CZ350197A3 - Cefalosporinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití - Google Patents
Cefalosporinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ350197A3 CZ350197A3 CZ973501A CZ350197A CZ350197A3 CZ 350197 A3 CZ350197 A3 CZ 350197A3 CZ 973501 A CZ973501 A CZ 973501A CZ 350197 A CZ350197 A CZ 350197A CZ 350197 A3 CZ350197 A3 CZ 350197A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- hydroxy
- ylidenemethyl
- group
- oct
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- -1 carboxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 309
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 18
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- ZFQDIDOCXAFTLG-LLVLYSFGSA-N (6r,7r)-7-[[2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)acetyl]amino]-3-[(e)-[1-(cyclopropylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CSC=1SC2=CC=CC=C2N=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)O)=C2\C=C(C1=O)/CCN1CC1CC1 ZFQDIDOCXAFTLG-LLVLYSFGSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- MWXMYXZBVPTEMN-QAXHGKMGSA-N (6r,7r)-3-[(e)-[1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-7-[[2-(2,4,5-trichlorophenyl)sulfanylacetyl]amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C/1C(N(CC=2C=C(O)C=CC=2)CC\1)=O)C(=O)CSC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MWXMYXZBVPTEMN-QAXHGKMGSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- OKXJJSDTQZSGLY-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenol Chemical compound [CH2]C1=CC=CC(O)=C1 OKXJJSDTQZSGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 30
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 28
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 26
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 26
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 6
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 6
- UYTDNJPNLXAIRV-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1CC1CC1 UYTDNJPNLXAIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MQXOLRONMGGENN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MQXOLRONMGGENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CEDFBKJEPFGEKI-SLEOTQCUSA-N (6r,7r)-7-amino-3-[(e)-[1-(cyclopropylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1\C=C(C1=O)/CCN1CC1CC1 CEDFBKJEPFGEKI-SLEOTQCUSA-N 0.000 description 4
- KDBQZXYVWWRTAJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCCCCC=C(C)C(O)=O KDBQZXYVWWRTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GBEPMLYZCPHOBB-UHFFFAOYSA-N 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCSC2CCN12 GBEPMLYZCPHOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWUWUIXFUADSGP-NBHMXZIVSA-N (6r,7r)-7-amino-3-[(e)-[1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1\C=C(C1=O)/CCN1CC1=CC=CC(O)=C1 NWUWUIXFUADSGP-NBHMXZIVSA-N 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 3
- VMZMOCBDKZHRGU-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylsulfanylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(SCC(=O)O)=CC=C21 VMZMOCBDKZHRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKWLIQXIPRUIDU-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCSC2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- JQILPXQHZUSVFL-CXZYJVGSSA-N (6r,7r)-7-[(2-bromoacetyl)amino]-3-[(e)-[1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CBr)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)O)=C2\C=C(C1=O)/CCN1CC1=CC=C(O)C=C1 JQILPXQHZUSVFL-CXZYJVGSSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- ZZUQWNYNSKJLPI-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(SCC(=O)O)=NC2=C1 ZZUQWNYNSKJLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumyl-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound NC1=NC(CC(O)=O)=CS1 DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=CC=C1 MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGUPJAPHYIEKLT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=NC=C1 PGUPJAPHYIEKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOGOFUKAJDPHDJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde Chemical group COC1=CC(C=O)=CC(F)=C1O OOGOFUKAJDPHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVCINLDSHFIYEO-UHFFFAOYSA-N O=C1NCCC1=CC1=C(N2C(CC2SC1)=O)C(=O)O Chemical compound O=C1NCCC1=CC1=C(N2C(CC2SC1)=O)C(=O)O VVCINLDSHFIYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MTJHEMHRSROWNE-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.0]oct-4-ene-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC2CCC12 MTJHEMHRSROWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N (6R,7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)-1-oxoethyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- SDUQGPOUNZKHPV-QQMJFWIISA-N (6r,7r)-3-[(e)-(1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidene)methyl]-8-oxo-7-[[2-(1-phenyltetrazol-5-yl)sulfanylacetyl]amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C/1C(N(C2CC2)CC\1)=O)C(=O)CSC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 SDUQGPOUNZKHPV-QQMJFWIISA-N 0.000 description 1
- WBFBJNDOCWBNFQ-GAXLDNSOSA-N (6r,7r)-3-[(e)-[1-(cyclopropylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-7-[(2-naphthalen-2-ylsulfanylacetyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CSC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)O)=C2\C=C(C1=O)/CCN1CC1CC1 WBFBJNDOCWBNFQ-GAXLDNSOSA-N 0.000 description 1
- TWMDNWYYWPTNBJ-YXYGQKFTSA-N (6r,7r)-3-[(e)-[1-(cyclopropylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-7-[(2-pyridin-4-ylsulfanylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C/1C(N(CC2CC2)CC\1)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 TWMDNWYYWPTNBJ-YXYGQKFTSA-N 0.000 description 1
- PISRYZZVFNBMBY-LAMRDFNDSA-N (6r,7r)-3-[(e)-[1-(cyclopropylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C/1C(N(CC2CC2)CC\1)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 PISRYZZVFNBMBY-LAMRDFNDSA-N 0.000 description 1
- IFPGUEGXVZGEOI-LAMRDFNDSA-N (6r,7r)-3-[(e)-[1-(cyclopropylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylsulfanylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C/1C(N(CC2CC2)CC\1)=O)C(=O)CSC1=CC=CS1 IFPGUEGXVZGEOI-LAMRDFNDSA-N 0.000 description 1
- AUOUEMHUGORKDC-ZPIWUWBXSA-N (6r,7r)-3-[(e)-[1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-7-[[2-[(z)-2-phenylethenyl]sulfanylacetyl]amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C/1C(N(CC=2C=C(O)C=CC=2)CC\1)=O)C(=O)CS\C=C/C1=CC=CC=C1 AUOUEMHUGORKDC-ZPIWUWBXSA-N 0.000 description 1
- KROACTMKTVUKBO-HRLGJULJSA-N (6r,7r)-3-[(e)-[1-[(4-aminophenyl)methyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-7-[(2-phenylsulfanylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN(CC\1)C(=O)C/1=C/C1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CSC=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 KROACTMKTVUKBO-HRLGJULJSA-N 0.000 description 1
- FNQQFBBZMSYKNG-LAMRDFNDSA-N (6r,7r)-3-[(e)-[1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-7-[(2-methylsulfanylacetyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)CSC)CC=1\C=C(C1=O)/CCN1CC1=CC=C(O)C=C1 FNQQFBBZMSYKNG-LAMRDFNDSA-N 0.000 description 1
- WRNYKJUUXMSUQG-QACVQSTQSA-N (6r,7r)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-[(e)-[1-(cyclopropylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(CC(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N(CC5CC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 WRNYKJUUXMSUQG-QACVQSTQSA-N 0.000 description 1
- ZNFHROJXPDQPAQ-OYFONHMZSA-N (6r,7r)-7-[[2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-2-methylpropanoyl]amino]-3-[(e)-[1-(cyclopropylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(\C=C/3C(N(CC4CC4)CC\3)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)(C)SC1=CC=C(Cl)C=C1 ZNFHROJXPDQPAQ-OYFONHMZSA-N 0.000 description 1
- IOZRNVHZFGJTNZ-WMCILJIVSA-N (6r,7r)-7-amino-3-[(e)-[1-(2-anilino-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1\C=C(C1=O)/CCN1CC(=O)NC1=CC=CC=C1 IOZRNVHZFGJTNZ-WMCILJIVSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXGNEJJQGMRGL-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione;sodium Chemical compound [Na].S=C1NC=CN1 VHXGNEJJQGMRGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHRDRARBCSMILJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC2CCN12 IHRDRARBCSMILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLPZEDHKVHQPAD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C(F)(F)F QLPZEDHKVHQPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXSDIWHOOOBQTJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpent-4-enal Chemical compound O=CC(C)(C)CC=C DXSDIWHOOOBQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRASKBHYJSRIJW-UHFFFAOYSA-N 2,3-diphenylpropanoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)CC1=CC=CC=C1 HRASKBHYJSRIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- QIULLHZMZMGGFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC(Cl)=CC=C1Cl QIULLHZMZMGGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXCTCEJFBLPD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dichlorophenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC(Cl)=CC=C1Cl DCXXCTCEJFBLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBDQNOMRWXPWIY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KBDQNOMRWXPWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANVXBTSSFGHHBD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(SCC(O)=O)C=C1OC ANVXBTSSFGHHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQEROVXUKINLPI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=C(F)C=C1 HQEROVXUKINLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical class CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXOFPUCWZCAFJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)CC1=CC=CC=C1 IXOFPUCWZCAFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=C(S)C=C1 BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- YHAGOWNVTLEECH-VVJFZWLQSA-N N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C/1C(N(CC\1)C=1C=CC=CC=1)=O)C(=O)CSC1=CC=C(Br)C=C1 Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C/1C(N(CC\1)C=1C=CC=CC=1)=O)C(=O)CSC1=CC=C(Br)C=C1 YHAGOWNVTLEECH-VVJFZWLQSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical class C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCXZNSGAILUKK-UHFFFAOYSA-M [Na+].O=C1C=C(N2CCC2S1)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].O=C1C=C(N2CCC2S1)C(=O)[O-] VUCXZNSGAILUKK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDKTYJFSKGWPPE-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C1=CC=C(C[Na])C=C1)=O.S Chemical compound [O-][N+](C1=CC=C(C[Na])C=C1)=O.S BDKTYJFSKGWPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQMUXQPCUBYTEB-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-diol;sodium Chemical compound [Na].OC1=CC=CC=C1O OQMUXQPCUBYTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEMYQOVONCEVEQ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 GEMYQOVONCEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OBTOQWFSYWESAV-UHFFFAOYSA-L disodium;4-sulfanylbenzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=C(S)C=C1.[O-]C(=O)C1=CC=C(S)C=C1 OBTOQWFSYWESAV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- CFUCDMRKUNLBRQ-UHFFFAOYSA-M sodium;n,n-diethylethanamine;hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O.CCN(CC)CC CFUCDMRKUNLBRQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010555 transalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká cefalosporinových derivátů, způsobu jejich přípravy a použití.
Podstata vynálezu
Vynález se týká vinylpyrolidonových derivátů cefalosporinu obecného vzorce I
kde substituent
R1 představuje atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, skupinu fenylovou, benzylovou, styrylovou, naftylovou nebo heterocyklyl; nižší alkylová skupina, skupina fenylová, benzylová, styrylová, naftylová a heterocyklyl jsou popřípadě substituované alespoň jedním substituentem ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, • · · · • · ·
- 2 • ·· · amino skupinu, nižší alky lamino skup i nu, di-nižší alkylamino skupinu, skupinu karboxylovou, nižší alkylkarboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo nižší alkylkarbamoylovou skupinu;
R4 , R5 představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou nebo fenylovou skupinu;
X představuje S, O, NH nebo CH2, n má hodnoty 0,1 nebo 2, m má hodnoty 0 nebo 1, s má hodnotu 0 nebo 1,
R2 představuje atom vodíku, hydroxy skupinu, -CH2-CONHR6, nižší alkyl-Qr, cykloalkyl-Qr, nižší alkoxy skupinu, nižší alkenylovou skupinu, cykloalkenyl-Qr, nižší alkinylovou skupinu, aralkyl-Qr, aryl-Qr, aryloxy skupinu, aralkoxy skupinu, heterocyklický kruh nebo heterocyklyl-Qr a nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, nižší alkoxylová skupina, nižší alkenylová skupina, cykloalkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, aralkylovou skupinu, arylová skupina, aryloxy skupina, aralkoxy skupina a heterocyklický kruh mohou být substituovány alespoň jednou skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny karboxy, amino, nitro, kyano, -SCUNHR6, popřípadě fluorem substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxy skupinu, hydroxy skupinu, atom halogenu, -CONR6R7. -CH2CONR6R7 , -N(R7)COOR8, R7CO-, R7OCO-, R7COO-, -C(R7R9)CO2R8, C(R7R9)CONR7R10, kde
R6 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo arylová skupina;
R7 a R9 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová • · • · • · · • · · · · • * · • · · · skupina;
R8 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo skupina chránící karboxylovou kyselinu; a
R10 je atom vodíku, ω-hydroxy-alkylová skupina, skupina fenylová, naftylová nebo heterocyklyl a skupina fenylová, naftylová nebo heterocyklyl je nesubstitováný nebo substituovaný alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího popřípadě chráněnou skupinu hydroxy, halogen, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo ω-hydroxyalkylovu skupinou, popřípadě substituovanou nižší alkoxy a/nebo kyano skupinu nebo R a R10 spoleěně vytvářejí skupinu obecného vzorce
Q je skupina -CHR-, -CO- nebo -SO2-;
r má hodnotu 0 nebo 1;
R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina; a
R3 je hydroxy skupina, -0-, nižší alkoxylová skupina nebo skupina -OM, a M představuje alkalický kov;
jakož i jejich lehce hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce I a jejich esterů a solí.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné při léčbě zánětlivých • · · · • · · 0 • · ·· * ·0·* 0
0 · «0 00
00 0 onemocnění, způsobených gram-pozitivními bakteriemi, zvláště infekčních nemocí způsobených citlivostí na stafylokoky, pneumokoky, enterokoky a podobně.
Ve výše uvedených sloučeninách obecného vzorce I může býti přítomen substituent v poloze 3 v E-formě nebo v Z-formě
lb
Ia
Sloučeniny obecného vzorce I, to jest kde substituent v poloze 3 je přítomen v E-formě jsou obecně upřednostňovány.
Ve zvláštním provedení sloučenin obecného vzorce I je n rovno
1.
Termín „halogen“ nebo „halo“ zde používaný se vztahuje ke všem čtyřem formám, jako je chlor nebo chloro; brom nebo bromo; jod nebo jodo; a fluor nebo fluoro, pokud není uvedeno j inak.
Zde používané termíny „alkylová skupina“ a „nižší alkylová skupina“ se vztahují k přímým a rozvětveným řetězcům
• · · · ·
- 5 nasycených hydrouhlíko vých skupin majících 1 až 8 a výhodně 1 až 4 uhlíkových atomů, jako je na příklad methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, t-butyl a podobně.
Termínem „popřípadě substituovaná nižší alkylová skupina“ je míněna „nižší alkyl“, jak je definován výše, substituovaný například atomem halogenu, skupinou amino, hydroxy, kyano, karboxy a podobně, jako je karboxymethyl, 2-fluoracetyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-chlorethyl, 2-hydroxyethyl a podobně.
Zde používaný termín „nižší alkoxy“ se vztahuje na přímé nebo rozvětvené řetězce uhlovodíkooxy skupin, kde „alkylová“ část je představována nižší alkylovou skupinou, jak je uvedeno výše. Příklady zahrnují skupiny methoxy-, ethoxy-, n-propoxy a podobně. Jak je výše uvedeno „alkylová“ část může býti substituována.
Používaný termín „alkenylová skupina“ a „nižší alkenylová skupina“ se vztahuje k nesubstituovaným nebo substituovaným radikálům uhlovodíkových řetězců obsahujícím 2 až 8 uhlíkových atomů, výhodně 2 až 4 uhlíkových atomů, a majících alespoň jednu olefinickou dvojnou vazbu, například allyl, vinyl apod.
Používaný termín „nižší alkinylová skupina“ se vztahuje k nesubstituovaným nebo substituovaným radikálům uhlovodíkových řetězců obsahujícím 2 až 8 uhlíkových atomů, výhodně 2 až 4 uhlíkových atomů, a majících alespoň trojnou vazbu.
Termín „cykloalkylová skupina“ znamená 3-7 člennou • · · ·
1» · • · · · • · · · • · · · • · · · · • · · • · * · saturovanou karbocyklickou část, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl atd.
Používaný termín „cykloalkenylová skupina“ se vztahuje k radikálu karbocyklického kruhu, majícího alespoň jednu olefinickou dvojnou vazbu.
Termín „aryl“ představuje radikál odvozený od aromatického uhlovodíku eliminací atomu vodíku a může býti substituovaný nebo nesubstituovaný. Aromatický uhlovodík může býti monomolekulární nebo polymolekulární. Příklady arylu monomolekulárního typu zahrnují fenyl, tolyl, xylyl, mesityl, kumenyl a podobně. Příklady arylu polynukleárního typu zahrnují naftyl, anthryl, fenantryl a podobně. Arylová skupina může obsahovat alespoň jeden substituent vybraný ze souboru zahrnujícího například atom halogenu, skupiny hydroxy, kyano, karboxy, nitro, amino, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxy skupinu, karbamoylovou skupinu, jako je v 2,4-difluorfenyl, 4karboxyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 4-methoxyfenyl.
Termínem „aralkyl“ je označena alkylová skupina obsahující arylovou skupinu. Je to uhlovodíková skupina mající jak aromatickou tak alifatickou strukturu, to jest uhlovodíkovou skupinu ve které nižší alkyl vodíkový atom je substituován monocyklickou arylovou skupinou, na příklad fenylem, tolylem atd.
Používaný termín „aryloxy“ znamená kyslíkový radikál mající arylový substituent (to jest -O-aryl).
Termín „aralkoxy“ znamená kyslíkový radikál mající aralkylový substituent.
· · ·
Používaný termín skupina „nižší alkylamino a di-nižší alkylamino“ se vztahuje na mono a dialkylaminová residua, kde nižší alkylová skupina je definována výše, například methylamino, 2-ethylamino, -CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH3,CH2CH2N(CH3)2,
N-methylamino, N-ethylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N,Ndiethylamino a podobně.
Termín „heterocyklický kruh“ se vztahuje k nenasyceným nebo nasyceným , nesubstituovaným nebo substituovaným 4-, 5-, 6nebo 7-členným heterocyklickým kruhům obsahujícím alespoň jeden heteroatom, zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík nebo síru. Příklady heterocyklických kruhů zahrnují, ale nejsou tím nijak omezovány, následující skupiny: azetidinyl, pyridyl, pyrazinyl, piperidyl, piperidin, N-oxido-pyridyl, pyrimidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyridazinyl, N-oxid-pyridazinyl, pyrazolyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thidiazolyl, 1,2,4-thidiazolyl, 1,3,4-thidiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1 H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl; furyl, ΙΗ-azepinyl, thiofenyl, tetrahydrothiofenyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolidinyl a podobně. Substituenty heterocyklického kruhu jsou vybrány ze souboru zahrnujícího například nižší alkylové skupiny jako je methyl, ethyl, propyl apod., nižší alkoxyskupiny, jako je methoxy, ethoxy apod., atomy halogenu, jako je fluor, chlor, brom apod., halogenem substituované alkyly jako je trifluormethyl, trichlorethyl, apod., skupiny amino, merkapto, hydroxyl, karbamoyl nebo karboxyl. Další substituent je oxo, jako je v 2-oxo-oxazolidin-3-ylu, 1,1-dioxo-tetrahydrothiofen-3ylu. Další příklady substituovaných heterocyklů jsou 6-methoxypyridin-3-yl, 5-methyl-isoxazol-3-yl, 1 -methyl-pyridinium-2-yl,
- 8 • 9 •9 · 999 • 9 99 9
9 99999
9 99
-3yl, -4-yl, 1 -karbamoylmethyl-pyridinium-2-yl, l-karbamoylmethyl-pyridinium-3-yl,
-karbamoylmethyl-pyridinium-2-yl, -3-yl, -4-yl, l-[ -N-(3fluor-4-hydroxy)fenyl ]-karbamoylmethyl-pyridinium-2-yl.
Termín „substituovaný fenyl“ značí fenyl, který je mono nebo disubstituováný halogenem, popřípadě substituovaným nižším alkylem, popřípadě chráněnou skupinou hydroxy nebo amino, skupinou nitro nebo trifluormethylovou.
Termín „popřípadě chráněná hydroxy skupina“ znamená hydroxy skupinu nebo hydroxy skupinu, chráněnou na příklad pomocí t-butyloxykarbonylu, trimethylsilylu, t-butyldimethylsilylu, tetrahydropyranylu, trifluoracetylu a podobně nebo znamená esterovou skupinu, například fosforečnan nebo sulfonan.
Termín „popřípadě chráněná amino skupina“ označuje skupinu amino nebo amino skupinu chráněnou, na příklad pomocí BOC [tbutoxykarbonyl; jiným jménem (1,1-dimethylethoxy)karbonyl], benzyloxykarbonyl a allyloxykarbonyl.
Farmaceuticky přijatelné sole podle předloženého vynálezu zahrnují sole odvozené od kovů, amonné sole, kvarterní amonné sole odvozené od organických bází a sole aminokyselin. Příklady preferovaných solí kovů jsou ty, které jsou odvozené od alkalických kovů, například lithia (Li + ), sodíku (Na+) a draslíku (K+). Příklady kvarterních amonných solí odvozených od organických bází zahrnují tetramethylamonium (N + (CH3)4), tetraethylamonium (N + (CH2CH3)4), benzyltrimethylamonium (N + (CéH5CH2(CH3)3), fenyltriethylamonium (N + (C6H5)(CH2CH3)3), a podobně. Tyto sole odvozené od aminů zahrnují sole s N-ethylpiperidinem, prokainem, dibenzylaminem,
- 9 Ν,Ν’-dibenzylethylendiaminem, alkylaminy nebo dialkylaminy, jakož i sole s aminokyselinami jako takovými, na příklad sole s argininem nebo lysinem. Obzvláště preferované jsou hydrochloridy, sírany, fosforečnany, laktáty, mesyláty nebo jejich vnitřní sole.
Termín „skupiny chránící aminoskupinu“ se vztahuje k chránícím skupinám běžně používaným k nahrazení acidického protonu v aminoskupině. Příklady takovýchto skupin jsou popsány v publikaci Green, T., Protective Groups in Organic Synthesis, kapitola 7, John Wiley and Sons lne. (1981), str.21 8-287, uváděné zde jako reference. Výhodně tyto příklady zahrnují karbamáty, například fluorenylmethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2haloethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, t-butyl, allyl, benzyl. Další chránící skupiny jsou 3,5-dimethoxybenzyl, p-nitrobenzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, benzyl, formyl, acetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, cyklické imidy N-ftaloylu, Ntrimethylsilylu, N-benzensulfonylu, N-toluensulfonylu, N-pmethylbenzylsulfonylu. Výhodné jsou BOC [t-butoxykarbonyl, jiným jménem (1,1 -dimethylethoxy)karbonyl], benzyloxykarbonyl a allyloxykarbonyl.
Termín „chránící skupiny karbocyklických kyselin“ znamená chránící skupiny běžně používané k nahrazení acidického protonu v karboxylové kyselině. Příklady těchto skupin jsou popsány v publikaci Green, T., Protective Groups in Organic Synthesis, kapitola 5, str. 152-192( John Wiley and Sons lne. 1981), uváděné zde jako reference. Výhodně tyto příklady zahrnují methoxymethyl, methylthiomethyl, 2,2,2-trichlorethyl,
2-haloethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, t-butyl, allyl, benzyl, trifenylmethyl (trityl), benzhydryl, p-nitrobenzyl, pmethoxybenzyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, ···♦ • · • · 9 9 i-propyl-dimethylsilyl. Preferovány jsou benzyhydryl, t-butyl, pnitrobenzyl, p-methoxybenzyl a allyl.
Termín „skupiny chránící hydroxy skupinu“ označuje ochranné skupiny běžně používané ve známém stavu techniky, jako je trimethylsilyl, t-butyl-dimethylsilyl, dimethylfenylsilyl, trifenylmethyl, nižší alkanoyl, acetyl, tetrahydropyranyl, benzyl, p-nitrobenzyl nebo t-butyloxykarbonyl.
Jako lehce hydrolyzovatelné estery sloučenin obecného vzorce I jsou míněny sloučeniny obecného vzorce I, kde karboxy skupina(y) (např. 2-karboxy skupina) je/jsou přítomny ve formě lehce hydrolyzovatelných skupin. Příklady těchto esterů, které jsou běžného typu jsou nižší alkanoyloxy-alkylové estery (například acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl a
1-pivaloyloxyethylester), nižší alkoxykarbonyloxyalkylové estery ( například methoxykarbonyloxymethyl, 1ethoxykarbonyloxyethyl a 1-isopropoxykarbonyloxyethylový ester), laktonylové estery (například ftalidylový a thioftalidylový ester), nižší alkoxymethyl estery (například metoxymethylový ester) a nižší alkanoylaminomethylové estery (například acetamidomethylový ester). Ostatní estery (například benzyl a kyanomethylové estery) lze také použít. Další příklady těchto esterů jsou následující: (2,2-dimethyl-1 oxopropoxy)methylový ester; 2-[(2-methylpropoxy)karbonyl]-2pentylový ester; 1 -[[(1 -methylethoxy)karbonyl]oxy]ethylový ester; 1 -(acetyloxy)ethylový ester; (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol4-yl)methylový ester;
-[[(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]ethylový ester; a 3,3dimethyl-2-oxo-butylový ester. Odborníkům v oboru je zřejmé, že lehce hydrolyzovatelné estery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být tvořeny na volné karboxylové skupině • 000
00 ♦ · · 00·· 000 0 • 0 000 · · 00 • 000 9 9 0 *000 * • 00 000 00* ·*· 0* 00 000 0* 00 sloučeniny.
Příklady solí sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny jako „farmaceuticky přijatelné sole“ výše.
Výhodné provedení podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent
R1 je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny fenylovou, 2,4,5-trichlorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 2,5dichlorfenylo vou, 4-trifluormethylfenylo vou, 4methoxyfenylovou, 4-hydroxymethylfenylovou, 3,4dimethoxyfenylovou, 4-methyl-1,2,4-triazol-5-ylovou, 1methyl-tetrazol-5-ylovou, pyrimidin-2-ylovou, popřípadě substituovaný pyridinům-1-yl, -2-yl, -3-yl nebo -4-yl, benzimidazol-2-yl, 2-benzthiazolyl, 4-pyridinyl, (2amino)-thiazol-4-yl, 2-naftyl, benzyl a
R2 znamená methylcyklopropyl, 2-,3-, nebo 4-hydroxybenzyl, pyrrolidin-3-yl nebo skupinu obecného vzorce
kde substituent
Q1 je skupina -CH2r má hodnotu 0 nebol;
R11 je atom vodíku, nižší alkylová skupina ω-hydroxyalkylová skupina, benzylová skupina nebo alkylheterocyklyl, benzylová a heterocyklylová skupina jsou nesubstituované • · • ·· ♦
nebo substituované alespoň jednou ze skupin kyano, karboxy nebo hydroxy; nebo je CH2CON R7 R10 , kde R7 a R10 jsou mají význam uvedený výše.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich sole a lehce hydrolyzovatelné estery mohou býti hydratovány. Hydratace se provádí během způsobu přípravy nebo probíhá postupně jako výsledek hygroskopických vlastností původně bezvodého produktu.
Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou (E)-(6R,7R)-3-[l-[l-[(4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8oxo-7-[2-(2,4,5-trichlorfenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
OH (E)-(6R,7R)-3-[l-[l-[(4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8oxo-7 - [2-(1 - benzothiazol-2-ylsulfanyl)-acety lamino] -5 -thia -1 aza-bicyklo[4.2. 0]okt-2-en-2-karboxylát
4 4 4
4 4 4 « · 4 ·
4 4 4 4 * 4 * * 4
4 444 · ·· ·* 4 4 444
4 · ·4
4 4 4 * ··
44* 44 ♦ · 44* bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
(E)-(6R,7R)-3-[l-[l-[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl] - pyridin - l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2,4,5-trichlorfenylsulfanyl)acety lamino)-5-thia -1 - aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylát
(E)-(6R,7R)-3-[l-[l - [(4-hydroxy-feny lkarbamoyl)-methyl]pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5- thia-1-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylát
(E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlorfenylylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
(E)-(6R,7R)-7 - [2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-3 - (1 cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3 - ylidenmethyl)-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
(E)-(6R,7R)-3-[l-[l - [(4-hydroxy-feny lkarbamoyl)-methyl]pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8oxo-7-[2-(pyridin-4-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-l-aza4444 • · • * • 4 • · · · ·4 «44* • · · · · ·4 • 4 44 • ·4 444 4
(E)-(6R,7R)-3-[l-[l -[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3yIidenmethyI]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo5-thia-1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
(E)-(6R,7R)-7- [2-(3,4-dichlor-fenylsulfanyl)-acetylamino] - 3 - [ 1 [l-[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-l-ium4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-laz a-bicykl o [4.2.0] okt-2-en-2-karboxyl át
O
O • 000 • * • 0
- 16 • · •0 0 · •· 0« · · 0 00 • 00
00 0 0 0 0 (E)-(6R,7R)-3-[l-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-fenylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
(E)-(6R,7S)-3-[l-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-naftalen-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Směs hydrochloridů (E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[(R)- a -[(S)-2-oxo[l,3’]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlorfenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-
2-karboxylové kyseliny • φ
Φ φφφφ φ φ φφ · · φφ • ·φ · • φ · φ·
• HCI • φ • · φφ φ φφφ φ φφφφ♦ φ φφ φ φ φ φ φφφ φφ φφ φφφ
Hydrochlorid (E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[(R)-2-oxo[1,3 ’ ]bipyrroIidinyl-3 - ylidenmethyl]-7-(2-fenylsulfanylacetylamino)-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
• HCI (E)-(6R,7R)-3-[l-[l -[(3 - fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)m ethyl] - pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl] -8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1 aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
O
O • aaa • ·· aa ·· * · · · • · · a a • a a a a · a • a a a • aa a· aa (E)-(6R,7R)-7-[2-(2,5-dichlor-fenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[l[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]- pyridin -l-ium-4ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-( 1-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-
3-ylidenmethyl)-7-[2-(naftalen-l -ylsulfanyl)-acetylamino]-8oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné jako silná antibiotika s širokým antibakteriálním účinkem; zejména proti gram-pozitivním organismům, například proti na methicilin rezistentním stafylokokům (MRSA).
- 19 ···· « ·· ·♦ ·» · · · · • · · · · • · ··· · · • · · · ♦·· ·· ·♦
Produkty podle předloženého vynálezu lze použít jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků pro parenterální podávání a za tímto účelem jsou výhodně zpracovávány do preparátů jako jsou lyofilizáty nebo suché prášky pro rozpuštění s obvyklými činidly, jako je voda a isotonické běžné solné roztoky.
V závislosti na povaze farmakologicky účinné sloučeniny, farmaceutické preparáty mohou obsahovat sloučeninu pro prevenci a léčení infekčních nemocí savců, lidí a zvířat, denní dávka se pohybuje okolo 10 mg až okolo 4000 mg, zejména okolo 50 mg až okolo 3000mg je obvyklá, odborník v oboru ví, že dávka bude záviset na věku, stavu savce a na druhu nemoci, proti níž se provádí prevence nebo která se léčí. Denní dávku lze podávat v samostatné dávce nebo může být rozdělena na několik jednotlivých dávek. Průměrnou samostatnou dávku lze uvažovat v množství okolo 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg a 2000 mg.
Representativní sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány ( A až F, uvedeny níže). Byla stanovena in vitro účinnost pomocí minimální inhibiční koncentrace na spektrum mikroorganismů agarovou zřeďovací methodou v Mueller, Hintonově agaru, inokulum= 104 CFU/spot.
A: (E)-(6R,7R)-3-[l-[l-[(4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methylJpyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethy]-8oxo-7-[ 2-(2,4,5-trichlorfenylsulfanyl) -acetylamino]-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
B: (E)-(6R,7R)-3-[l-[l-[(4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]-
♦ · ·· • · · · • · ·· • ·· · · · • · · • ·· *· pyridin - l-ium-4-ylmethy l]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethy] -8oxo-7-[ 2-(l-benzothiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
C: (E)-(6R,7R)-7-[2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-3(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
D: (E)-(6R,7R)-3-[l-[l - [(4-hydroxy-feny lkarbamoyl)-methyl] pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8 oxo-7 - [2-(pyridin-4-yl-sulfanyl)-acety lamino] -5 - thia - 1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
E: (E)-(6R,7R)-3-[l-[l-[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
F: (E)-(6R,7R)-3-[l-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-fenylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
G: (E)-(6R,7S)-3-[l-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]- 8 -oxo-7- [2-naftalen-2-ylsulfanyl)-acetylamino] - 5 thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
H: Směs hydrochloridů (E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[(R)- a -[(S)-2-oxo[l,3’]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlorfenylsulfanyl)-ace ty lamino]- 5- thia -1-aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-
2-karboxylové kyseliny ···· ·· ·· · ·· • · · · • · · ·· • · · ·· ··« ·· ·· • ·♦ ·· ·· ·· · · • ·· ·♦ • · ··· · · • · · · ··· ·· ··
I: (E)-(6R,7R)-3-[l-[l- ((3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]- pyridin -1 -ium-4-ylmethyl] - 2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
In vitro účinek proti senzitivním a rezistentním S. aureus
MIC [pg/ml]
| A | B | C | D | E | F | G | H | I | |
| MIC S.saureus 653 8 (MSSA) | á0.06 | 0,12 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,12 | 0,12 | <0.06 | <0.06 |
| MIC S.saureus 270A (MSSA) | 1 | 1 | 2 | 4 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 |
Agarovou zřeď ovací methodou na Mueller-Hintonově agaru, inokulum = 104 CFU/spot
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné sole, hydráty nebo lehce hydrolyzovatelné estery mohou býti připraveny podle vynálezu (a) působením na sloučeninu obecného vzorce II r'hn.
o'
COOR9
O
ve kterém substituent
R2 a n jsou definovány výše;
Rf představuje atom vodíku nebo trimethylsilyl; a
Rg představuje atom vodíku, benzhydryl, p-methoxybenzyl, tbutyl, trimethylsilyl nebo allyl nebo jejich sole, karbxylovou kyselinou obecného vzorce III
R1-(X)s-(CR4R5)m
III ve kterém substituenty
R1, X, s, R4, R5 a m jsou definovány výše a Y představuje -OH nebo jeho reaktivní funkční derivát, kde Y je například halogen jako je chlorid, bromid nebo 1-imidazolyl, 2merkaptobenzotriazolyl, 1-hydrox-benztriazolyl nebo pivialoyloxy nebo aktivační činidlo jako je HBTU (orthobenzotriazol-1 -yl-N,N,N’ ,N’ -tetramethyluroniumhexafluorfosfát), DCC (N,N ’-dicylohexylkarbodiimid), CDI (1,1 ’-karbonyl-diimidazol), CDT (1,1 ’-karbonyl-1,2,4-ditriazol) nebo thionylchlorid a podobně.
(b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X je S, O, nebo NH, působením na sloučeninu mající obecný vzorec IV
kde substituenty
R4, R5, m, n, R2 a Rg jsou definovány výše a Hal je symbol pro halogen jako je brom nebo chlor nebo jod, výhodně brom, vhodným thiolem nebo thiolátem nebo vhodným alkoholem nebo alkoholátem nebo vhodným aminem v přítomnosti báze, (c) pro přípravu lehce hydrolyzovatelného esteru sloučeniny obecného vzorce I vystavením karboxylové kyseliny obecného vzorce I odpovídající esterifikací nebo (d) pro přípravu sole nebo hydrátu sloučeniny obecného vzorce I nebo hydrátů uvedených solí konvertováním sloučeniny obecného vzorce I na sůl nebo hydrát nebo na hydrát uvedené sole.
Reakce sloučenin obecného vzorce II probíhající podle provedení (a) se sloučeninou obecného vzorce III nebo s jejím reaktivním derivátem může být provedena způsobem známým per se. Karboxyskupiny ve sloučeninách obecného vzorce II (karboxyskupina v poloze 2 a/nebo karboxyskupiny popřípadě přítomné v substituentu R ), ve sloučeninách obecného vzorce III (karboxyskupiny popřípadě přítomné v substituentu R1) mohou
- 24 býti chráněny intermediálně nebo in šitu, například esterifikací tvoří lehce štěpitelné estery, jako je silylester (například trimethylsilylester), p-methoxy-benzylester nebo benzhydrylester.
Dále aminové skupiny, přítomné ve sloučeninách obecného vzorce II (v poloze 7 a/nebo popřípadě přítomné v substituentu R ) a/nebo popřípadě přítomné v substituentu R sloučenin obecného vzorce III mohou býti chráněny například chránícími skupinami, které jsou odštěpitelné kyselou hydrolýzou (například t-butoxykarbonylem nebo trifenylmethylovými skupinami), bázickou hydrolýzou (například trifluoacetylovou skupinou), hydrazinolýzou (například ftalimidovou skupinou) nebo katalytickým štěpením v přítomnosti Pd (allyloxykarbonylová skupina). Výhodné chránící skupiny jsou T-butoxy-karbonylová, allyloxykarbonylová, chloracetylová, bromacetylová a jodacetylová skupina, zejména chloracetylová skupina. Posledně jmenované chránící skupiny mohou býti odštěpeny působením thiomočoviny. Další výhodnou chránící skupinou je fenylacetylová skupina, kterou lze odštěpit působením PCI5 nebo enzymaticky.
7-aminová skupina ve sloučeninách obecného vzorce II může býti chráněna in šitu, například silylovou chránící skupinou jako je trimethylsilylová skupina.
Reakcí 7-aminové sloučeniny obecného vzorce II s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III nebo s jejím reaktivním funkčním derivátem například, volná karboxylová kyselina může zreagovat s dříve uvedeným esterem sloučeniny obecného vzorce II v přítomnosti karboimidu jako je dicyklohexylkarbodiimid v inertním rozpouštědle jako je ethylacetát, acetonitril, dioxan,
- 25 chloroform, methylenchlorid, benzen, dimethylformamid nebo dimethylacetamid a následně lze esterové skupiny odštěpit.
Příprava podle dalšího způsobu provedení podle vynálezu sole kyseliny obecného vzorce II (například trialkylamonné sole jako je triethylamonná sůl) spočívá v reakci reaktivního funkčního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce III v inertním rozpouštědle (například dimethylformamidu, dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu a podobně).
Reakce 7-aminové sloučeniny obecného vzorce II s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III nebo s jejím reaktivním derivátem může být běžně provedena při teplotě mezi okolo -40°C a +60 °C, jako například při pokojové teplotě.
Provedení (b) způsobu podle předloženého vynálezu zahrnuje působení sloučeniny obecného vzorce IV s vhodným thiolem nebo thiolátem nebo s vhodným alkoholem nebo alkoholátem nebo s vhodným aminem v přítomnosti báze , například trialkylaminu, jako je trimethylamin, triethyíamin hydrouhličitanu sodného, DBU (1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en(l ,5,5) za tvorby odpovídajícího thioetheru, etheru nebo aminu. Popřípadě přítomné aminové, hydroxy nebo karboxylové skupiny lze chránit skupinami popsanými výše.
Deprotekce neboli odstranění ochranných skupin z chráněných amino, hydroxy nebo karboxylických skupin přítomných v sloučeninách obecných vzorců II, III a IV může býti provedeno jak je uvedeno v následujícím:
• · · · • · • ·
Odstranění skupin chránících aminoskupiny
Možné skupiny chránící aminoskupiny jsou ty, které jsou používány v peptidové chemii, jako jsou ochranné skupiny popsané výše. Výhodně v těchto příkladech jsou zahrnuty karbamáty, například fluorenylmethyl, 2,2,2-trichlorethyl, tbutyl, trifenylmethyl, allyl, benzyl. Další chránící skupiny jsou jsou p-nitrobenzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, benzyl, formyl, trifluoracetyl, chloracetyl, cyklické imidy N-ftaloylu, Ntrimethylsilylu, N-benzensulfonylu, N-toluensulfonylu. Výhodný je BOC [t-butoxykarbonyl; jiným jménem:
(1, l-dimethylethoxy)karbonyl], benzyloxykarbonyl, allyloxykarbonyl nebo trimethylsilyl.
Skupiny chránící aminoskupiny mohou být odštěpeny kyselou hydrolýzou (např. skupina t-butoxykarbonylu nebo trifenylmethylu), např. vodnou kyselinou mravenčí, kyselinou trifluoroctovou nebo bázickou hydrolýzou (např. skupina trifluoracetylu). Skupiny chloracetyl, bromacetyl a iodoacetyl se odštěpí působením thiomočoviny. Skupina trimethylsilylu je odštěpena hydrolýzou nebo alkoholýzou.
Skupiny chránící aminoskupiny, které jsou odštěpitelné kyselou hydrolýzou jsou výhodně odstraněny pomocí nižší alkankarboxylové kyseliny, která může být halogenována. Zejména jsou používány kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová. Reakce je prováděna v kyselině nebo v přítomnosti korozpouštědla, jako je halogenovaný nižší alkan, např. methylenchlorid. Kyselá hydrolýza je obecně prováděna při pokojové teplotě, ačkoliv může být prováděna i při mírně vyšší • · · · • · · · • · · · · • · asi °C
- 27 nebo mírně nižší teplotě (např. při teplotě v až +40 °C). Chránící skupiny, které jsou odštěpeny za bázických podmínek jsou obecně hydrolyzovány zředěným louhem při teplotě 0 °C až 300 °C. Chránící skupiny chloracetyl, bromacetyl a jodacetyl lze odštěpit pomocí thiomočoviny v kyselém, neutrálním nebo alkalickém médiu při teplotě okolo od 0 °C do 30 °C, Skupina ftalimido může být odštěpena hydrazinem teplotě od -20 °C do +50 °C.
Odstranění skupin chránících hydroxy skupiny
Možné skupiny chránící hydroxy skupiny jsou ty, které jsou běžně známy odborníkům, jako jsou trimethylsilyl, t-butyldimethylsily 1, dimethylfenylsilyl, trifenylmethyl, nižší alkanoyl, acetyl, trifluoracetyl, tetrahydropyranyl, benzyl, p-nitrobenzyl nebo t-butoxykarbonyl. Tyto skupiny jsou odstranitelné v přítomnosti kyselých rozpouštědel, slabých organických kyselin nebo slabých anorganických bází jako je hydrouhličitan sodný.
Odstranění chránících skupin v karboxylové funkční skupině
Jako skupina, chránící karboxylovou funkční skupinu, může být použita esterová forma, která je snadno konvertovtelná na volnou karboxylovou skupinu za mírných podmínek, například benzhydryl, t-butyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, allyl, atd.
• · 9 9
9 9 9
9 99
9 9 9 9
9 9
99
- 28 - :
• · · · · · ··· ·· ·· ···
Tyto chránící skupiny lze odstranit následujícím způsobem:
benzhydryl trifluoroctovou kyselinou s anisolem, fenolem, kresolem nebo triethylsilanem při teplotě okolo -40° C vodíkem s Pd/C v alkoholu jako je ethanol nebo v tetrahydrofuranu; BFg-etherát v kyselině octové při teplotě okolo 0 až 50 °C;
t-butyl kyselinou mravenčí nebo trifluoroctovou kyselinou s přídavkem nebo bez anisolu, fenolu, kresolu nebo triethylsilanu a rozpouštědla jako je dichlormethan při teplotě okolo -10 °C až pokojové teplotě;
p-nitrobenzyl sirníkem sodným v acetonu/vodě při teplotě okolo od 0 °C až do pokojové teploty; nebo vodíkem s Pd/C v alkoholu jako je ethanol nebo v tetrahydrofuranu;
p-methoxybenzyl kyselinou mravenčí při teplotě okolo 0 až 50 °C nebo trifluoroctovou kyselinou a anisolem, fenolem nebo triethylsilanem při teplotě okolo -40 °C až pokojové teplotě;
allyl paladiem (O) katalýzo vanou transalkylační reakcí v přítomnosti sodné nebo draselné sole
2-ethylhexanové kyseliny, viz například v literatuře J. Org. Chem. 1982, 47., 587.
trimethylsilyl hydrolýzou nebo alkoholýzou při pokojové teplotě.
- 29 ···· • ·· ·· ♦♦ · · · · • · · ·· • · · · · · · • · ♦ · ··· ·· ··
Pro přípravu lehce hydrolyzovatených esterů karboxylových kyselin obecného vzorce I ve smyslu provedení (c) způsobu přípravy podle předloženého vynálezu, nechá se výhodně reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce I s odpovídajícím halogenidem, výhodně jodidem, který obsahuje požadovanou esterovou skupinu. Reakci lze urychliti přídavkem báze, jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu nebo organický amin jako je triethylamin. Esterifikace se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylacetamid, triamid hexamethylfosforečné kyseliny, dimethylsulfoxid nebo zejména dimethylformamid. Reakce je výhodně prováděna při teplotě v rozmezí okolo 0 až 40 °C.
Způsob přípravy solí a hydrátů sloučenin obecného vzorce I nebo hydrátů uvedených solí podle předmětu vynálezu popisujícího provedení (d) se provádí známým způsobem per se; například reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo její sole s ekvivalentním množstvím požadované báze, běžně v rozpouštědle jako je voda nebo organické rozpouštědlo (například ethanol, methanol, aceton a podobně). Tomu odpovídá tvorba sole adicí organické nebo anorganické sole nebo kyseliny. Teplota, při které probíhá tvorba sole není kritická. Utvoření sole se obecně provádí při pokojové teplotě, ale může být provedeno při teplotě mírně nad nebo pod pokojovou teplotou, například při teplotě od 0 °C do 50 °C.
Způsob přípravy hydrátů se děje obvykle automaticky, během způsobu výroby nebo jako výsledek hygroskopických vlastností původně bezvodého produktu. Za účelem řízeného způsobu výroby hydrátů, se vystaví úplně nebo částečně bezvodé karboxylová kyselina obecného vzorce I nebo její sůl atmosférické vlhkosti (například při teplotě okolo +10 °C až + 40 °C).
• 444 • 4444 • 4 4 * 4·
44·· • 4 · · 4 44 •· · · • 44 4444
Příklady způsobu získání látek podle vynálezu mají následující reakční schémata: schéma 1 a schéma 2, uvedená níže:
Schéma 1, provedení (a)
III
kde substituent X představuje -CH2-, O, S nebo NH a ostatní symboly jsou definovány výše,
0000 • · · ·· • 0 · ♦ • 0 * ·· • * · ·♦
000 *· ·· • 00 0· 00 ·· · ·
00 00 > 0 000 00
0 00
000 00 ··
Schéma 2, provedení (b)
| ČM | .0 -(CH2)n Hal-CCFťR^m^X N-R2 BrorCI | |
| CO2Rg H | Ύ 0 |
kde substituent X představuje O, S nebo NH a substituent X' je v souladu s tím OH nebo O', SH nebo S‘ nebo NH2 a ostatní symboly jsou definovány výše.
• · • ·
Příklady provedení vynálezu
Způsob A
Příklad AI (E)-(6R,7R)-3-[l-[l-[(4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8oxo-7- [2-(2,4,5 - tri chlor feny lsulfanyl)-acetylamino] -5 -thia - 1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
Do roztoku 68,4 mg (0,25 mmolů) (2,4,5-trichlorfenylsulfanyl)octové kyseliny v 3 ml N,N-dimethylacetamidu bylo přidáno za míchání a v argonové atmosféře 40,9 mg (0,25 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu. Po 30 minutách bylo přidáno v jediné dávce 136,4 mg (0,21 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l[l-[(4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-l-ium-4ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3 - ylidenmethyl] -8-OXO-5 - thia-1 -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát trifluoracetátu. Po 3 hodinách byla reakční směs vlita na diethylether. Pevná látka byla shromážděna filtrací a rozetřena v octanu ethylnatém. Výtěžek: 112,0 mg (67,5 %) béžový prášek IR(KBr): 1770, 1678, 1642 cm’1
MS(ISP): 790,2 (M + ) • 0 0 0· · 0
0 0 0 0 • · 0 0 • 0 « · · • · 0 0 · 0 0 · · · · 0 9 0000 0 · · · 000 00 00
Podle způsobu v příkladu AI byly připraveny následující další sloučeniny:
Příklad A2 (E)-(6R,7R)-3-[l-[l -[(4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methylJ pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8oxo-7-[2-(l-benzothiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
Připraven s 70,0 mg (0,43 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu, 96,0 mg (0,43 mmolu) (benzothiazol-2-ylsulfanyl)octové kyseliny a
233,8 mg (0,36 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-[l-[(4-hydroxyfenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-
2-en-2-karboxylátu trifluoracetátu v 4 ml N,Ndimethylacetamidu.
Výtěžek: 92,0 mg (34,4 %) žlutý prášek
IR(KBr): 1769, 1679, 1643, 1625 cm’1
MS(ISP): 743,3 (M + H + ) ···· • 9999 • · · · ·9 • 9 99 9 • · · · · · · • · · · 99 9 9 99·
Příklad A3 (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlorfenylylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Připravena s 180,0 mg (1,11 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu,
301,4 mg (1,11 mmolu) (2,4,5-trichlorfenylsulfanyl)octové kyseliny a 323,2 mg (0,92 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(lcyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5thia-1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 8 ml N,N-dimethylformamidu.
Výtěžek: 337,0 mg (60,4 %) hnědý prášek
IR(KBr): 1 773, 1668, 1621 cm’1
MS(ISP): 602,2 (M+H + )
Příklad A4 (E)-(6R,7R)-7- [2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino] -3 -(1 cyklopropylmet hyl- 2-oxo -pyrrolidin-3-ylidenmethyl) - 8 -oxo-5 thia -1 - aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina ·· ·· • · · · • · ·· • ·· · · · • · · • · · ·
Připravena s 220,0 mg (1,35 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu,
304,1 mg (1,35 mmolu) (benzothiazol-2-ylsulfanyl)octové kyseliny a 394,8 mg (1,13 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 7 ml N,N-dimethylformamidu.
Výtěžek: 173,0 mg (27,5 %) oranžový prášek
IR(KBr): 1772, 1665, 1623 cm'1
MS(ISP): 557,1 (M + H+)
Příklad A5 (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino]-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Připravena s 167,0 mg (1,03 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu, 173,0 mg (1,03 mmolu) 2-(fenylthio)octové kyseliny a 300,0 mg (0,86 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo- 36 ·· • 4 4· •· · · • · · ·· • ·4
44 · pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8- οχο -5- thia -1- aza-bicyklo [4.2.0] o kt-
2-en-2-karboxylové kyseliny v 6 ml N,N-dimethylformamidu. Výtěžek: 271,5 mg (63,1 %) hnědý prášek
IR(KBr): 1773, 1662, 1624 cm'1
MS(ISP): 500,3 (M + H + )
Příklad A6 (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-7-(2-pyridin-4-ylsulfanyl-acetylamino)-5thia -1- aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Připravena s 111,0 mg (0,68 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu, 116,0 mg (0,68 mmolu) (pyridin-4-ylsulfanyl)octové kyseliny a 200,0 mg (0,57 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(lcyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 4 ml N,N-dimethylformamidu.
Výtěžek: 79,0 mg (27,5 %) béžová pevná látka
IR(KBr): 1769, 1667, 1627 cm'1
MS(ISP): 501,1 (M + H + )
Příklad A7 (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7 - [2 - (naftal en-2-yl sul fanyl)-acetyl amino] - 8-oxo5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Připravena s 167,0 mg (1,03 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu,
225,4 mg (1,03 mmolu) (naftalen-2-ylsulfanyl)octové kyseliny a 300,0 mg (0,86 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(lcyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 4 ml N,N-dimethylformamidu.
Výtěžek: 320,0 mg (62 %) hnědý prášek
IR(KBr): 1769, 1662, 1623 cm’1
MS(ISP): 550,2 (M + H + )
Příklad A8 (E)-(6R,7R)-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetylamino]-3-[l-[l[(4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-
2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-kar boxy lát
Připraven s 54,5 mg (0,34 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu, 53,0 mg (0,34 mmolu) (2-amino-thiazol-4-yl)octové kyseliny a 182,0 mg (0,28 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-[l-[(4-hydroxyfenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-
2-en-2-karboxylátu trifluoracetátu v 4 ml N,Ndimethylformamidu. Vzniklá pevná látka byla purifikována reverzní fázovou chromatografii (RP-18 LiChroPrep gel, voda:acetonitril = 9:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 49,0 mg (24,7 %) béžový lyofilizát
IR(KBr): 1775, 1680, 1650 cm*1
MS(ISP): 676,2 (M +)
Příklad A9 (E)-(6R,7R)-7- [2-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetylamino]-3-(l cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
- 39 a · • a
Připravena s 167,0 mg (1,03 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu, 163,0 mg (1,03 mmolu) (2-amino-thiazol-4-yl)octové kyseliny a 300,0 mg (0,86 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(l cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8 - oxo-5 thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Vzniklá pevná látka byla purifikována reverzní fázovou chromatografií (RP-18 LiChroPrep gel, voda:acetonitril = 9:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 120,0 mg (28,6 %) béžový lyofilizát
IR(KBr): 1769, 1664, 1620 cm'1
MS(ISP): 490,2 (M + H + )
Příklad A10 (E)-(6R,7R)-3-[l-[l -[(4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8oxo-7-[2-(pyridin-4-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát • · · ·· • · · φ φ φ • · · · · • φ · · · · φ • φφφ φφφ φ φ φ φ
Připraven s 70,0 mg (0,43 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu, 72,8 mg (0,43 mmolů) (pyridin-4-ylsulfanyl)octové kyseliny a 232,8 mg (0,36 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3 - [ 1-[ 1 - [(4-hydroxyfenylkarbamoyl)-methyl] - pyridin -1 -ium-4-ylmethyl] - 2-oxopy rrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okt-
2-en-2-karboxylátu trifluoracetátu v 4 ml N,Ndimethylformamidu. Vzniklá hnědá pevná látka byla purifikována sloupcovou chromatografií na MCI gelu (75-150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda:acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha. Výtěžek: 58,0 mg (30,0 %) béžový lyofilizát IR(KBr): 1772, 1670, 1625 cm’1 MS(ISP): 687,3 (M + H + )
Příklad All (E)-(6R,7R)-3-[l-[l - [(4-hydroxy-feny lkarbamoyl)-methy 1] pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8oxo-7-(2-feny lsulfanyl-acety lamino)-5 - thia - 1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
- 41 • ♦ · ·
·♦ ·· • · · · · · • · · · · • · ··· · · • · · · ··· ·· ··
Připraven s 70,0 mg (0,43 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu, 71,0 mg (0,43 mmolu) 2-)fenylthio)octové kyseliny a 188,4 mg (0,29 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-[l-[(4-hydroxyfenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-
2-en-2-karboxylátu trifluoracetátu v 4 ml N,Ndimethylformamidu. Vzniklá pevná látka byla suspendována v 6 ml voda:acetonitril (1:1) a byla přidána HC1, dokud se všechna sloučenina nerozpustila. Po sloupcové chromatografii na MCI gelu (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda:acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1) bylo organické rozpouštědlo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 105,6 mg (64,4 %) béžový lyofilizát
IR(KBr): 1770, 1680, 1643 cm'1 MS(ISP): 686,3 (M + H + )
Příklad A12 (E)-(6R,7R)-3-[l-[l-[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl] - 7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
- 42 • ·· ·
·· ·· • * ·9 • · ·· • ··· ·· • ·9 • ·9 9
Připraven s 58,3 mg (0,36 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu, 78,5 mg (0,36 mmolu) (naftalen-2-ylsulfanyl)octové kyseliny a 200,0 mg (0,30 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-[l-[(-3-fluor-4hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2oxo-pyrrolidin-3 - ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylátu trifluoracetátu v 4 ml N,Ndimethylformamidu. Vzniklá pevná látka byla purifikována sloupcovou chromatografií na MCI gelu (75-150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda:acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha. Výtěžek: 55,0 mg (24,0 %) béžový lyofilizát IR(KBr): 1770, 1680, 1628 cm'1 MS(ISP): 754,3 (M + H + )
Příklad A13 (E)-(6R,7R)-7- [2-(3,4-dichlor-fenyl sul fanyl)-acety lamino] -3 - [1 [ 1 -[(3 -fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin - 1-ium-
4-ylmethyl] - 2-oxo-pyrrolidin-3 - ylidenmethyl] - 8-oxo-5 - thia -1 aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát • ·· 4 • ···4 ·· ♦ 4 4« • 4 444 • 4 44444 • 4 44
444 4444
OH
Připraven s 60,0 mg (0,36 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu, 85,0 mg (0,36 mmolu) [(3,4-dichlorfenyl)thio]octové kyseliny a 200,0 mg (0,30 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-[l-[(3-fluor-4hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylátu trifluoracetátu v 4 ml N,Ndimethylformamidu. Vzniklá pevná látka byla purifikována sloupcovou chromatografií na MCI gelu (75-150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda:acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha. Výtěžek: 70,0 mg (30,2 %) béžový lyofilizát IR(KBr): 1772, 1680, 1642, 1617 cm’1 MS(ISP): 772,3 (M + H + )
Příklad A14 (E)-(6R,7R)-3-[l-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-fenylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
• ·· ·· ·· · · · · • · · · · • · ··· · · * · · · • · · · · · ·
Připravena s 146,0 mg (0,90 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu,
244,4 mg (0,90 mmolu) (2,4,5-trichlor-fenylsulfanyl)octové kyseliny a 301,0 mg (0,73 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-(3hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5 - thia- l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny trifluoracetátu v 5 ml N,N-dimethylformamidu.
Výtěžek: 180,0 mg (37,7 %) béžový prášek
IR(KBr): 1767, 1664, 1614 cm'1
MS(ISP): 654,1 (M + H + )
Příklad A15 (E)-(6R,7R)-3-[l-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]- 8 - oxo-7 - [2-naftalen-2-ylsulfanyl)-acetylamino] - 5 thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Připravena s 146,0 mg (0,90 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu,
196,5 mg (0,90 mmolu) (naftalen-2-ylsulfanyl)octové kyseliny a
301,0 mg (0,73 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-(3-hydroxy·· ·· · · · • · · · • · · · · • · · · · • · · ·· ··
- 45 ··«· benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2- karboxylové kyseliny trifluoracetátu v 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Vzniklá pevná látka byla purifikována sloupcovou chromatografií na MCI gelu (75-150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda:acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 65,0 mg (14,6 %) béžový lyofilizát
IR(KBr): 1771, 1663, 1 589 cm'1
MS(ISP): 602,2 (M + H + )
Příklad A16
Směs hydrochloridů (E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[(R)- a [(S)-2-oxo[1,3 ’]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlorfenylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-
2-karboxylové kyseliny
• HCI
Krok a: Směs (E)-(6R,7R)-3-[(R)- a [(S)-Γ-allyloxykarbonyl-2oxo-[l,3’]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5tr i chlor-fenyl sul fanyl)-acety lamino] -5 - thi a - 1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ···· ♦
··
Připravena s 115,2 mg (0,71 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu,
193,4 mg (0,71 mmolu) (2,4,5-trichlor-fenylsulfanyl)octové kyseliny a 329,1 mg (0,59 mmol) směsi (E)-(6R,7R)-3-[(R)- a [(S)-l’-allyloxykarbonyl-2-oxo-[l,3’]bipyrrolidinyl-3ylidenmethyl)-7-amino-8-oxo-5- thia-l-aza-bic yklo [4.2.0] okt-2en-2-karboxylové kyseliny trifluoracetátu v 6 ml N,Ndimethylformamidu. Připraveno podle příkladu AI.
Výtěžek: 220,0 mg (66,0 %) béžový prášek
IR(KBr): 1774, 1678, 1624 cm'1
MS(ISP): 703,2 (M+H+)
Krok b: Směs hydrochloridu (E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[(R)- a [(S)-2oxo-[l,3’]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5trichl or-fenyl sul fanyl)-acetyl amino] -5-thia-1 -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Produkt získaný v kroku a (220,Omg, 0,31 mmolu) byl suspendován v 12 ml dichlormethanu a bylo přidáno 124 μΐ (0,50 mmolu) N,O-bis-(trimethylsilyl)-acetamidu. Po vytvoření čirého roztoku bylo přidáno 5,60 mg (8,56 pmolu) palladium-bis(trifenylfosfin)-dichloridu, 0,36 ml (6,30 mmolu) kyseliny octové a 0,8 ml (3,0 mmolu) tributylcín hydridu. Po 45 minutách bylo do suspenze přidáno 40 μΐ vody a reakčni směs byla za míchání vlita do 200 ml diethyletheru, obsahujícího 2 ml roztoku
0 •
• « 0 0 • 0 0 0 0
0 0 0 0 • 00 0> 00 • •00
00 • · 0·
0 00 0 100 Λ0
00 ··· 00 00 kyseliny chlorovodíkové a nasyceného diethyletheru. Pevná látka byla získána filtrací a rozetřena s 40 ml octanu ethylnatého. Výtěžek: 180,0 mg (87,8 %) béžový prášek
IR(KBr): 1 771, 1661, 1 582 cm'1
MS(ISP): 619,1 (M + H + )
Příklad A17 (E)-(6R,7R)-3-[l-[l - [(3 - f luor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]-pyridin-l -ium-4-ylmethyl] - 2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenm ethyl] - 8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5 -thia -1 aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
Připraven s 175,0 mg (1,08 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu, 182,0 mg (1,08 mmolu) (2-fenylthio)octové kyseliny a 500,0 mg (0,75 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-[l-[(3-fluor-4-hydroxyfenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5- thia -1-aza-bicyklo [4.2.0] okt-
2-en-2-karboxylátu trifluoracetátu v 4 ml N,Ndimethylformamidu. Vzniklá pevná látka byla purifikována sloupcovou chromatografií na MCI gelu (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda:acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
• · e · · · · · · ·· · · · · • · · · • · · · · • · · ·· ·· ···
Výtěžek: 90,0 mg (20,6 %) béžový lyofilizát
IR(KBr): 1772, 1680, 1648 cm’1
MS(ISP): 704,4 (M + )
Příklad A18 (E)-(6R,7R)-3-[l-[l-[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl] -8-oxo-7-[2-(4-trifluormethyl-fenylsulfanyl)acety lamino] -5-thia- l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
Připraven s 66,8 mg (0,41 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu, 97,3 mg (0,41 mmolu) 2-[4-(trifluormethyl)fenylthio]octové kyseliny a 250,0 mg (0,37 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3 - [ 1 - [ 1 - [(3-fluor4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-1 -ium-4-ylmethyl]-
2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylátu trifluoracetátu v 4 ml N,Ndimethylformamidu. Vzniklá pevná látka byla purifikována sloupcovou chromatografií na MCI gelu (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda:acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha. Výtěžek: 89,0 mg (30,8 %) bledě žlutý lyofilizát IR(KBr): 1777, 1678, 1650 cm'1 MS(ISP): 772,3 (M + H + ) • · • · · ·
Příklad A19 (E)-(6R,7R)-7-[2-(2,5-dichlor-fenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[l[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]- pyridin -l-ium-4ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
Připraven s 72,9 mg (0,45 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu,
106,5 mg (0,45 mmolů) (2,5-dichlor-fenylsulfanyl)octové kyseliny a 250,0 mg (0,37 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-[l[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-l-ium-4ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylátu trifluoracetátu v 4 ml N,Ndimethylformamidu. Vzniklá pevná látka byla purifikována sloupcovou chromatografií na MCI gelu (75-150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda:acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha. Výtěžek: 74,5 mg (21,3 %) béžový lyofilizát IR(KBr): 1772, 1680, 1650 cm'1 MS(ISP): 773,3 (M + H+)
Příklad A20 (E)-(6R,7R)-3-[l-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Připravena s 121,1 mg (0,75 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu,
125,6 mg (0,75 mmolu) (fenylthio)octové kyseliny a 250,0 mg (0,62 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-(3-hydroxy-benzyl)-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny trifluoracetátu v 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Vzniklá pevná látka byla purifikována sloupcovou chromatografii na MCI gelu (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda:acetonitril (1:0, 4:1, 3:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 189,5 mg (55,2 %) žlutý lyofilizát
IR(KBr): 1764, 1664, 1612 cm'1
MS(ISP): 552,2 (M + H+) • · • · a a
Příklad A21 (E)-(6R,7R)-7-[2-(3,4-dimethoxy-fenylsulfanyl)-acetylamino]-3[l-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-
5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
CO2H
Připravena s 121,1 mg (0,75 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu,
170,6 mg (0,75 mmolu) 2-(3,4-dimethoxyfenylthio)octové kyseliny a 250,0 mg (0,62 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-(3hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia- l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny trifluoracetátu v 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Vzniklá pevná látka byla purifikována sloupcovou chromatografií na MCI gelu (75-150 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda:acetonitril (1:0, 4:1, 3:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 175,6 mg (46,1 %) bledě žlutý lyofilizát
IR(KBr): 1766, 1664, 1588 cm’1
MS(ISP): 612,2 (M + H + )
Příklad A22 (E)-(6R,7R)-3-[l-[l -[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]- pyridin -l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-352
9 9 9 • 9 9 9
9999 9
9 9
9 9 ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-fenylsulfanyl)acetylamino]-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
Připraven s 60,0 mg (0,36 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu, 99,0 mg (0,36 mmolu) (2,4,5-trichlor-fenylsulfanyl)octové kyseliny a 200,0 mg (0,30 mmol) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-[l-[(3-fluor-4hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylátu trifluoracetátu v 4 ml N,Ndimethylformamidu. Vzniklá pevná látka byla purifikována sloupcovou chromatografii na MCI gelu (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda:acetonitril (2:1, 1:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 140,0 mg (57,8 %) béžový lyofilizát IR(KBr): 1 763, 1666, 1645 cm'1 MS(ISP): 806,3 a 808,3 (M+H) +
Následující sloučeniny byly připraveny podle příkladu AI
Příklad A23
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)acetylamino]-3-[l-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3• · • ·
ylidenmethyl]-8-o xo-5-thia-1 - aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 66,0 % béžová pevná látka
MS(ISP): 609,4 (M + H) +
IR(KBr): 1772, 1669, 1613 cm’1
Příklad A24
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-[l-(lH-benzoimidazol-2ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7(fenylsulfanylkarbonylmethyl-amino)-5-thia-1 -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) Výtěžek: 91,6 % hnědá pevná látka
MS(ISP): 576,1 (M + H) +
IR(KBr): 1 770, 1673, 1 625 cm’1
Příklad A25
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-(1 -cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin3 -ylidenmethyl)-7- [2-(naftě len-1 -ylsulfanyl)-acetylamino]-8oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 41,6 % béžová pevná látka
MS(ISP): 536,3 (M + H) +
IR(KBr): 1769, 1664, 1624 cm’1
Příklad A26
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-[l-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino] -8-oxo-5-thia -1- aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 67,7 % béžová pevná látka • ·····e •« · « ·· •· · · • » · ·· ·· ·· •· · · •· · · • · · · ·· • ·· ·· ··
MS(ISP): 602,2 (M + H) +
IR(KBr): 1771, 1667, 1614 cm’1
Příklad A27
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)acetylamino]-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)8-oxo-5-thia-l -az a-bicykl o [4.2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 78,5 % slabě žlutá pevná látka
MS(ISP): 543,2(M+H) +
IR(KBr): 1769, 1665, 1624 cm'1
Příklad A28
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-
3-ylidenmethyl)-7-[2-(3,5-dimethyl-fenylsulfanyl)-acetylamino]8-oxo-5-thia -1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 67,0 % béžová pevná látka
MS(ISP): 514,3(M + H) +
IR(KBr): 1765, 1653, 1621 cm'1
Příklad A29
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(4-brom-fenylsulfanyl)acetylamino] - 3 - (1 - cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 75,5 % světle žlutá pevná látka
MS(ISP): 566,1(M + H) +
IR(KBr): 1767, 1670, 1625 cm'1 ·Μ·
Příklad A30
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(benzooxazol-2-ylsulfanyl)acetylamino]-3-(1 - cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 67,2 % béžová pevná látka
MS(ISP): 527,1 (M + H) +
IR(KBr): 1770, 1670, 1625 cm'1
Příklad A31
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(4-brom-fenylsulfanyl)acety lamino] -8 -oxo -3- [2-oxo-1 -(2,2,2-tri fluor ethyl) -pyrrolidin-
- ylidenmethyl]-5-thia-1- aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 86,3 % žlutý prášek
MS(ISP): 608,3(M + H) +
IR(KBr): 1769, 1682, 161 1 cm’1
Příklad A32
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[2-oxo-l-(2,2,2tr i fluor ethyl)-pyrr o lidin-3-ylidenmethyl]-7-(2-feny lsulfanylacety lamino)-5-thi a-1 - aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 78,6 % žlutý prášek
MS(ISP): 528,3 (M + H) +
IR(KBr): 1771, 1681, 1612 cm’1
0 ·Ι • 0 · 0
0 0 0
0 0 0 0
0 0
0000 • 0000 00 0
0 · ·00 • 0 · · · • · · · · 0·
Příklad A33
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-benzyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1 aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 85,0 % hnědá pevná látka
MS(ISP): 536,4 (M + H) +
IR(KBr): 1767, 1667, 1622 cm’1
Příklad A34
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-[l-(4-fluor-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3 -ylidenmethyl] -8-oxo-7-(2-fenylsulfanylacetylamino)-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 91,0 % béžová pevná látka
MS(ISP): 554,5(M + H) +
IR(KBr): 1768, 1665, 1622 cm'1
Příklad A35
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-[l-(4-methoxy-benzyl)-2-oxopyrro li din-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-feny 1 sul fanylacetylamino)-5-thia-l - aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 87,1 % béžová pevná látka
MS(ISP): 566,5 (M + H) +
IR(KBr): 1773, 1672, 161 1 cm’1 ···· • · • · • · ·
• ·· ·· ·« · · · · • · · · · • · ··· · · • · · · • · · «· · ·
Příklad A36a
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-[l-(4-allyloxykarbonylaminobenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2fenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-
2-karboxylové kyseliny (1:1) RO-65-2011
Výtěžek: 82,3 % hnědá pevná látka
MS(ISP): 652,5 (M+NH4) +
IR(KBr): 1 770, 1726, 1667, 1613 cm'1
Příklad A36b (E)-(6R,7R)-3-[l -(4-amino-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl] - 8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino) - 5-thia -1 aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-[l-(4-allyloxykarbonylaminobenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3 - ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2f eny lsulfanyl-acety lamino)-5-thia-1 -aza-bicyklo[4.2.0jokt-2-en-
2-karboxylové kyseliny (1:1) (400,0 mg, 0,57 mmolů) bylo suspendováno v 20 ml dichlormethanu a ošetřeno N,Obis(trimethylsilyl)-trifluoracetamidem (240,7 ml, 9,11 mmolů). Po 15 minutách byly přidány bis(trifenylfosfin)palladium (II) chlorid (10,0 mg, 0,014 mmolů), kyselina octová (0,65 ml, 11,4 mmlolu) a tributylcín hydrid (1,53 ml, 5,70 mmolů). Po 45 minutách byla suspenze vlita za míchání do 250 ml diethyletheru, obsahujícího 3 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové a nasyceného diethyletheru a míchána po 1 hodinu. Pevná látka byla odebrána filtarací, suspendována v 4 ml vody:acetonitrilu (1:1) a pH bylo upraveno na 2 kyselinou chlorovodíkovou 1M. Do suspenze byl přidán stejný objem MCI gelu (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation), organické
| • ···· | • ·· | • e | |||||
| • · · | • | • | ·· | 9 9 | • | 9 | |
| • · | • | • | • | • · | • 9 | ||
| • · · | • | * | • | • · ♦ 9 | • | • | |
| • · · | • | • | • | 9 | • | • | |
| ·· · ·· | ·· | • ·· | ·· | ·· |
rozpouštědlo bylo odpařeno a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 18,0 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 551,5 (M + H) +
IR(KBr): 1769, 1667, 1626 cm’1
Příklad A37
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-[l-(l,l-dioxo-tetrahydro-thiofen-
3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanylacetylamino)-5-thia-1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) (1:1 směs epimerů)
Výtěžek: 56,1 % béžová pevná látka
MS(ISP): 581,4 (M+H)+
IR(KBr): 1771, 1673, 1618 cm'1
Příklad A38a
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-[l-(l-allyloxykarbonyl-azetidin-
3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanylacetylamino)-5-thia -1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 74,5 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 585,5 (M + H) +
IR(KBr): 1775, 1678, 1626 cm'1
Příklad A38b (E)-(6R,7R)-3-([l-azetidin-l-ium-3-yl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1 aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát • · · · • » • ·
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-[l-(l-allyloxykarbonyl-azetin3yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanylacetylamino)-5-thia-l -az a-bicykl o [4.2.0] okt -2 -en-2- karboxylové kyseliny (1:1) (448,0 mg, 0,69 mmolu) bylo rozpuštěno v 20 ml dichlormethanu. Postupně byly přidány kyselina octová (0,79 ml, 3,70 mmolu) bis(trifenylfosfin)palladium (II) chlorid (11,9 mg, 0,017 mmolu), a tributylcín hydrid (1,86 ml, 6,90 mmolu). Po 45 minutách byla suspenze vlita za míchání do 250 ml diethyletheru, obsahujícího 3 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové a nasyceného diethyletheru a míchána po 1 hodinu. Pevná látka byla odebrána filtarací, suspendována ve vodě:acetonitrilu (1:1) a pH bylo upraveno na 2 kyselinou chlorovodíkovou IN. Do suspenze byl přidán stejný objem MCI gelu (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation), organické rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo chromatografováno na MCI gelu (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) gradientem voda:acetonitril (9:1, 4:1, 2:1, 1:1, 1:3). Organické rozpouštědlo bylo odpařeno a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 23,2 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 501,4 (M + H) + IR(KBr): 1766, 1673, 1620 cm'1
Příklad A39
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-[l-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanylacetylamino)-5- thia-l-aza-bicyklo [4.2.0] o kt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 68,0 % žlutá pevná látka
MS(ISP): 552,5 (M+H) +
IR(KBr): 1773, 1667, 1614 cm’1
Příklad A40
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-8-oxo-3-(2-oxo-l feny lkarbamoylmethyl-pyrrolidin-3-ylidenmethy 1)-7-(2fenylsulfanyl-acety lamino)-5-thia- l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-
2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 52,0 % hnědá pevná látka
MS(ISP): 579,4 (M+H) +
IR(KBr): 1770, 1665, 1599 cm’1
Příklad A41a
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-[(R)-1 ’-allyloxykarbonyl-2-oxo[l,3’]bipyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanylacetylamino)-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 81,3 % hnědá pevná látka
MS(ISP): 562,3 (M + H) +
IR(KBr): 1776, 1670, 1 63 1 cm’1
Příklad A41b
Hydrochlorid (E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[(R)-2-oxo-[l,3’]bipyrrolidin3 -ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1 aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) (E)-(6R,7R)-3-[(R)-2-oxo-[l ,3 ’ ]bipyrrolidin-3 -ylidenmethyl] - 8oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia -1 - azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina (370,0 mg, 0,62 mmolu) byla rozpuštěna v 20 ml dichlormethanu a postupně bylo • · · · • · ♦ ·« · · ··«····»··· ζ- η ········· “ OJ- · · · · · · · ··· · · • · · · · · ··· ··· ·· · · ··· ·· ·· působeno bis(trifenylfosfin)palladium (II) chloridem (10,9 mg,
0,015 mmolu) kyselinou octovou (0,71 ml, 12,4 mmolu), a tributyltcín hydridem (1,67 ml, 6,20 mmolu). Po 40 minutách byla suspenze vlita za míchání do 250 ml diethyletheru, obsahujícího 3 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové a nasyceného diethyletheru a míchána po 1 hodinu. Suspenze byla odfiltrována, pevná látka byla rozetřena s octanem ethylnatým po dobu 1 hodiny a sušena ve vysokém vakuu.
Výtěžek: 25,5 % béžová pevná látka MS(ISP): 515,3 (M + H) +
IR(KBr): 1776, 1666, 1632 cm'1
Příklad A42
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(4-chlor-fenylsulfanyl)acetylamino] - 3 - (1 -cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3 - ylidenmethyl)8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 70,7 % světle žlutá pevná látka MS(ISP): 520,4 (M + H) +
IR(KBr): 1775, 1667, 1625 cm'1
Následující sloučeniny byly připraveny podle příkladu A10
Příklad A43
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[2-oxo-l-(2-oxooxazolidin-3-yl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -7-(2-fenylsulfanylacetylamino)-5 - thia-1 - aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 36,0 % béžový lyofilizát MS(ISP): 548,4 (M + H) + • · · ·
- 62 IR(KBr): 1770, 1689, 1612 cm'1
Příklad A44
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-8-oxo-3-(2-oxo-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3 - ylidenm ethyl] -7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5 thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) Výtěžek: 18,0 % hnědý lyofilizát
MS(ISP): 523,5 (M + H) +
IR(KBr): 1770, 1680, 1610 cm'1
Příklad A45
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-[l-(6-metoxy-pyridin-3-yl)-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-fenylsulfanylacety lamino) - 5 - thia- l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 12,0 % béžový lyofilizát
MS(ISP):553,5 (M + H) +
IR(KBr): 1769, 1677, 1619 cm’1
Příklad A46
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(lH-benzoimidazol-2ylsulfanyl)-acetylamino]-3-[l-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1 -az a-bicykl o [4.2.0] okt2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 11,2 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 592,5 (M + H) +
IR(KBr): 1769, 1664, 1614 cm’1
- 63 Příklad A47
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-isobutyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) Výtěžek: 15,8 % bezbarvý lyofilizát
MS(ISP): 502,4 (M + H) +
IR(KBr): 1768, 1660, 1625 cm'1
Příklad A48
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklohexylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-(2-fenylsulfanylacetylamino)-5-thia-1 -aza-bicykl o [4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 10,0 % bezbarvý lyofilizát
MS(ISP): 542,4 (M + H) +
Příklad A49 (E)-(6R,7R)-3-[l-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-7-(3-fenylsulfanyl-propionylamino)-5-thia- l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Výtěžek: 17,0 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 534,4 (M + H) +
IR(KBr): 1778, 1662, 1602 cm’1
Příklad A50
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-[(3-hydroxy-benzyl)-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[2-(4-hydroxymethyl-fenoxy) • · 4 · • · • · • · 4 4 acetylamino]- 8 -oxo-5 - thia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 21,2 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 566,4 (M + H) +
IR(KBr): 1773, 1665, 1 588 cm’1
Příklad A51 (E)-(6R,7R)-3-[l-[l -[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]pyridin-l-ium-4-ylmethyl)]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7-[2-(4-hydroxymethyl-fenoxy)-acetylamino)-8oxo -5 - thia-l-aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
Výtěžek: 14,1 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 718,3 (M+H) +
IR(KBr): 1 769, 1681, 1613 cm'1
Příklad A52
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-7-(2-benzoylamino-acetylamino)-3[l-(3-hydroxybenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) Výtěžek: 32 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 562,0 (M + H) +
IR(KBr): 1771, 1658, 1602 cm'1
Příklad A53
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-[l-(3-hydroxybenzyl)-2-oxopyrrolidin-3 - ylidenmethyl] -8-oxo-7-(2-fenylamino-acetylamino)5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) Výtěžek: 20,5 % béžový lyofilizát • · · ·
·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · · • « · ·
MS(ISP): 535,4 (M + H) +
IR(KBr): 1780, 1670, 1608 cm
Příklad A54
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3 - [ 1-(3-hydroxybenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-fenoxyl-acetylamino)-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:0,8) Výtěžek: 34,6 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 536,2 (M + H) +
IR(KBr): 1776, 1673, 1600 cm’1
Příklad A55 (6R,7R)-3-[(E)-l-(3-hydroxybenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-7-[(Z)-2-styrylsulfanyl-acetylamino]-5-thia- l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Výtěžek: 31,6 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 578,4 (M + H) +
IR(KBr): 1775, 1663, 1619 cm’1
Příklad A56 (6R,7R)-3-[(E)-l-[l - [(3 - fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-7-[(Z)-2-styrylsulfanyl-acetylamino]-5-thia- l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
Výtěžek: 14,2 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 730,5 (M + H) +
IR(KBr): 1769, 1677, 1642 cm'1 • · · · · · 0
0000
00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Příklad A57
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(4-chlor-fenylsulfanyl)acetylamino]-3-[l-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 29,0 % světle žlutý lyofilizát
MS(ISP): 586,3 (M+H) +
IR(KBr): 1769, 1669, 1600 cm'1
Příklad A58 (E)-(6R,7R)-7-[2-(4-brom-fenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[l-[l[(3 - fluor-4-hydr oxy-feny lkarbamoyl)-methyl]-pyridin-1 -ium-4ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-k ar boxylát
Výtěžek: 13,3 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 748,1 (M+H) +
IR(KBr): 1769, 1676, 1642 cm'1
Příklad A59 (E)-(6R, 7R)-7 - [2-(3,5 - dimethyl-fenylsulfanyl)-acetylamino] -3 [1 - [1 -[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-l ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-kar boxy lát
Výtěžek: 24,0 % světle hnědý lyofilizát
MS(ISP): 732,4 (M + H) +
IR(KBr): 1766, 1667, 1644 cm'1
♦ 99 99 • 9 · · · · • · · · · • · 9 9 · · ·
9 9 9 •99 99 99
Příklad A60
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-(1-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-
-ylidenmethyl)-8-oxo-7 - [2-(pyridin-4-ylsulfanyl)-acetylamino]-
5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 46,0 % světle žlutý lyofilizát
MS(ISP): 486,4 (M + H) +
IR(KBr): 1769, 1664, 1619 cm'1
Příklad A61
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-
- ylidenmethyl)-8 - oxo-7 - [2-(pyridin-4-ylsulfanyl)-acetylamino] 5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) Výtěžek: 41,0 % světle žlutý lyofilizát
MS(ISP): 487,2 (M + H) +
IR(KBr): 1 772, 1672, 1623 cm'1
Příklad A62
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(4-fluor-fenylsulfanyl)acety lam i no) - 8-oxo-3 - (2-oxo-1 -fenylkarbamoylmethylpyrrolidin-3- ylidenmethyl)-5-thia-l-az a-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-
2-karboxylové kyseliny (1:1) (4-fluorfenylthio)octová kyselina (102,7 mg, 0,55 molu) byla rozpuštěna v Ν,Ν-dimethylacetamidu a v jedné dávce byl přidán
1,1'-karbonyldiimidazol (89,0 mg, 0,55 mmolu). Roztok byl míchán po 20 minut a pak byla přidána (E)-(6R,7R)-7-amino-8oxo-3-(2-oxo-l-fenylkarbamoylmethyl-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová
• ♦44
4
4«
- 68 kyselina. Po 6 hodinách byla směs vlita do 250 ml diethyletheru a pevná složka byla získána filtrací. Pevná látka byla přeměněna na její sodnou sůl suspendováním v 6 ml vody a upravením pH na 7 ÍM roztokem hydroxidu sodného. Roztok byl chromatografován na MCI gelu (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) gradientem vodaracetonitril (10:1, 8:2, 7:3). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 75,2 % žlutý lyofilizát MS(ISP): 597,2 (M + H) + IR(KBr): 1 770, 1686, 1 630 cm'1
Následující sloučeniny byly připraveny podle příkladu A62
Příklad A63
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-8-oxo-3-(2-oxo-l-fenyl-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 56,3 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 522,2 (M + H) +
IR(KBr): 1765, 1682, 1622 cm·1
Příklad A64
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-[l-(2-methylallyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-1 aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) Výtěžek: 40,8 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 500,2 (M + H) +
IR(KBr): 1765, 1667, 1614 cm’1 ·· »· · · · • « · · • · · · · • · · · · *·· ·· ·«
- 69 ···· ·· 4· ·· · ·Φ · • Φ · ΦΦ • · ··· Φ φ • · · Φ ♦ ·· ♦· ··
Příklad Α65
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(benzooxazol-2-ylsulfanyl)acetylamino]-3-[l-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 43,3 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 593,2 (M + H) +
IR(KBr): 1770, 1670, 1615 cm'1
Příklad A66
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-(2-benzylsulfanyl-acetylamino)-3-[l-(4hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3 - ylidenmethyl] -8-oxo-5-thia-
1- aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 38,7 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 583,3 (M + H) +
IR(KBr): 1764, 1664, 1614 cm'1
Příklad A67
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(5-acetylamino-[l,3,4]thiadiazol-2ylsulfanyl)-acetylamino] - 3 - [l-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-
2- en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 40,4 % žlutý lyofilizát
MS(ISP): 617,2 (M + H) +
IR(KBr): 1766, 1657, 1614 cm’1
Příklad A68
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-[ 1-(4-hydroxybenzyl)-2-oxo-pyrrolidin3 -ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2-methylsulfanyl-acetylamino)-5-thia1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 43,0 % béžový lyofilizát
MS(ISP): 490,3 (M + H) +
IR(KBr): 1764, 1664, 1614 cm'1
Příklad A69
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(4-brom-fenylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-3-(2-oxo-l-fenyl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)5-thia-l-aza-bicyklo[4,2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny Výtěžek: 53,0 % žlutý lyofilizát
MS(ISP): 602,1 (M + H) +
IR(KBr): 1764, 1673, 161 8 cm'1
Příklad A70
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-3-(2-oxo-1 - (2,2,2-trifluor-ethyl)-pyrrolidin-
3-ylidenmethyl)-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1); společně s imidazolem (1:0,5) Výtěžek: 28,3 % žlutý lyofilizát
MS(ISP): 578,1 (M + H) +
IR(KBr): 1770, 1682, 1620 cm'1
• · · ·
- 71 • · • · · · · • · · · • · · · e • · · · · • · · · · · ·
Následující sloučenina byla připravena podle příkladu Al
Příklad A71 (1:1) směs imidazolové soli (E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[2-oxo-l-[(R)a -[(S)-tetrahydro-furan-2-ylmethyl]-pyrrolidin-3-ylidenmethylJ-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia- l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-
2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 88,0 % žlutý lyofilizát
MS(ISP): 530,2 (M + H) +
IR(KBr): 1772, 1672, 1619 cm’1
Způsob B
Příklad B1 (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-7-(2-thiofen-2-yl-acetylamino)-5-thia -1 aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Do suspenze 300,0 mg (0,86 mmolu) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(lcyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 8 ml
N,N-dimethylformamidu bylo přidáno 80,0 mg (0,95 mmolu) hydrouhličitanu sodného. Po ochlazení na teplotu 0 °C bylo přidáno 101,0 μΐ (0,95 mmolu) 2-thiofenacetyl chloridu. Po 1,5 ·· · • · * ·’ hodině bylo rozpouštědlo odstraněno v rotačním odpařovači residuum bylo vlito do diethyletheru. Pevná látka byla shromážděna filtrací a rozmělňována s 25 ml octanu ethylnatého a 15 ml vody po 1,5 hodiny.
Výtěžek: 150,Omg (36,9 %) béžový prášek
IR(KBr): 1779, 1669, 1626, 1540 cm'1
MS(ISP): 472,2 (M + H + )
Příklad B2
Směs (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7-[(R)- a [(S)-2,3-difenyl-propionylamino)]-8oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Připravena z 100,0 mg (0,29 mmolu) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(lcyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5thia-1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, 26,4 mg (0,31 mmolu) hydrouhličitanu sodného a 77,0 mg (0,31 mmolu) 2,3-difenylpropionylchloridu v 8 ml N,Ndimethylformamidu.
Výtěžek: 82,0 mg (51,4 %) žlutý prášek
IR(KBr): 1782, 1671 cm'1
MS(ISP): 558,4 (M+H + )
4 4 4· 4 ·4 • 4 · * · · ···«· • · · · · « ·4 4 • ·«« * · 4 «4444 • 4» · · ·444 • 44 4* 44 ··· ♦ 444
Příklad B3
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(4-chlor-fenylsulfanyl)-2-methylpropionylamino]-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-5- thia -1- aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Připravena podle příkladu Bl.
Béžová pevná látka byla suspendována ve vodě a pH bylo upraveno na 7 roztokem 1M hydroxidu sodného. Výsledný roztok byl chromatografován na MCI gelu (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda: acetonitril 99:1, 8:2, 7:3). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 56,0 % béžový lyofilizát
IR(KBr): 1765, 1669, 1620 cm'1
MS(ISP): 562,3 (M + H+)
Způsob C
Příklad Cla (E)-(6R,7R)-7-(2-brom-acetylamino)-3-[l-[l-[(3-fluor-4hy droxy-feny lkarbamoyl)-methyl] -pyridin -1 -ium-4-ylmethy 1]-2oxo-pyrrolidin-3- ylidenmethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyklo [4.2.0] o kt-2-en-2-karboxy lát
O'
000’
O • ··· · «· * • · · · · · · • 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
Do suspenze 280,0 mg (0,42 mmolu) (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[ 1 [ 1 - [(3 - fluor-4 -hydro xy-fenylkarbamoyl)- methyl] -pyridin-1 -ium-
4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylátu trifluoracetátu v 4 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,37 μΐ (1,40 mmolu) N,O-bis(trimethylsilyl)-trifluoracetamidu. Když se vytvořil čirý roztok, bylo přidáno 36,8 μΐ bromacetyl bromidu a reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin. Prečipitát byl odfiltrován a promýván diethyletherem.
Výtěžek: 210,0 mg (77,8 %) béžový prášek
IR(KBr): 1 782, 1686, 1643 cm’1
MS(ISP): 676,2 (M + H + )
Příklad Clb (E)-(6R,7R)-3-[l-[ 1 -[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]-pyridin- 1 -ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]-7-[2-(4-methyl-4H-[1,2,4]-triazo 1-3-yl sulf anyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylát
Do roztoku 230,0 mg (0,34 mmolu) (E)-(6R,7R)-7-(2-bromacetylamino)-3-[l-[l - [(3 - f luor-4-hydroxy-feny lkarbamoyl)methyl]-pyridin-l - ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3- 75 ····· · · 4 ·· · · • · · · · · · · · ♦ · « · · ♦ · ···· • · · · · · · · · · · « • · · ·«· ··· • V* ·· 99 ··· ·· ·· ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia- l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylátu v 5 ml dimethylformamidu bylo přidáno 40,0 mg (0,37 mmolu) 4-methyl-4H-[l ,2,4]triazol-3-triolu. Po jedné hodině bylo přidáno 47,0 μΐ (0,34 mmolu) triethylaminu a pokračovalo se v míchání po 12 hodin. Roztok byl vlit do diethyletheru a vzniklá pevná látka byla purifikována sloupcovou chromatografií na MCI gelu (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda: acetonitril (1:0, 4:1, 3:1, 2:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 48,4 mg (20,0 %) béžový lyofilizát
IR(KBr): 1780, 1660, 1647 cm’1
MS(ISP): 709,3 (M + H + )
Příklad C2 (E)-(6R,7R)-3-[l-[l -[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-7-[2-(4-hydroxy-fen.ylsulfanyl)-acetylamino]-8oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát (E)-(6R,7R)-7-(2-brom-acetylamino)-3-[l-[l-[(3-fluor-4hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát (viz příklad Cla) (300,0 mg,
0,45 mmolu) bylo rozpuštěno v 3 ml N,N-dimethylformamidu a potom byl přidán 4-merkaptofenol (58,0 mg, 0,45 molu), následovaný triethylaminem (67,2 ml, 0,45 mmolu). Po 22 hodinách byla reakčni směs vlita do diethyletheru a pevná látka byla shromážděna filtrací. Hnědá pevná látka byla suspendována ve vodě: acetonitrilu (1:1) a chromatografována na MCI gelu • · · • ·· • · · ·0 • ·· * 0 (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda: acetonitril (9:1, 4:1, 3:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 14,0 % béžová pevná látka
IR(KBr): 1769, 1671, 1643 cm’1
MS(ISP): 720,4 (M + H) +
Příklad C3 (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(thiofen-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Výtěžek: 24,2 % béžový lyofilizát
IR(KBr): 1781, 1719, 1667 cm'1
MS(ISP): 506,2 (M + H) +
Příklad C4a
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-(2-brom-acetylamino)-3-(l-cyklopropyl2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Trifluoracetát (E)-(6R,7R)-7-amino-3 - (1 - cyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicykl o [4.2.0 ]okt2-en-2-karboxylové kyseliny (1:0,25) (8,0 g, 22,0 mmolu) byl suspendován v 100 ml dichlormethanu a potom byl přidán N • · · · • · • ·
- 77 methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid (9,0 ml, 48,4 mmolu). Po 45 minutách se vytvořil roztok, který byl ochlazen na teplotu 0 °C a bylo na něj působeno bromacetyl bromidem (2,10 ml, 24,2 mmolu). Po 30 minutách byla odstraněna ledová lázeň a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2,5 hodiny. Těkavé složky byly odpařeny a residuum bylo konvertováno na sodnou sůl suspendováním ve vodě a upravením pH na 6,5 přidáním roztoku 1M hydroxidu sodného, roztok byl podroben vymrznutí do sucha a hrubý lyofilizát byl purifikován reverzní fázovou chromatografií (RP-18 LiChroPrep gel) s gradientem voda: acetonitril (10:0, 9:1). Organické rozpouštědlo bylo odpařeno a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 60,0 % světle žlutý lyofilizát
IR(KBr): 1766, 1672, 1620 cm'1
MS(ISP): 465,2 (M+H) +
Příklad C4b
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(1-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl)-7-[2-( 1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-(2-bromacetylamino)-3-(l-cyklopropyl2-oxo-pyrrolidin-3 - ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) (220,0 mg, 0,42 mmolu) byla rozpuštěna v 4 ml Ν,Ν-dimethylformaidu a v jedné dávce byla přidána sodná sůl 2-metkaptoimidazolu (56,2 mg 0,46 mmolu). Po 15 hodinách bylo organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači. Residuum bylo rozpuštěno ve vodě a purifikováno reverzní fázovou
φφ ·· φ · · · • · · φ • ΦΦΦ φ • φ · φ φ φ φ chromatografií (RP-18 LiChroPrep gel) s gradientem voda: acetonitril (10:0, 9:1, 8:2). Organické rozpouštědlo bylo odpařeno a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 82,2 % bezbarvý lyofilizát
IR(KBr): 1764, 1664, 1620 cm'1
MS(ISP): 476,1 (M+H) +
Následující sloučeniny byly připraveny podle příkladu C4:
Příklad C5
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(karboxy-fenylsulfanyl)acetylamino] - 3 - (1 -cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)8-oxo-5-thia-l- aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:2)
Výtěžek: 57,6 % žlutavý lyofilizát
IR(KBr): 1 755, 1 658, 1 589 cm’1
MS(ISP): 530,2 (M + H) +
Příklad C6
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(1 -cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7- [2-(4-hydroxy-fenylsulfanyl)-acetylamino]-8 oxo-5-thia -1 -aza-bicykl o [4.2.0 jokt-2-en-2-kar boxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 72,2 % žlutý lyofilizát
IR(KBr): 1764, 1661, 1620 cm’1
MS(ISP): 502,0 (M + H) +
Příklad C7 • · · · * ·
- 79 Disodná sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(l-karboxymethyl-lH-tetrazol-5ylsulfanyl)-acetylamino]-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia - l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 49,1 % béžový lyofilizát
IR(KBr): 1764, 1622 cm'1
MS(ISP): 558,2 (M + H) +
Příklad C8
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7-[2-( 1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 81,8 % bezbarvý lyofilizát
IR(KBr): 1764, 1672, 1619 cm·1
MS(ISP): 554,2 (M+H) +
Příklad C9
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(2-oxo-3,7-dihydro-2H-purin-6ylsulfanyl)-ace ty lamino]-5-thia-1 - aza-bicyklo [4.2.0 ]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 40,6 % světle béžový lyofilizát
IR(KBr): 1762, 1625 cm'1
MS(ISP): 544,4 (M + H) +
Příklad C10
9· ·· * 9 9 9 9
9 9 9 9
9 99« 9 9
9 9 9 ··· 99 99
- 80 Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-7 - [2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-
5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) Výtěžek: 27,0 % bezbarvý lyofilizát
IR(KBr): 1763, 1671, 1 61 8 cm’1
MS(ISP): 488,4 (M + H) +
Příklad Cil
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7-[2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5- thia-l-aza-bicyk lo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 38,1 % bezbarvý lyofilizát
IR(KBr): 1764, 1678, 1618 cm'1
MS(ISP): 492,4 (M + H) +
Příklad C12
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7-[2-(4-hydroxy-pyrimidin-2-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 47,3 % slabě žlutý lyofilizát
IR(KBr): 1762, 1670, 1616 cm·1
MS(ISP): 504,4 (M + H) +
Příklad C13 • · · · ·· ·· • 9 99 •· ·« * ·♦··· • *· • · · · ·
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7-[2-[2-(3,4-dihydroxy-fenyl)-5-methyl - [ 1,2,4]triazolo [ 1,5 - a] pyrimidin-7-yl sul fanyl)-acety lamino] - 8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) Výtěžek: 27,3 % bezbarvý lyofilizát
IR(KBr): 1 768, 1660, 161 8 cm’1
MS(ISP): 650,4 (M + H) +
Příklad C14
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7-[2-(4-methyl-5-trifluormethyl-4H-[l,2,4]triazol3 -ylsulfany l)-acety lamino] -8-oxo-5 - thia - l-aza-bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 48,6 % slabě žlutý lyofilizát
IR(KBr): 1763, 1672, 161 8 cm’1
MS(ISP): 559,4 (M+H) +
Příklad C15a
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-(2-brom-acetylamino)-3-(l cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5thia-1- aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (E)-(6R,7R)-7-(2-brom-acetylamino)-3-(l-cyklopropylmethyl-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyselina (3,50 g, 10,0 mmolu) byla suspendována v 50 ml dichlormethanu a potom byl po kapkách přidán N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid
00 0
- 82 00·· • 0· •00 • 00«0
00
0000 (4,62 ml, 25,0 mmolu). Po 1 hodině se vytvořil roztok, který byl ochlazen na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku byl přidán roztok bromacetyl bromidu (1,04 ml, 12,0 mmolu). Po 30 minutách byla odstraněna ledová lázeň a reakčni směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 4 hodiny. Těkavé složky byly odpařeny a residuum bylo konvertováno na sodnou sůl suspendováním ve vodě a upravením pH na 6,8 přidáním roztoku 1N hydroxidu sodného a roztok byl podroben vymrznutí do sucha. Hrubý lyofilizát byl purifikován reverzní fázovou chromatografií (RP-18 LiChroPrep gel) s gradientem voda: acetonitril (9:1, 8:2, 7:3). Organické rozpouštědlo bylo odpařeno a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 67,1 % žlutý lyofilizát IR(KBr): 1766, 1665, 1622 cm'1 MS(ISP): 470,0 (M+H) +
Následující sloučeniny byly připraveny podle příkladu C4:
Příklad C15b
Sodná sůl (E)-(6R, 7R)-3-(1-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(3H-[l ,2,3]triazol-4-ylsulfanyl)acetylamino] -5-thia-1 - aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 52,1 % žlutavý lyofilizát
IR(KBr): 1764, 1664, 1619 cm’1
MS(ISP): 491,4 (M + H) + • 4 • 4
4 4 4 • 4 44 • 444 4 4
4 4
44
- 83 • 444444
44·4
4 44 •44 44 ·····
Příklad C16
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(1-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-
3-ylidenmethyl)-7-[2-[2-(3,4-dihydroxy-fenyl)-5-methyl[l,2,4]triazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-ylsulfanyl)-acetylamino]-8oxo-5- thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 38,3 % bezbarvý lyofilizát
IR(KBr): 1766, 1665, 1593 cm’1
MS(ISP): 664,1 (M + H) +
Příklad C17
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin3 - ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(1 H-[ 1,2,4]-triazol-3-ylsulfanyl)acetylamino]- 5-thia-l-aza-bicyklo [4.2.0] o kt-2-en-2-k ar boxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 51,2 % žlutavý lyofilizát
IR(KBr): 1765, 1664, 1619 cm’1
MS(ISP): 491,4 (M + H) +
Příklad C18
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-
3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4ylsulfanyl)-ace ty lamino]-5- thia-l-aza-bicyklo [4.2.0] o kt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 20,1 % žlutavý lyofilizát
IR(KBr): 1764, 1666, 1625 cm’1 • ·· ·· «· · · · · • « · · · • · ·♦· · · • · · · ··· ·♦ ··
- 84 • · · · · · ♦ • · « ·· • · · · • · · ·· • · « ·· ··· ·· ·«
MS(ISP): 542,3 (M + H) +
Příklad C19
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-
3-ylidenmethyl)-7-[2-(4-methyl-5-trifluormethyl-4H- [ 1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-ace ty lamino] -8-oxo-5-thia-l - azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 52,2 % žlutavý lyofilizát
IR(KBr): 1 763, 1665, 1612 cm'1
MS(ISP): 573,3 (M + H) +
Příklad C20
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-
3-ylidenmethyl)-7-[2-(l -methyl -1 H-tetrazol-5 - ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 50,8 % žlutavý lyofilizát
IR(KBr): 1763, 1667, 161 5 cm’1
MS(ISP): 506,3 (M + H) +
Příklad C21a
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-[(R)- a [(S)-2-brom-propionylamino]-3(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1), viz příklad Dia
Příklad C21b • · · · · ·· · ·· · • · · ·· * · · · · · · • · · · ··· ·· ·· • · « · • ·
Směs sodných solí (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[(R)- a [(S)-2-(4-methyl-5trifluormethyl-4H-[l,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-propionylamino]8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 55,0 % bezbarvý lyofilizát
IR(KBr): 1765, 1670, 1618 cm’1
MS(ISP): 587,3 (M + H) +
Příklad C22
Směs sodných solí (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[(R)- a [(S)-2-(3H[ 1,2,3] triazol-4-yl sulfanyl)-propiony lamino]-5-thia -1 -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 66,3 % béžový lyofilizát
IR(KBr): 1764, 1657, 1621 cm'1
MS(ISP): 505,2 (M + H) +
Příklad C23
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(lH-benzoimidazol-2-ylsulfanyl)acetylamino]-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-(2-bromacetylamino)-3-(l-cyklopropyl2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia -1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) (viz příklad
C4a) (220,0 mg, 0,42 mmolu) byla rozpuštěna v 4 ml N,N- 86 ····
·· dimethylformaidu a v jedné dávce byla přidána sodná sůl 2metkaptoimidazolu (79,2 mg 0,46 mmolu). Po proběhnutí reakce bylo organické rozpouštědlo odstraněno v rotačním odpařovači. Residuum bylo rozpuštěno ve vodě a chromatografováno na MCI gelu (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda:acetonitril (1:0, 9:1). Organické rozpouštědlo bylo odpařeno a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 57,0 % béžový lyofilizát
IR(KBr): 1763, 1668, 1617 cm'1
MS(ISP): 526,0 (M + H) +
Následující sloučeniny byly připraveny podle příkladu C23
Příklad C24
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 20,0 % slabě žlutý lyofilizát
IR(KBr): 1764, 1667, 1618 cm'1
MS(ISP): 528,4 (M + H) +
Příklad C25
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7-[2-(2,6-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro[ 1,2,4]triazin-3-ylsulfanyl)-ace ty lamino]-8-oxo-5-thia-l- azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
• · • · · φ • · · · • · φ · φ φ φ φ • φ φ ·
Výtěžek: 33,3 % béžový lyofilizát
IR(KBr): 1762, 1629, 1478 cm'1
MS(ISP): 533,4 (M + H) +
Příklad C26
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7-[2-(2-hydroxymethyl-5-methyl - [ 1,2,4]triazolo[ l,5-a]pyrimidin-7-ylsulfanyl)-ace ty lamino]-8-OXO-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) Výtěžek: 45,5 % bezbarvý lyofilizát
IR(KBr): 1657, 1668, 1 598 cm'1 MS(ISP): 572,5 (M + H) +
Příklad C27
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7- [2 - [2-(4-hydroxy-fenyl)-5-methyl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-ylsulfanyl]-acetylamino]-8oxo-5-thia-l -aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 22,5 % bezbarvý lyofilizát
IR(KBr): 1765, 1666, 161 3 cm'1
MS(ISP): 634,4 (M + H) +
Příklad C28
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7-[2-(4-methyl-4H-[l,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l- aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 53,5 % béžový lyofilizát • « • · ···♦ • 99 ·· ·· 99 • · ··
9··
9 9 99 • ·9
9999
IR(KBr): 1764, 1673, 161 5 cm'1
MS(ISP): 491,4 (M + H) +
Příklad C29
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-
3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)- acetylamino]-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 55,2 % žlutavý lyofilizát
IR(KBr): 1762, 1664, 1614 cm’1
MS(ISP): 502,1 (M + H) +
Příklad C30a
Směs sodných solí (E)-(6R,7R)-7-[(R)- a [(S)-2-brompropionylamino]-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny, viz příklad Dia
Následující sloučeniny byly připraveny podle příkladu C4
Příklad C30b
Směs sodných solí (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-7-[(R)- a [(S)-2-(lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-4-ylsulfanyl)-propionylamino]-oxo-5-thia -1 - azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 56,2 % žlutý lyofilizát
IR(KBr): 1764, 1666, 1621 cm'1
MS(ISP): 556,2 (M + H) + • 0 • 0 • 0 • 0 • 0 • · ··
- 89 • · * ·0 • ·· ·· ·00· • ♦ 0 00 • · ··· · 0
0 0 0 • 00 00 00
Příklad C31
Směs sodných solí (E)-(6R,7R)-3-(1 -cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[(R)- a [(S)-2-(4-methyl-4H[ 1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl)-propiony lamino]- 8-oxo-5-thia-l- azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 64,0 % béžový lyofilizát
IR(KBr): 1764, 1667, 1619 cm'1
MS(ISP): 519,2 (M + H) +
Příklad C32
Směs sodných solí (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-7-[(R)- a [(S)-2-(2,4,5trichlor-fenylsulfanyl)-propionylamino] -5-thia -1 - azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 60,2 % bezbarvý lyofilizát
IR(KBr): 1760, 1670, 161 8 cm’1
MS(ISP): 617,0 (M + H) +
Příklad C33 (E)-(6R,7R)-7-[2-[2-(3,4-dihydroxy-fenyl)-5-methyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylsulfanyl]-acetylamino]-3-[l[ 1 -[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl] -pyridin-1 -ium-
4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-laza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylát (E)-(6R,7R)-7-(2-brom-acetylamino)-3-[ 1 - [l-[(3-fluor-4hydr oxy-feny lkarbamoyl)-methyl] -pyridin-1 - ium-4-ylmethyl] -2- 90 4 4 · 4 · · · • v · 4 4
4 ♦ 4 * 4 4 · ♦ • 4 4 · <*
044 44 44
oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát (viz příklad Cla) (337,0 mg, 0,50 mmolu) byla rozpuštěna v 4 ml Ν,Ν-dimethylformaidu a byla přidána sodná sůl 4-[7-merkapto-5-methyl-s-triayolo[l ,5-
a]pyrimidin-2-yl]pyrokatecholu (162,4 mg 0,55 mmolu). Po 6 hodinách byla reakční směs vlita do diethyletheru a pevná látka byla filtrována. Hnědý prášek byl suspendován v 8 ml voda:acetonitril (3:1) a pH bylo upraveno na 3 přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové a suspenze byla chromatografována na MCI gelu (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda:acetonitril (4:1, 2:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3). Organické rozpouštědlo bylo odpařeno a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 12,0 % hnědý lyofilizát
IR(KBr): 1774, 1680, 1644 cm'1
MS(ISP): 868,4 (M + H) +
Příklad C34a (E)-(6R,7R)-7-(2-brom-acetylamino)-3-[l-(4-hydroxy-benzyl)-2oxo-pyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia -1- azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina (E)-(6R,7R)-7-amin o-3 - [l-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-
3- ylidenmethyl]-8-oxo-5- thia -1-aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylová kyselina (736,0 mg, 1,83 mmolu) byla suspendována v 20 ml dichlormethanu a byl přidán N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid (1,94 ml, 7,32 mmolu). Po 45 minutách byl po kapkách přidán bromacetyl bromid (167 ml, 1,92 mmolu). Po 1 hodině byla reakční směs vlita do 200 ml diethyletheru, obsahujícího 160 ml vody. Po 15 minutách byla pevná látka
Φ
φφφφ • · • Φ ·· φ φ φ φ • · φ φ • φφφ φ φ φ · • Φ φφ shromážděna filtrací, promývána diethyletherem a sušena ve vysokém vakuu.
Výtěžek: 84,1 % žlutavá pevná látka IR(KBr): 1779, 1667, 1615 cm'1 MS(ISP): 522,3 (M + H) +
Příklad C34b
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(4-karboxy-fenylsulfanyl)acetylamino]-3-[l-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l- aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:2)
Disodná sůl 4-merkaptobenzoové kyseliny (83,0 mg, 0,42 mmolů) byla rozpuštěna v 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a v jediné dávce byla přidána (E)-(6R,7R)-7-(2-brom-acetylamino)- 3-[l-(4hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina (200,0 mg, 0,40 mmolů). Po 2 byla reakční směs vlita do diethyletheru a pevná látka byla filtrována. Béžová pevná látka byla suspendován ve vodě a pH bylo upraveno na 7 přidáním roztoku 1M hydroxidu sodného. Vzniklý roztok byl chromatografován na MCI gelu (75-1 50 μ, Mitsubishi Kasei Corporation) s gradientem voda:acetonitril (9:1, 8:2, 7:3). Organické rozpouštědlo bylo odpařeno a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 50,0 % béžový lyofilizát IR(KBr): 1763, 1 663, 1 592 cm’1 MS(ISP): 569,1 (M+H) +
Následující sloučeniny byla připraveny podle příkladu C34
- 92 O ♦ · · · • ·9 • · •· • · « e* ·*· • · · • ·*· • *· • ·· • *· • · ♦ · ♦ • · · ->
• · · * • 9· · • · · · ·* • ·· ·· ··
Příklad C35
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-[5-karboxy-2-(3,4-dihydroxy-fenyl)5 - methyl - [1,2,4] triazolo[ 1,5 - a]pyrimidin-7-ylsulfanyl]acetylamino]-3-[l-[l - [(3 - fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]-pyridin-1 -ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylátu (1:1)
Výtěžek: 20,0 % béžový lyofilizát
IR(Nujol): 1775, 1673, 1643 cm'1
MS(ISN): 896,3 (M-Na)'
Příklad C36
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(4-karboxy-fenoxy)-acetylamino]-3[l-[l-[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-lium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thial-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát (1:2)
Výtěžek: 20,0 % hnědý lyofilizát
IR(Nujol): 1766, 1668, 1643 cm’1
MS(ISP): 748,4 (M + H) +
Příklad C37 (E)-(6R,7R)-7-[2-[2-(3,4-dihydroxyfenyl)-5-methyl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] pyrimidin-7-ylsulfanyl]-acety lamino] -3 - [ 1 (4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3 -ylidenmethyl] -8 - oxo- 5 thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina (E)-(6R,7R)-7-(2-brom-acetylamino)-3 - [ 1 -(4-hydroxy-benzyl)-2oxo-pyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia -1-aza• ·» ·
- 93 < f · • A ♦ (* · · * · « • · · e · · bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina (viz příklad C34a) (200,0 mg, 0,38 mmolu) byla rozpuštěna v 4 ml N,Ndimethylformaidu a byla přidána sodná sůl 4-[7-merkapto-5methyl-s-triayolo[ 1,5-a]pyrimidin-2-yl]pyrokatecholu (124,0 mg 0,42 mmolu). Po 5 hodinách byla reakční směs vlita do diethyletheru a suspenze byla filtrována. Pevná látka byla vymyta 19 ml octanu ethylnatého: vody (1:1) po dobu 1 hodiny, filtrována a sušena ve vysokém vakuu.
Výtěžek: 70,0 % béžová pevná látka IR(KBr): 1774, 1670, 1596 cm’1 MS(ISP): 716,3 (M + H) +
Následující sloučenina byla připraveny podle příkladu C23
99
9··
9· ·* • i
999
Příklad C38
Sodná sůl (E)-(6R,7R)-7-[2-(4-ami.no-fenylsulfanyl)acetylamino]-3 -(1 -cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3 -ylidenmethyl)
8-oxo-5-thia-l -aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Výtěžek: 37,0 % béžový lyofilizát
IR(KBr): 1 782, 1623, 1 599 cm1
MS(ISP): 501,2 (M + H) +
Následující sloučeniny byly připraveny podle příkladu C33
Příklad C39
- 94 • ·· · (E)-(6R,7R)-7-[2-(2,6-dichlor-fenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[l[1 - [(3 - fluor-4-hydroxy-feny lkarbamoyl)-methyl]-pyridin-1 -ium-
4-yl methyl] -2- oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -8 -oxo-5 -thia -1 aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2- karboxylát
Výtěžek: 19,0 % béžový lyofilizát
IR(KBr): 1769, 1677, 1643 cm'1
MS(ISP): 772,3 (M+H) +
Příklad C40 (E)-(6R,7R)-7-[2-(3,5-dichlor-fenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[l [ 1 - [(3 -fluor-4 -hydro xy- feny lkarbamoyl) -methyl] - pyridin - 1-ium-
4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-laza-bicyklo [4.2.0] o kt-2-en-2-karboxylát
Výtěžek: 19,0 % béžový lyofilizát
IR(KBr): 1769, 1677, 1643 cm'1
MS(ISP): 772,3 (M + H) +
Způsob D
Příklad Dia
Směs sodných solí (E)-(6R,7R)-7-[(R)- a [(S)-2-brompropionylamino]-3-(l - cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny
O
COONa O
• ·· · • 0 • 0 • 0 0 0 • · · ·
4 4 0 00 • 0· *4*0
Na suspensi (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia- l-aza-bicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylové kyseliny (3,50 g, 10,0 mmolu) v 50 ml dichlormethanu bylo působeno N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid (4,40 ml, 24,0 mmolu). Po 1 hodině se vytvořil žlutý roztok, do něhož byl po kapkách přidán 2-brompropionyl bromidu (1,30 ml, 12,0 mmolu) při teplotě 0 °C. Reakční směs byla míchána po 30 minut při teplotě é °C a pak po 3 hodiny při teplotě okolí a potom koncentrována ve vakuu. Olejovité residuum bylo suspendováno ve vodě a pH bylo upraveno na 6,8 použitím roztoku IN hydroxidu sodného. Vzniklý roztok byl purifikován reverzní fázovou chromatografií (RP-18 LiChroPrep gel, voda: acetonitril 1:0, 4:1).
Výtěžek: 2,80 g (55,0 %)
IR(KBr): 1765, 1667 cm'1
MS(ISP): 482,1 (M-Na) +
Příklad Dlb
Směs (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7-[(R)- a [(S)-2-(2,5-dichlor-fenylsulfanyl)propionylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny
O
COOH
O [(S)
Na 0,05 N roztok směsi sodných solí (E)-(6R,7R)-7-[(R)- a 2-brom-propiony lamino]-3-(1 - cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia- l-aza-bicyklo[4.2.0]okt2-en-2- karboxylové kyseliny v DMSO (500 μΐ) bylo působeno 0,05 N roztokem 2,5-dichlorbenzenthiolu v DMSO (500 μΐ) při pokojové teplotě po dobu 24 hodin.
MS(ISP): 599,2 (M+NH4) +
Následující sloučeniny byly syntetizovány výše popsaným způsobem:
Příklad D2
Směs sodných solí (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-[(R)- a [(S)-2-( 1-methyl-1Htetrazol-5-ylsulfanyl)-propionylamino]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
MS(ISP): 537,3 (M+NH4) +
Příklad D3
- 97 *
Směs (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-7-[(R)- a [(S)-2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)propionylamino]-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny
MS(ISP): 533,2 (M+NH4) +
Příklad D4
Směs (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-7-[(R)- a [(S)-2-(4-methoxy-fenylsulfanyl)propionylamino]-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylové kyseliny
O
COOH
• 4
4
44444 ·· 9 • V · ♦ · · 4444
4 4 4 4 4444
4 · 4 4 · * 4··· *
MS(ISP): 561,2 (M+NH4) +
Způsob E
Příklad El (E)-(6R,7R)-3 -[ 1 -[ (4 - hy dr o xy-fenylkarbamoyl) methyl]-pyridin-1 ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2(pyridin-1 - ium -1 -yl)-acety lamino] -5-thia- 1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát bromid.
Do suspense 260,0 mg (0,40 mmolu) (E)-(6R,7R) 7-amino-3-[ 1[ 1 -[ (4-hy droxy-feny lkarbamoyl)-methyl]-pyridin - l-ium-4ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-(2fenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia -1 - aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en2-karboxylátu trifluoracetátu v 3 ml dichlormethanu bylo přidáno 212 μΐ (0,80 mmolu) N,O-bis(trimethylsilyl)-trifluoracetamidu. Po vytvoření čirého roztoku bylo přidáno 65 μΐ (0,80 mmolu) pyridinu a 35 μΐ (0,40 mmolu) bromacetyl bromidu a reakční směs byla míchána po dobu 6 hodin. Do tohoto roztoku bylo přidáno 3 ml diethyletheru a 10 μΐ vody. Precipitát byl odfiltrován, rozpuštěn v 250 μΐ vody:acetonitrilu (3:2) a purifikován reverzní fázovou chromatografií (RP-18 LiChroPrep
| • | • · · · | a 9 | 9 | « · | • · | |
| • v | • | « · | • 9 | • 9 | • | • |
| • | 9 * | • | • « | 0 9 | ||
| * | * · · | • | ♦> ·*· | • | ||
| 9 | 0 | 0 | ||||
| • · · | • » | « 0 | ··> | 9 0 | • 0 |
gel, voda:acetonitril = 9:1). Organické rozpouštědlo bylo odstraněno v rotačním odpařovači a vodná fáze byla získána vymrznutím do sucha.
Výtěžek: 110,0 mg (45,3 %) béžový lyofilizát
IR(KBr): 1 768, 1682, 1635, 1 574 cm'1
MS(ISP): 655,4 (M+H+)
Zastupuj e:
Claims (8)
1. Cefalosporinové deriváty obecného vzorce I
I kde substituent
R1 představuje atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, skupinu fenylovou, benzylovou, styrylovou, naftylovou nebo heterocyklyl; nižší alkylová skupina, skupina fenylová, benzylová, styrylová, naftylová a heterocyklyl jsou popřípadě substituované alespoň jedním substituentem ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, skupinu karboxylovou, nižší alkylkarboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo nižší alkylkarbamoylovou skupinu;
R4 , R5 představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou nebo fenylovou skupinu;
• 9 ♦ ♦ »
9 ··
101 představuje S, O, NH nebo CH2, má hodnoty 0,1 nebo 2, má hodnoty 0 nebo 1, má hodnotu 0 nebo 1,
R2 představuje atom vodíku, hydroxy skupinu, -CIL-CONHR6, nižší alkyl-Qr, cykloalkyl-Qr, nižší alkoxy skupinu, nižší alkenylovou skupinu, cykloalkenyl-Qr, nižší alkinylovou skupinu, aralkyl-Qr, aryl-Qr, aryloxy skupinu, aralkoxy skupinu, heterocyklický kruh nebo heterocyklyl-Qr a nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, nižší alkoxylová skupina, nižší alkenylová skupina, cykloalkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, aralkylovou skupinu, arylová skupina, aryloxy skupina, aralkoxy skupina a heterocyklický kruh mohou být substituovány alespoň jednou skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny karboxy, amino, nitro, kyano, -SChNHR6, popřípadě fluorem substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxy skupinu, hydroxy skupinu, atom halogenu, -CONR6R7. -CH2CONR6R7 , -N(R7)COOR8, R7CO-, R7OCO-, R7COO-, -C(R7R9)CO2R8, C(R7R9)CONR7R10, kde
R6 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo arylová skupina;
R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
o
R je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo skupina chránící karboxylovou kyselinu; a
102 • ·· ·· · · • ·
R10 je atom vodíku, ω-hydroxy-alkylová skupina, skupina fenylová, naftylová nebo heterocyklyl a skupina fenylová, naftylová nebo heterocyklyl je nesubstitováný nebo substituovaný alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího popřípadě chráněnou skupinu hydroxy, halogen, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo ω-hydroxyalkylovu skupinou, popřípadě substituovanou nižší alkoxy a/nebo kyano skupinu nebo R7 a R10 společně vytvářejí skupinu obecného vzorce
Q je skupina -CHR-, -CO- nebo -SO2-;
r má hodnotu 0 nebo 1;
R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina; a
R3 je hydroxy skupina, -0-, nižší alkoxylová skupina nebo skupina -OM, a M představuje alkalický kov;
jakož i jejich lehce hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce I a jejich esterů a solí.
2. Cefalosporinové deriváty podle nároku 1, kde substituent
R1 představuje atom halogenu, skupinu fenylovou,
103 ♦ ♦ ·
4 · benzylovou, naftylovou nebo heterocyklyl; fenylová, benzylová, popřípadě substituované alespoň jedním zvoleným hydroxyskupinu, skupinu nebo aminoskupinu,
R4, • · · · ♦ *♦ «
«♦ · ·* • ·· ♦ · >· * ze souboru, popřípadě • v v r mzsi nižší skupina naftylová nebo heterocyklyl jsou substituntem, zahrnujícího atom halogenu, substituovanou nižší alkylovou alkoxylovou skupinu nebo alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, skupinu karboxylovou, nižší alkylkarboxylovou nebo karbamoylovou skupinu;
R5 představují nezávisle na sobě atom halogenu, nižší alkylovou nebo fenylovou skupinu;
představuj e má má má hodnoty hodnoty hodnotu
S, O, NH nebo CH2;
0,1 nebo 2;
0 nebo 1;
0 nebo 1;
R2 představuje atom vodíku, hydroxy skupinu, nižší alkyl-Qr, cykloalkyl-Qr, nižší alkoxy skupinu, nižší alkenylovou skupinu, cykloalkenyl-Qr, nižší alkinylovou skupinu, aralkyl-Qr, aryl-Qr, aryloxy skupinu, aralkoxy skupinu, heterocyklický kruh nebo heterocyklyl-Qr a nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, nižší alkoxylová skupina, nižší alkenylová skupina, cykloalkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina, aryloxy skupina, aralkoxy skupina a heterocyklický kruh mohou být substituovány alespoň jednou skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny karboxy, amino, nitro, kyano, popřípadě fluorem substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxy skupinu, hydroxy skupinu, atom halogenu, -CONR6R7 ( -N(R7)COOR8, R7CO-, R7OCO-,
- 104 R7COO-, -C(R7R9)CO2R8, -C(R7R9)CONR7R1ď, kde
R6 je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina;
R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
R je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo skupina chránící karboxylovou kyselinu; a
R10 je atom vodíku, ω-hydroxy-alkylová skupina, skupina fenylová, naftylová nebo heterocyklyl a skupina fenylová, naftylová nebo heterocyklyl jsou nesubstituované nebo substituované alespoň jednou skupinou, zvolenou ze souboru zahrnujícího popřípadě chráněnou skupinu hydroxy, halogen, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinu nebo ω-hydroxyalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxy a/nebo kyano skupinu nebo R7 a R10 společně vytvářejí skupinu obecného vzorce
Q je skupina -CHR-, -CO- nebo -SO2-;
r má hodnotu 0 nebo 1;
R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina; a
R je hydroxy skupina, -0-, nižší alkoxylová skupina nebo • ·· · • ·
105 skupina -OM, a M představuje alkalický kov;
jakož i jejich lehce hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce I a jejich esterů a solí.
3. Sloučeniny podle nároků 1 nebo 2, kde n znamená 1.
4. Sloučeniny podle nároků 1,2 nebo 3, kde substituent R1 je zvolen ze skupin zahrnujících fenyl, 2,4,5-trichlorfenyl, 3,4dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4methoxyfenyl, 4-hydroxymethylfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4methyl-l,2,4-triazol-5-yl, l-methyl-tetrazol-5-yl, pyrimidin-2-yl, popřípadě substituovaný pyridinium-1-yl, 2-yl, 3-yl, nebo 4-yl, benzimidazol-2-yl, 2-benzthiazolyl, 4-pyridinyl, (2-amino)thiazol-4-yl, 2-naftyl, benzyl.
5. Sloučeniny podle kteréhokoli nároku 1 až 4, kde substituent R2 znamená methylcyklopropyl, 2-, 3-, nebo 4-hydroxybenzyl, pyrrolidin-3-yl nebo skupinu obecného vzorce kde substituent
Q1 je skupina -CH2-
106 • ·»·· •*
4 4
4·4 «44 • 4 4 44
4 44 • 4· · má hodnotu 0 nebo 1;
R11 je atom vodíku, nižší alkylová skupina ω-hydroxyalkylová skupina, benzylová skupina nebo alkylheterocyklyl, benzylová a heterocyklylová skupina jsou nesubstituováné nebo substituované alespoň jednou ze skupin kyano, karboxy nebo hydroxy; nebo je CH2CON R7 R10 , kde
R7 a R10 jsou mají význam uvedený výše.
6. Sloučeniny podle nároku 1 (E)-(6R,7R)-3-[l-[l-[(4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3- ylidenmethy]- 8oxo-7-[ 2-(2,4,5-trichlorfenylsulfanyl) -acetylamino]-5-thia-laza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylát (E)-(6R,7R)-3-[l-[ 1 - [(4-hydroxy-feny lkarbamoyl) -methyl] pyridin -l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3- ylidenmethy]- 8oxo-7-[ 2-(l - benzothiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-5-thia-1 aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát (E)-(6R,7R)-3-[l-[l - [(4-hydroxy-feny lkarbamoyl)-methyl] pyridin -1 -ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8 oxo-7 - [2-(pyridin-4-ylsulfanyl)-acetylamino] -5 -thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylát (E)-(6R,7R)-3-[l-[l-[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl] -8-oxo-7-(2,4,5-trichlor feny lylsulfanyl)acetylamino)-5- thia-l-aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát (E)-(6R,7R)-3-[l-[l - [4-hydroxy-feny lkarbamoyl)-methyl] pyridin-1 -ium-4-yl methyl] -2-oxo-pyrro li din-3 - ylidenmethyl] - 8107 • φφ® « Φ
Φ φ · φ ·· • · • · φ φ • φ φ • φ φ φ οχο-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino)-5-thia-l - azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát (E)-(6R,7R)-3-[l-[l -[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]-pyridin-l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-7-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-8-oxo-
5-thia-1 - aza-bicyklo [4.2.0] okt-2- en-2-kar boxy lát (E)-(6R,7R)-7-[2-(3,4-dichlor-fenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[l[ 1 - [(3 -fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl] - pyridin - 1-ium-
4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3 -ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1 aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-k ar boxylát (E)-(6R,7R)-3-[l-[l - [(3 -fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)methyl]- pyridin -l-ium-4-ylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl] -8-oxo-7-(2-fenylsulfanyl-acetylamino) 5-thia-laza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylát (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-fenylsulfanyl)acetylamino]- 5-thia-1- aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-k ar boxylová kyselina (E)-(6R,7R)-7-[2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-3 -(1 cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina (E)-(6R,7R)-3-[l-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlor-fenylsulfanyl)acety lamino] - 5-thia-1 - aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina
ΦΦ φ Φ φ φ φ Φ φ · ΦΦ • φφφφ · φ · · φ Φ · ·
- 108 4 44 4
4 4 44
4 444 • 4 4 4 44
4 44 • 4 44 4 ·«·· 4«
4 4 4 4
4 4 4 « 4 4 4
4 4 4 4
44« 44 4 (E)-(6R, 7S)-3-[ 1-(3- hy droxy-benzyl)-2-oxo-p yrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-7 - [2-naftalen-2-ylsulfanyl)-acetylamino]-5thia -1 - aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Směs hydrochloridů (E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[(R)- a -[(S)-2-oxo[l,3’]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-trichlorfeny lsulfanyl)-acety lamino]-5-thi a-1 - aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-
2- karboxylové kyseliny
Hydrochlorid (E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[(R)-2-oxo[l,3’]bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-7-(2-fenylsulfanylacetylamino)-5-thia - l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) (E)-(6R,7R)-7-[2-(2,5-dichlor-fenylsulfanyl)-acetylamino]-3-[l[(3-fluor-4-hydroxy-fenylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-l-ium-4yl methyl] -2-oxo -pyrr o li din- 3 - ylidenmethyl] -8 -oxo-5 - thia -1 - azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylát
Imidazolová sůl (E)-(6R,7R)-3-(l-cyklopropyl-2-oxo-pyrrolidin-
3- ylidenmethyl)-7-[2-(naftalen-l -ylsulfanyl)-acetylamino]-8oxo-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (M)
7. Sloučeniny podle kteréhokoli nároku 1 až 5 pro použití jako farmaceuticky aktivní látky, zejména pro léčení a prevenci infekčních nemocí.
8. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 až 6, vyznačující se tím, že sestává
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96117710 | 1996-11-06 | ||
| EP97115996 | 1997-09-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ350197A3 true CZ350197A3 (cs) | 1998-05-13 |
Family
ID=26142279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973501A CZ350197A3 (cs) | 1996-11-06 | 1997-11-05 | Cefalosporinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6294668B1 (cs) |
| EP (1) | EP0841339B1 (cs) |
| JP (1) | JP3065289B2 (cs) |
| KR (1) | KR100273611B1 (cs) |
| CN (1) | CN1081639C (cs) |
| AT (1) | ATE354577T1 (cs) |
| AU (1) | AU727014B2 (cs) |
| CA (1) | CA2220188C (cs) |
| CZ (1) | CZ350197A3 (cs) |
| DE (1) | DE69737382T2 (cs) |
| DK (1) | DK0841339T3 (cs) |
| ES (1) | ES2281090T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9701835A3 (cs) |
| IL (1) | IL122098A0 (cs) |
| MA (1) | MA26446A1 (cs) |
| NO (1) | NO975094L (cs) |
| NZ (1) | NZ329106A (cs) |
| SG (1) | SG71055A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6150350A (en) * | 1997-09-15 | 2000-11-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Antimicrobial compositions |
| BRPI9911178C1 (pt) * | 1998-06-15 | 2021-05-25 | Basilea Pharmaceutica Ag | derivados de 3-(2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil)-cefems, bem como preparação farmacêutica e uso dos mesmos |
| US6232306B1 (en) | 1998-06-15 | 2001-05-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Derivatives of 3-(2-oxo-[1,3′]bipyrrolidinyl-3-ylidenemethyl)-cephams |
| JP4033630B2 (ja) | 1998-06-22 | 2008-01-16 | バジリア ファルマスーチカ アーゲー | プロペニルセファロスポリン誘導体 |
| WO2000032605A1 (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bi-pyrrolidinylvinl (carba) cephalosporins |
| AU6267100A (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vinylpyrrolidinone derivatives with substituted thiazole ring |
| TWI299748B (en) * | 2000-02-15 | 2008-08-11 | Hitachi Chemical Co Ltd | Adhesive composition, its manufacturing method, and adhesive film, substrate for carrying a semiconductor device and semiconductor device using such adhesive composition |
| WO2006010978A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Wockhardt Limited | Cefdinir polymorphic forms, and imidazole salt |
| ES2745411T3 (es) | 2006-07-27 | 2020-03-02 | Wang Nai Fang | Compuestos y composiciones de arilsulfanilo para administración de agentes activos |
| EP2324028A2 (en) * | 2008-08-04 | 2011-05-25 | AstraZeneca AB | Therapeutic agents 414 |
| WO2010116177A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
| AR076221A1 (es) | 2009-04-09 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad |
| KR20120016662A (ko) | 2009-05-25 | 2012-02-24 | 산도즈 아게 | 세프토비프롤 메도카릴의 제조 방법 |
| UY35103A (es) | 2012-10-29 | 2014-05-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de cefem 2-sustituidos |
| CN111471058A (zh) * | 2019-01-23 | 2020-07-31 | 中国医学科学院药物研究所 | 用于制备头孢吡普类似物的方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4255423A (en) * | 1977-07-27 | 1981-03-10 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin compounds |
| FR2457296A1 (fr) | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
| IL94946A0 (en) | 1989-07-13 | 1991-06-10 | Eisai Co Ltd | 3-substituted vinyl cephalosporin derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| KR0174535B1 (ko) | 1989-09-04 | 1999-02-01 | 알렌 제이 스피글 | 베타-락탐 함유 화합물 및 그의 제조방법 |
| EP0416810B1 (en) | 1989-09-04 | 1995-02-08 | Beecham Group p.l.c. | Cephalosporin compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions and intermediates |
| GB9019743D0 (en) | 1990-09-10 | 1990-10-24 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| CA2147609A1 (en) | 1992-10-23 | 1994-05-11 | Kohji Kawabata | Cephem compounds, and their pharmaceutical compositions |
| US5523400A (en) | 1993-04-16 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| PT620225E (pt) * | 1993-04-16 | 2003-03-31 | Basilea Pharmaceutica Ag | Derivados de cefalosporina |
| WO1995009171A1 (en) | 1993-09-29 | 1995-04-06 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Novel cephalosporin derivative |
| US5559108A (en) | 1994-09-02 | 1996-09-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cephalosporin derivatives |
| US5567698A (en) | 1995-02-15 | 1996-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinium thiomethyl substituted chepholosporin derivatives |
| WO1996026943A1 (en) * | 1995-02-27 | 1996-09-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Derivatives of 3-pyrrolidylidene-2-one-cephalosporines |
| JPH08319291A (ja) | 1995-05-25 | 1996-12-03 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフェム誘導体 |
| AT403161B (de) | 1995-07-19 | 1997-11-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| EP0761673A1 (en) * | 1995-09-12 | 1997-03-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cephalosporin derivatives |
| US5883247A (en) | 1996-06-10 | 1999-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Preparation of cephem and isooxacephem derivatives |
| EP0831093A1 (en) | 1996-09-23 | 1998-03-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1-Carba-(dethia)-Cephalosporin Derivatives |
-
1997
- 1997-10-29 ES ES97118780T patent/ES2281090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 DK DK97118780T patent/DK0841339T3/da active
- 1997-10-29 DE DE69737382T patent/DE69737382T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 AT AT97118780T patent/ATE354577T1/de active
- 1997-10-29 EP EP97118780A patent/EP0841339B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-03 MA MA24852A patent/MA26446A1/fr unknown
- 1997-11-04 IL IL12209897A patent/IL122098A0/xx unknown
- 1997-11-04 NZ NZ329106A patent/NZ329106A/xx unknown
- 1997-11-04 CA CA002220188A patent/CA2220188C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-05 NO NO975094A patent/NO975094L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-11-05 SG SG1997003954A patent/SG71055A1/en unknown
- 1997-11-05 CN CN97122431A patent/CN1081639C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-05 AU AU44356/97A patent/AU727014B2/en not_active Ceased
- 1997-11-05 KR KR1019970058137A patent/KR100273611B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-05 US US08/964,640 patent/US6294668B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-05 HU HU9701835A patent/HUP9701835A3/hu unknown
- 1997-11-05 CZ CZ973501A patent/CZ350197A3/cs unknown
- 1997-11-06 JP JP9304115A patent/JP3065289B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG71055A1 (en) | 2000-03-21 |
| EP0841339B1 (en) | 2007-02-21 |
| HU9701835D0 (en) | 1997-12-29 |
| JPH10139783A (ja) | 1998-05-26 |
| EP0841339A1 (en) | 1998-05-13 |
| KR100273611B1 (ko) | 2000-12-15 |
| CN1081639C (zh) | 2002-03-27 |
| ATE354577T1 (de) | 2007-03-15 |
| NZ329106A (en) | 1998-12-23 |
| AU727014B2 (en) | 2000-11-30 |
| HUP9701835A3 (en) | 2001-04-28 |
| NO975094D0 (no) | 1997-11-05 |
| CA2220188A1 (en) | 1998-05-06 |
| AU4435697A (en) | 1998-05-14 |
| KR19980042094A (ko) | 1998-08-17 |
| CN1181382A (zh) | 1998-05-13 |
| ES2281090T3 (es) | 2007-09-16 |
| CA2220188C (en) | 2008-04-08 |
| JP3065289B2 (ja) | 2000-07-17 |
| NO975094L (no) | 1998-05-07 |
| US6294668B1 (en) | 2001-09-25 |
| IL122098A0 (en) | 1998-04-05 |
| DE69737382D1 (de) | 2007-04-05 |
| DE69737382T2 (de) | 2007-10-31 |
| HUP9701835A2 (hu) | 1999-05-28 |
| DK0841339T3 (da) | 2007-07-02 |
| MA26446A1 (fr) | 2004-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0841339B1 (en) | Vinylpyrrolidinon cephalosporin derivatives | |
| JPH10503762A (ja) | 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物 | |
| KR19980064240A (ko) | 염기성 치환체를 갖는 비닐-피롤리디논 세파로스포린 | |
| IE61434B1 (en) | Acyl derivatives | |
| JP4033630B2 (ja) | プロペニルセファロスポリン誘導体 | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| JP4621311B2 (ja) | 抗菌性組成物 | |
| NZ196551A (en) | Cephalosporin derivatives and pahrmaceutical compositions; intermediate cephalosporin derivatives | |
| HK1010541A (en) | Vinylpyrrolidinon cephalosporin derivatives | |
| MXPA97008525A (en) | Derivatives of vinilpirrolidinon-cefalospor | |
| CS216937B2 (en) | Method of making the derivatives of 7 beta-aminothiazolylacetamido-3-cefem-4-carboxyle acid | |
| JPS58128387A (ja) | 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 | |
| JPH06107660A (ja) | チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体 | |
| HRP970588A2 (en) | Vinylpyrrolidinon cephalosporin derivatives | |
| EP0329457A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JP3004954B2 (ja) | セファロスポリンピリジニウム誘導体 | |
| MXPA98007489A (en) | Antimicrobi composition | |
| MXPA00012689A (en) | Propenyl cephalosporin derivatives | |
| JPS62175489A (ja) | 新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤 | |
| WO2001004127A1 (en) | Vinylpyrrolidinone derivatives with substituted thiazole ring | |
| CZ20004832A3 (cs) | Deriváty propenylcefalosporinu | |
| HK1012857A (en) | Vinyl pyrrolidine cephalosporins with basic substituents | |
| IL43361A (en) | 3-(tetrazolo(4,5-b)pyridiazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem 4-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |