CZ352599A3

CZ352599A3 - Kalcilytické sloučeniny

Info

Publication number: CZ352599A3
Application number: CZ19993525A
Authority: CZ
Inventors: Robert M. Barmore; Pradip Kumar Bhatnagar; William M. Bryan; Joelle Lorraine Burgess; James Francis Callahan; Raul Rolando Calvo; Mar Eric G. Del; Maria Amparo Lago; Thomas The Nguyen; Derek Sheehan; Robert Lawrence Smith; Linda Sue Southall; Wagenen Bradford C. Van
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation; Nps Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1998-04-08
Filing date: 1998-04-08
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Jsou popsány kalcilytické sloučeniny, kterýmijsou aralkylaminové sloučeniny obecného vzorce I, farmaceutické prostředky sjejich obsahema použitímtěchto sloučenin pro antagonizováníreceptorů kalcia.

Description

Předložený vynález se týká nových aralkylaminových kalcilytických sloučenin, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití jako antagonistů receptoru vápníku.

Dosavadní stav techniky

U savců je extracelulární Ca²¹ pod tuhou homeostatickou kontrolou a reguluje různé procesy_zjako je srážení krve, vzrušivost nervů a svalů a řádná tvorba kosti. Extracelulární Ca²⁺inhibuje sekreci parathyroidálního hormonu (PTH) z buněk příštítné žlázy, inhibuje resorpci kosti osteoklasty a stimuluje sekreci kalcitoninu z C buněk. Proteiny receptoru vápníku umožňují jistým specializovaným buňkám odpovídat na změny v extracelulární koncentraci Ca²⁺.

PTH je základním endokrinním faktorem regulujícím homeostázu Ca²⁺v krvi a extracelulárních tekutinách. PTH zvyšuje působením na buňky kostí a ledvin hladinu Ca²⁺v krvi. Tento vzestup extracelulárního Ca²působí jako signál negativní zpětné vazby, který snižuje sekreci PTH. Reciproční vztah mezi extracelulárním Ca²' a sekrecí PTH tvoří důležitý mechanismus udržující tělní homeostázu Ca²’.

Extracelulární Ca²' působí přímo na buňky příštítné žlázy, aby reguloval sekreci PTH. Byla potvrzena existence proteinu na povrchu buněk příštítné žlázy, který detekuje ··

9999

9 ·

99

- 2 změny extracelulárního Ca²⁺, viz Brown a kol., Nátuře, 366, 574 (1993). V buňkách příštítné žlázy působí tento protein, receptor vápníku, jako receptor extracelulárního Ca²⁺, detekuje změny v koncentraci iontů extraceluárního Ca²⁺a zahajuje funkční buněčnou odpověď, sekreci PTH.

Extracelulární Ca²⁺ovlivňuje různé buněčné funkce, v přehledu uvedené v Nemeth a kol., Cell Calcium, 11, 319 (1990). Například hraje extracelulární Ca²¹ roli v parafolikulárních buňkách (C buňky) a buňkách příštítné žlázy, viz Nemeth a kol., Cell Calcium, 11. 323 (1990). Role extracelulárního Ca²⁺na kostní osteoklasty byla rovněž studována. Viz Zaidi, Bioscience Reports, IQ, 493 (1990).

O různých sloučeninách je známo, že napodobují účinek extracelulárního Ca²'na receptor vápníku. Kalcilytika jsou sloučeniny schopné inhibovat aktivitu receptorů vápníku, čímž způsobují snížení jedné nebo více aktivit receptorů vápníku navozených extracelulárnim Ca²'. Kalcilytika jsou užitečná jako vodicí molekuly při zjišťování, vývoji, sestrojení, modifikaci a/nebo konstrukci užitečných modulátorů vápníku, které jsou aktivní na Ca²* receptorech.

Taková kalcilytika jsou užitečná při léčbě různých chorobných stavů, charakterizovaných abnoťalními hladinami jedné nebo více komponent, např. polypeptidů,jako jsou hormony, enzymy nebo růstové faktory, jejichž exprese a/nebo jejichž sekrece je regulována nebo ovlivňována aktivitou na jednom nebo více Ca'' receptorech. Cílové nemoci nebo poruchy pro kalcilytické sloučeniny zahrnují choroby zahrnující abnormální homeostázu kostí a minerálů.

Abnormální homeostáza vápníku je charakterizována jednou nebo více z následujících aktivit: abnormální vze• 9

· ·

• 9 · ·

• · 9999 stup nebo pokles sérového vápníku, abnormální vzestup nebo pokles vylučování vápníku močí, abnormální vzestup nebo pokles hladin vápníku v kostech (např. jak je stanoveno měřením hustoty kostního minerálu), abnormální absorpce vápníku z potravy, abnormální vzestup nebo pokles tvorby a/nebo uvolňování posla, který ovlivňuje hladiny vápníku, jako je PTH a kalcitonin a abnormální změna odpovědi vyvolané posly, kteří ovlivňují hladiny sérového vápníku.

Antagonisté receptorů vápníku tedy poskytují jedinečný přístup k farmakoterapii nemocí spojených s abnormální homeostázou kosti nebo minerálů, jako je hypoparathyroidismus, osteosarkom, periodontální nemoc, hojení zlomenin, osteoartritida, revmatoidní artritida, Pagetova choroba, humorální hyperkalcémie doprovázená zhoubným bujením a hojení zlomenin a osteoporóza.

Podstata vynálezu

Předložený vynález zahrnuje nové deriváty aralkylaminu představované obecným vzorcem (I) a jejich použití jako antagonistů receptorů vápníku, které jsou užitečné při léčbě různých nemocí spojených s abnormální homeostázou kosti nebo minerálů, zahrnujících hypoparathyroidismus, osteosarkom, periodontální nemoc, hojení zlomenin, osteoartritidu, revmatoidní artritidu, Pagetovu chorobu, humorální hyperkalcémii doprovázenou zhoubným bujením a hojení zlomenin a osteoporózu, na které však výčet není omezen.

Předložené sloučeniny udržují aktivitu a selektivitu receptorů vápníku, zatímco mají minimální afinitu k beta-adrenergnímu receptorů.

- 4 • ·

Předložený vynález dále poskytuje způsob antagonizo vání receptorů vápníku u živočichu, včetně člověka, který zahrnuje podávání živočichovi, které jej potřebuje, účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) .

Detailní popis vynálezu

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou představovány strukturním obecným vzorcem (I):

(D ve kterém

Y_x je kovalentní vazba, alkylen nebo alkenylen obsahující až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný C^alkylem,

Y₃ je methylen, nesubstituovaný nebo substituovaný Cý,jal kýlem nebo CF₃,

Z je zvolen ze skupiny sestávající z kovalentní vazby, 0, S, NH, N-C_walkylu, O(CH₂),, (CH₂)_nO, NR' C-0 a C=ONR', kde R' je C^alkyl a n je celé číslo od 1 do 3,

R₃ a R_d jsou nezávisle methyl nebo ethyl nebo dohromady

tvoří cyklopropyl,

R_s je fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z OH, C^alkylu, halogenu, CH(CH₃)₂, halogenC,^ alkylu, C_:_ialkoxyskupiny,

C₃_₆cykloalkylu, OSO,R^:v, CN, NO,, OCF,, CF3, a CH2CF3, kde R¹⁷ představuje C>zalkyi nebo C,__scykloalkyl,

G je kovalentní vazba nebo C-R₆, kde R_Ěje H, OH nebo 0 (vytváří karbonylovou skupinu),

R₇ je H, OH nebo O-C_L_₄alkyl,

R₈ je H nebo C_walkyl, nebo

R₇ a R₈ dohromady tvoří karbonylovou skupinu, skupina -A-B- je representována CH₂CH₂, kovalentní vazbou, -CH=CH- nebo -C C-, a

X je zvolen ze skupiny sestávající z podvzorců (Ia), (Ib), (Ic) (Id) a (Ie) uvedených dále:

W

(le)

kde:

v obecném podvzorcí (la):

W je zvolen ze skupiny sestávající z R_x, SO₂R_X,

C(O)R-, SO^NRA', C(O)NR.R₁', C (O) OR_:SO₃R, ' , kde R_x a Rý jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z vodíku, C₁_₄alkylu, C₃_₆cykloalkylu, C₂_₅alkenylu, C₂_₅alkinylu, heterocykloalkylarylu a arylC^alkylu, nebo R_x a RJ dohromady tvoří 3- až 7-členný případně substitutovaný heterocyklický kruh, kde kterýkoli substituent je zvolen ze skupiny sestávající z CN, arylu, CO_?R, CO₂NHR, OH, OR, NH₂, halogenu, CF₃, OCF₃ a N0₂, kde R představuje C^alkyl nebo C₃._scykloalkyl,

X_x je zvolen ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl, F,

Br, I, H, R', OR', CF₃, OCF₃ a OSO₂R', kde R' představuje C_x.₄alkyl nebo C₃_₆cykloalkyl,

X₂, X₃ a X₄ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF₃, OCF₃ a OSO₂R, kde R je C_x.₄alkyl nebo halogenalkyl, nebo X, a X₂dohromady tvoří arylový nebo heteroarylový kruh substitutuovaný nebo nesubstitutuovaný, kde heteroatom je zvolen z N, S a 0, a jakékoli substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z halogenu, C_x.₄alkylu, OCF₃, CF₃, OMe, CN, OSO₂R' a N0₂, ·· · *· 99 • · 9 · · · · ·

9 · · · nebo

Χ₃ a Χ₄nezávisle představují C(O)R_X, za předpokladu, že halogenalkyl je vícenásobně substituován halogenem, halogen představuje F, také za předpokladu, že buď Xnebo X₃je vodík, a

R, je zvolen ze skupiny sestávající z vodíku, C^alkylu, C₃_₅cykloalkylu, C₂.₅alkenylu, C₂_alkinylu, heterocyklo alkylarylů a aryl-C-_₄alkylu, v obecném podvzorci (Ib):

X_x je zvolen ze skupiny sestávající z CN, NO₂, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF₃, OCF₃ a OSO₂R, kde R představuje C^alkyl nebo C₃_₆cykloalkyl,

X/', X₃ a X/’ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z CN, N0_z, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF₃, OCF₃ a OSO₂R’, kde R' je C-_₄alkyl nebo halogenalkyl, za předpokladu že když je halogenalkyl vícenásobně substituován halogenem, halogen představuje F, nebo X₃ a X₂ dohromady tvoří arylový nebo heteroarylový kruh, substituovaný nebo nesubstítuovaný, kde heteroatom je zvolen z N, S a 0 a jakékoli substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z halogenu, C^alkylu, OCF₃, CF₃, OMe, CN,

0S0₂-Ci_₄alkylu, 0S0₂-C₃_₆cykloalkylu a N0₂, nebo X₃ a X„ nezávisle představují C(O)R_T, za předpokladu že buď Xi nebo X₃ je vodík, a

R/' a R₂' jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z ·· ·· • · · · • · · · ·· ·· vodíku, C^alkylu, C₃.₆cykloalkylu, C₂_₅alkenylu, C₂_j alkinylu, heterocykloalkylu a arylu, nebo R/’ a R₂ dohromady tvoří 3- až 7-členný případně substituovaný heterocyklický kruh, případně obsahující další heteroatom zvolený z 0, S a N, kde jakékoli substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z CN, arylu, CO₂R, CO₂NHR, OH, OR, NH₂, halogenu, CF₃, 0CF₃ a N0₂, kde R představuje C^alkyl nebo C₃.₆cykloalkyl, v obecném podvzorci (Ic) :

X/'' je zvolen ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl, F,

Br, I, H, R, OR, CF₃, OCF₃ a OSO₂R, kde R představuje

Cj^alkyl nebo C₃_₆cykloalkyl,

X₂' , X₃ ' a X₄' jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF₃, OCF₃ a OSO₂R', kde R' je C,.₄alkyl nebo halogenalkyl, za předpokladu že když je halogenalkyl vícenásobně substituován halogenem, halogen představuje F, nebo Xi ' a X₂' dohromady tvoří arylový nebo heteroarylový kruh, substituovaný nebo nesubstituovaný, kde heteroatom je zvolen z N, S a 0 a jakékoli substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z halogenu, C^alkylu, OCF₃, CF₃, OMe, CN,

OSO₂-C_:_,_;alkylu, 0S0₂-C₃_₆cykloalkylu a N0₂, nebo X₃' a X₄ ' nezávisle představují C(O)R₃, za předpokladu že buď X/” nebo X₃' je vodík, a

R_x' a R₂' jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z vodíku, C^alkylu, C₃__scykloalkylu, C₂.₅alkenylu, ·· · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · · • · · · · · · · « • · · · · · · é · · · • · ··· ···· ···· ··· ·· ···· ·· ··

- 10 C₂_₅alkinylu, heterocykloalkylu a arylu, nebo R/'' a R₂' dohromady tvoří 3- až 7-členný případně substituovaný heterocyklický kruh, případně obsahující další heteroatom zvolený z O, S a N, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z CN, arylu, CO₂R, CO₂NHR, OH, OR, NH₂, halogenu, CF₃, OCF₃ a NO₂, kde R představuje C-^alkyl nebo C₃_₆cykloalkyl, v obecném podvzorci (Id) :

D je zvolen ze skupiny sestávající z CN, NO₂, Cl, F,

Br, I, R, OR, SR, CF₃, OCF₃ a OSO₂R, kde R představuje C^alkyl, C₃_₆cykloalkyl nebo C_:__iOaryl nebo heteroaryl, kde je heteroatom zvolen z N, S a O a substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z halogenu, C₁.₄alkylu, OCF₃, CF₃, OMe, CN, OSO₂-C_>4alkylu, 0S0₂-C₃_₆cykloalkylu a NO₂, n je celé číslo 1 nebo 2, každé E je nezávisle C nebo N, za předpokladu, že více než 2 skupiny E nejsou N, dále za předpokladu, že když n je 2, každé E je C a a b jsou případně přítomné vazby,

Rý^v je zvolen ze skupiny sestávající z (CH₂)_?CO₂R', ·· 9 99 99 99 99

9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9999 99 99

CH₂),CO₂H, (CH₂) _nCONR' ₂, (CH₂) ,CH₂OR' , OR', SR', CN, NO₂,

Cl, F, 3r, I, CF,, OCF₃, OSO₂R', R’ a H, kde R'představuje C^alkyl nebo C₃__écykloalkyl, nebo

R/⁷ je O, tvořící keton jako když Y Rf⁷ představuj e

-C=0,

R₂ ^iv je zvolen ze skupiny sestávající z vodíku, CN, NO₂, Cl, F, 3r, I, H, R, OR”, CF₃, OCF₃, a OSO₂R, kde R představuje C^alkyl nebo C₃__scykloalkyl,

Y je zvolen ze skupiny sestávající z C, CH, O, N a S, za předpokladu, že když Y je S, pak R<^vje 0, dále za předpokladu, že když Y je 0, pak R-¹⁷ není přítomno,

X' je zvolen ze skupiny sestávající z CH₂, NH, 0 a S, a připojení je na atomu uhlíku označeném 3, v obecném podvzorci (Ie):

X/' je zvolen ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl, F,

Br, I, H, R', OR', CF₃, OCF₃ a OSO₂R', kde R'představuje C^alkyl nebo C₃._scykloalkyl,

X₂, X₃ a X₄ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z CN, N0_z, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF₃, OCF₃ a OSO_?R, kde R je C₁._<alkyl nebo halogenalkyl, nebo ·· e ·· ·· ·< <· » » »· ···· » · · · • · ·· · ···« • ···· ······ • · · · » ···· ···» ··· · + ···· ·« «·

- 12 X/’ a X₂” dohromady tvoří arylový nebo heteroarylový kruh, substituovaný nebo nesubstituovaný, kde heteroatom je zvolen z N, S a 0, a jakékoli substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z halogenu, C-.₄alkylu, OCF₃, CF₃, OMe, CN, OSO,R' a NO,, nebo

X, a X₄ nezávisle představují C(O)R_1Z za předpokladu, že když je halogenalkyl vícenásobně substituoaván, pak halogen představuje F, také za předpokladu, že buď X/' nebo X₃ je vodík, a

R₉ je zvoleno ze skupiny sestávající z O-CH₂-alkylu,

0-CH₂-arylu a 0-arylu. Výhodně jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu představovány obecným vzorcem (II) uvedeným, níže:

ve kterém

Rg je zvolen ze skupiny sestávající z H, OH, OCH₃, Cl, F, CH,, CH₂CH₃ a CH(CH₃)₂,

R₁₀ je zvolen ze skupiny sestávající z H, Cl, F, CF₃ a CH₃, nebo

R₉ a R₁₀ tvoří případně substituovaný kondensovaný fenylový kruh, a • 9

I

9 9 i ^# · • · 9 • · 9 9

- 13 Rn je zvoleno z methylu, H nebo F.

Výhodněji je R_gH nebo OH. Výhodněji je R_gzvolen ze skupiny sestávající z OCH₃, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃ a CH(CH₃)₂. Výhodněji je R₁₀ zvolen ze skupiny sestávající z H, Cl, F a CH₃, nebo R₉ a R₁₀ tvoří kondensovaný arylový kruh. Výhodněji je R_n H nebo F. Výhodněji -A-B- skupina představuje -CH=CH-.

Ještě výhodněji je R_fiH. Ještě výhodněji je R_g zvolen ze skupiny sestávající z OCH₃, Cl, CH₃, CH₂CH₃ a CH(CH₃)₂. Ještě výhodněji je R₁₀H, R_uje H, nebo R, a R,_c dohromady tvoří kondensovaný arylový kruh.

Nej výhodněji je R_g OCH₃ nebo CH₂CH₃.

V obecném podvzorci (Ia) je výhodně zvolen ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl, F, Br, I a H. Výhodně jsou X₂, X₃ a X₄nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z Cl, F, Br, I a H. Výhodně R_:, R,' a R, jsou nezávisle zvoleny ze skupiny setávající z C^alkylu, C₃_₆cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu nebo arylC₃_,<alkylu.

V obecném podvzorci (Ia) jsou výhodněji R_lz R.' a R₂nezávisle H, alkyl, nebo aryl. Výhodněji je X, zvolen ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl, F, Br, I a H. Výhodněji X₂, X₃ a X₄jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z Cl, F, Br, I a H.

V obecném podvzorci (Ia) jsou ještě výhodněji R_x, R/a R₂ nezávisle C^alkyl nebo aryl. Ještě výhodněji je X₃CN, NO, nebo Cl. Ještě výhodněji je X, Cl nebo H. Ještě

·· • ·· · ···

·· ···»

- 14 výhodněji jsou X₃ a X₄H.

V obecném podvzorci (Ia), je X_xnej výhodněji CN nebo NO₂. Nej výhodněji je X₂C1.

V obecném podvzorci (lb), je X- výhodně zvolen ze skupiny sestávající z CN, NO₂, Cl, F, Br, I a H. Výhodně jsou X₂, X₃ a X/' nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z Cl, F, Br, I a H. Výhodně jsou R-. a R₂ nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z C^alkylu, C₃__Ěcykloalkylu, heterocykloalkylu nebo arylu, nebo R-” a R_z dohromady tvoří případně substituovaný 3- až 7-členný kruh.

V obecném podvzorci (lb) jsou výhodněji Rý’ a R₂ nezávisle, H, C,_₄alkyl, aryl, nebo R_x a R₂ dohromady tvoří případně substituovaný 4- až 7-členný kruh. Výhodnější substituenty, když je heteroatom N, zahrnují acyl, C^alkyl a aryl. Výhodněji je X_x zvolen ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl, F, Br, I a H. Výhodněji je X₂ zvolen ze skupiny sestávající z Cl, F, Br, I a H.

V obecném podvzorci (lb) jsou R-_ a R₂ ještě výhodněji nezávisle C^alkyl, aryl, nebo R_x a R₂ dohromady tvoří 4- až 7-členný kruh, jak je popsáno výše. Ještě výhodněji je X/’ CN, N0₂nebo Cl. Ještě výhodněji je X₂ Cl nebo H.

V obecném podvzorci (lb) nej výhodně ji tvoří R-. a R₂ dohromady 4- až 7členný kruh popsaný výše. Nej výhodněji je X/' CN nebo N0₂. Nej výhodně ji je X_? Cl.

V obecném podvzorci (Ic) je výhodně X, ' zvolen ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl, F, Br, I a H. Výhodně * · 9 9 • 9 9 9

9 I

9 O 9 · 9

9 9 >

9 9 <

9 9 9

9 9 ·

9 9 # » «9

- 15 jsou X₂ ' , X₃' a X₄ nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z Cl, F, Br, I a H. Výhodně jsou R-_' a R₂' nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z C₂_,alkylu, C₃_₆cykloalkylu, heterocykloalkylu nebo arylu, nebo R.' a R₂' dohromady tvoří případně substituovaný 3- až 7-členný kruh.

V obecném podvzorci (Ic) jsou výhodněji R₁' a R, ' nezávisle H, C—alkyl nebo aryl, nebo R/'' a R₂ ' dohromady tvoří případně substituovaný 4- až 7členný kruh, případně obsahující heteroatom zvolený z 0, S, a N. Výhodnější substituenty, když je heteroatomem N, zahrnují acyl, C^alkyl a aryl. Výhodněji je X/” zvolen ze skupiny sestávající z CN, NO₂, Cl, F, Br, I a H. Výhodněji jsou X₂' , X₃ ¹ a X„' nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z Cl, F, Br, I a H.

V obecném podvzorci (1c) jsou ještě výhodněji R/’' a R₂ ' nezáísle C^alkyl nebo aryl, nebo R/’' a R₂' dohromady tvoří 4- až 7-členný kruh, jak je popsáno výše. Ještě výhodněji je X/’' CN, NO₂, nebo Cl. Ještě výhodněji je X₂ ' Cl nebo H. Ještě výhodněji jsou X₃ ' a X₄ ' H.

V obecném podvzorci nej výhodněji R-. ' a R₂ ' dohromady tvoří 4- až 7-členný kruh, jak je popsáno výše. Nej výhodněji je X/’ ’ CN nebo N0₂. Nej výhodně ji je X₂' Cl.

V obecném podvzorci (Id) je výhodně D zvolen ze skupiny sestávající z Br, 1, Cl a F, R, OR, SR, a H. Výhodně je R,^IV zvolen ze skupiny sestávající z (CH2)„CO2R' (CH2)PCO2H, (CH2) nCONR' 2, (CH2)rCH2OR' , OR', SR', R' a H, kde R' je C^alkyl nebo C3_scykloalkyl, nebo Rg^vje O, tvořící keton, takže Y Ry^vpředstavuje -C=O. Výhodně je R2^;v zvolen

• · 9 • »99 • · • 9 9

9

9 9 » 9 9 9

9 ·ϊ ze skupiny sestávající z vodíku, CN, NO₂, Cl,

Br, F a I.

V obecném podvzorci (Id) výhodněji D je H. Výhodněji každé E je C. Výhodněji je X' CH,, O nebo NH. Výhodněji Y je.C nebo N. Výhodněji je R 'CH.CC-R', SR', nebo 0, vytvářející keton. Výhodněji je R,^iV zvolen ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl a H.

V obecném vzorci (Id) ještě výhodněji je X' CH₂nebo O. Ještě výhodněji je R/^v CH2CO2R' nebo SR'. Ještě výhodněji je R2^1VH, CN nebo NO?.

V obecném vzorci (Id) je nejvýhodněji X' CH₂.

Nej výhodně ji je Y C. Nej výhodněji je R₂-^v CN nebo N0₂.

Jak je zde používáno, alkyl se uvádí ve vztahu s případně substituovanou uhlovodíkovou skupinou spojenou jednoduchou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku. Alkylová uhlovodíková skupina může být lineární, rozvětvená nebo cyklická, nasycená nebo nenasycená cyklická, nasycená nebo nenasycená. Substituenty jsou zvoleny z arylu F, Cl, Br,

I, N(R)₂, SR a OR, kde R představuje C₂.,alkyl nebo C₃-₆cykloalkyl, pokud není naznačeno jinak. Výhodně nejsou přítomny více než tří substituenty. Výhodně je alkylová skupina nesubstituovaná. Výhodně je alkylová skupina lineární. Výhodně je alkylová skupina nasycená. Výhodně je alkylová skupina nesubstituovaná.

Jak je zde používáno, cykloalkyl se vztahuje k případně substituovanému 3- až 7-členný karbocyklickému kruhu, ve kterém jsou jakékoli substituenty zvoleny ze skupiny sestávající z, F, Cl, Br, I, N(R)₂, SR a OR, kde R

Λ » 9

9 9 9

9 9 I ♦ 9 9 9 9

9 9 9

- 17 představuje C-_₄alkyl nebo C₃.₆cykloalkyl, pokud není naznačeno jinak.

Jak je zde používáno, heterocykloalkyl se vztahuje k případně substituovaným 4-, 5-, 6- nebo 7-členným heterocyklickým kruhům obsahujícím 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0 a S.

Jak je zde používáno, aryl se vztahuje k případně substituované aromatické skupině s přinejmenším jedním kruhem, který má konjugovaný pi-elektronový systém, obsahující až 2 konjugované nebo kondensované kruhové systémy. Aryl zahrnuje karbocykličkou arylovou skupinu a biarylovou skupinu, které obě mohou být případně substituovány. Výhodný aryl zahrnuje fenyl a naftyl. Výhodnější aryl zahrnuje fenyl. Výhodné substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z halogenu, C^alkylu, OCF₃, CF₃, OMe, CN, OSO₂R a N0₂, kde R representuje C^alkyl nebo C₃_₆cykloalkyl.

