CZ2003142A3 - Kalcilytické sloučeniny - Google Patents

Kalcilytické sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ2003142A3
CZ2003142A3 CZ2003142A CZ2003142A CZ2003142A3 CZ 2003142 A3 CZ2003142 A3 CZ 2003142A3 CZ 2003142 A CZ2003142 A CZ 2003142A CZ 2003142 A CZ2003142 A CZ 2003142A CZ 2003142 A3 CZ2003142 A3 CZ 2003142A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyano
ethylamine
dimethyl
hydroxy
propyl
Prior art date
Application number
CZ2003142A
Other languages
English (en)
Inventor
Pradip K. Bhatnagar
James F. Callahan
Amparo M. Lago
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ2003142A3 publication Critical patent/CZ2003142A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

KALCILYTICKÉ SLOUČENINY
Oblast techniky
Tento vynález se zabývá novými kalcilytickými sloučeninami, farmaceutickými prostředky, které obsahují tyto sloučeniny a jejich použitím jako antagonistů vápníkových receptorů.
Dosavadní stav techniky
U savců jsou extracelulámí vápenaté ionty Ca2+ pod stálou kontrolou homeostázy a regulují různé procesy, jako je srážení krve, nervová a svalová dráždivost a správná tvorba kosti. Extracelulámí Ca2+ inhibuje sekreci parathormonu (PTH) z příštítných tělísek, inhibuje kostní resorpci osteoklasty a stimuluje sekreci kalcitoninu z C-buněk. Proteiny vápníkových receptorů umožňují určitým specializovaným buňkám reagovat na změny koncentrace intracelularmho Ca .
PTH je rozhodující endokrinní faktor, který reguluje homeostázu Ca2+ v krvi a extracelulárních tekutinách. PTH zvyšuje hladinu Ca2+ v krvi působením na kostní buňky a buňky ledvin. Tento vzestup extracelulárního Ca2+ potom působí jako signál negativní zpětné vazby, snižující sekreci PTH. Vzájemný vztah mezi extracelulárním Ca2+ a sekrecí PTH tvoří důležitý mechanismus, udržující tělesnou homeostázu
Extracelulámí Ca2+ působí přímo na příštítná tělíska, aby se regulovala sekrece PTH. Potvrdila se existence proteinu buněčného povrchu příštítných tělísek, který • · • A A ·
A AAAA AAAA A
A A A AAAA ····
A A · · · AA AA A· AA detekuje změny extracelulárního Ca2+. Viz Brown a kol., Nátuře, 366, 574 (1993). V příštítných tělískách tento protein, receptor vápníku, působí jako receptor extracelulárního Ca2+, detekující změny iontové koncentrace extracelulárního Ca2+ a iniciuje funkční buněčnou odpověď, sekreci PTH.
Extracelulární Ca2+ ovlivňuje různé buněčné funkce, které podal v přehledu Nemeth a kol., Cell Calcium, 11, 319 (1990). Například hraje extracelulární. Ca2+ roli parafolikulárních buňkách (C-buňkách) a příštítných tělískách. Viz Nemeth a kol., Cell Calcium, 11, 323 (1990)'. Úloha extracelulárního Ca2+ na kostní osteoklasty je rovněž studována. Viz Zaidi, Bioscience Reports, 10, 493 (1990).
Je známo, že různé sloučeniny napodobují účinky extracelulárního Ca na molekulu vápníkového receptorů. Kalcilytika jsou sloučeniny schopné inhibovat aktivitu vápníkových receptorů a tím způsobit pokles jedné nebo více aktivit vápníkových receptorů, vyvolaných extracelulárním Ca2+. Kalcilytika jsou užitečná jako vůdčí molekuly v nalezení, vývoji, plánování, modifikaci a/nebo konstrukci vhodných vápníkových modulátorů, které jsou aktivní na receptorech Ca2+. Taková kalcilytika jsou užitečná v léčení různých stavů onemocnění, charakterizovaných abnormálními hladinami jedné nebo více složek, například polypeptidů, jako jsou hormony, enzymy nebo růstové faktory, jejichž exprese a/nebo sekrece je regulována nebo ovlivněna aktivitou jednoho nebo více receptorů Ca . Cílové nemoci nebo poruchy pro kalcilytické sloučeniny zahrnují nemoci včetně abnormální homeostázy kosti a minerálií.
Abnormální homeostáza vápníku je charakterizována • ··· 0 · · ···· ·· ···· •AA · · ··· ·
jednou nebo více z následujících aktivit: abnormální nárůst nebo pokles sérového vápníku, abnormální nárůst nebo pokles vylučování vápníku močí, abnormální nárůst nebo pokles hladin kostního vápníku (například jak se hodnotí měřeními minerální denzity kosti), abnormální absorpce vápníku z potravy, abnormální nárůst nebo pokles tvorby a/nebo uvolňování poslů, kteří ovlivňují hladiny vápníku v seru, jako je PTH a kalcitonin a abnormální změna odpovědi zprostředkované posly, kteří ovlivňují hladiny vápníku v seru.
Takto nabízejí antagonisté vápníkových receptorů jedinečný prostředek farmakoterapie nemocí spojených s abnormální homeostázou kosti nebo minerálních látek, jako je hypoparathyroidismus, osteosarkom, periodontální nemoc, hojení zlomenin, osteoarthritida, revmatoidní arthritida, Pagetova nemoc, humorální hyperkalcemie spojená s malignitou a hojením zlomenin a osteoporóza.
Podstata vynálezu
Tento vynález zahrnuje nové antagonisty vápníkových receptorů představované obecným vzorcem (I), který je zde dále uveden a jejich použití jako antagonistů vápníkových receptorů v léčení řady nemocí spojených s abnormální homeostázou kosti nebo minerálních látek, včetně hypoparathyroidismu, osteosarkomu, periodontální nemoci, hojení zlomenin, osteoarthritidy, revmatoidní arthritidy, Pagetovy nemoci, humorální hyperkalcemie spojené s malignitou a hojením zlomenin a osteoporózy, ale tento výčet nemocí není omezující.
Tento vynález dále poskytuje způsob antagonizování vápníkových receptorů u živočichů, stejně jako u lidí, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), uvedeného zde dále, živočichu, který tuto sloučeninu potřebuje.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvoleny ze sloučenin obecného vzorce (I)
ve kterém
A představuje atom uhlíku nebo dusíku s jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu I,
D představuje atom uhlíku nebo dusíku s jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu II, který je připojen v poloze 4 nebo 5 ke kruhu I, jak je ukázáno,
X je zvoleno ze skupiny sestávající z kyanoskupiny, nitroskupiny, atomu chloru, atomu fluoru a atomu vodíku,
Y je zvoleno, pokud je A atom uhlíku, ze skupiny sestávající z atomu chloru, fluoru, bromu, jodu a vodíku,
Q je zvoleno, pokud je D atom uhlíku, ze skupiny sestávající z atomu vodíku, Rj, SC^R.^', Rj^OjOR-jý, tetrazolu,
CH2OH, COH, SO2NR1'R1'', C(O)NR1'R1'' a NR1SO2R1', ve které R3 je nezávisle zvolený ze skupiny sestávající z vazby,
99 · ·· tt 9 ·
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě substituované alkylové skupiny, ' a R^ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě substituované alkylové skupiny nebo R^' a R^'' spolu tvoří tří- až sedmičlenný popřípadě substituovaný heterocyklický kruh a
Ar je fenylová nebo naftylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná, heteroarylová skupina nebo kondenzovaná heteroarylová skupina, přičemž tento heterocyklus může obsahovat atom dusíku, kyslíku nebo síry a může být aromatický, dihydrogenovaný nebo tetrahydrogenovaný, nesubstituovaný nebo substituovaný.
Pojem alkylová skupina, jak je zde používán, se vztahuje na popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu spojenou jednoduchými vazbami mezi atomy uhlíku a mající 1 až .20 atomů uhlíku spojených dohromady. Alkylová uhlovodíková skupina může být lineární, rozvětvená nebo cyklická, nasycená nebo nenasycená. Výhodně jsou substituenty na popřípadě substituované alkylové skupině zvoleny ze skupiny sestávající z arylové skupiny, CO2R, CO2ŇHR, OH, CO, NH2, atomu halogenu, CF^, OCF3 a N02, ve které R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Další substituenty jsou zvoleny z atomů fluoru, chloru, bromu, jodu, dusíku, síry a kyslíku.
Výhodně nejsou přítomny více než 3 substituenty. Výhodněji má alkylová skupina 1 až 12 atomů uhlíku a je ···· · ·· ···· ·· ···· • · * · 9 · · · · · • · · · · · · · · · • * · · · · · ·· · · · · nesubstituovaná. Výhodně je alkylová skupina lineární.
Pojem cykloalkylová skupina” se zde vztahuje na popřípadě substituované tří- až sedmičlenné karbocyklické kruhy, ve kterých jakékoli substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající z atomu fluoru, chloru, bromu, jodu, N(R4)2, SR4 a 0R4, pokud není uvedeno jinak.
Pojem arylová skupina se zde vztahuje na popřípadě substituovanou aromatickou skupinu s nejméně jedním kruhem, která má konjugovaný systém pí elektronů, obsahující až dva konjugované nebo kondenzované kruhové systémy. Arylová skupina zahrnuje karbocyklické arylové skupiny a biarylové skupiny, z nichž každá může být popřípadě substituovaná. Výhodná arylová skupina zahrnuje fenylovou a naftylovou skupinu. Výhodnější arylová skupina zahrnuje fenylovou skupinu. Výhodně jsou substituenty zvoleny ze skupiny sestávající z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R a N02, ve které R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
Pojem alkenylová skupina se zde vztahuje na popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku a obsahující až 5 atomů uhlíku spojených dohromady. Alkenylový uhlovodíkový řetězec může být lineární, rozvětvený nebo cyklický. Kterékoli substituenty mohou být zvoleny ze skupiny sestávající z atomu halogenu, alkylové skupiny s l až 4 atomy uhlíku, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R a N02, ve které R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
Pojem alkynylová skupina, jak se zde používá, se vztahuje na popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu obsahující nejméně jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku a obsahující až 5 atomů uhlíku spojených dohromady. Alkynylový uhlovodíkový řetězec může být lineární, rozvětvený nebo cyklický. Kterékoli substituenty mohou být zvoleny ze skupiny sestávající z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R a N02, ve které R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemických a opticky aktivních formách. Všechny tyto sloučeniny a diastereomery jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují:
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-ethylkarboxyj-3-pyridyljfenoxyjpropyl] ] -1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-karboxyj-3-pyridyl]fenoxyjpropyl]]-1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-ethylkarboxy]-3-pyridyljfenoxyjpropyl]]-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-karboxy]-3-pyridyl]fenoxyj propyl]j-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-ethylkarboxy]-3-pyridylj···· · 44 ···· 44 4444
44 44 444 4
4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 · 4 9 9 · · ·« · ···· ···· fenoxyJpropyl]J-l,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-karboxy]-3-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-ethylkarboxy]-2-pyridyl]fenoxy]propyl] J — 1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-karboxy]-2-pyridyl]f enoxy ] propyl ] ] -1,l-dimethyl-2- (5-chlorthienyl) ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-ethylkarboxyJ-2-pyridyl]fenoxy Jpropyl]]-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-karboxy]-2-pyridylJfenoxyJpropylJ]-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-ethylkarboxyJ-2-pyridylJfenoxyJpropyl]]-1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-karboxy]-2-pyridyl]fenoxyJpropyl]]-1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-ethylkarboxy]fenylJ-3-pyridyloxyJpropyl]J-1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-karboxy]fenyl]-3-pyridyloxyJpropyl]J-1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-ethylkarboxy]fenyl]-3-pyridyloxy]propyl]J-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin, • · · · ·· ··· · ·» ····
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-karboxy]fenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-y1)ethylamin,
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-ethylkarboxy]fenyl]-3-pyridyloxy]propyl] ]—1,1-dimethy1-4-(methoxyfenyl)ethylamin a
N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-karboxy]fenyl]-3-pyridyloxyjpropyl]]-l,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylamin.
Farmaceuticky vhodné soli jsou netoxické soli v množstvích a koncentracích, ve kterých se podávají.
Farmaceuticky vhodné soli zahrnují adiční soli s kyselinou, jako jsou soli, mezi které se zahrnuje síran, hydrochlorid, fumarát, maleát, fosforečnan, sulfamát, acetát, citrát, laktát, tartarát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, cyklohexylsufamát a chinát. Výhodnou solí je hydrochlorid. Farmaceuticky vhodné soli lze získat z kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, maleinová, sírová, fosforečná, sulfamová, octová, citrónová, mléčná, vinná, malonová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklohexylsufamová, fumarová a chinová.
Farmaceuticky vhodné soli zahrnují rovněž adiční soli s baží, jako jsou soli, mezi které se zahrnuje benzathin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, prokain, hliník, vápník, lithium, hořčík, draslík, sodík, amonium, alkylamin a zinek, pokud jsou přítomny kyselé funkční skupiny, jako odvozené od karboxylové kyseliny nebo fenolu.
·· ··«· «· ···· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·
Tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I), který je uveden výše, které lze připravit standardními způsoby. Obecná strategie přípravy výhodných sloučenin popsaných zde se může uskutečnit, jak je popsáno v této sekci. Následující příklady ilustrují syntézu specifických sloučenin. Za použití protokolů, které jsou zde popsány, jako modelu může odborník v oboru přímo připravit jiné sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Všechna reagencia a rozpouštědla se získají od komerčních prodejců. Výchozí materiály se syntetizují za použití standardních způsobů a procedur.
Schéma 1
NOS-O^^Xjl
t
jrK2CO3, aceton.
zahřívání p >--Q zahřívaní D \ /
D=D
D=D dioxan.
LiCIO4 zahřívání
Schéma 2
N
Br
N
B^ 3
N
.0
1. KOAc, 18-crown-6 CH3CN
2. 2M NajC03
• tttttt · tttt *·«· • tttt 9 9. 9 • tt tttttt • tttt ·· · • · · tttttttt • tt ···· • 9 · tttttt • tttt · • tttt ·
Schéma 3 r
Br
HOX ^.OH
0'^'B II I <PhsP)4P, 2M NagCO, toluen
A
II
As^xř-A
D^D I II D^D O^^OH
1. Lil, kollidin
Α'^γ' II I
A^x>A
2.4N HCI/dioxan ethanol
D'' 'D
Obecný způsob, použitý pro syntézu řady těchto sloučenin, se může uskutečnit, jak popisuje schéma 1, které je uvedeno výše. Roztok biarylalkoholu v acetonu se podrobí reakci s vhodnou baží, jako je uhličitan draselný a zahřívá po dobu 15 min. Přidá se R-glycidylnosilát a reakce se nechá probíhat přes noc, aby se dostal odpovídající glycidylether (schéma 1). Roztok substituovaného glycidyletheru a nadbytek aminu (například 1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu) v absolutním ethanolu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo jakémkoli jiném podobném rozpouštědle zá přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je chloristan lithný, se míchá přes noc za zpětného toku.
Produkt se čistí chromatografií. Hydrochloridové soli se připravují zpracováním odpovídající volné baze s chlorovodíkem buď v plynné fázi anebo 4M roztoku dioxanu nebo jakýmkoli jiným standardním způsobem. Způsoby přípravy biarylfenolu jsou zobrazeny ve schématech 2 a 3.
2-Fluor-4-brombenzonitril v dimethylformamidu se ·»♦· ·* ··«· ·· «···
• · · • Λ • · · «· vystaví působení boritanu, octanu draselného a katalytického množství chloridu palladnatého (dppf) při teplotě 80 °C. Potom, co se spotřebuje arylbromid (asi 2 h), se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vystaví působení arylkarboxylové kyseliny, 2M uhličitanu sodného a dalšího katalytického množsví palladia a potom se zahřívá po dobu 18 h, aby se dostal fluorem substituovaný biarylový produkt.
Fluor se nahradí octanem draselným v acetonitrilu v přítomnosti 18-crown-6, aby se dostal odpovídající fenol (viz schéma 2).
Popřípadě lze kondenzovat 2-methoxy-4-brombenzonitril s arylkarboxylovou kyselinou substituovanou zbytkem borité kyseliny za použití katalytického množství tetrakistrifenylfosf in-palladia ve směsi toluenu a 2M uhličitanu sodného, aby se dostal biarylmethylether. Deprotekci methyletheru (například lithiumjodidem, kollidinem), po které následuje esterifikace, se dostane odpovídající biarylfenol (schéma 3) .
Aby se použila sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodná sůl pro léčení lidí nebo jiných savců, běžně se zpracuje v souladu se standardní farmaceutickou praxí jako farmaceutický prostředek.
Kalcilytické sloučeniny lze podat různými způsoby včetně intravenózního, intraperitoneálního, subkutánního, intramuskulárního, perorálního, místního (transdermálního) nebo transmukosálního podání. Pro systémové podání je výhodné perorální podání. Pro perorální podání lze například sloučeniny zpracovat do běžných perorálních dávkových forem, jako jsou kapsle, tablety a kapalných prostředků, jako jsou • · sirupy, elixíry a koncentrované kapky.
Popřípadě lze použít injekci (parenterální podání), například intramuskulární, intravenózní, intraperitoneální a subkutánní podání. Pro injekce lze sloučeniny podle tohoto vynálezu připravit v kapalných roztocích, výhodně ve fyziologicky kompatibilních pufrech nebo roztocích, jako je fyziologický roztok, Hankův roztok nebo Ringerův roztok. Navíc lze sloučeniny připravit v pevné formě a rozpustit nebó suspendovat je těsně před použitím. Lze rovněž připravit lyofylizované formy.
Systémové podání může rovněž být transmukosálními nebo transdermálními způsoby. Pro transmukosální nebo transdermální podání jsou v prostředku použity penetrační látky vhodné pro bariéru, která se má překonat. Takové penetrační látky jsou obecně známé v oboru a zahrnují například pro transmukosální podání soli žlučových kyselin a deriváty fusidové kyseliny. Navíc lze použít detergenty, aby se usnadnil přestup přes bariéru. Transmukosální podání může být například prostřednictvím nosních sprejů, rektálních čípků nebo vaginálních čípků.
Pro místní podání lze sloučeniny podle tohoto vynálezu připravit do mastí, balzámů, gelů nebo krémů, jak je obecně známo v oboru.
Množství různých kalcilytických sloučenin, které se má podat, se může určit standardními způsoby, které berou v úvahu faktory, jako jsou ukazatele IC50, EC50, biologický poločas sloučeniny, věk, velikost a hmotnost pacienta a nemoc nebo porucha, kterou trpí pacient. Význam těchto a dalších faktorů, které je třeba uvážit, je známý odborníkovi • · · · v oboru.
Podaná množství rovněž závisí na způsobech podání a stupni biologické dostupnosti po perorálním podání. Například sloučeniny s nízkou biologickou dostupností po perorálním podání se musejí podat v relativně vyšších dávkách.
Výhodně je prostředek ve formě dávkové jednotky. Například pro perorální podání lze podat tabletu nebo kapsli, pro nasální podání lze podat měřenou dávku aerosolu, pro transdermální podání lze podat lokální prostředek nebo náplast a pro transmukosální podání lze podat bukální náplast. V každém případě je dávkování takové, aby pacient mohl dostat jednu dávku.
Každá jednotka dávky pro perorální podání obsahuje vhodně 0,01 až 500 mg na kg a výhodně 0,1 až 50 mg na kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli, vypočteno jako volná baze. Denní dávka pro parenterální, nasální, orálně inhalační, transmukosální nebo transdermální cesty podání obsahují vhodně 0,01 až 100 mg na kg sloučeniny obecného vzorce (I). Lokální prostředky obsahují vhodně 0,01 až 5,0 % sloučeniny obecného vzorce (I). Účinná látka může být podávána například jednou až šestkrát denně, výhodně jednou denně, dostatečně k tomu, aby se dosáhla požadovaná aktivita, jak je přímo zřejmé odborníkovi v oboru.
Pojem léčení, jak se zde používá, zahrnuje prevenci, zpomalení a profylaxi nemoci, ale není na ně omezen.
Nemoci a poruchy, které lze léčit nebo kterým lze předcházet na základě postižených buněk, zahrnují nemoci a poruchy spojené s kostí a minerálními látkami, hypoparathyroidismus, nemoci a poruchy centrálního nervového systému, jako jsou záchvaty, mrtvice, trauma hlavy, poškození páteřní míchy, poškození nervových buněk vyvolané hypoxií, jako se vyskytuje při zástavě srdce nebo novorozeneckém stresu, epilepsii, neurodegenerativní nemoci, jako je Azheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc a Parkinsonova nemoc, demencí, svalovou tenzi, depresi, úzkost, panickou poruchu, obsesivně-kompulzivní poruchu, .·.· posttraumatickou stresovou poruchu, schizofrenii, neuroleptický maligní syndrom a Tourettův syndrom, nemoci zahrnující nadměrnou reabsorpci vody v ledvinách, jako je syndrom nepřiměřené sekrece ADH (SIADH), cirhózu, městnavé selhání srdce a nefrózu, hypertenzi, předcházení a/nebo snižování renální toxicity kationických antibiotik (například aminoglykosidových antibiotik), poruchy střevní motility, jako je průjem a spastický tračník, vředové nemoci gastrointestinálního traktu, gastrointestinální nemoci s nadměrnou absorpcí vápníku, jako je sarkoidóza, autoimunitní nemoci a rejekci transplantovaného orgánu, skvamózní buněčný karcinom a pankreatitidu.
Ve výhodném ztělesnění tohoto vynálezu se poskytnuté sloučeniny používají ke zvýšení hladin sérového parathormonu (PTH). Zvýšení sérových hladin PTH může být pomocí při léčení nemocí, jako je hypoparathyroidismus, osteosarkom, periodontální nemoc, zlomenina, osteoarthritida, revmatoidní arthritida, Pagetova nemoc, humorální hyperkalcemická malignita a osteoporóza.
Ve výhodném ztělesnění tohoto vynálezu se poskytnuté sloučeniny podávají společně s antiresorpčí látkou. Takové ····
999 9 látky zahrnují estrogen, 1,25-dihydroxyvitamin D3, kalcitonin, selektivní modulátory estrogenních receptorů, antagonisty vitronektinových receptorů, V-H + -ATPasové inhibitory, src SH2 antagonisty, bisfosfonáty a inhibitory kathepsinu K, ale nejsou na ně omezeny.
Jiný aspekt tohoto vynálezu popisuje způsob léčení pacienta, zahrnující podání množství sloučeniny pacientovi, dostatečné ke zvýšení sérové hladiny PTH. Výhodně se tento způsob provádí podáním množství sloučeniny, které je účinné k tomu, aby vyvolalo zvýšení doby trvání a/nebo množství sérové hladiny PTH, které je dostatečné k tomu, aby mělo léčebný účinek.
V různých ztělesněních způsobuje sloučenina podaná pacientovi nárůst sérového PTH s trváním do 1 hodiny, asi 1 až asi 24 hodin, asi 1 až asi 12 hodin, asi 1 až 6 asi hodin, asi 1 až asi 5 hodin, asi 1 až asi 4 hodin, asi 2 až asi 5 hodin, asi 2 až asi 4 hodin nebo asi 3 až asi 6 hodin.
V alternativním ztělesnění tohoto vynálezu způsobuje sloučenina podaná pacientovi nárůst sérového PTH s trváním více než asi 24 hodin za předpokladu, že je podána společně s antiresorpční látkou.
V dalších rozdílných ztělesněních způsobuje sloučenina podaná pacientovi nárůst sérového PTH až na dvojnásobek, na dvojnásobek až pětinásobek, pětinásobek až desetinásobek a nejméně desetinásobek nejvyšší hladiny sérového PTH u pacienta. Nejvyšší hladina v seru se měří ve vztahu k pacientovi, u kterého neprobíhá léčení.
Sloučeninu obecného vzorce (I) a její farmaceuticky • φ φ · φφ φφφφ φ * φφφφ φ φ ΦΦΦ • · * φ ' · . * φ φ φ φφφφ φφφφ «φ ΦΦΦ φ φ * · · · · · vhodné soli, které jsou'aktivní při podání ústy, lze zpracovat jako sirupy, tablety, kapsle a pastilky.
Prostředek ve formě sirupu je obecně složen se suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo soli v kapalném nosiči, například ethanolu, podzemnicovém oleji, olivovém oleji, glycerinu nebo vodě s příchutí nebo barvivém. Je-li prostředek ve formě tablety, lze použít jakýkoli farmaceutický nosič běžné používaný pro přípravu pevných prostředků. Příklady takových nosičů zahrnují stearát hořečnatý, bílou hlinku, mastek, želatinu,‘ákácii, stearovou kyselinu, škrob, laktózu a sacharózu. Je-li prostředek ve formě kapsle, je vhodná jakákoli běžná enkapsulace, například za použití výše uvedených nosičů v kapslovém obalu z tvrdé želatiny. Je-li prostředek ve formě kapslového obalu z měkké želatiny, lze uvažovat o jakémkoli farmaceutickém nosiči běžně používaném pro přípravu disperzí nebo suspenzí, například o vodných gumách, celulózách, silikátech nebo olejích, a ty se začlení do kapslového obalu z měkké želatiny.
Obvyklé parenterální prostředky se skládají z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosiči popřípadě obsahujícím parenterálně přijatelný olej, například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, podzemnicový olej nebo sezamový olej.
Obvyklé prostředky pro inhalaci jsou ve formě roztoku, suspenze nebo emulze, které lze podat jako suchý prášek nebo ve formě aerosolu za použití běžných hnacích látek, jako je dichlordifluormethan nebo trichlorfluormethan.
Obvyklý prostředek ve formě čípku zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, • ·
která je aktivní při podání touto cestou, s pojivém a/nebo mazadlem, například polymerními glykoly, želatinami, kakaovým máslem nebo jinými nízkotajícími rostlinnými vosky nebo tuky nebo jejich syntetickými analogy.
Obvyklé kožní a transdermální prostředky zahrnují běžné vodné nebo nevodné vehikulum, například krém, mast, locio nebo pastu nebo jsou ve formě medikované sádry, náplasti nebo membrány.
Výhodně je prostředek ve formě jednotkové dávky, například tablety, kapsle nebo odměřené dávky aerosolu, aby pacientovi mohla být podána jednotlivá dávka.
Pokud se sloučeniny podle tohoto vynálezu podají v souladu s tímto vynálezem, neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce (I) se ukazuje v následujících testech.
(I) Zkouška inhibitoru vápníkového receptoru
Kalcilytická aktivita se měří určením IC50 testované o o ' 9 + látky pro blokováni nárůstů intracelularniho Ca způsobeného extracelulárním Ca2+ v buňkách HEK 293 4.0-7 stabilně exprimujících lidský vápníkový receptor. Buňky HEK 293 4.0-7 se konstruují, jak je popsáno Rogersem a kol., J. Bone Miner. Res., 10, Suppl. 1, S483 (1995) (zde zahrnuto odkazem). Nárůsty intracelulárního Ca2+ se vyvolají zvýšením extracelulárního Ca2+ z 1 na l,75mM. Intracelulární Ca2+ se měří za použití fluo-3, fluorescenčního vápníkového indikátoru.
·· · · ···· • « • « · ··· · • * · • 9 · » » « · • ♦ · • · *
Postup je následující:
1. Buňky se udržují v lahvích T-150 v selekčním médiu (DMEM obohaceném 10% fetálním hovězím šerem a 200 na ml hygromycinem B) pod 5 % CO2:95 % vzduchu při 37 °C a nechají se růst až do 90% shluku.
2. Médium se slije a jednolitá vrstva buněk se promyje dvakrát fosfátem pufrovaným fyziologickým roztokem (PBS), udržovaném při teplotě 37 °C. Po druhém promytí se přidá 6 ml 0,02% roztoku EDTA v PBS a inkubuje po dobu 4 min při 37 °C. Po inkubaci se buňky dispergují jemným protřepáním.
3. Buňky ze 2 nebo 3 lahví se spojí a peletují (100 x g). Buněčné pelety se resuspendují v 10 až 15 ml SPF-PCB+ a peletují znovu centrifugací. Toto promytí se provede dvakrát.
Pufr příštítných tělísek bez síranů a fosforečnanů (SPF-PCB) obsahuje 20mM Na-Hepes, pH 7,4, 126 mM chloridu sodného, 5 mM chloridu draselného a 1 mM chloridu horečnatého. SPF-PCB se připraví a uchovává při 4 °C. V den použití se SPF-PCB obohatí 1 mg na ml D-glukosy a 1 mM chloridu vápenatého a potom rozdělí do dvou frakcí. Do jedné frakce se přidá hovězí sérový albumin (BSA, frakce V, ICN) v koncentraci 5 mg na ml (SPF-PCB+). Tento pufr se použije pro promývání, natažení a udržování buněk. Frakce bez BSA se použije pro ředění buněk v kývete pro měření fluorescence.
4. Pelety se resuspendují v 10 ml SPF-PCB+ obsahujícím 2,2 μΜ fluo-3 (molekulární sondy) a inkubují při teplotě místnosti po dobu 35 min.
• · · · · · · · * · · · · • · · · · · β · • ·· · >·· · · ' · · » · · · · · «·· ·· ·· ·· ··
5. Po období inkubace se buňky peletují centrifugací. Vzniklá peleta se promyje SPF-PCB+. Po promytí se buňky resuspendují v SPF-PCB+ při denzitě 1 až 2 x 106 buněk na ml.
6. Pro zaznamenání fluorescenčních signálů se zředí 300 μΐ buněčné suspenze v 1,2 ml pufru SPF, který obsahuje 1 mM chloridu vápenatého a 1 mg na ml D-glukosy.
Měření flourescence se provádí při 37 °C za stálého míchání za použití spektrofluorimetru. Vlnová délka excitace a emise se měří při 485 a 535 nm v tomto pořadí. Pro kalibraci fluorescenčních signálů se přidá digitonin (5 mg na ml v ethanolu), aby se získala hodnota Fmax a zřejmá Fm^n se určí přidáním Tris-EGTA (2,5 M Tris-Baze, 0,3 M EGTA). Koncentrace intracelulárního vápníku se počítá za použití následujícího vztahu:
Intracelulární vápník = (F-Fmin/Fmax^xKd' kde Kd = 400 nM.
7. Aby se určil potenciál kalcylitické aktivity testovaných sloučenin, buňky se inkubují s testovanou sloučenonou (nebo vehikulem jako kontrolou) po dobu 90 s před zvýšením koncentrace extracelulárního Ca2+ z 1 na 2 mM. Kalcilytické sloučeniny se detekují podle jejich schopnosti blokovat, způsobem závisejícím na koncentraci, nárůsty koncentrace intracelulárního Ca2+ vyvolané extracelulárním Ca2+.
Obecně jsou výhodnějšími sloučeninami ty sloučeniny,
které mají nižší hodnoty IC50 ve zkoušce inhibitoru receptoru. Sloučeniny, které mají vyšší hodnotu IC50 než 50 μΜ, se považují za neaktivní. Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, které mají hodnoty IC50 10 μΜ nebo nižší, výhodnější sloučeniny mají hodnoty IC50 1 μΜ nebo nižší a velmi výhodné sloučeniny mají hodnoty IC5Q 0,1 μΜ nebo nižší.
(II) Zkouška vazby vápníkového receptoru
Buňky HEK 293 4.0-7 stabilně transfektované lidským parathyroidálním vápníkovým receptorem (HuPCaR) se zvětší v tkáňových kultivačních lahvích T180. Plasmatická membrána se získá polytronovou homogenizací nebo glass douncing v pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 1 mM EDTA, 3 mM chloridu hořečnatého) v přítomnosti kokteilu proteasového inhibitoru, obsahujícího 1 μΜ leupeptinu, 0,04 μΜ pepstatinu a 1 mM PMSF. Vzorková membrána se rychle zmrazí a uchovává při teplotě -80 °C. Sloučenina značená 3H se značí radionuklidem na radiospecifickou aktivitu 1,628 χ 1012 Bq na mmol a poměrně se rozdělí a uchovává v kapalném dusíku pro zachování radiochemické stability.
Obvyklá reakční směs obsahuje 4 až 10 μg membrány značené 2 nM 3H sloučeniny ((R,R)-N-4'-methoxy-terc-3-3'-methyl-1'-ethylfenyl-l-(1-naftyl)ethylaminem nebo 3H sloučeninou (R)-N-[2-hydroxy-3-(3-chlor-2-kyanofenoxy)propyl]-1,l-dimethyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu v homogenizačním pufru, obsahujícím 0,1 % želatiny a 10 % ethanolu v reakčnim objemu 0,5 ml. Inkubace se provádí v 12 x 75 polyethylenových trubičkách v lázni ledové vody. Do každé trubičky se přidá 25 μΐ testovaného vzorku ve 100% ethanolu, potom 400 μΐ ochlazeného inkubačního pufru a 25 ···· ·· ···· μΐ 40ηΜ 3H-sloučeniny ve 100% ethanolu na konečnou koncentraci 2 nM. Vazebná reakce se zahájí přidáním 50 μΐ 80 až 200 μg na ml membrány HEK 293 4.0-7 zředěné v inkubačním pufru a nechá se inkubovat při 4 °C po dobu 30 min. Promývacím pufrem je 50mM Tris-HCl, obsahující 0,1 % PEI. Nespecifická vazebnost se určí přidáním 100-násobného přebytku neznačeného homologního ligandu a obecně představuje 20 % celkové vazebnosti. Vazebná reakce se ukončí rychlou filtrací na filtrech GF/C, předem ošetřených 0,1% PEI za použití Brandelova sběrače. Filtry se umístí do scintilační tekutiny a radioaktivita se hodnotí výpočtem scintilace tekutiny.
Příklady provedení vynálezu
Spektra nukleární magnetické rezonance se zaznamenávají při bud' 250 nebo 400 MHz za použití spektrometru Bruker AM 250 nebo Bruker AC 400. CDC13 je deuteriochloroform, DMSO-dg je hexadeuteriodimethylsulfoxid a CD3OD je tetradeuteriomethanol. Chemické posuny se udávají v částicích na milion (.) posunem k nižšímu poli vzhledem k internímu standardu tetramethylsilanu. Zkratky pro údaje NMR jsou tyto: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubletů, dt = dublet tripletů, app = jasný, br = široký. J indikuje stálé spojení NMR měřené v Hertzech. Stálé vlny infračerveného (IR) spektra se zaznamenávají na infračerveném spektrometru Perkin-Elmer 683 a Fourierovo transformované infračervené (FTIR) spektrum se zaznamenává na infračerveném spektrometru Nicolet Impact 400 D. Spektra IR a FTIR se zaznamenávají v transmisním modu a vazebné polohy se udávají jako inverzní hodnoty vlnových délek (cm-1). Hmotnostní spektra se měří na buď na přístrojích VG 70 FE, PE Syx API III nebo na VG ZAB
HF za použití způsobů rychlého bombardování atomu (FAB) nebo elektrosprejové ionizace. Prvkové analýzy se získají za použití prvkového analyzátoru Perkin-Elmer 240C. Teploty tání se měří na Thomas-Hooverově přístroji pro měření teplot tání a jsou nekorigovány. Všechny teploty se udávají ve stupních celsia.
Pro chromatografií na tenké vrstvě se používají vrstvy Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60F-254. Jak velmi rychlá, tak gravitní chromatografie se provádějí na silikagelu E. Merck Kieselgel 60 (0,067 až 0,038 mm). Analytická a preparatívní HPLC se provádí na Raininově nebo Beckmanově chromatografu. ODS se vztahuje na oktadecylsilylderivatizovanou silikagelovou chromatografickou podložku. 5 μ, Apex-ODS indikuje oktadecylsilyl-derivatizovanou silikagelovou chromatografickou podložku, která má nominální velikost částic 5 μιη, provedeno Jonesovou chromatografií, Littleton, Colorado. YMC ODS-AQR je ODS chromatografická podložka a je registrovanou ochrannou známkou firmy YMC Co. Ltd., Kyoto, Japonsko. PRP-1R je polymerní (styren-divinylbenzenová) chromatografická podložka a je registrovanou ochrannou známkou společnosti Hamilton Co., Reno, Nevada. Celíte R je filtrační pomůcka složená z rozsivkového oxidu křemičitého promytého kyselinou a je registrovanou ochrannou známkou společnosti Manville Corp., Denver, Colorado.
Za použití obecného způsobu, který je popsán výše, se syntetizují následující sloučeniny.
Příklad 1
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-karboxy]···· φ
- 24 ·· ··
-3-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylaminu
a) Ethylester 5-(4-kyano-3-fluorfenyl)nikotinové kyseliny
Roztok 2-fluor-4-brombenzonitrilu v DMF se podrobí působení octanu draselného, bispinakolátborátu (1,1 ekviv.) a katalytického množství chloridu palladnatého (dppf) a zahřívá po dobu 2 h při 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 4-bromnikotinová kyselina (1 ekviv.) s novým katalyzátorem a 2 M uhličitanu draselného a vzniklá směs se míchá při 80 °C po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se vystaví působení 4N chlorovodíku v dioxanu v refluxujícím ethanolu po dobu 18 h. Reakční směs se odpaří a odparek v ethyl-acetátu se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostal ethylester 5-(4-kyano-3-fluorfenyl)nikotinové kyseliny.
b) Ethylester 5-(4-kyano-3-hydroxyfenyl)nikotinové kyseliny
Směs ethylesteru 5-(4-kyano-3-fluorfenyl)nikotinové kyseliny z příkladu la, octanu draselného (2 ekviv.) a 18-crown-6 ether (2 ekviv.) v acetonitrilu se zahřívá za zpětného toku po dobu 36 h. Směs se ochladí, přidá se vodný uhličitan sodný a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Směs se extrahuje etherem (odloží se). Vodná vrstva se neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethyl-acetátem, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čištěním velmi rychlou sloupcovou chromatografií se dostane ethylester 5-(4-kyano-3-hydroxyfenyl)nikotinové kyseliny.
c) Ethylester 5-(4-kyano-3-R-oxiranylmethoxyfenyl)- 25 ·« ··♦« nikotinové kyseliny
Směs ethylesteru 5-(4-kyano-3-hydroxyfenyl)nikotinové kyseliny z příkladu lb (1 ekviv.), uhličitanu draselného (2 ekviv.) a R-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátu (1 ekviv.) v acetonu se zahřívá za zpětného toku po dobu 24 h. Směs se ochladí, odpaří, vyjme se vodou a extrahuje ethyl-acetátem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostal ethylester 5-(4-kyano-(3R)-oxiranylmethoxyfenyl)nikotinové kyseliny.
d) N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-karboxy]-3-pyridyl]fenoxy]propyl]]-l,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin
Směs ethylesteru 5-(4-kyano-(3R)-oxiranylmethoxyfenyl)nikotinové kyseliny z příkladu lc (1 ekviv.), chloristanu lithného (1 ekviv.) a l,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylaminu (1,1 ekviv.) v dioxanu se zahřívá za zpětného toku po dobu 48 h. Směs se ochladí, odpaří, přidá do vody a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-karboxy]-3-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2(5-chlorthienyl)ethylamin.
Příklad 2
Příprava N-[ (2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-karboxy]-3-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylaminu *·♦· ·· *
Do míchaného roztoku sloučeniny z příkladu ld v dioxanu se přidá 2,5N vodný hydroxid sodný. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se odpaří, vyjme se vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5karboxy]-3-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin jako dihydrochloridová sůl.
Příklad 3
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-ethylkarboxy]-3-pyridyl]fenoxyjpropyl33—1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu
Směs sloučeniny z příkladu lc (1 ekviv.), chloristanu lithného (1 ekviv.) a 1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu (1,1 ekviv.) v dioxanu se zahřívá za zpětného toku po dobu 48 h. Směs se ochladí, odpaří, vyjme se vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-ethylkarboxy]-3-pyridyl]fenoxyjpropyl33—1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin.
Příklad 4
Příprava N-[ (2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-karboxyj-3-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu
Do míchaného roztoku sloučeniny z příkladu 3 v dioxanu se přidá 2,5N vodný roztok hydroxidu sodného. Výsledný roztok
···* • · · * * * * ·· ··· ·· *· se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se odpaří, vyjme vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH
4, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-karboxy]-3-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin.
Příklad 5
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-ethylkarboxy]-3-pyrídyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylaminu
Směs sloučeniny z příkladu lc (1 ekviv.), chloristanu lithného (1 ekviv.) a 1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylaminu (1,1 ekviv.) v dioxanu se zahřívá za zpětného toku po dobu 48 h. Směs se ochladí, odpaří, vyjme vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-ethylkarboxy]-3-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylamin.
Příklad 6
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-karboxy]-3-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylaminu
Do míchaného roztoku sloučeniny z příkladu 5 v dioxanu se přidá 2,5N vodný roztok hydroxidu sodného a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se odpaří, vyjme vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH φφ φφφφ ·· ···· φ ·
4, aby se dostal Ν-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-karboxy]-3-pyridyl]fenoxy]propyl]]-l,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylamin.
Příklad 7
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-ethylkarboxy]-2-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylaminu
a) Ethylester 6-(4-kyano-(3R)-oxiranylmethoxyfenyl)pyridin-2karboxylové kyseliny
Využitím způsobu podle příkladu la až lc s tím rozdílem, že se 4-bromnikotinová kyselina nahradí 6-brompikolinovou kyselinou v příkladu la se dostane ethylester 6-(4-kyano-(3R)-oxiranylmethoxyfenyl)pyridin-2karboxylové kyseliny.
b) N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-ethylkarboxy)-2-pyridyl]fenoxy]propyl33—1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin
Směs z příkladu 7b (1 ekviv.), chloristanu lithného (1 ekviv.) a 1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylaminu (1,1 ekviv.) v dioxanu se zahřívá za zpětného toku po dobu 48 h. Směs se ochladí, odpaří, vyjme vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-ethylkarboxy]-2-pyridyl]fenoxy)propyl]]-l,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin.
• to ···· ·· · • · · • · · · • ·· · ·· ·· to··· * · «
• to ·
- 29 Příklad 8
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-karfctoxy]-2-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylaminu
Do míchaného roztoku sloučeniny z příkladu 7b v dioxanu se přidá 2,5N vodný roztok hydroxidu sodného. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se odpaří, vyjme vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3[[2-kyano-5-[[3-karboxy]-2-pyridyl]fenoxy]propyl]]-l,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin jako dihydrochloridová sůl.
Příklad 9
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-ethylkarboxy]-2-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu
Směs z příkladu 7b (1 ekviv.), chloristanu lithného (1 ekviv.) a 1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu (1,1 ekviv.) v dioxanu se zahřívá za zpětného toku po dobu 48 h. Směs se ochladí, odpaří, vyjme vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografíí, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-ethylkarboxy]-2-pyridylJfenoxyjpropyl]J-l,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin.
Příklad 10 ···· * ·
Příprava Ν-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-karboxy]-2-pyridyl]fenoxylpropyl]]-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu
Do míchaného roztoku sloučeniny z příkladu 9 v dioxanu se přidá 2,5N vodný roztok hydroxidu sodného. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se odpaří, vyjme vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-karboxy]-2-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2(indan-2-yl)ethylamin.
Příklad 11
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-ethylkarboxy]-2-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylaminu
Směs z příkladu 7b (1 ekviv.), chloristanu lithného (1 ekviv.) a 1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylaminu (1,1 ekviv.) v dioxanu se zahřívá za zpětného toku po dobu 48 h. Směs se ochladí, odpaří, vyjme vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-ethylkarboxy]-2-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylamin.
Příklad 12
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-karboxy]-2-pyridyl]fenoxy]propylJ]-1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)• · • · · · · · · · · · • · · ···· ···· • · · ·· · · · · 4 « «· ethylaminu
Do míchaného roztoku sloučeniny z příkladu 11 v dioxanu se přidá 2,5N vodný roztok hydroxidu sodného. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se odpaří, vyjme vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-karboxy]-2-pyridyljfenoxyjpropyl]]-l,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylamin.
Příklad 13
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-ethylkarboxyjfenylj-3-pyridyloxyjpropyl]]-1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl ) ethylaminu
a) 2-Brom-3-methoxypyridin
Roztok 2-brom-3-hydroxypyridinu (1 ekviv., Aldrich Chemical Company) v tetrahydrofuranu se vystaví působení hydridu sodného (1 ekviv.) při 0 °C po dobu 30 min. Přidá se methyljodid (1 ekviv.) a směs se míchá po dobu 18 h. Reakční směs se odpaří, odparek se vyjme do ethyl-acetátem, promyje 5% vodným uhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostal 2-brom-3-methoxypyridin.
b) 3-Methoxypyridin-2-karbonitril
Roztok 2-brom-3-methoxypyridinu z příkladu 13a v dimethylsulfoxidu se vystaví působení kyanidu sodného při teplotě 120 °C po dobu 18 h. Reakční směs se odpaří, odparek se vyjme ethyl-acetátem, promyje 5% vodným uhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostal
3-methoxypyridin-2-karbonitri1.
c) 6-Brom-3-methoxypyridin-2-karbonitril
Roztok 3-methoxypyridin-2-karbonitrilu z příkladu 13b v tetrachlormethanu se vystaví působení N-bromsukcinimidu (1 ekviv.) a katalytického množství 2, 2-azobisisobutyronitrilu a zahřívá se za zpětného toku po dobu 18 h. Reakční směs se odpaří, odparek se vyjme ethyl-acetátem, promyje 5% vodným uhličitanem sodným, 5% vodným thiosíranem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostal 6-brom-3-methoxypyridin-2-karbonitril.
d) Ethylester 4-(6-kyano-5-methoxypyridin-2-yl)benzoové kyseliny
Roztok 6-brom-3-methoxypyridin-2-karbonitrilu z příkladu 13c v toluenu se vystaví působení 2M vodného uhličitanu sodného, 4-karboxyfenylborité kyseliny (1 ekviv.), ethanolu a katalytického množství (Ph3P)4Pd a zahřívá se při 80 °C po dobu 18 h. Reakční směs se odpaří, odparek se rozpustí v ethanolu s 4N chlorovodíkem v dioxanu a zahřívá za zpětného toku po dobu 18 h. Reakční směs se odpaří, odparek se vyjme ethyl-acetátem, promyje 5% vodným uhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostal ethylester 4-(6-kyano-5-methoxypyridin-2-yl)benzoové kyseliny.
e) Ethylester 4-(6-kyano-5-hydroxypyridin-2-yl)benzoové kyseliny
Roztok ethylesteru 4-(6-kyano-5-methoxypyridin-2-yl)benzoové kyseliny z příkladu 13d v kollidinu se vystaví
• · ··· · působení jodidu lithného a zahřívá se při 120 °C po dobu 24
h. Reakční směs se odpaří, odparek se vyjme vodou a neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina se shromáždí a vysuší, aby se dostal ethylester
4-(6-kyano-5-hydroxypyridin-2-yl)benzoové kyseliny.
f) Ethylester 4-(6-kyano-5-oxiranylmethoxypyridin-2-yl)benzoové kyseliny
Směs sloučeniny z příkladu 13e^(l ekviv.), uhličitanu draselného (2 ekviv.) a R-glycidyl-3-nitrobenzensulfonát (1 ekviv.) v acetonu se zahřívá za zpětného toku po dobu 24 h. Směs se ochladí, odpaří, vyjme vodou a extrahuje ethyl-acetátem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostal ethylester 4-(6-kyano-5-oxiranylmethoxypyridin-2-yl)benzoové kyseliny.
g) N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-ethylkarboxy]fenyl]-3-pyridyloxyJpropyl] ] -1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin
Směs z příkladu 13f (1 ekviv.), chloristanu lithného (1 ekviv.) a 1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylaminu (1,1 ekviv.) v dioxanu se zahřívá za zpětného toku po dobu 48 h. Směs se ochladí, odpaří, vyjme vodou a extrahuje diehlormethanem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-ethylkarboxy]fenyl]-3-pyridyloxyJpropyl]3-1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin.
• · · · · · · · · • «
Příklad 14
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-karboxyjfenyl]-3-pyridyloxy]propyl] ] -1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylaminu
Do míchaného roztoku sloučeniny z příkladu 13g v dioxanu se přidá 2,5N vodný roztok hydroxidu sodného a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se odpaří, vyjme vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4karboxy]fenyl]-3-pyridyloxyjpropyl3]—1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin.
Příklad 15
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-ethylkarboxyjfenyl]-3-pyridyloxyjpropyl]j-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu
Směs z příkladu 13e (1 ekviv.), chloristanu lithného (1 ekviv.) a 1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu (1,1 ekviv.) v dioxanu se zahřívá za zpětného toku po dobu 48 h. Směs se ochladí, odpaří, vyjme vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-ethylkarboxy]fenyl]-3-pyridyloxyjpropyl]]-l,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin.
Příklad 16
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-karboxyjfenyl]• · · · · ·
-3-pyridyloxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu
Do míchaného roztoku sloučeniny z příkladu 15 v dioxanu se přidá 2,5N vodný roztok hydroxidu sodného a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se odpaří, vyjme vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-karboxy]fenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-l,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin.
Příklad 17
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-ethylkarboxy]fenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylaminu
Směs z příkladu 13e (1 ekviv.), chloristanu lithného (1 ekviv.) a 1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylaminu (1,1 ekviv.) v dioxanu se zahřívá za zpětného toku po dobu 48 h. Směs se ochladí, odpaří, vyjme vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-ethylkarboxy]fenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-l,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylamin.
Příklad 18
Příprava N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-karboxy]fenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-l,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylaminu
Do míchaného roztoku sloučeniny z příkladu 5 v dioxanu se přidá 2,5N vodný roztok hydroxidu sodného. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti podobu 18 h. Směs se odpaří, vyjme vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, aby se dostal N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-karboxy]fenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-l,l-dimethyl-4(methoxyfenyl)ethylamin.
Příklad 19
Parenterální prostředek
Farmaceutický prostředek pro parenterální podání se připraví rozpuštěním vhodného množství sloučeniny obecného vzorce (I) v polyethylenglykolu při zahřívání. Tento roztok se potom zředí vodou pro injekce (na 100 ml). Roztok se potom sterilizuje filtrací přes 0,22 mikrometrový membránový filtr a uchovává ve sterilních nádobách.
Všechny publikace včetně tímto nelimitovaných patentů a patentových přihlášek citovaných v tomto popisu jsou zde zahrnuty odkazem, jako kdyby každá jednotlivá publikace byla specificky a jednotlivě indikována k zahrnutí odkazem ve svém celku.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ Ν Á R O K Y
    1. Sloučenina obecného vzorce (I)
    X
    Y
    H
    D n^D \ /
    D = D
    Ar (D ve kterém
    A představuje atom uhlíku nebo dusíku s jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu I,
    D představuje atom uhlíku nebo dusíku s jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu II, který je připojen v poloze 4 nebo 5 ke kruhu I, jak je ukázáno,
    X je zvoleno ze skupiny sestávající z kyanoskupiny, nitroskupiny, atomu chloru, atomu fluoru a atomu vodíku,
    Y je zvoleno, pokud je A atom uhlíku, ze skupiny sestávající z atomu chloru, fluoru, bromu, jodu a, vodíku,
    Q je zvoleno, pokud je D atom uhlíku, ze skupiny sestávající z atomu vodíku, R1; SC^R-l ' , Rj^CfOjORj', tetrazolu, CH2OH, COH, SO2NR1'R1, C(O)NR1'R1'' a NR-jSO^', ve které Rd je nezávisle zvolený ze skupiny sestávající z vazby, atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě substituované alkylové skupiny,
    Rd' a Rý 1 jsou nezávisle na sobě zvoleny ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě substituované alkylové skupiny nebo R1 ’ a
    I I • tttttt · ·· ···· tttt ···· • ·· · · · tt tt tt • tt tttttt tttttt • · tttttttt tttttttt tttt tttttt ·· tttt tt · tttt heterocyklický kruh a
    Ar je fenylová nebo naftylová skupina, nesubstituované nebo substituovaná, heteroarylové skupina nebo kondenzovaná heteroarylové skupina, přičemž tento heterocyklus může obsahovat atom dusíku, kyslíku nebo síry a může být aromatický, dihydrogenovaný nebo tetrahydrogenovaný, nesubstituovaný nebo substituovaný, nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
  2. 2. Sloučeninna podle nároku 1, zvolená ze skupiny sestávající z:
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-ethylkarboxyj-3-pyridyljfenoxyjpropyl]]-l,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-karboxy]-3-pyridyl]fenoxyjpropyl]]-1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-ethylkarboxyj-3-pyridyl]fenoxyjpropyl]]-l,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-karboxy]-3-pyridyl]fenoxy]propylj]-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-ethylkarboxyj-3-pyridyl]fenoxyjpropyl]j-1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[5-karboxy]-3-pyridyl]fenoxyjpropyl]]-l,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-ethylkarboxy]-2-pyridyljfenoxy]propylj]-1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylaminu,
    Ν-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-karboxy]-2-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-ethylkarbóxy]-2-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-karboxy]-2-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-ethylkarboxy]-2-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[3-karboxy]-2-pyridyl]fenoxy]propyl]]-1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-ethylkarboxy]fenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-karboxy]fenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-ethylkarboxy]fenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-karboxy]fenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-l,l-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylaminu,
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-ethylkarboxy]fenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylaminu a ·· ···· ·· ····
    N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-karboxy]fenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-l,l-dimethyl-4-(methoxyfenyl)ethylaminu.
  3. 3. Způsob antagonizování vápníkového receptoru, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který ho potřebuje.
  4. 4. Způsob léčení nemoci nebo poruchy, charakterizované abnormální homeostázou kosti nebo minerálních látek, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který ho potřebuje.
  5. 5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že nemoc nebo porucha kosti nebo minerálních látek se zvolí ze skupiny sestávající z osteosarkomů, periodontální nemoci, hojení zlomenin, osteoarthritidy, kloubní náhrady, revmatoídní arthritidy, Pagetovy nemoci, humorální hyperkalcemie, malignity a osteoporózy.
  6. 6. Způsob podle nároku 5,vyznačující se tím, že nemocí nebo poruchou kosti nebo minerálních látek je osteoporóza.
  7. 7. Způsob podle nároku 6,vyznačující se tím, že sloučenina se podává spolu s antiresopční látkou.
  8. 8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že antiresorpční látka se zvolí ze skupiny sestávající z estrogenu, 1,25-dihydroxyvitaminu D3, kalcitoninu, selektivních modulátorů estrogenních receptorů, antagonistů vitronektinových receptorů, V-H + -ATPasových ···· » ΦΦ ΦΦ·· Φ» ΦΦΦΦ •ΦΦ φφ φ φ · · • φ φφφ φφφ • ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ · • φ φ ΦΦΦΦ ΦΦ·· inhibitorů, src SH2 antagonistů, bisfosfonátů a inhibitorů kathepsinu K.
  9. 9. Způsob zvýšení hladin parathormonu v seru, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který ho potřebuje.
  10. 10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že sloučenina se podává spolu s antiresopční látkou.
  11. 11. Způsob podle nároku 10,vyznačující se tím, že antiresorpční látka se zvolí ze skupiny sestávající z estrogenu, 1,25-dihydroxyvitaminu D3, kalcitoninu, selektivních modulátorů estrogenních receptorů, antagonistů vitronektinových receptorů, V-H + -ATPasových inhibitorů, src SH2 antagonistů, bisfosfonátů a inhibitorů kathepsinu K.
CZ2003142A 2000-07-21 2001-07-16 Kalcilytické sloučeniny CZ2003142A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21984200P 2000-07-21 2000-07-21
US22063600P 2000-07-25 2000-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003142A3 true CZ2003142A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=26914307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003142A CZ2003142A3 (cs) 2000-07-21 2001-07-16 Kalcilytické sloučeniny

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1368318B1 (cs)
JP (1) JP2004509077A (cs)
KR (1) KR20030017642A (cs)
CN (1) CN1582275A (cs)
AR (1) AR033987A1 (cs)
AT (1) ATE380177T1 (cs)
AU (2) AU2001276923B2 (cs)
BR (1) BR0112600A (cs)
CA (1) CA2416537A1 (cs)
CZ (1) CZ2003142A3 (cs)
DE (1) DE60131781T2 (cs)
ES (1) ES2296774T3 (cs)
HU (1) HUP0300758A2 (cs)
IL (1) IL154058A0 (cs)
MX (1) MXPA03000556A (cs)
MY (1) MY133881A (cs)
NO (1) NO325333B1 (cs)
PL (1) PL365703A1 (cs)
WO (1) WO2002007673A2 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60136187D1 (de) 2000-08-11 2008-11-27 Japan Tobacco Inc Calciumrezeptor-antagonisten
TWI316511B (en) 2002-11-26 2009-11-01 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
ATE452121T1 (de) 2003-04-23 2010-01-15 Japan Tobacco Inc Casr-antagonist
WO2004106280A1 (ja) 2003-05-28 2004-12-09 Japan Tobacco Inc. ＣａＳＲアンタゴニスト
US20070270446A1 (en) * 2004-10-06 2007-11-22 Smithkline Beecham Corporation Reversed Pyrimidinone Compounds as Calcilytics
JPWO2008072658A1 (ja) * 2006-12-12 2010-04-02 日本臓器製薬株式会社 ２−フェニルニコチン酸誘導体
DK2292592T3 (da) 2008-06-05 2012-10-08 Asahi Kasei Pharma Corp Sulfonamidforbindelse og anvendelse deraf
WO2015089842A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic calcium sensing receptor antagonists for the treatment of osteoporosis
UY36548A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
WO2024160842A1 (en) 2023-01-30 2024-08-08 Medizinische Universität Wien Use of calcilytics for preventing or treating hypoparathyroidism associated with anterior neck surgery

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158956A (en) * 1990-05-04 1992-10-27 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with benzodioxanes
US5258379A (en) * 1990-05-04 1993-11-02 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines
AU726659B2 (en) * 1996-04-09 2000-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
AR014975A1 (es) * 1998-04-08 2001-04-11 Nps Pharma Inc Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende, y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento

Also Published As

Publication number Publication date
IL154058A0 (en) 2003-07-31
ES2296774T3 (es) 2008-05-01
NO20030303D0 (no) 2003-01-20
HUP0300758A2 (hu) 2003-08-28
EP1368318A2 (en) 2003-12-10
WO2002007673A3 (en) 2003-10-16
JP2004509077A (ja) 2004-03-25
DE60131781D1 (de) 2008-01-17
PL365703A1 (en) 2005-01-10
MXPA03000556A (es) 2003-06-06
EP1368318A4 (en) 2006-08-23
CN1582275A (zh) 2005-02-16
AR033987A1 (es) 2004-01-21
MY133881A (en) 2007-11-30
NO20030303L (no) 2003-03-20
AU7692301A (en) 2002-02-05
BR0112600A (pt) 2003-06-24
AU2001276923B2 (en) 2005-02-03
NO325333B1 (no) 2008-03-31
CA2416537A1 (en) 2002-01-31
KR20030017642A (ko) 2003-03-03
ATE380177T1 (de) 2007-12-15
EP1368318B1 (en) 2007-12-05
DE60131781T2 (de) 2008-12-24
WO2002007673A2 (en) 2002-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1069901A1 (en) Calcilytic compounds and method of use
US6335338B1 (en) Calcilytic compounds
US6417215B1 (en) Calcilytic compounds
CZ2003142A3 (cs) Kalcilytické sloučeniny
US6864267B2 (en) Calcilytic compounds
AU2001276923A1 (en) Calcilytic compounds
EP1254106B1 (en) Calcilytic compounds
US20040009980A1 (en) Calcilytic compounds
US6291459B1 (en) Calcilytic compounds
EP1383511B1 (en) Calcilytic compounds
US20070203226A1 (en) Calcilytic Compounds
US20020052509A1 (en) Calcilytic compounds and method of use
WO2005030746A1 (en) Calcilytic compounds
WO2009055631A1 (en) Calcilytic compounds