CZ357796A3

CZ357796A3 - Novel 1,1-bis(heteroazolyl(-alkane derivatives and their use as neuroprotective agents

Info

Publication number: CZ357796A3
Application number: CZ963577A
Authority: CZ
Inventors: Robin B Boar; Duncan A Gray; Dennis M O'shea
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-06-07
Filing date: 1995-05-29
Publication date: 1997-06-11
Also published as: CN1051546C; AU2685995A; US5843971A; TNSN95065A1; DZ1895A1; WO1995033747A1; MA23574A1; EE9600197A; AU691303B2; HRP950302A2; RU2155763C2; SE9401965D0; JPH10503172A; EP0765325A1; IS4383A; FI964879A7; FI964879L; HUT76050A; ZA954145B; BR9507923A

Description

Česká republika

Nové 1,1-bis (heteroazolylj-alkanověrtter-i-vá-tý--a -Lftiic.h použití jako neuroprotektivních činidel

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových heterocyklických sloučenin, majících terapeutickou účinnost, způsobů a meziproduktů pro jejich přípravu, farmaceutických formulací, které obsahují tyto sloučeniny a medicinálního použití uvedených sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Existuje velká skupina akutních a chronických neuropsychiatrických poruch, pro které není v současnosti dostupné bezpečné a klinicky účinné léčení. Tato skupina různých chorob zahrnuje široké spektrum počátečních událostí, které jsou charakterizovány iniciací progresivních procesů, které dříve nebo později vedou k neuronální buněčné smrti a dysfunkci. Mrtvice, cerebrální ischemie, trauma nebo neurodegenerativní choroba jako je Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba jsou nejčastěji se vyskytující stavy, které jsou spojeny s neurodegenerací mozku a/nebo míchy.

Uskutečněný výzkum potenciálního léčení neurodegenerativních chorob zahrnul výzkum antagonistú excitátorových aminokyselin, inhibitorů lipidové peroxidace, antagonistú vápníkových kanálků, inhibitorů specifických drah kaskády arachidonové kyseliny, kappa opiodních agonistů, adenosin agonistů, PAF antagonistú a různých jiných činidel.

V současné době zde není shoda o relativní důležitosti úlohy, kterou hrají sloučeniny, patřící do jakékoliv z těchto obecných tří d.

Ve článku o reakcích 2-halogenthiazolů s keton-enoláty, J.P.Wolfe a spol. (J.Org.Chem., 1986, 51, 1184-1188) popisují bis(2-thiazolyl)deriváty následujícího vzorce;

Ve článku o syntéze 2-aroyloxazolú (Synthesis, 1984, 1048-1050) je popsána následující sloučenina:

S jakoukoliv z výše uvedených sloučenin není spojována žádná farmakologická aktivita. Způsob substituce výše uvedených sloučenin je staví mimo rozsah předloženého vynálezu.

V patentové přihlášce DE 2801794 (US 4371734)) je nárokován způsob přípravy thiazolů obecného vzorce:

Specifickým příkladem uvedených thiazolů je 4-methyl-a-(4fenyl-2-thiazolyl)-2-thiazolacetonitri 1. Uvedené sloučeniny jsou použitelné jako meziprodukty při přípravě určitých barviv. U uvedených sloučenin není popsána žádná farmakologická aktivita. Definice skupin Ri a -R2 je staví mimo rozsah předloženého vynálezu.

Ve článku o syntéze deuteriem značených thiazolů popisují Roussel a Metzger (Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 2075-2078) izolaci a parciální charakterizaci

1,1-di(2-thiazolyl)ethanolu. S touto sloučeninou není spojována žádná farmakologická aktivita. Tato sloučenina je vyloučena z rozsahu předloženého vynálezu pomocí disclaimeru v nároku 1.

Podstata vynálezu

Primárním objektem předloženého vynálezu je poskytnutí strukturně nových heterocyklických sloučenin, které díky svinu farmakologickému profilu jsou považovány za cenné při léčení akutních a chronických neuropsychiatrických poruch, vyznačujících se tím, že dříve nebo později vedou k neuronální buněčné smrti a dysfunkci. Takové choroby zahrnují mrtvici, cerebrální ischemií, dysfunkce vzniklé z mozkového nebo míšního trauma, hypoxii a anoxiii jako z utonutí, a zahrnující perinatální a neonatální hypoxické asfyxiální mozkové poškození, multiinfarktovou demenci, AIDS demenci, neurodegenerativní choroby jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Hungtingtonova chorea, epilepsie, skleróza multiplex a amytrofní laterálni skleróza, mozková dysfunkce v souvislosti s chirurgickým zákrokem, zahrnujícím extrakorporální oběh nebo v souvislosti s mozkovou chirurgií, zahrnující endarterektomii arteria carotis, a CNS dysfunkce jako výsledek vystavení neurotoxinům nebo ozáření. Tato použitelnost je manifestována, například, schopností těchto sloučenin inhibovat opožděnou neuronální smrt v gerbilovém bilaterálním okluzním modelu ischemie.

Předložený vynález se týká sloučeniny obecného vzorce 1

kde

Xi a	X2	jsou	nezávi s1e	0, S n<	5b
Yi a	Y2	j sou	nezávis 1e	C nebo	N
jeden z	Yl a	Y2 je N,
Y₃ a	Y4	jsou	nezávis 1e	C nebo	N
z Y₃	a Y	4 j e	N,

Ri a R2 představují každý jednu vybraných z H, nižšího alkylu, : hydroxy-nižšího alkylu, nižšího cf₃;

wr₃ /

a A je C nebo C=C \

R« > Se, s tou podmínkou, že alespoň s podmínkou, že alespoň jeden nebo více skupin nezávisle ižšího alkoxy-nižšího alkylu, acyloxy-nižšího alkylu nebo

Rs

Re kde W je O, S, NH nebo N-nižší alkyl,

R₃ je H, nižší alkyl nebo nižší acyl, nebo WR₃ je H,

R4 je nižší alkyl nebo nižší perfluoralky1, nebo R₃ a R4 spolu tvoří kruh

W /

kde n je 2, 3 nebo 4, (CH₂)n

Rs a Re nezávisle jsou H nebo nižší alkyl;

jejích geometrických a optických isomerů a racemátú, když takové isomery existují, jakož i jejích farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a jejích solvátu;

s podmínkou, že vyloučen je 1,1-di(2-thiazolyl)ethanol.

Výraz farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou je míněn jako zahrnující, ale neomezující se na takové soli jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, ethandisulfonát, mesylát, fumarát, maleát a sukcinát.

Preferované provedení tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce 2

(2) kde

Xi a X2 jsou nezávisle 0 nebo S;

a W, Ri, R₂, R3 a R4 mají výše definovaný význam.

Nejpreferovanější provedení sloučeninu, mající obecný vzorce tohoto vynálezu zahrnuje 3

kde Xi a X2 jsou nezávisle 0 nebo 2;

W je O, NH nebo N-nižší alkyl;

a Ri, R2, R3 a R4 mají výše definovaný význam.

Analogické sloučeniny, kde Xi a/nebo X2 jsou Se, například 1,1-bis(2-selenazoly1)-2,2,2-trifluorethanol a

1,1-bis(2-selenazolyl)ethylamin jsou specificky zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu.

