CZ363798A3 - Anelové 5-členné cyklické sloučeniny substituované sulfonamidovou skupinou, jejich použití jako léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I,

(I)

H JÍ ve kterém R¹, R², R³, PČ, R^s, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a X mají význam uvedený níže, jejich přípravy a jejich použití zejména v léčivech. Sloučeniny působí na cyklický adenosinmonofosfátový (cAMP) otevřený draslíkový kanál resp. I_Ks-kanál a hodí se skvěle jako účinné látky léčiv např. pro profylaxi a léčení srdečních oběhových chorob, zejména arytmií, pro léčení žaludečních a střevních vředů nebo pro léčení průjmových onemocnění.

Dosavadní stav techniky

V posledních letech byly v chemii léčiv intenzívně studovány deriváty 4-acylaminochromanu. Nej lepší výsledky testů dosáhl zástupce této třídy, kterým je Cromakalim vzorce A (J. Med. Chem. 1986, 29, 2194). Kromě toho byly syntetizovány a zkoumány ale také homologické sloučeniny jako indan B (J. Med. Chem. 1991, 34, 919) odvozený zúžením pyranového kruhu.

'ί „ř •l“ Mj .

·« »

β

U cromakalimu a dalších příbuzných 4-acylaminochromanových resp. 1-acylaminoindanových derivátů se jedná o sloučeniny, které uvolňují hladkou svalovinu, takže se používají pro -snížení-- zvýšeného “krevního- *tlaku ^Λ- prostřednictvím “uvolnění cévního svalstva a pro léčení astmatu prostřednictvím uvolnění hladké svaloviny dýchacích cest. Všechny tyto prostředky působí na buněčné úrovni např. na buňky hladké svaloviny, a tak vedou k otevření určitých ATP-sensitivních K* kanálů. Odchodem K* iontů indukovaný vzestup negativního náboje v buňce (hyperpolarizace) působí přes sekundární mechanismy zvýšení vnitrobuněčné koncentrace Ca²* iontů a tím proti aktivaci buňky, která vede např. ke kontrakci svalu.

Od těchto acylaminoderivátů se sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem strukturně liší mimo jiné náhradou acylaminoskupiny sulfonylaminoskupinou. Zatímco Cromakalim (vzorec A) a analogické acylaminoderiváty (například sloučenina B) působí jako otvírače ATP-sensitivních K* kanálů, nevykazují ale sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem se sulfonylaminostrukturou žádný otvírací účinek na .1 tento· K* (ATP)-kanál, nýbrž mají překvapivě silný a specifický blokující (uzavírací) účinek na K* kanál, který-byl otevřen cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a který se podstatně liší od uvedeného K* (ATP)-kanálu. Novější studie ukazují, že tento v tlustém střevě nalezený K* (cAMP)-kanál je velmi podobný, možná dokonce identický, I_Ks-kanálu nalezenému v srdeční svalovině. Ve skutečnosti se mohl projevit silný blokující ·,ί>

»♦« účinek na I_Ks-kanál v experimentech u kardiomyocytů morčat a také na Xenopus-oocyty u sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem vzorce I i na I_Ks-kanál. Následkem tohoto zablokování K7(cAMP) -kanálu resp. I_Ks-kanálu vyvolávají sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem u živých organismů farmakologický účinek vyšší terapeutické hodnoty.

Kromě výše uvedených derivátů Cromakalimu resp. Acylaminochromanu jsou v literatuře popsány také sloučeniny se strukturou 4-sulfonylaminochromanu, které se ale jak strukturou tak i biologickým účinkem zřetelně liší od sloučenin vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem. V EP-A-315 009 jsou popsány chromanové deriváty s 4-fenylsulfonylaminostrukturou, které se vyznačují antitrombotickými a antialergickými vlastnostmi. V.EP-A-389 861 a JP 01294677 jsou popsány 3-hydroxychromanové resp. chromenové deriváty s cyklickou 4-sulfonylaminoskupinou (např. sloučenina C) , které aktivací K⁺ (ATP)-kanálu mají působit jako antihypertensiva. V EP-A-370 901 jsou popsány 3-hydroxychromanové resp. chromenové deriváty se 4-sulfonylaminoskupinou, přičemž zbývající valence N-atomu nese vodík, které mají účinek na CNS. Další 4-sulfonylaminochromanové deriváty jsou popsány v Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769-773: N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smoot muscle relaxants to potent smooth. muscle contractors jakož i ve FEBS Letters 396 (1996), 271-275: „Specific blockade of slowly activating I_SK channels by chromanols... a Pflůgers Arch. - Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530: A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction oc cAMP_?activated K‘ conductance.

• · · * ·« · *·· ·«« • « * Λ ·»« I 1 • <

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučeniny vzorce I,

(I) kde;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě atom vodíku, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo R² a R⁹ dohromady' tvoří vazbu;

nebo R² je skupina OR^10a, jestliže X je skupina -CR²²R²³-;

R^10a je atom vodíku, acetylová skupina nebo alkylová skupina’ obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

to to * · « to to·· · • * to to to to

R³ js skupina R^10b-C_H2n-NR¹¹'- nebo skupina R^10b-CnH_2n-, kde jedna methylenová skupina ve skupině C_nH_2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -NR¹²³-;

R^i2a je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

íú

VR je methylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina,

r.iory· qfl i mvOhnwl γλτγ-ώ £/ <-i i i 1. O ii V iLU υ u.

nCJOUGLl UAJX ť-kkJpy XkJ V CL ^skupina;

nje 0,'1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

Rⁿ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3,

4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;

nebo

R^xob a R^u dohromady tvoří vazbu, pokud n je vyšší než 2;

nebo ‘ ¹

R³ společně s R⁴ tvoří alkylenovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, kde jedna methylenová skupina v alkylenové skupině může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, . skupinou -S0-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -NR^12a-;

R^12a je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

R⁴ je skupina R¹³-C_cH_2r, • · · · · · · «· · V · • · · · · ··· ·*· ft · · * kde jedna methylenová skupina ve skupině C.H_3r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -CsC-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂-, skupinou -NR¹⁴- nebo skupinou -C0NR¹⁴- ;

R¹⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -CyH2y-OR^12b, skupinou -CyH_3y-NR^12b2;

R^12b je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

y. j e.. 2nebo -3

R¹³ je methylová skupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 3 atomů uhlíku, skupina -NR¹⁵R^1S, skupina -CONR¹³R¹⁶, skupina -0R¹⁷, skupina -C00R¹⁷, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;

R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku

nebo	7	• «V * • · ♦· • · * ·· ··	« · · · ·· • · · « · · · · · • * · · · ··· ft·· · · ··
R15 a R1S
dohromady	tvoří řet	ězec 4	nebo 5 methylenových
skupin,	ze kterých	j edna	CH2-skupina může být
nahrazena	skupinou	-0-, skupinou -S-, skupinou

-NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N(benzvl)-;

R¹⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina C_zH₂,OR¹²c;

R^12c je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina z j e 2 nebo 3;

r je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20;

R⁵, R⁵, R⁷ a R^e jsou nezávisle na sobě atom vodíku; atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkyiová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, skupina -N₃, nitroskupina, skupina -Y-C_gH_2g-R¹³, fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina nebo dusíkatý heterockylus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku,.

kde fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované . nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloruj atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, « · · · « « · • · · ·· ·· • » ·« • ·· · · · • · · · • * ·· methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;

Y je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-', skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₃, skupina -0-S0₂-, skupina -SO₂NR^10c nebo skupina -CONR^10c-, přičemž základní skelet je vždy připojen přes atom uvedený vlevo;

R^10c je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

sjeO, 1, 2, 3, 4 , 5 nebo 6;

R¹⁸ je atom vodíku, methylová skupina, trifluGrmethylová. skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -0R²ⁱ, skupina

-COOR²¹, skupina -NR^15aR^16a, skupina CONR^1SaR^ISa, feny lová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;

R^1Sa a R^1Sa jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo	♦ · 4 • 0 00» • 0 · g *♦ ··	• · · 0 »0 • · 0 · · 0 0 0 4 • 0 0 0 ♦ ··· »00 0 0 00
Rlsa a RL6a
dohromady	tvoří řetězec 4	nebo 5 methylenových
skupin,	ze kterých jedna	CH2- skupina může být

nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N{CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,R⁹ je atom vodíku nebo společně s R² tvoří vazbu; ^{* 6}

WWW000**'·» MIMIlWn |10μ·»0<ι—ι·^ι0 . Λ* *. .«T- - «·»¥*— x = 0Í0llfl . ·* - '«4 ·*

X je skupina -CR²²R³³-, skupina -0-, skupina -NR³⁴-, skupina

-S-, skupina -S0-, skupina -S0₂;

r22 _{a R}23 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3', 4,' 5' nebo atomů uhlíku;

R²⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2', 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, která' je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;

jakož i jejich fysiologicky upotřebitelné soli.

Výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde ««»« * * «»»« β ··♦ ♦ * · * ··· · * » · « · · · · ίο ·· ·· ...... ·· »·

R¹ je atom vodíku;

R² je atom vodíku nebo skupina -OR^10a;

R^10a je atom vodíku, acetylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

nebo

R² a R⁹ tvoří dohromady vazbu;

R³' je skupina R^-CnH^-NR¹¹- nebo skupina R^10b-C_nH_2n, πρ» μ**» wr*·’ · ··* · t ^{J Λ} * · kde jedna methylenová skupina ve skupinách C_nH_2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -NR^12a- ;

R^12a je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

R^10b je methylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, trif luormethylová skupina, pentafluorethylová skupina nebo heptafluorpropylová skupina;

n je	0,	1, 2, 3,	4, 5,	6, 7, 8,	9 nebo	10;
Rn je	atom vodíku	nebo	alkylová	skupina	obsahující 1, 2,
3,	4,	5 nebo 6	atomů	vodíku;	nebo

R^10b a R¹¹ společně tvoří vazbu, pokud je n větší než 2;

nebo

R³ společně s R⁴ *φ «

··* · ··· ·♦· « »· • · · · « • · ·· ·· tvoří alkylenovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, kde jedna methylenová skupina v alkylenové skupině může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -SO_Z- nebo skupinou -NR^lia-;

R^iJa je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

R⁴ je skupina R¹³-C,H_2r, . _ , „ -J-- - e:·· '·***“' —— kde jédna^,''methýlenová’’skupina ve skupině C_rH_2c může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -OC-, skupinou -CO-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂-, skupinou -NR¹⁴- nebo skupinou -CONR¹⁴-;

R¹⁴. je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -CyH2y-OR^12b, skupinou -CyH_2y-NR^12b, ;

R^12b je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

y j e 2 nebo 3 ,·

R¹³ je methylová skupina, trif luormethylová skupina, . pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -NR^1SR¹⁶, skupina -CONR¹⁵R^ie, skupina -OR¹⁷, skupina -COOR¹⁷, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované ' 1 nebo 2 skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom *

* ···

4 4 **

4 «444 4

4 · · «44 44 44 chloru, atom brómu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupína;

R^iS a R^1S jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo _T .....------ 11'-^-- . **·— »-· - * -

R^1S a R^1S i dohromady tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna CH₂-skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl)R¹⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující l, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina C_zH_2z0R^12c;

R^12g je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina

z je 2 nebo 3;

r je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20;

R^s, R⁷ a R^a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom·· chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, skupina -N₃, nitroskupina, ···· · φ · φ * • φ ·ΦΦ ♦ ♦ φ · *»· » · • · * φ ·· φ

I»· ·· ····«· t » Φ* skupina -Y-C_gH₂₃-R¹³, fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 3 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina,, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;

Y je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -Ξ0-, skupina -S0₂, skupina -0-S0₂-, skupina -SO₂NR^10c nebo skupina -CONR^10c-, přičemž základní skelet je- vždy připojen přes atom uvedený vle vo;

R^10c je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, nebo 3 atomy uhlíku;

sjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 ,·

R¹⁸ je atom vodíku, methylová skupina, trif luormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -OR²¹, skupina

-COOR²¹, skupina -NR^1SaR^1Sd, skupina CONR^1SaR^lfia, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom

14	v v v · * • · 9 9 9 9 9 9 9 9 * · ·· 99 9	9 9 V 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
fluoru, atom chloru,	atom bromu,	atom jodu,
trifluormethylová skupina	, nitroskupina,	kyanoskupi-

na, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;

R^15a a R^16a jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4- atomy uhlíku;

nebo _RlSa _{a R}16a dohromady tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna CH₂-skupina můře být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

R³¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

R⁹ je atom- vodíku nebo společně s R³ tvoří vazbu;

X je skupina -CR³²R³³;

R³³ a R³³ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;

jakož i její fyziologicky upotřebitelné soli.

Zvláště výhodná je sloučenina obecného vzorce I, kde:

R¹ je atom vodíku;

• · * a

R^{2 3 * * * * *} je atom vodíku nebo skupina -OR^10a;

··· a· aa

R^10a je atom vodíku, acetylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

nebo

R² a R⁹ tvoří dohromady vazbu;

R³ je skupina R^10b-C_nH_2n,

R^10b je methylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující

.....f... . 7πι-ι'~ί ‘ ^;— - » ·· * .·»»?— <

3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina,' pentafluorethylová skupina nebo heptafluorpropylová skupina;

n je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

R^{4 *} je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna methylenová skupina ve skupině C_rH_2ř může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -NR¹⁴- nebo skupinou -CONR¹⁴-;

R¹⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -C_yH_2y-OR^lzb, skupina -C_yH₂„-NR^12b2;

R^12b je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

y j e 2 nebo 3

R¹³ je methylová skupina, trif luormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina -NR¹⁵R^1S, skupina -CONR¹⁵R¹⁶, skupina OR¹⁷, skupina -COOR¹⁷, fenylová skupina nebo dusíkatý

16	* · · · * · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9	• · 9 99 « · · * 9 · · • · · · » · « 4 4 ··
heterocyklus obsahující 1,	2, 3, 4,	5, 6,	7, 8 nebo 9
atomů uhlíku,
kde fenylová skupina a	dusíkatý	heterocyklus jsou
nesubstituované nebo	substituované	1 nebo 2

skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;

R¹⁵ a R^1S jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo

R^1S a R^1S dohromady tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna CH₂-skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N{benzyl)-;

R¹⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

r je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

R⁵, R^s, R⁷ a R^a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C_aH_2g-R^la, fenylová

-- » *« 4 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

99999 9 9 · 9999 9

9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 skupina, thienylová skupina, furylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými * ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, ť kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová •j skupina, dimethylarninoskupina, sulfamoylová skupina, .- methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina,Y je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-CO-, skupina -S-, skupina -30-, skupina -S0₂, sjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

R¹³ je atom vodíku, methylová skupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina -OR²¹, skupina -COOR²¹, skupina -NR^lsaR^lsa, skupina C0ŇR^15aR^1Sa, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

7, 3 nebo 9 atomů uhlíku,

J kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou I nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom í

fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová i skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, t

i hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová ' skupina, methoxylová skupina, dimethylarninoskupina, * ft • · · ·· • · · » sulfamoylová skupina, methylsulfonylová ' skupina a methylsulfonylaminoskupina;

jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R^15a _a R^lsa dohromady tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových __skupin._ll|ri,^ze„ kterých* jedna ·-=CH₂-skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N{benzyl)-;

R²¹ je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku ,R⁹ je atom vodíku nebo společně s R² tvoří vazbu;

X je skupina -CR²²R²³;

R²² a R²³ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

jakož i její fyziologicky upotřebitelné soli.

Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde:

_R¹ je atom vodíku;

R² je atom vodíku nebo skupina -0R^Wa;

R^10a je atom vodíku nebo methylová skupina;

• *

4 4 · ·

44··« 4

4 4 4

44 «44

4 44

4 4 4 4

4 4

4· ·· nebo

R² a R^? tvoří dohromady vazbu;

R³ je skupina R^10b-C_nH_2n,

R^líb je methylová skupina;

n j e 0, 1 nebo 2;

R⁴ je skupina R¹³-C,H_2r, kde— jedna- - methyl enová^skupina ve “skupině C_rH_2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-0- nebo skupinou -CONR¹⁴-;

R¹⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -C_yH_2y-0R^12b;

R^12b je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

y je 2 nebo 3 ;

R¹³ je methylová skupina, trif luormethylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde dusíkatý heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný.1 nebo 2 skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

r je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

R^s, R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku;

« · · ·

9 999 9 « ·♦ «· l

J i

’.í ř

I

Ϊ i

í

Ϊ

Í š

R^s je atom vodíku atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkyiová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C_sHj_s-R¹³, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina .a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo · 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina a methoxylová skupina;

Y je skupina -0-, sjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

R^ls je atom vodíku, trif luormethylová skupina, skupina -0R²¹, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina, methoxylová skupina;

R²¹ je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

R‘ je atom vodíku nebo společně s R² tvoří vazbu;

je skupina -CR²²R²³;

R²² a R²³ « 4» » · · * *4*4 » 4 4*44

4 444 4 4 4 4 444 4 4

444 · 444

44 · 4 4 444 »4 · · jsou nezávisle na sobě trifluormethylová skupina nebo methylová skupina;

jakož i její fyziologicky upotřebitelné soli.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde:

R¹ je atom vodíku;

R² je atom vodíku;

R³ je methylová skupina nebo ethylová skupina,

R⁴ je skuoina R¹³-C_rH-,_r, kde jedna methylenová skupina ve skupině C_rH_2r může být nahrazena skupinou -0-;

R¹³ je methylová skupina nebo trif luormethylová skupina;

rjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 ,·

R⁵, R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku;

R^s je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, trif luormethylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R¹³ nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina a methoxylová skupina;

Y je skupina -0-, sjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

• t « » v · · · ·* t » Φ·· « · · · ···· · • φ φ · · * · · ·» φ φ ·«· · φφ · φ *·

R^lS je atom vodíku, trifluormethylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina a methoxylová *> skupina;

£ R⁹ je atom vodíku;

X je skupina -CR²²R²³; _ .. ..

_________ — . ·Λ jTj—,.Ί ~Ί II - — - - ..... . ΊΓ · · ·

R²² a R²³ jsou methylová skupina;

jakož i její fyziologicky upotřebitelné soli.

Zvláště výhodná je sloučenina obecného vzorce I,· kde:

R¹ je atom vodíku;

R² je hydroxylová skupina,·

R³ je methylová skupina nebo ethylová skupina,

R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna methylenová skupina ve skupině C_rH_2r může být 5 nahrazena skupinou -0-;

R^1J je methylová skupina nebo trifluormethylová skupina;

rjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

R⁵, R⁷ a R^a jsou atom vodíku;

R^s je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, · · «· * • · · « · ·· · » * I • fcfcfc fc « »· a trifluormethylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C^g-R¹⁸ nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina a methoxylová skupina,· •Vl·

Y je skupina -0-, sjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

R^1S' je atom vodíku, trif luormethylová skupina skupina, nebo fenylová kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, ' nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina a methoxylová skupina,·

R⁹ je atom vodíku;

X je skupina -CR²²R²ⁱ;

R²² a Rⁿ jsou methylová skupina;

jakož i její fyziologicky'upotřebitelné soli.

Zvláště výhodná je dále sloučenina obecného vzorce I, kde:

R¹ je atom vodíku;

R² společně s R⁹ tvoří vazbu;

9 9 9 v * 999

9 · «9 9«

9

999

R³ je methylová skupina nebo ethylová skupina,

R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna methylenová skupina ve skupině C_rH_2r může být nahrazena skupinou -O- ;

R¹³ je methylová skupina nebo trifluormethylová skupina;

r je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

R⁵, R⁷ a R° jsou atom vodíku;

R⁵ je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1,- 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, trif luormethylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸ nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoři atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina a methoxylová ' skupina;

Y je skupina -0-, .

sjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

R^ia je atom vodíku, trif luormethylová skupina nebo- fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina a methoxylová skupina;

··· «·· t · · » * * · ·· • · ·

X je skupina -CR²²R²²;

R²² a R²³ jsou methylová skupina;

jakož i její fyziologicky upotřebitelné soli.

Alkylové a alkylenové zbytky mohou být lineární nebo rozvětvené. To se týká i alkylenových zbytků obecného vzorce

C.K_2r, C_nK_2n a C_gH_2s. Alkylové a alkylenové zbytky: mohou být i

lineární nebo rozvětvené, i pokud jsou substituované nebo obsažené v jiných zbytcích, například v alkoxylovém zbytku nebo i’ „i, . .-«alkvlmerkapto- -zbytku—nebo * fluorovaném alkylovém“ zbytku *

Příklady alkylových zbytků jsou metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, tercbutylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, 3,3-dimetylbutylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, nonadecylová skupina, eikosylová skupina. Příklady alkylenových zbytků, které lze od těchto zbytků odvodit jsou například metylenová skupina, 1,1-etylenová skupina, 1,2-etylenová skupina, 1,1-propylenová skupina, _r 1,2-propylenová skupina, 2,2-propylenová skupina, 1,3-propylenová skupina, 1,4-butylenová skupina, 1,5-pentylenová skupina, 2,2-dimetyl-1,3-propylenová skupina, 1,6-hexylenová skupina atd.

i·

Dusíkatými heterocykly s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku se myslí zejména následující aromatické systémy; 1-, 2-nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4nebo 5-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo 5-yl, • 9 »· » ••9 «99

9·9 9 9 9

1,2,4-triazol-l-, -3- nebo -5-yl, 1- nebo 5-tetrazolyl, 2-, 4nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-isoxazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4nebo 5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl nebo -5-yl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo

5-isothiazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2 - nebo -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo 5-yl, 2-, 3nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinyl, 3- nebo

4- pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo

7- indolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo

8- chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinyl, 2-, 3-,

5- , 6-, 7- nebo' 8-chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo

8-ftalazinyl.

Zejména výhodné jsou dusíkaté heterocykly pyrrolyl, imidazolyl, chinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a pyridazinyl.

Thienyl má význam 2- i 3-thienyl. Furyl má význam 2- i 3-furyl.

Monosubstituované fenylové zbytky mohou být substituované v polohách 2-, 3- nebo 4-, disubstituované v polohách 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-. Uvedené se týká i dusíkatých heterocyklů a thiofenového zbytku.

U disubstituovaných zbytků mohou být substituenty stejné nebo různé.

Pokud skupina R² a skupina P? dohromady znamenají vazbu, jedná se, pokud X znamená skupinu CR²²R²³, o 3H-indenovou strukturu,

------- -respektive pokud X znamená skupinu NR²⁴, atom kyslíku nebo atom síry, jedná se o indolovou, benzofuranovou nebo benzotiofenovou skupinu. Pokud R^10b a R^X1 dohromady tvoří vazbu, tak skupina R¹⁰-C_tlH_2n-MR¹¹ znamená dusíkatý heterocyklus navázaný přes atom dusíku. Pokud R¹⁰ a R¹¹ dohromady znamenají vazbu a skupina «4 V

4 4 • 4 44 > 4 4 «

I 4 44 • 4 4 4 «

4 4

44

R^-CJL^-NR¹¹- znamená dusíkatý heterocyklus připojený přes atom dusíku, je tento dusíkatý heterocyklus s výhodou čtyřčlenný nebo větší, např. pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný.

Pokud sloučeniny vzorce I obsahují jednu nebo více kyselých nebo bázických skupin např. jeden nebo více bázických heterocyklů, jsou předmětem předkládaného vynálezu také odpovídající fyziologicky nebo toxikologicky upotřebitelné soli, zejména farmaceuticky upotřebitelné soli. Pokud sloučeniny vzorce I obsahují kyselé skupiny, např. jednu nebo více COOH- skupin,, používají se např. jako soli kovů, zejména _ sodíku^, a draslíku^.^nebo . jako .kovů, jako soli.

nebo alkalických zemin např. vápníku nebo hořčíku, amoniové soli např. soli amoniaku nebo organických aminen nebo aminokyselin. Sloučeniny vzorce I, které obsahují jednu nebo více bázických tzn. protonovatelných skupin nebo jeden nebo· více bazických heterocyklických kruhů, lze používat také ve formě jejich fyziologicky .upotřebitelných solí s anorganickými nebo organickými kyseliny, např. jako hydrochloridy, fosforečnany, sírany, metansulfonáty, acetáty, laktáty, maleináty, fumaráty, malonáty, glukonáty atd. Sloučeniny vzorce I obsahující v molekule zároveň kyselé a bazické skupiny mohou tvořit kromě uvedených solí i vnitřní soli, tzv. betainy, které rovněž předkládaný vynález zahrnuje. Soli se ze sloučenin vzorce I získají běžnými postupy, např. spojením s kyselinou respektive bází v rozpouštědle nebo dispergujícím činidle nebo pomocí iontové výměny z jiných solí.

Sloučeniny vzorce I se mohou při uvedené substituci vyskytovat ve stereoisomerních formách. Pokud sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo více asymetrických center, mohou mít tato nezávisle konfiguraci S- nebo R-, Vynález zahrnuje všechny možné stereoisomery, např. enantiomery nebo diastereomery, a směsi dvou nebo více stereoisomerních forem, například enantiomerů a/nebo diastereomerů, v libovolných poměrech. Vynález zahrnuje

0*0 00 ·· 0 0 0 0 • · · · 0 0 · 0 00

0 00· 0 0 00 0000 0 000 ·0 000 00 00 000 000 00 00 enantiomery (jak opticky čisté formy a levotočivé i pravotočivé antipody, tak i směsi obou enantiomeru v různých poměrech) a racemáty. Při výskytu cis/trans isomerie zahrnuje vynález jak cis formy tak trans formy a jejich směsi. Přípravu jednotlivých stereoisomerů lze v případě potřeby provést rozdělením jejich směsi běžnými postupy nebo např. stereoselektívní syntézou. Při výskytu pohyblivých atomů vodíku zahrnuje předkládaný vynález také všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.

Sloučeniny vzorce I lže připravit různými chemickými postupy. Sloučeninu vzorce I lze např, získat tak, že se •‘—a)¹nechá známým^-způsobem*reagovat' sloučenina vzorce!!,'

(Π) ve kterém R¹, R², R.⁵, R⁶, R⁷, R³ a X mají význam uvedený výše a L je nukleofugní odstupující skupina, zejména fluor, chlor, brom, jod, metansulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina, se sulfonamidem nebo jeho solí obecného vzorce III ve kterém R³ a R⁴ mají význam uvedený výše a M je atom vodíku nebo zejména atom kovu, s výhodou litia, sodíku nebo draslíku;

nebo ♦ »· · • · · ·0 * · 0 «« «0 t

• · »

0»» ·00 • 0 »· • 00 0 ·

0 ·

0»

b) nechá reagovat sloučenina vzorce IV,

(IV) ve kterém R¹, R², R.⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a X mají význam uvedený výše, s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce' V °x z° v

W R^J (V) ve kterém R¹. má význam uvedený výše a W je nukleofugni odstupující skupina, jako například fluor, brom, 1-imidazolylová skupina, ale zejména chlor;

nebo

c) nechá známým způsobem ve smyslu alkylační reakce reagovat sloučenina obecného vzorce VI,

ve kterém R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R³, R⁹, výše, s alkylačním činidlem obecného

X a M maj í význam uvedený vzorce VII

R⁴-L (VII) • · · · • 4 4 44 » • « ·

4» ·· 4 • « * « «44

4 4 4 » * • 4 ve kterém R⁴ má význam uvedený výše s výjimkou vodíku a L má význam uvedený výše;

nebo

d) se ve sloučenině vzorce I

(I) ve kterém mají R¹ až R⁹ a X význam uvedený výše, alespoň v jedné poloze z R⁵, R^s, R⁷ a R⁸, pokud je v ní vodík, provede ' elektrofilní substituční reakce.

nebo

e) se sloučenina vzorce VIII

ve kterém R^l, R^z, R^s, R^s, R⁷, R^a, R⁹ a X mají význam uvedený výše, nechá reagovat ve smyslu alkylační reakce se sloučeninou vzorce

R¹⁸-C_sH_2s-L ve kterém máji R^ia, s a L význam uvedený výše;

Φ Φ Φ φ φφφ Φ «φ «φ φ · φ · • · · ·♦ • · ·»·« » φ φφφ φφφ φφ Φφ nebo

f) se nechá sloučenina vzorce IX

ve*kterém R^s, 'R^s7**'R⁷T*’R^a7 R²²'~a R^^inají’ význam uvedený výše, reagovat se sulfonamidem vzorce III, ve kterém R³, R⁴ a M mají význam uvedenývýše, nebo M je s výhodou také tríalkylsilylový zbytek např. trimethylsilylový zbytek, za vzniku hydroxyindanu vzorce Ia;

nebo

g) sloučenina vzorce Ia nechá reagovat s alkylačním činidlem vzorce R^10a-L nebo acylaČním činidlem vzorce CH₃COL respektive anhydridem vzorce (CH₃CG)₂O, ve kterém R^10a a L mají význam uvedený výše s výjimkou vodíku, známým způsobem ve smyslu alkylační respektive acylační reakce na sloučeninu vzorce Ib, ve kterém R³, R⁴, R^s, R^s, R⁷, R^a, R^10a, R²² a R²³ maj £ význam uvedený výše.

Ib ·» ·· ♦ * * · • · · · · · • · · ««· · • · · · · • ·· · · · ·· «· nebo

h) se sloučenina vzorce Ia

ve kterém R³, fý,^_Fý,^Rý_—R⁷, .R^S,.. Rý~.a~R²³..-mají význam-· uvedený výše, ve smyslu eliminační reakce převede na sloučeninu vzorce Ic, ve kterém R³, R⁴, R^s, R^s, R⁷, R⁸, R²² a R²³ mají význam uvedený výše.

Způsob a) odpovídá nukleofilní substituci odstupující skupiny v reaktivním bicyklu vzorce II sulfonamidem resp. jeho solí vzorce III. Kvůli vyšší nukleofilitě a vyšší reaktivitě sulfonamidu ve formě soli nez při použití sulfonamidu volného (vzorec III, Μ = H) je sůl výhodnější, a to především při působení báze na sůl sulfonamidu (vzorec III, M = kation kovu). Pokud se použije volný sulfonamid (vzorec III, Μ = H) , lze deprotonaci sulfonamidu na sůl provést in šitu. Výhodné jsou některé báze, které se vůbec nebo jen málo alkylují jako např. uhličitan sodný, uhličitan draselný, stericky silně bráněné aminy, např. dicyklohexylamin, Ν,Ν-dicyklohexyletylamin nebo jiné silné dusíkaté báze s malou nukleofilitou, např. DBU (diazabicykloundecen), Ν,Ν',Ν- triisopropylguanidin atd. Pro reakci lze samozřejmě použít i jiné běžně používané báze jako t-butoxid draselný, metoxid sodný, alkalický hydrogenuhličitan, alkalický hydroxid jako např. LiOH, NaOH nebo KOH nebo hydroxid kovu alkalické zeminy jako např. Ca(OH)₂.

444 · v w · »

4 »♦ • 4 4 4 4 · * 4

S výhodou se pracuje v rozpouštědle, zejména výhodně i v polárním organickém rozpouštědle jako např. dimetylformamidu (DMF), dimetylacetamídu (DMA), dimetylsulfoxidu (DMSO), tetrametylmočovině {TMU}, hexametyltriamidu kyseliny fosforečné (HMPT), tetrahydrofuranu (THF), dimetoxyetanu (DME) nebo jiném eteru, nebo např. také v uhlovodíku jako toluenu nebo halogenovaném uhlovodíku jako je chloríorm nebo metylenchlorid atd. Lze ale pracovat ale i v polárním protickém rozpouštědle jako např. vodě, metanolu, etanolu, isopropanolu, etylenglykolu nebo jeho oligomerech a poloeterech nebo eterech. Reakci lze provádět také ve směsi těchto rozpouštědel. Reakcí lze rovněž provádět bez^rozpouštědla.-Reakce-'Se-s· výhodou-provádí.....při teplotách -10' až +140 °C, zejména výhodně při teplotách 20 až 100 °C. Výhodný způsob provedení reakce a) je také za podmínek katalýzy fázovým přenosem.

Sloučeniny vzorce II se získají metodami známými z literatury např·. z příslušných alkoholů (vzorec II, L = hydroxylová skupina) působením halogenvodíku HL (L .= Cl, Br, I) nebo halogenidu anorganické kyseliny, jako např. POC1_J; PCl₃, PC1_S, SOC1₂, SOBr₃, nebo radikálovou halogenací příslušného derivátu chromanu (vzorec II, L = H) elementárním chlorem nebo bromem nebo radikálovým aktivovaným halogenačním činidlem, jako je N-bromsukcinimíd (NBS) nebo SO₃Cl₂ (sulfurylchlorid) v přítomnosti radikálovoého iniciátoru, jako je silné viditelné nebo UV světlo nebo za použití chemického iniciátoru jako je azodiisobutyronitril.

Způsob b) popisuje známou a často používanou reakci reaktivní sulfonylsloučeniny vzorce V, zejména chlorsulfonylové sloučeniny (W = chlor) s aminoderivátem vzorce IV za získání příslušného sulfonamidového derivátu vzorce I.

Reakce se s výhodou provádí za použití polárního rozpouštědla s výhodou v přítomnosti báze, kterou lze výhodně samu použít jako rozpouštědlo např. při použití trietylaminu a zejména pyridinu a jeho homologú. Příklady základních rozpouštědel jsou rovněž např. voda, alifatické alkoholy, např. metanol, etanol, isopropanol, . sek. butanol, etylenglykol a jeho monomery a oligomery, monoalkyl- a dialkyletery, tetrahydrofuran, dioxan, dialkylované amidy jako DMF, DMA, TMU a HMPT. Přitom se pracuje při teplotách 0· až 160°C, s výhodou 20 až 100 °C.

Aminoderiváty vzorce IV se získají způsoby známými z literatury, s výhodou reakcí příslušných karbonylových _LT1 _ --p*·- -ri- .» * * -¥**»* -'♦W’sloučenin vzorce XX,

ve kterém R¹, R², R^s, R^Ě, R⁷, R^a a X mají význam uvedený výše a A je atom kyslíku, bud' s amoniakem nebo s aminem vzorce XXI

R⁴-NH₂ XXI ve kterém má R⁴ význam uvedený výše, za redukčních podmének nebo podmínek katalytické redukce s výhodou při vyšší teplotě a v autoklávu. Přitom primárně vznikají, kondenzací ketonu vzorce XX (A = kyslík) a aminu vzorce XXI, in šitu Schiffovy báze vzorce XX, ve kterém A znamená skupinu R⁴-N=, které lze přímo (bez izolace) redukovat na amin vzorce IV. Schiffovy báze (vzorec XX, A znamená R⁴-N=) vzniklé kondenzací sloučenin vzorců XX a XXI lze ale po přípravě i izolovat, a pak v dalším kroku redukovat (vhodným redukčním činidlem jako například NaBH„, LíA1H₄, NaBH₃CN nebo katalytickou hydrogenací v přítomnosti například Raneyova niklu nebo vzácného kovu například palladia) na sloučeninu vzorce IV.

v ·

'· φφ φ * · · * * * *♦ * · · ··«· φ φ · · φ φ ·«· · ·· * · ··

Sloučeniny vzorce IV, ve kterém R⁴ je vodík, lze s výhodou získat postupy popsanými v literatuře také redukcí ozimů nebo oximetherů (vzorec XX, A znamená =N-OR, R = H nebo alkyl) nebo hydrazonú (vzorec XX, A znamená =N-NR₂, R např. = H nebo alkyl), například za použití komplexních hydridú kovů nebo katalytickou hydrogenací. Potřebné aximy a hydrazony se připraví s výhodou známými postupy z ketonů vzorce XVI (A znamená kyslík) reakcí s hydrazinem nebo jeho deriváty nebo například s hydroxylamin-hydrochloridem za podmínek vyvolávajících odštěpení vody. ^{* II,}

Zejména výhodně lze sloučeniny vzorce _IV, ve kterém^R⁴, znamená* vodík, získat také ' aminací vhodnou amoniovou sloučeninou například octanem amonným v přítomnosti vhodného redukčního činidla jako například NaCNBH₃ (J. Am. Chem. Soc, 93 , 1971,

2897).

