a jantarová, soli organických sulfonových kyselin jako je kyselina methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-chlorbenzensulfonová a p-toluensulfonová a soli anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová.
Proléčiva podle předkládaného vynálezu jsou deriváty, které uvolňují sloučeninu vzorce I in vivo, obyčejně hydrolýzou nebo jinou metabolickou interakcí v tenkém střevu, játrech nebo plasmě. Typickými proléčivy jsou estery tvořené na volnýchhydroxylových skupinách sloučenin. Mezi výhodné farmaceuticky přijatelné estery patří estery Ci-C22 mastných kyselin, ve kterých je mastná kyselina nenasycená, mononenasycená nebo vícenenasycená. Mezi estery nasycených mastných kyselin
| • · · | e · · | 9 · | ||
| • | • | • · t | < 9 9 | |
| • | • | i 9 | ♦ · l | • ··· |
| • | • | • | • ♦ · | • |
| ·« | • · · | • · · · 9 | • · |
patří ty, které mají krátký řetězec, jako je acetyl nebo butyryl, nebo ty, které mají dlouhý řetězec, jako je stearoyl. Estery nenasycených mastných kyselin jsou výhodně v ®-9 sérii, jako jsou estery kyseliny palmitové nebo linolenové. Mezi další estery patří Ci-Cgalkylaryl estery jako je benzyl nebo methylpyridyl nebo estery kyseliny fosforečné, jako je monofosforečnan. Mezi alternativní estery patří karbonátové, karbamatové nebo sulfonové estery odpovídajících mastných kyselin nebo alkylarylů.
Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou:
Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-1-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-1-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3S,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3-hydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3-hydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-1-(methylkarbamoyl)-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(4-fluorbenzyl)oxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
NI,N6-di[(1S)-2-methyl-1-(cyklopropylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[(2-methylbenzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
·· » t 99 99 99 t »·· · · * · · · · · *»· » · » » · * * • « · · · * · * ·····» 9 9 9 9 9 9 9 9 ··· 999 99 99 ·*
NI-[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-N6-[(1S)-2-methyl-1-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2, 5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(2-fluorbenzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(4-fluorbenzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-(2R,3R,4R,5R)-2-(benzyloxy)-5-(4-methylbenzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[(4-fenylbenzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[(4-(3-thienyl)benzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-1-fenyl-l-(methylkarbamoyl)methyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[4-(3-fluorbenzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-lindenyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(3-fluorbenzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[4-(2-fluorbenzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[4-(2,4-difluorbenzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(2,4-difluorbenzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
NI,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[4-(2-pyridyl)benzyloxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[4-(2-pyridyl)benzyloxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[(4-(3-nitrofenyl)benzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid;
* · »· *9 9 9 • · 9 · · 9 9 » · ·« 9 • 99 999 999· • 9 9 9 9 Ú 99 999999 « 99 99« 9 9 •9 999 999 99 99 «9
ΝΙ,Νβ-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[4-(2-thienyl)benzyloxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-(2R,3R,5R)-2,5-di(2,5-dibenzyloxy)-3-hydroxyhexandiamid;
Nl,N6-di[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-N6-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(2-fluorbenzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
O-alkylované dilaktonové meziprodukty jsou také novými sloučeninami a proto další aspekt vynálezu obsahuje sloučeniny vzorce IV: Z
li kde jsou Z' a Z'' stejné, jak je definováno výše. Výhodně má sloučenina vzorce IV následující stereochemické uspořádání:
Z'
Z
Výhodnými sloučeninami vzorce IV jsou ty, kde Z' a Z'1 jsou benzyl, 2-fluorbenzyl, 2-methylbenzyl, 2,4-difluorbenzyl,
4-fluorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-fenylbenzyl, 4-thiofenylbenzyl, 4-(4'-nitrofenyl)benzyl, 4-pyridyl)benzyl nebo benzyl ·· ·· ř < · « * · · 4 ·· · ·· I • 4 ·· ·· parasubstituovaný primárním, sekundárním nebo terciálním aminem nebo N-vázaným heterocyklem jako je piperidin, morfolin atd. Alternativně k benzylu mohou být Z' a Z'' skupiny jiný arylC^^alkyl nebo heteroarylCi2alkyl, jako je pyridylmethylen, chinolylmethylen nebo naftylmethylen, jak je známo v oboru PÍ proteas.
Stejně jako ve vzorci I se mohou ve vzorci IV skupiny Z' a Z'' lišit, ale je výhodné vzhledem k bimerickému charakteru cílového enzymu, aby byly stejné.
Mezi výhodné meziprodukty vzorce IV tak patří:
2.5- di-O-benzyl-L-mannaro-l,4: 6,3-dilakton;
2.5- di-0-(2-fluorbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-0-(2,4-difluorbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-0-(4-fluorbenzyl)-L-mannaro-1,4: 6,3-dilakton;
2.5- di-O-(2-chlorbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-O-(4-chlorbenzyl)-L-mannaro-1,4: 6,3-dilakton;
2.5- di-O-(4-thiofen-3'-yl-benzyl)-L-mannaro-1,4: 6,3-dilakton;
2.5- di-O-(4-thiofen-2'-yl-benzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-O-(4-(thiazol-4'-yl)-benzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-O-(4-thiazol-2’-yl-benzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-O-(4-fenylbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2,5-di-O-(4-fenylbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-O-(4-fenylbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-O-(4-(4'-nitrofenylbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-O-(4-(4'-kyanfenylbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-O-(4-(4’-halogenfenylbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-0-(4-(41-aminofenylbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
• · · ♦ * · • * · • · · · · ·· · 99· • *
9. 9 9
2.5- di-O-(4-(4'-karboxyfenylbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dílakton;
2.5- di-O-(4-(4'-fenylbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-O-(4-pyrid-2-ylbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-O-(4-pyrid-3-ylbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-0-(4-N-morfolinylbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-0-(4-N-piperidinylbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-0-(4-N-piperazinylbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton;
2.5- di-0-(4-benzylbenzyl)-L-mannaro-1,4: 6,3-dilakton; a podobné sloučeniny.
Meziprodukty vzorce III mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu:
• 9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 l-amino-azaindan-2-olové skupiny vyplňující P-2 mohou být připraveny analogicky ke způsobu uvedenému v J. Med. Chem. 1991, 1228 - 1230.
Při léčbě onemocnění vyvolaných retroviry jsou sloučeniny vzorce I výhodně podány v takovém množství, aby bylo dosaženo plasmatických koncentrací přibližně 10 až 1000 nM, lépe 100 až
9 · ·9 99 99 • · · · « 9 · 9 9 9 · 9
9 >9« 9999
9 9 9 99 99 999999
999 999 9 9
999 «99 «9 9« 99
500 ηΜ. Toto odpovídá dávce v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg/den, lépe od 10 do 50 mg/kg/den, podle biologické dostupnosti prostředku.
V souladu s obvyklou praxí použití HIV inhibitorů je výhodné současné podání jednoho až tří dalších antivirových činidel, jako je AZT, ddl, ddC, D4T, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, DMP 266, delavirdin, nevirapin, trovirdin, PFA, H2G atd. Molární poměr takových současně podaných antivirových činidel bude obyčejně vybrán tak, aby zohledňoval ECso charakteristiky antivirových činidel. Výhodné budou často molární poměry 25:1 až 1:25 vzhledem ke sloučenině vzorce I.
Ačkoliv je možné, aby bylo aktivní činidlo podáno samostatně, je 'výhodné, aby bylo podáno jako součást farmaceutického prostředku. Takové prostředky budou obsahovat výše definované aktivní činidlo společně s jedním nebo více přijatelnými nosiči a volitelně s dalšími terapeutickými přísadami. Nosiče musí být přijatelné ve smyslu kompatibility s dalšími složkami prostředku a nesmí být škodlivé pro příjemce prostředku.
Mezi prostředky patří prostředky vhodné pro orální, rektální, nasální, lokální (včetně bukálního a sublinguálního), vaginální nebo parenterální (včetně subkutáního, intramuskulárního, intravenosního a intradermálního) podání. Prostředky jsou výhodně v jednotkové dávkové formě, například ve formě tablet a kapslí se zpomaleným uvolňováním, a mohou být připraveny jakoukoliv technikou známou ve farmacii.
Takové techniky obsahují krok smísení výše definovaných aktivních činidel s nosičem. Obyčejně jsou prostředky připraveny rovnoměrným a těsným smísením aktivního činidla a kapalných nosičů nebo jemně dělených nosičů v pevné formě nebo obou, a
pokud je to nutné, tak krok tvarování prostředku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu pro orální podání mohou být připraveny jako jednotlivé jednotky jako jsou kapsle, lékařské oplatky nebo tablety, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivního činidla; dále mohou být připraveny ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze aktivního činidla ve vodné kapalině nebo nevodné kapalině; nebo ve formě emulse olej ve vodě nebo voda v oleji ave formě bolusu a podobně.
Pro prostředky pro orální podání (například tablety a kapsle) zahrnuje termín vhodný nosič vehikula jako jsou běžné přísady, například pojivá, jako je například syrup, arabská klovatina, želatina, sorbitol, tragant, polyvinylpyrrolidon (Povidon), methylcelulosa, ethylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, hydroxypropylmethylcelulosa, sacharosa a škrob; plniva a nosiče, jako je například kukuřičný škrob, želatina, laktosa, sacharosa, mikrokrystalická celulosa, kaolin, manitol, fosforečnan vápenatý, chlorid sodný a kyselina alginová; a kluzná činidla jako je stearan hořečnatý a jiné stearany kovů, kyselina stearová, silikonová kapalina, talek, vosky, oleje a koloidní oxid křemičitý. Také mohou být použita chuťová korigens jako je peprmint, olej libavky položené, třešňová příchuť a podobně. Pro snadnou identifikaci dávkové formy může být žádoucí přidání barviva. Tablety mohou být také potaženy za použití dobře známých technik.
Tablety mohou být vyrobeny lisováním nebo litím do forem, volitelně s jednou nebo více pomocnými přísadami. Lisované tablety mohou být připraveny stlačením aktivního činidla v sypké formě jako je prášek nebo granule, volitelně ve směsi s pojivém, kluzným činidlem, inertním ředidlem, konzervačním činidlem, ♦ * ·· · ··· • · ··· · povrchově aktivním činidlem nebo dispergačním činidlem, ve vhodném přístroji. Odlívané tablety mohou být připraveny odlitím směsi sloučeniny ve formě prášku zvlčeného inertním kapalným ředidlem ve vhodném přístroji. Tablety mohou být volitelně potaženy nebo rýhovány a mohou být připraveny tak, že umožňují pomalé nebo kontrolované uvolňování aktivního činidla.
Prostředky vhodné pro lokální podání zahrnují pastilky obsahující aktivní činidlo v ochucené bázi, obvykle v sacharose nebo arabské klovatině nebo tragantu; pastilky obsahující aktivní činidlo v inertní bázi jako je želatina a glycerin, nebo sacharosa a arabská klovatina; a ústní vody obsahující aktivní činidlo ve vhodném kapalném nosiči.
Prostředky vhodné pro lokální podání na kůži mohou být připraveny jako masti, krémy, gely a pasty obsahující aktivní činidlo a farmaceuticky aktivní nosič. Příkladem systému pro lokální podání je transdermální náplast obsahující aktivní činidlo.
Prostředky vhodné pro vaginální podání mohou být připraveny jako čípky nebo pesary s vhodnou baží obsahující například kakaové máslo nebo salicylat. Jiné vaginální prostředky mohou být připraveny jako tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje obsahující kromě aktivního činidla vhodné nosiče.
Prostředky vhodné pro nasální podání, kdy nosič je v pevné formě, zahrnují hrubý prášek s velikostí částic například v rozmezí od 20 do 500 mikronů, který je podán vdechnutím do nosu, t.j. rychlou inhalací ze zásobníku umístěného v těsné blízkosti nosu. Mezi vhodné prostředky pro nasální podání, ve kterých je nosičem kapalina, jako jsou například nosní spreje nebo nosní kapky, patří vodné nebo olejové roztoky aktivního činidla.