V popise a připojených nárocích bude uvedený chemický vzorec nebo název zahrnovat všechny geometrické a optické isomery a racemáty sloučeniny, pokud tyto existují jakož i její farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami a solváty jako například hydráty.

Následující definice by měly být aplikovány v popise a připojených nárocích.

Pokud není uvedeno jinak nebo jinak označeno, výraz nižší alkyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady uvedeného nižšího alkylu zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl a přímý nebo rozvětvený pentyl a hexyl.

Pokud není uvedeno nebo označeno jinak, výraz nižší perfluoralky1 označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku plně substituovanou fluorem. Příklady uvedených nižší perfluoralky1ovýcb skupin zahrnují trifluormethyl, pentafluorethyl a heptafluorisopropyl.

Pokud není uvedeno nebo označeno jinak, znamená výraz nižší acyl přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady uvedeného nižšího acylu zahrnují formyl, acetyl, propionyl, isobutyryl, valeryl, a pivaloyl.

Pokud není uvedeno nebo označeno jinak, znamená výraz hydroxy-nižší alkyl nižší alkylovou skupinu jak je definována výše substituovanou hydroxyskupinou. Příklady uvedeného hydroxy-ni2šího alkylu zahrnují hydroxymethyl,

1- hydroxyethy1 a 2-hydroxyethy1.

Pokud není uvedeno nebo označeno jinak, znamená výraz nižší acyloxy-nižší alkyl nižší alkylovou skupinu jak je definována výše substituovanou atomem kyslíku, který sám nese nižší acylovou skupinu jak je definována výše. Příklady uvedeného nižšího acyloxy-nižšího alkylu zahrnují acetoxymethy1, propionyloxymethy1, 1-acetoxyethy1 a

2- acetoxyethy1.

Pokud není uvedeno nebo označeno jinak, znamená výraz nižší alkoxy přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu mající od do 6 atomů uhlíku. Příklady uvedeného nižšího alkoxy zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy a přímý a rozvětvený pentoxy a hexoxy.

Pokud není uvedeno nebo označeno jinak, znamená výraz nižší alkoxy-nižší alkyl nižší alkylovou skupinu jak je definována výše substituovanou nižší alkoxyskupinou jak je definována výše. Přílady uvedeného nižšího alkoxy-nižšího alkylu zahrnují methoxymethy1, ethoxymethy1, methoxyethy1 a ethoxyethy1.

Nejpreferovanějšími sloučeninami vzorce 1 podle předloženého vynálezu jsou:

1.1- bis(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)ethanol;

1.1- di(2-thiazolyl)-2,2,2-tri fluorethano1 a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty.

Předložený vynález se také týká způsobů přípravy sloučeniny vzorce 1. V následujícím obecném popisu je míněno, že je-li to vhodné, mohou být přidány vhodné chránící skupiny a následně být odstraněny a různé reaktanty a meziprodukty a způsob provedení budou zřejmé odborníkům v oboru organické syntézy. Konvenční postupy pro použití takových chránících skupin jsou popsány, například v Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, Wiley-Interscience, New York, 1981.

Uvedená sloučenina, kde A je může být připravena /0*3 (a) reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 s organokovovým derivátem obecného vzorce 5

nebo (b) reakcí sloučeniny obecného vzorce 6 s organokovovým derivátem obecného vzorce 7

O

nebo (c) reakcí sloučeniny obecného vzorce 8 s organokovovým

a rozložením reakční směsi se zdrojem protonů (R3 je H) nebo alkylačním (R3 je nižší alkyl) nebo acylačním (R3 je nižší acyl) činidlem, nebo (d) zejména v případech, kde R4 je perfluoralkyl, reakcí sloučeniny obecného vzorce 8 se silylderivátem obecného vzorce R4SiMe3·

Alternativně, sloučenina vzorce 1 OH /

kde A je C může být nejprve získána jako výše a pak \

R4 převedena na sloučeninu, kde R3 je nižší alkyl nebo nižší acyl

Způsoby (a), (b) nebo (c) mohou být provedeny například reakcí ketonu vzorce 4 nebo 6 nebo 8 se předem vytvořeným organokovovým derivátem 5 ebo 7 nebo R4M ve vhodném bezvodém rozpouštědle jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo hexan nebo jejich směsích. Uvedená reakce by měla být provedena při vhodné teplotě, normálně mezi -100 °C a +50 °C a výhodně pod inertní atmosférou, normálně dusíkem nebo argonem. Ve specifickém provedení se roztok ketonu vzorce 4 nebo 6 nebo 8 v bezvodém diethyletheru nebo tetrahydrofuranu přikape k organokovovému derivátu vzorce 5 nebo 7 nebo R4M v bezvodém diethyletheru nebo tetrahydrofuranu nebo hexanu nebo jejich směsi při teplotě asi -50 °C až -78 °C a pod atmosférou dusíku. Po vhodné časové periodě se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se přeruší přídavkem vody nebo nižšího alkoholu. Požadovaný produkt 1, kde

A je C

OH /

\

R4 může být pak izolován a čištěn a charakterizován použitím standardních technik.

Způsob (d) může být proveden například zpracováním roztoku ketonu 8 a silylderivátu R4SiMe3 ve vhodném bezvodém rozpouštědle jako je diethylether nebo tetrahydrofuran s tetrabutylamoniumfluoridem. Uvedená reakce by měla být provedena při vhodné teplotě, normálně mezi -100 °C a +50 °C a výhodně pod inertní atmosférou, normálně dusíku nebo argonu.

Po vhodné časové periodě se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se zpracuje se 6M kyselinou chlorovodíkovou. Požadovaný produkt, kde

OH může být pak izolován a čištěn a charakterizován použitím standardních technik.

Předložený vynález také zahrnuje některé nové meziprodukty obecného vzorce 9:

kde

Ri a R2 mají výše definovaný význam;

R7 je perfluoralkyl nebo a Xi a X2 jsou nezávisle O, S nebo Se;

s podmínkou, že di(2-thiazolyl)keton je vyloučen.

V organokovových derivátech obecného vzorce 5 nebo 7 nebo R*M M znamená kovový zbytek jako je Li nebo Mg-halogen. Takové sloučeniny jsou bud obchodné dostupné nebo byly jíž popsány v literatuře nebo mohou být připraveny přímým použitím známých metod organokovové chemie.

Silylové deriváty vzorce R4SiMe3 jsou bud obchodně dostupné, například CF3SiMe3 nebo již byly popsány v literatuře nebo mohou být připraveny přímou aplikací známých metod.

Rs /

Sloučeniny vzorce 1, kde A je C = C mohou být \

Re připraveny (a) eliminací HWR3 ze sloučeniny vzorce 1, kde A je

WR3 /

C \

Ra nebo (b) použitím sloučeniny obecného vzorce 8 jako substrátu pro pro standardní reakci tvorby alkenů jako je Wittigova reakce, Petersonova reakce nebo McMurryova reakce.

Způsob (a) může být například proveden zpracováním roztoku sloučeniny vzorce 1 kde OH /

A j e C \

Ra ve vhodném inertním rozpouštědle s kyselinou nebo bází nebo činidlem jako je thionylchlorid nebo oxychlorid fosforečný. Uvedená reakce by měla být provedena při vhodné teplotě, normálně mezi -20 °C a teplotou refluxu rozpouštědla. V preferovaném provedení se roztok sloučeniny vzorce 1,

OR₃ /

A je C v rozpouštědle jako je dichlormethan \

Ra nebo chloroform při 0 °C až 10 °C zpracuje s kyselinou jako je bezvodý chlorovodík nebo kyselina p-toluensulfonová nebo s thionylchloridem. Reakce pak probíhá při teplotě okolí nebo vyšší. Požadovaný produkt 1, kde

Rs /

A je C=C muže být pak izolován a čištěn \

Re a charakterizován za použití standardních technik.

Sloučeniny vzorce 1, kde NHRs /

A je C mohou být připraveny \

Ra (a) použitím sloučeniny obecného vzorce 1, kde

0R₃

R;

Rs /

nebo C=C jako substrátu pro

Re

Ritterovu reakci, nebo (b) použitím sloučeniny obecného vzorce 1, kde /

A je C \

OH jako substrátu pro reakci Mitsunobu-typu,

Ra nebo (c) reakcí sloučeniny vzorce 1, kde

OH /

A je C s trimethy1silylazidem, Me₃SiN₃, za přítomnosti \

R4

Lewisovy kyseliny jako je bortrifluoridetherát za získání azidu vzorce 1, kde

N₃ a pak redukcí uvedeného azidu za použití,

R4 například vodíku za přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru.

Některé sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují asymetrické centrum a mohou tak existovat v enantiomerních formách. Tyto enentiomery mohou být odděleny za použití metod, které budou odborníkům v oboru dobře známé. Takové metody například zahrnují (i) přímé dělení pomocí chirální chromatografie, například HPLC za použití chirální kolony;

nebo (ii) rekrystalizaci diastereomerních solí vytvořených reakcí báze 1 s opticky aktivní kyselinou;

nebo (iii) derivatizaci sloučeniny vzorce 1 reakcí s opticky aktivním činidlem, oddělení výsledných diastereoisomerních derivátů například krystalizací nebo chromatografií s následující regenerací sloučeniny vzorce 1.

Alternativně mohou být sloučeniny vzorce 1 získány přímo v opticky aktivní formě za použití chemických nebo enzymatických metod asymetrické syntézy.

Některé sloučeniny obecného vzorce 1, kde

Rs /

A je C=C mohou existovat jako E a Z (trans a cis) \

Rs isomery. Takové isomery mohou být odděleny za použití standardních technik, například krystalizací nebo chromatografiί, které budou zřejmé odborníkům v oboru.

Farmakologie

Neuroprotektivní vlastnosti sloučenin vzorce 1 jsou exemplifikovány jejich schopností inhibovat zpožděnou . neuronální smrt v gerbilovém bilaterálním okluzním modelu i schemie.

Použitými zvířaty byli mongolští gerbilové (60 až 80 g) . Léčiva byla rozpuštěna v isotonickém salinickém roztoku obsahujícím dimethylsulfoxid.

Ischemie byla indukována u gerbilů 5minutovou okluzí obou arterií carotis podle postupu popsaného R.Gillem, A.C.Fosterem a G.N.Woodruffem, J.Neuroscience 1987, 7, 3343-3349. Tělesná teplota byla udržována na 37 °C v průběhu pokusu. Obnovení krevního toku bylo ověřeno vizuálně a zvířata byla ponechána přežívat 4 dny. Potom byl hodnocen rozsah neuronální degenerace v hippocampu. Testované sloučeniny byly podávány (i.p.) jako jednotlivá dávka 60 minut po okluzi. Žádné podání nebylo provedeno před okluzí. účinnost sloučenin vzorce 1 ve klesajícím poškození k CA1/CA2 hippocampálním neuronům u gerbilů po ischemickém záchvatu jasně ilustruje vhodnost těchto sloučenin při prevenci neurodegenerace. Tyto sloučeniny jsou proto považovány za hodnotné při léčení akutních a chronických neuropsychiatrických poruch charakterizovaných progresivními procesy, které dříve nebo později vedou k neuronální buněčné smrti a dysfunkci.

Farmaceutické formulace

Podání léčiva v nové metodě léčení podle tohoto vynálezu může výhodně být orální, rektální, topické nebo parenterální v dávkové hladině, například, asi 0,01 až 1000 mg/kg, výhodně asi 1,0 až 500 mg/kg a zejména asi 5,0 až 200 mg/kg a může být provedeno v režimu 1 až 4 dávek nebo ošetření na den. Dávka bude záviset na způsobu podání, preferovaný způsob je orální nebo intravenozní podání. Je třeba vzít v úvahu, že obtížnost choroby, věk pacienta a jiné faktory normálně brané v úvahu lékařem budou ovlivňovat individuální režim a dávku nejvhodnější pro jednotlivého pacienta.

Farmaceutické formulace, obsahující sloučeninu podle vynálezu mohou výhodně být tablety, pilule, kapsle, sirupy, prášky nebo granule pro orální podání; sterilní parenterální roztoky nebo suspenze pro parenterální podání; čípky pro rektální podání; nebo vhodné topické formulace. Běžné postupy pro výběr a přípravu vhodných farmaceutických formulací jsou popsány například v Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Desing, M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

Pro výrobu farmaceutických formulací, obsahujících sloučeninu podle předloženého vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální podání může být účinná substance smísena s pomocnou látkou nebo nosičem např. laktozou, sacharozou, sorbitolem, mannitolem, škroby jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivém jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon a lubrikantem jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin a podobně a pak slisována do tablet. Jsou-li požadovány potahované tablety, mohou být jádra připravená jak popsáno výše potažena koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat např. arabskou gumu, želatinu, talek, oxid titaničitý a podobně. Alternativně může být tableta potažena polymerem známým odborníkům v oboru, rozpuštěným ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel. K těmto potahům mohou být přidána barviva za účelem snadného odlišení mezi tabletami, obsahujícími různé účinné substance nebo různá množství účinných sloučenin.

Pro přípravu měkkých želatinových kapslí může být účinná substance smísena např. s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné substance za použití bud výše uvedených přísad pro tablety, např. laktozy, sacharozy, sorbitolu, mannitolu, škrobů (např. bramborového škrobu, kukuřičného škrobu nebo amylopektinu), deriváty celulózy nebo želatinu. Také do tvrdých želatinových kapslí může být plněno kapalné nebo polopevné léčivo.

Dávkové jednotky pro rektální aplikaci mohou být roztoky nebo suspenze nebo mohou být připraveny ve formě čípků, obsahujících účinnou substanci ve směsi s neutrální tukovou bází, nebo želatinové rektální kapsle, obsahující účinnou substanci ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem.

Kapalné přípravky pro orální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků, obsahujících od asi 0,02 % do asi 20 % hmotnostních účinné zde popsané substance a zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerinu a propylenglykolu. Popřípadě mohou takové kapalné přípravky obsahovat barící činidla, ochucovací činidla, sacharin a karboxymethylcelulozu jako zahušťovací činidlo nebo jiné přísady známé odborníkům v oboru.

Roztoky pro parenterální podání injekcí mohou být připraveny ve vodném roztoku ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné soli účinné substance, výhodně v koncentraci od asi

0,5 % do asi 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufrovací činidla a mohou zahrnovat použití povrchově aktivních činidel pro zlepšení rozpustnosti. Obvykle jsou poskytovány v ampulích o různých dávkových jednotkách.

Pokud není uvedeno jinak byly nezbytné výchozí materiály pro všechny přípravy a příklady dostupné obchodně.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

4-Methy1-2-trifluoracety1thiazol n-Butyl1 ithium (2,5M roztok v hexanech, 40,4 ml) se přikape k míchanému roztoku 4-methy1thiazolu (10 g) v bezvodém tetrahydrofuranu při -70 °C pod atmosférou suchého dusíku. Po 30 minutách se přikape ethy1 trifluoracctát (12 ml). Po dalších 2 hodinách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se nechá míchat přes noc. Přidá se nasycený vodný chlorid amonný a organická fáze se oddělí, suší a odpaří dosucha. Zbytek se čistí rychlou chromatografií za získání hydrátu, odpovídajícího titulní sloučenině jako bílé pevné látky.

T.t. 77 až 81 °C.

13C NMR (ds-DMSO) 16,4, 91,1 (q J 32Hz), 116,3, 122,2 (q, J 287Hz), 152,0 a 166,6 ppm.

Elementární analýza pro C6H6F3NO2S:

vypočteno 33,8 % C, 2,8 % H, 6,6 % N nalezeno 33,8 % C, 2,7 % H, 6,6 % N.

Podle obecné metody popsané v přípravě 1 a za použití vhodných thiazolú byly připraveny sloučeniny v přípravě 2 a 3.

Příprava 2

4,5-Dimethy1-2-trifluoracety 1thiazol (jako odpovídající hydrát)

T.t. 84 až 86 °C.

Elementární analýza pro C7H8F3NO2S vypočteno 37,0 % C, 3,55 % H, 6,2 % N nalezeno 37,15 % C, 3,4 % H, 5,9 % N

Příprava 3

2-Trifluoracetylthiazol (jako odpovídající hydrát)

T.t. 80 až 82 °C

13C NMR (de-DMSO) 91,7 (q, J 32 Hz), 122,4, 122,7 (q, J 287Hz), 142,9 a 167,9 ppm.

Příprava 4

2-Acety1-5-(2-methoxyethyl)-4-methy1thiazol

Ze 5-(2-methoxyethyl)-4-methylthiazolu a ethylacetátu podle postupu z přípravy 1.

13C NMR (CDCI3) 15,1, 25,6, 27,6, 58,7, 71,9, 137,9, 151,6, 163,0 a 191,5 ppm.

Příprava 5

5-(2-Methoxyethy1)-4-methy1-2-tri fluoracetylthiazol Ze 5-(2-methoxyethyl)-4-methylthiazolu a ethyltrifluoracetátu postupem podle přípravy 1.

13C NMR (CDCI3) 15,2, 27,8, 58,6, 71,3, 116,2 (q, J 288 Hz), 142,2, 154,1, 155,8 a 173,0 (q, J 36Hz) ppm

Příprava 6

4-Methy1-2-trifluoracetyloxazo 1

1-Trifluoracetylimidazol (10 g) se přidá k míchanému roztoku 4-methy1-2-trimethy1silyloxazolu (J.Chem. Soc.,

Chem.Commun., 1984, 258)(9,95 g) v diethyletheru (100 ml) př 'Ί

Ο °C. Po 20 hodinách se přidá voda. Organická fáze se oddělí, suší a odpaří a zbytek se čistí rychlou chromatografií za získání titulní sloučeniny jako odpovídající hydrát.

¹³C NMR (de-DMSO) 11,0, 89,5 (q, J 33Hz), 1.22,3 (q, J 287Hz) , 136,0, 136,1 a 158,6 ppm.

Příprava 7

Bis(4-methyl-5-thiazolyl)keton n-Butyl1 ithium (2,5M roztok v hexanech, 12,8 ml) se přikape k míchanému roztoku 4-methyl-2-trimethylsilylthiazolu (5 g) v bezvodém tetrahydrofuranu/diethyletheru/pentanu (4:4:1, 75 ml) při -100 °C pod atmosférou suchého dusíku. Po 90 minutách se přidá 4-methyl-5-thiazolkarbaldehyd (J.Amer.Chem.Soc., 1982, 104, 4934-4943) (4 g). Po dalších 3 hodinách při -100 °C se přidá voda a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného a organická fáze se oddělí, suší a odpaří. Zbytek se krystaluje z ethylacetátu a získá se bis(4-methyl-5-thiazolyl)methanol. Tento materiál v dichlormethanu se oxiduje za použití oxidu manganičitého za získání titulní sloučeniny.

1H NMR (CDC1₃) 2,73 (6H, s) a 8,85 (2H, s) ppm.

Příprava 8

Bis(4-methy1-2-oxazoly1)keton

Trifosgen (2,9 g) v bezvodém dichlormethanu (25 ml) se přikape k míchanému roztoku 4-methy1-2-trimethy1silyloxazolu (10 g) v dichlormethanu (50 ml) při 0 °C. Směs se pak míchá přes noc při teplotě okolí. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organická fáze se oddělí, promyje, suší a odpaří. Čištěním rychlou chromatografií se pak získá titulní sloučenina.

¹³C NMR (CDCI3) 11,7, 138,7, 140,2, 155,9 a 164,6 ppm.

Příklad 1

1.1- Bis(4-methyl-2-thiazolyl)ethanol n-Butyl1 ithium (2,5M roztok v hexanech, 44,4 ml) se přikape k míchanému roztoku. 4-methy1thiazolu v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) při -70 °C pod atmosférou suchého dusíku. Po 30 minutách se přikape ethylacetát (4 g) v tetrahydrofuranu (25 ml). Po další 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhli či tanu sodného a organická fáze se oddělí. Dalším zpracováním obvyklým postupem a krystalizací z diethyletheru se pak získá titulní sloučenina T.t. 82 až 84 °C.

¹³C NMP (CDC1₃) 17,o, 31,2, 76,1, 114,7, 152,2 a 174,4 ppm.

Zpracováním s bezvodým chlorovodíkem v diethyletheru se získá odpovídající hydrochlorid.

T.t. 135 °C (rozkl.).

¹³C NMR (ds-DMSO) 16,3, 28,9, 75,2, 115,6, 150,8 a 175,5 ppm

Obecným postupem popsaným v příkladu 1 za použití vhodného thiazolu se vhodným esterem se připraví sloučeniny z příkladů 2 až 5.

Příklad 2

1.1- Bis(4,5-dimethy1-2—thiazolyl)ethanol

T.t. 143 až 144 °C.

13C NMR (CDCI3) 11,2, 14,6, 30,8, 75,8, 127,5, 147,3 a 170,3 ppm.

Elementární analýza pro C12H16N2OS2 vypočteno 53,7 % C, 6,0 % H, 10,4 % N nalezeno 53,7 % C, 5,95 % H, 10,3 % N.

Hydrochlorid, t.t. 146 až 147 °C

Elementární analýza pro Ci2H16N2OS2.HC1 vypočteno 47,3 % C, 5,6 % H, 9,2 % N nalezeno 47,2 % C, 5,7 % H, 9,0 % N.