Ketony vzorce XX (A = kyslík) jsou buď známé, nebo je lze připravit metodami analogickými popsaným. Některé vhodné ketony vzorce XX, ve kterých X znamená skupinu CR²²R²³, jsou popsány například v článku J. Org. Chem. 19, 19 54, 305 nebo Org. Prep. Proč. Int. 10, 1978, 123. Ketony vzorce XX, ve kterém X znamená atom kyslíku, jsou popsány například v J. Org. Chem. 26, 1961, 4758 nebo Monatsh. Chem. 125, 1994, 971.

Alternativně lze amirtoderiváty vzorce IV získat také postupy popsanými v literatuře, a to reakcí reaktivní sloučeniny vzorce

II, kde R¹, R², R⁵, R^É, R⁷, R⁸, X a L mají význam uvedený výše, buď s amoniakem nebo aminem vzorce XXI, kde R⁴ má význam uvedený výše.

Postup c) reprezentuje známou alkylační reakci sulfonamidů resp. jejich solí VI s alkylačním činidlem vzorce VII. Uvedená reakce je analogická postupu a), kde jsou podrobně uvedeny podmínky.

Příprava sulfonamidového derivátu VI (kde Μ = H) a jeho meziproduktu byla popsána u postupu b) , přičemž R⁴ teď znamená vodík. Příprava derivátu VII se provede analogicky podle literatury např. jako u postupu a), s výhodou z příslušné hydroxylové sloučeniny (vzorec VII, L = -OH).

Postup d) popisuje další chemickou přeměnu sloučenin vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem na j iné sloučeniny vzorce I elektrofilní substituční reakcí v jedné nebo více polohách R^s až R^a, které teď znamenají vodík.

Výhodné substituční reakce jsou

1. aromatická nitrace pro zavedení jedné nebo několika nitroskupin, které mohou být v následujícím reakčním kroku z části nebo všechny zredukovány na aminoskupinv.

Amínoskupiny lze zase následnými reakcemi převést na jiné skupiny, např. Sandmeyerovou reakcí např. pro zavedení kyanoskupin;

2. aromatická halogenace zejména pro zavedení chloru, bromu nebo jodu;

*>

3. chlorsulfonace např. působením chlorsulfonové kyseliny pro zavedení chlorsulfonylové skupiny, kterou lze další reakcí převést na j.iné skupiny např. sulfonamidové skupiny;

4. Fřiedel-Craftsova acylační zbytku nebo sulfonylového chloridu kyseliny Friedel-Craftsova bezvodého chloridu v přítomnosti katalyzátoru, hlinitého.

reakce pro zavedení acylového zbytku působením příslušného Lewisovy kyseliny jako s výhodou v přítomnosti

Postup e) • · · • · · » ··· * 4 · * · · • ··

4« · 9 ·

9 · • · · · popisuje alkylaci fenolu vzorce VIII alkylačním činidlem vzorce R¹³-C_sH₂₃-L. K tomu se fenol nejdříve působením vhodné báze (jako je například hydrid sodný) převede na fenolát, který se pak ve vhodném rozpouštědle například dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu nechá reagovat s alkylačním činidlem při teplotě 20 až 150 °C. Deprotonaci alkoholu na sůl lze provést i in šitu, přičemž se použije vhodná báze, která nepodléhá alkylaci - například uhličitan draselný. Jako další vhodné báze a rozpouštědla lze použít látky již uvedené v postupu a).

Fenoly vzorce VIII se získají výše popsanými metodami a) až c) respektive níže popsanými metodami f)^až h) , přičemž^ ale , má skupina R^fi význam OH respektive OR (R = vhodná chránící skupina například benzylováj a v druhém , případě následuje ještě odstranění chránící skupiny.

Postup f) odpovídá nukleofilnímu otevření epoxidu, vzorce IX sulfonamidem resp. jeho solí vzorce III. Při použití volného sulfonamidu (vzorec III, Μ = H) je výhodné z nej nejdříve působením báze připravit sulfonamidovou sůl (vzorec III, M = kation kovu), přičemž deprotonaci sulfonamidu na sůl lze provést in šitu. K tomu lze použít báze již uvedené u postupu a).

Báze lze použít ve stechiometrickém nebo katalytickém množství. Jako zejména výhodné se ukázalo použití volného sulfonamidu v přítomnosti malého množství například 20 % příslušné sodné soli sulfonamidu, který lze získat ze sulfonamidu například přidáním 0,2 molárního ekvivalentu hydridu sodného.

zejména výhodně jako například (DMA), dimethylReakce s výhodou provádí v rozpouštědle, v polárním organickém rozpouštědle dimethylformamidu (DMF), dimethylacetamidu sulfoxidu (DMSO), tetramethylmočovině (TMU), hexamethylfosfotriamidu (HMPT), tetrahydrofuranu (tetrahydrofuranu) nebo

• fcfc* fc · · · fc · • · •« fcfc dimethoxyethanu (DME). Reakce se s výhodou provádí při teplotách -10 až +140 °C, zejména výhodně v rozmezí 20 až 100 °c.

Další vhodný postup pro provedení této reakce je použití sulfonamidového derivátu III, ve kterém M znamená trialkylsilylovou například trimethylsilylovou skupinu. Přitom je výhodné reakci provádět v přítomnosti fluoridu například tetrabutylamoniumfluoridu.

Epoxidy vzorce IX se získají v literatuře popsanými postupy z příslušných olefinů vzorce XXII

ve kterém R^s, R⁶, R⁷, R⁸, R²² a R²¹ mají význam uvedený výše, například působením vhodného anorganického nebo organického peroxidu jako například H₂O₂ nebo m-chlorperbenzoové kyseliny nebo bazicky katalyzovanou cyklizací příslušného bromhydrinu, který lze získat ze sloučeniny XXII například reakcí s N-bromsukcinimidem a vodou. Epoxidy vzorce IX lze z olefinů vzorce XXII získat i v opticky čisté formě, a to oxidací v přítomnosti chirálních Jacobsenových katalyzátorů, jak je například popsáno v Tetrahedron Lett. 32, 1991, 5055. Olefiny vzorce XXII lze získat buď z ketonů vzorce XX (A = kyslík, X = CR²²R²³). redukcí karbonylové skupiny na hydroxylovou skupinu například natriumborohydr.ide.m .a následnou kysele katalyzovanou eliminací například zahříváním s p-toluensulfonovou kyselinou v toluenu.

Postup g) » ··· · · · · ··· · 7 i * ♦ · · · «» »·♦ ··· ** * · popisuje převedení sloučenin vzorce la v souladu s předkládaným vynálezem na jiné sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem vzorce Ib alkylací respektive acylací 2-hydroxyskupiny. Za účelem alkylace se alkohol nejprve působením vhodné báze například hydridu sodného převede na alkoholát, který se pak ve vhodném polárním rozpouštědle například dimethylformamidu při teplotách mezi 20 a 150 °C nechá reagovat s alkylačním činidlem vzorce R^10a-L, Deprotonaci alkoholu na sůl lze provést rovněž in sítu, přičemž se pak použije vhodná báze, která sama napodléhá alkylaci například uhličitan draselný. Jako další vhodné báze a rozpouštědla lze použít už u postupu a) uvedená činidla. Acetylace sloučenin^vzorce^Ia^.se provádí.- s· výhodou reakcís acetanhydridem ve vhodném polárním rozpouštědle jako pyridinu nebo dimethylformamidu a případně za přidání acylačního katalyzátoru jako například dimethylaminopyridinu.

Postup h) popisuje převedeni 2-hydroxyindanu vzorce la na inden vzorce Ic eliminací. K tomu lze 2-hydroxyindan podrobit odštěpení vody buď přímo v přítomnosti kyseliny nebo báze, nebo lze nejdříve provést aktivaci hydroxyskupiny například acetylací acetanhydridem (viz. postup g) nebo mesylací methansulfonylchloridem, a pak bázicky eliminovat například zahříváním s DBU (1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en), .U všech způsobů může být vhodné při určitých rekčních krocích funkční skupiny v molekule dočasně chránit. Takové techniky chránění jsou odborníkům známé. Výběr chránící skupiny pro uvažovené skupiny a postupu pro jejich zavedení a odstranění je. .popsán v literatuře a může být bez potíží v jednotlivých případech přizpůsoben.

Už bylo. řečeno, že sloučeniny vzorce I překvapivě silně a specificky blokují (uzavírají) K⁺-kanál, který byl otevřen cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a je odlišný od • · · « · * * · · · · ·

I « « · · · · · ·* a ♦ »·· * * · * ··♦ · * aa «v ··· ·«· ·* ·· základního dobře známého K* (ATP)-kanálu, a že tento v tkáni tlustého střeva nalezený K*(cAMP)-kanál je velmi podobný, možná dokonce identický, s I_K3-kanálem srdeční svaloviny. U sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem lze experimentálně ukázat silný blokující účinek na I_K3-kanál u kardiomyocytů morčat i oocytú xenopu laevis. Následkem tohoto zablokování. K*(cAMP)kariálu resp. I_;<3-kanálu vyvolávají sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem u živých organismů vysoce terapeuticky využitelné farmakologické účinky a skvěle působí jako účinná léčiva pro léčení a profylaxi různých chorob.

Sloučeniny vzor ce__i__v_ souladu s předkládaným .vynálezem se. tak ...i···.,..·—-..·-,» jeví jako nová účinná třída inhibitorů stimulované sekrece žaludeční kyseliny. Sloučeniny vzorce I jsou proto cenná léčiva pro léčení a profylaxi žaludečních vředů a vředů trávicí soustavy např. dvanáctníku. Rovněž se jeví vzhledem ke svému silnému působení proti sekreci žaludečních ščáv jako výborná

V · 'J ’ ’ IV léčiva pro léčení a profylaxi...refluxní ezofagitidy.

Sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem se dále vyznačují působením proti průjmům, a proto jsou vhodné jako léčiva pro léčení a profylaxi průjmových onemocnění.

Sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem se dále hodí jako léčiva pro léčení a profylaxi chorob srdečního oběhu.

Zejména je lze použít pro léčení a profylaxi všech typů arytmií, včetně atriálních, ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií a především poruch srdečního rytmu, které lze odstranit prodloužením akčního potenciálu. Zejména je lze použít pro léčení a profylaxi atriální fibrilace (kmitání předsíní) , a tak pro léčení a profylaxi reentry- arytmií a pro zabránění náhlé srdeční smrti následkem kmitání komor.

Ačkoli už jsou na trhu četné antiarytmické látky, nejsou k dispozici žádné sloučeniny, které jsou, pokud jde o účinnost, široké použití a profil vedlejších účinků, skutečně uspokojivé,

0 0 · 0 *

0 0 < 0 0··

0 0 ·

0 0 • 0 ·· takže i nadále zůstává potřeba vývoje zlepšených antiarytmík. Působení četných známých antiarytmík tzv. třídy III je založeno na zvýšení myokardiálního refrakčního času prodloužením trvání akčního potenciálu. To je v podstatě dáno mírou repolarizovaného K’-toku, který teče z buňky různými K*-kanály. Zejména velký význam se přitom připisuje tzv. delayed rectifier I_K, od kterého existují dva subtypy, jeden urychlující X_xr a jeden zpomalující I_K3. Většina známých antiarytmík třídy III blokuje převážně nebo pouze I_Kr (např.

i Dofetilid, d-Sotalol). Ale ukázalo se, že tyto sloučeniny při malé nebo normální srdeční frekvenci vykazují zvýšené ,,, „ - proarytminké riziko,—přičemž^byly - pozorovány' zejména arytmieT které se označují jako Torsades de pointes (D.M. Roden; Current Status of Class III Antiarrhytmic Drug Therapy; Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B-49B). Při zvýšené srdeční frekvenci resp. stimulaci R-receptorů je naproti tomu působení na prodloužení akčního potenciálu I_Kr-blokující látky značně sníženo,· z čehož - potom bylo odvozeno, že za těchto podmínek přispívá I_Kr k repolarizaci silněji. Z těchto důvodů se ukázaly sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem, které blokují I_KB, podstatně výhodnější než známé látky blokující I_Kr. Mezitím bylo také popsáno, ze existuje korelace mezi inhibitorním účinkem na I_K3-kanál a s tím spojenými život ohrožujícími srdečními arytmiemi, jako např. u β-adrenergní hyperstimulace s (například T.J. Colatsky, C.H. Follmer und C.F. Starmer;

Channel Specificity in Antiarrhytmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block a its role in suppressing and aggravating cardiac arrhytmias,· Circulation 82 (1990), ‘ 2235-2242; Α.Ξ. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P.

Adelman und J. Maylie; The novel class III antiarrhytmics NE-10064 a NE-10133 inhibit I_Kg channels in xenopus oocytes a I_Ka in guina pig cardiac myocytes; Biochem. Biofys. Res. Commun. 202.(1994), 265 - 270).

Z toho plyne, že sloučeniny působí zřetelné zlepšení srdeční nedostatečnosti, zejména srdeční nedostatečnosti způsobené městnáním (Congestive Heart Failure),. příznivým působením i na požadovanou kontrakci (positiv inotropen), např. inhibitor fosfordiesterasy.

Přes terapeuticky prospěšné výhody, které lze dosáhnout blokací I_Ks, je dosud popsáno jen velmi málo sloučenin, které brzdí tento subtyp delayed rectifiers (zpožděných usměrňovačů). Vyvíjená látka Azimilid ukazuje sice také blokující účinek na I_Xs, blokuje ale převážně I_K, (selektivita 1:10). Ve WO-A95/14470 je nárokováno použití benzodiazepinů jako selektivně^ — Rl IIP. I I I H i **' J41i‘ -T nblokujících látek I_Ks. Další látky blokující I_te jsou popsány v FEBS Letters 396 (1996), 271-275: Specific blockade of slowly ačtivatíng I_sK channels by chromanols ... und Pflúgers Arch. Eur. J. Fysiol. 429 (1995), 517-530: A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, actíngj by te reduction of cAMP-activated K+ conductance.

Sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem a jejich fyziologicky upotřebitelné soli lze u zvířat, s výhodou savců, a zejména člověka, použít jako léčiva, a to samostatně, ve směsi nebo ve formě farmaceutických prostředků. Předmětem předkládaného vynálezu jsou také sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli pro použití jako léčiva pro léčení a profylaxi známých chorob a pro přípravu léčiv blokujících K⁺kanál. Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I a/nebo alespoň jedné její fyziologicky upotřebitelné soli vedle běžných, farmaceutických neškodných nosičů a přísad.. ' Farmaceutické prostředky normálně obsahují 0,1 až 90 % hmotnostních sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí. Přípravu farmaceutických prostředků lze provést známými postupy, přičemž se sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné

0« • * • · · ♦ · · ··♦ • 0 0 • 0

000 0 • 0 • 0 ·0 soli spojí s jedním nebo více pevným nebo tekutým farmaceutickým nosičem a/nebo přísadou a popřípadě s dalšími léčivy do formy vhodné pro podávání, která se pak může použít v humánní nebo veterinární medicíně jako léčivo.

Léčiva, která obsahují sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné soli lze aplikovat orálně, parenterálně, např. intravenózně, rektálně, inhalačně nebo topicky, přičemž výhodná aplikace se v jednotlivých případech liší např. podle příznaku léčené choroby.

Odborníkům je 'zriámoT*^-“ které“' přísady jsou pro požadovaný prostředek vhodné. Kromě rozpouštědel, plnidel čípků, tabletovacích látek a dalších nosičů lze použít např. i antioxidanty, dispergující látky, emulgátory, pěny, příchuti, konzervační látky, látky pro nasměrování, pufry a barviva.

, .Sloučeniny vzorce I lze - kombinovat pro , nasměrování žádoucího terapeutického’ účinku i s jinými léčivy. Např. ipři léčení chorob srdečního oběhu jsou výhodné kombinace^; s látkami aktivními v srdečním oběhu. Jako takové jsou výhodné pří chorobách srdečního oběhu např. jiná antiarytmika třídy I, třídy II nebo třídy III, antiarytmika jako např. látky blokující I^-kanál např. Dofetilid, nebo dále látky ovlivňující krevní tlak jako ACE-inhibitory (např. Enalapril, Captopril, Ramipril)·, antagonisté angiotensinu, aktivátory K*kanálu, jakož i látky blokující alfa- a beta-receptory, ale také sympatomimetické a adrenergní sloučeniny, jakož i inhibitory výměny Na+/H+, antagonisté Ca-kanálu, antagonisté fosfodiesterasy a další „positiv inotrop látky, jako např. digitalisglykosid nebo diuretika. Dále následují kombinace s antibiotiky a léčivy proti vředům, např. s H₂-antagonisty (např. Ranitidin, Cimetidín, Famotidin atd.), zejména při použití pro léčení chorob trávicí soustavy.

Φ·· · φ· «

φ * * φ · φ φ ·♦ φφφ φ · φ φ · •φ φ·

Při přípravě formy pro orální použiti se aktivní sloučeniny smíchají s vhodnými přísadami jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a běžnými postupy převedou do požadované formy jako jsou tablety, dražé, kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosič lze použít např. arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukózu nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom lze prostředek připravit jako suchý nebo vlhký granulát. Jako olejový nosič nebo rozpouštědlo se použije např. rostlinný nebo živočišný olej jako .slunečnicový olej nebo rybí tuk. Jako rozpouštědlo pro vodné nebo alkoholické roztoky se použijí napr_lWvoda, etanol—'nebo“ roztokcukru nebo' jejich směs. Další přísady i pro jiné aplikace jsou např. polyetylenglykol a polypropylenglykol.

Pro podkožní nebo intravenózní aplikaci aktivní sloučeniny smíchají s běžnými látkami k tomuto účelu jako jsou rozpouštědla, emulgátory nebe. další,, v roztoku, suspenzi, nebo emulzi. Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné' soli také lyofilizovat a získaný produkt použít např. pro přípravu injekcí nebo infuzí. Jako rozpouštědla se použijí např. voda, fyziologický roztok kuchyňské soli nebo alkohol, např. etanol, propanol, glycerin, vedle roztoku cukru jako glukózy nebo mannitolu, nebo také směsi různých uvedených rozpouštědel.

Jako farmaceutické formy pro podávání ve formě aerosolu nebo spreje jsou vhodné roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky vzorce I nebo její fyziologicky upotřebitelné soli ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle jako zejména etanolu nebo vodě, nebo směsi těchto rozpouštědel. Prostředek může podle potřeby obsahovat také další farmaceutické přísady jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory jakož i pohonný plyn. Takový prostředek obsahuje účinnou látku běžně v koncentraci 0,1 až 10, zejména 0,3 až 3 % hmotnostní.

vzorce I resp. jejich v jednotlivých případech okolností se přizpůsobí.

Dávkování podávaných účinných látek fyziologicky upotřebitelných solí se liší a pro optimální účinek za daných

Přirozeně závisí na četnosti podávání a účinnosti nasazené sloučeniny a trvání podávání pro léčení nebo profylaxi, ale také na způsobu a intenzitě léčené choroby jakož i pohlaví, stáří, hmotnosti a stavu léčených pacientů a zda se jedná o akutní nebo profylaktickou léčbu. Běžně činí denní dávka sloučeniny vzorce I při podávání pacientovi s hmotností 75 kg 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávka^může_být_podána jednorázově nebo na-víc částí* např. dvě, tři nebo čtyři dávky. Zejména při léčení akutních případů poruch srdečního rytmu, např. na jednotce intenzivní péče, může být výhodné také ein parenterální podávání injekcemi nebo infuzemi, např. intravenózní dlouhodobou infuzí.

Příklady provedení vynálezu

Seznam zkratek

DMF Ν,Ν-dimethylformamid

EE ethylacetát

T.t. teplota tání (pokud není uvedeno jinak, teploty tání jsou uvedeny pro nečištěné surové produkty; teploty tání čistých sloučenin mohou mít vyšší hodnotu)

RT teplota místnosti

THF tetrahydrofuran j ί |ί·ί·ί 1;'>Ι

|.£,

Příklad 1

3,3-Dimethyl-l-(N-methyl-N-methylsulfonyl)aminoindan

Ι’ι.

h

IΙϊ

Ιϊ.

h

a) Roztok 25,0 g (0,156 mol) 3,3-dimethylindan-l-onu (Chem. Ber. 64, 1931, 1493) v 700 ml methanol se míchá se. 120,2-''g“ _I3Í jí·..-»—«·*< ^v,(1,56· mol) octanu’’amonného a 69,1 g (1,1 mol) kyanoborohydrídu sodného 8 hodin při 60 °C. Reakční směs se okyselí přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové a promíchá se. Ke zbytku se přidá zředěná kyselina chlorovodíková, extrahuje se ethylacetátem a pH vodné vrstvy se pomocí uhličitanu sodného upraví na alkalické a extrahuje se ethylacetátem. ·,·Ρο -sušení organické vrstvy síranem horečnatým a zahuštění ve vakuu se získá 10,3 g l-amino-3,3-dimethylindanu.

b) 4,0 g (34,7 mmol) Chlorid kyseliny methansulfonové se za chlazení ledem přikape k roztoku 5,1 g (31,6 mmol) l-amino-3,3dimethylindanu a 12,8 g (126,4 mmol) triethylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se přidá 100 ml vody, reakční směs se zahustí asi na 50 ml, přidá se 100 ml vody a vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou a suší ve vakuu. Získá se 6,7 g 3,3-dimethyl-l-methylsulfonylaminoindanu; teplota tání 117 - 119 °C.

c) Roztok 1,0 g (4,2 mmol) 3,3'Dimethyl-l-methylsulfonylaminoindanu v 16 ml dimethylformamidu se přikape k suspenzi 0,15 g (5,1 mmol) 80% hydridu. sodného v 10 ml dimethylformamidu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,59 g (4,2 mmol) jodmethanu a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Po přidání 3 ml vody se reakční směs úplně odpaří ve

« · * V · · · * • · ·♦

vakuu, zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát a organická vrstva se promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení nad síranem sodným a odpaření se získá 0,5 g 3,3-dimethyl-l-(Ν'methyl-N-methylsulfonyl) aminoindanu; teplota tání 71 - 73 °C.

Příklad 2

3,3-Dimethyl-1-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)aminoindan

O

II

a) 4,44 g (34,7 mmol) Chloridu kyseliny .ethansulfonové se za chlazení ledem přikape k roztoku 5,1 g (31,6 mmol) l-amino-3,3dimethylindanu (příklad la) a 12,8 g (125 mmol) triethylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách při teplotě. místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu a, zbytek se extrahuje mezi vodu a ' ethylacetát. Po sušení organické vrstvy nad síranem horečnatým odpaření ve vakuu se získá 6,4 g 3,3-dimethyl-1 ethylsulfonylaminoindanu.

b) Roztok 1,0 g (4,2 mmol) 3,3-dimethyl-1-ethylsulfonylaminoindanu v 16 ml dimethylformamidu se přikape k 0,15 g (5,1 mmol) 80% suspenze hydridu sodného v 10 ml dimethylformamidu a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Po přidání 0,59 g (4,2 mmol) jodmethan se směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidají 3 ml vody, reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se 0,9 g 3,3dimethyl-1-(N-methyl-N-ethylsulfonyl)aminoindanu ve formě oleje.

·· ♦ ·» « • * • · * * • · ·♦ ··· · · • · · ♦ · ··

Příklad 3

3,3-Dimethyl-l- (N-hexyl-N-methylsulfonyl) atnínoindan

Roztok 1,0 g (4,2 mmol) 3,3-dímethyl-l-methylsulfonylaminoindanu (příklad lb) v , 16 jnl dimethylformamidu .sel přikape ,k suspenzi 0,15 g (5,1 mmol) 80% hydridu sodného v 10 ml dimethylformamidu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá .se 0,89 g (4,2 mmol) 1-jodhexanu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se přidají 3 ml vody, reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organiká . ..vrstva.. -.se promyje -zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se. Získá se 1,1 g 3,3-dimethyl-l-(N-hexyl-Nmethylsulfonyl)aminoindan ve formě oleje.

^XH-NMR (200 MHz, deuterochloroform): δ [ppm] = 0,9 (t, 3H), 1,2 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,1 - 1,7 (m, 8H) , 1,85 (dd, 1 H) , 2,25 (dd, 1H), 2,8 - 3,1 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 5,5 (t, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H) .

Příklad 4

3,3-Dimethyl-1-(N-ethylsulfonyl-N-hexyl)aminoindan

Roztok 1,0 g (4,0 mmol) 3,3-dímethyl-l-ethylsulřonylaminoindanu (příklad 2a) v 16 ml dimethylformamidu se přikape k suspenzi 0,15 g (5,1 mmol) 80% hydridu sodného v 10 ml dimethylformamidu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se 0,83 g (4,2 mmol) 1-jodhexanu a směs se míchá při teplotě místnosti*! hodiny. Potom se přidají 3 ml vody a reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se. Získá se 1,1 g 3,3-dimethyl-1-(N-ethylsulfonyl-N-hexyl)aminoindanu ve formě oleje.

Příklad 5

N-Sutyl-N-(1,1-dioxo-2,3-dihydro-IH-benzo[b]thiofen-3-yl)methansulfonylamid

a) 9,0 g (54 mmol) Benzothiophen-1,1-dioxidu a 7,9 g (108 mmol) n-butylaminu se suspenduje ve 13 0 ml ethanolu a 3 hodiny se zahřívá k varu. Reakční směs se odpaří ve vakuu a získá se 14,5 • · · · » »«· ·· ·· g butyl-(1,l-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[b]thiofen-3-yl)-aminu ve formě oleje.

b) 6,63 g (57 mmol) Chloridu kyseliny methansulfonové se přikape k roztoku 11,7 g (41 mmol) butyl-(l,l-dioxo-2,3dihydro-lH-benzo[b]thiophen-3-yl)-aminu a 15,5 g (153 mmol) triethylaminu v 120 ml tetrahydrof uranu a reakční směs se přes \ noc míchá při teplotě místnosti. Tetrahydofuran se co nejvíce oddestiluje, ke zbytku se přidá 250 ml vody a vylouděná sraženina se odsaje. Po sušení ve vakuu se získá 13,8 g Nbutyl-N-(1,l-dioxo-2,3-dihydro-IH-benzo[b]thiofen-3-yl)metnansulfonylamidu; teplota tání 171 - 173 °C. , ....

Příklad 6

N-Butyl-N- (6-nitro-l, l-dioxo-2,3 -dihydro-ΙΚ-benzo [b]. thiofen-3 -

0,5 g (1,6 mmol) N-Butyl-N-(1,l-dioxo-2,3-dihydro-IH-benzo[b]thiophen-3-yl)methansulfonylamidu (příklad 5) se pří -10 °C rozpustí v 5 ml koncentrované kyseliny sírové a přidá se 0,15 g (1,8 mmol) dusičnanu sodného a směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 50 ml ledové vody, 30 minut se míchá, odsaje se, promyje se vodou do neutrální reakce a suší se ve vakuu. Získá se 0,5 g N-butyl-N-(6-nitro1,l-díoxo-2,3-dihydro-lH-benzo[b]thiofen-3-yl)-methansulfonylamidu; teplota tání 52 - 55 °C.

♦ · · 4

444 · • · · 4 1 · a • 4 44

Příklad 7

5-Fluor-l-(N-methyl-N-methylsulfonyl)aminoindan

a) 4,5 g (30 mmol) 5-Fluor-l-indanonu se v 20 ml pyridinu a ml ethanolu zahřívá 6 hodin na 80 °C s 2,3 g (33 mmolh hydroxylaminhydrochloridu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek míchá s vodou a vyloučená sraženina se odpaří a suší ve vakuu. Získá se 4,8 g 5-f luor-l-indanonoximu; teplota tání ISO 155 °C. \

b) 1,6 g 5-Fluor-l-índanonoximu se hydrogenuje při normálním tlaku v 30 ml methanolu s Raneyovým niklem jako kaťalzátorem. Po odpaření rozpouštědla se produkt izoluje jako hydrochlorid vysrážením etherickým roztokem chlorovodíku. Získá se 0,6 g hydrochloridu 5-fluor-l-indanylaminu; teplota tání 245 247 °C.

o) 0,6 g Hydrochlorid 5-fluor-l-indanylaminu se reaguje analogickým způsobem jako v příkladu 2a za získání 0,6 g 5fluor-l-ethylsulfonylaminoindanu.

d) Z 0,6 g 5-Fluor-l-ethylsulfonylaminoíndanu se analogickým způsobem jako v příkladu 2b získá 0,42 g 5-fluor-l-(N-methyl-Nmethylsulfonyl)aminoindanu ve formě oleje.

Příklad 8

R ( + )-1-(N-Ethylsulfonyl-N-methyl)aminoindan • 44 4

a) 2 3 g R(-) -1-aminoindanu se analogickým způsobem jako v příkladu 2b získá 4,8 g R(+)-1-ethylsulfonylaminoindanu; teplota tání 66 - 71 °C, rotace +27,9°.

b) Z 1,12 g R ( + }-1-ethylsulf onyl amino indanu se analogickým . .......

způsobem jako v příkladu 2b získá 0,87 g R(+)-l-(Nethylsulfonyl-N-methyl)aminoindanu ve formě oleje,· rotace +15,9°.

Příklad 9

S(-)-1-(N-Ethylsulfonyl-N-methyl)aminoindan

a) Z 3 g S(+)-1-aminoindanu se analogickým způsobem jako v i ₍ příkladu 2b získá 5,1 g S (-) -1 -ethylsulfonylaminoindanu; teplota tání 64 - 68°C, rotace -29,5°.

b) Z 1,12 g S(-)-1-ethylsulfonylaminoindanu se analogickým způsobem jako v příkladu 2b získá 0,89 g S{-)-l-(Nethylsulfonyl-N-methyl)aminoindanu ve formě oleje; rotace +15,9°.

9

«99 9

9 9 9 · ··

9 · · ·

9 9

99

Příklad 10

3,3-Dimethyl-6-nitro-l-(N-methyl-N-methylsulfonyl)amínoindan

a) Pomocí redukce 3,3-dimethyl-6-nitro-indan-l-onu (Org. Prep.

Proced. Int. 10; 1978; 123) kyanoborohydridem sodným v přítomnosti octanu amonného se analogickým způsobem jako __ v*příkladu la žís)<á*l-ami no-3,3-dimethyl-6-nitroindan.

b) Z 1,5 g 1-amino-3,3-dimethyl-6-nitroindanu se pomocí přidání chloridu kyseliny methansulfonové analogickým způsobem jako v příkladu lb získá 1,5 g 3,3-dimethyl-6-nitro-1-methylsulfonylaminoindanu; teplota tání 145 - 147 °C.

c) Roztok 0,15 g (0,5 mmol) 3,3-dimethyl-6-nitro-lmethylsulfonylaminoindanu, 0,12 g (0,5 mmol) terc-butyliminotris(dimethylamino)fosforánu (fosfazenová báze) a 0,08 g (0,55 mmol) jodmethanu v 4 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě' místnosti přes noc. Po oddestilování rozpouštědel se ke zbytku přidá ethylacetát a roztok se dvakrát promyje vodou. Po sušení nad síranem horečnatým a odpaření se získá 0,15 g 3,3-dimethyl6-nitro-l-(N-methyl-N-methylsulfonyl)aminoindanu; teplota tání

180 - 182 °C.

Příklad 11

3,3-Dimethyl-6-nitro-l-(N-butyl-N-methylsulfonyl)amínoindan

• * · * «φ · φ · · · · • Φ Φ 9 β »«· • Φ ·· φ * · · ··· · · • · Φ · · * * φ · ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ Φ * * *

Sloučenina se připraví pomocí alkylace 3,3-dimethyl-6-nitro-lmethylsulfonylaminoindanu 1-jodbutanem analogickým způsobem jako v příkladu 10c; teplota tání 110 - 112 °C.

Příklad 12

3,3-Dimethyl-6-nitro-l-[N-(4-pyridylmethyl)-N-methylsulfonyl]aminoindan

Sloučenina se připraví pomocí alkylace 3,3-dimethyl-6-nitro-lmethylsulfonylaminoindanu hydrochloridem 4-pyridylmethylchloridu analogickým způsobem jako v příkladu 10c, přičemž se však použije dvojnásobné množství fosfazenové báze.

Příklad 13

6-Butoxy-3,3-dimethyl-1-(N-methyl-N-methylsulfonyl)aminoindan

a) K roztoku 5,6 g (0,19 mol) 80% hydridu sodného v 250 ml dimethylformaidu se v dusíkové atmosféře přikape roztok 28,5 g (0,16 mol) 6-hydroxy-3,3-dimethyl-indan-l-onu (J. Org. Chem. 19; 1954,- 305) v 200 ml dimethylformamidu. Po 1 hodině při teplotě místnosti se přidá 30,4 g (0,17 mol) 1-jodbutanu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po oddesPilování • 4 4 · « 4 4 4 4 4 • 4 444 » · 4 Φ 4444 4

4»· ·· 4 4 4 ** *...........

rozpouštědel ve vakuu se zbytek extrahuje mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se dále promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zředěným roztokem hydroxidu sodného. Získá se 31,3 g 6-butoxy-3,3-dimethylindan-l-onu.

b) Roztok 1,0 g (4,3 mmol) g 6-butoxy-3,3-dimethylindan-l-onu,

1,9 g (30 mmol) kyanoborohydridu sodného a 3,3 g (43 mmol) octanu amonného v 30 ml methanolu se 5 hodin zahřívá na 60 °C.

⁴ Po přidání trochy vody se methanol odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a kyselinu chlorovodíkovou. Kyselá '* vodná vrstva se oddělí, přidá se hydroxid sodný a extrahuje se ethylacetátem. Získá se 0,4 g 1-amino-6-butoxy-3,3-dimethylmdanu.

c) Z 2,0 g l-amino-6-butoxy-3,3-dimethylindanu se analogickým způsobem jako v příkladu 1b získá 2,1 g 6-butoxy-3,3-dimethyl1-methylsulfonylaminoindanu.

d) Pomocí alkylace 0,5 g 6-butoxy-3,3-dimethyl-l-methylsulfonylaminoindanu jodmethanem se analogickým způsobem jako v příkladu lc získá 0,5 g 6-butoxy-3,3-dimethyl-l-(N-methyl-Nmethylsulfonyl)aminoindanu ve formě oleje.

Příklad 14

6-Sutoxy-3,3-dimethyl-l-(N-ethyl-N-methylsulfonyl)aminoindan

Sloučenina se získá ve formě oleje pomocí alkylace 6-butoxy3,3-dimethyl-l-methylsulfonylaminoindanu (příklad 13c) jodethanem analogickým způsobem jako v příkladu lc.

» i * *	»	•	• Φ	φφ
• · ··· ·	«	•	• · · *	* Φ
• · *	*	•	*	φ Φ
• Φ · Φ	ΦΦ «	• « «	• ·	ΦΦ

^lH-NMR (deuterochloroform): δ [ppm] = 1,0 (t, 3H) , 1,2 (s, 3H) ,

I, 2 (t, 3H) , 1,4 (s, 3H), 1,3 - 1,8 (m, 4H) , 1,9 (dd, 1H), 2,25 (dd, 1H) , 3,0 (s, 3H) , 3,1 (m, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 5,45 (dd,

1H) , 6,8 (m, 2H), 7,05 (d, 1 H) .

Farmakologícké testování

I_3K kanály člověka, krys nebo morčat se testovaly na oocytech Xenopus Laevis. Nejprve se oocyty z Xenopus Laevis izolují a pak defolikulují. Potom se do nich injektuje in vitro syntetizovaná I_sK kódující RNA. Po 2 až 8 dnech exprese I_sK proteinu se technikou dvou mikroelektrod měří I_sK proud. I_sK kanály-* -se- - potom—“pravidelně¹' aktivují 15 'sekundovým intervalem napětí -10 mV. Lázeň se proplachuje roztokem o následujícím složení: chlorid sodný .96 mM, chlorid draselný 2 mM, chlorid vápenatý 1,8 mM, chlorid hořečnatý 1 mM, HEPES 5 mM (titrován hydroxidem sodným na pH 7,5) . Tyto pokusy se provádějí při teplotě místnosti. Pro získání údajů a analýzu se použije: zesilovač „Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, USA) a MacLab D/A-měnič a software (ADInstruments, Castle Hill,' Austrálie). Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem se testují tak, že- se přidají v různých koncentracích do roztoku lázně. Účinek látek se vypočítá jako procentuální inhibice I_sK proudu, jehož srovnávací hodnota se získá, při měření když roztok neobsahuje žádnou aktivní látku. Získané hodnoty se pak extrapolují Hillovou rovnicí za získání IC_5C inhibiční koncentrace každé sloučeniny.

Literatura:

A.E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. SůSbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ruppersberg a F. Lang;

Inhibition of both exogenously expressed I_gK and endogenous IC channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate;

J. Physiol. 491 (1995), 735-741;

•	9 9	9	•	• 9
«	• 99 *	•	V 9	9 9 · 9
•	9 «9	9 «99	9 9 9 9	9 · • 9

T. Takumi, Η. Ohkubo a S. Nakanishi; Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current; Science 242 (1989), 1042-1045;

M.D. Varnum, A.E. Busch, C.T. Bond, J. Maylie und J.P. Adelman; The minK channel underlies the cardiac po tassi um current and mediates species-specifio responses to protein kinase; C. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90 (1993), 115231-1532.

Popsaným způsobem byly pro sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem za použití lidského I_3X proteinu stanoveny následující hodnoty IC₅₀:

t.uinu i. V* '

Sloučenina	ICS0 ΕμΜ]
Příklad 2	asi 15
Příklad 3	< 10
Příklad 5	> 10
Příklad 11	2,7
Příklad 12	asi 2
Příklad 13	1,2
Příklad 14	0,44

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli selektivně brzdí řU (cAMP) -kanály resp. I_KS-kanály. Kvůli této vlastnosti mohou být, kromě použití jako léčiva v humánní a veterinární medicíně, použity také jako prostředek pro biochemický výzkum, vzhledem k jejich vlivu na draslíkové kanály, jakož i pro diagnostické účely, a dále mohou být použity jako meziprodukty při přípravě dalších léčiv.

9 9 9 · ··· 9

9 9 • ·9 · • » ·* ♦ ·* · · * · ·

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1, Sloučenina obecného vzorce I,

   R8 (I)

   H0íbM kde:

   R¹ a R² jsou nezávisle na sobě atom vodíku, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1., 2, 3, 4, 5 nebo 5 atomu uhlíku;

   nebo

   R² a R⁹ společně tvoří vazbu;

   nebo R² je skupina -OR^10a, jestliže X je skupina -CR²²R²³-;

   R^lfla je atom vodíku, acetylová skupina nebo alkylová skupian obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   R³ je skupina R^10b-CnH2nNR¹¹- nebo skupina R^l0b-CnH₂' kde jedna methylenová skupina ve skupinách C_nH_2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou • 99 * ·· 9 » 9 9 • 9 9·· • 9 · ··· 9 *

   9 · 9 9 a * 99 · «* 99

   -S-, skupinou -SG-, -NR^12a-,skupinou -S0₂nebo skupinou

   R^12a je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

   R^10b je methylová skupina, cykloalkyiová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 3 atomů uhlíku, trif luormethylová skupina, pentafluorethylová skupina nebo heptafluorpropylová skupina,n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

   m .Λ· T ·9Μ^^ι*···Ι·«*ΙΙ·9ΙΙι |Ιΐ)ΐ|·Ίί^9·|^Ι9»*Ι·.· -^1- JrtkW-Jfc.1itA.J9

   R¹¹ je atom vodíku nebo· alkylová skupina obsahující 1, 2,

   3, 4, 5 nebo 6 atomů vodíku; nebo

   R^10b a R¹¹ společně tvoří vazbu, pokud je n větší než 2;

   nebo

   R³ společně s R“ tvoří alkylenovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, kde jedna methylenová skupina v alkylenové skupině může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -NR^12a-;

   R^L2a je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

   R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna methylenová skupina ve skupině C_rH_2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, ·

   »4 · «44· « 4 4 4

   4 ·«

   444 4 4 • · · 44 «44

   44 «44 «»· 44 *· skupinou -C0-, skupinou -CO-O-, skupinou -0-CO-, skupinou S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂-, skupinou -NR¹⁴- nebo skupinou -CONR¹⁴-;

   R¹⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -CyH2y-OR^12b, skupinou -CyH_2y-NR^l2b2;

   R^12b je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

   y j e 2 nebo 3;

   R¹³ je methylová skupina, trif luormethylová skupina,· . , „ __ 4- «. te pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -NR^1SR¹⁶, skupina -CONR^1SR¹⁶, skupina -OR¹⁷, skupina -COOR¹⁷, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 skupinami ze skupiny, kterou tvoři atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylarninoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;

   R¹⁵ a R^1S jsou nezávisle na sobe atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo

   R¹⁵ a R¹⁶ «0 • 00 • «0 0

   0 0 0 • 0 · 00 «0 dohromady tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna CH₂- skupina múze být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

   R¹⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina C₂H_2IOR¹²c ;

   R^12c je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina z j e 2 nebo 3 . Jj U. tpůMuillRPUmmi . ,d_ Ί ' r je O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20;

   R⁵, R^É, R⁷ a R^a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, skupina -N₃, nitroskupina, skupina -Y-C₃H_2s-R¹⁸, fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina nebo dusíkatý heterockylus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxy-.. lová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina., sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;

   *000 φ 0 0 0 00

   0 · · ♦ 0 0 · 0 ·00 0 0 000 «0 000

   00 0 0« 000 00 ··

   Υ je skupina -Ο-, skupina -CO-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂, skupina -0-S0₂-, skupina -SO₂NR^10c nebo skupina -CONR^10c-, přičemž základní skelet je vždy připojen, přes atom uvedený vlevo;

   R^10c je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, nebo 3 atomy uhlíku;

   h sjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   J

   R¹⁸ je atom vodíku, methylová skupina, trifluormethylová 4. . skupina, pentafluorethylová skupina, heptaf luorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5,

   6, 7 nebo 8 atomů uhlíku,- skupina -OR²¹, skupina

   -COOR²¹, skupina -NR^1SaR^1Sa, skupina CONR^1SaR^láa, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3,

   4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methyl_v sulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;

   R^1Sa a R^1Sa jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   nebo _RLSa _{a R}16a dohromady tvoří řetězec 4 skupin, ze kterých jedna «·«· » > * · ·· « · ··♦ » * * · ·« · * · • · * * · ·«· · ·· ··* ··· *· ·· nebo 5 methylenových CH₂-skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N{CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

   R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující

   1,2 nebo 3 atomy uhlíku;

   R⁹ je atom vodíku nebo společně s R² tvoří vazbu,·

   X je skupina -CR²²R²²-, skupina -0-, skupina -NR²⁴-, skupina

   -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂;

   --R²² á R²² ----*-----jsou nezávisle na sobě atom vodíku, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;

   R²⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3,

   4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, ' aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;

   jakož i jejich fysiologicky upotřebitelné soli.

   2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde:

   R¹ je atom vodíku;

   R² je atom vodíku nebo skupina -OR^10a;

   « » · 4 4 · 4 * 44 • 4 444 * * 4 · 4·4 4

   4 · 4 4 4*4 ·· 4« ··· «44 ·· »4

   R^10a je atom vodíku, acetylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   nebo

   R² a E'

   - tvoří dohromady vazbu;

   R³ je skupina R^i0S-CnK2n-NRⁿ- nebo skupina R^lůb-CnH_2n, kde jedna methylenová skupina ve skupinách C_nH_2n může byt nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou . ... . -S-. . skupinou_lrtfcHSS0-,_Hl.„_Jskupinou.__i-S0₃- .„nebo „skupinou _Ύ.,...

   -NR^12a- ;

   R^12a je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

   R^10b je methylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, trif luormethylová skupina, pentafluorethylová skupina nebo' heptafluor- propylová skupina;

   n jeO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

   R¹¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2,

   3,4, 5 nebo 6 atomů vodíku; nebo

   R^10b a R¹¹ společně tvoří vazbu, pokud je n větší než 2;

   nebo

   R³ společně s R⁴ tvoří alkylenovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku,

   4 4 • · 4 • 444 ·

   4 4

   44

   4« 4 4 » 4 • 4 4 44

   4 444 « 4 • 4 4 4

   444 44 44 kde jedna methylenová skupina v alkylenové skupině může

   být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -NR^lía- ; -S0₂- nebo skupinou R^12a je atom vodíku, methylová skupina; skupi na nebo ethylová' R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna methylenová skupina ve skupině C_rH_2r může být

   nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C~, skupinou -CO-skupinou' -C0-0-, skupinou -0-C0-/ skupinou S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂-, skupinou -NR¹⁴- nebo skupinou -CONR¹⁴-;

   R^u je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -CyK2y“OR^12b, skupinou -CyH_2y-NR^l3b2 ;

   R^llb je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

   y je 2 nebo 3;

   R¹³ je methylová skupina, trif luormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -NR^1SR¹⁶, skupina -C0NR¹⁵R^ie, skupina -0R¹⁷, skupina -COOR¹⁷, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, ♦ φ φ » φ φ φ φ φ φ φ ·φφ φ φ « φ φφ ·« φ

   III * • φ φφ φ ··· · φ φ φ · hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina,·

   R¹⁵ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová

   V skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku ή nebo i R^1S a R^iĚ

   I,! i '»* ' — dohromady tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna CH₂-skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N (benzyl)-;

   R^X7_ je atom vodíku nebo alkylová . skupina ^obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina C₃H_2zOR^l2c;

   R^12t: je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina z j e 2 nebo 3;

   r je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20;

   • ť

   R⁵, R^á, R⁷ a R^a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, skupina -N₃, nitroskupina, skupina -Y-C_SH₂₃-R¹⁰, fenylová skupina, thienylová skupina, • · • fc • fc • fc

   fc • fcfc fc fcfcfc « fcfcfc · fc fcfc * ♦ fcfc fcfc furylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a ..

   . . ------- * -*+-. - - ·« ' “ ........ * ·*“* methyl sulf onyl ami no skup i na.;

   Y je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂, skupina -0-S0₂-, skupina -SO₂NR^10c nebo skupina -CONR^10c~, přičemž základní skelet je vždy připojen přes atom ?

   uvedený vlevo;

   R^10c je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, nebo 3 atomy uhlíku;

   s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   R¹⁸ je atom vodíku, methylová skupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5,

   6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -0R²¹, skupina

   -COOR²¹, skupina -NR^15aR^16a, skupina CONR^15aR^16a, fenylová ’ skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3,

   4, *5, 6, 7, '8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu,· .......

   4· ·· 4 4 4 ·

   4 4 4 44

   4 4444·«* • 44 4 4 *44

   44 444 444 ·β 44 trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylarninoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;

   R^15a a R^iSa jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   nebo _RlSa _& dohromady tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna CH₂-skupina múze být nahrazena skupinou -0-,· skupinou -S-, skupinou -NH-, •skupinou -N(CH₃) - nebo skupinou -N(benzyl}-;

   ¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   R⁹ je atom vodíku nebo společně s R² tvoří vazbu;

   X je skupina -CR²²R ;

   R²³ a R²³ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;

   Jakož i její fyziologicky upotřebitelné soli.

   3. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, kde:

   R¹ je atom vodíku;

   * 4 * · 4» • · · 4 4 · 44« 4 « · 4 *

   4 I *4 4 •4 444«

   4 4 4 V • 4 4444 4

   4<4

   444 44 «4

   R² je atom vodíku nebo skupina -OR^10a;

   R^10a je atom vodíku, acetylová skupina nebo alkylová skupina obsahující l, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   nebo

   R² a R^s tvoří dohromady vazbu;

   R³ je skupina R^10b-C_nH_2n,

   R^m je methylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující , ______ -........ - -_w. Β·ί>ιΐΐι·»ιηι|4ΐ4ι- - _ř .h. ’ ** _ ’ -¹' ·—r4ňr w·- .......

   3,4,5 nebo 6 atomu uhlíku, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina nebo heptafluorpropylová skupina;

   n je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

   R“ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna methylenová skupina ve skupině C_rH_2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -CO-O-, skupinou -0-C0-, skupinou -NR¹⁴- nebo skupinou. -CONR¹⁴-,·

   R¹⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -CyH2y-OR^12b, skupina -CyH_2y-NR^12b2;

   R^12b je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

   y je 2 nebo 3;

   R¹³ je methylová skupina, trif luormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina -NR^1SR^1S, skupina -CONR¹⁵R^1S,

   Skupina -OR¹¹, skupina -COOR¹⁷, fenylová skupina nebo *

   • · 444 β

   4 I »4 44 • 4 • 4 4

   4 •44 444

   4 <4

   444 · ·

   4 4

   44 dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, nebo 9 atomů uhlíku,

   V

   5, 6, 7, 8 kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a me thy1sulfony1ami no s kup i na;

   R^iS a R^1S jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo

   R¹⁵ a R^1S dohromady tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ze kterých jedna CH₂-skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

   R¹⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   rjeO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

   í>

   R^s, R^s, R⁷ a R^a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C₃H_2s-R^ia, fenylová • 0

   4 044 44 04 444 · 0 • 00 44 444 ·* ·· **· *·· ** ·· skupina, thienylová skupina, furylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, sulfamoylová skupina, ^{* 7} methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;

   Y je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -Ξ-, skupina -S0-, skupina -S0₂, sjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   R¹³ je atom vodíku, methylová skupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina -0R²¹, skupina -C00R²¹, skupina -NR^lSaR^Ua, skupina CONR^1SaR^1Sa, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

   7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxylová skupina, dimethylaminoskupina, • * sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminoskupina;

   _RlSa _{a R}lSa jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   nebo _Risa _{a R}16a dohromady tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových « s kup i n z e ^•‘kterých** jedna' “'CH.;-skup i na-'“může být’ nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl) R²¹ je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   R⁹ je atom vodíku nebo společně s R² tvoří vazbu;

   X je skupina -CR²²R²³;

   R²² a R²³ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, trifluormethylová. skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   jakož i její fyziologicky upotřebitelné soli.

   4. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde:

   R¹ je atom vodíku;

   R² je atom vodíku nebo skupina -OR^10a;

   R^10a je atom vodíku nebo methylová skupina;

   • «φ · · φ ·» • ΦΦΦ φ φ • φ φ«φ φ φ φ φφφ φ φ φφ φφ φφφ φφ nebo

   R² a R⁵ tvoří dohromady vazbu;

   R³ je skupina R^10b-C_nH_2n,

   R^1Qb je methylová skupina; n j e 0, 1 nebo 2; je skupina R¹³-C_rH_2r, _ r : kde jedna methylenová skupina ve .skupině C_rH₂r muže být nahrazena skupinou. -0-, skupinou -CO-Ó-CONR¹⁴-; nebo skupinou

   Rⁱ⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -C_yH_2y-OR^12b;

   R^12b je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

   y j.e 2 nebo 3;

   R¹³ je methylová skupina, trif luormethylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, a kde dusíkatý heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 skupinami ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

   r je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

   R⁵, R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku;

   • φ ♦ φ · · » * φ φ · « Β φ φ · φ · φ • φφφφφ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφφ , φφφ φφ φφ

   R⁶ je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomu uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C₃H_2S-R^ia, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomu uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trif.luormethylová

   -ΜρνΜΦΜΗΜφΜΜφΜ w_.f. f .-μ.··_·τ—··. -ΦΜ * · ·· · -r j-··.,· —^x skupina, nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina a methoxylová skupina;

   Y je skupina -0-, sjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   R^ie je atom vodíku, trif luormethylová skupina, skupina -0R²¹, fenylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina, methoxylová skupina;

   R²¹ je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   R⁹ je atom vodíku nebo společně s R² tvoří vazbu;

   je skupina -CR²²R²³;

   R²² a R²³ ·*· · · ·*« ·»·** · · · ··· · « • · · · · * ♦ ·· ·*· ·«· ·· ·« jsou nezávisle na sobě trifluormethylová skupina nebo methylová skupina;

   jakož i její fyziologicky upotřebitelné soli.

   5. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároku 1 až 4, kde:

   jý R¹ je atom vodíku;

   ·? R² je atom vodíku;

   Ť

   R³ je methylová skupina nebo ethylová skupina,

   R⁴ ' je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna methylenová skupina ve skupině C_rH_2r může být nahrazena skupinou -0-,- <

   R¹³ je methylová skupina nebo trif luormethylová skupina; kiUi’ rjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   R⁵, R⁷ a R³ jsou atom vodíku;

   R⁶ je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, trif luormethylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C₅H_2s-R¹⁸ nebo fenylová skupina, ,! kde fenylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina a methoxylová skupina;

   Y je skupina -0-, s ie 0, 1, 2, 3. 4, 5 nebo 6:

   I * »44 • 4 • 4 « 4 4 * >

   4 4 4 44

   4 4 444 4 4

   4 4 4 4

   444 444 44 44

   R¹³ je atom vodíku, trifluormethylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina a methoxylová skupina;

   R⁹ je atom vodíku;

   -X*-w^je^skupina .....

   R²² a R²³ jsou methylová skupina;

   jakož i její fyziologicky upotřebitelné soli.

   6. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde:

   R¹ je atom vodíku;

   R² .je hydroxylová skupina;

   R³ je methylová skupina nebo ethylová skupina,

   R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna methylenová skupina ve skupině C_rH_2r může být nahrazena skupinou -0-;

   R¹³ je methylová'· skupina nebo trif luormethylová skupina;

   rjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   R⁵, R⁷ a R^fl jsou atom vodíku;

   99« «9·

   9 « • · 99 ·

   I · 99 ♦ ♦ · 9 1 • 9 4

   99

   R^s je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomu uhlíku, kyanoskupina, trif luormethylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C₃K_l3-R¹³ nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina a methoxylová skupina;

   Y je skup i na” 0^7“* -'· ......

   sjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   R¹³ je atom vodíku, trif luormethylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina ' je nesubstituované nebo' substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trif luormethylová skupina, nitroskupina·., kyanoskupina, methylová skupina a methoxylová skupina;

   R⁹ je atom vodíku;

   X je skupina -CR²²R²³;

   R²² a R²³ jsou methylová skupina;

   jakož i její fyziologicky upotřebitelné soli.

   7. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde:

   «·· ···

   R^l je atom vodíku;

   R² společně s R'' tvoří vazbu;

   R³ je methylová skupina nebo ethylová skupina,

   R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna methylenová skupina ve skupině C_rH_2r může být nahrazena skupinou -0-;

   R¹³ je methylová skupina nebo trif luormethylová skupina;

   r je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   R⁵, R^? a R³ jsou atom vodíku;

   R° je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, kyanoskupina, trif luormethylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R^ia nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, . nitroskupina, kyanoskupina, methylová skupina a methoxylová skupina;

   Y je skupina -0-, s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   R^1S je atom vodíku, trifluormethylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, t π f luorme tny±o'v a sxupma, nitroskupina, » « ·· • ♦Φ · 1 « · 1 ·« ·· kyanoskupina, skupina;

   methylová skupina a methoxylová

   X je skupina -CR²²R²¹;

   R²² a R²³ jsou methylová skupina;

   i, jakož i její fyziologicky upotřebitelné soli.

   ř

   8. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků '1 až 7 a jejich fysiologicky upotřebitelné soli pro použití jako léčiva. ^'ιηί , m íhíh. - - . * * - - 9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až. 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné solí jako účinně látky, spolu s farmaceuticky upotřebitelnými; nosiči... a přísadami a popřípadě s další jednou nebo· více farmakologicky účinnými, látkami.

   10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léků s účinkem blokujícím K⁺ kanál k léčbě nebo profylaxi onemocnění zprostředkovaných K kanalem.

   , 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro inhibici vylučování žaludečních šéáv.

   12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi žaludečních vředů nebo vředů intestinálního traktu.

   • *44 4

   4 44

   4 44 » ·

   4 4 • 4 44

   1.3. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi refluxní esofagitidy.

   14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo . více nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu-nebo profylaxi průjmových onemocnění. iř p 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné “ soli pro přípravu*lé3óupro léčbu nebo*profylaxi všech typu arytmií, včetně atriální, ventrikulární a supraventrikulární arytmie.

   16. Použití- sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 a/nebo- její fyziologicky upo.třebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi poruch srdečního rytmu, které se mohou odstranit prodloužením akčního potenciálu.

   17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi atriální fibrilace nebo atriálního kmitání.

   18. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo * více nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi „reentry arytmíí nebo zabránění náhlé srdeční .smrti způsobené kmitáním komor.

   19. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi srdeční

   ... _ nedostatečností . . . .

   • 4 4 • 4*44

   4

   444 44«

   4 44 «44 4 «

   4 4

   4* 4* *’/

   I

   20. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároku 1 až 2 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léku pro inhibici stimulovaného vylučování žaludečních šúáv, pro léčbu nebo profylaxi žaludečních vředů nebo vředů intestinálního traktu, refluxní esofagitidy, průjmových onemocnění, pro léčbu nebo profylaxi arytmií, včetně atriálních, ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií, atriální fibrilace a atriálního kmitání a „reentry arytmií nebo k zabránění náhlé srdeční smrti způsobené kmitáním komor.

   21. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, . * n — ·· Λ · τ .... A. 4··«. ^J 'Ttm +¹.. X + že obsahuje, účinné množství alespoň .jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli jakož i jednu^rí beta blokující látku jako účinné látky, spolu s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči a přísadami.