·· · · ·· ·· ·· • » · · · · · · · · · · • · · · * · ···· • » · · * · » · ··· ··· • · · · · · · · • · ··· · · · · · · · · ·
Mezi prostředky vhodné pro parenterální podání patří vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidačni činidla, pufry, bakteriostatická činidla a rozpuštěná činidla pro úpravu isotonicity prostředku s krví příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendační činidla a zahušúovací činidla. Prostředky mohou být připraveny v jednodávkových nebo mnohodávkových zásobnících, například v uzavřených ampulích a lékovkách, a mohou být skladovány v lyofilizovaném stavu vyžadujícím pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Improvizované injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet způsobem, který byl popsán dříve.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude dále popsán v následujících příkladech, které nejsou omezující.
Příklad 1: Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid
h2n
CH3CN 70 °C
O
Stručně, oxidací τ-laktonu kyseliny mannonové s kyselinou dusičnou se získá krystalický L-mannaro-1,4:6,3-dilakton, který se dibenzyluje za použití dibenzyltrichloracetimidatu a trimethylsilyltriflatu za zisku 2,5-di-O-benzyl-L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonů. Tento lakton může být otevřen adicí jakéhokoliv primárního nebo častěji sekundárního aminu, v tomto případu N-methyl-L-valinu za zisku titulní sloučeniny s celkovým výtěžkem 10 - 30%.
Podrobněji je výše uvedené schéma syntézy provedeno následujícím způsobem:
A. τ-lakton kyseliny L-mannonové (8,1 g) ve vodném (65%) HN03 (120 ml) se udržuje při 98 °C pod proudem dusíku po dobu 1-2 hodin. Po koncentrování na lepivou hmotu se přidá voda (50 ml) a roztok se koncentruje téměř do vysušení. Tento materiál se suší ve vakuu po dobu 16 hodin a potom se přidá ethanol (5 ml) a ether (100 ml) a materiál v pevném stavu se jemně disperguje sonikací a mechanickým mletím. Roztok se odstraní a pevný materiál se promyje ethanolem (10 ml). Zbylý pevný materiál se rekrystálizuje v ethanolu za zisku 4,3 g L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonů.
X3C-NMR (DMSO-d6) : δ 69,2 (C2, C5) , 75,9 (C3, C4) , 174,3 (Cl,
C6) .
B. Trimethylsilyltriflat nebo kyselina trifluormethylmethansulfonová (44 kapek z Pasteurovi pipety) se přidá do dobře promíseného roztoku L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonů (696 mg) a benzyltrichloracetimidatu (3040 mg) v dioxanu (140 ml). Po 1,5 hodině se roztok filtruje přes vrstvu 1 cm oxidu křemičitého, 1 cm NaHC03 a 1 cm oxidu křemičitého, promyje se dioxanem (20 ml), koncentruje se do sucha a rekrystalizuje se z CHC13 za zisku 1,85 materiálu v pevném stavu. Z tohoto pevného • « · * ·· ·· ·· • · · 9 «·· 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 99 999999
9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 99 99 materiálu se za použití horkého etheru vytvoří kaše, která se filtruje. Zbývající pevný materiál (900 mg) se odebere jako
2,5-di-O-benzyl-L-mannaro-l,4:6,3-dilakton.
13C-NMR (DMSO-d6): δ 72,3, 74,6, 75,1 (CH^O, C2, C3, C4, C5), 128,2, 128,3, 128,7, 137,2 (Ar), 172 (Cl, C6).
C. Roztok 2,5-di-O-benzyl-L-mannaro-l,4:6,3-dilaktonu (50 mg) a N-methyl-L-valinu (110 mg) v acetonitrilu (0,5 mg) se zahřívá při 70 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení se materiál přečistí chromatografií na silikagelu (CHCl3~MeOH, 9:1) za zisku 30 mg.
Příklad 2: Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3S,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3-hydroxyhexandiamid
A. Příprava dikyseliny (2R,3S,4S,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-0-isopropyliden-3,4-dihydroxyhexanové
Do roztoku 2,5-di-O-benzyl-3,4-0-isopropyliden-L-iditolu (1,84 g, 4,57 mmol) v CH2C12 (90 ml) se přidá TEMPO (36 mg, 0,23 mmol), bromid draselný (104 mg, 0,87 mmol), tetrabutylammoniumbromid (163 mg, 0,51 mmol) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Směs se ochladí na 0 °C a přidá se roztok chlornanu sodného (42 ml, 1,2 M, 50,4 mmol) během 1,5 hodiny. Po míšení po dobu 30 minut při 0 °C se organická vrstva separuje a promyje se NaHC03 (vodným roztokem) (3 x 40 ml) a vodou (3 x 40 ml). Do kombinovaných vodných fází se přidá EtOH (50 ml) a roztok se mísí po dobu 30 minut. Potom se přidá EtOAc (100 ml) a pH roztoku se upraví z 9 na 2 přidáním H“--Dowex. Dowex se odfiltruje, fáze se separují a vodná fáze se extrahuje EtOAc (4 x 100 ml), suší se a koncentruje se za redukovaného tlaku bez zahřívání za zisku titulní sloučeniny (1,40 g, 3,25 mmol, 71%).
X3C-NMR (CD3OD-aceton-d6 2:1): δ 27,1 (CH3 isoprop), 73,7, 77,4, 78,0, 111,0 (isoprop), 128,8, 129,1, 129,3 a 138,6 (aromatický C) , 172,7 (COOH).
B. Příprava Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3S,4S,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-0-isopropyliden-3,4-dihydroxyhexandiamidu
Výsledný surový materiál ze stupně A (1,40 g, 3,25 mmol) se rozpustí v suchém CHaCN (21 ml) pod atmosférou dusíku a přidá se pyridin (1,58 ml, 19,5 mmol) a di-N-sukcinylimidylkarbonat (DSC) (3,30 g, 12,9 mmol). Směs se mísí při teplotě okolí po dobu 15 hodin, ředí se EtOAc (50 ml), promyje se vodou (3 x 20 ml) a solankou (1 x 30 ml), suší se, koncentruje se a přečistí se chromatografií na silikagelové koloně.
Aktivovaná dikyselina ze stupně uvedného výše (974 mg, 1,64 mmol) se rozpustí ve směsi 2:1 CH2C12:THF (7 ml) pod atmosférou dusíku a přidá se L-valin-methylamid (560 mg, 4,30 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 18 hodin, ředí se CH2C12 (50 ml) a přečistí se chromatografií na silikagelové koloně (CHCH3-MeOH 20:1) za zisku 844 mg, 1,29 mmol, 79%.
X3C-NMR (CDC13) δ 16,7 a 19,7 (valCHJ, 26,2 (valCH3NH), 27,2 (CHa isoprop), 28,9 (val CHMeJ , 57,8 (val CHNH), 73,7, 77,1, 77,0, 110,0 isoprop), 128,2, 128,4, 128,7, 129,0 a 135,7 (aromatický C), 169,8 a 170,9 (CONH a val CO).
C. Příprava NI,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3S,4S,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamidu
Výsledný materiál ze stupně B (775 mg, 1,18 mmol) se rozpustí ve směsi CH3CN-H2O (309 ml), přidá se 2,3-dichlor-5,633 • · 9 9 ··· 9 · 9 9 · • · · · · · ···· • · 9 9 99 99 999999
999 999 9 9
999 999 99 99 99 dikyanbenzochinon (DDQ) (30 mg, 0,13 mmol) a teplota se udržuje na 75 °C. Po 2 dnech a po 4 dnech se přidají další díly (2 x 60 mg) DDQ a po 6 dnech se reakční směs koncentruje. Zbytek se rozpustí v EtOAc (50 ml), promyje se vodou (2 x 30 ml), filtruje se přes vrstvu živočišného uhlí, celitu a Na2SO4 a přečistí se chromatografií na silikagelové koloně (CHCH3-MeOH 20:1) za zisku titulní sloučeniny (501 mg, 0,81 mmol, 69%). [a]- 22,9 ° (c 1, g/100 ml CHC13).
13C-NMR (CDC13) δ 16,7 a 19,7 (val CHJ, 26,2 (valCH3NH), 28,6 (val CHNH), 57,7 (val CHNH), 69,6, 73,7, 77,6, 128,2, 128,9 a 135,9 (aromatický C), 170,8 a 172,3 (CONH a val CO).
Anal. vypočítána pro C32H46N4O8 : c 62,52; H 7,54; N 9,11.
Zjištěno: C 62,41; H 7,39; N 8,98.
D. Příprava NI,N6-di[(1S)-2-methyl-1-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3S,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3-hydroxyhexandiamidu
Výsledný materiál ze stupně C (58 mg, 94 gmol) se rozpustí v suchém THF (5 ml) v atmosféře argonu a zahřeje se na 45 °C před tím, než se přidá N,N-thiokarbonyldiimidazol (40 mg, 0,22 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 30 hodin, koncentruje se a přečistí se chromatografií na silikagelu (chloroform-methanol 20:1) za zisku thiokarbonatu (60 mg, 91 μιποί, 97%) .
13C-NMR (CDC13) Ó 17,2 a 19,5 (val CHJ, 26,4 (val CH3NH), 29,7 (val CHMe2), 58,7 (val CHNH), 75,6, 78,0, 83,4, 128,3, 128,9 a 135,2 (aromatický C), 167,7 a 170,6 (CONH a val CO), 189,6 (CS) .
Suspenze thiokarbonatu (60 mg, 91 μπιοί) , tributylcínhydridu (50 μΐ, 0,19 mmol) a a, oi' -azaisobutyronitrilu (15 mg, 91 μπιοί) v
suchém toluenu (4 ml) se po kapkách přidá do refluxujícího toluenu (2 ml) během 20 minut. Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 45 minut, ochladí se a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a promyje se hexanem (2 x 5 ml). Acetonitrilová vrstva se koncentruje a přečistí se chromatografií na silikagelu (toluen-aceton 1:1) za zisku titulní sloučeniny (18 mg, 30 gmol, 33%). [a]d +6,1 ° (c 0,7 g/100 ml CHC13).
13C-NMR (CDC13) δ 17,3, 17,4 a 19,6 (val CHJ, 26,3 (val CH3NH),
29,5 (val CHMe2), 34,5, 58,0 a 58,1 (val CHNH), 68,5, 72,7, 73,7,
76,8, 81,1, 127,9, 128,3, 128,5, 128,6, 128,8, 136,2 a 136,5 (aromatický C), 171,1, 171,4, 171,6 a 172,5 (NHCO a val CO).
Příklad 3: Příprava NI,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3-hydroxyhexandiamidu
Sloučenina z příkladu 1 (144 mg, 0,23 mmol) se rozpustí v suchém THF (8 ml) v atmosféře argonu a zahřeje se na 45 °C před tím, než se přidá N,N-thiokarbonyldiimidazol (104 mg, 0,58 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 17 hodin, koncentruje se a přečistí se chromatografií na silikagelu (chloroform-methanol 20:1) za zisku thiokarbonatu (125 mg, 0,19 mmol, 83%) .
13C-NMR (CDC13) Ó 17,4 a 19,4 (val CHJ, 26,3 (val CH3NH), 30,2 (val CHMe2), 58,4 (val CHNH), 75,8, 77,7, 82,4, 128,9, 129,1 a 135,3 (aromatický C), 167,0 a 170,6 (CONH a val CO), 190,7 (CS) .
Thiokarbonat (125 mg, 0,19 mmol) se suspenduje v suchém toluenu (4 ml) v atmosféře argonu a zahřívá se při teplotě ·· * · ·· »· ·· • * ·· ·· · · · · · · ♦ · · 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 .9
999 999 99 99 99 zpětného toku a během 10 minut se přidá roztok tributylinhydridu (153 gl, 0,57 mmol) a a,a'-azaisobutyronitrilu (47 mg, 0,28 mmol) v suchém toluenu (3 ml). Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin, ochladí se a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (15 ml) a promyje se hexanem (2 x 10 ml). Acetonitrilová vrstva se koncentruje a přečistí se chromatografií na silikagelu (CHCl3-MeOH 20:1) za zisku titulní sloučeniny (40 mg, 67 Mmol, 35%). [α] d +1,8 ° (c 0,8 g/100 ml CHC1J .
13C-NMR (CDC13) δ 17,5, 18,0, 19,4 a 19,6 (val CHJ, 26,1 a 26,3 (val CH3NH), 29,5 a 30,6 (val CHMeJ, 35,5, 58,2 a 58,3 (val CHNH), 70,2, 73,0, 73,3, 77,2, 83,0, 127,9, 128,0, 128,4, 128,6, 136,7 (aromatický C), 170,5, 171,3, 121,4, 173,1 (CONH a val CO). Anal. vypočítána pro C32H46N4O7: C 64,19; H 7,74; N 9,36. Zjištěno: C 64,00; H 7,50; N 9,15.
Příklad 4: NI,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl](2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid
Roztok 2,5-di-O-benzyl-L-mannaro-l,4:6,3-dilaktonu z příkladu 1 (50 mg) a N-methyl-L-isoleucinu (120 mg) v acetonitrilu se zahřívá při 70 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení se materiál přečistí chromatografii na silikagelu (CHCl3-MeOH 19:1) za zisku čisté sloučeniny.
13C-NMR (CDaOD) δ 11,7, 16,1, 25,1, 26,3, 37,2, 58,5, 72,3, 73,4,
80,8, 128,7, 129,1, 137,7, 172,7, 173,1.
Příklad 5: Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid
2,5-di-O-benzyl-L-mannaro-l,4:6,3-dilaktonu z příkladu 1 (30 • · • · •9 9 i :
·· mg, 0,085 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (3 ml) a do míšeného roztoku se přidá fenylalanin-N-methylamid (91 mg, 0,51 mmol). Roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku (40 °C) po dobu 18 hodin a potom se koncentruje. Surový materiál se přečistí chromatografii na silikagelu (chloroform-methanol 20:1).
13C-NMR (CD3OD) δ 72,8, 73,7, 81,9, 127,7, 127,8, 128,4, 128,7,
128,8, 129,0, 135,0, 136,4, 170,0, 172,1.
Příklad 6: Nl,N6-di[(1S)-1-(methylkarbamoyl)-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid
2,5-di-O-benzyl-L-mannaro-l,4:6,3-dilaktonu z příkladu 1 (40 mg, 0,113 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (4 ml) a do míšeného roztoku se přidá tyrosin-N-methylamid (132,2 mg, 0,667 mmol). Roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku (40 °C) po dobu 18 hodin a potom se koncentruje. Surový materiál se přečistí chromatografii na silikagelu (chloroform-methanol 20:1).
13C-NMR (CD3OD) δ 26,1, 37,1, 55,3, 72,9, 72,9, 81,1, 116,1,
128,8, 129,2, 130,9, 138,3, 157,2, 172,9, 173,6.
Příklad 7: NI,N6-di[(1S)-2-methyl-1-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(4-fluorbenzyl)oxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid
A. Do chladného (-10 °C) roztoku 4-fluorbenzylakoholu (0,85 ml, δ 1,168 g/ml, 7,93 mmol, 1 ekv.) v CH2C12 (10 ml) a KOH (50% vodný roztok, 10 ml) se přidá tetrabutylammoniumhydrogensulphat (0,015 g). Po míšení po dobu 5 minut se přidá trichloracetonitril (0,
953 ml, c 1,44 g/ml, 9,51 mmol, 1,2 ekv.) a reakční směs se udržuje při teplotě -5 °C po dobu 30 minut před zahřátím na teplotu okolí. Organická fáze se separuje a vodná fáze se ·
.1 extrahuje CH2C12 (2 x 10 ml). Kombinované extrakty se suší přes MgSO4 a koncentrují se na jednu třetinu. Po filtraci přes celit se rozpouštědlo odstraní ve vakuu za zisku dilaktonu jak hnědo-žlutého oleje (1,82 g, 85%).
^-NMR (CHC13, 250 MHz) Ó 5,30 (s, 2H) , 7,00-7,15 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H), 8,40 (b, 1H).
B. Příprava 2,5-di-0-(4-fluorbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonu
Do roztoku dilaktonu ze stupně A (0,200 g, 1,12 mmol) v dioxanu (40 ml) se přidá 4-fluorbenzyltrichloracetimidat (0,72 g, c 1,353 g/ml, 3,37 mmol, 3,0 ekv.). Reakční nádoba se umísti pod atmosféru N2 (g) a mísí se pod dobu 10 minut. Po částech se přidá TMS-OTf (0,08 ml, c 1,230 g/ml, 0,45 mmol, 0,4 ekv.). Po 4 hodinách se směs filtruje přes vrstvu SiO2-NaHCO3-SiO2, rekrystalizuje se z CHC13, za použití Et2O se zpracuje na kaši (2 ml) a filtruje se za zisku (0,315 g, 71,8%).
1H-NMR (DMSO-de, 250 MHZ) δ 4,75, 4,80 (d, J = 7,1 Hz, 4H) , 4,90 (d, J = 3,7, 2H), 5,3 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 4H), 7,40 - 7,55 (m, 4H). 13C-NMR (DMSO-d , 62,9 MHz) δ 71,4, 74,4, 74,7, 115,1, 115,5, 130,2, 130,3, 133,3, 160,0, 164,0, 171,8.
C. Do benzylovaného dilaktonu ze stupně B (0,050 g, 0,128 mmol, 1,0 ekv.) v CH3CN (pa, 2 ml) se přidá L-valin-N.methylamid (0,050 g, 3,84 mmol, 3,0 ekv.). Reakční směs se zahřívá a mísí při 70 °C po dobu 24 hodin. Po koncentrování se získá hnědý olej (surový, 0,107 g). Po přečištění rychlou chromatografii na silikagelu (9:1 CHCl3:MeOH) (12:1 CHCl3:MeOH + 1% HOAc) a (12:1 CHC13: MeOH) se získá 0,006 g titulní sloučeniny (7,2%).
-H-NMR (DMSO-de, 250 MHZ) δ 0,90 - 0,95 (m, 6H) , 1,90 - 2,05 (m,
2H), 2,55 (m, 6H), 3,80 - 3,90 (m, 2H), 3,95 - 4,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,10 - 4,20 (m, 2H), 4,40 - 4,45 (m, 4H), 4,75 - 4,65 (d, J = 7,47, 2H), 7,10 - 7,20 (m, 4H), 7,25 - 7,40 (m, 4H), 7,
- 7,80 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 7,85 - 7,90 (d, J = 4,64 Hz, 2H). X3C-NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz) δ 18,0, 19,1, 25,3, 57,5, 69,6,
70,26, 79,2, 93,0, 114,7, 115,0, 129,5, 129,6, 134,1, 159,5, 163,4, 170,3, 171,0, 115,1, 115,5, 130,2, 130,3, 133,3, 160,0, 164,0, 171,8.
Příklad 8: Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-1-(cyklopropylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid
Podobným způsobem jako v příkladu 2B, ale za použití L-valin-N-cyklopropylamidu (117 mg, 0,27 mmol) se získá odpovídající meziprodukt jako špinavě bílá pevná látka (147 mg, 0,25 mmol, 93%).
X3C-NMR (CDC13) δ 6,1, 6,7 (CH2 cyklopropyl), 17,4, 19,4 (valCH3), 22,6 (val CHMeJ , 27,1 (CH3 isoprop), 30,1 (CHNH-cyklopropyl), 57,8 (NHCH), 74,2 (C3, C4), 76,6 (C2, C5), 78,9 (OCH2Ph), 110,3 (isoprop), 128,4, 128,7, 128,9, 136,5 (arom. C) , 169,3 (val C=O), 172,1 (NHC=O) .
Tento meziprodukt (86 mg, 0,16 mmol) se zpracuje postupem podle příkladu 2C za zisku titulní sloučeniny (52 mg, 0,010 mmol, 65%) jako špinavě bílého pevného materiálu. [a]^ - 17° (c. 0,86 CHC13) .
X3C-NMR (CDC13) δ 5,8, 6,3 (CH2-cyklopropyl), 16,8, 19,5 (valCH3), 22,8 (val CHMe2), 28,9 (CHNH-cyklopropyl), 58,0 (NHCH), 73,4 (C3, C4), 73,4 (C2, C5), 82,2 (OCH2Ph), 128,6, 128,8, 129,3, 136,2 (arom. C), 171,1 (val C=0), 172,0 (NHC=O).
• · • · '· «
Příklad 9: NI,Ν6-di[(1S)-2-methyl-1-(methylkarbamoyl)propyl](2R,3R,4R,5R)-2,5-di[(2-methylbenzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid
A. 1,6-di-(dimethyl-terc-butylsilyl)-3,4-0-isopropyl-L-mannit (1,834 g, 4,07 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (25 ml). Roztok se potom ochladí na 0 °C a přidá se hydroxid sodný (60% vodný roztok, 0,556 g, 13,44 mmol, 3,3 ekv.). Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se mísí při pokojové teplotě po dobu 15 minut. Přidá se 2-methylbenzylbromid (120 ml, 8,96 mmol, 2,2 ekv.) a tetrabutylammoniumjodid (0,285 g, 0,77 mmol, 0,19 ekv.) a reakční směs se mísí při teplotě okolí přes noc. Roztok se potom ředí diethyletherem (200 ml) a promyje se třikrát vdou (200 ml). Organická fáze se suší a koncentruje. Materiál se přečistí rychlou chromatografii na silikagelu (toluen) za zisku disilyletheru (1,86 g, 70%).
^-H-NMR (CDC13, 250 MHZ) δ 0,10 (s, 12H, 2 x CH3C(CH3)2-Si), 0,90 (S, 12H, 2 X (CH3)2-Si), 1,30 (s, 6H, 2 x CHaC(CH3)2SÍ), 1,40 (s, 6H, 2x isoprop., CHJ, 2,30 (s, 6H, 2x Ph-CH3), 3,63 - 3,78 (m, 4H, H-l, H-6), 3,86 - 3,94 (dd, 2H, H-2, H-5, J = 7,47, 3,20
Hz), 4,17 - 4,24 (dd, 2H, H-3, H-4, J = 1,72, 1,29 Hz), 4,50 4V:82 (dd, 4H, 2x O-CH2-Ph, J = 52,55, 11,86 Hz), 7,08 - 7,36 (m, 2x Ph).
13C-NMR (CDC13, 62,9 MHz): δ 5,47 ((CH3)2Si), 18,61 (CH3C(CH3)2-Si), 25,90 (2x CH3C(CH3)2-Si), 27,25 (isoprop.C), 29,72 (2xPh-CH3), 63,70 (C-l, C-6), 71,38 (C-2, C-5), 78,29 (2x
O-CH2-Ph), 81,47 (C-3, C-4), 109,49 (isoprop. C.), 125,65,
127,42, 128,32, 129,31 (2x Ph).
B. Příprava 2,5-di-O-(2-methylbenzyl)-3,4-isopropyliden-L-mannitu
Disilylether ze stupně A (1,749 g, 2,65 mmol) se rozpustí • 9 : i « 9 9 9 « 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 * · i 9 9 999 999 e 4 r 9 · «99 9« 9· ·9 v suchém tetrahydrofuranu. Přidá se tetrabutylammoniumfluorid v THF (6,92 ml, 1,0 M, 2,6 ekv.). Roztok se mísí při teplotě okolí po dobu 2,5 hodin a koncentruje se. Materiál se přečistí rychlou chromatografii na silikagelu (toluen:ethylacetat 1:1) za zisku titulního diolu (0,99 g, 88%).
^•H-NMR (CDC13, 250 MHZ) δ (s, 6H, 2x Ph-CH3), 3,60 (m, 2H, H-2, H-5), 4,19 Hz), 4,52 - 4,71 (dd, 4H,
- 7,25 (m, 8H, 2x Ph). 13C-NMR (CDC13, 62,9 MHz): 78,95 (2x O-CH2-Ph), 80,94 129,32 (2x Ph).