Příklad 3

1.1- Bi s(4,5-dimethy1-2—thiazolyl)-2,2-dimethy1-1-propanol T.t. 91 až 92 °C.

¹³C NMR (CDCI3) 11,6, 15,1, 26,0, 40,5, 83,1, 127,7, 146,8 a 168,4 ppm.

Hydrochlorid, t.t. 160 až 162 °C

Elementární analýza pro Ci5H22N2OS2.HC1 vypočteno 51,8 % C, 6,7 % H, 7,9 % N nalezeno 52,0 % C, 6,7 % H, 8,1 % N.

Příklad 4

1.1- Bis(4,5-dimethy1-2—thiazolyl)-2-methy1-1-propanol T.t. 106 až 108 °C.

¹³C NMR (CDCI3) 11,2, 14,6, 16,5, 40,0, 81,0, 127,2, 146,8 a

170,1 ppin.

Hydrochlorid, t.t. 169 až 171 °C

Elementární analýza pro Ci4H20N2OS2.HC1 vypočteno 50,5 % C, 6,4 % H, 8,4 % N nalezeno 50,5 % C, 6,4 % H, 8,4 % N.

Příklad 5

1.1- Bi s(4,5-dimethy1-2—thiazolyl)-2,2-dimethy1-1-propanolhydrochlorid

T.t. 190 až 193 °C (rozkl.).

¹³C NMR (dé-DMSO) 16,5,	25,4,	40,0,	82,3, 115,6, 150,2 a 172,5
ppm.
Elementární analýza	pro	C13H11	BN2OS2	.HC1
vypočteno 49,0 % C,	6,0	% H,	8,8 %	N
nalezeno 49,0 % C,	6,1	% H,	8,65	% N.

Příklad 6

1.1- Di(2-thiazolyl)ethanol n-Buty11 ithium (2,5M roztok v hexanech, 17,3 ml) se přikape k míchanému roztoku 2-bromthiazolu (6,5 g) v bezvodém diethyletheru (40 ml) při -70 °C pod atmosférou suchého dusíku. Po 30 minutách se přikape 2-acety1thiazol (5 g) v diethyletheru (10 ml). Po další 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 hodině se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se oddělí. Dalším zpracováním obvyklým způsobem se získá titulní sloučenina.

T.t. 146 až 147 °C.

¹³C NMR (CDC1₃) 31,4, 76,4, 120,3, 142,0 a 175,2 ppm. Elementární analýza pro C8H8N2OS2 vypočteno 45,2 % C, 3,8 % H, 13,2 % N nalezeno 45,1 % C, 3,5 % H, 13,0 % N.

Hydrochlorid. t.t. 137 až 140 °C (rozkl.) ¹³C NMR (de-DMSO) 28,6, 75,4, 120,6, 142,0 a 176,0 ppm.

Podle obecného postupu z příkladu 6 byly připraveny sloučeniny z příkladů 7 až 13.

Příklad 7 l-(4-Methy1-2-oxazoly1)-1-(2-thiazolyl)ethanol

Ze 2-bromthiazolu a 2-acetyl-4-methyloxazolu (J.Chem.Soc. , Chem.Cotnmun. , 1984, 258).

¹³C NMR (CDCI3) 11,3, 27,9, 73,1, 119,9, 135,4, 136,4, 142,6, 164,6 a 174,1 ppm.

Příklad 8

1.1- Di(2-thiazolyl)-2,2,2-tri fluorethano1

Ze 2-bromthiazolu a 2-trifluoracetylthiazolu.

T.t. 113 až 115 °C ¹³C NMR (dfe-DMSO) 77,3 (q, J 30Hz), 122,8, 123,0 (q, J 286Hz), 142,7 a 166,1 ppm.

Elementární analýza pro C8H5F3N2OS2 vypočteno 36,1 % C, 1,9 % H, 10,5 % N nalezeno 36,25 % C, ϊ,7 % H, 10,5 % N.

Příklad 9

1,1 —B is(4,5-dimethy1-2-thiazolyl)-2,2,2-tri fluorethanol

Ze 4,5-dimethylthiazolů a 4,5-dimethy1-2-tri fluoracety1thiazolu.

T.t. 122 až 123,5 °C ¹³CNMR (de-DMSO) 10,5, 14,4, 76,9 (q, J 30Hz), 123,1 (q, J 286Hz), 129,0, 147,9 a 161,0 ppm.

Příklad 10

1.1- Bis(4-methy1-2-thiazolyl)-2,2,2-tri fluorethanol

Ze 4-methylthiazolu a 4-methy1-2-triřluoracetylthiazolu a za použití bezvodého tetrahydrofuranu jako rozpouštědla.

T.t. 140 až 142,5 °C ¹³C NMR (CDCI3) 17,0, 77,5 (q, J 31Hz), 117,1, 122,6 (q, J 284Hz), 152,5 a 163,9 ppm.

Příklad 11

1.1- Bis(5-(2-methoxyethy1)-4-methy1-2-thiazolyl)ethanol

Ze 5-(2-methoxyethy1)-4-methylthiazolů a 2-acetyl-5(2-methoxyethy1)-4-methylthiazolů.

T.t. 50 až 51 °C

13C NMR (CDCI3) 14,8, 27,0, 30,8, 58,5, 72,4, 75,8, 129,3, 147,6 a 171,3 ppm.

Příklad 12

1.1- Bi s(5-(2-methoxyethyl)-4-methyl-2-thiazolyl)-2,2,2trifluorethanol

Ze 5-(2-methoxyethyl)-4-methylthiazolu a 5-(24-methy1-2-tri f luoracetyl thiazolů.

T.t. 68 až 69 °C ¹³CNMR (de-DMSO) 14,6, 26,0, 57,7, 71,4, 77,0 (q, J30Hz),

123,1 (q, J 286Hz), 131,4, 148,1 a 162,0 ppm.

Příklad 13

1-(2,4-Dimethy1-5-thiazoly1)-l-(2-thiazolyl)ethanol

13C NMR (CDCla) 16,3, 18,7, 31,6, 73,6, 119,9, 136,4, 142,2, 148,3, 162,7 a 176,9 ppm.

Příklad 14

1.1- Bis(4-methy1-5-thiazoly1)-2,2,2-tri fluorethanol (Trifluormethy1)trimethy1si lan (494 μΐ) se přidá k míchanému roztoku bis(4-methy1-5-thiazolyl)ketonu (500 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě místnosti. Po 1 hodině se přidá tetrabutylamoniumfluorid (300 mg). Směs se míchá 2 hodiny a pak se přidá 3M kyselina chlorovodíková. Po 10 minutách se upraví pH reakční směsi na 10 přídavkem 5M hydroxidu draselného. Organická fáze se oddělí a zpracuje se obvyklým způsobem za získání titulní sloučeniny.

¹³C NMR (ds-DMSO) 15,9, 73,7 (q, J 31Hz), 124,9 (q, J 285Hz), 128,0, 152,1 a 152,8 ppm.

Příklad 15

1.1- Bis(4-methy1-2-oxazoly1)-2,2,2-tri fluorethanol

Metodou podle příkladu 14 a za použití bis(4-methyl-2-oxazolyl)ketonu a dichlormethanu jako rozpouštědla se připraví titulní sloučenina.

¹³C NMR (CDCI3) 14,7, 76,8 (q, J 32Hz), 125,9 (q, J 285Hz), 140,5, 140,8 a 160,1 ppm.

Příklad 16

1-(2,4-Dimethy1-5-thiazoly1)-1-(4-methy1-2-thiazoly1)ethanol n-Buty11 ithium (2,5M roztok v hexanech, 5,1 ml) se přikape k míchanému roztoku 4-methyl-2-trimethylsilylthiazolu (ze 4-methylthiazolu, n-buty11 ithia a trimethylsilylchloridu) (2g) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) při -70 °C pod atmosférou suchého dusíku. Po 30 minutách se přikape 5-acety1-2,4-dimethy1thiazol (2 g) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po dalších 2 hodinách se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organická fáze se oddělí, promyje, suší a odpaří. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) a přidá se tetrabutylamoniumfluorid (640 mg). Směs se míchá přes noc a pak se zpracuje obvyklým způsobem a získá se titulní sloučenina.

13C NMR (CDC1₃) 16,4, 17,0, 18,7, 31,5, 73,3, 114,4, 136,3, 148,2, 152,3, 162,6 a 175,7 ppm.

Elementární analýza pro C11H14N2OS2 vypočteno 51,9 % C, 5,55 % H, tt,0 % N nalezeno 51,7 % C, 5,4 % H, 10,8 % N.

Příklad 17

1.1- Bis(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,2,2-trifluorethylacetát

Acetylchlorid (0,68 ml) se přidá k roztoku

1.1- bis(4,5-dimethy1-2-thiazoly1)-2,2,2-trif1uorethanolu (1,54 g) 4-dimethylaminopyridinu (2 g) v suchém dichlormethanu (70 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, suší a odpaří a zbytek se čistí rychlou chromatografií za získání titulní sloučeniny.

T.t. 163 až 164 °C.

Elementární analýza pro Ci4H15F3N2O2S2 vypočteno 46,15 % C, 4,15 % H, 7,7 % N nalezeno 45,9 % C, 4,0 % H, 7,4 % N.

Příklad 18

1.1- Di(2-thiazolyl)-2,2,2-trifluorethylacetát

Z 1,1—di(2-thiazolyl)-2,2,2-trifluorethanolu za použití metody podle příkladu 17.

T.t. 82 až 84 °C.

13C NMR (CDC1₃) 21,2, 81,4 (q, J 31Hz), 121,4 (q, J 284Hz), 122,5, 142,2, 161,1 a 167,5 ppm.

Příklad 19

1-Azido-l-(2,4-dimethy1-5-thiazolyl)-1-(2-thiazoly1)ethan

1-(2,4-Dimethy1-5-thiazolyl)-1-(2-thiazolyl)ethano1 (200 mg) se suspenduje v benzenu (2 ml) při teplotě místnosti. Přidá se difenylfosforylazid (212 μΐ), potom

1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (152 μΐ). Směs se míchá při teplotě okolí 72 hodin a pak se zředí ethylacetátem a vodou. Zpracováním obvyklým způsobem za použití rychlé chromatografie se získá titulní sloučenina.

¹³C NMR (CDCI3) 16,4, 18,9, 28,4, 64,9, 120,3, 132,4, 143,0, 149,4, 163,3 a 172,3 ppm.

Příklad 20 l-(2,4-Dimethy1-5-thiazolyl)-1-(2-thiazoly1)ethylamin

Produkt z příkladu 19 v ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí za získání titulní sloučeniny.

1H NMR (CDCI3) 2,02, 2,08 a 2,61 (každý 3H, s), 2,23 (2H, š s) a 7,28 a 7,73 (každý 1H, d, J 3 Hz) ppm.

Příklad 21

1.1- Di(2-thiazolyl)-2,2,2-trifluorethylmethylether

1,1—Di(2-thiazolyl)-2,2,2-trifluorethanol (1 g) se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného (80%, 225 mg) v suchém dimethoxyethanu (50 ml) při 0 °C. Po 15 minutách se přikape methyljodid (2,1 g). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se nechá míchat přes noc. Směs se zahustí odpařením, pak se nalije -do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Takto získaný materiál se čistí rychlou chromatografii za získání titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (950 mg).

T.t. 40 až 41 °C.

13C NMR (CDC1₃) 54,9, 82,9 (q, J 30Hz), 122,22, 122,8 (q, J 287Hz), 143,2 a 163,6 ppm.

Elementární analýza pro C9H7F3N2OS2 vypočteno 38,6 % C, 2,5 % H, 10,0 % N nalezeno 38,7 % C, 2,4 % H, 9,9 % N.

Příklad 22

1,l-Di(5-thiazolyl)-2,2,2-tri fluorethano 1 n-Butyl1 ithium (2,5M roztok v hexanech, 13,9 ml) se přikape k míchanému roztoku 2-trimethy1silylthiazolu (5 g) v bezvodém tetrahydrofuranu/diethyletheru/pentanu (4:4:1, 75 ml) při -100 °C pod atmosférou suchého dusíku. Po 1 hodině se přikape trifluoracetanhydrid (3 g) ve výše uvedené směsi rozpouštědel (15 ml). Po dalších 3 hodinách při -100 °C se přidá voda a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného a organická fáze se oddělí, promyje, suší a odpaří. Rychlou chromatografii s následující rekrystalizací z diethyletheru se získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka.

T.t. 109 až 110 °C ¹³C NMR (CDCI3) 74,5 (q, J 33Hz), 123,9 (q, J 286Hz), 138,1, 142,0 a 155,0 ppm.

Elementární analýza	pro	C8H5F3N2OS2
vypočteno	36,1	% C,	1,9	%	H,	10,5	%
nalezeno	36,1	% C,	1,9	%	H,	10,3	%

Příklad 23 l,l-Di(4-thiazolyl)-2,2,2-trifluorethanol n-Buty11 ithium (2,5M roztok v hexanech, 2,5 ml) se přikape k míchanému roztoku 4-brom-2-trimethy1silylthiazolu (Synthesis, 1986, 757) (1,5 g) v bezvodém diethyletheru (25 ml) při -78 °C pod atmosférou suchého dusíku. Po 30 minutách se přikape trifluoracetanhydrid (300 μΐ). Po další 1 hodině při -78 °C se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 hodině se přidá kyselina chlorovodíková (1M, 10 ml) a směs se 1 hodinu míchá. Organická fáze se pak oddělí. Takto získaný materiál se čistí rychlou chromatografií a získá se titulní sloučenina.

T.t. 87 až 89 °C

13C NMR (CDC1₃) 75,6 (q, J 31Hz), 118,6, 123,9 (q, J 286Hz), 152,4 a 152,6 ppm.

Příklad 24

1-(4-Methy1-2-thiazoly1)-l-(2-thiazolyl)-2,2,2-tri fluorethanol Ze 4-methylthiazolu a 2-trifluoracetylthiazolu za použití obecné metody z příkladu 6.

T.t. 89 až 90 °C

Farmaceutické příklady

Následující příklady ilustrují vhodné farmaceutické kompozice pro použití v metodě podle vynálezu.

Kompozice 1 - tablety sloučenina z příkladu 8 10 g laktoza 94 g mikrokrystalická celulóza 86 g polyvinylpyrrolidon 8 g stearát hořečnatý 2 g

Sloučenina z příkladu 8, laktoza, celulóza a

polyvinylpyrrolidon se prosejí a smísí. Stearát hořečnatý se prošije a pak vmísí do výše uvedené směsi. Slisováním za použité vhodné raznice se pak získá 1000 tablet, obsahujících každá 10 mg účinné složky. Je-li to žádoucí mohou pak být získané tablety potaženy filmem.
Kompozice 2 - tablety
sloučenina z příkladu 8	50 g
laktoza	80 g
mikrokrystalická celulóza	20 g
bramborový škrob	40 g
polyvinylpyrrolidon	8 g
stearát hořečnatý	2 g

Sloučenina z příkladu 8, laktoza, celulóza a část škrobu se smísí a granuluje s 10% škrobovou pastou. Výsledná směs se suší a smísí se zbývajícím škrobem, polyvinylpyrrolidonem a prosetý, stearátem hořečnatým. Výsledná směs se pak slisuje za získání 1000 tablet, kde každá obsahuje 50 mg účinné složky.

Kompozice 3 - Kapsle sloučenina z příkladu 8 100 g předželatinovaný škrob 98 g stearát hořečnatý 2 g

Sloučenina z příkladu 8 a škrob se prosejí, vzájemně smísí a pak lubrikují s prosetým stearátem hořečnatým. Směs se použije pro naplnění 1000 tvrdých želatinových kapslí o vhodné velikosti. Každá kapsle obsahuje 100 mg účinné složky.

Kompozice 4 - injekční formulace sloučenina z příkladu 8 polyethoxylovaný ricinový olej voda pro injekce ad

0,5 až 10 g 15 g 100 g

Chlorid sodný se může přidat pro upravení tonicity roztoku a pH může být upraveno tak, aby byla maximální stabilita roztoku a/nebo usnadněno rozpuštění sloučeniny podle vynálezu za použití zředěné kyseliny nebo alkalie nebo přídavku vhodných pufrovacích solí. Mohou být také přidány antioxidanty a kovové chelatační soli.

a naplné do lahví vhodné sterilizuje zahříváním v roztok sterilizován filtrací aseptických podmínek. Roztok

Připraví se roztok, vyčeří velikosti a uzavře. Formulace se autoklávu. Alternativně může být a naplněn do sterilních lahví za může být naplněn pod dusíkem.

Kompozice 5 - injekční formulace sloučenina z příkladu 8 0,5 až 10 g polyethoxylovaný ricinový olej 15 g propylenglykol 20 g polyoxyethy1en-polyoxypropy1en blokový kopolymer (Pluronic F68) 10 g voda pro injekce ad 100 g

Sloučenina podle vynálezu se přidá ke směsi polyethoxylovaného ricinového oleje, propylenglykolu a Pluronic-u F68. Směs se šetrně zahřívá do získání čirého roztoku. Tento roztok se sterilizuje zahříváním v autoklávu nebo alternativně zpracováním filtrací. Získá se tak zahuštěný sterilní roztok, který je vhodný pro ředění sterilní vodou za účelem získání kompozice vhodné pro parenterální podání.

Kompozice 6 - injekční formulace sloučenina z příkladu 8 0,5 až 10 g hydroxypropyl-p-cyklodextrin 10 g voda pro injekce ad 100 g

Voda pro injekce se přidá ke směsi sloučeniny podle vynálezu a hydroxypropyΙ-β-cyklodextrinu. Směs se šetrně míchá do získání čirého roztoku. Roztok se naplní do lahví, které se pak uzavřou a sterilizují zahříváním v autoklávu nebo alternativně zpracují filtrací.

JUDr. Ivan KOREČEK

Advokátní a patentová kancelář 160 00 Praha 6. Na baštř sv. Jiří 9 P.O. BOX 275, 160 41 Praha 6

Česká republika

Claims

EATENTOVzÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce 1 kde

Xi a X2 j sou nezávi s1e 0, S n< 5b Yi a Y2 jsou nezávisle C nebo N j ederi l z Yl a Y2 je N, Y₃ a Y4 j sou nezávis 1e C nebo N z Y₃ a Y4 je N,

Ri a R2 představují každý jednu vybraných z H, nižšího alkylu, : hydroxy-nižšího alkylu, nižšího CF₃;

wr₃ /

a A je C nebo C=C \

R4

1 Se, s tou podmínkou, že alespoň s podmínkou, že alespoň jeden nebo více skupin nezávisle ižšího alkoxy-nižšího alkylu, acyloxy-nižšího alkylu nebo

Rs

Re kde W je 0, S, NH nebo N-nižší alkyl,

R₃ je H, nižší alkyl nebo nižší acyl, nebo WR₃ je H,

R4 je nižší alkyl nebo nižší perfluoralky1, nebo R₃ a R4 spolu tvoří kruh kde n je 2, 3 nebo 4, (CH₂)n

Rs a Re nezávisle jsou H nebo nižší alkyl;

její geometrické a optické isomery a racemáty, když takové isomery existují, jakož i její farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami a její solváty;

s podmínkou, že vyloučen je 1,1-di(2-thiazolyl)ethanol.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce 2 kde

Xi a X₂ jsou nezávisle O nebo S;

a W, Ri, R₂, R3 a R* mají v nároku 1 definovaný význam.
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce 3 kde Xi a X₂ jsou nezávisle 0 nebo 2;

W je O, NH nebo N-nižší alkyl;

a Ri, R₂, R3 a Rí mají v nároku 1 definovaný význam.
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

1,1-bis(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)ethanol;

1 , 1 -di(2-thiazolyl)-2,2,2-trifluorethano1 a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty.
5. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

Or (I) v případě, kde A je ³

X (a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 4 s organokovovým derivátem obecného vzorce 5

O (5) nebo (b) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 6 s organokovovým derivátem obecného vzorce 7

O nebo (c) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 8 s organokovovým derivátem obecného vzorce R4M

O a rozložením reakční směsi se zdrojem protonů (R₃ je H) nebo alkylačnim (R₃ je nižší alkyl) nebo acylačním (R₃ je nižší acyl) činidlem, nebo (d) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 8 se silylderivátem obecného vzorce R4SiMe₃, (II) v případě, že R₃ je nižší alkyl nebo nižší acyl, sloučenina

OH /

kde A je C \

Ra může být nejprve získána jako výše a pak převedena na sloučeninu, kde R3 je nižší alkyl nebo nižší acyl.

(III) Rs /

v případě, kde A je C = C \

R&

(a) eliminací HWR3 ze sloučeniny vzorce 1, kde A je

WR₃ /

C \

Ra nebo (b) použitím sloučeniny obecného vzorce 8 jako substrátu pro pro standardní reakci tvorby alkenú, nebo (IV) v případě, kde

NHR3 /

A je C \

Ra (a) použitím sloučeniny obecného vzorce 1, kde

OR₃ /

A je C \

Ra

Rs /

nebo C=C jako substrátu pro \

Rs

Ritterovu reakci, nebo t » r (b) použitím sloučeniny obecného vzorce 1, kde

OH /

A je C jako substrátu pro reakci Mitsunobu-typu,

- \

R4 nebo (c) reakcí sloučeniny vzorce 1, kde

OH /

A je C s trimethylsilylazidem \

R4 a Lewisovou kyselinou a pak redukcí výsledného azidu.
6. Sloučenina obecného vzorce 9 kde

R7 je perfluoralkyl nebo a Xi a X₂ jsou nezávisle O, S nebo Se;

a Ri a R₂ představují každý jednu nebo více skupin nezávisle vybraných z H, nižšího alkylu, nižšího alkoxy-nižšího alkylu, hydroxy-nižšího alkylu, nižšího acyloxy-nižšího alkylu nebo cf₃;

s podmínkou, že di(2-thiazolyl)keton je vyloučen.
7. Farmaceutická formulace, obsahující sloučeninu obecného vzorce 1 (1) kde

Xi a X2 jsou nezávisle 0, S nebo Se,

Yi a Y2 jsou nezávisle C nebo N s tou podmínkou, že alespoň jeden z Yi a Y2 je N,

Y3 a Y4 jsou nezávisle C nebo N s podmínkou, že alespoň jeden z Y3 a Y4 je N,

Rl a R2 představují každý jednu nebo více skupin nezávisle vybraných z H, nižšího alkylu, nižšího alkoxy-nižšího alkylu, hydroxy-nižšího alkylu, nižšího acyloxy-nižšího alkylu nebo CF₃;

wr₃

Rs /

a A je C \

R4 /

nebo C=C \

Re kde W je O, S, NH nebo N-nižší alkyl,

R3 je H, nižší alkyl nebo nižší acyl, nebo WR3 je H,

R4 je nižší alkyl nebo nižší perfluoralkyl, nebo R₃ a R4 spolu tvoří kruh

W ---/ Λ

C 1 kde n je 2, 3 nebo 4, \ y (CH₂)„

Rs a Re nezávisle jsou H nebo nižší alkyl;

její geometrické a optické isomery a racemáty, když takové isomery existují, jakož i její farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami a její solváty jako účinnou složku a farmaceuticky přijatelný nosič.
8. Sloučenina obecného vzorce 1 kde

Xi a X2 jsou nezávisle O, S nebo Se,

Yl a Y2 jsou nezávisle C nebo N s tou podmínkou, že alespoň jeden z Yi a Y2 je N,

Y3 a Y4 jsou nezávisle C nebo N s podmínkou, že alespoň jeden z Y₃ a Y4 je N,

Ri a R2 představují každý jednu nebo více skupin nezávisle vybraných z H, nižšího alkylu, nižšího alkoxy-nižšího alkylu, hydroxy-nižšího alkylu, nižšího acyloxy-nižšího alkylu nebo CF₃;

wr₃ r₅ / / a A j e C nebo C=C \ \

R4 Re kde W je O, S, NH nebo N-nižší alkyl,

R₃ je H, nižší alkyl nebo nižší acyl, nebo WR₃ je H,

R4 je nižší alkyl nebo nižší perfluoralkyl, nebo R3 a R4 spolu tvoří kruh kde n je 2,

3 nebo 4,

Rs a Rď nezávisle jsou H nebo nižší alkyl;

její geometrické a optické isomery a racemáty, když takové isomery existují, jakož i její farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami a její solváty pro použití v terapii.
9. Sloučenina podle nároku 8 pro použití jako činidlo pro léčení akutních a chronických neuropsychyatrických poruch charakterizovaných progresivními procesy, které dříve nebo později vedou k neuronální buněčné smrti a dysfunkci.
10. Sloučenina podle nároku 9 pro léčení mrtvice, cerebrální ischemie, dysfunkce vzniklé z mozkového a/nebo míšního trauma, hypoxie a anoxie, multi infarktové demence, AIDS demence, neurodegenerativních chorob, mozkové dysfunkce v souvislosti s chirurgickým zákrokem a CNS dysfunkce jako výsledek vystavení neurotoxinum nebo ozáření.

* » t
11. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 (1) kde

Xi a X2 jsou nezávisle 0, S nebo Se,

Yi a Y2 jsou nezávisle C nebo N s tou podmínkou, že alespoň jeden z Yi a Y2 je N,

Y3 a Y4 jsou nezávisle C nebo N s podmínkou, že alespoň jeden z Y3 a Y4 je N,

Ri a R2 představují každý jednu nebo více skupin nezávisle vybraných z H, nižšího alkylu, nižšího alkoxy-nižšího alkylu, hydroxy-nižšího alkylu, nižšího acyloxy-nižšího alkylu nebo CF3;

WR₃ Rs / / a A j e C nebo C=C

Ró kde W je O, S, NH nebo N-nižší alkyl,

R3 je H, nižší alkyl nebo nižší acyl, nebo WR3 je H,

R4 je nižší alkyl nebo nižší perfluoralkyl, nebo R3 a R4 spolu tvoří kruh

W /

C \

kde n je 2, 3 nebo 4, (CH₂)n f*. b r

Rs a R& nezávisle jsou H nebo nižší alkyl;

jejích geometrických a optických isomerů a racemátů, když takové isomery existují, jakož i jejích farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a jejích solvátů pro výrobu léčiva pro léčení akutních a chronických neuropsychiatrických poruch charakterizovaných progresivními procesy, které dříve či později vedou k neuronální buněčné smrti a dysfunkci.
12. Použití podle nároku 11 pro výrobu léčiva pro léčení mrtvice, cerebrální ischemie, dysfunkce vzniklé z mozkového a/nebo míšního trauma, hypoxie a anoxie, multiinfarktové demence, AIDS demence, neurodegenerativních chorob, mozkové dysfunkce v souvislosti s chirurgickým zákrokem a CNS dysfunkce jako výsledek vystavení neurotoxinum nebo ozáření.

-Způsob-· léčení—akutních a-chr-oni ckých— neuropsychiatrických poruch charakterizovaných progresivními procesy,\které dříve či později vedou k neuronální buněčné smrti a dysfunkci podáním hostiteli v případě potřeby takového léčení, dostatečného množství sloučeniny obecného vzorce 1 kde----~ ----Xi a Xz jsou nezávisle 0, S nebo Se,

Yl a Y₂ jsou nezávisle C nebo N s tou podmínkou, že alespoň jeden z Yi a Y2 je N,

Y3 a Y4 jsou nezávisle C nebo N s podmínkou, že alespoň je<3en z Y3 a Y 4 je N,

Ri a R2 představují každý jednu nebo více skupin ísle vybraných z H, nižšího alkylu, nižšího alkoxy-niž alkylu, hydroxy-nižšího alkylu, nižšího acyloxy-nižšího a nebo

CF₃;

WR3 /

nebo C=C

C \

(CH₂)n kde n je 2, 3 nebo 4,

Í6 nezávisle jsou H nebo nižší alkyl;

JUDr. iyp.n EŽ/ŘEČEK ' Advokátn> ,4 opten/ová kancelář ^haště sv. 4ift9 vfyíTt Erahp 6 jpubllkc^ kde W je O, S, NH nebo N-nižší alkyj

R3 je H, nižší alkyl nebo nižjf acyl, nebo WR3 je H,

R4 je nižší alkyl nebo žší perfluoralkyl, nebo R3 a R4 spolu tvoř kruh j izb geometrických a optických isomerů a racemátů, když takové i ery existují, jakož i jejích farmaceuticky přijatelných ídičníeh sol-í—s kyselinami a jej~ích sulvátů.