Jak je zde používáno, acyl se vztahuje k C^alkylkarbonylu.

Jak je zde používáno, alkenyl se vztahuje k případně substituované uhlovodíkové skupině, která má přinejmenší jednu dvojnou vazbu spojující dva atomy uhlíku, a která obsahuje až 5 atomů uhlíku spolu spojených.

Alkenylový uhlovodíkový řetězec může být přímý, rozvětvený nebo cyklický. Jakékoli substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z halogenu, C-.₄alkylu, OCF₃, CF₃, OMe, CN, OSO₂R a N0₂, kde R představuje C^alkyl nebo C₃„_gcykloalkyl. Výhodně je alkenylová skupina nesubstituovaná.

• »	•	» «	• ·	• ·	»
•	•		• · * *	•	v
•	•		« * · · ·	•	9
• • « · ·	• • · ·	• • »	fr « · · • < · * · ·	• Φ ·	•

- 18 Jak je zde používáno, alkinyl” se uvádí ve vztahu k případně substituované uhlovodíkové skupině, která obsahuje přinejmenším jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku, a která obsahuje až 5 atomů uhlíku spolu spojených. Alkinylová uhlovodíková skupina může být s přímým řetězcem, rozvětvená nebo cyklická. Jakékoli substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z halogenu, C,.₄alkylu, OCF₃, CF₃, OMe, CN, OS0₂R a N0₂, kde R představuje C-,_₄alkyl nebo C₃_₆cykloalkyl. Výhodně je alkinylová skupina nesubstituovaná.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemických nebo opticky aktivních formách.

U všech z těchto sloučenin a diastereoisomerů se má za to, že jsou zahrnuty do předloženého vynálezu.

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují následující sloučeniny:

(R) -3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino)propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-(4-methylfenylsulfonyl)amino)fenoxy]-1 -[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-methyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, • · · · • · · · «ř · • ·· « <1 · · ·

• 4 • · a · » · · v • · · « « · « · * « · · · • · · ·

- 19 (R) -3-[2-kyan-4-[N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy] 1-[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4- [N-benzyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy] 1-[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-(N-methylsulfonylamino)fenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4- [N-benzyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy] 1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino] fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethytamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4- [N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino] fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(benzyloxy)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino] fenoxy]-1- (1,l-dimethyl-3-fenylpropylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4- [N-benzyl-N-(4-methyifenylsulfonyl)amino] fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-4-fenylbutylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4- (N-benzyl-N-ethylkarbonyl)fenoxy)-1-[1, l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4 - (N-benzyl-N'-morfolin)ureido)fenoxy]-1-

9· ·	• ·	• ·	9 »	« ·
9		•	• ·	* <9	•	9
9		• 9	tf 9	* · *	•	•
•		•	9 9	• 9	•	9
a · · ·	• · ·	99	9 9 9«	9 ·	9	•

- 20 -[1, l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4- (N-benzyl-N¹-morfolino)ureido]fenoxy)-1- [1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4- (N-methyl-N'-morfolino)ureido]fenoxy]-1-[1, l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-(N-methyl-N'-morfolino)ureido]fenoxy]-1-[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl·)ethylamino)-3-[2-kyan-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-propylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3[2-kyan-4-(N-piperidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3[2-kyan-4-(N-morfolinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3[2,3-dichlor-4-(N-morfolinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]—3— [2,3-dichlor-4-(N-morfolinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3[2,3-dichlor-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol,

- 21 (R)-1-[1,1-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2,3-dichlor-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan,3-chlor-4-(N-morfolinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan, 3-chlor-4-(N-morfolinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan,3-chlor-4-[N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]-propan-2-ol, \ (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan,3-chlor-4- (N, N-dipropylaminokarbony^L) fenoxy] propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-pyrrolidinylkarbony1)fenoxy]propan-2-o1, (R) -1-(1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-[N-piperazinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4(N-piperidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-morfolinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-

	• «· · ·	« ·	9 ·
• * 9	• 9 9 ·	» ·	9 4

	» · ·	• ·	« 9
• · « ·	1« · « 9 ·	9 «	• ·

- 22 -(N-piperazinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4(N-pyrrolidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-3-(fenyl)propylamino]-3-[2-kyan-4(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy)-propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-4- (fenyl)butylamino]-3-[2-kyan-4(N, N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-3-(fenoxy)propylamino]-3-[2-kyan-4(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, a (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(oxybenzyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-dipropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-dipropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxy propyl]-2-(2,3-dichlorfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-dimethylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2- (4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N- [3-(2,3-dichlor-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N- [3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-pyrrolidinsulfamyl)fenoxy-2(R) ♦ · · 4 «» • * »

♦ ·4 4 • · · · ♦ ♦ · · 4 · 4 4 · '♦ 4 · * · * » · · · 4 4 ♦

4·· 4 · 4 4 · 4 » 4 4 ·

- 23 -hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-pyrrolidinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-thiomorfolinsuIfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylamin,

N- [3- (S-chlor-Z-kyan^-thiomorfolinsulfamyl) fenoxy-2 (R) -hydroxypropyl]-2- (4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(2’-kyaneth-l-yl)cyklopropylsulfamoyl) fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-di methylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(2'-kyaneth-l-yl)cyklopropylsulfamoyl] fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-napthyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(benzylcyklopropyl)sulfamoyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(napthyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(benzylcyklopropyl)sulfamoyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(4¹-N-terc.-butoxykarbonylpiperazin)sulfamyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl] -2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin, ·» · ·* · · < š> · · · · > · • · t ♦ · • ♦ · · · · • · '♦ · · • ·· · · · · ♦ · ··«· • ♦ · « * « · w • « « ·· • * · · • « « · • · · ·

- 24 N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(4'-N-terc.-butoxykarbonylpiperazin)sulfamyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naftyl)1,1-dimethylethylamin,

N—[3-(2,3-dichlor-4-dipropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxy propyl]-2-(2-naftyl)-1,1 dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-pyrrolidinlsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-pyperidinlsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-cyklopropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-dipropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2- (4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-propylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl] -2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-sulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl] -2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-methylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl] -2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-pyrrolidinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-fluorfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N- [3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)• · • · ♦ ·· · 9 9* • 999 9 99 · * « 9 9

9 9 9 9 · · * »

9 9 9 9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9999 99 99

- 25 -hydroxypropyl]-2- (benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-3-fenyl-l,1-dimethylpropylamin a

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-4-fenyl-l,1-dimethylbutylamin, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino)-3-[10,ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a, d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10,ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2- (2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S) -kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2- (4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan

-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, [R]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10, ll-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)• * * ·» ·· »♦ »t * * · · 9 9 9 9 W 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 * *··» ···»·· • · · · · t · » « ··«· ··· «· 9999 99 99

- 26 -kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10, ll-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]-propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(Z-naftyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-{4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-3-fenyl-propylamino]-3-[10,11• · *

• ·· ·

9 9 9 9 9 9

9 ♦ 9 · · · * • · · · · · · ♦ · ·· · · It · «

- 27 -dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]prcpan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-4-fenyl-butylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-fenoxyethylamino]-3-[10,11-dihydro— 2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-oxybenzylethylamino] -3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3- [3-oxy-dibenz [b,f] [1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-4fenyl)butylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-2-oxybenzyl)-ethylamino]-3-[3-oxydibenz[b, f] [1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-[(2-naftalenyl)ethylamino]]-3- [3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f] [1,4]···» • 9

- 28 oxazepin]-2-propanolu monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-4-fenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b, f ] [1,4]oxazepin]-2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b, f][1.4] oxazepin]-2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3- [3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f] [1,4]oxazepin 11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-(1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3- [3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f) [1,4]oxazepin 11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-4-fenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]— oxazepin-11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyt-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b, f][1.4] oxazepin-11 (10H)-karboxymethyl]propan-2-olu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodné jsou trifluoracetatové a hydrochloridové • · * · 9 · · · 9 • · · · 9 99 « » · « , • · ·· · 9 · 9 · • 999 9 «99 99 9 • * 999 9999

9·99 999 Μ 9999 99 «9

- 29 soli. Výhodnější jsou hydrochloridové soli.

Výhodnější sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnuj i:

(R) -3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino] -propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-methyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-(N-methylsulfonylamino)fenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-(1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino)-propan-2-ol a (R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-nafthyl)ethylamino]propan- 30 • · · • 9 · · • · • * • · ···· ··· ·· ·9 • · · 9 • · 9 ♦ · · ·· ··<· ·· ·· • · · 9 • · · · • ♦ 9 9 • · · » ·· «·

-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-(N-benzyl-N'-morfolino)ureidofenoxy]-1-[1, l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-(N-benzyl-N'-morfolino)ureidofenoxy]-1[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-oL, (R) -3-[2-kyan-4-(N-methyl-N'-morfolino)ureidofenoxy]-1-[1, l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-(2-kyan-4-(N-methyl-N'-morfolino)ureidofenoxy]-1- [1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3- [2-kyan-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino)-3-[2-kyan-4-(N-piperidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-(1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan,3-chlor-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan, 3-chlor-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-pyrrolidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, • ·

- 31 (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-piperidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-pyrrolidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol,

N-[3-(3-chlor-2-kyan~4-dimethylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2- (4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl] -2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-pyrrolidínsuifamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydro xypropyl]-2- (2-naftyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-thiomorfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-thiomorfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(benzyl-cyklopropyl)sulfamoyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-napthyl)-1,1-dimethylethylamin, • Φ ΦΦ » φ φ « » Φ Φ 1 • φ φ « ► · φ «

- 32 Ν-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(benzyl-cyklopropyl)sulfamoyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-dipropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl] -2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-pyrrolidinolsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-piperidinolsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,l-dimethvlethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(2'-kyaneth-l-yl)-cyklopropylsulfamoyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(2'-kyaneth-l-yl)cyklopropylsulfamoyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl)-2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-dipropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinsulfamyl)henoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-3-fenyl-l,1-dimethylpropylamin,

- 33 N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinsulfamyl)fenoxy-2(R) -hydroxypropyl]-4-fenyl-l,1-dimethylbutylamin, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3- [10, ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10,ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3[10-ethylthio-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan

-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3[10-ethylthio-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan

-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10,ll-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3• ·

·· 99 • · · 9 • · · 9 • · · ·

- 34 — [10, ll-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo [a,d]cyklohepten-10-(S) -kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino] -3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S) -kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino] -3- [10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-3-fenyl-propylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-4-fenyl-butylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-fenoxy-ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-oxybenzyl-ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol,

9» * ·· 9·

9 9 9 9 9 9 · • 9 · · 9 • 9 · · · · • 9 9 9 9

999« 999 99 9999

99

9 9 9

9 99

- 35 monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4)oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-4-fenyl)butylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin-11 (10 H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxydibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-[(2-naftalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3- [3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f] [1,4]oxazepin]-2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-fenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1, l-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanolu,

«·	*	··	··	··		• ·
• ·	··	• «	• ·	• *	•	•
•	•	« ·	•	• 9	•	•
						•
•	•	• *	•	• ·	•	•
···♦	···	·*	·«··	• ·

- 36 monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-{2-naftalenyl)ethylamino]-3- [3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f] [1,4)oxazepin -11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin 11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-fenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b, f][1.4] oxazepin-11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1.4] oxazepin-11 (10H)-karboxymethyl]propan-2-olu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Nejvýhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují:

(R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)aminofenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino ] propan-2-ol , (R) -3-[2-kyan-4-[N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy] -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-methyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino] propan-2-ol,

- 37 (R) -3-[2-kyan-4-[N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4- [N-benzyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4- (N-benzyl-N'-morfolino)ureido]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-(N-benzyl-N'-morfolino)ureidofenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol (R)-3-[2-kyan-4-(N-methyl-N'-morfolino)ureidofenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4- (N-methyl-N'-morfolino)ureidofenoxy]-1-[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-(2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3- [2-kyan-4-(Ν,Ν-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-34 4 4 4 ♦ 4 «4

4 · · 4 44 · • · · 4 · · · · « · 4 4 4» ·

4444 44 ·>

- 38 -[2-kyan-4-(N-piperidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-pyrrolidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-piperidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4- (N-pyrrolidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol,

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxy propyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-pyrrolidinsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2- (4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)hydroxypropyl]-2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-thiomorfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-thiomorfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-

• · ·	• t	9 9	• ·	9 ·
• 9	« ·			9	9	•	O ·	•	9
•		•		9		•	• ·	•	•
									9
•		•		9	•		9 9	•	9
• · * ·	• · ·		• ·		• ·	• «	• 9	9 9

- 39 -hydroxypropyl]-2- (4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin

N-[3-(2,3-dichlor-4-pyrrolidinolsulfamyl)fenoxy-2(R)hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfeny-l,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-piperidinolsulfamoyl)fenoxy-2(R) hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,i-dimethylethylamin,

N- [3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)hydroxypropyl]-2- (benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(2'-kyaneth-l-yl)-cyklopropylsulfamoyl]fenoxy-2 (R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(2'-kyaneth-l-yl)-cyklopropylsulfamoyl]fenoxy-2 (R) -hydroxypropyl]-2-(2-naftyl) -1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R) -hydroxypropyl}-2- (benzyloxy)-1,1-dimethylethylaminin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R) -hydroxypropyl]-4-fenyl-l,1-dimethylbutylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R) -hydroxypropyl)-3-fenyl-l,1-dimethylpropylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)hydroxypropyl]-4-fenyl-l,1-dimethylbutylamin, (R)-1-[1,l-dimethyl-2- (4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10, ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohep• 9 · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 *

9 9 9 • · 9 9 · ···· · · · 99 999

- 40 ten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10,ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10- (S)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10- (S)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10— -ethylthio-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(1ΌΗ)-on]-propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl) -3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-[(2-naftalenyl)ethylamino]-3- [3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f] [1,4]oxazepin]-2-propanolu, • 9 · ·» 99 99

9999 9999 9999

99 9 9999

999 9 · 9 9 * 9 9

9 999 9 9 9* • 999 999 99 9999 99 ·«

- 41 monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f] [1,4]oxazepin]-2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz(b, f] [1,4]oxazepin11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Přítomné sloučeniny mohou být formulovány jako jejich farmaceuticky přijatelné soli a komplexy. Farmaceuticky přijatelné soli jsou v množstvích a koncentracích, ve kterých jsou podávány, netoxickými solemi.

Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adiční soli s kyselinou, jako jsou adiční soli obsahující sulfát, hydrochlorid, fumarat, maleinat, fosfát, sulfamat, acetat, citrát, laktat, tartrat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, cyklohexylsulfamat a chinat. Farmaceuticky přijatelné soli mohou být získány z kyselin jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina maleinová, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina sulfamová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina fumarová a kyselina chinová.

• · • fr fr · · · · ·· • ♦ · · fr β» » · · ♦ fr • · · · · · · » · • · · · · fr····* fr · · · · · · · · ···· ··· fr* ···· fr· frfr

- 42 Farmaceuticky přijatelné soli také zahrnují adiční soli s bází, jako jsou adiční soli zahrnující benzathin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglu min, prokain, hliník, vápník, lithium, hořčík, draslík, sodík, amoniak, alkylamin a zinek, když jsou přítomny kyselé funkční skupiny, jako je kyselina karboxylová nebo fenol.

Předložený vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše, které mohou být připraveny pou žitím standardních technik. Všeobecná strategie přípravy výhodných sloučenin zde popsaná se může provádět tak, jak je popsáno v této části. Použitím protokolů zde popsaných jako model může osoba s běžnou zkušeností v oboru snadno připravit jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Schéma 1

OH i

X

NOS-O^^^ aceton zahřívání

OH

Schéma 2

Lil, koilidin zahřívání

A »· · · · · • · _γ Ε=ε^(θ)η|

V

- 44 Schéma 5 ί x_/^E=><^(D)n ά Η Atc^asH,

UL_Y^^á' _ u

HO.

_E=5x-(D)n

Yy/

SnCI,. Toluen Paiaformatdehyd zpětný tok, 18 h pÁ nBu^i

HO.

OHI

p-4

Hydraxytamn hvOfocfttorid EtjN. EtOH.zpětný tok., 18 h

HO.

E=Ez(D)n w

Schéma 7

9 9 ·· « · · · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 « · · « » · 9 » 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · · · · · « « * >···· 9 · « 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9

LiAIH,

THF

Αία, toiuexr bsh

Schéma*9

o

Obecný postup používaný k syntéze mnoha těchto sloučenin může být prováděn jak je popsáno ve schématu 1 uvedeném výše. Roztok arylalkoholu (X-OH) v acetonu se vystaví působení příslušné báze jako je K₂CO₃ a zahřívá se 15 minut. Přidá se R-glycidylnosylat a reakce pokračuje přes noc, aby se získal odpovídající glycídylether (schéma 1).

V případě alkylakoholu se použije silnější báze, např. NaH v DMF. Tento způsob může také být použit pro arylalkoholy. Roztok substituovaného glycidyletheru a přebytek aminu (obvykle 1, l-dimethyl-2-(4 -methyloxyfenyl)ethylamin) v • ·

- 46 absolutním ethanolu, acetonitrilu, THF nebo jakémkoli jiném podobném rozpouštědle se za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je LiClO,!, míchá přes noc za zpětného toku. Produkt se vyčistí chromatografií s normální fází. Hydrochloridové soli se připravují působením HCI na odpovídající volnou bázi buď v plynné fázi nebo jako 4M roztok dioxanu nebo jakoukoli jinou standardní metodou.

Syntéza odpovídájících o-substituovaných aryletherů je popsána ve schématech 2 až 9. Například působením K₂CO₃na 2-kyan-4-nitrofenol (schéma 2), následovaným působením methyljodidu, poskytuje odpovídající arylmethylether, působením Fe prášku nebo jakéhokoli jiného redukčního činidla schopného redukce nitroskupiny na arylskupině v přítomnosti nitrilu poskytuje odpovídající anilin. Reakce takto získaného anilinu s příslušným sulfonyl- nebo karbonylchloridem, jako je tosyl- nebo mesylchlorid nebo 4-morfolinkarbonylchlorid, v přítomnosti triethylaminu poskytuje odpovídající sulfonamid nebo močovinu. Alkylace dusíku sulfonamidu se může provádět cestou deprotonace příhodnou bází, jako je NaH, v příhodném nevodném rozpouštědle, jako je DMF, následovaná působením požadovaného alkylhalidu, jako je benzylbromid. Methylether se potom odstraní pomocí Me₃PhSi a I₂nebo pomocí Lil v kollidinu nebo jakoukoli jinou standardní metodou deprotekce známou chemikovi se znalostí oboru. Methylether disubstituovaný v polohách 2,3 (schéma 3) se vystaví působení bromu za přítomnosti Fe, což vede k regiospecifické bromaci. Výsledný bromid se potom může zpracovávat za karbonylamidačních podmínek, (Ph₃)₄Pd, CO, R_TR₂NH, DMF, zahřívat, aby se získal výsledný amid, který se deprotekuje pomocí Lil v kollidinu, aby se získal odpovídající arylalkohol. Působení SOC1₂na orto-substituovaný arylether (schéma 4), následované působením

Φ · # 99 • Φ · 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

ΦΦΦΦ φφφ ··

Φ Φ Φ Φ Φ Φ

9 ΦΦΦ·

Φ Φ·Φ· • Φφφφ

ΦΦΦΦ Φ· · ·

- 47 primárního nebo sekundárního aminu poskytuje p-sulfonamid. Methylether se pak odstraní pomocí Me₃PhSi a I₂nebo pomocí Lil v příhodném rozpouštědle, jako je kollidin, nebo jakoukoli jinou metodou deprotekce známou chemikovi se znalostí oboru (schéma 2), aby vznikl požadovaný arylalkohol. Methylarylether (schéma 5) se převede na odpovídající arylalkohol pomocí AlCl₃/EtSH. Kyanoskupina se selektivně zavede vedle arylalkoholu tak, že se na arylakohol působí paraformaldehydem a SnCl₄, aby se získal formylderivát. Převedení formylové skupiny na odpovídající oxim a dehydrace pomocí Ac₂O poskytne kyanoarylester. Finální hydrolýza arylesteru poskytne požadovaný arylalkohol. Deprotekce methylaryletheru ketonu (schéma 6) poskytne arylalkohol stejně jako thioenolether. Nukleofilní nahrazení arylfluoridu (schéma 7) draselnou solí fenolu poskytne biarylether, který se redukuje a potom cyklizuje, aby se získal cyklický amid, který se převede na odpovídající arylakohol prostřednictvím deprotekce pomocí AlCl₃/EtSH. Amid ze schématu 7 se redukuje na tricyklický anilid (schéma 8), který se převede na odpovídající arylalkohol prostřednictvím deprotekce pomocí AlCl₃/EtSH. Tricyklický anilid ze schématu 8 se alkyluje pomocí příslušné elektrofilní sloučeniny, aby se získal odpovídající N-alkylovaný materiál (schéma 9).

Příslušnou manipulací a deprotekcí jakékoli chemické funkce se postupy analogickými se schématy 1 až 9 dokončí syntéza zbývajících sloučenin obecného vzorce (I).

Aby mohla být sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl použita pro léčení lidí a jiných savců, je obyčejně formulována podle standardních farmaceutických praktik jako farmaceutický přípravek.

•» 4 4 4 · · · * 4 4 • 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 · • · · · · 4 · 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 · 4 4 4 4 4

4444 444 44 444· 44 «4

- 48 Kalcylitické sloučeniny mohou být podávány různými cestami včetně intravenózniho, intraperitoneálniho, subkutánního, intramuskulárniho, orálního, topického (transdermální ho) nebo transmukosálního podání. Pro systémové podání je výhodné podání orální. Pro orální podání mohou být sloučeniny například formulovány do konvenčních orálních lékových forem, jako jsou kapsle, tablety a tekuté přípravky, jako jsou sirupy, nálevy a koncentrované kapky.

Alternativně mohou být použity injekce (parenterální podání), t.j. intrámuskulární, intravenózní, intraperitoneální a subkutánní. Pro injekci jsou sloučeniny podle vynálezu formulovány v tekutých roztocích, výhodně ve fyziologicky kompatibilních pufrech nebo roztocích, jako je fyziologický roztok, Hankův roztok nebo Ringerův roztok. Sloučeniny mohou navíc být formulovány v pevné formě a opětovně rozpuštěny nebo suspendovány bezprostředné před použitím. Mohou být vytvořeny také lyofilizované formy.

Systémové podávání může být také také transmukosálními nebo transdermálními prostředky. Pro transmokosální nebo transdermální podání jsou v přípravku použity penetranty příslušné pro bariéru, která má být prostoupena. Takové pentranty jsou v oboru obecně známy a zahrnují například, pro transmukosální podání, žlučové kyseliny a deriváty kyseliny fusidové. K usnadnění permeace mohou navíc být použity detergenty. Transmukosální podání může být prostřednictvím nasálních sprayů, rektálních čípků nebo vaginálních čípků.

Pro topické podání mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány.do mazání, mastí, gelů nebo krémů a • · »· ·· • · · ·

- 49 je v oboru obecně známo.

Množství různých kalcylitických sloučenin, které mají být podávány, může být stanoveno standardními postupy, přičemž se vezmou v potaz takové faktory, jako je IC_5a a EC₅₀sloučeniny, biologický poločas sloučeniny, věk, velikost a hmotnost pacienta a nemoc nebo porucha provázející pacienta. Důležitost těchto a jiných faktorů, které mají být brány v potaz, jsou odborníkům s běžnou znalostí oboru známy.

Podávaná množství také závisí na cestách podání a stupni orální biologické dostupnosti. Například u sloučenin s nízkou orální biologickou dostupností budou muset být podávány relativně vyšší dávky nebo bude muset být zvýšen počet dávek.

Výhodně je přípravek ve formě dávkové jednotky. Pro orální aplikaci může být podána například tableta nebo kapsle, pro nasální aplikaci může být podána měřená aerosolová dávka, pro transdermální aplikaci může být podán topický přípravek nebo náplast a pro transmukosální dodání může být podána bukální náplast. V každém případě je dávkování takové, že pacientu se může podat jednotlivá dávka.

Každá dávková jednotka pro orální podání obsahuje vhodně od 0,01 do 500 mg/kg a výhodně od 0,1 do 50 mg/kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, počítáno jako volná báze. Denní dávka pro parenterální, nasální, orální inhalaci, transmukosální nebo transdermální cesty obsahuje vhodně od 0,01 mg do 100 mg/kg sloučeniny obecného vzorce (I). Topický přípravek obsahuje vhodně 0,01 až 5,0 % sloučeniny obecného vzorce ·♦ ·· ·· ·· • ♦ · · · · · · • · · 9 9 9 9

9 ,9 99 99 9

9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9

- 50 (I). Aktivní složka může být podávána 1- až 6-krát za den, výhodně jednou, dostatečně, aby se projevila požadovaná aktivita, jak je snadno zřejmé odborníkovi v oboru.

Jak je zde používáno, modulátor znamená antagonista.

Jak je zde používáno, léčení nemoci zahrnuje, ale není omezeno na, prevenci, zpomalení a profylaxi nemoci.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu výhodně vykazují poměr vazby na β-receptor k vazbě na receptor vápníku (v hodnotách KJ 3 nebo více, výhodněji 10 nebo více, nej výhodněji 30 nebo více.

Nemoci a poruchy, které mohou být léčeny nebo proti nimž může být prováděna prevence, založené na postižených buňkách, zahrnují nemoci a poruchy spojené s kostmi a minerály, hypoparathyroidismus, nemoci centrálního nervového systému, jako jsou záchvaty, mrtvice, poranění hlavy, poranění míchy, hypoxií navozené poškození nervových buněk, jaké se objevuje při srdečním bloku nebo novorozenecké tísni, epilepsie, neurodegenerativní nemoci, jako jsou Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc a Parkinsonova nemoc, demence, svalové napětí, deprese, úzkost, panická úzkostná porucha, obsedantní-kompulsivní porucha, postraumatická stresová porucha, schizofrenie, neuroleptický maligní syndrom a Tourettův syndrom, nemoci zahrnující nadměrnou reabsorpci vody v ledvinách, jako je syndrom nevhodné sekrece ADH (SIADH), nemoci zahrnující abnormálně nízké sérové hladiny parathyroidálního hormonu, cirhózu, městnavé srdeční selhání a nefrózu, hypetensi, prevenci a/nebo snižování renální toxicity kationtových antibiotik (např. aminoglykosidových antibiotik), poruchy střevní motility, • 9 · · · 9 9 · · ·· · • · 9 9 · « « · · fr · ·· · „ * · · · · ·

- 51 jako je průjem a spastické tlusté střevo, gastrointestinální vředové choroby, gastrointestinální choroby s nadměrnou absorpcí vápníku, jako je sarkoidóza, autoimunní choroby a rejekce orgánových transplantátů, skvamózní buněčný karcinom a pankreatitida.

Ve výhodném ztělesnění předloženého vynálezu se předložené sloučeniny použity ke zvýšení hladin sérového parathyroidálního hormonu (PTH) pulsačním způsobem. Zvýšení sérových hladin PTH může být užitečné při léčení nemocí jako je hypoparathyroidismus, osteosarkom, periodontální nemoc, zlomenina, osteoartritida, revmatoidní artritida, Pagetova choroba, humorální hyperkalcémie doprovázená zhoubným bujením a osteoporóza. Zvýšení sérových hladin PTH může být použito pro léčení různých nemocí zahrnujících nemoci týkající se kostí a minerálů.

Různá ztělesnění předloženého vynálezu zahrnují podávání sloučeniny pacientovi, aby se způsobilo zvýšení sérového PTH, které bude trvat až 1 hodinu, 1 hodinu až 24 hodin, 1 hodinu až 12 hodin, 1 hodinu až 6 hodin, 1 hodinu až 5 hodin, 1 hodinu až 4 hodiny, 2 až 5 hodin, 2 hodiny až 4 hodiny nebo 3 hodiny až asi 6 hodin.

Různá další ztělesnění zahrnují podávání sloučeniny pacientovi, aby se způsobilo zvýšení sérového PTH až 0,5-krát, 0,5- až 5-krát, 5- až 10-krát a přinejmenším 10-krát vyšší, než vrcholné sérové PTH u pacienta.

Vrcholná sérová hladina se měří vzhledem k pacientovi nepodstupujícímu léčbu.

Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou při orálním podání aktivní,

··

0 0 0

0 0 ·

0 0 0

0 00

- 52 mohou být formulovány jako sirupy, tablety, kapsle a pastilky. Sirupový přípravek bude obecně sestávat ze suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo soli v tekutém nosiči, například ethanolu, oleji z podzemnice olejně, olivovém oleji, glycerinu nebo vodě s ochucovadlem nebo barvivém. Tam, kde je přípravek ve formě tablety, může být použit jakýkoli nosič rutinně používaný pro přípravu pevných formulací. Příklady takových nosičů zahrnují stearat hořečnatý, bílou hlinku, talek, želatinu, akacii, kyselinu stearovou, škrob, laktózu a sacharózu. Tam, kde je přípravek ve formě kapsle, je vhodná jakákoli rutinní enkapsulace, například za použití výše zmíněných nosičů v kapsli z tuhé želatiny. Tam, kde je přípravek ve formě kapsle se skořápkou z měkké želatiny, může se uvažovat o jakémkoli farmaceutickém nosiči rutinně používaném pro přípravu dispersí nebo suspenzí, například vodné gumy, celulózy, silikáty nebo oleje, a které jsou inkorporovány do kapsle z měkké želatiny.

Typické parenterální přípravky sestávají z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosiči, případně obsahují parenterálně přijatelný olej, například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, arachidový olej nebo sezamový olej.

Typické přípravky pro inhalaci jsou ve formě roztoku, suspenze nebo emulse, která může být podávána jako suchý prášek nebo ve formě aerosolu za použití konvenčního hnacího plynu, jako je dichlordifluormethan nebo trichlorfluormethan.

Typický čípkový přípravek zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, • · 9 99 ·· · · · ·

9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9.999 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9999 99 99

- 53 která je při takovém použití aktivní, s vázacím a/nebo lubrikačním činidlem, například polymerními glykoly, želatinami, kakaovým máslem nebo jinými rostlinnými vosky nebo tuky tajícími při nízkých teplotách nebo jejich syntetickými analogy.

Typické dermální a transdermální přípravky zahrnují konvenční vodný nebo nevodný nosič, například krém, mazání, lotio nebo pastu nebo jsou ve formě medikovaného hojivého obvazu, náplasti nebo membrány.

Výhodně je přípravek ve formě dávkové jednotky, například v tabletě, kapsli nebo odměřené aerosolové dávce tak, aby si pacient mohl dát jednotlivou dávku.

Při podávání sloučenin podle předloženého vynálezu v souladu s předloženým vynáezem se neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky.

Biologické aktivity sloučenin obecného vzorce (I) jsou ukázány následujícími testy:

(I) Stanovení inhibitoru receptorů vápníku

Kalcylitická aktivita se měří stanovením IC_5C testované sloučeniny při blokování vzestupu intracelulárního Ca²⁺navozeného extracelulárním Ca²⁺v buňkách HEK 293 4.0-7 stabilně exprimujících lidský receptor vápníku.

Buňky HEK 293 4.0-7 byly získány tak, jak je popsáno v Rogers a kol·., J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1, S483 (1995) (zde zahrnuto jako odkaz). Vzestupy intracelulárního Ca²⁺ byly navozeny zvýšením extracelulárního Ca²⁺ z 1 na ·· · ·· ·· ·· ·· • » ·· ···· * · · « • * · · ····· • ········»* • · · · · · · · · ···· ··· «r ···· ·· ··

- 54 1,75 mM. Intrcelulární Ca²⁺ bylo měřeno za použití fluo-3, fuorescentního indikátoru vápníku.

Postup byl následující:

Buňky se udržují v lahvích T-150 v selekčním mediu (DMEM doplněné 10% fetálním hovězím sérem a 200pg/ml hygromycinu B) , pod směsí 5 % CO₂:95 % vzduchu při 37 °C a byly pěstovány až do 90% sbíhání. Medium se slije a buněčná monovrstva se dvakrát promyje fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (PBS) udržovaným při teplotě 37 °C. Po druhém promytí se přidá 6 ml 0,02% EDTA v PBS a 4 minuty se inkubuje při 37 ^,5C. Po inkubaci se buňky dispergují jemným protřepáním. Buňky ze 2 nebo 3 lahví se spojí dohromady a peletují (100 x g). Buněčná peleta se resuspenduje v 10 až 15 ml SPF-PCB+ a opět se odstředěním peletuje. Toto promytí se provede 2krát. Pufr příštítných buněk prostý sulfátu a fosfátu (SPF-PCB) obsahuje 20 mM Na-Hepes, pH 7,4, 126 mM NaCl, 5 mM KC1 a 1 mM MgCl2. SPF-PCB se připraví a skladuje při 4 ³C. V den použití se SPF-PCB doplní lmg/ml D-glukózy a 1 mM CaCl2 a potom se rozdělí na 2 části. K jedné části se přidá albumin z hovězího séra (BSA, frakce V, ICN) v dávce 5 mg/ml (SPF-PCB+). Tento pufr se použije pro promývání, ukládání a udržování buněk. Frakce bez BSA se použije pro ředění buněk v kyvetě pro měření fluorescence. Pelety se resuspendují v 10 ml SPF-PCB+ obsahující 2,2 μΜ fluo-3 (Molecular Probes) a při teplotě místnosti se inkubuje 35 minut. Po inkubační době se buňky peletují odstředěním. Vzniklé pelety se promyji SPF-PCB+. Po tomto promytí se buňky resuspendují v SPF-PCB+ na hustotu 1 až 2xl0⁶buněk/ml. Pro zaznamenání fluorescentních signálů se 300 μΐ buněčné suspenze naředí 1,2 ml pufru SPF obsahujícím 1 mM CaCl₂a 1 mg/ml • 9 • 9

999

V 9

9999

99

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

99

- 55 D-glukózy. Měření fluorescence se provádí při 37 °C, přičemž se při používání spektrofluorimetru konstantně míchá. Excitační a emisní vlnové délky se měří při 485 respektive při 535 nm. Ke kalibraci fluorescenčních signálů se přidá digitonin (5 mg/ml v ethanolu), aby se získalo a zřejmé F_mi„ se stanoví přidáním Tris-EGTA (2,5 M Tris-báze, 0,3 M EGTA). Koncentrace intracelulárního vápníku se vypočítá podle následujícího vzorce:

intracelulární vápník = (F-F^n/F,^) xKd, kde Kd = 400 nm.

Ke stanovení potenciální kalcilytické aktivity testovaných sloučenin se buňky inkubují s testovanou sloučeninou (nebo vehikulem jako kontrolou) 90 vteřin před zvýšením koncentrace extracelulárního Ca²“ z 1 na 2 mM. Kalcylitické sloučeniny byly detekovány podle jejich schopnosti blokovat, v závislosti na koncentraci, zvýšení koncentrace intracelulárního Ca^2T navozeného extracelulárním Ca²⁺.

Obecně ty sloučeniny, které mají při stanovení inhibitoru receptorů vápníku nižší hodnoty IC_5C, jsou výhodnějšími sloučeninami. Sloučeniny mající IC₅₀ vyšší než 50μΜ se považují za neaktivní. Výhodné sloučeniny jsou ty, které mají IC₅₀ 10pm nebo nižší, výhodnější mají IC₅₀ lpm a nejvýhodnější sloučeniny mají IC₅₀ 0,l pm nebo nižší.

(II) Stanovení vazby na receptor vápníku

Buňky HEK 293 4.0-7 stabilně transfikované lidským příštítným receptorem vápníku (HuPCaR'') se vypěstují v • · • ·

J9 · * * • · ♦ · · «1 · · ♦ ♦ • i · ♦ 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9999 99 99 • '·

- 56 lahvích na pěstování tkáňových kultur T 180. Plasmatická membrána se získá polytronovou homogenizací nebo douncing v pufru (50 mM Tris-HCl pH 7,4, 1 mM EDTA, 3 mM MgCl₂) za přítomnosti koktejlu inhibitorů proteáz obsahujících 1 μΜ leupeptinu, 0,04 μΜ pepstatinu a 1 μΜ PMSF. Membrány alikvotů se bleskově zmrazí a skladují při -80 °C. Sloučeniny značené ³H se radiačně označí na radiospecifickou aktivitu 81xl0^:c 3q/rrtmol a alikvotují a skladují při teplotě kapalného dusíku, aby se zajistila radiochemická stabilita.

Typická reakční směs obsahuje 2 nM Ή sloučeniny ( (R, R) -N-4'-methoxy-terč.-3-3'-methyl-1'-ethylfenyl-1-(1-naftyl)ethylamin, 4 až 10 gg membrány v homogenizačním pufru obsahujícím 0,1 % želatiny a 10 % EtOH v reakčním objemu 0,5 ml. Inkubace se provádí v polyethylenových zkumavkách o rozměrech 12 x 75 v lázni ledové vody. Do každé zkumavky se přidá 25 μΐ testovaného vzorku v 100% EtOH, následuje 400 μΐ studeného inkubačního pufru a 25 μΐ 20nM ³H-sloučeniny v 100% EtOH. Vazebná reakce se iniciuje přidáním 50 μΐ obsahujících 80 až 200 pg/ml membrán HEK 293 4.0-7 naředěných v inkubačním pufru a nechá se 30 minut inkubovat při 4 °C. Promývacím pufrem je 50mM Tris-HCl obsahující 0,1 % PEI. Nespecifická vazba se stanoví přidáním lOOnásobného přebytku neznačeného homologního ligandu a obecně představuje 30 % celkové vazby. Vazebná reakce se ukončí rychlou filtrací na GF/C filtrech předem ošetřených 1% PEI za použití Brandel Harvestor. Filtry jsou umístěny ve scintilační tekutině a radioaktivita se stanoví kapalinovým scintilačním čítáním.

(III) Stanovení vazby na fi-receptor ···« ···· · · · ♦ ·· β · · · · · * • · β · · ♦♦··«·

A · ··· · · ♦ ·· «··· ··· ©· ···· ·· ·»

- 57 Stanovení vazby na β-receptor se provádí následovně. Inkubce se provádějí v polypropylenových zkumavkách ve vodní lázni o 37 °C. Do každé zkumavky se přidá 50 μΐ testovaného vzorku, následuje 300 μΐ testovacího pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,5) a 50 μΐ 20nM [³H]-dihydroalprenololu. Vazebná reakce se iniciuje přidáním 100 μΐ obsahujících 3,75 mg/ml dobře promytých membrán krysí mozkové kůry v testovacím pufr a nechá se 30 minut inkubovat při 37 °C. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 10μΜ alprenololu. Konečná koncentrace reaktantů je 2 nM [³H]-dihydroalprenololu a 75 mg/ml membrán z krysí mozkové kůry v reakčním objemu 0,5 ml.

Vazebná reakce se ukončí rychlou filtrací s ledově studeným testovacím pufrem na GF/C filtrech (Brandel, Gaithersburg, MD), které byly 15 minut předtím namočeny v testovacím pufru. Reakční směs je napřed naředšna 3 mi studeného testovacího pufru (4 °C) a potom nasáta na filtr, následuje promytí 3 x 3 ml. Filtrační disky se umístí do 7ml polypropylenových scintilačních nádobek s 5 ml ScintiSafe 50% (Fischer Scientific, Pittsburg, PA) a přes noc čítány.

β-Adrenergní aktivita může být snížena použitím příhodných funkčních skupin a strukturních modifikací. Aktivita na β-adrenergním receptoru a vazba na β-adrenergní receptor mohou být měřeny použitím stnadardních technik. Například viz Riva a kol., Mol. Pharmacol. 36, 201 - 210 (1989).

V jednom ztělesnění předloženého vynálezu mají kalcylitické sloučeniny PC rovno nebo větší než 0,1 μΜ na β-adrenergním receptoru jak bylo změřeno za použití výše • Λ 9-Λ ί :: ί * · · 9.

·· 9 *

- 58 zmíněného stanovení vazby na β-adrenergní receptor. V jiných ztělesněních mají kalcylitické sloučeniny za použití stanovení vazby na β-adrenergní receptor K_xrovno nebo větší než 1,0 μΜ a K₃ rovno nebo větší než 10,0 μΜ.

Následující příklady jsou ilustrativními, ale nikoliv omezujícími ztělesněními předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava hydrochloridové soli (R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-olu,

a) 5-Nitro-2-methoxybenzonitril

Směs 2-kyan-4-nitrofenolu (35 g, 21 mmol), K₂C0₃ (5,9 g, 42 mmol) a Mel (9,08 g, 64 mmol) v acetonu (50 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí a odpaří, vloží do vody, míchá, žlutá pevná látka se zfiltruje, vysuší na vzduchu (3,0 g 79%). ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) : d 4,08 (s, 3H) , 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 8,5 (m, 2H) .

b) 5-Amino-2-methoxybenzonitril

Sloučenina z příkladu l(a) (8,5 g, 47,7 mmol) uvedeného výše, Fe prášek (13,3 g, 238,6 mmol) a NH₄C1 (1,3 g, 23,9 mmol) v EtOH/H₂0 (100 ml, 9:1) se 2 hodiny *

»9 99 « · « 9

9 · f ♦ ♦ • 3 9

9999 t

i *>·

- 59 zahřívají ke zpětnému toku. Směs se filtruje horká.

Filtrát se odpaří, vyjme se vodou, míchá, filtruje a a takto získaná hnědá pevná látka se vysuší na vzduchu, aby se získalo 5,0 g (71 %) výše jmenované sloučeniny. 'Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) : d 4,08 (s, 3H) , 5,50 (s, 2H) , 7,12 (d, J =9,2 Hz, 1H), 8,50 (m, 2H).

c) 2-Methoxy-5-[(N-4-methylfenyl)sulfonyi]aminobenzonitril

K míchané směsi sloučeniny z příkladu 1 (b) (2,0 g,

13,6 mmol) a Et₃N (1,44 g, 14,7 mol) v CH₂C1₂ (20 ml) se přidá p-toluensulfonylchlorid (2,72 g, 14,7, 5 mmol). Po celonočním míchání při teplotě místnosti se směs odpaří, vloží do vody, extrahuje EtOAc, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO₄, zfiltruje, odpaří a trituruje Et₂O, aby se získalo 2,50 g (60%) výše jmenované sloučeniny jako

bělavé pevné	látky	. NMR	(400	MHz,	CDC1₃) :	d 2,48	(s,
3H) , 3,95 (s,	3H) ,	6,80 (d,	J =	9,1	Hz, 2H),	7,03 (	d, J
9,2 Hz, 1H),	7,40	(m, 2H),	7,52	(d,	J = 9,1	Hz, 2H)	, 9,55

(s, 1H).

d) 2-Methoxy-5-[(N-4-methyifenyl)sulfonyl-N-benzyl]aminobenzonitril

K míchané suspenzi NaH (předem promyté hexanem, 60% olej, 0,15 g, 3,6 mmol) v DMF (20 ml) se po částech přidá sloučenina z příkladu 1 (c) (1,0 g, 3,3 mmol). Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá benzylbromide (0,6 g, 3,4 mmol) a přes noc se pokračuje v míchání při teplotě místnosti. Reakce ve směsi se přeruší vodou, extrahuje se EtOAc. Organické extrakty se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO₄ a odpaří, aby se získalo 0,7 g (58%) • 4 « »· 4 4 4 4 ··

4··· 4 4*4 « 4 ·

4 4 ? 4 · f 4 » • · 4 4 4 · * < « · *,' • 4 444 «4*4 • 444 444 444« <~Ί

- 60 výše jmenované sloučeniny jako hnědé pevné látky. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : d 2,49 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 4,68 (s,

2H) , 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 2H).

e) 2-Hydroxyl-5-[(N-4-methylfenyl)sulfonyl-N-benzyl]aminobenzonitril

Směs sloučeniny z příkladu 1(d) (0,70 g, 1,7 mmol),

PhSiMe3 (0,41 g, 2,6 mmol) a jodu (0,67 g, 2,6751 mmol) se při 130 °C 3 h zahřívá. Směs se ochladí a přidá se nasycený vodný NaHSO, a extrahuje se EtOAc. Organické extrakty se promyji vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se MgSO₄, odpaří a vyčistí bleskovou sloupcovou chromatografií (40% EtOAc/hexan), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (0,20 g, 30 %) jako světle hnědá pevná látka. Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) : d 2,49 (s, 3H) , 4,68 (s, 2H) , 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,01 ( d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 2H).

f) 2-Kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenylglycidol

Směs sloučeniny z příkladu l(e) (0,20 g, 0,5 mmol), K₂C0₃a 2R-(-)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonatu (0,16 g, 0,6 mmol) v acetonu (5 ml) se 24 h udržuje při zpětném toku. Směs se ochladí, odpaří, vyjme vodou, extrahuje EtOAc (3x). Organické extrakty se promyjí nasyceným NaHCO₃, roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO₄, zfiltrují, odpaří a vyčistí bleskovou sloupcovou chromatografií (35%

EtOAc/Hexan), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (0,148 g, 65 %) jako bělavá pěna. Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) : d 2,29 (s, 3H) , 2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H) , 2,95 (t,

• · «	<9 »	• ·	• 9	99
* * ··	9	·» 9	9 9	9	9
	•	• ·	• 9	•	9
					9
• ·	•	9 ·	9 9	•	a
a· · · * · a		··· ·	9 9	99

- 61 J = 4,5 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 2,6, 11,4 Hz, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 2H) .

g) Hydrochlorid N-[2R-hydroxy-3-[[2-kyan-4-(N-benzyl-N- (4-methylfenyl)sulfonyl)amino]fenoxy]propyl-1,l-dimethyl-2-[4-methoxyfenyl]ethylaminu

Směs sloučeniny z příkladu 1 (f) (0,145 g, 0,3 mmol), LiClO, (0,10 g, 0,6 mmol) a 4-methoxyfenyl-1,1-dimethylu (0,07 g, 0,4 mmol) ve vysušeném acetonitrilu (5 ml) se 24 h zahřívá pod zpětným chladičem. Směs se ochladí a odpaří, vyjme vodou a extrahuje EtOAc (3x). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO₄, zfiltrují, odpaří a vyčistí bleskovou sloupcovou chromatografií (3%

MeOH/CH₂Cl₂) , aby se získal bezbarvý olej, který se míchá v methanolu a přidá se 4M HCI, odpaří se a trituruje v etheru, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví

(0,1	20 g, 60	%) jako	bělavá pe	vná látka.	Ή NMR (400	MHz,
DMSO	-d₆) : d 1,	,09 (s,	3H), 1,11	( s, 3H),2,	,42 (s, 3H),	2,64
(s,	2H), 3,10	(dd, J	= 7,2, 14,	4 Hz, 1H),	3,25 (dd, J	-
7,2,	14,4 Hz,	1H), 3	,34 (s, 3H)	, 3,71 (s,	3H) , 4,21 (:	m,
2H) ,	4,30 (m,	1H), 4	,63 (s, 2H)	, 6,90 (d,	J = 7,2 Hz,	2H) ,
7,12	(d, J -	7,2 Hz,	2H), 7,22	(d, J = 7,	3 Hz, 1H), 7	,33,

(m, 5H), 7,63 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), MS (M+I, m/z): 614,4, Analýza pro Ο₃₅Η₃₉Ν₃Ο₄5·ΗΟ1· 1,25 H₂0: vypočteno: C, 62,48, H, 6,21, N, 6,24, nalezeno: C, 62,44, H, 6,30, N, 6,25.

Příklad 2

• ·		A	Α»	Α»		A *			99
•	•	• «	0 ·	• ·			•	•		9
	•		• ·	•	A		«	•		9
										•
•		•	• ·	A	•		A	•		•
• · ·	•	• A*	*4)	• · A ·		• ·			9 9

- 62 Příprava hydrochloridové soli (R)-3-[2-kyan-4-[N-(4methylfenylsulfonyl)aminofenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-olu

a) 2-Hydroxy-5- [ (N-4,methylfenyl)sulfonyl]aminobenzonitril

Směs sloučeniny z příkladu l(d) (0,50 g, 1, 6542 ήπιοί), PhSiMe₃ (0,40 g, 2,5 mmol) a jodu (0,63 g, 2,5 mmol) se při 130 °C 3 h zahřívá. Směs se ochladí a přidá se nasycený vodný NaHSO, a extrahuje se EtOAc. Organické extrakty se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se MgSO₄, zfiltrují, odpaří a čistí bleskovou sloupcovou chromatografií (40% EtOAc/hexan), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (0,25 g, 51 %) jako světle žlutá pevná látka. ’’H NMR (400 MHz, CDC1₃) : d 2,49 (s, 3H) , 4,68 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,50 (d, J - 9,1 Hz, 2H), 9,55 (s, 1H).

b) 2-Kyan-4-N-[(4-methylfenyl)sulfonyl]aminofenylglycidol

Směs sloučeniny z příkladu 2(a) (0,25 g, 0,8 mmol),

K₂C0₃ (0,12 g, 0,9 mmol) a 2-R-(-)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonatu (0,2 g, 0,9 mmol) v acetonu (5 ml) se 24 h udržuje při zpětném toku. Směs se ochladí, odpaří, vloží do vody, extrahuje EtOAc (3x). Organické extrakty se promyjí nasyceným NaHCO-,, roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO₃, zfiltrují, odpaří a vyčistí bleskovou sloupcovou chromatograf ií (60% EtOAc/hexan), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (0,15 g, 65%) jako bělavá pěna. ^LH NMR (40 MHz, CDC1₃) : d 2,29 (s, 3H) , 2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H) , 2,95 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 5,4,

11,4	Hz,	1H) ,	4,43 (dd, J = 2,6, 11,4 Hz,	1H), 4,68 (s,
2H) ,	6,80	(d,	J = 9,1 Hz, 2H), 7,01 (d, J	=9,3 Hz, 1H),
7,25	(m,	2H) ,	7,50 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 9,	55 (s, 1H) .

c) Hydrochlorid N-[2R-hydroxy-3-[[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]fenoxy]propyl-1,l-dimethyl-2-[4-methoxyfenyl]ethylaminu

Směs sloučeniny z přikladu 2(b) (0,22 g, 0,8 mmol),

LiC10₄ (0,21 g, 0,15 mmol) a 4-methoxyfenyl-l,1-dimethylethylaminu (0,16 g, 0,9 mmol) ve vysušeném acetonitrilu (5 ml) se 24 h zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí a odpaří, vyjme se vodou a extrahuje EtOAc (3x). Spojené organické extrakty se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO₄, zfiltrují, odpaří a čistí bleskovou sloupcovou chromatograf ií (3% MeOH/CH,Cl₂) , aby se získal bezbarvý olej, který se míchá v methanolu a přidá se 4M HCl, odpaří se a trituruje v etheru, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (64 mg, 16%) jako žlutá pěna. ^LH NMR (400

MHz,	DMSO-dg) : d 1,09	(s, 3H), 1,11 ( s,	3H) , 2,64	(s,
2H) ,	3,10 (dd, J = 7,2	, 14,4 Hz, 1H), 3,	25 (dd, J	= 7,2,
14,4	Hz, 1H), 3,34 (s,	3H), 3,71 (s, 3H)	, 4,21 (m,	2H) ,
4,30	(m, 1H), 5,90 (d,	J = 7,6 Hz, 1H) ,	6,90 (d, J	= 7,2
Hz,	2H) , 7,12 (d, J =	7,2 Hz, 2H), 7,22	(d, J = 7,	3 Hz,
1H) ,	7,33, (m, 5H), 7,	63 (d, J = 7,3 Hz,	2H), 8,06	(s,
1H) ,	10,47 (s, 1H). MS	(M+l, m/z) : 524,4	, Anylýza	pro

Ο₂₈Η₃₃Ν₃0₅3·ΗΟ1: vypočítáno C, 60,05, H, 6,11, N, 7,50, nalezeno: C, 60,40, H, 6,30, N, 7,25.