1,40 (s, 6H, 2x isoprop., CH3), 2,35 3,68 (m, 4H, H-l, H-6), 3,75 - 3,85
4,25 (dd, 2H, H-3, H-4, J = 2,40, 1,35
Ph-CH2-O, J = 13,49, δ 61,26 (C-2, C-5), (C-3, C-4), 125,92,
11,58 Hz), 7,10
70,68 (C-l, C-6), 127,47, 128,69,
C. Příprava kyseliny 2,5-di-O-(2-methylbenzyl)-isopropyliden-L-mannonové
K diolu ze stupně B (0,126 g, 0,51 mmol) v dichlormethanu (3,6 ml se přidá 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-yloxyl, volný radikál (0,003 g, 0,02 mmol, 0,03 ekv.) a přidá se roztok bromidu draselného (0,006 g, 0,05 mmol, 0,09 ekv.) a tetramethylammoniumbromid (0,008 g, 0,03 mmol, 0,05 ekv.) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (2,20 ml).
Tento roztok se ochladí na 0 °C a během 45 minut se přidá roztok chlornanu sodného (14%, 4,32 ml, 10,2 mmol, 20 ekv.), nasycený vodný roztok chloritanu sodného (2,30 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (1,20 ml). Po míšení po dobu další jedné hodiny se organická fáze promyje 3 x 15 ml H2O a kombinované vodné fáze se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Tato okyselená vodná fáze se potom promyje třikrát ethylacetátem (15 ml), organická fáze se suší a koncentruje se za zisku titulní dikyseliny. Výsledná sloučenina může být použita ·· · · • · · ♦ • 4 · · · * < · » · · · · • · · «· *» přímo v dalším stupni.
D. (i). Příprava N-(benzyloxykarbonyl)-Ν'-methyl-L-valinamidu
Cbz-valin (2,55 g, 10,17 mmol), methylamin hydrochlorid (0,824 g, 12,20 mmol, 1,2 ekv.) a 1-hydroxybenzotriazol (2,06 g, 15,25 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (125 ml) a přidá se triethylamin (5,52 ml, 39,65 mmol, 3,9 ekv.) pro upravení pH na 7,5. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se
N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (2,94 g, 14,24 mmol, 1,4 ekv.) a roztok se mísí po dobu další jedné hodiny v chladící lázni.
Roztok se potom mísí přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se filtruje, koncentruje se a rozpustí se v ethylacetátu (176 ml). Organická fáze se promyje vodou (125 ml) a hydrogenuhličitanem sodným (125 ml), suší se a koncentruje se. Materiál se přečistí rekrystalizací ve směsi ethylacetat-hexan za zisku titulní sloučeniny (2,04 g, 75%).
^H-NMR (CDC13, 250 MHZ) δ 0,90 - 1,00 (m, 6H, <CH3)2CH-CH), 1,66 (s, 1H, CH-CH(CH3)2), 3,80 (d, 3H, J = 4,82 Hz), 3,88 - 3,99 (m, 1H, H-3), 5,10 (S, 2H, H-5), 5,25 - 5,41 (d, 1H, NH-CO, J = 7,67 MHz), 5,90 - 6,05 (S, 1H, NH-COO), 7,30 - 7,42 (m, 5H, Ph). 13C-NMR (CDC13, 62,9 MHz): δ 19,24 (C-l), 26,14 (CH-CH(CH3)z),
30,67 (CH-CH(CH3)2), 60,67 (C-3), 67,06 (C-5), 128,02, 128,20, 128,54, 136,19 (Ph), 156,45 (C-2), 171,80 (C-4).
D. (ii). Příprava N-methyl-valinamidu
N-(benzyloxykarbonyl)-Ν'-methyl-L-valinamid ze stupně (i) (2,49 g, 9,42 mmol) se rozpustí v ethanolu (100 ml) a přidá se palladium na uhlíku (10%, 0,399 g). Směs se potom hydrogenuje (přibl. 230 ml H2) při teplotě okolí přes noc. Pd/C se potom odfiltruje přes vrstvu celitu a provede se koncentrování.
·· ·· • · * · · • · 9 $ · • « 9« 9 ·· · • 9 · «· <9
Materiál se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu (dichlormethan-.aceton 1:1) za zisku N-methyl-valinamidu (0,87 g, 71%) .
XH-NMR (CDC13, 250 MHZ) 6 0,79 - 0,85 (m, 6H, CH-CH(CH3)z), 1,76 (m, 1H, CH-CH (CH3) _,) , 2,74 - 2,76 (d, 2H, H-l, J = 4,99 HZ), 3,75 - 3,77 (d, 1H, H-3, J = 4,43), 6,76 (s, 2H, NHJ, 7,26 (s, 1H, nh-ch3).
13C-NMR (CDC13, 69,2 MHz) δ 19,68 (C-l), 26,23 (CH-CH(CH3)2),
30,77 (CH-CH(CH3)2), 60,21 (C-3), 166,10 (C-2).
D. (iii). Příprava NI,N6-di[(1S)-2-methyl-1-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-3,4-0-isopropyliden-2,5-di[(2-methylbenzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamidu
Dikyselina ze stupně C (0,247 g, 0,56 mmol) a amid ze stupně D (ii) (0,211 g, 1,62 mmol, 2 ekv.) se rozpustí, spolu s 1-hydroxybenztriazolem (0,27 g, 2,00 mmol, 3,6 ekv.) v dichlormethanu (5,8 ml) a tetrahydrofuranu (2,9 ml). Přidá se triethylamin (0,18 ml, 1,28 mmol, 2,3 ekv.) pro úpravu pH na 7,5. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, hydrochloridová sůl (0,287 g, 1,50 mmol, 2,7 ekv.) a roztok se mísí v chladící lázni po dobu l hodiny. Reakční směs se potom mísí po dobu dalších 2 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se potom ředí dichlormethanem (30 ml) a promyje se hydrogenuhličitanem sodným (3 x 30 ml), suší se a koncentruje se. Materiál se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu (dichlormethan:methanol 3:
1) za zisku titulního diamidu (0,291 g).
1H-NMR (DMSO-de, 250 MHZ) δ 0,78 - 0,94 (m, 12H, 2x H-CH(CH3)2), 1,22 (s, 6H, isoprop.CH3), 1,87 - 1,93 (m, 2H, H-4, H-13), 2,24 (s, 6H, 2x Ph-CH3), 2,56 (d, 6H, H-l, H-16, J = 4,38 Hz), 4,11 -
·· ·· • 9 9 O
I» · · · ··9 999
9
99
4,14 (m, 6H, 2x CH-CH(CH3)2), H-7, (d, 4H, Ph-CH2-O, J = 9,92), 6,48 (d, 2H, 2x CH-NH-CO, J = 11,32 Hz) 4,44) .
H-8, H-9, 7,05 (m, 8,00 (d,
H-10), 4,46 - 4,50 8H, Ph), 7,70- 7,75 2H, 2x CH -NH, J =
E. Příprava Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl](2R,3R,4R,5R)-2,5-di[(2-methylbenzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamidu
Kyselina chlorovodíková, 45% v methanolu (2 ml) se přidá k diaminu stupně D (0,060 g, 0,090 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 60 minut a potom se koncentruje. Materiál se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu (dichlormethan:methanol 9:1) za zisku titulního diamidu (0,042 g, 74 %) .
^H-NMR (DMSO-d . 250 MHZ) 6 0,82 - 0,87 (t, 12H, 2x CH-CH(CH ) ,
J = 6,06), 1,94 - 2,02 (m, 2H, CH-CH(CHJ2), 2,25 (s, 6H, 2x Ph-CH3), 2,60 (d, 6H, H-l, H-16, J = 4,42 Hz), 3,86 - 3,88 (m,
2H, H-4, H-13), 4,01 - 4,04 (d, 2H, H-8, H-9, J = 7,27), 4,18
- 4,19 (m, 2H, H-7, H-10), 4,47 (s, 4H, Ph-CH2-O), 7,15 - 7,31 (m, 8H, Ph), 7,70 - 7,74 (d, 2H, 2x CH-NH-CO, J = 8,82 Hz), 7,90
- 7,92 (d, 2H, 2x CHa-NH, J = 4,49).
13C-NMR (DMSO-d , 69,2 MHz) δ 17,99 (CH-CH(CH ) ), 19,13 (Ph-CH3), 25,31 (CH-CH(CH3)2), 30,40 (C-l, C-16), 57,57 (C-4, C-13), 69,37 (Ph-CH2-O), 69,80 (C-7, C-10), 79,29 (C-8, C-9), 125,47, 127,59, 128,30, 129,78, 131,48, 136,42 (Ph), 170,38 (C-3, C-14), 172,03 (C-6, C-ll).
Příklad 10: Nl,N6-di[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-ΙΗ-1-indenyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid
0,915 g (2,2 ekv., mmol) (1S,2R)-l-amino-2-indanolu se • »· »· ·♦ • · * « · «« » • · · « · ♦ · * · · · » ··· ··· • * · · * •«· · ♦ · · suspenduje ve 12 ml CHC13 a zahřívá se při 45 °C. V jedné porci se přidá 2,5-di-O-benzyl-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton (1,0 g, 1,0 ekv., 2,82 mmol) a směs se mísí při 50 °C po dobu dalších 4 hodin. Potom se reakční směs extrahuje nasyceným vodným roztokem ‘ NH^ Cl (2x) a vodou (2x), suší se přes MgSO4 a koncentruje se.
Při rekrystalizací z methanolu se získá titulní sloučenina jako bílá pevná substance (0,65 g, 35%).
13C-NMR (CDC13) δ 39,2, 57,8, 71,6, 72,5, 73,5, 81,5, 124,0, 125,3, 127,0, 128,2, 128,3, 128,6, 136,7, 139,8, 140,8, 171,6. Analýza (C H NO ) C,H,N. [al -20,7 (c 0,68, CHCI ).
Příklad 11: NI-[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-N6-[(1S)-2-methyl-1-(methylkarbamoyl)propyl-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid
208 mg (1,0 ekv., 1,41 mmol) (1S,2R)-l-amino-2-indanolu se suspenduje ve 4 ml CH3CN a zahřívá se při 55 °C. V jedné porci se přidá 2,5-di-O-benzyl-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton (0,5 g, 1,0 ekv., 1,41 mmol) a směs se mísí při 50 °C po dobu další 1,5 hodin spolu s 1 ml CH3CN. Po 3,5 hodinách se přidá další část L-valin-methylamidu (184 mg, 1,0 ekv., 1,41 mmol). Po 22 hodinách se reakční směs koncentruje a přečistí se rychlou chromatografii na silikagelu (CHCI :MeOH 30:1, CHCI :MeOH 20:1 a EtOAc:MeOH * 3 3
10:1) za zisku titulní sloučeniny (14 mg, 1,6%).
♦ 13C-NMR (CDC13) δ 17,2, 19,5, 39,3, 58,0, 58,4, 72,2, 72,4, 72,8, 73,4, 81,4, 81,8, 123,9, 125,4, 127,0, 128,1, 128,2, 128,4,
128,5, 128,7, 128,8, 136,4, 139,6, 140,8, 170,9, 172,0.
Příklad 12: Nl,N6-di[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(2-fluorbenzyloxy)- 3,4-dihydroxyhexandiamid
»· • · ·· • · · * • * · · ·· · ··· • t #· ·*
A. Příprava 2-fluorbenzyltrichloracetimidatu
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 7A, za použití 2-fluorbenzylalkoholu (2,79 g, 74%).
^H-NMR (CHC13, 250 MHz) 6 5,36 (s, 2H, H-4), 7,23-7,49 (m, 6H,
Ph), 8,45 (s, 1H, NH).
13C-NMR (CDC13, 62,9 MHz) δ 64,65 (C-4), 91,14 (C-l), 115,14, 115,45, 123,97, 128,97, 128,90, 129,97, 130,11 (Ph), 162,18 (C-2).
B. Příprava 2,5-di-O-(2-fluorbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonu
Titulní sloučenina ve formě bílé pevné substance se připraví postupem podle příkladu 7B, za použití 2-fluorbenzyltrichloracetimidatu (0,303 g, 73%).
^H-NMR (DMSO-d , 250 MHz) δ 4,83 (d, 4H, 2x Ph-CH , J = 8,00), 4,93 (d, 2H, H-3, H-4, J = 3,72), 5,31 (d, H-2, H-5, J = 3,78),
7,19 - 7,54 (m, 8H, 2x Ph).
13C-NMR (DMSO-de, 62,9 MHz) δ 65,78 (C-3,C-4), 74,22 (C-2, C-5), 74,95 (2xPh-CH2), 115,04, 124,41, 130,25, 130,38, 130,58 (2x Ph), 170,41 (C-l, C-6).
*
C. Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, za
I použití 2,5-di-O-(2-fluorbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonu (0,056 g, 33%).
^H-NMR (DMSO-de, 250 MHz) δ 2,77 - 3,11 (d+dd, 4H, H-l, H-14, J = 4,58, 11,56, 16,07), 3,96 (t, 2H, H-3, H-12, J = 7,28), 4,16 (d, 2H, H-7, H-8, J = 7,96), 4,44 (q, 2H, H-6, H-9, J = 3,83, 4,43), 4,62 (d, 4H, 2x Ph-CH2, J = 3,40), 4,92 (d, 2H, 2x OH-CH, J = 7,23), 5,08 (d, 2H, CH2-OH, J= 4,10), 5,27 (q, 2H, C-23, C-13, J • 9
| 9 | V 9 9 | 9 9 | |
| 9 | • 9 | 9 | 9 9 9 |
| 9 * | • 9 | 9 | 9 9 9« |
| • • « 9 | 9 9 9 9 9 9 « | 9 | 9 9 9 |
9 9 9 ·
= 3,61, 5,53), 7,11 - 7,51 (m, 16H, 4x Ph) , 7,82 (d, 2H, NH, J = 8,72) .
13C-NMR (DMSO-dg, 62,9 MHz) δ 54,79 (C-l, C-14), 56,57 (C-3, C-12), 64,88 (2xPh-CH2), 69,81 ((C-7, C-8), 72,01 (C-2, C-13), 79,53 (C-6, C-9), 114,80, 115,15, 124,18, 125,70, 124,91, 126,09, 127,16, 129,55, 129,68, 130,10, 140,55, 141,90, 157,86, 161,76 (4x Ph), 170,64 (C-5, C-10).
Příklad 13: Nl,N6-di[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(4-fluorbenzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid
A. Příprava 4-fluorbenzyltrichloracetimidatu
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 7A, za použití 4-fluorbenzylalkoholu (3,036 g, 81%).
Ή-NMR (CHC13, 250 MHz) δ 5,29 (s, 2H, H-4), 7,18-7,43 (m, 6H, Ph), 8,45 (s, 1H, NH).
13C-NMR (CDCla, 62,9 MHz) δ 70,02 (C-4), 91,35 (C-l), 115,32, 115,67, 129,77, 129,90, 131,26 (Ph), 162,40 (C-2).
B. Příprava 2,5-di-O-(4-fluorbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonu
Titulní sloučenina ve formě bílé pevné substance se připraví postupem podle příkladu 7B, za použití 4-fluorbenzyltrichloracetimidatu (0,242 g, 54%).
^H-NMR (DMSO-d . 250 MHz) δ 4,74 (d, 4H, 2x Ph-CH , J = 6,87),
2
4,87 (d, 2H, H-3, H-4, J = 4,00), 5,24 (d, H-2, H-5, J = 4,02), 7,18 - 7,47 (m, 8H, 2x Ph).
13C-NMR (DMSO-de, 62,9 MHz) δ 71,17 (C-3,C-4), 74,25 (C-2, C-5),
74,68 (2xPh-CH2), 114,92, 115,27, 130,00, 130,13, 133,07 (2x Ph), 171,54 (C-l, C-6).
• « · * · ♦ • « · · · · » » · ··· ··· • · · «
C. Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, za použití 2,5-di-O-(4-fluorbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonu (0,053 g, 40%).
^•H-NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ 2,78 - 3,11 (d+dd, 4H, H-l, H-14,
J = 4,63, 11,53, 16,08), 3,95 (t, 2H, H-3, H-12, J = 7,64), 4,11 (d, 2H, H-7, H-8, J = 8,04), 4,45 (m, 2H, H-6, H-9), 4,51 (d, 4H, 2x Ph-CH2, J = 6,02), 4,89 (d, 2H, 2x OH-CH, J = 7,45), 5,10 (d, 2H, CH2-OH, J= 4,16), 5,27 (q, 2H, C-23, C-13, J = 3,59, 4,96), 7,09 - 7,84 (m, 16H, 4x Ph) , 8,30 (d, 2H, NH, J = 8,74).
13C-NMR (DMSO-dg, 62,9 MHz) δ 54,80 (C-l, C-14), 56,56 (C-3, C-12), 69,72 (2xPh-CH2), 70,38 ((C-7, C-8), 72,02 (C-2, C-13), 79,36 (C-6, C-9), 114,68, 115,01, 124,23, 124,71, 126,09, 127,18, 129,62, 129,74, 134,15, 140,56, 141,92, 159,55, 163,40 (4x Ph) , 170,81 (C-5, C-10).
Příklad 14: NI,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(4-fenylbenzyl)oxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid
A. Příprava 4-brombenzyltrichloracetimidatu
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 7A, za použití 4-brombenzylalkoholu (3,2 g, 90%).
-H-NMR (CDCla, 250 MHz) δ 5,3 (s, 2H) , 7,3 (d) , 8,4 (s) .
13C-NMR (CDC13, 62,9 MHz) δ 69,84, 122,32, 131,65, 134,38, 132,32.
B. Příprava 2,5-di-O-(4-brombenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonu
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 7B, za použití 4-brombenzyltrichloracetimidatu (0,739 g, 83%).
• · · · · * ♦ · · · » · • » · 9999··
9 · · ^H-NMR (DMSO-de, 250 MHz) δ 4,7 (d), 4,8 (d), 4,9 (d), 5,3 (d), 7,4 (d), 7,6 (d).
13C-NMR (DMSO-de, 62,9 MHz) δ 71,27, 74,40, 74,92, 130,08,
131,36, 136,44, 171,68.
C. Příprava NI,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(4-brombenzyl)oxy)-3,4-dihydroxyhexandiamidu
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, za použití 2,5-di-0-(4-brombenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonu (0,0746 g, 66%).
13C-NMR (DMSO-dg, 62,9 MHz) δ 17,93, 19,81, 26,32, 30,84, 58,93, 72,11, 72,51, 80,72, 122,67, 130,36, 132,29, 136,80, 172,35, 172,88.
D. Příprava titulní sloučeniny
Materiál ze stupně C (30 mg, 0,039 mmol), kyselina fenylboritá (23,6 mg, 0,194 mmol), Pd(PPh3)4 (2,2 mg, 0,0019 mmol), NaCO3 (77,6 μΐ, 2M), EtOH (60 μΐ), H2O (80 μΐ) a dimethoxyethan (240 μΐ) se smísí v reakční zkumavce opatřené šroubovacími zátkami v atmosféře N2. Zkumavka se ozáří mikrovlným zářením po dobu 4 minut při 45 W. Zkumavka se ochladí ve vodě před koncentrování reakční směsi a před přečištěním chromatografií na silikagelu (CHCl3-MeOH 2O:1), při kterém se získá titulní sloučenina (28 rtig) .
13C-NMR (CDCla, 62,9 MHz) δ 17,08, 19,79, 26,18, 29,04, 58,42, 73,28, 73,64, 81,96, 127,20, 127,68, 128,96, 129,01, 135,26, 140,51, 141,71, 170,55, 172,53.
• · ·
Příklad 15: NI,N6-di[(1S)-2-methyl-1-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[4-(3-thienyl)benzyloxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid
Příprava titulní sloučeniny. Materiál z příkladu 14C (33 mg, 0,043 mmol), kyselina 3-thiofenboritá (23,9 mg, 0,214 mmol), Pd(PPh3)4 (2,5 mg, 0,00214 mmol), NaCO3 (85,0 μΐ, 2M), EtOH (65 μΐ), H2O (90 μΐ) a dimethoxyethan (270 μΐ) se smísí v reakční zkumavce opatřené šroubovacími zátkami v atmosféře N2. Zkumavka se ozáří mikrovlným zářením po dobu 4 minut při 45 W. Zkumavka se ochladí ve vodě před koncentrování reakční směsi a před přečištěním chromatografii na silikagelu (CHCl3-MeOH 20:1), při kterém se získá titulní sloučenina (30 mg).
13C-NMR (CDCl3/MeOH-d4, 62,9 MHz) δ 16,55, 18,42, 24,91, 29,54, 57,64, 70,96, 71,77, 79,38, 119,70, 125,34, 125,63, 125,76,
128,00, 135,14, 141,08, 171,32, 171,66.
Analýza: Výpočet: C 61,61; H 6,47; N 7,19. Zjištěno: C 61,2; H 6,5; N 7,2.
Příklad 16: Nl,N6-di[(1S)-2-fenyl-l-(methylkarbamoyl)methyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid
2,5-di-O-benzyl-L-mannaro-l,4:6,3-di-lakton z příkladu 1 (150 mg, 0,423 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (1 ml) a do míšeného roztoku se přidá fenylglycin-N-methylamid (271 mg, 1,67 mmol). Roztok se zahřívá při 65 °C po dobu 14 hodin a potom se koncentruje. Surový materiál se přečistí chromatografii na silikagelu (chloroform:methanol 9:1).
13C-NMR (CDOD3 a CDC13) δ 26,3, 26,4, 57,1, 71,8, 73,4, 80,3,
127,4, 128,3, 128,4, 128,5, 128,6, 129,0, 136,5, 137,2, 170,3,
171,3.
Analýza: Výpočet: C 66,85; H 6,20; N 8,21. Zjištěno: C 66,74 H 6,34; N 8,12.
Příklad 17: NI,N6-di[(1S)-2-methyl-1-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[4-(3-fluorbenzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid
A. Tetrabutylammoniumhydrogensulphat (30 mg, 0,09 mmol) se přidá do 3-fluorbenzylalkoholu (1,6 g, 12,4 mmol) v CH2C12 (15 ml) a KOH (50%, 15 ml). Tato směs se ochladí na -15 °C před adicí trichloracetonitrilu (1,5 ml, 14,9 mmol). Po 30 minutách při -10 °C a 2,5 hodině při teplotě okolí se fáze separují. Vodná fáze se extrahuje dvakrát CH2C12. Kombinované organické fáze se suší přes MgSO4 a přečistí se chromatografií na silikagelové koloně (toluen) za zisku 3-fluorbenzyltrichloracetimidatu (3,27 g, 95%) jako čirého oleje.
XH-NMR (CDC13) δ 5,3 (s), 7,0 - 7,15 (m) , 7,3 - 7,45 (m) , 8,4 (s) .
B. Příprava 2,5-di-0-(3-fluorbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonu
Titulní sloučenina ve founě bílé pevné substance se připraví postupem podle příkladu 7B, za použití 3-fluorbenzyltrichloracetimidatu (0,220 g, 33%).
^-H-NMR (DMSO-de, 250 MHz) δ 4,8 (d, 4H, J = 5,8), 4,9 (d, 2H, J = 4,1), 5,25 (d, 2H, J = 3,9), 7,15 - 7,25 (m, 8H), 7,3 - 7,35 (m, 2H) .
13C-NMR (DMSO-dg, 62,9 MHz) δ 71,08, 74,27, 74,67, 114,45,
123,59, 130,30, 130,53, 139,8, 171,55.
C. Postupem podle příkladu 7C, za použití 2,5-di-O-(3-fluorbenzyl)51
• * · · · ♦♦···· • · · · · «·« · · · · · ·
-L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonu, se získá Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[4-(3-fluorbenzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid (0,030 g, 16%) jako bílá pevná substance.
Příklad 18: Nl,N6-di[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(3-fluorbenzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid
Postupem podle příkladu 10, za použití 2,5-di-O-(3-fluorbenzyl) -L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonu z příkladu 17B (0,03 g, 0,08 mmol) a (1S,2R)-l-amino-2-indanolu (0,046 sloučenina (0,04 g, 76%).