Příklad 3

Příprava hydrochloridové soli (R)-3-[2-kyan-4-[N-methyl-N• « · ·· · · ·· 9 9 · · · · · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · 9

9999 999 9» 9 * » ·* ··

- 64 -(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1, l-dimethyl-2(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-olu

a) 2-Methoxy-5-[(N-4-methylfenyl)sulfonyl-N-benzyl]aminobenzonitril

K míchané suspenzi NaH (předem promyté hexanem, 60% olej, 0,080 g, 1,9 mmol) v THF (15 ml) se po částech přidá sloučenina z příkladu l(c) (0,50 g, 1,5 mmol). Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá methyljodid (0,28 g, 1,9 mmol) a udržuje se 4 hodiny při zpětném toku. Směs se ochladí, vyjme se vodou a extrahuje se EtOAc. Organické extrakty se promyj! roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO₄, odpaří, aby se získala sloučenina uvedená v záhlaví (0,45 g, 86 %), jako žlutá pevná látka. ^LH NMR (400 MHz, CDClj) : d 2,49 (s, 3H) , 3,10 (s, 3H) , 3,87 (s,

3H), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,11 ( d, 2,7 Hz, 1H) ,

7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (m, 3H).

b) 2-Hydroxyl-5-[N-methyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]benzonitril

Směs sloučeniny z příkladu 3(a) (0,45 g, 1,4 mmol),

PhSiMe₃ (0,42 g, 2,8 mmol) a jod ( 0,72 g, 2,8 mmol) se při 130 °C 3 h zahřívá. Směs se ochladí a přidá se nasycený vodný NaHSO₃ a extrahuje se EtOAc. Organické extrakty se promyji vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se MgSO₄, zfiltrují, odpaří a čistí bleskovou sloupcovou chromatografií (40% EtOAc/hexan), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (0,214 g, 50%) jako světle žlutý olej. ’H NMR (400 MHz, CDC1₃) , d 2,49 (s, 3H) , 3,10 (s,

3H) , 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,11 ( d, 2,7 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (m, 3H).

• 9	9 9 9	• 9	9 9	99
• 9	99	9 9	9 9	9 9	9
•	9	9 9	9	• 9	•	•
						9
9	•	9 9	9	9 9	•	9
9 9 9 9	9 9 9	9 9	9 · 9 9	<J ♦	9 9

- 65 c) 2-Kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenylglycidol

Směs sloučeniny z příkladu 3(b) (0,2 g, 0,7 mmol),

K₂CO₃ (0,20 g, 1,4 mmol) a 2R-(-)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonatu (0,2 g, 0,7 mmol) v acetonu (5 ml) se 24 h udržuje při zpětném toku. Směs se ochladí, odpaří, vyjme vodou a extrahuje EtOAc (3x). Organické extrakty se promyji nasyceným NaHCO₃, roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO₄ a zfiltrují, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako hnědá pevná látka (0,24 g, 95%). ^:H~NMR (400 MHz,

CDC1₃) : d 2,44 (s, 3H) , 2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H) , 2,97 (t,

J = 4,5 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 2,6, 11,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,1 Hz , 1H), 7,13 (d, J - 2,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (m, 3H).

d) Hydrochloridová sůl (R)-3-[2-kyan-4-[N-methyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-olu

Směs sloučeniny z příkladu 3(c) (0,24 g, 0,7 mmol), LiClO; (0,092 g, 0,7 mmol) a 4-methoxyfenyl-1,1-dimethylethylaminu (0,12 g, 0,7 mmol) ve vysušeném acetonitrilu (5 ml) se 24 h zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí a odpaří, vyjme se vodou a extrahuje EtOAc (3x). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO₄, zfiltrují, odpaří a čistí bleskovou sloupcovou chromatografií (5% MeOH/CH₂Cl₂) , aby se získal bezbarvý olej, který se míchá v methanolu a přidá se 4M HCI, odpaří se a trituruje v etheru, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bělavá pevná

- 66 látka (0,20 g, 55%). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : d 1,09 (s, 3H) , 1,11( s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,64 (s, 2H), 3,10 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,78 (s, 3H),3,98 (m, 1H), 4,20 (t, J = 7,2 Hz,

2H), 4,60 (s, 1H), 6,80 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J 10,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3,6

Hz, 1H), 7,27 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 10,8 Hz,

1H) , 7,41 (d, J= 10,8 Hz, 2H) . MS (M+l, m/z): 524,4,

Analýza pro C₂9H₃₅N₃0₅S-HCl: vypočítáno: C, 60,67, H, 6,32,

N, 7,32, nalezeno: C, 60,40, H, 6,30, N,7,50,

Příklad 4

Příprava hydrochloridová soli (R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-oiu

a) 5-Amino-2-fluorbenzonitril

Směs 5-nitro-2-fluorobenzonitrilu (10 g, 60,2 mmol), Fe prášku (17g, 0,3 mol) a NH₄C1 (1,7 g, 30 mmol) v EtOH/H₂0 (100 ml, 9:1) se 2 hodiny zahřívají ke zpětnému toku. Směs se filtruje horká. Filtrát se odpaří, vyjme vodou, filtruje, suší na vzduchu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako hnědá pevná látka (5,0 g., 71 %) ^;H NMR (400 MHz, DMSO-d_s) : d 5 (s, 2H) , 6,85 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H) .

b) 2-Fluor-5-(N-methylsulfonyl)aminobenzonitril

K míchané, chlazené (O °C) směsi sloučeniny z příkladu 4 (a) (5,0 g, 36,7 mmol) a Et₃N (3,9 g, 38,5 mol)

99 9 999

99

9 9 »

9 9

9 9 9

9 9 · • fr · ♦

9 9

9999 fr frfr fr fr· frfr

- 67 v CH₂C1₂ (20 ml) se přidá methansulfonylchlorid (4,42 g, 38,5 mmol). Po míchání při teplotě místnosti přes noc se směs vyjme vodou a extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO₄, zfiltrují, odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako hnědá pevná látka (6,8 g, 87 %) . Ή NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : d 3,10 (s, 3H) , 7,50 (m, 2H) , 7,76 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 10,4 (s, 1H) .

c) 2-Fluoro-5- [ (-N-methyl)sulfonyl-N-benzyl]aminobenzonitril

K míchané suspenzi NaH (předem promyté hexanem,

60% olej, 0,20 g, 4,7 mmol) v DMF (15 ml) se přidá sloučenina z příkladu 4(b) (1,0 g, 4,7 mmol) ve fluorbenzonitrilových částech. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá benzylbromid (0,80 g, 4,7 mmol) a míchá se přes noc, reakce směsi se přeruší vodou, směs se extrahuje etherem, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší MgS0₄, odpaří a čistí bleskovou sloupcovou chromatografií (50% EtOAc/hexan), aby se získala sloučenina uvedená v záhlaví jako oranžový olej (1,03 g,

%) ^TH NMR (400 MHz, CDC1₃) : d 3,05 (s, 3H) , 4,80 (s,

2H), 7,20 (m, 6H), 7,50 (m, 2H).

d) 2-Hydroxy-5-(N-benzyl-N-methylsulfonyl)aminobenzonitril

Směs sloučeniny z příkladu 4(c) (2 g, 6,7 mmol),

KOAc (1 g, 10,1 mmol) a 18-crown-6 ether (2,7 g 10,17 mmol) v MeCN (30 ml) se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí a přidá se 20 ml IN NaOH, 48 hodin se míchá při teplotě místnosti, odpaří se a extrahuje etherem (odstraní se). Vodná vrstva se okyselí a extrahuje EtOAc, ·· ·· 0· 00 • 0 * 0 0 · * 0 · · · · · ·

0 000 00 0 0 0 0 0 0 0 0

0000 0 0 00 vysuší MgSO,a odpaří, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako oranžový olej (1,2 g, 57%). ^]H NMR (400 MHz, CDC1₃) : d 3,05 (s, 3H) , 4,75 (s, 2H) , 6,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 7H).

e) 2-Kyan-4-[(N-benzyl-N-methylsulfonyl)amino]fenylglycidol

Směs sloučeniny z příkladu 4(d) (1,1 g, 3,8 mmol),

K₂C0₃ (1,06 g, 7,6 mmol) a 2R-(-)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonatu (1,0 g, 3,8 mmol) v acetonu (20 ml) se 24 h udržuje při zpětném toku. Směs se ochladí, odpaří, vyjme se vodou a extrahuje EtOAc (3x). Organické extrakty se promyjí nasyceným NaHCO₃, roztokem chloridu sodného, vysuší MgSOí, zfiltrují a odpaří, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá pevná látka (1,4 g, 99%). ^:H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : d 2,85 (t, J = 4,5

Hz, 1H), 2,97 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H) , 3,40 (m,

1H), 4,05 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 2,6, 11,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 6,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,24 (m, 5H), 7,37 (dd, J - 2,6, 9,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,6,

1H) .

f) Hydrochloridová sůl (R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-olu

Směs sloučeniny z příkladu 4(e) (0,50 g, 1,4 mmol), LiClO, (0,19 g, 1,4 mmol) a 4-methoxyfenyl-1,1-dimethyl- ethylaminu (0,25 g, 1,4 mmol) ve vysušeném acetonitrilu (5 ml) se 24 h zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí a odpaří, vyjme se vodou, extrahuje EtOAc (3x) . Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu ·

* ♦ ·

• 0 00 • 0 0 0 • · · · · · ·

0 00

- 69 sodného, vysuší MgSO₄, zfiltrují, odpaří a vyčistí bleskovou sloupcovou chromatografií (3% MeOH/CH₂Cl₂) , aby se získal bezbarvý olej, který se míchá v methanolu a přidá se 4M HCI, odpaří se a trituruje v etheru, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (0,70 g, 87 %)

j ako	žlut	á pěna.	NMR (4 00 MHz, DMSO-D,)	: d	1,09 (s, 3H),
1.1	1 ( s,	3H) ,	2,	41 (s, 3H), 2,	64 (s, 2H)	/ r	10 (dd, J =
7,2,	14,4	Hz,	1H)	, 3,25 (dd, J	= 7,2, 14,	4 Hz	, 1H), 3,08
(s,	3H) ,	3,78	(s,	3H), 3,98 (m,	1H), 4,20	(t,	J = 7,2 Hz,
2H) ,	4,60	(s,	1H)	, 6,80 (d, J =	10,8 Hz,	2H) ,	6,95 (d, J =
10,8	Hz,	1H) ,	7/0	6 {d, J = 10,8	Hz, 1H),	7,11	(d, J = 3,6
Hz,	1H) ,	7,27	(d,	J = 10,8 Hz,	2H), 7,36	(d,	J 10,8 Hz,
1H) ,	7,41	(d,	J =	10, 8 Hz, 2H).	MS (M+l,	m/z)	: 524,4,

Analýza pro C₂₉H₃₅N₃0₃S’HCl: vypočteno C, 60, 67, H, 6,32, N, 7,32, nalezeno: C, 60,40, H, 6,30, N, 7,50.

Příklad 5

Příprava hydrochloridové soli (R)-3-[2-kyan-4-[N-methyl-N(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-olu

a) 2-Methoxy-5-(N-methylsulfonyl)aminobenzonitril

Podle postupu z příkladu 4(b) se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako hnědá pevná látka (2,50 g, 82 %) . ³H NMR (400 MHz, CDC1₃) : d 3,02 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 7,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H) , 9,60 (s, 1H) .

b) 2-Methoxy-5-(N-methyl-N-methylsulfonyl)aminobenzonitril

- 70 ·· * φφ φφ • φ φφ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ φφφφ ΦΦΦ φφ φφφφ

Podle postupu z příkladu 3(a) se připraví sloučenina pojmenovaná záhlaví jako žlutá pevná látka (0,44 g, 83 %). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : d 3,02 (s, 3H) , 3,25(s, 3H) ,

3,95 (s, 3H), 7,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H).

c) 2-Hydroxy-5-(N-methyl-N-methylsulfonyl)aminobenzonitril

Podle postupu z příkladu 3(b) se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako hnědá pevná látka (0,068 g, 16 %) . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-dJ : d 3,02 (s, 3H) , 3,25(s, 3H) , 7,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) .

d) 2-Kyan-4-[(N-methyl-N-methylsulfonyl)amino]fenylglycidol

Podle postupu z příkladu 3(c) se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako hnědý olej (0,083, 99 %). ^:H NMR (400 MHz, CDC1₃) : d 2,45 (s, 3H),2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H) , 2,97 (t, J = 4,5 Hz, 1H) , 3,00 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 2,6, 11,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H).

e) Hydrochloridová sůl (R)-3-[2-kyan-4-[N-methyl-N- (methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamíno]propan-2-olu

Podle postupu z příkladu 3(d) se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako hnědá pevná látka (0,07 g, 48 %) . MS (M+l, m/z): 462,2 Analýza pro C₂3H₃₁N₃O₅S-HC1 H₂0: vypočteno: C, 53,52, H, 6,64, N, 8,13, nalezeno: C, 53,39, H, 6,38, N, 7,94.

- 71 • · · · • ♦ ♦ · ♦ · · · • · · · · • · ♦ · · · • · · · · ···· · ·· ·· ·· · ·

Příklad 6

Příprava hydrochloridové soli (R)-3-[2-kyan-4-(N-methylsulfonylamino)fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl) ethylamino]propan-2-olu

Roztok sloučeniny z příkladu 4(f) (0,30 g, 0,5 mmol) v MeOH (5 ml) se přes noc při teplotě místnosti hydrogenuje v 10% Pd/C (0,07 g). Katalyzátor se zfiltruje a filtrát se odpaří a vyčistí bleskovou sloupcovou chromatograf ií (7% MeOH/CH₂Cl₂) , aby se získal žlutý olej, který se rozpustí v MeOH a přidá se 4M HC1 v p-dioxanu, odpaří se a trituruje se v etheru, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá pěna (0,08 g, 32 %). ^XH NMR (400 MHz, CDCI₃) : d 1,04 (s, 3H) , 1,06 (s, 3H), 2,62 (s, 2H), 2,82 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H) , 2,92 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H), 2,.97 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 10,8 HZ, 2H), 7,05 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 7,42 (m, 2H) . MS (M+l, m/z): 4483. Analýza pro C₂₂H₂₉N₃0₅S-HCl-2H₂0: vypočteno: C, 51,10, H, 6,62, N, 8,12, nalezeno: C, 50,86, H, 6,42, N, 7,90.

Příklad 7

Příprava hydrochloridové soli (R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N - (methylsulfonyl)amino)fenoxy)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-olu

Směs z experimentu 4e (0,36 g, 1 mmol), LiClO₄(0,14 g, 1 mmol) a 1,l-dimethyl-2-[2-naftyl]ethylaminu

- 72 ·· ···· (0,2 g, 1 mmol) ve vysušeném acetonitrilu (8 ml) se 24 h zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí a odpaří, vyjme se vodou, extrahuje EtOAc (3x). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO₄, zfiltrují, odpaří a vyčistí bleskovou sloupcovou chromatografií (3% MeOH/CH₂Cl₂) , aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá pěna (0,40 g, 71 %). Ή NMR (400 MHz, CDCl_a) : d 1,09 (s, 3H) , 1.1 1( s, 3H) , 2,81 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H) , 2,85 (d, J = 3,6 Hz, 2H) , 2,90 (s, 3H), 2,96 (dd, J = 72, 14,4 Hz, 1H),3,91 (m, 1H), 4,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,95 (d, J = 7,2 Hz,

1H) , 7,27 (m, 11H), 7,55 (s, 1H), 7,80 (m,2H). MS (M+l, miz): 468,2. Analýza pro C₃₂H₃₅N₃0₄SH₂0: vypočteno: C, 66, 75, H, 6,47, N, 729, nalezeno: C, 66,84, H, 6,20, N, 7,50.

Příklad 8

Příprava hydrochloridové soli (R)-3-[2-kyan-4-[N-(methylsulfonyl) amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino] propan-2-olu

Roztok sloučeniny z příkladu 7(a) (0,20 g, 0,3 mmol) v MeOH (5 ml) se přes noc při teplotě místnosti hydrogenuje v 10% Pd/C (0,07 g).. Katalyzátor se zfiltruje a filtrát se odpaří a vyčistí bleskovou sloupcovou chromatografií (7%.MeOH/CH₂Cl₂) , aby se získal žlutý olej, který se rozpustí v MeOH a přidá se 4M HC1 v p-dioxanu, odpaří se a trituruje se v etheru, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá pevná látka (0,08 g, 44 %) . ^:H NMR (400 MHz, CDC1₃) : d 1,09 (s, 3H) , 1,11 (s, 3H), 2,81 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1 H), 2,85 (d, J = 3,6 Hz , 2H), 2,90 (s, 3H), 2,96 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz,

- 73 1H) , 3,91 (in, 1H), 4,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H, 7,27 (m, 6H), 7,55 (s, 1H) , 7,80 (m, 2H). MS (M+l, m/z) : 468,2. Analýza pro C₂₅H₂₉N₃O,S-HCl-0,25H₂0: vypočteno: C, 55,60, H, 6,34, N, 7,70, nalezeno: C, 55,60, H, 6,20, N, 7,50.

Příklad 9

Příprava N- [(R)-2-hydroxy-3-(2-kyan-3-chlorfenoxy)propyl-1, l-dimethyl-2-benzyloxyethylaminu

Ke směsi NaH (0,8g, 33,7 mmol) v DMF (15 ml) o teplotě 0 °C se pomalu přidá amino-3-methylpropanol·. Po třech hodinách míchání při teplotě 0 °C se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pomalu se přidá benzylbromid (5,76 g, 33,7 mmol) a potom se míchá dalších 18 hodin pří teplotě místnosti. Přidá se H₂O (150 ml), aby se reakce uhasila, pak se amin extrahuje diethyletherem (3x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným NaCl (voda) (100 ml), vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí krátkocestou destilací, aby se získalo 2,1 g sloučeniny pojmenované v záhlaví. GC/EI-MS m/z (rel. int.) 179 (M+, .0), 92 (6), 91 (75), 88 (8), 77 (11), 65 (26), 62 (6), 58 (100), 57 (6), 51 (7), 43 (5), (17), 41 (10).

Příklad 10

Příprava hydrochloridové soli (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N,N-dipropylaminokarbony1)fenoxy]propan-2-olu

- 74 9· · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · 9

9 · · · · · · 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9999 99 99

a) Příprava 2-kyan-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)methoxyfenolu

Methyl-3-kyan-4-methoxybenzoat (5g, 26 mmol Lancaster) se rozpustí ve 100 ml methanolu a na 5 hodin se vystaví působení vodného 1M NaOH (52 ml, 52 mmol) při teplotě místností. Reakční směs se odpaří na polovinu objemu, okyselí se vodným 3N HC1, extrahuje se CHC1₃, vysuší bezvodým MgSO₄, zfiltruje a odpaří, aby se získala odpovídající kyselina, která se dále použije bez dalšího čištění. Materiál uvedený výše (3g, 16,9 mmol) se rozpustí ve 40 ml benzenu a 1 ml DMF a vystaví se působení oxalylchloridu (1,52 ml, 17,4 mmol). Výsledná reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na 0 °C a vystaví působení DIEA (4,55 ml, 26,1 mmol) a potom se rozdělí na 4 stejné části. Jedna část (6,33 mmol) se vystaví působení dipropylaminu (880 μΐ,

6,33 mmol) a při teplotě místnosti se míchá 16 hodin. Reakční směs se naředí EtOAc, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým MgSO₄, zfiltruje a odpaří. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií (silikagel 5% MeOH CHC1₃) , aby se získalo 820 mg výše zmíněné sloučeniny. ^XH NMR (CDC1₃/ 250 MHz) d 7,6-7,3 (2H, m), 7,02 (1H, d), 3,97 (3H, s), 3,4-3,2 (4H, m) , 1,6 (4H, br s), 0,9-0,8 (6H, m) .

Sloučenina z příkladu 10 (a) (820 mg, 3,1 mmol) uvedená výše se rozpustí ve 40 ml kollidinu a vystaví působení Lil (845 mg, 6,31 mmol) a 16 hodin se míchá při zpětném toku. Reakční směs se vyjme 3N HC1, extrahuje EtOAc, vysuší bezvodým MgSO₄, zfiltruje a odpaří, aby se

9 99 ·· ·· 99

9 99 9 9 9 9 ····

9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 · · 9

9999 9·· ·· »999 99 99

- 75 získalo 630 mg (2,04 mmol) sloučeniny pojmenované výše, kontaminované přibližně 20 % nezreagovaného methyletheru. *Η NMR (CDC1₃, 250 MHz) d 7,6-7,3 (2H, m) 7,02 (1H, d) , 3,4-3,2 (4H, m), 1,6 (4H, br s), 0,9-0,8 (6H, m) .

c) Příprava [2-kyan-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)]fenylglycidyletheru

Sloučenina z příkladu 10 (b) (470 mg, 2,04 mmol),

K₂C0₃ (563 mg, 4,08 mmol) a (2R)-(-)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonatu (528 mg, 2,04 mmol) se v acetonu 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na polovinu objemu, vlije se do vody a extrahuje EtOAc. Spojené organické extrakty se vysuší (MgSOJ , odpaří a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 80 % EtOAc/hexany), aby se získala sloučnina pojmenovaná v záhlaví jako čirý olej. 'Ή NMR (CDC1₃, 250 MHz) d 7,6-7,3 (2H, m), 7,02 (1H, d), 4,47-4,41 (1H, d z d) , 4,13-4,08 (1H, m) 3,4-3,2 (5H, m), 2,86-2,83 (2H, m) 1,6 (4H, br s), 0,9-0,8 (6H, m) .

d) Příprava (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino] -3-[2-kyan-4- (N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-olu

Roztok sloučeniny z příkladu 10 (c) (380 mg, 2,1 mmol) a chlornanu lithného (426 mg, 4,02 mmol) v ethanolu (25 ml) se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se odpaří a vyčistí bleskovou chromatografií (silikagel 5% MeOH v chloroformu), aby se získala volná báze výše pojmenované sloučeniny. Tento materiál se rozpustí v dichlormethanu a vystaví působení 1 molárního ekvivalentu

- 76 «· · ·· ·· ·· « « ·· · · · * · · 9 · • · · · · · · · < • · · 9 · 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9999 99 99

1N HCl/methanol. Po přidání etheruse vytvoří krystaly a ty se následně sesbírají a vysuší ve vakuové sušárně, aby se získalo 150 mg sloučeniny pojmenované v záhlaví. ESMS [M+H]⁺= 482, >H NMR (CDC1₃, 360 MHz @ 300 K) d 7,7-7,76 (2H, m), 7,2-7,1 (3H, m), 6,9-6,8 (2H, m), 4,3-4,2 (4H, m) , 3,76 (3H, s), 3,5-3,1 (6H, m), 2,95 (2H, s), 1,7-15 (4H, m) , 1,3 (6H, d), 0,9-0,7 (6H, m) .

Příklad 11

Příprava (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino] -3-[2-kyan-4-(N-propylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2olu

a) Příprava hydrochloridové soli (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-propylamino)fenoxy]propan-2-olu

Podle postupu načrtnutého v příkladu 10, s tím rozdílem, že se místo dipropylaminu v příkladu 10 (a) použije propylamin, se připraví 7 mg sloučeniny pojmenované v záhlaví ESMS [M+H]⁺= 440, Ή NMR (CDC1₃, 360 MHz) @ 300 K) d 7,7-7,76 (2H, m), 7,2-7,1 (3H, m), 6,9-6,8 (2H, 10 m), 4,3-4,2 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,5-3,1 (4H, m) , 2,95 (2H, s), 1,7-1,5 (2H, m), 1,3 (6H, dl, 0,9-0,7 (3H, m).