13C-NMR (DMSO-de, 62,9 MHz) δ 39,4
113,8, 113,9, 114,2, 114,3, 123,2, 130,0, 130,1, 140,6, 141,0, 141,1, , 0,31 mmol), se získá titulní
56,6, 69,7, 70,2, 72,0, 79,5,
124,2, 124,7, 126,1, 127,2,
141,9, 160,1, 164,0, 170,7.
Příklad 19: NI,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[4-(2-fluorbenzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid
Postupem podle příkladu 7C, za použití 2,5-di-O-(2-fluorbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonu (příklad 12B), se získá titulní sloučenina (0,062 g, 38%) jako bílá pevná substance.
X3C-NMR (DMSO-de, 62,9 MHz) δ 17,90, 19,11, 25,29, 30,43, 57,49, 64,78, 69,74, 79,38, 114,82, 115,15, 124,18, 124,59, 129,59,
130,14, 170,14, 170,93.
Příklad 20: NI,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[4-(2,4-difluorbenzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid • 9 · · · · · · » * ·♦· ···
9 9 9 9
999 99 99 99
A. Tetrabutylammoniumhydrogensulphat (15 mg) se přidá
2,4-difluorbenzylalkoholu (1,0 g, 6,94 mmol) v CH2C12 KOH (50%, 10 ml). Tato směs se ochladí na -15 °C ořed k
(10 ml) a adicí trichloracetonitrilu (1,2 ml, 8,32 mmol). Po 30 minutách při -15 °C a 3 hodinách při teplotě okolí se fáze separují. Vodná fáze se extrahuje dvakrát CH2C12. Kombinované organické fáze se suší přes MgSO4 a redukují se na jednu třetinu. Zbytek se filtruje přes celit a koncentruje se za zisku surového
2.4- difluorbenzyltrichloracetimidatu (1,83 g, 92%) jako žlutého oleje.
1H-NMR (CDC13) δ 5,35 (s), 6,75 - 6,90 (m), 7,50 (m), 8,50 (s). X3C-NMR (CDC13, 62,9 MHz) δ 64,1, 91,1, 103,9, 111,1, 118,6,
131,2, 158,9, 161,0, 162,3, 162,9, 165,2.
B. Příprava 2,5-di-0-(2,4-difluorbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilaktonu
Titulní benzylovaný dilakton jako bílá pevná substance (0,97 g, 99%) se připraví postupem podle příkladu 7B, za použití
2.4- difluorbenzyltrichloracetimidatu.
(t, 4H, J = 2,1, 3,3), 5,20 (d,
7,5 - 7,65 (m, 2H).
B (0,11 g, 0,28 mmol) a
N-methyl-L-valin (0,22 g, 1,66 mmol) se zahřívají při teplotě zpětného toku v dichlormethanu (1 ml) přes noc. Po koncentrování a přečištění chromatografii na silikagelové koloně se získá titulní diamid (0,042 g, 23%) jako bílá pevná substance.
X3C-NMR (MeOH-d4, 62,9 MHz) δ 18,4, 19,7, 26,2, 31,2, 59,9, 66,8, 72,1, 81,4, 104,2, 104,6, 104,9, 112,0, 112,4, 121,7, 122,1,
H-NMR (DMSO-ds, 250 MHz) δ 4,75 4H, J = 6,6), 6,9 - 7,1 (m, 4H),
C. benzylovaný dilakton ze stupně
I · · · ··· ···
133,1, 133,2, 173,3, 173,8.
Příklad 21: Nl,N6-di[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(2,4-difluorbenzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid
Postupem podle příkladu 20C, za použití (1S,2R)-l-amino-2-indanolu (0,16 g, 1,09 mmol), se získá titulní sloučenina (0,
048 g, 25%) jako bílá pevná substance.
^-H-NMR (MeOH-d4, 62,9 MHz) 6 2,90 (2d, 2H) , 3,15 (2d, 2H) , 4,20 (d, 2H), 4,62 (m, 4H), 4,7 (s, 2H), 5,4 (d, 2H), 6,8 - 7,0 (m,
4H), 7,2 - 7,4 (m, 8H), 7,45 - 7,65 (m, 6H).
Příklad 22: Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[4-(2-pyridyl)benzyloxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid
Materiál z příkladu 14C (30 mg, 0,039 mmol), trimethyl-2-pyridylcín (47,0 mg, 0,194 mmol), Pd(PPh3)4 (2,25 mg, 0,0010 mmol), DMF (1 ml) a CuO (3,1 mg, 0,039 mmol) se smísí v reakční zkumavce opatřené šroubovacími zátkami v atmosféře N2. Zkumavka se ozáří mikrovlným zářením po dobu 2 minut při 60 W. Směs se ředí CH2C12 (50 ml), promyje se solankou (3 x 20 ml), koncentruje se a přečistí se chromatografii na silikagelu (CH2Cl2-MeOH 15:1), za zisku titulní sloučeniny (16 mg).
13C-NMR (CDCl3/MeOH-d4, 62,9 MHz) δ 18,6, 20,0, 26,4, 31,9, 60,1,
72,3, 73,2, 81,6, 122,7, 123,9, 128,3, 129,7, 139,1, 140,1,
150,4, 158,7, 173,7, 174,1.
·· ·* » · · · ► · · · ··· ··· • · ·· ··
Příklad 23: Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-1-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[4-(3-pyridyl)benzyloxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid
Postupem podle příkladu 22, za použití trimethyl-3-pyridylcínu (47 mg, 0,194 mmol) a přečištění chromatografii na silikagelové koloně (CHCl3-MeOH 9:1) se získá titulní sloučenina (15 mg).
X3C-NMR (CDCl3/MeOH-d4, 62,9 MHz) δ 18,1, 20,0, 31,1, 59,2, 72,4, 73,0, 81,0, 125,1, 128,1, 129,7.
Příklad 24: Nl,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[(4-(3-nitrofenyl)benzyl)oxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid
Materiál z příkladu 14C (200 mg, 0,259 mmol), kyselina 3-thiofenboritá (216,1 mg, 1,294 mmol), Pd(PPh3)4 (15,0 mg, 0, 0129 mmol), NaC03 (259 μΐ, 2M), EtOH (773 μΐ) , H2O (1288 μΐ) a dimethoxyethan (3091 μΐ) se smísí v reakční zkumavce opatřené šroubovacími zátkami v atmosféře N2. Zkumavka se zahřívá při 80 °C přes noc. Směs se ředí CH2C12 (50 ml), promyje se solankou (3 x 20 ml), koncentruje se a přečistí se chromatografii na silikagelové koloně (CHCl3-MeOH 20:1), za zisku titulní sloučeniny (206 mg).
13C-NMR (DMSO-de, 62,9 MHz) δ 18,1, 19,2, 25,4, 30,5, 57,6, 69,8,
70,7, 79,5, 120,9, 122,0, 126,8, 128,4, 130,4, 133,1, 137,0,
138,5, 141,4, 148,4, 170,0, 171,1.
Příklad 25: NI,N6-di[(1S)-2-methyl-l-(methylkarbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di[4-(2-thienyl)benzyloxy]-3,4-dihydroxyhexandiamid
Materiál z příkladu 14C (100 mg, 0,129 mmol), kyselina 2-thiofenboritá (82,8 mg, 0,647 mmol), Pd(PPh3)4 (7,49 mg, 0,
0065 mmol), NaCO3 (129 μΐ, 2M), EtOH (386 μΐ) , H2O (644 μΐ) a dimethoxyethan (1546 μΐ) se smísí v reakční zkumavce opatřené šroubovacími zátkami v atmosféře N2. Zkumavka se zahřívá při 80 °C přes noc. Směs se ředí CHC13 (50 ml), promyje se solankou (3 x 20 ml), koncentruje se a přečistí se chromatografií na silikagelové koloně (CHCl3-MeOH 20:1), za zisku titulní sloučeniny (88,8 mg).
13C-NMR (CDCl3/MeOH-d4, 62,9 MHz) 6 17,0, 18,3, 19,6, 26,0, 29,0,
50,7, 58,3, 72,9, 73,0, 81,4, 123,4, 125,2, 126,2, 128,1, 128,6,
131,9, 134,6, 135,3, 143,5, 170,7, 172,1,
Analýza: Zjištěno: C 68,9; H 6,33; N 7,36.
Příklad 26: Nl,N6-di[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-(2R,3R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3-hydroxyhexandiamid
A. Do míšeného roztoku materiálu z příkladu 10 (400 mg, 620 mmol) v CH2C12 (3 ml) při 0 °C v atmosféře argonu se přidá lutidin (142 μΐ, 1,22 mmol) a t-butyldimethylsilyltriflat (296 μΐ, 1,29 mmol). Po 4 hodinách se přidá 1M NaOH (0,5 ml) a směs se promyje 1M HCI a solankou. Organická vrstva se suší, koncentruje se a přečistí se chromatografií na silikagelové koloně (CHCl3-MeOH 80:1), za zisku disilylované sloučeniny (313 mg, 355 μιηοΐ, 57%) .
13C-NMR (CDC13) 5 -4,8, 17,9, 25,7, 40,6, 56,3, 71,1, 74,0, 77,2,
124,5, 124,8, 126,9, 127,9, 128,2, 128,5 136,7, 139,8, 140,9,
176,2.
B. Do roztoku materiálu ze stupně a) (922 mg, 1,05 mmol) v CH2C12 (21 ml) se přidá N,N-thiokarbonyldiimidazol (598 mg, 3,36 mmol). Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 22 hodin,
·· ··
9 9 · • 9 9 9 • 999 999 ·
·· ·· · koncentruje se a přečistí se chromatografií na silikagelové koloně (toluen:EtOAc 3:1), za zisku meziproduktu (887 mg, 0,961 mmol, 92%).
X3C-NMR (CDC13) δ -4,8, -4,9, 17,8, 25,6, 40,5, 56,9, 74,3, 75,2,
78,2, 82,7, 124,6, 124,8, 126,6, 128,6, 128,8, 129,0, 135,6, 140,0, 141,5, 165,7, 192,0.
C. Do refluxujícího roztoku materiálu ze stupně b) v toluenu (84 ml) v atmosféře argonu se během 20 minut přidá tributy!cínhydrid (0,70 ml, 2,6 mmol) a a,a'-azoisobutyronitril (284 mg, 1,73 mmol) v toluenu. Po 20 hodinách se přidá další tributylcínhydrid (0,23 ml) a a,a'-azoisobutyronitril (71 mg). Po dalších 4 hodinách se směs koncentruje, rozpustí se v toluenu a promyje se
2,5 M NaOH a vodou, suší se a koncentruje se. Zbytek se přečistí se chromatografii na silikagelové koloně (toluen:EtOAc 3:1), za zisku 150 mg (0,17 mmol, 20%).
13C-NMR (CDC13) δ -4,7, -4,8, 18,0, 25,7, 36,4, 40,5, 40,6, 56,3,
56.4, 69,8, 73,3, 74,0, 74,5, 82,0, 124,5, 124,7, 124,8, 126,9, 127,0, 127,1, 127,7, 127,9, 128,0, 128,2, 128,3, 128,4, 128,5,
136,7, 139,7, 141,2, 141,3, 171,3, 173,4.
D. Do míšeného roztoku materiálu ze stupně c) (150 mg, 0,17 mmol) v MeOH (6 ml) se přidá H*-Dowex. Po 3 dnech při teplotě okolí se směs filtruje, koncentruje se a přečistí se chromatografii na silikagelové koloně (CHCl3-MeOH 20:1), po čemž následuje rekrystalizace z MeOH, za zisku Nl,N6-di[(lS,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-(2R,3R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3-hydroxyhexandiamidu (38 mg, 0,060 mmol, 34%).
13C-NMR (CDCl3-MeOH-d6) δ 35,9, 39,8, 39,9, 57,2, 57,3, 69,2,
72.5, 72,7, 73,4, 74,0, 77,6, 84,0, 124,1, 124,2, 125,5, 127,2, «· · • · *· • · · • · · · • · · «« ·*· • ·· ·* ·· ·· · · · « · · • * · · · · · • · · · »»· ··· • · · · ♦ «·· ·« ·· ··
128.3, 128,4, 128,5, 128,8, 137,1, 140,2, 140,4, 140,6, 140,7,
171.4.
Příklad 27: NI-[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-N6(2-chlor-6-fluorbenzyl)-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(2-fluorbenzyloxy)-3,4 -dihydroxyhexandiamid
A. Příprava (1S,2R)-l-ftalimido-2-indanolu na pevném nosiči
Suchá Merrfieldova pryskyřice s dihydropyranovým linkerem (300 mg, 2,1 mmol/g, 0,65 mmol linkeru) se nechá nabobtnat v 1,2-dichlorethanu (4,2 ml) pod atmosférou argonu. Přidá se bezvodý PPTS (300 mg, 1,2 mmol) a (1S,2R)-l-ftalimido-2-indanol (501 mg, 1,8 mmol) a směs se zahřeje na 75 °C. Po 20 hodinách se směs ochladí na teplotu okolí a pevná látka se vypláchne CH2C1 (20 ml), THF (10 ml) a suší se ve vakuu.
B. Příprava (1S,2R)-l-amino-2-indanolu na pevném nosiči
Polymer • * e · ·· ·· · ·· *99 «- t · · · · · • « · · · · 9« ······ • * · · · · .» · •· ··« ··· ·· · · ··
Methylamin v ethanolu (4,0 ml, 33%) se přidá k solidnímu materiálu z předešlého stupně a provede se míšení po dobu 16 hodin. Vzniklý pevný materiál se vypláchne CH2C12 (10 ml), THF (10 ml), MeOH (10 ml) a CHC13 (10 ml) a suší se ve vakuu.
C. Příprava Nl-(2,5-di-0-(2-fluorbenzyl))-l,4-mannolakton-6amid-N6-[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenylu] na pevném nosiči
Solidní materiál z předešlého stupně se nechá nabobtnat v 1,2-dichlorethanu (4,5 ml·) během 40 minut pod atmosférou argonu. Přidá se 2,5-di-O-(2-fluorbenzyl)-L-mannaro-1,4:6,3-dilakton (příklad 12B) (502 mg, 1,29 mmol) a směs se po dobu 16 hodin zahřívá při 50 °C, potom se nechá vychladnout a vypláchne se CH2C12 (10 ml) a CHCla (10 ml) .
D. Příprava Nl-[(lS,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-N6(2-chlor-6-fluorbenzyl)-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamidu na pevném nosiči
\\ // • 9 • 9
9 9 9
9 9 9 9 *
9 9 9 9 9
999 999
9 9 9
99 99 99
Solidní materiál z předešlého stupně se nechá nabobtnat v CHaCN (4,5 ml) během 40 minut pod atmosférou argonu. Přidá se 2-chlor-6-fluorbenzylamin (249 mg, 1,56 mmol) a směs se po dobu 16 hodin zahřívá při 50 °C, potom se nechá vychladnout a vypláchne se CH2C12 (10 ml) a CHC13 (10 ml).
E. Příprava NI-[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-N6(2-chlor-6-fluorbenzyl)-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(2-fluorbenzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamidu
2,3 M HC1 v methanolu (8,5 ml) se přidá k pevnému materiálu z předešlého stupně. Po 4 hodinách v atmosféře argonu se pevný materiál vypláchne CH2C12 (20 ml) a MeOH (20 ml). Kombinované organické vrstvy se odeberou a kombinují se a potom se ředí CHC13 (20 ml) a promyjí se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2 x 30 ml). Kombinované vodné vrstvy se extrahují CHC13 (2 x 40 ml). Kombinovaná organická vrstva se koncentruje a přečistí se chromatografií na silikagelové koloně (CHCl3-MeOH 40:1) za zisku titulní sloučeniny (68 mg, 23% výtěžek vzhledem k náplni).
13C-NMR (CDC13) δ 34,3, 34,3, 39,2, 57,8, 67,4, 68,2, 71,3, 71,5,
72,4, 72,5, 79,8, 80,9, 114-140, 159,1, 159,2, 159,7, 162,8,
162,9, 163,4, 171,2, 172,1.
• ·
t ·« ··· ··· » · · · ·« ·· ·«
Příklad 28: NI-[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-1-indenyl]-N6[(1S)-2-methyl-l-([2-pyridylmethyl]karbamoyl)propyl]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4-dihydroxyhexandiamid
A. Příprava NI-(2,5-di-O-benzyl)-1,4-mannolakton-6-amid-N6[tbutylvalin esteru] t-butylvalin ester (0,4 g) a materiál ze stupně 1B v CH2C12 (50 ml) se udržují po dobu 16 hodin při teplotě 4 °C. Po koncentrování a přečištění chromátografií na silikagelové koloně (EtOAc-hexan 1:2) se získá titulní sloučenina (120 mg).
B. Příprava NI-[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-l-indenyl]-N6[t-butylvalin ester]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4dihydroxyhexandiamidu (1S,2R)-l-amino-2-indanol se přidá do roztoku materiálu z předešlého stupně v CH2C12 a reakce probíhá po dobu 16 hodin. Po koncentrování a přečištění chromatografií na silikagelové koloně (EtOAc-hexan 1:2) se získá titulní sloučenina (135 mg).
C. Příprava NI-[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-1-indenyl]-N6[kyselina valinová]-(2R,3R,4R,5R)-2,5-di(benzyloxy)-3,4. dihydroxyhexandiamidu * Materiál (120 mg) z předešlého stupně reaguje s TFA (5 ml) po dobu 20 minut. Po koncentrování a sušení ve vakuu se získá titulní sloučenina (96 mg).
D. Příprava titulní sloučeniny
Do materiálu z předešlého stupně v CH2C12 se přidá hydrát 1-hydroxybenztriazolu (14 μΐ), 2-aminomethylpyridin (20 mg) a 1, • ·
3-dicyklohexylkarbodiimid (35 mg). Po jedné hodině se směs přímo přečistí chromatografií na silikagelové koloně (EtOAc-MeOH 9:1) za zisku titulní sloučeniny (38 mg).
Příklad 29:
Skupiny vyplňující Pl a PÍ' para-brómovaného analogu sloučeniny příkladu 7 se rozšíří podle výše uvedeného vzorce. Styren (12,1 mg, 0,1165 mmol) a malé množství THF se přidají do vysušené zkumavky pod atmosférou dusíku v ledové lázni. Injekční stříkačkou se za třepání přidá 9-BBN. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a mísí se po dobu 4 hodin. Pod atmosférou dusíku se přidá brómovaný meziprodukt, připravený způsobem analogickým ke způsobu uvedeném v příkladu 7 (30 mg, 0,002 mmol), K2CO3 • · • ♦ • ♦ ·♦
| • | • »· | 9 · | |
| • | • * | • | • · · |
| • » | • · | • | • ··* |
| • | • · | • | • |
| • · · | ··· ·· | * » |
(21,45 mg, 0,155 mmol), a Pd(PPh3) (2,70, 0,002 mmol) v 1 ml DMF a směs se zahřívá při 50 °C přes noc. Přidá se přibližně 50 ml chloroformu a směs se protřepe s 3 x 30 ml solanky, suší se a odpařuje se přes noc ve vakuu. Výše znázorněný materiál se přičistí chromatografii na silikagelové koloně.
13C-NMR (CDC13) δ 172,5, 170,2, 142,4, 141,4, 133,6, 128,9,
128,3, 128,1, 126,0, 82,0, 73,6, 73,3, 58,3, 37,5, 28,7, 25,9, 19,7, 16,8.
Příklad 30
Tributyl-2-thiazolylcín (72,6 mg, 0,19 mmol), Pd(PPh3)4 (2,25 mg, 0,002 mmol), brómovaný analog příkladu 7 (30 mg, 0,034 mmol), i · * · ·«· 99·
Ag2O (9,0 mg, 0,04 mmol) v 1 ml DMF se vnesou do zkumavky a provede se ozáření mikrovlnným zářením po dobu 2 minut při 60 W. Přidá se 50 ml chloroformu a směs se promyje 3 x 20 ml solanky. Organická fáze se suší a odpaří se za zisku titulní sloučeniny.
X3C-NMR (CDC13) δ 173,3, 172,7, 144,0, 140,4, 133,8, 129,4,
127,5, 120,4, 81,2, 72,8, 72,2, 59,3, 31,1, 26,5, 19,9, 18,1.
Příklad 31
Směs hromovaného analogu z příkladu 7 (38,6 mg, 0,05 mmol), methylakrylatu (21,5 mg, 0,25 mmol), diisopropylethylaminu (25,8 mg, 0,2 mmol), Pd(OAc)2 (1,12 mg, 0,05 mmol), (o-tol)3P (3,65 mg, 0,012 mmol) a vody (0,15 ml) v DMF (0,85 ml) se odplynuje pod « · · · · · « proudem dusíku během 10 minut. Reakční směs se mísí a zahřívá se při 100 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout a přidá se k nasycenému vodnému roztoku chloridu sodného (10 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml) a kombinované organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x5 ml), suší se přes MgSO4, filtrují se a koncentrují se za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelové koloně za zisku výše uvedeného materiálu (27 mg,
69%) .
X3C-NMR (CDC13) 5171,7, 171,6, 171,5, 167,7, 14,4, 139,2, 134,3, 131,7, 129,6, 128,4, 118,0, 80,5, 77,7, 77,2, 76,7, 72,4, 71,8, 51,8, 49,7, 49,4, 49,1, 48,8, 48,5, 29,8, 25,9, 19,4, 17,3.
Příklad 32
• · « > 9 · 9 ··· ··«
Při opakování reakčních podmínek příkladu 31, za použití 2-ethoxy-3-keto-l-cyklohexandienu, se získá směs sloučenin, které se separují 7% MeOH v dichlormethanu (preparativní deska) za zisku 66 mg surové sloučeniny uvedené výše.
a-3C-NMR (CDC13) δ 171,5, 137,3, 137,0, 128,5, 128,2, 128,0,
127,4, 80,5, 77,5, 77,2, 77,0, 76,5, 72,4, 71,8, 67,9, 58,0,
50,0, 49,7, 49,3, 49,0, 48,7, 48,4, 48,1, 38,7, 30,6, 29,5, 25,6, 22,3, 19,3, 17,1, 15,1.
Příklad 33
Do roztoku sloučeniny z příkladu 32 (18 mg, 0,02 mmol) v CH2C12 se v průběhu 5 minut po kapkách přidá 1-N-bor-tribromid (0,1 ml) při -78 °C. Reakční směs se mísí při této teplotě po dobu 30 minut a potom se nechá po dobu 2 hodin v chladničce při
Μ ·· > 9 · «
999 999
-12 °C. Reakční směs se přidá do nasyceného vodného roztoku NaCl (5 ml), extrahuje se dichlormethanem (3 x 5 ml) a kombinované organické extrakty se promyji nasyceným vodným roztokem NaCl (2 x 5 ml), suší se přes MgSO4, filtrují se a koncentrují se za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelové koloně za zisku surového materiálu výše uvedeného vzorce (9,8 mg, 58%).
13C-NMR (CDC13) δ 171,5, 136,5, 128,4, 127,9, 127,6, 80,3, 77,5,
76.5, 72,4, 71,8, 58,0, 49,9, 49,6, 49,3, 48,6, 48,3, 48,0, 35,7,
29.5, 28,6, 25,7, 22,4, 19,3, 17,1.
Biologický příklad 1
Representativní sloučeniny se testují na ovlivnění aktivity HIV proteasy ve spektrofotometrickém enzymatickém testu za použití chromogenního substrátu His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-nitro-Phe-Glu-Ala-Nle-Ser-amidu a přečištěné HIV proteasy. Rychlost štěpení je nepřetržitě sledována zaznamenáváním změny v absorbanci při 300 nm. ICso představuje takovou koncentraci sloučeniny, která inhibuje aktivitu enzymu o 50%, jak je stanoveno z křivky dávka-odpověď. Nicméně, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou tak mimořádně aktivní, že lepší srovnání mezi sloučeninami umožňují uvedené afinitní konstanty (KJ .