Příklad 12

Příprava hydrochloridové soli (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-piperidinylkarbo- 77 • 9 9 9* ·» ·* 99 • 9 99 · 9 9 9 · · · » • 9 * 9 9 9999 • 999 « 9 9 9 99 9 • 9 999 9999

9999 *99 9* 9999 9» *9 nyl)fenoxy]propan-2-olu

a) Příprava (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino] -3-[2-kyan-4-(N-piperidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2 -olu

Podle postupu načrtnutého v příkladu 10, s tím rozdílem, že se místo dipropylaminu z příkladu 10 (a) použije piperidin, se získá 150 mg sloučeniny pojmenované v záhlaví. ESMS [M+H]⁺= 467, ^XH NMR (CDC1₃, 360 MHz, @ 300 K) d 7,6-7,75 (2H, m) , 7,1-7,0 (3H, m), 6,8-6,7 (2H, m), 4,13-3,91 (3H, m) , 3,76 (3H, s) , 2,95-2,8 (2H, m) , 2,62 (2H, m), 1,6-1,5 (6H, m), 1,03 (6H. d) .

Příklad 13

Příprava hydrochloridové soli (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-morfolinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-olu (a) 2,3-Dichlor-4-bromanisol

Bromací 2,3-dichloranisolu (Aldrich, 1,0 g, 5,65 mmol) použitím metody z S.D. Wyrick, F.T. Smith, W.E. Kemp, A.A. Grippo, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 30, číslo 10 P. 1987 poskytne 729 mg (50 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé pevné látky. ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) , d 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).

(b) 2,3-Dichlor-4-(morfolinokarbonyl)anisol

· · · · *

S « 4 · • i> · • 4 4 · 4 4 • · «4 • 4 4 4

4 4 ·

4 ·4 · • 4 4 ·

4 4 4

Sloučenina z příkladu 13 (a) (150 mg, 0,59 mmol) se rozpustí v DMF (8 ml) a přidá s morfolin (0,52 ml, 5,9 mmol) . Roztokem se 5 minut probublává argon, následuje 5 minut probublávání CO. Přidá se tetrakis(trifenylfosfin) palladium (0) (75 mg, 0,065 mmol), dalších 5 minut se probublává CO a směs se 4 hodiny míchá při 110 °C pod CO (balón). DMF se odpaří za sníženého tlaku a potom se vytvoří azeotropní směs s xyleny. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií (silikagel, 2,5 x 20,5 cm, 50% EtOAc/hexany), aby se získalo 90 mg (53%) sloučeniny pojmenované v záhlaví. H NMR(400 MHz, CDC1₃) d 7,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 6,92 (d, 1 = 9,5 Hz, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,93-3,83 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 3H), 3,74-3,56 (m, 2H), 3,34-3,18 (m, 2H).

(c) 2,3-Dichlor-4-(morfolinokarbonyl)fenol

Sloučenina z příkladu 13 (b) (76 mg, 0,26 mmol) se demethyluje metodou popsanou v I.T. Harrison, J.C.S. Chem. Comm., str. 616 1969, aby se získala sloučenina uvedená v záhlaví jako surový hnědý olej, který se použije v dalším kroku bez dalšího čištění. ^]H NMR(400 MHz, CDC1₃) d 7,07 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,82-3,72 (m, 3H), 3,72-3,55 (m, 2H), 3,36-3,19 (m, 2H).

(d) 2,3-Dichlor-4-(N-morfolinokarbonyl)fenylglycidylether.

Sloučenina z příkladu 13 (c) (72 mg), (2R)-(-)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonat (85 mg, 0,33 mmol) a K₂C0₃(50 mg, 0,36 mmol) se při zpětném toku 14 hodin míchají v acetonu. Reakční směs se ochladí, zfiltruje, odpaří a

- 79 • fr fr • fr •fr ·· ·♦ • · ♦ « · fr fr e frfr · • · · · · · • · · · · frfr·· fr* * * zbatek se vyčistí bleskovou chromatografií (silikagel, 2,5 x 17,5 cm, 50%-70%-100% EtOAc/hexany), aby se získlalo 42 mg (49%) sloučeniny pojmenované v záhlaví. Έ NMR(250 MHz,

CDC1₃) d 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,95 (dd, J = 7,9, 7,2
Hz,	1H) ,	4,46-4,31	(ra,	1H), 4,08-3,98	(ra,	1H) ,	3,95-3,85
(ra,	1H) ,	3,85-3,72	(ra,	3H), 3,72-3,53	(m,	2H) ,	3,46-3,36
(ra,	1H) ,	3,36-3,15	(ra,	2H), 3,00-2,78	(ra,	2H) .

(e) Hydrochloridová sůl (R)-1-[1,l-diethyl-2-(4-methoxyfenyl) ethylamino]-3-[2,3-dichlor-4-(N-morfolinokarbonyl)fenoxy]propan-2-olu

Sloučenina z příkladu 13 (d) (42 mg, 0,127 mmol) a

1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamin (28 mg, 0,156 mmol) se rozpustí v CH₃CN (10 ml) , přidá se LiC10₄ (21 mg, 0,197 mmol) a směs se 18 hodin míchá při zpětném toku.

Směs se odpaří v vakuu a vyčistí bleskovou chromatografi (silikagel, 2,5 x 17,5 cm, 200 ml 5% MeOH/CHCl₃, 100 ml 10% MeOH/CHCl₃) , aby se získalo 55 mg (85%) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako její volné báze. Tento materiál se převede na odpovídající HCI sůl rozpuštěním volné báze v CH₂C1₂, vystavením vzniklého roztoku působení 105 μΐ HCI v MeOH a potom odpařením CH₂C1₂ následovaným odpařením z hexanů. MS (ES) m/e 511,2 [M+H] ^:H NMR(360 MHz, DMSO/TFA)

d	8,58	(m	, 2H)	, 739 (d, J =	8,6,	1H), 7,29 (d, J = 8,6,
1H	), 7,	16	(d,	J = 8, 6, 2H) ,	6, 92	(d, J = 8,6, 2H) ,
4,	30-4,	11	(ra,	3H), 3,76 (s,	3H) ,	3,73-3,61 (m, 4H),
3,	58-3,	51	(ra,	2H), 3,40-3,28	(ra,	1H), 3,21-3,07 (m, 3H),
2,	92 (s	r	2H) ,	1,23 (s, 6H).

Příklad 14 • ·

- 80 Příprava (R)-3- [2-kyan-4-(N-methyl-N'-morfolino)ureido]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino)-propan2-olu

a) 2-Methoxyl-5-N- [ (4-morfolino)karbonyl]aminobenzonitril

K míchané směsi 2-methoxyl-5-aminobenzonitrilu (2 g, 12,34 mmol) a pyridinu (1,28 g, 16,2 mmol) ve vysušeném CH₂C1₂ (20 ml) se přidá 4-morfolinkarbonylchlorid (2,4 g, 16,2 mmol). Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs naředí CH₂C1₂a promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO, a odpaří, aby se získala oranžová pevná látka (3,04g, 86%). Ή NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) : d 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,9 (s, 3H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).

b) 2-Methoxyl-S- [N-methyl-N- [ (4-morfoli.no) karbonyl] amino]benzonitril

K míchané směsi NaH (60%, předem proprané hexanem, 0,2 g, 4,98 mmol) ve vysušeném DMF (10 ml) se přidá sloučenina z příkladu 14 (a) (1 g, 3,8 mmol). Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se přidá methyljodid (1,62 g, 11,5 mmol) a míchá se přes noc, vyjme se vodou a extrahuje se EtOAc. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO₄ a odpaří, aby se získal hnědý olej (1,0 g, 98 %) . ^XH NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) : d 2,95 (s, 3H), 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,9 (s, 3H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).

• »

c) 2-Hydroxy-5-[N-methyl-N-[(4-morfolino)karbonyl]amino]benzonitril

Podle postupu z příkladu 1 (e) se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutý olej (0,33g,

%) . ²H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) : d 2,95 (s, 3H) , 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,3 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,01 (s, 1H) .

d) 2-Kyan-5-[N-methyl-N-[(4-morfolino)karbonyl]amino]fenylglycidol

Podle postupu z příkladu 1 (f) se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako hnědý olej (0,23g,

60 %	) . Ή NMR	(400	MHz,	DMSO-dg) :	d 2,	85 (t, J = 4,S	Hz,
1H) ,	2,95 (s,	3H) ,	2,97	(t, 35 =	4,5	Hz, 1H), 3,23	(t, J
4,9	Hz, 4H),	3, 42	(m, 1H	), 3,47 (t	, J	= 4,9 Hz, 4H),	4,12
(dd,	J = 5,4,	11,4	Hz,	1H), 4,42	(dd,	J = 5,4, 11,4	Hz,
1H) ,	6,89 (d,	J =	9 Hz,	1H), 7,3	(d,	J = 9 Hz, 1H),	8,01
(s,	1H) .

e) Příprava (R)-3-[2-kyan-4-(N-methyl-N'-morfomorfolino)ureído]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino] propan-2-olu

Podle postupu z příkladu 7 se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bělavá pěna (0,6g, 56 %) Ή NMR (400 MHz, DMSO-dg) : d 1,09 (s, 3H) , 1,11 (s, 3H) , 2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,97 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,42 (m, 1H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,12 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,35 d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,76

- 82 {d, J = 7,2 Hz, 1H). MS (m+1, m/z): 417,6. Analýza pro C_3oH₃₆N₄0₄ 1,5H₂0: vypočteno: C, 66,28, H, 7,23, N, 103, Nalezeno: C, 66,61, H, 6,96, N, 9,92.

Příklad 15

Hydrochlorid N-[3- (2,3-dichlor-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2-(R)-hydroxypropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

a) (2,3-dichlor-4-methoxy) fenylsufonylchlorid

2,3-Dichloranisol (Aldrich, 9,0 g, 50,8 mmol) se zpracuje metodou uvedenou v H. Harada a kol., Chem. Pharm. Bull. 35 (8), 3195-3214 (1987), aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá pevná látka (13,3 g, 95 %) ·

b) N,N-dipropyl-(2,3-dichlor-4-methoxy)fenylsulfonamid

Sloučenina z příkladu 15 (a) (8,0g, 29,0 mmol) se rozpustí v CH₂C1₂ (200 ml) a přidá se dipropylamin (11,9 ml, 87,1 mmol) v EtOH (40 ml) při -20 °C. Ledová lázeň se odstraní a směs se 1,5 hodiny míchá. Směs se vlije do vody a extrahuje CH₂C1₂. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného, odpaří ve vakuu a vytvoří se azeoropní směs s toluenem, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako olej se světle hnědým nádechem (9,8g, 100 %) . Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) d 8,05 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,23 (t, J = 8, 17 Hz, 4H), 152 (m, 4H), 0,83 (t, J = 8,13 Hz, 6H) .

• » « 0

- 83 • · * · 9 0« *

0 0 0 0 0 0 *0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 «

0000 0 0 00

c) N, N-dipropyl-2,3-dichlor-4-hydroxyfenylsulfonamid

Sloučenina z příkladu 15 (b) (10,0 g, 29,4 mmol),

I₂ (14,9 g, 58,8 mmol) a trimethylfenylsilan (15,1 ml, 88,2 mmol) se 18 hodin dohromady míchají a zahřívají na 110 °C. Směs se vlije do vodného Na₂S₂O₃, extrahuje se EtOAc, vysuší (MgSOJ , odpaří do sucha ve vakuu a vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 40%EtOAc/hexany), aby se získal čirý olej (9,2g, 86 %) . ^ΣΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) d 7,98 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6,29 (bs, 1H), 3,24 (t, J = 9, 18 Hz, 4H), 1,56 (m, 4H), 0,84 J = 8,14 Hz, 6H).

d) [2,3-dichlor-4-(N,N-dipropylsulfamcyl)]fenylglycidylether

Sloučenina z příkladu 15 (c) (5,0 g, 15,3 mmol),

K₂C0₃ (6,4 g, 46,0 mmol) a (2R) - (-)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonat (5,6 g, 15,3 mmol) se v acetonu (250 ml) 18 hodin zahřívají ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na poloviční objem, vlije se do vody, extrahuje se EtOAc, spojené organické extrakty se vysuší MgSO₄, odpaří a vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 40% EtOAc/hexany), aby se získala sloučenina pojmenovaná v

záhlaví	j ako	čirý	olej	(4,9 g,	84 %). Ή	NMR	(400 MHz,
CDC1₃) d	8,04	(d,	J = 8 Hz, 1H),	6,94 (d,	J =	8 Hz, 1H),
4,45 (dd	, J =	1,9	Hz,	1H), 4,11	(dd, J =	7,11	Hz, 1H),
3,44 (m,	1H) ,	3,2-	4 (t,	J - 9,18	Hz, 4H),	2,97	(m,1H), 2,87
(m, 1H) ,	1, 52	(m,	4H) ,	0,84 (t,	J = 6,14	Hz,	6H) .

e) Hydrochloridová sůl N-[3-(2,3-dichlor-4-dipropylsulfamoyl)fenoxy-2- (R)-hydroxypropyl]-N-(2-(4-methoxyfenyl)- 84 ♦ ’ · · · · · · · • · β · · · · ·· ···· · *

-1,1-dimethyl)ethylaminu

Sloučenina z příkladu 15 (d) (1,6 g, 4,2 mmol),

1,l-dimethyl-2-(4methoxyfenyl)ethylamin (0,75 g, 4,2 mmol) a LiClCb (0,89 g, 8,4 mmol) se rozpustí v CH₃CN (150 ml) a 18 hodin se udržuje při zpětném toku. Směs se odpaří ve vakuu a vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 8%MeOH/CH₂Cl₂) , aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá pevná látka (1,0 g, 44 %). Ta se převede na hydrochloridovou sůl přidáním 1,7 mlM HC1 v MeOH, mícháním po dobu 5 minut, odpařením ve vakuu, vytvořením azeotropní směsi s toluenem, potom CH₂C1₂MS (ES) m/e

561.	1[M+H]⁺, ¹	H NMR	(400	MHz, CDC1,)	d	9,94 (bs,	1H), 8,i	02
(d,	J = 8 Hz,	1H) ,	7,14	(d, J = 8H	2H	), 6,96 (d	, J = 8	Hz,
1H) ,	6,86 (d,	J = 7	Hz,	1H), 4,78	(m,	1H), 4,30	(m, 1H)	r
4,20	(m, 1H) ,	3,80	(s, 3	H), 3,68 ()	n,	2H), 3,43	(bs, 1H)	f
323	(t, J = 7	,14 Hz	, 4H)	, 3,12 (m,	2H	), 1,50 (q	, J = 5,	13
Hz,	4H) , 1,43	(s, 3	Η), 1	,38 (s, 3H	) ,	0,83 (t, J	= 8,13,

6H) .

Příklad 16

Hydrochlorid N-[3- (2,3-dichlor-4-dipropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxy-propyl)-2-(2,3-dichlorfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Podle postupu z příkladu 15, s tím rozdílem, že místo 1,l-dimethyl-2-{4-methoxyfenyl)ethylaminu se použije 1, l-dimethyl-2-(2,3-dichlorfenyl)ethylamin se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví (33 mg). MS (ES) m/e 599, 1 [M+H]⁺, Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) 8,01 (d, J = 10 Hz,

1H) , 7,36 (m, 2H), 7,06 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 10 « · i ·· .» · · ·· «··· ···· » · · · ·· ·· ’ 5 ’ :

· «·· »·»· ···· ·»· ·· ···· ·· ··

- 85 Hz, 1H), 4,60 (bm, 1H), 4,18 (m, 2H) , 3,34 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 7 Hz, 4H), 3,18 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H-) , 1,5: J = 6,13 Hz, 4H) , 1,34 (2 x s, 6H) , 0,84 (t, J = 10 Hz, 6H).

Příklad 17

Hydrochlorid N-[3-(3-chior-2-kyan-4-dimethylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

a) 2-Chlor-6-methoxybenzonitril

2-Chlor-6-fluorbenzonitril (Aldrich, 5,0 g, 32,1 mmol) se rozpustí v MeOH (100 ml), NaOMe (7,4 ml 25% roztoku, 32,1 mmol) a 18 hodin se udržuje při zpětném toku. Směs se odpaří, vlije do EtOAc/H_žO a extrahuje EtOAc, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (5,3g, 59%) .

b) . (2-chlor-3-kyan-4-methoxy)fenylsuifonylchlorid

Podle postupu z příkladu 15 (a), s tím rozdílem, místo 2,3-dichloranisolu se použije sloučenina z příkladu 17 (a), se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví.

c) Hydrochlorid N-[2 (R)-hydroxy-3-(3-chlor-2-kyanfenoxy-4-dimethylsulfonamidyl)propyl]-N-[2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethyl]aminu

Podle postupu z příkladu 15 (b) až 15 (e), s tím rozdílem, že místo dipropylaminu se použije dimethylamin a

- 86 • 9 · Φ· ··

9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 ' » · 9 9

9999 999 99 9999

9 9 9 • 9 Λ 9' místou sloučeniny z příkladu 15 (a) se použije sloučenina z příkladu 17 (b), se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví (21 mg). MS (ES) m/e 496,2[M+H]⁺, ^lH NMR (400 MHz,

CDC1₃) d 8,22	(d, J = 10 Hz,	1H), 7,11	(m,	3H), 6,82	(d,
2H), 4,28 (m,	2H), 4,20 (m,	1H), 3,80	(s,	3H), 3,12	(d J
2,12 Hz, 1H),	2,98 (dd, J =	10, 12 Hz,	1H)	, 2,88 (s,	6H) ,
2,78 (s, 2H),	1,18 (s, 6H) .

Příklad 18

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinosulfamoyl)fenoxy-2 (R)-hydroxypropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin

Podle postupu z příkladu 15, s tím rozdílem, že místo dipropylaminu se použije morfolin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví (5 mg) . 'Ή NMR (400 MHz,

CDC1₃	) d 8,	04 (d J	= 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J	= 9	Hz, 2H),
7,00	(d, J	= 9 Hz,	1H), 6,87 (d, J = 8 Hz,	2H)	, 4,76 (m,
1H) ,	4,28	(m, 2H) ,	3,82 (s, 3H), 3,71 (m,	5H) ,	3,49 (m,
1H) ,	3,24	(m, 4H),	3,11 (m, 2H), 1,52 (s,	3H) ,	1,43 (s,

3H) .

Příklad 19

Hydrochlorid N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinosulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví postupem z příkladu 17 (c), přičemž se postup z příkladu 1 (c) nahradí postupem z Harrison I.T., Chem. Comm., str.

·· ·· • · · ♦ · · *

9 · · 9 9 • ·· · ·

- 87 616 (1969) a místo dimethylaminu se použije morfolin. MS (ES) m/e 538,2 [M+H]⁺, ^]Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) d 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,20-4,31 (m, 3H), 3,80 (s, 3H 3,72 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,13 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,00 (m, 1H) , 2,80 (s, 2H) , 1,18 (s, 6H) .

Příklad 20

Hydrochlorid N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-pyrrolidinsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl)-2-(4methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví postupem z příkladu 19, přičemž se morfolin nahradí pyrrolidinem. MS (ES) m/e 522,1 [M+H]’, H NMR (400 MHz,

CDC1₃) d	8,23 (d, J	= 9	Hz,	, 1H),	7,11 (d,	J - 9	Hz, 2H),
7,07 (d,	J = 9 Hz,	1H) ,	6,	83 (d,	J = 9 Hz	, 2H),	4,27 (d,
= 4 Hz,	2H) - 4,18	(m,	1H)	, 3,80	(s, 3H),	3, 40	(m, 4H) ,
3,10 (dd	., J = 2,10	Hz,	1H)	, 2,94	(dd, J =	8,12	Hz, 1H),
2,75 (s,	2H), 1,95	(m,	4H)	, 1,16	(s, 5H) .
Příklad	21

Hydrochlorid N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-pyrrolidinsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-fluorfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (35 mg) se připraví postupem z příkladu 20, přičemž se 1,l-dimethyl-2- (4-methoxyfenyl)ethylamin nahradí • ·

- 88 1, l-dimethyl-2-(4-fluorfenyl)ethylaminem. MS (ES) m/e 510,1 (M+H)⁺, NMR (400 MHz, CDC1₃) d 8,20 (d J = 11 Hz, 1H), 1,10-7,30 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 2,10 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 4,12 Hz, 1H), 3,39 (m, 5H), 3,24 (dd, J= 3,10 Hz, 1H), 1,96 (m, 4H), 1,23 (s, 6H) .

Příklad 22

Hydrochorid N- [3- (3-chlor-2-kyan.-4-pyrrolidinsulfamoyl) fenoxy-2 (R) -hydroxypropyl)-2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylaminu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (130 mg) se připraví postupem z příkladu 20, přičemž se místo 1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu použije 1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamin. MS (ES) m/e 542,2

[M+H]	^{+ 1}H	NMR	(400 MHz, CDC1₃) d 8	,23 (	d, J =	10	Hz,	1H) ,
7,80	(m,	3H) ,	7,67 (s, 1H), 7,45	(m,	2H), 7,	35	(d,	1H) ,
3,38	(m,	4H) ,	3,19 (d, J = 12 Hz	, 1H)	, 3,06	(m,	1H)	, 3,04
(s, 2H),	1,95	(m, 4H), 1,37 (s,	6H) .

Příklad 23

Hydrochlorid N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinosulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl)-2-(4-fluorfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (130 mg) se připraví postupem z příkladu 19, přičemž se místo 1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethyiaminu použije 1, l-dimethyl-2-(4-fluorfenyl)ethylamin. MS (ES) m/e 526,2

[M+H]	⁺ :^XH	NMR (400 MHz,	CDC1₃)	d 8	,20	(d, J - 9 Hz,	1H) ,
7,22	(m,	2H), 7,13 (d,	J = 9	Hz,	1H)	, 7,01 (d, J =	9 Hz),
4,82	(d,	J = 7 Hz, 1H)	, 4,68	(m,	1H)	, 4,39 (m, 2H)	, 3,73
(m, 4H),	3,55-3,36 (m,	2H), 327 1	!m,	4H), 3,12 (dd,	J =
12,22	Hz,	2H), 1,45 (2xs, 6H)

Příklad 24

Hydrochlorid N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinosulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl)-2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylaminu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (100 mg) se připraví postupem z příkladu 19, přičemž se místo 1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu použije 1, l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamin. MS (ES) m/e 558,2

[M+H]	+ 1 r	H NMR	(400	MHz, CDC1	3) d	8,17 (d,	J = 9	Hz,	1H) ,
7,78	(m,	3H) ,	7,65	(s, 1H),	7,45	(m, 2H),	7,33	(d,	J = 10
Hz, 1	H) ,	7,03	(d, ,	J = 9 Hz,	1H) ,	4,26 (d,	J = 3	Hz,	2H) ,
4,20	(m,	1H) ,	3,75	(m, 4H),	3,26	(m, 4H),	3,17	(dd,	J =
2, 12	Hz,	1H) ,	3,01	(m, 3H),	1,23	(s, 6H) .

Příklad 25

Hydrochlorid N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-thiomorfolinosulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl)-2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylaminu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (30 mg) se připraví postupem z příkladu 24, přičemž se místo • ·

- 90 morfolinu použije thiomorfolín. MS (ES) m/e 574,2 [M+H]⁺, Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) d 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,23 (m, 3H) , 3,54 (m, 4H) , 3,13 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,02 (m, 3H), 2,68 (m, 4H), 126 (s,

Příklad 26

Hydrochlorid N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-thiomorfolinosul~ famoyl)-fenoxy-2(R)-hydroxypropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (30 mg) se připraví postupem z příkladu 19, přičemž se místo morfolinu použije thiomorfolín. MS (ES) mle 554,3 [Μ+Η]~’Ή NMR (400 MHz, CDC1,) d 8,13 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 2H) , 4,17 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 2,10 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 8,1,1 Hz, 1H), 2,64 (m, 6H), 1,06 (s, 6H).

Příklad 27

Hydrochlorid N-[3- [3-chlor-2-kyan-4-(2'-kyaneth-l-yl)cyklopropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (70 mg) se připraví postupem z příkladu 19, přičemž se místo morfolinu použije 3-(cyklopropylamino)propionitril

9999 999

99 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9

(Transworld Chemicals).	MS (ES)	m/e 561,3 [M+H] ^{+ 1}H NMR
(400	MHz,	CDC1	₃) d 8,20	(d, J =	Hz, 1H), 7,01 (d, J	= 8
Hz,	3H) ,	6,74	(d, J = 9	Hz, 1H)	, 4,18 (m, 2H), 3,96	(m.
1H) ,	3, 69	(m,	5H) , 2,94	(dd, J	= 3,11 Hz, 1H,) 2,78	(d,
1H) ,	2,73	(t,	J = 7,12	Hz, 2H),	2,49 (m, 1H), 1,04	(s,
6H) ,	0,62	(m,	2H), 0,53	(m, 2H)

Příklad 28

Hydrochlorid N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(2'-kyaneth-l-yl)cyklopropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylaminu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (85 mg) se připraví postupem z příkladu 27, přičemž se místo 1, l-dimethyl-2- (2-naftylethylaminu) použije 1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamin. MS (ES) mle

581,	3 [M+H]	^{+ 1}H 1	NMR i	(400 MHz, CDC1,	,) d 8,	17 (d, J =	10 Hz,
1H) ,	7,71	(m,	1H) ,	7, 67	(d, J =	9 Hz,	2H), 7,53	(s, 1H),
7,38	(m, 2	Η) ,	7,26	(d, J	- 8 Hz,	1H),	6,94 (d, J	= 9 Hz,
1H) ,	4,15	(m,	2H) ,	3,96	(m, 1H),	3,69	(t, J = 8,	14 Hz,
2H) ,	2, 98	(dd,	J =	2,12	Hz, 1H),	2,82	(m, 3H), 2	,74 (t,
= 2,	12 Hz,	2H)	, 2,	4 9 (m,	1H), 1,	08 (s,	6H), 0,59	(m, 2H)

0,40 (m, 2H).

Příklad 29

Hydrochlorid N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(benzyl-cyklopropyl) sulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl)-2-(napthyl)-1,1-dimethylethylaminu

- 92 ·· ·· ·· ♦ · • · · · 9 · 9 • 9 9 9 9 9 · 9 · 9 9 • · 9 · 9 · 99

a) N-cyklopropyl(2-chlor-3-kyan-4-methoxyfenyl)sulfonamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví použitím sloučeniny z příkladu 17 (b) postupem z příkladu 15 (b), přičemž se dipropylamin nahradí cyklopropylaminem (Aldrich).

b) N-cyklopropyl-N-benzyl(2-chlor-3-kyan-4-methoxyfenyl)sulfonamid

Sloučenina z příkladu 29 (a) (1,3 g, 5,0 mmol),

K₂C0₃ (0,69 g, 5,0 mmol) a benzylbromid (0,60 ml, 5,0 mmol) v acetonu (40 ml) se 18 hodin udržuje při zpětném toku. Roztok se zahustí a vlije do EtOAc/Η,Ο a extrahuje EtOAc, vysuší a odpaří do sucha ve vakuu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (l,8g, 96 %). Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) d 8,25 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7,39-7,20 (m, 5H) , 6,92 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,26 (m, 15 1H), 0,46 (m, 2H), 0,36 (m, 2H)

c) Hydrochlorid N-2 (R)-hydroxy-3-[3-chlor-2-kyan-4-[(N-propionitril-N-cyklopropyl)sulfamidyl]fenoxypropyl]-N-[2-(2-naftylfenyl)-1,1-dimethylethyl]aminu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (25 mg) se připraví postupem z příkladu 24, přičemž se místo N-morfolin- (2-chlor-3-kyan-4-methoxyfenyl)sulfonamidu požije sloučenina z příkladu 29 (b). MS (ES) m/e 518,3

[M+H]	^H	NMR	(400	MHz,	CDC1₃) d	8,16	(d,	J = 1	0 Hz, 1H)
7,70	(m,	3H) ,	7,57	(s,	1H), 7,36	(m,	4H) ,	7,25	(m, 4H),
6, 88	(d,	T _ u ~	9 Hz,	1H) ,	4,54 (s,	2H) ,	4,1	4 (d,	J = 3 Hz,
2H) ,	4,01	(m,	1H) ,	3,02	(dd, J =	2,11	Hz,	1H) ,	2,87 (m,
3H) ,	2,22	(m,	1H) ,	2,11	(m, 6H),	0,46	(m,	2H) ,	0,33 (m,

• 4

- 93 44 ·· 44

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4444 444 44

44

2H) .

Příklad 30

Hydrochlorid N- [3- [3-chlor-2-kyan-4- (benzyl-cyklopropyl) sulfamoyl)fenoxy-2 (R)-hydroxypropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (105 mg) se připraví postupem z příkladu 29, přičemž se místo 1, l-dimethyl-2-(2-napthyiethylaminu) použije 1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamin. MS (ES) m/e 598,3 [M+H] ¹ ‘Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) d 8,18 (d, J = 9 Hz,

1H), 7,36-7,13 (m, 5H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,84 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,22 (m, 1H) 1,04 (s, 6H) , 0,44 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).

Příklad 31

Hydrochlorid N-[3 - [3-chlor-2-kyan-4-(4'-N-terc.-butoxykarbonylpiperazin)sulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví postupem z příkladu 19, přičemž místo morfolinu se použije terč.-butyl-l-piperazinkarboxylat (Aldrich). MS (ES) m/e 637,4[M+H]⁺, Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) d 8,15 (d, J = 9 Hz,

1H) , 7,05 (m, 4H), 6,77 (m, 3H), 4,21 (m, 3H), 3,73 (s,

3H) , 3,46 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,07 (m, 1H), 2,92 (m,

- 94 ·· ·· » · · · · ► · · · » · · · · · · · » · · · · · · ·· ···· ·· *·

1H) , 2,72 (s, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,12 (s, 6H)

Příklad 32

Hydrochlorid N- [3- (2,3-díchlor-4-dipropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naftyl)-1,1 dimethylethylaminu

Podle postupu z příkladu 15, přičemž se místo 1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamin z 15 (e) použije 1, l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví (157 mg). MS (ES) m/e 581,2 [M+Hp, ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 10,00 (m, 1H) , 8,24 (m, 1H) , 7,98 (d, J - 10,5 Hz, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 10,5 Hz, 1H),

4,80 (m, 1H), 4,28-4,12 (m, 2H), 3,55-3,30 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,23 (t, J - 8 Hz, 4H), 1,53 (m, 10H), 0,83 (t, J = 8 Hz, 6H).

Příklad 33

Hydrochlorid N- [3-(2,3-dichlor-4-propylsulfamoyl) fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Podle postupu z příkladu 15, přičemž se místo dipropylaminu použije propylamin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví (211 mg). MS (ES) m/e 519,1 [M+H]⁺,

^XH NMR (400 MHz, DMSO) d	9,00	(m,	1H), 8,69 (m,	1H) ,	7.95
(d, J = 9 Hz, 1H),	7, 92	(m, 1H),	7,37 (d, J = 9	Hz,	1H) ,
7,15 (d, J = 9 Hz,	2H) ,	6, 91	(d,	J = 9 Hz, 2H),	6, 04	(m,
1H), 4,38-4,23 (m,	3H) ,	3,74	(s,	3H), 3,39-3,28	(m,	1H) ,

·· ·· • · · « • · I ·« ·· • · · « • · · · ·· ···· • · · · ·« *·

- 95 3,19-3,06 (m,. 1H) , 2,95 (s, 2H) , 1,42=131 (m, 2H) , 1,22 (s, 6H) .

Příklad 34

Hydrochlorid N-[3-(2,3-dichlor-4-sulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2- (4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Podle postupu z příkladu 15, přičemž se místo dipropylaminu z 15 (b) požije amoniak (2M v methanolu), se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví (14 mg). Čistí se preparativní HPLC [PRP-I, 21, 5x250 mm, 30% CH₃CN/H₂0 obsahující 0,1 % TFA]. MS (F,S) m/e 477,0 [M+H]+, Ή NMR (360 MHz, CDC1₃) d 7,98 (d, J = 9,S Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 12 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,S Hz, 2H) , 4,55 (m, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,78 10 (s, 3H), 3,43-3,33 (m, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H),

2,98 (dd, J = 13, 39 Hz, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).

Příklad 35

Hydrochlorid N-[3- (2,3-dichlor-4-methylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Podle postupu z příkladu 15, přičemž se místo dipropylaminu z 15 (b) použije methylamin (2M v methanolu), se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví (123 mg). MS (ES) m/e 491,1 [M+H]*, Ή NMR (400 MHz, DMSO) d 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 2H) , ···* « *· ·· 9· ·· ·· · · 9 · 9999 • 99 9 999«

999 9 999 99 9

999 9999

999 99 9999 99 99

- 96 4,36-4,19 (m, 3H), 3,74 (s, 3H) , 3,15-3,03 (m, 1H), 2,92 (s, 2H),

3,33-3,23 (m, 1H),

2,45 (d, J = 6 Hz, 3H),

1,20 (s, 6H).

Příklad 36

Hydrochlorid N- [3-(2,3-dichlor-4-pyrrolidinsulfamoyl) fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Podle postupu z příkladu 15, přičemž se místo dipropylaminu z 15 (b) použije pyrrolidin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví (255 mg). MS (ES) m/e

531,2 (M+H]⁺, ^XH NMR (400 MHz, DMSO) d 9,05 (m, 1H) , 8,72 (m, 1H), 7,97 (d,J = 10S Hz, 1H), 7,39 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), b.90 (d, J = 9 Hz, 2,H), 6,08-6,00 (m, 1H), 4,39-4,23 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 332-3,21 (m, 5H), 3,19-3,06 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 122 (s, 6H).

Příklad 37

Hydrochlorid N-[3-(2,3-dichlor-4-piperidinsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Podle postupu z příkladu 15, přičemž se místo dipropylaminu z 15 (b) použije piperidin, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví (800 mg). MS (ES) m/e 545,3 [M+H]⁺, Ή NMR (400 MHz, DMSO) d 9,05 (m, 1H) , 8,74 (m, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7, (d, J = 9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6,09-6,00

- 97 {m, 1H), 4,40-4,22 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,40, 3,27 (m, 1H) , 3,22-3,06 (m, 5H), 2,96 (s, 2H), 1,59-1, 42 (m, 6H), 1,23 (s, 6H).

Příklad 38

Hydrochlorid N- [3- (2,3-dichlor-4-cyklopropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylaminu

Podle postupu z příkladu 15, přičemž se místo dipropylaminu z 15 (b) použije cyklopropylamin, a podle deprotekčního postupu, na nějž je odkázáno v příkladu 5 namísto postupu z 15 (c), se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví (138 mg). MS (ES) m/e 517,1 [M+H]', ²Η NMR (440 MHz, DMSO) d 9,11-8,90 (bs, 1H), 8,82-8,59 (bs, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,01 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9 Hz,

2H), 6,11-5,94 (bs, 1H), 4,39-4,22 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,37-3,24 (m, 1H) , 3,16-3,04 (m, 1H), 2,93 (s, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,21 (s, 6H), 0,50-0,36 (m, 4H).

Příklad 39

Hydrochlorid N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(4'-N-terc.-butoxykarbonylpiperazin)sulfamoyl)fenoxy)-2(R)-hydroxypropyl)-2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylaminu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví postupem podle příkladu 31, přičemž se místo 1, l-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylaminu použije

- 98 1,1-dimethy1-2-(2-naftyl)ethylamin MS (ES) m/e 657,4

[M+H]	⁺,	: NMR	(400	MHz,	CDC1₃) d	8,09 (d, J = 9	Hz, 1H),
7,77	(m,	1H) ,	7,74	(m,	2H), 759	(s,	1H), 7,39 (	m, 2H),
7,25	(d,	J = 8	Hz,	1H) ,	6,92 (d,	J =	^: 9 Hz, 1H),	4,16 (d,
= 4,	Hz,	2H) ,	4,00	(m,	1H), 3,42	(m,	4H), 3,18	(m, 4H),
3,09	(dd,	J =	2,10	Hz,	1H), 2,87	(s,	2H), 2,87	(m, 1H) ,
1,40	(s,	9H) ,	1,10	(2s,	6H) .

Příklad 40

Příprava (R)-3-[2-kyan-4-(N-benzyl-N'-morfolin)ureido]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-olu

a) 2-Methoxyl-5-N-[ (4-morfolin)karbonyl]aminobenzonitril

K míchané směsi 2-methoxyl-5-aminobenzonitrilu (2 g, 12,34 mmol) a pyridinu (1,28 g, 16,2 mmol) ve vysušeném CH₂C1₂ (20 ml) se přidá 4-morfolinkarbonylchlorid (2,42 g,

16,2 mmol). Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs naředí CH₂C1₂ a promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO, a odpaří, aby se získala oranžová pevná látka (3,04g, 86 %) ^:H NMR: (400 MHz, DMSO-d_č) : d 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3,9 (s, 3H), 6,89 (d, 1=9 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).

b) 2-Methoxyl-5-[N-methyl-N-[(4-morfolin)karbonyl] amino]benzonitril

K míchané suspenzi NaH (60 %, předem proprané hexanem, 0,2 g, 4,98 mmol) v suchém DMF (10 ml) se přidá

- 99 sloučenina z příkladu 14a (1 g, 3,8 mmol). Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se přidá methyljodid (1,62 g, 11,5 mmol) a míchá se přes noc, vyjme se vodou a extrahuje se EtOAc. Organické extrakty se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO₄ a a odpaří, aby se získal hnědý olej (1,0 g, 98 %) . 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): d 2,95 (s, 3H), 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,9 (s, 3H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3 (d, J =

Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).

c) 2-Hydroxy-5-[N-methyl-N-[(4-morfolin)karbonyl]amino]benzonitril

Podle postupu z příkladu le se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutý olej (0,33g, 40 %) . 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : d 2,95 (s, 3H) , 3,23 (t, J 4,9H2, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 6,89 (d, J = 9 Hz,

1H), 7,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).

d) 2-kyan-5-[N-methyl-N-[(4-morfolin)karbonyl]amino]fenylglycidol

Podle příkladu lf) se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako hnědý olej (0,23g, 60 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 2,85 (t, J =4,S Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,97 (t, J = 45 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 4,9 Hz,

4H), 3,42 (m, 1H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,12 (dd, J =

5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,01 (s, 1H) .

e) Syntéza (R)-3-[2-kyan-4-(N-benzyl-N'-morfolin)ureido]fenoxy]-1-[1,l-dimetbyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-olu ·· ·· » · · 4

I · · 1 ► 9 9 I

I · · ( • · 9 9

-100Podle postupu z příkladu 7 se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bělavá pěna (0,6g, 56 %)1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d 1,09 (s, 3H) , 1,11 (s, 3H) , 2,85 (t,

5 J =	= 4,5 Hz,	1H) , 2,95 (s, 3H), 2,97	(t, J	= 4,5 Hz, 1H),
3,23	(t, J = 4	, 9 Hz, 4H), 3,42 (m, 1H),	, 3,4	J = 4,9 Hz,
4H) ,	4,12 (dd,	1 = 5,4, 11,4 Hz, 1H), 4,	, 42	(dd,l = 5,4,
11,4	Hz, 1H),	7,12 (d, J = 7, Hz, 1H),	7,27	(m, 5H) , 7,35
d, J	= 7,2 Hz,	1H), 7,55 (s, 1H), 7,67	(s,	1H), 7,76 (d, J

= 7,2 Hz, MS (m+l, m/z): 417,6, Analýza pro Ο₃₀Η₃₆Ν₄Ο₄l,5H₂0: vypočteno C, 66,28, H, 7,23, N, 10,3, nalezeno: C, 66,61, H, 6,96, N, 9,92.

Příklad 40a

Příprava N-[2R-hydroxy-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-[(4-morfolin)karbonyl]amino]fenoxy]propyl]-1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylaminu

a) 2-Methoxyl-5-[N-benzyl-N-[(4-morfolin)karbonyl]amino]benzonitril

Podle postupu z příkladu 14b se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako hnědá pevná látka (l,2g, 81 %): 1H NMR: (400 MHz, DMSO-dg): d 3,23 (t, J =

4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 3,9 (s, 3H), 4,8 (s,

2H) , 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H) ,

b) 2-Hydroxy-5-[N-benzyl-N-[(4-morfolin)karbonyl]amino]benzonitril

-101 Podle příkladu v příkladu 14c se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako světle žlutá pěna (0,64g, 74 %).1H NMR: (400 MHz, DMSO-d_Ě) : d 3,23 (t, J =

4,9 Hz, 4H), 3,47 = 4,9 Hz, 4H) , 4,8 (s, 2H) , 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H) .

c) 2-Kyan-5-[N-benzyl-N-[(4-morfolin)karbonyl]amino]fenylglycidol

Podle postupu v příkladu lf) se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bělavá pěna (0,71 g, 95 %). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) : d 2,75 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,71 (s, 2H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,28 (m, 5H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H) .

d) Syntéza (R)-3-[2-kyan-4-(N-benzyl-N'-morfolin)ureido]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-olu

Podle postupu z příkladu 7 se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá pevná látka (0,6 g, 56 %).1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : d 1,09 (s, 3H) , 1,11 (s,

3H), 2,80 (ra, 4H), 3,15 (t, J - 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J =

4,9 Hz, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,1 (m, 1H) 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 (m, 6H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H) , 7,55 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,76 (d, J - 7,2 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H). MS (m+1, m/z): 593,7. Analýza pro C₃₆H_4ON₄0₄ H₂0: vypočteno: C, 70,68, H, 7,08, N, 9,15, nalezeno: C, 70,9, H, 6,94, N, 8,84.

-102·· ♦ 99 99 • 0 0 0 0 00 0 • 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0

0 0 0 0 • ·· 0 999 99 0000

Příklad 41

Příprava hydrochloridové soli (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino)-3-[10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a, d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-oiu

a) Ethyl-[10,ll-dihydro-3-hydroxyl-5H-dibenzo[a, d]cyklohepten-10-(R)-acetat]

A1C1₃ (2,2g, 17 mmol) se přidá do studeného roztoku methyl-(10R)-(10,ll-dihydro-3-methyloxy-5H-dibenzo[a, d] cyklohepten-10-acetatu (1,0 g, 3,4 mmol) a ethylmerkaptanu (1,2 ml, 17 mmol) v CH₂C1, (15 ml) . Po 2 hodinách při 0 °C se roztok odpaří a zbytek se vystaví působení ledu/vody (50 mi) a CH₂C1, (50 ml) . Organická vrstva se oddělí a promyje vodou (2x) a odpaří, aby se získalo 0,95 g (95 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. ^:H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta 1,1-1,3 (m, 3H) , 2,4-2,8 (m, 3H), 3,0-3,8 (m, 4H), 4,0-4,2 (m, 3H), 6,5-7,2 (m, 7H),

9,1-9,2 (s, 1H).

b) Ethyl-[10,ll-dihydro-3-hydroxyl-2-formyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetat]

Roztok ethyl-[10,ll-dihydro-3-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetatu] (2,9 g, 9,8 mmol), SnCl₄ (0,15 ml, 13 mmol) a tributylaminu (1,2 ml,

5,2 mmol) v toluenu (60 ml) se 20 minut míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Přidá se paraformaldehyd (0,86 g) a roztok se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a vlije do vody okyselí vodným HCI (3M) na pH 2 (lakmusový papír). Přidá ·* · ·· ·· • · ·· · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ···· ··· ·· ····

-103 se ethylether a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou a odpaří. Blesková chromatografií (silikagel, 50 % EtOAc/hexan) poskytla 25 g (70 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. /4 NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta 1,1-1,3 (m, 3H), 2,5-3,2 (m, 4H) , 3,6-4,2 (m, 5H),

6,5-7,4 (m, 6H), 10,1-10,2 (s, 1H), 10,5-10,6 (s, 1H).

c) Ethyl-[10,ll-dihydro-3-hydroxyl-2-iminohydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetat]

Roztok ethyl-[10,ll-dihydro-3-hydroxy-2-formyl-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-10-(R)-acetatu] (1,2 g, 3,8 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (0,68 g, 9,8 mmol) a triethylaminu (1,4 ml, 10 mmol) v EtOH (20 ml) se v atmosféře argonu zahřívá ke zpětnému toku. Po 18 hodinách se roztok odpaří, aby se získalo 2,5 g surové sloučeniny pojmenované v záhlaví, která se bez dalšího čištění, použije v dalším kroku.

d) Ethyl-[10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxyacetyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetat]

Roztok ethyl-[10,ll-dihydro-3-hydroxyl-2-iminohydroxyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetatu] (2,5 g, 3,8 mmol) v anhydridu kyseliny octové (30 ml) se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se potom odpaří. Blesková chromatografie (silikagel, 30% EtOAc/hexan) poskytne 0,8g (58%) sloučeniny pojmenované v záhlaví. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta 1,1-1,3 (m, 3H) ,

2,2-3,1 (m, 6H), 3,2-4,4 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,3-7,4 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H).

e) Ethyl-[10,ll-dihydro-2-kyano-3-hydroxy-5H-104·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · * · · · · ·♦·· ·· ··

-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetat]

Roztok ethyl-[10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxyacetyl-5H-dibenzo [a,d]cyklohepten-10-(R)-acetatu] (0,8 g, 2,2 mmol) v EtOH/voda (1:1, 10 ml) se vystaví působení K₂C0₃ (0,76 g, 5,5 mmol). Po 3 hodinách se roztok odpaří. Odparek se rozdělí mezi EtOAc/voda a přidá se vodný HCI (1M), aby se upravilo pH roztoku na 2 (lakmusový papír). Vrstva EtOAc se oddělí a promyje vodou (2x) a odpaří se, aby se získalo 0,65 g (92 %) sloučeninypoj menované v záhlaví. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d_Ě) delta 1,1-1,2 (m, 3H) ,

2,6-3,2 (m, 2S 4H), 3,6-4,2 (m, SH), 6,8-6,9 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 73-7,4 (s, 1H), 10,8-10,9 (s, 1H).

f) (2R)-Glycidyl-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetat 1

Roztok ethyl-[10,ll-dihydro-2-kyano-3hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetatu] (0,67 g, 2,1 mmol), (2R)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonatu (Aldrich Chemicals, 0,54 g, 2,1 mmol) a K₂C0₃ (0,864 g, 6,3 mmol) v acetonu (20 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se zfiltruje a fitrát se odpaří, aby se získalo0,8 g sloučeniny pojmenované v záhlaví, která se bez dalšího čištění použije v dalším kroku.

g) Hydrochloridová sůl (R)-1-(1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl) ethylamino)-3-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetat)-propan-2-olu

Roztok (2R)-glycidyl-(ethyl-10,11-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetatu) (0,8 g, 2,1 mmol), 1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethyl» · ·

I · · ·· ·*·· ·· ·· • · * ♦ · · ♦ * ‘ · · · » · * · ·· ··

-105aminu (0,375 g, 2,1 mmol) a LiC10₄ (0,445 g, 4,2 mmol) v CH₃CN (10 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Po této době se roztok odpaří. Bleskovou chromatografií (silikagel, 5% CH₃OH/CH₂C1₂) a působením HCl v MeOH se získá 0,7 g (60%) sloučeniny pojmenované v záhlaví. MS (ES) m/e 557,3 (M+H)*, Ή NMR (DMSO-d_s) delta 1,0-1,3 (m,

9H), 2,5-3,2 (m, 8H), 3,4-4,3 (m, 11H), 5,9-6,0 (s, 1H), 6,8-7,2 (m, 8H), 7,2-7,3 (s, 1H) , 7,4-7,5 (s, 1H), 8,4-8,5 (široký s, 2H).

h) Hydrochloridové sůl (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl) ethylamino)-3-[10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-olu

Roztok (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino)-3-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d)cyklohepten-10-(R)-acetat)-propan-2-olu (0,6 g, 1,1 mmol) v EtOH/voda (1:1, 4 ml) se vystaví působení vodného NaOH (1M, 2 ml, 2 mmol). Po 18 hodinách se roztok odpaří a přidá se voda (10 ml). Roztok se ochladí a okyselí vodným HCl (1M) (pH 6, lakmusový papír). Roztok se zfiltruje a pevná sraženina se trituruje EtOAc. Filtrace a sušení ve vakuu poskytne 0,25 g (45%) sloučeniny pojmenované v záhlaví. MS (ES) m/e 529, 4 (M+H)⁺, ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta 1,1-1,2 (s, 6H 2,5-3,2 (m, 5H) ,

3,3-3,4 (s, 3H), 4,0-4,3 (m, 4H) , 6,8-7,2 (m, 8H), 72-7,3 (s, 1H), 7,4-7,5 (s, 1H).

Příklad 42

Příprava (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethyl• * • ·

-106amino]-3-[10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a, d]cyklohepten-10- (R/S)-acetat]-propan-2-olu

a) (2R) -Glycidyl-(ethyl-10,ll-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R/S)acetat)

Podle postupu z příkladu 41(f) s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41 (e) se použije ethyl-[(R/S)-10, ll-dihydro-3-hydroxyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-acetat], se připraví 0,7 g sloučeniny pojmenované v záhlaví a ta se bez dalšího čištění použije v dalším kroku.

b) Hydrochloridová sůl (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl) ethylamino)-3-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d)cyklohepten-10-(R/S)-acetat)-propan-2-olu

Podle postupu z příkladu 41(g), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41 (f) se použije (2R)-glycidyl (ethyl-10,ll-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d)cyklohepten-10-(R/S)-acetat) (0,7 g, 2,1 mmol), se získá 0,44g (45 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. MS (ÉS) m/e 532,4 (M-t-H)⁺, ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta 1,1-1,2 (s, 9H) ,

2,5-3,2 (m, 9H), 3,5-4,2 (m, 5 11H) , 6,7-7,2 (m, 11H).

Příklad 43

Příprava hydrochloridová soli (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R/S)-kyselina octová]-propan-2-olu

-107-

a) Hydrochloridové sůl (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl) ethylamino]-3-[10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R/S)-kyselina octová]-propan-2-olu

Podle postupu z příkladu 41(h), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41 (g) se použije hydrochloridové sůl (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H -dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R/S)-acetat)-propan-2-olu, se připraví 0,118 g (55 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. MS (ES) m/e 504,2 (M+H)’Ή NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta

1,1-1,2 (m, 6H) , 2,4-43 (m, 20H), 6,7-7,2 (m, 11H) .

Příklad 44

Příprava hydrochloridové soli (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetat]-propan-2olu

a) (2R)-Glycidyl-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetat]

Podle postupu z příkladu 41 (f) , s tím rozdílem že místo sloučeniny z příkladu 41(e) se použije ethyl-[10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetat] (0,337 g, 1,1 mmol), se připraví 0,37 g sloučeniny pojmenované v záhlaví a ta se bez dalšího čištění použije v dalším kroku.

« · ····

-108b) Hydrochloridová sůl (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl) ethylamino]-3-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-di -benzo[a,d]cyciohepten-10-(R)-acetat]-propan-2-olu

Podle postupu z příkladu 41 (g), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41(f) se použije (2R)-glycidyl-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R-acetat ] (0,37 g, 1,1 mmol), s připraví 0,125 g (22 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví MS (ES) m/e 532,3 (M+H) , Ή NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta

1,1-1,3 (m, 9H), 2,5-4,3 (m, 20H), 5,7-5,9 (s, 1H),

6,7-7,2 (m, 11H), 8,2-8,4 (široký s, 2H).

Příklad 45

Příprava hydrochloridové soli (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]-propan-2-olu

a) Hydrochloridová sůl (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl) ethylamino]-3-[10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-olu

Podle postupu z příkladu 41(h), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41(g) se použije hydrochloridová sůl (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl) ethylamino]-3-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetat)-propan-2-olu, se připraví 0,118 g (55 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. MS (ES) m/e 504,2 (M+H) ^{+ 1}H NMR (400 MHz, DMSO-dg) • ·

-109»· *··* delta 1,1-1,2 (s, 6H), 2,5-3,3 (m, 7H), 3,5-4,3 (m, 12H),

6,8-7,2 (m, 8H), 7,2-73 (s, 1H), 7,4-7,5 (s, 1H).

Příklad 46

Příprava hydrochloridové soli (R)-l-[l,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]-propan-2-olu

a) Hydrochloridová sůl (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl) ethylamino]-3-[ethyl-10, ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]propan-2-olu

10-R,S-diastereoisomery z příkladu 42(b) se rozpustí jako volné báze za použití sloupce Chiralpak AD (21,2 x 250 mm, 10 ml/min, 75% hexan/ethanol, 0,1 % diethylaminu). Čisté diastereoisomery se převedou na odpovídající hydrochloridové soli působením HCl v MeOH, aby se získala hydrochloridová sůl (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl) ethylamino]-3-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H —dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-acetat]-propan-2-olu (20 mg) a hydrochloridová sůl R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl) ethylamino]-3-[ethyl-10,ll-dihydro-2~kyano-3-oxy-5H-dibenzo [a, d] cyklohepten-10- (R) acetat] -propan-2-ol.u (20 mg), která je shodná s mateiálem syntetizovaným v příkladu 44(b).

Příklad 47 • 9 ·

9999 999 * · · · • 9 9 9 9

Λ 9 · · 9 9

9 9 9 9

999· · » * ·

-110Příprava hydrochloridová soli (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamíno]-3-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]-propan-2-olu

a) Ethyl-[10,ll-dihydro-2-formyl-3-hydroxyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-acetat]

Podle postupu z příkladu 41(b), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41 (a) se použije ethyl-[10,11-dihydro-3-hydroxyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S) -acetat](1,0 g, 3,4 mmol), se připraví 0,9 g (41 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d_s) delta 1,1-1,2 (m, 3H), 2,4-4,2 (m, 9H), 6,8-6,9 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,3-7,4 (s, 1H), 10,1-10,2 (s, 1H),

10,5-10,6 (s, 1H).

b) Ethyl-[10,ll-dihydro-2-iminohydroxyl-3-hydroxyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-acetat]

Podle postupu z příkladu 41(c), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41(b) se použije ethyl-[10,11-dihydro-2-formyl-3-hydroxyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-acetat] (0,9 g, 2,8 mmol), se připraví 0,9 g sloučeniny pojmenované v záhlaví a bez dalšího čištění se použije v dalším kroku.

c) Ethyl-[10,ll-dihydro-2-kyano-3-hydroxyacetyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-acetat]

Podle postupu z příkladu 41(d) , s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41(c) se použije ethyl-[10,11·· * »· ·· ·· ·» • · ·· 4 · · · » · · · • · · · * · ♦ · · • A · · · · · • · a · · · · s· · ·

-111 -dihydro-2-iminohydroxy-3-hydroxyl-5H-dibenzo[a, d]cyklohepten-10- (S)-acetat] (0,9 g, 2,6 mmol), se připraví

0,3 g (32 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. ^:H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta 1,1-1,2 (m, 3H) , 2,3-2,4 (s, 3H) ,

2.5- 4,3 (m, 9H) , 7,0-7,3 (m, 4H), 7,3-7,4 (s, 1H), 7,6-7,7 (s, 1H) .

d) Ethyl-[10,ll-dihydro-2-kyano-3-hydroxyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-acetat]

Podle postupu z příkladu 41 (e), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41(d) se použije ethyl-[10,11-dihydro-2-kyano-3-hydroxyacetyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10- (S) -acetat] (0,3 g, 2,6 mmol), se připraví 0,3 g (75 %) . ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta 1,1-1,2 (m, 3H) ,

2.5- 4,2 (m, 9H), 6,8-6,9 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,3-7,4 (s, 1H).

e) (2R) -Glycidyl-(ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-acetat)

Podle postupu z příkladu 41(f), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41 (e) se použije ethyl-[10,11-dihydro-2-kyano-3-hydroxyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-acetat] (0,2 g, 0,6 mmol), se připraví 0,2 g (87 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví a ta se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku.

f) Hydrochloridové sůl (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-acetat]-propan-2-olu

Podle postupu z příkladu 41(g), s tím rozdílem, že

-112• · · · · » * ♦ · frfr· « · .* · · frfr * fr· frfr · ·♦·· • frfr· frfr···* • fr ♦ · · · » » · fr«· · ··· · · frfrfrfr fr»' 9· místo sloučeniny z příkladu 41 (f) se použije (2R)-glycidyl-(ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-acetat) (0,23 g, 0,62 mmol), se připraví 0,3 g (86 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. MS (ES) m/e 577,3 (M+H) \ ^:H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta

1,1-1,3 (m, 9H) , 25-4,3 (m, 16H), 7,1-8,0 (m, 13H) .

Příklad 48

Příprava hydrochloridové soli (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3- [10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]propan-2-olu

a) Hydrochloridová sůl (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3- [10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]-propan-2-olu

Podle postupu z příkladu 41(h), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41(g) se použije hydrochloridová sůl (R)-1-[1,l-di-methyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3- [ethyl-10,ll-dihydro-2-kyano-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-acetat]-propan-2-olu (0,14 g, 0,24 mmol) se připraví 0,066 g (50 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. MS (ES) m/e 549, 4 (M+H)⁺, ^TH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta 1,1-1,3 (m, 6H) , 2,5-4,3 (m,

14H), 7,0-7,9 (m, 13H).

Příklad 49

Příprava hydrochloridové soli (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-

• v « * •	• • · •	• •	9 9 • •	9 9 • 9 •	9 9	• 9 » • •
• 9	• •	• •
•	•	•	•	•	•	•	•	9
• · · ·	···		t ·	• · · ·		• 9		9 9

-113 -methoxyfenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]-propan-2-olu

a) 3-Hydroxyl-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten

Studený roztok 3-hydroxyl-10-oxy-5Hdibenzo[a,d]cykloheptenu (3,0 g, 12,6 mmol) a ethylmerkaptanu (6,5 ml, 86 mmol) v CH₂C1₂ (50 ml) se vystaví působení A1C1-, (8,4 g, 60 mmol). Po 3 hodinách se roztok odpaří. Blesková chromatografle (silikagel, 30% EtOAc/hexan) poskytne 2,4 g (70 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. 'Ή NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta 1,1-1,3 (m, 3H) ,

2,6-2,7 (m, 2H), 3,3-3,4 (s, 2H), 6,5-7,8 (m, 8H), 9,5-9,6 (s, 1H) .

b) (2R)-Glycidyl-(3-oxyl-10-ethylthio-5H-dibenzo[a, d]cyklohepten)

Podle postupu z příkladu 41(f), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41(g) se použije 3-hydroxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (1,2 g, 4,5 mmol), se získá 1,3 g sloučeniny pojmenované v záhlaví a ta se bez dalšího čištění použije v dalším kroku.

c) Hydrochloridová sůl (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]-propan-2-olu

Podle postupu z příkladu 41 (g), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41(f) se použije (2R)-glycidyl- (3-oxyl-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten) (0,65 g, 2,0 mmol), se připraví 0,5 g (50 %). MS (ES) m/e 504,3 (Μ+Η) ⁺, Ή NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta 1,1-1,3 (m, 9H) ,

9* ····

-1142,7-4,2 (m, 14H) , 6,8-7,8 (m, 12H) .

Příklad 50

Příprava hydrochloridové soli (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]-propan-2-olu

a) Hydrochloridová sůl (R)-1[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3- [3-oxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a, d]cyklohepten]-propan-2-olu

Podle postupu z příkladu 41(g), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41 (f) se použije (2R)-glycidyl-(3-oxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten) (0,65 g, 2,0 mmol), se připraví 0,2 g (20%) sloučeniny pojmenované v záhlaví. MS (ES) m/e 524,3 (M+H)⁺, ’Έ NMR (400 MHz, DMSO-d_ž) delta 1,1-1,3 (m, 9H) , 2,7-4,2 (m,

11H), 6,8-7,8 (m, 14H).

Příklad 51

Příprava hydrochloridové soli (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-ethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]-propan-2-olu

a) (2R)-Glycidyl-(3-oxy-10-oxy-5H-dibenzo[a, d] cyklohepten)

Podle postupu z příkladu 41(f), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41 (g) se použije 3-hydroxyl-

9 9 9	9 9 9 9	9 9
•	9	9 9 9	9 9 9
9 9 9 9 9	9 9 9 9	9 9 9 9« 9999	9 9 9 9 9

-115-10-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (0,9 g, 4,0 mmol) se získá 1,1 g sloučeniny pojmenované v záhlaví a ta se bez dalšího čištění použije v dalším kroku.

b) Hydrochloridová sůl (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl) ethylamino]-3-[3-oxy-10-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten] -propan-2-olu

Podle postupu z příkladu 41(g), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 41(f) se použije (2R)-glycidyl-(3-oxy-10-oxy-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten) (0,6 g, 2,1 mmol), se připraví 0,2 (20 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. MS (ES) m/e 460,3 (M+H)⁺, Ή NMR (400 MHz,

DMSO-d_g), delta 1,0-1,3 (m, 6H) , 2,9-4,3 (m, 14H) , 6,8-8,0 (m, 11H) .

Příklad 52

Příprava hydrochloridové soli (R)-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,ll-dihydro-2kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-acetat]propan-2-ol

a) Hydrochloridová sůl (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[ethyl-10,ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo [a,d]cyklohepten-10-(R)-acetat]-propan-2-olu

Roztok (2R)-glycidyl-(ethyl-10,ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-10-(R)-acetatu) (0,8 g, 2,1 mmol), 1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl) ethylaminu (0,375 g, 2,1 mmol) a LiClO₄ (0,445 g, ··« · ·

99 99 99

9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 999 9 · * ·»

-116 4,2 mmol) v CH₃CN (10 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se potom odpaří. Bleskovou chromatografií (silikagel, 5% CH₃OH/CH₂C1₂) a působením HC1 v MeOH se získá 0,7 g (60 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví. MS (ES) m/e 557,3 (M+H)', -H NMR (DMSO-d_s) delta 1,0-1,3 (m,

9H), 2,5-3,2 (m, 8H), 3,4-4,.3 (m, 11H), 5,9-6,0 (s, 1H),

6,8-7,2 (m, 8H) , 7,2-7,3 (s, 1H), 7,4-7,5 (s, 1H), 8,4-8,5 ( (široký s, 2H).

Příklad 53

Příprava hydrochloridové soli (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4)oxazepin11 (10H)-on]propan-2-olu,

a) 2-karboxymethyi-5-methoxy-fenyl-oxy-(3-nitrobenzen)

Roztok 2-karboxymethyl-5-methoxyfenolu (34,1 g,

0,187 mol), 2-nitrofluorbenzenu (19,7 ml, 0,187 mol) a K₂C0₃ (65 g, 0,467 mol) v DMF (200 ml) se 18 hodin zahřívá na 110 °C. Roztok se naředí vodou (200 ml) a extrahuje ethylacetátem. Vrstva ethylacetátu se odpaří, aby se získala surová sloučenina pojmenovaná v záhlaví, která se použije v dalším kroku (57 g).

b) 2-karboxymethyl-5-methoxy-fenyl-oxy-(3-aminobenzen)

Roztok 2-karboxymethyl-5-methoxy-fenyl-oxy-(3-nitrobenzenu) (57 g, 0,187 mol) a 10% Pd/C (11 g) se 2 hodiny hydrogenuje v MeOH (1000 ml) při tlaku 351,85 kPa. Roztok se zfiltruje skrz Celíte’a filtrát se odpaří. Bleskovou chromatografií (silikagel, 20% EtOAc/hexan) se » ·· • · · • · 9 • · ·

9 9 » ·*

-117získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (49,3 g, 96 %): MS (FS) m/e 274,1 (Μ + H)'.

c) 3-Methoxy-dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)

Roztok 2-karboxymethyl-5-methoxy-fenyl-oxy-(3-aminobenzenu) (9,2 g, 37 mmol) v toluenu (400 ml) sevystaví působení AlMe₃ (2M v toluenu, 16 ml, 32 mmol). Roztok se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a nechá se 18 hodin vyvíjet při teplotě místnosti. Reakční roztok se vlije do 5% roztoku NaHCO, a přidá se ethylacetat. Vrstva ethylacetátu se oddělí a promyje vodou (2x) a solankou (lx) . Vrstva ethylacetátu se odpaří, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví (7,4 g, 91 %). -H NMR (400 MHz, DMSO-d₆} delta 3,8-3,9 (s, 3H) , 6,8-7,9 (m, 7H)

d) 3-Hydroxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)

Ke studenému roztoku 9-methoxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11 ( 10H) (1 g, 4,1 mmol) a ethylmerkaptanu (1,5 ml, mmol) v CH₂C1₂ (15 ml) se přidá A1C1₃ (2,8 g, 20 mmol) .

Po 2 hodinách při 0 °C se roztok odpaří a odparek se vystaví působení ledu/vody (50 ml) a CH₂C1₂ (50 ml) . Organická vrstva se oddělí a promyje vodou (2x). Organická vrstva se odpaří, aby se získala surová látka pojmenovaná v záhlaví, která se použije jak je v dalším kroku (0,95 g) . Ή NMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta 6,4-7,9 (m, 7H) , 10,1-10,2 (s, 1H), 10,4-10,5 (s, 1H).

e) 2-R-Glycidyl-(9-oxy-dibenz(b,f][1,4]oxazepin-11 (10H)

Roztok 9-hydroxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepinu-11(10H) (0,51 g 2,2 mmol), 2-R-glycidyl-3-nitrobenzensulfonatu ·· · 9· • 9 · 9 9 9 · · ·

9 9 ·· • · 9 ·

9··· ··· ··

Π8(0,582g, 2,2 mmol) a K₂C0₃ (0, 93 g, 6,6 mmol) v acetonu (20 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví, která se použije jak je v dalším kroku (0,64 g) .

f) Monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3- [3-oxy-dibenz [b,fj [1,4]oxazepin—

-11(10H)-on]propan-2-olu

Roztok 2R-glycidyl-(9-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-ll(10H) (0,10 g, 0,4 mmol) a 1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylaminu (0,07 g, 0,4 mmol) v EtOH (5 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se odpaří a vyčistí bleskovou chromatograf ií (silikagel, 5% CH₃OH/CH₂C1₂) . Působením HCl v MeOH na isolovaný produkt se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (0,1 g, 60 %) . MS (ES) m/e 483, 1 (M + (DMSO-d₆) delta 1,2-1,4 (m, 6H) ,

2,5-4,5 (m, 8H), 6,0-6,1 (s, 1H) , 6,8-7,9 (m, 8H) , 8,7-9,2 (m, 2H), 10,3-10,4 (s, 1H).

Příklad 54

Příprava monohydrochloridu (R)-1-[1,l-dimethyl-2-2-naftalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[f,b][1,4]oxazepin]-2-pronanolu

a) 3-Methoxy-(9,10-dihydrodibenz[b,f][l,4]azepin)

Roztok 3-methoxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H) (7,4 g, 30,7 mmol) v THF (200 ml) se po kapkách vystaví působení LiAlH₄ (30 ml, 1M v.THF). Roztok se ochladí na ·» · »999 9999

9·· 9 99 9 9 99 ·

99 9 9999

999 9 999 99 9

9 999 9999

9999 999 9· 9999 99 ··

-119Ο °C a opatrně se vystaví působení vody (2 ml·}. Po 20 minutách se k roztoku přidá NaF (5 g, 120 mmol) ve vodě (10 ml) . Roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.

Roztok se zfitruje a filtrát se odpaří, aby se získala surová sloučenina pojmenovaná v záhlaví, která se použije jak je v dalším kroku (7,6 g) . MS (ES) m/e 228,0 (Μ + H)'.

b) 3-Hydroxy-(9,10-dihydrodibenz[b,f][l,4]azepin)

Podle postupu z příkladu 53(d), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 53(c) se použije 3-methoxy-(9,10-dihydrodibenz [b,f][1,4]azepin) (1 g, 4,4 mmol) se připraví surová sloučenina pojmenovaná v záhlaví a jak je se použije v dalším kroku (0,89 g).

c) 2R-Glycidyl-(3-oxy-dibenz [b, f][1,4]azepin-11(10H)

Podle postupu z příklad 53 (e) s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 53(d) se použije 3-hydroxy-(9,10-dihydrodibenz[b, f] [1,4]azepin) (0,89 g,

4.4 mmol) se připraví surová sloučenina pojmenovaná v záhlaví a jak je se použije v dalším kroku (1,0 g) .

d) Monohydrochloríd (R)-1-[1,l-dimetbyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b, f] [1,4]oxazepin]-2-propanolu

Podle postupu z příkladu příklad 53 (f), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 53(g) se použije 2-R-glycicyl-(3-oxydibenz[b, f] [1,4]azepin-11(10H) (0,4 g,

1.5 mmol) se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví (0,3 g, 43 %) . MS (ES) m/e 469,2 (M+H)v 'HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) delta 1,2-1,3 (s, 6H), 2,4-4,3 (m, 7H), 6,7-8,0 ·· ·· « *· ·· ··

9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · ······ • · · · 9 9 9 9 9

9999 999 99 9999 99 99

- 120(m, 14H), 8,7-9,3 (m, 2H) .

Příklad 55

Příprava monohydrochloridu (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3- [3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b, f] [1,4]oxazepin-11(10H)-ethylkarboxymethyl]pronan-2-olu

a) Ethyl-3-methoxy-dibenz[b, f][1,4]azepin-11(10H)-acetat

Roztok 3-methoxy-(9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]azepinu (1,0 g, 4,4 mmol), triethylaminu (0,6 ml, 4,4 mmol) a methylbromacetatu (0,49 ml, 4,4 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se odpaří, aby se získala surová sloučenina pojmenovaná v záhlaví a jak se použije v dalším kroku (1,2

g) ·

b) Ethyl-3-hydroxy-dibenz[b, f ][1,4]azepin-11(10H)-acetat

Podle postupu z příkladu 53(d), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 53(c) se použije ethyl-3-methoxydibenz[b,f][1,4]azepin-11(10H)-acetat (1,2 g, 4,4 mmol), se připraví surová sloučenina pojmenovaná v záhlaví a jak je se použije v dalším kroku (1,1 g).

c) Ethyl-2R-glycidyl-(3-oxy-dibenz[b, f][l,4]azepin-11(10H)-acetat

Podle postupu z příkladu 53 (e), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 53(d) se použije ethyl-3-hydroxydibenz[b,f] [1,4]azepin-11 (10H)acetat (1,6 g, 4,4

44 44 44

44 4 4 44 4

4 4 4 4 4 4

4444 44 44

-121 mmol) se připraví surová sloučenina pojmenovaná v záhlaví a jak je se použije v dalším kroku (1,7 g) .

d) Monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ethylkarboxymethyl]-propan-2-olu

Podle postupu z příkladu 53(f), s tím rozdílem, že místo sloučeniny z příkladu 53(e) se použije 2R-glycidyl(3-oxy-dibenz[b,f][1,4]azepin-11(10H)acetat (0,09 g, 0,25 mmol) se připraví surová sloučenina pojmenovaná v záhlaví (0,07 g, 50 %) . MS (ES) m/e 555,2 (M+H)⁺, Ή NM (400 MHz, DMSO-d₆) delta 1,0-1,3 (s, 9H) , 2,4-4,6 (m, 9H) , 6,7-8,0 (m, 14H), 8,7-9,3 (m, 2H).

Výše uvedená spektra nukleární magnetické rezonance jsou zaznamenána buď při 250 nebo při 400 MHz za použití spektrometru Bruker AM 250 respektive Bruker AC 400. CDC1₃je deuteriochloroform, DMSO-d_Éje hexadeuteriumdimethylsulfoxid a CD₃OD je tetradeuteriomethanol. Chemické posuny jsou udány v částech na milion směrem dolů od vnitřního standardu tetramethylsilanu. Zkratky pro NMR data jsou následující: s - singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubletů, dt - dublet tripletů, app = zřetelný, br = široký. J označuje NMR pérovací konstantu měřenou v Hertzích (Hz). Infračervená (IR) spektra nepřetržitých vln jsou zaznamenána nainfračerveném spektrometru Perkin-Elmer 683 a Fourierova přechodová infračervená (FTIR) spektra jsou zaznamenána na infračerveném spektrometru Nicolet Impact 400 D. IR a FTIR spekta jsou zaznamenána v přenosovém modu a posice ladění jsou udány jako převrácený kmitočet (cm^-1) . Hmotnostní spektra jsou zjištěna buď na přístroji VG 70 FE, PE Syx API III

0 00 00 00 00 0 000 0 00 0 0 00 0

00 0 0000 • 0 0 0 0 000 000 • 0 000 0000 0000 000 00 0000 00 00

-122nebo VG ZAB HF za použití techniky bombardování rychlými atomy (FAB) nebo elektrosprayové ionizace (ES). Prvkové anylýzy jsou získány za použití anylyzátoru prvků Perkin-Elmer 240C. Teploty tání byly získány za použití přístroje na zjišťování teploty tání Thomas-Hoover a jsou neopraveny. Všechny teploty jsou udány ve stupních celsia.

Pro chromatografií na tenké vrstvě byly použity tenkovrstevné desky Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254. Jak blesková tak gravitační chromatografie byly prováděny na silikagelu E. Merck Kiesegel 60 (velikost zrn 0,08 až 0,05 mm). Analytická a preparační HPLC byly prováděny na Raininově nebo Beckmanově chromatografech. ODS odkazuje na chromatografickou podporu silikagelem odvozeným od okatadecylsilylu. 5 uApex-ODS označuje chromatografickou podporu silikagelem odvozeným od okatadecylsilylu s nominální velikostí částic 5μ, vyrobenou Jones Chromatography. Littleton, Colorado. YMC ODS-AQ^;íje ODS chromatografická podpora a je to registrovaná ochranná známka YMC Co. Ltd, Kyoto, Japan. PRP-l^Rje polymerní (styren-divynylbenzen) chromatografická podpora a je to registrovaná ochranná známka Hamilton Co., Reno, Nevada. Celite^Rje filtrační pomůcka složená z kyselinou promytého rozsivkového křemičítanu a je to ochranná známka Manville Corp., Denver, Colorado.

Přípravky pro farmaceutické použití obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny v různých formách a s četnými pomocnými látkami. Příklady takových přípravků jsou uvedeny níže.

Příklad 56 ·· ·« · ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · · • · · · ··«·· • · · · · ··· · · · • · · · · ···· ···· ··· ·· ···· ·· ··

-123 Inhalační přípravek

Sloučenina obecného vzorce (I) (1 mg na 100 mg) ve formě aerosolu z dávkovacího inhalátoru dodává v požadovaném množství léčiva na použití.

Příklad 57

Tabletový přípravek

Tablety/složky	Na	tabletu
1. Aktivní složka	40	mg
(Sloučenina obecného
vzorce (I))
2. Kukuřičný škrob	20	mg
3. Kyselina alginová	20	mg
4. Alginat sodný	20	mg
5. Stearat hořečnatý	1,3 mg

Postup přípravy tablet

Složky 1, 2, 3 a 4 se ve vhodném míchadle smíchají. Po částech se do míchadla přidá dostatečné množství vody, přičemž po každém přidání vody se pečlivě míchá, dokud není hmota takové konsistence, aby umožnila převedení na vlhké granule. Vlhká hmota se převede na granule protlačením skrz oscilující granulátor za použití síta o velikosti ok 2,38 mm. Vlhké granule se potom suší dosucha v sušárně při 60 °C.

Λ ·

9999 999

99

9 9 9

9 9

9999 ·· 99

9 9 9

9 9 · • · · · • 9 9 9

99

-124Suché granule se lubrikují složkou č. 5 a nule se vylisují na vhodné tabietovačce.

lubrikované graPříklad 58

Parenterální přípravek

Farmaceutický přípravek pro parenterální podání se připraví rozpuštěním příslušného množství sloučeniny obecného vzorce (I) v polyethylenglykolu při zahřívání, tento roztok je potom naředěn vodou pro injekce (na 100 ml) . Roztok je potom sterilizován filtrací skrz membránový filtr o průměru pórů 0,22 mikronů a uzavřen ve sterilních nádobách .

Všechny publikace, včetně, ale nikoli pouze patentů a patentových přihlášek, citované v této specifikaci jsou zde začleněny v odkazech, jako kdyby každá jednotlivá publikace byla specificky a individuálně označena k začlenění jako odkaz jako kdyby byla plně zveřejněna.

Claims

1. Sloučenina podle obecného vzorce (I):

(D ve kterém

Y_Tje kovalentni vazba, alkylen nebo alkenylen obsahující až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný Cj_₄alkylem,

Y₂ .je methylen, nesubstituovaný nebo substituovaný C₁_₄alkylem nebo CF₃,

Z je zvolen ze skupiny sestávající z kovalentni vazby, 0, S, NH, N-C^alkylu, O(CH₂)_n, (CH₂)_nO, NR' 0=0 a C=0NR', kde R ' je C^alkyl a n je celé číslo od 1 do 3,

R₃ a R₄ jsou nezávisle methyl nebo ethyl nebo dohromady tvoří cyklopropyl,

R₅ je fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z OH, C^alkylu, halogenu, CH(CH₃)₂, halogenC_x_₄ alkylu, C₁_₄alkoxyskupiny,

Cý₆cykloalkylu, OSO₂R^iV, CN, N0₂, OCF₃, CF₃, a CH₂CF₃, • · · « • · ··

- 126kde R^iV představuje C^alkyl nebo C₃_₆cykloalkyl,

G je kovalentní vazba nebo C-R_s, kde R₆je H, OH nebo O (vytváří karbonylovou skupinu),

R₇ je H, OH nebo O-C_>4alkyl,

R_e je H nebo C^alkyl, nebo

X je zvolen ze skupiny sestávající z podvzorců (la), (Ib) , (Ic) (Id) a (Ie) uvedených dále:

£ • » kde :

v obecném podvzorci (Ia) :

je zvolen ze skupiny sestávající z R_lz SO₂R_lzC(O)R_:z SO^Rý, CÍOJNRxRx', C (0) OR^SOjR,' , kde R_x a R,' jsou nezávisle zvoleny ze skupiny

-128sestávající z vodíku, C^alkylu, C₃.₆cykloalkylu, C₂-₅alkenylu, C₂_₅alkinylu, heterocykloalkylarylu a arylC₁_₄alkylu, nebo R, a R-.' dohromady tvoří 3- až 7-členný případně substitutovaný heterocyklický kruh, kde kterýkoli substituent je zvolen ze skupiny sestávající z CN, arylu, CO₂R, CO₂NHR, OH, OR, NH,, halogenu, CF₃, OCF₃ a N0₂, kde R představuje C^alkyl nebo C₃-₆cykloalkyl,

Xi je zvolen ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl, F,

Br, I, H, R', OR', CF₃, OCF₃ a OSO_?R', kde R' představuje Cj^alkyl nebo C₃_₆cykloalkyl,

X₂, X₃ a X₄ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF₃, OCF₃ a OSO₂R, kde R je Ci_₄alkyl nebo halogenalkyl, nebo X- a X₂dohromady tvoří arylový nebo heteroarylový kruh substitutuovaný nebo nesubstitutuovaný, kde heteroatom je zvolen z N, S a 0, a jakékoli substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z halogenu, ^alkylu, OCF₃, CF₃, OMe, CN, OSO₂R' a N0₂, nebo

X₃ a X₄nezávisle představují C(O)R_lř za předpokladu, že halogenalkyl je vícenásobně substituován halogenem, halogen představuje F, také za předpokladu, že buď X_xnebo X₃je vodík, a •» · · · φ Φ Φ Φ 49 φ Φ Φ Φ φ · · Φ Φ · · »

Φ Φ ΦΦ Φ ΦΦΦΦ

Φ Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦ ΦΦ Φ

Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

-129R_z je zvolen ze skupiny sestávající z vodíku, C_x_₄alkylu, C₃.₆cykloalkylu, C₂.₅alkenylu, C₂.₅alkinylu, heterocyklo alkylarylu a aryl-C_x_₄alkylu, v obecném podvzorci (Ib):

X_x je zvolen ze skupiny sestávající z CN, NO₂, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF₃, OCF₃ a OSO₂R, kde R představuje Cj.₄alkyl nebo C₃__Ěcykloalkyl,

X₂, X₃ a X₄ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z CN, NO₂, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF₃, OCF₃ a OSO₂R', kde R' je C_;_₄alkyl nebo halogenalkyl, za předpokladu že když je halogenalkyl vícenásobně substituován halogenem, halogen představuje F, nebo X_x a X₂ dohromady tvoří arylový nebo heteroarylový kruh, substituovaný nebo nesubstituovaný, kde heteroatom je zvolen z N, S a O a jakékoli substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z halogenu, ^.„alkylu, OCF₃, CF₃, OMe, CN,

OSO₂-C_>4alkylu, 0S0₂-C₃.₆cykloalkylu a N0₂, nebo X₃ a X₄ nezávisle představují C(O)R_X, za předpokladu že buď X/' nebo X₃ je vodík, a

R_x a R₂ ’ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z vodíku, C_x_₄alkylu, C₃_₆cykloalkylu, C₂_₅alkenylu, C₂_₅alkinylu, heterocykloalkylu a arylu, nebo R_x a R₂ dohromady tvoří 3- až 7-členný případně substituovaný heterocyklický kruh, případně obsahující další heteroatom zvolený z 0, S a N, kde jakékoli substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z CN, arylu, C0₂R, CO₂NHR, OH, OR, NH₂, halogenu, CF,, • ·

-130OCF₃ a NO₂, kde R představuje C_>4alkyl nebo C₃_₆cykloalkyl, v obecném podvzorcí (Ic) :

X] ’ je zvolen ze skupiny sestávající z CN, NO₂, Cl, F,

Br, I, H, R, OR, CF₃, OCF₃ a OSO₂R, kde R představuje C_x_₄alkyl nebo C₃__scykloalkyl,

X₂', X₃' a X₄ ' jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z CN, NO₂, Cl, F, Br, I, H, R', OR', CF₃, OCF₃ a OSO₂R', kde R' je C_>4alkyl nebo halogenalkyl, za předpokladu že když je halogenalkyl vícenásobně substituován halogenem, halogen představuje F, nebo X_x' a X₂' dohromady tvoří arylový nebo heteroarylový kruh, substituovaný nebo nesubstituovaný, kde heteroatom je zvolen z N, S a O a jakékoli substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z halogenu, C,_₄alkylu, OCF₃, CF₃, OMe, CN,

OSO₂-C-._₄alkylu, OS0₂-C₃_₆cykloalkylu a NO₂, nebo X₃' a X₄' nezávisle představují C(O)R_X, za předpokladu že buď X/’' nebo X₃' je vodík, a

R_x' a R₂' jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z vodíku, C^alkylu, C₃.₆cykloalkylu, C₂_₅alkenylu, C₂_₅alkinylu, heterocykloalkylu a arylu, nebo R/’' a R₂' dohromady tvoří 3- až 7-členný případně substituovaný heterocyklický kruh, případně obsahující další heteroatom zvolený z O, S a N, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z CN, arylu, CO₂R, CO₂NHR, OH, OR, NH₂, halogenu, CF₃, OCF₃ a NO₂, kde R představuje C₄_₄alkyl'nebo C₃_₆cyklo44 4 ·· 44 «4 44 • · 4 * · · · · · · * ·

4 4 4 4 · 4 4 4 «

4 4 4 4 4 444 44 4 • 4 · 4 4 4444

4444 444 44 4444 44 44

-131 alkyl, v obecném podvzorci (Id) :

D je zvolen ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl, F,

Br, I, R, OR, SR, CF₃, OCF₃ a OSO,R, kde R představuje C^alkyl, C-,.._ficykioalkyl nebo C_>10aryl nebo heteroaryl, kde je heteroatom zvolen z N, S a O a substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z halogenu, C^alkylu, OCF₃, CF₃, OMe, CN, OSOz-C^alkylu, 0S0₂-C₃_₆cykloalkylu a N0₂, n je celé číslo 1 nebo 2, každé E je nezávisle C nebo N, za předpokladu, že více než 2 skupiny E nejsou N, dále za předpokladu, že když n je 2, každé E je C a a b jsou případně přítomné vazby,

R₁ ^TV je zvolen ze skupiny sestávající z (CH₂)_rCO₂R',

CH₂).CO₂H, (CH₂) _nCONR' ₂, (CH₂) _?CH₂OR' , OR', SR', CN, NO₂,

Cl, F, Br, I, CF₃, OCF₃, OSO₂R', R' a H, kde R'představuje Cj^alkyl nebo C₃.₆cykloalkyl, nebo

Rý^v je 0, tvořící keton jako když Y Ry^vpředstavuje

-c=o, • · ·· · · · · • · · · · · 9 • · · · · · « · ♦ · · · · • · · · · · · ·· · ·· · · · ··

-132R₂ ^w je zvolen ze skupiny sestávající z vodíku, CN, NO₂, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF₃, OCF₃, a OSO₂R, kde R představuje C^alkyl nebo C₃_₆cykloalkyl,

Y je zvolen ze skupiny sestávající z C, CH, O, N a S, za předpokladu, že když Y je S, pak R^je O, dále za předpokladu, že když Y je O, pak R?^vnení přítomno,

X' je zvolen ze skupiny sestávající z CH_Z, NH, O a S, a připojení je na atomu uhlíku označeném 3, v obecném podvzorci (Ie):

X/' je zvolen ze skupiny sestávající z CN, NO₂, Cl, F,

Br, I, H, R', OR', CF₃, OCF₃ a OSO₂R', kde R'představuje C^alkyl nebo C₃.₆cykloalkyl,

X₂, X₃ a X₄ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z CN, NO₂, Cl, F, Br, I, H, R, OR, CF₃, OCF₃ a OSO₂R, kde R je C_:.₄alkyl nebo halogenalkyl, nebo

Xi a X₂ dohromady tvoří arylový nebo heteroarylový kruh, substituovaný nebo nesubstituovaný, kde heteroatom je zvolen z N, S a O, a jakékoli substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z halogenu, C^alkylu, OCF₃, CF₃, OMe,

CN, OSO₂R' a NO₂, nebo

-133X₃ a X₄ nezávisle představují C(O)R_lř za předpokladu, že když je halogenalkyl vícenásobně substituoaván, pak halogen představuje F, také za předpokladu, že buď Xi’”’ nebo X₃'”' je vodík, a

R_g je zvoleno ze skupiny sestávající z O-CH₂-alkylu, O-CH₂-arylu a O-arylu.

2. Sloučenina podle nároku 1, zvolená z obecného vzorce (Π)

R_s je zvolen ze skupiny sestávající z H, OH, OCH₃, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃ a CH(CH₃)₂,

R₁₀ je zvolen ze skupiny sestávající z H, Cl, F, CF₃ a CH₃, nebo

Ro a R₁₀ tvoří případně substituovaný kondensovaný fenylový kruh, a

R_u je zvoleno z methylu, H nebo F.

3. Sloučenina podle nároku 2, kde v obecném podvzorci (la) :

X_x je zvoleno ze skupiny sestávající z CN, NO₂, Cl, F, Br,

I a H, • · · »· ·♦··

-134X₂, X₃ a X„ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z Cl, F, Br, I a H,

R_x, R_x' a R₂ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z Cj.₄alkylu, C₃.₆cykloalkylu, heterocykloalkylu, arylu nebo arylCj.₄alkýlu, v obecném podvzorci (Ib) :

X/' je zvoleno ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl, F, Br, I a H,

X₂, X₃ a X₄ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z Cl, F, Br, I a H,

R/’ a R₂ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z

C₁_₄alkylu, C₃_₆cykloalkylu, heterocykloalkylu nebo arylu, nebo R_x a R₂ dohromady tvoří případně substituovaný 3- až 7-členný kruh, v obecném podvzorci (Ic):

X/’' je zvoleno ze skupiny sestávající z CN, N0₂, Cl, F,

Br, I a H,

X₂' , X₃ ’ a X₄ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z Cl, F, Br, I a H,

R_x' a R₂' jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z C^alkylu, C₃_₆cykloalkylu, heterocykloalkylu nebo ary lu, nebo R₁' a R₂' dohromady tvoří případně substituo váný 3- až 7-členný kruh, • 9 9 99 99 99 99

9 · 9 9 · 9 · 9 9 99 · • 9 · · · 9999

9 9999 · 9 9 9 « 9

-135v obecném podvzorci (Id) :

D je zvoleno ze skupiny sestávající z Br, I, Cl a F, R, OR, SR, a H,

Rf^v je zvoleno ze skupiny sestávající z (CH₂)_nCO₂R' (CH₂)_?CO₂H, (CH₂) _nCONR' ₂, (CH₂)_zCH₂OR' , OR', SR', R' a H, kde R' je C₂_₄alkyl nebo C₃.₆cykloaikyl, nebo R^je O, tvořící keton, v němž YR₂ ^IV představuje -C=O,

R₂ ^1v je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, CN, NO₂,

Cl, Br, F a I.

4. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru sestávajícího z:

(R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino)propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-(4-methylfenylsulfonyl)amino)fenoxy]-1 -[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-methyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]1-[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, ·· · ·· ·· ·· »· • · · · · ·· · · ·· · • · ·· · · · · · • · · · · ···· ···· ··· ·· ···· ·· ··

136(R) -3-[2-kyan-4-(N-methylsulfonylamino)fenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1, 1-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethytamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(benzyloxy)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-(1,l-dimethyl-3-fenylpropylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-4-fenylbutylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-(N-benzyl-N-ethylkarbonyl)fenoxy)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-(N-benzyl-N'-morfolin)ureido)fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-(N-benzyl-N'-morfolino)ureido]fenoxy) -1-[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-(N-methyl-N'-morfolino)ureido]fenoxy]-1• 9

9 9 9 •

9999 9

9 9 9

99 9999

- 137-[1, l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-(N-methyl-N'-morfolino)ureido]fenoxy] -1-[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -1-[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino)-3- [2-kyan-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino] -3-[2-kyan-4-(N-propylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3[2-kyan-4-(N-piperidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) —1—[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3[2-kyan-4-(N-morfolinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3[2,3-dichlor-4-(N-morfolinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2,3-dichlor-4-(N-morfolinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3[2,3-dichlor-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2,3-dichlor-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan,3-chlor-4-(N-morfolinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, • · .3 • · s

·· ?· • · 9 · * e 9 *

9 9 9 9

-138(R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan, 3-chlor-4-(N-morfolinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan,3-chlor-4- [N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]-propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan,3-chlor-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3- [2-kyan-4-(N-pyrrolidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-(1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4- [N-piperazinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4(N-piperidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-morfolinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) — 1—[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-piperazinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4(N-pyrrolidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-3-(fenyl)propylamino]-3-[2-kyan-4* «

»··· • ·· • · · • · « ♦ · w · • · · ·· • · · 4 « · · · ♦ · ♦·

-139(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy)-propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-4-(fenyl)butylaminoj-3-[2-kyan-4(N, N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-3-(fenoxy)propylamino]-3-[2-kyan-4(N, N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, a (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(oxybenzyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4(N, N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol,

N-[3-(2,3-dichlor-4-dipropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl·] -2-(2,3-dichlorfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-dimethylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-pyrrolidinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2- (4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-pyrrolidinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naftyl)-1,l-dimethyiethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)9 ' · 9 • · • t ♦

• 999 • ·9

-140-hydroxypropyl]-2- (2-naftyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-thiomorfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2- (4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(2'-kyaneth-l-yl)cyklopropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl) -1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(2'-kyaneth-l-yl)cyklopropylsulfamoyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-napthyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(4'-N-terc.-butoxykarbonylpiperazin)sulfamyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(4'-N-terc.-butoxykarbonylpiperazin)sulfamyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naftyl)— 1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-dipropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxy- 141 propyl]-2-(2-naftyl)-1,1 dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-díchlor-4-cyklopropylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-propylsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl·] -2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2~kyan-4-pyrrolidinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-fluorfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N- [3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)* * 9 *

9 ·· · • 9« <9 S»*··

-142 -hydroxypropyl]-4-fenyl-l,1-dimethylbutylamin, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino)-3-[10,ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10,ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S) -kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10 — -ethylthio-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a, d]cyklohepten]propan-2-ol, [R] -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10,ll-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10,ll-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]-propan-2-ol,

4 · • · 4 »

4 4 ·

4 ·

4 ♦ ·

4 « »· 4 4 4 4

- 143 (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]propan-2-oi, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10— -ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(Z-naftyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-{4-methoxyfenyl)ethylamino]—3—[3 — -oxy-10-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[3-oxy-10-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-3-fenyl-propylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-čimethyl-4-fenyl-butylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, • ΦΦΦ φ · φ φ > φ · * » · · » ♦ * φ · ·

ΦΦ 1··Φ

144 (R) -1-[1,l-dimethyl-2-fenoxyethylamino]-3-[10,11-dihydro— 2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-oxybenzylethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3- [3-oxy-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-4fenyl)butylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepín-11(10H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-2-oxybenzyl)-ethylamino]-3-[3-oxydibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-[(2-naftalenyl)ethylamino]]-3- [3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin]-2-propanolu monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b, f] [1,4]oxazepin]-2-propanolu,

9 9 »9 * 9

9 99 9 « 9 ·

9 9 9 » · · • · 9 »

9 9 9 9 « 9 9 ·

9 9. 9 · ·♦ ··

-145monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-4-fenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f1[1,4]oxazepin]-2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1.4] oxazepin]-2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3- [3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b, f] [1,4]oxazepin11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-(1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3- [3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f) [1,4]oxazepin11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-4-fenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b, f][1,4]oxazepin-11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyt-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1.4] oxazepin-11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu a její farmaceuticky přijatelné soli.

5. Sloučenina podle nároku 4, zvolená ze souboru sestávajícího z:

(R) -3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-propan-2-ol,

9 9

9 · ··

9 ·

O ·♦·«

-146(R)-3-[2-kyan-4-[N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-o1, (R) -3- [2-kyan-4- [N-methyl-N- (4-methylfenyls-ulfonyl) amino] fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-o1, (R)-3-[2-kyan-4-(N-methylsulfonylamino)fenoxy]-1-[1,1-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-(1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino)-propan-2-ol a (R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-nafthyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-(N-benzyl-N'-morfolino)ureidofenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-(N-benzyl-N'-morfolino)ureidofenoxy]-1[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-(N-methyl-N¹-morfolino)ureidofenoxy] -1• * 99

9 · · ♦ • 9 9 9

9 9 · · · » · · · « 9 99

-147-[1, l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-(2-kyan-4- (N-methyl-N’-morfolino)ureidofenoxy]-1-[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyi-2-(4-methoxyfenyl·)ethylamino]-3- [2-kyan-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino)-3-[2-kyan-4-(N-piperidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-(1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan,3-chlor-4- (N,N-dipropylaminokarbonyl) fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl·)ethylamino]-3-[2-kyan, 3-chlor-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-pyrrolidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N, N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-oi, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-piperidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-pyrrolidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol,

-148 N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl] -2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-pyrrolidinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl] -2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylamin,

N—[3—[3-chlor-2-kyan-4-(benzyl-cyklopropyl)sulfamoyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-napthyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(benzyl-cyklopropyl)sulfamoyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-pyrrolidinolsulfamyl)fenoxy-2(R)44 «4 4 • 4 ··

4 4 • ·

4444 444 • · * · 4 4

-149 -hydroxypropyl]-2- (4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-piperidinolsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2- (4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(2'-kyaneth-l-yl)-cyklopropylsulfamoyl]fenoxy-2 (R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dímethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(2'-kyaneth-l-yl)cyklopropylsulfamoyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl)-2-(2-naftyl) -1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2- (benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinsulfamyl)henoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2- (benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin,

N- [3-(2,3-dichlor-4-morfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-3-fenyl-l,1-dimethylpropylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinsulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-4-fenyl-l,1-dimethylbutylamin, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10, ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3• ··» • Μ »· ·· · ♦· · » · · ♦ • « · · ♦ • · · · «»« »· «♦·♦ • · · · ·· ··

-150-[10, ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a, d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3[10-ethylthio-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3[10-ethylthio-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2- (4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10, ll-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10,ll-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina

9 9 ♦ 9

9 9

9 9· ·

9 9

99 9999

9 9 9 9

9 9 · *

9 9 9 9

9« 9 ·

-151 octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl·)ethylamino]-3- [10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10-ethylthio-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-3-fenyl-propylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3_-oxy-5H-dibenzo [a, d] cyklohepten-10- (R) -kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-4-fenyl-butylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-fenoxy-ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-oxybenzyl-ethyiamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4)oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)]-3-[3-oxy-dibenz [b,f] [1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu, ♦ 99 »♦ 99 • 999 ·

-152monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-4-fenyl)butylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin-11 (10 H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxydibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-[(2-naftalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin] -2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin] -2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,1-dimethyl-4-fenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b, f][1,4]oxazepin]-2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,l-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b, f ] [1,4]oxazepin]-2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-{2-naftalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4)oxazepin-11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin11 (10H)-karboxymethyl]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1,1-dimethyl• 999

99 99 • 9 * · • 9 9 · • «9 ·

9 ·

9 9 99

153 -4-fenyl)butylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1.4] oxazepin-11 (10H)-karboxymethyl]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(1, l-dimethyl-2-oxybenzyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1.4] oxazepin-11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu a její farmaceuticky přijatelné soli.

6. Sloučenina podle nároku 5, zvolená ze souboru zahrnuj ícího:

(R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)aminofenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino] propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-[N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy] -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-methyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino] propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(methylsulfonyl)amino]fenoxy]-1- [1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-[N-benzyl-N-(methylsulfonyl)amino]• · • · • · • ·

-154fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4-(N-benzyl-N'-morfolino)ureido]fenoxy]-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4-(N-benzyl-N'-morfolino)ureidofenoxy]-1-[1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamíno]propan-2-ol, (R) -3-[2-kyan-4- (N-methyl-N¹-morfolino)ureidofenoxy]-1- [1, l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-[2-kyan-4- (N-methyl-N¹-morfolino)ureidofenoxy]-1- [1, l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]propan-2-ol, (R)-3-(2-kyan-4- [N-benzyl-N-(4-methylfenylsulfonyl)amino]fenoxy]-1- [1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-piperidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-pyrrolidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3—[2—

-kyan-4-(N,N-dipropylaminokarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2♦ 0 ···« 000

00 0000

-155-kyan-4-(N-piperidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[2-kyan-4-(N-pyrrolidinylkarbonyl)fenoxy]propan-2-ol,

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl] -2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-pyrrolidinsulfamoyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-thiomorfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-piperidinolsulfamoyl)fenoxy-2(R)hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R) • · * • · • · • · v ····

-156hydroxypropyl]-2-(benzyloxy)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4-(2¹-kyaneth-l-yl)-cyklopropylsulfamoyl]fenoxy-2 (R)-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-[3-chlor-2-kyan-4- (2'-kyaneth-l-yl)-cyklopropylsulfamoyl]fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-2-(2-naftyl)-1,1-dimethylethylamin,

N-[3-(3-chlor-2-kyan-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl}-2- (benzyloxy)-1,1-dimethylethylaminin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl]-4-fenyl-l,1-dimethylbutylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)-hydroxypropyl)-3-fenyl-l,1-dimethylpropylamin,

N-[3-(2,3-dichlor-4-morfolinosulfamyl)fenoxy-2(R)hydroxypropyl]-4-fenyl-l,1-dimethylbutylamin, (R) -1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3- [10, ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-lO-(S)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2- (2-naftyl)ethylamino]-3-[10,11-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(R)-kyselina octová]propan-2-ol, • A ····

-157(R) -1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3- [10 , ll-dihydro-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-(S)-kyselina octová]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10— -ethylthio-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten]propan-2-ol, (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-[10— -ethylthio-2-kyan-3-oxy-5H-dibenzo[a, d]cyklohepten]propan-2-ol, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]-propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)-3-[3-oxy-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on]propan-2-olu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-[(2-naftalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin] -2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin] -2-propanolu, monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(2-naftalenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-karboxymethyl]propan-2-olu,

- 158 monohydrochlorid (R)-1-[1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]-3-[3-oxy-9,10-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin11 (10H)-karboxymethyl]propan-2-olu a její farmaceuticky přijatelné soli.

7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

8. Sloučenina podle nároku 1 pro použití při antagonizování receptorů kalcia.

9. Sloučenina podle nároku 1 pro použití při léčení nemoci nebo poruchy, která je charakterizována abnormální homeostázou kosti nebo minerálu.

10. Sloučenina podle nároku 9 pro použití při léčení nemoci nebo poruchy, která je vybrána ze skupiny sestávající z osteosarkomu, periodontální nemoci, hojení zlomenin, osteoartritidy, revmatoidní artritidy, Pagetova choroby, humorální hyperkalcémie doprovázené zhoubným bujením a osteoporózy.

11. Sloučenina podle nároku 10 pro použití při léčení nemoci nebo poruchy, kterou je osteoporóza.

12. Sloučenina podle nároku 1 pro použití při zvyšování sérových hladin parathyroidálního hormonu.