Sloučeniny se také testují na ovlivnění aktivity HIV proteasy v buněčné kultuře. MT4 buňky kultivované v RPMI 1640 buněčném kultivačním mediu obsahujícím 10% fetální telecí sérum jsou infikovány 10 TCID HIV-l na 2 x 105 buněk a provede se kultivace po dobu 6 dnů. Přidá se XTT a množství XTT-formazanu produkované v následujících 6 hodinách představuje počet přežívajících buněk. Výsledky jsou vyjádřeny v EDso, což je koncentrace sloučeniny podle předkládaného vynálezu v μg/ml, která potlačuje virovou ··· ··· • · ·· «· replikaci na 50%.
Antivirové aktivity příkladných sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| ICso μΜ (Κ± μΜ) | ed5O Msr/ml | |
| Příklad 1 | 0,015 | 0,5 |
| Příklad 3 | 0,004 | 0,5 |
| Příklad 4 | (0,009) | 1 |
| Příklad 7 | (0,0023) | 5 |
| Příklad 8 | (0,0034) | 6 |
| Příklad 9 | (0,0035) | 0,4 |
| Příklad 10 | (0,0016) | 0,05 |
| Příklad 11 | 0,0012 | 0,2 |
| Příklad 12 | (0,00013) | 0,04 |
| Příklad 13 | (0,00007) | 0,2 |
| Příklad 14 | (0,00067) | 0,04 |
| Příklad 15 | (0,0012) | 0,03 |
| Příklad 16 | (0,0023) | 1 |
| Příklad 17 | (0,002) | 0,8 |
| Příklad 18 | (0,050) | 0,5 |
| Příklad 19 | (0,0005) | 0,8 |
| Příklad 20 | (0,0001) | 0,9 |
| Příklad 21 | (0,00038) | 0,1 |
| Příklad 22 | (0,00061) | 0,4 |
| Příklad 23 | (0,0019) | 2 |
| Příklad 24 | (0,0014) | 0,4 |
| Příklad 25 | (0,00017) | 0,02 |
| Příklad 26 | (0,00097) | 0,8 |
* ·
Tabulka 1 (pokračováni)
| ICso μΜ (Κχ μΜ) | EDSO ^/ml | |
| Příklad 27 | (0,0014) | 0,8 |
| Příklad 28 | ND | 0,2 |
| Příklad 31 | (0,00009) | 0,3 |
| Příklad 32 | (0,0003) | 0,2 |
| Příklad 33 | (0,0005) | 0,2 |
•r1
Claims (20)
1. Sloučenina vzorce I:
kde
A a A' jsou nezávisle stejné nebo různé skupiny vzorce II:
R nYq-m/R
R (II) kde
R' je H, CH3, C(CH3)2, -0Ra, -N(Ra)2, -N(Ra)ORa nebo -DP;
R' '' je H, CH3; Ra je H, C1-C3alkyl;
D je vazba, C-j^alkylen, -C(=0)-, -S(0)- nebo -S(0)2-;
P je popřípadě substituovaný, mono- nebo bicyklický karbonebo heterocyklus;
R'’ je H, jakýkoliv vedlejší řetězec vyskytující se v přirozených aminokyselinách, karboxacetamid nebo skupina (CH2)nDP;
M je vazba nebo -C(=O)N(R''')-;
Q buď není přítomen, nebo je vazba, nebo je -CH(OH)- nebo -CH2-; nebo tvoří R'' spolu s Q, M a R' popřípadě substituovaný 5- nebo
6- členný karbo- nebo heterocyklus, který je popřípadě fúzován s dalším 5- nebo 6-členným cyklickým uhlovodíkem nebo heterocyklem;
s podmínkou, že R' je -0Ra, -N(CH3)2, -N(Ra)ORa nebo -DP, pokud je M vazba a Q není přítomen;
·· · ·· • ♦ • » ♦
X je H, OH, OCH3;
Y je H, OH, OCH3, ale X a Y nejsou oba H;
Z' a Z'' jsou nezávisle -(CH2)mP, kde P je stejný, jak je definován výše;
n a m jsou nezávisle 0, 1 nebo 2;
a její farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory léčiva.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde A' a/nebo A'' jsou skupiny vzorce Ha:
R (Ha) kde n j e 0, 1 nebo 2;
R' je methyl nebo methyloxy; a
R'' je vodík, methyl, ethyl, isopropyl, cykloalkyl jako je cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklohexyl, cykloalkenyl, benzyl, karboxacetamid nebo 4-imidazolylmethyl nebo vedlejší řetězec vyskytující se v přirozených aminokyselinách.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde njeOaR' je methyl.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde A' a/nebo A'' jsou skupiny vzorce lib:
R (lib) kde
R'' je stejný, jak je definován v nároku 2; a
R''' je vodík nebo methyl.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde A' a/nebo A'' jsou skupiny vzorce líc:
R' (líc) kde
Q je vazba, methylen nebo -C(OH)-;
R' je popřípadě substituovaný karbo- nebo heterocyklus; a
Rit a Rti i jsou stejné, jak jsou definovány v nároku 2.
6. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 3, 4 nebo 5, kde R'' je vedlejší řetězec leucinu, isoleucinu, asparaginu, histidinu nebo prolinu, a nejlépe valinu.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde A' a/nebo A'' jsou skupiny vzorce III:
(III) kde
R' ' ' je H neb R1 je H, NR4R je H nebo CH3; u κτη4π4 γΊ —
C(=O)R3, CR3R4 nebo monocyklický, popřípadě • · · substituovaný karbo- nebo heterocyklus;
R2 je OH nebo je dohromady s R1 =0, nebo pokud je R1 NR4R4, pak může R2 být H;
R3 je H, halogen, C1-C3akyl, OR5, NR4R4;
R4 je H, C1-C3alkyl;
R5 je H nebo farmaceuticky přijatelný ester;
R6 je OH, NH2, karbamoyl nebo karboxylová skupina;
R7 je vodík, C1-C4alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo tvoří spolu se sousedními atomy uhlíku fúzovaný fenyl nebo pyrimidin.
8. Sloučenina podle nároku 8, strukturu:
kde skupina vzorce III má nebo
9. Sloučenina podle nároku 1, kde jsou A' a A'' stejné.
10. Sloučenina podle nároku 1, kde Z' a/nebo Z'' je benzyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, methoxy, hydroxy, amino, kyano, hydroxymethyl, aminomethyl, morfolinethoxy, alkylsulfonyl, karbamoyl, benzyloxy, fenyl (sám substituovaný způsobem zde definovaným), nebo 5- až 6-členný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy, jako thiofen, pyrimidin, N-morfolin, N-piperidin, N-piperazin, N'-methyl-N-piperazin, N-pyrrolidon, N-pyrrolidin a podobně, který je popřípadě substituovaný způsobem, který je zde definován.
··· · · · ···· • · · · · · · · ······ • · · ··· · · t« ··· ··· ·· ·· ··
11. Sloučenina podle nároku 10, kde Z' a/nebo Z'' je benzyl,
2-fluorbenzyl, 2-methylbenzyl, 2,4-difluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-fenylbenzyl, 4-thiofenylbenzyl,
4-(4'-nitrofenyl)benzyl), 4-thienylbenzyl, 4-thiazolylbenzyl nebo 4-(pyridyl)benzyl.
12. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je H a/nebo X je OH.
13. Sloučenina podle nároku 1, která má konfiguraci 2R,3R,4R,5R.
14. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle jakéhokoliv z předcházejících nároků a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
15. Způsob pro inhibici replikace HIV vyznačující se tím, že obsahuje podání účinného množství sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 13 subjektu, který je postižen uvedeným onemocněním.
16. Způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde X, Y, Z' a Z'' jsou stejné, jak je definováno v nároku 1 a A' a A'' jsou nezávisle skupina vzorce II nebo běžná skupina vyplňující P-2/P-2' proteasy, vyznačující se tím, že zahrnuje:
i) O-alkylaci L-mannaro-1,4:6,3-di-laktonu za vzniku Z' a Z'' skupin, ii) otevření laktonu pomocí stejných nebo odlišných primárních nebo sekundárních aminů za vzniku příslušných A' a A'' skupin; a iii) popřípadě koriversi C-3 a C-4 na vhodné X a Y' ' skupiny.
Ί4 ·· • · • · • · ·· #· ·· • · » · · ··· ·· ·· ·· ‘
17. Sloučenina vzorce IV kde Z' a Z1' jsou stejné, jak jsou definovány v nároku 1.
18. Sloučenina podle nároku 17 mající následující stereochemické uspořádání:
19. Sloučenina podle nároku 17, kde Z' a/nebo Z1' jsou každý nezávisle benzyl, 2-fluorbenzyl, 2-methylbenzyl, 2,
4-difluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-fenylbenzyl,
4-thiofenylbenzyl, 4-(41-nitrofenyl)benzyl), 4-thienylbenzyl, 4-thiazolylbenzyl nebo 4-(pyridyl)benzyl.
20. Sloučenina podle nároku 17, kde jsou Z' a Z'' stejné.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993498A CZ349899A3 (cs) | 1998-04-03 | 1998-04-03 | Inhibitory virové proteasy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993498A CZ349899A3 (cs) | 1998-04-03 | 1998-04-03 | Inhibitory virové proteasy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ349899A3 true CZ349899A3 (cs) | 2000-04-12 |
Family
ID=5466837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993498A CZ349899A3 (cs) | 1998-04-03 | 1998-04-03 | Inhibitory virové proteasy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ349899A3 (cs) |
-
1998
- 1998-04-03 CZ CZ19993498A patent/CZ349899A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2768554B2 (ja) | 金属タンパク質加水分解酵素阻害剤であるヒドロキサム酸誘導体 | |
| DE69132435T2 (de) | Inhibitoren retroviraler Proteasen | |
| KR100187613B1 (ko) | 레트로바이러스성 프로테이제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CZ294246B6 (cs) | Substituované 1,4-diamino-2-hydroxybutanamidy | |
| JP2018508525A (ja) | リルゾールプロドラッグおよびそれらの使用 | |
| KR19990036271A (ko) | 콜라겐 과다생산과 연관된 질환의 치료에 이용되는 ｃ-프로테나제 저해물질 | |
| KR20000016669A (ko) | 뉴라미니다제 저해제로 유용한 치환된 시클로펜탄 화합물 | |
| JP2013531666A (ja) | 抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての化合物の新規カルシウム塩 | |
| WO2010083732A1 (zh) | N-乙酰神经氨酸类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| EP1431290A1 (en) | Novel nitrogenous compound and use thereof | |
| JP2022510425A (ja) | パーキンソン病を治療するためのデカルボキシラーゼ阻害剤 | |
| JP4359859B2 (ja) | 成長ホルモン放出特性を有する化合物 | |
| JP6154007B2 (ja) | 糖尿病の治療に有用なイミダゾピリジン誘導体 | |
| US6489364B2 (en) | Antiviral protease inhibitors | |
| CN102653522A (zh) | ω-羧基取代的二苯基硫脲类化合物及其制备方法和用途 | |
| CZ20002604A3 (en) | Antiviral compounds | |
| HUT70522A (en) | Ornithine decarboxylase inhibiting cyclic aminooxy compounds, process to prepare them and pharmaceutical compns. contg them | |
| CZ349899A3 (cs) | Inhibitory virové proteasy | |
| AU2002301207B2 (en) | Antiviral protease inhibitors | |
| WO2003034989A2 (en) | α-HYDROXYARYLBUTANAMINE INHIBITORS OF ASPARTYL PROTEASE | |
| US6469038B1 (en) | Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers | |
| JP2000502997A (ja) | レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物 | |
| DE69326555T2 (de) | Ethynyl-alanin-aminodiolverbindungen mit piperazinylendgruppe oder piperazinyl-alkylamino-endgruppe zur behandlung von bluthochdruck | |
| MXPA99009084A (en) | Antiviral protease inhibitors | |
| WO2003018537A1 (en) | Antiviral protease inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |