ES2216131T3 - Derivados de 8-azabiciclo 3,2,1 )octano-,8- azabiciclo 3,2.1) oct-6- eno- 9-azabiciclo 3.3.1) nonano-, 9-aza -3- oxabiciclo 3.3.1) nonano - y 9 -aza-3- tiabiciclo 3.3.1) nonano, su preparacion y su uso como insecticidas. - Google Patents
Derivados de 8-azabiciclo 3,2,1 )octano-,8- azabiciclo 3,2.1) oct-6- eno- 9-azabiciclo 3.3.1) nonano-, 9-aza -3- oxabiciclo 3.3.1) nonano - y 9 -aza-3- tiabiciclo 3.3.1) nonano, su preparacion y su uso como insecticidas.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN COMPUESTO DE FORMULA (I) EN LA QUE A REPRESENTA UN GRUPO BIDENTADO DE FORMULA - CH 2 - X - CH 2 - (EN LA QUE X ES METILENO, AZUFRE U OXIGENO), X'' C = CY O X''WC - CYZ (EN LA QUE X'', W, Y Y Z SON, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO, HIDROXI, ACILOXI, ALCOXI, ALQUILSILILOXI CIANO O HALOGENO, O X'' Y W O Y Y Z, JUNTO CON EL CARBONO AL QUE VAN FIJADOS, FORMAN UN GRUPO CARBONILO), A CONDICION DE QUE A NO SEA CH SUB,2 CH 2 ; AR ES UN FENILO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO O UN S ISTEMA DE ANILLOS HETEROCICLICOS DE 5 O 6 MIEMBROS QUE CONTIENE DE 1 A 3 HETEROATOMOS SELECCIONADOS INDIVIDUALMENTE ENTRE ATOMOS DE NITROGENO, OXIGENO Y AZUFRE, Y AL MENOS UNA SATURACION (DOBLE ENLACE) ENTRE ATOMOS ADYACENTES DEL ANILLO, ESTANDO DICHO ANILLO HETEROCICLICO FUSIONADO OPTATIVAMENTE A UN ANILLO DE BENCENO, CARACTERIZADO PORQUE LOS SUSTITUYENTES, SI ESTAN PRESENTES, SE SELECCIONAN ENTRE ATOMOS DE HALOGENO, GRUPOS CIANO, ALQUILO, ALQUENILO, ALQUINILO, ALCOXI, HALOALQUILO, HALOALQUENILO, ALQUILTIO Y GRUPOS ALQUILAMINO, CUALQUIERA DE CUYOS GRUPOS CONTIENE HASTA SEIS ATOMOS DE CARBONO; R ES HIDROGENO O CIANO, O UN GRUPO SELECCIONADO ENTRE ALQUILO, ARILO, HETEROARILO, ARALQUILO, HETEROARILALQUILO, ALQUENILO, ARALQUENILO, ALQUINILO, ALCOXICARBONILO, ALCANSULFONILO, ARENSULFONILO, ALQUENILOXICARBONILO, ARALQUILOXICARBONILO, ARILOXICARBONILO, HETEROCICLIALQUILO, CARBAMILO, DITIOCARBOXILO O X"R 3 (EN DONDE X" REPR ESENTA OXIGENO O UN GRUPO NR 4 ), EN EL ENTENDIDO DE QUE, CUANDO R ES ALQUENILO, ARALQUENILO O ALQUINILO, DICHO GRUPO NO TIENE UN ATOMO DE CARBONO INSATURADO FIJADO DIRECTAMENTE AL NITROGENO EN ANILLO DE FORMULA (I); R 1 ES HIDROGENO, CIANO, HIDROXI, ALQUILO, ALCOXI, AMINO, NITRO, ISOCIANATO, ACILAMINO, HIDROXIALQUILO, HETEROARILO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, ALCOXIALQUILO, HALOALQUILO, HALOHIDROXIALQUILO, ARALQUILOXIALQUILO, ACILOXIALQUILO, AMIDOXIMIDO, SULFONILOXIALQUILO, AMINOALQUILO, ALCOXICARBONILAMINO, ACILAMINOALQUILO, CIANOALQUILO, IMINO, FORMILO, ACILO O ACIDO CARBOXILICO, O UN ESTER O AMIDA DE LOS MISMOS, O BIEN ALQUENILO O ALQUINILO, CUALQUIERA DE LOS CUALES ESTA SUSTITUIDO OPTATIVAMENTE POR HALOGENO, ALCOXI, CICLOALQUILO, ARILO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, HETEROARILO O CIANO OPTATIVAMENTE; R 3 O R 4 SON, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO, ALQUILO, ARILO, HETEROARILO, ARALQUILO, HETEROARILALQUILO, ALQUENILO, ARALQUENILO, ALQUINILO, HETEROCICLIALQUILO, ALCOXICARBONILO O ACILO CARBOXILICO; LAS MITADES DE ALQUILO DE R, R SUP,3 Y R 4 COMPRENDEN DE 1 A 15 ATOMOS DE CARBONO, Y ESTAN SUSTITUIDAS OPTATIVAMENTE POR UNO O MAS SUSTITUYENTES SELECCIONADOS ENTRE LOS GRUPOS HALOGENO, CIANO, CARBOXILO, ACILO CARBOXILICO, CARBAMILO, ALCOXICARBONILO, ALCOXI, ALQUILENDIOXI, HIDROXI, NITRO, AMINO, ACILAMINO, IMIDATO Y FOSFONATO; LAS MITADES ARILO, HETEROARILO, ARALQUILO, HETEROARILALQUILO, ALQUENILO, ARALQUENILO, ALQUINILO, ALCOXICARBONILO, ALCANSULFONILO, ARENSULFONILO, ALCANILOXICARBONILO, ARALQUILOXICARBONILO, ARILOXICARBONILO, HETEROCICLIALQUILO, CARBAMILO, DITIOCARBOXI DE R, R SUP,3 Y R 4 COMPRENDEN DE 1 A 15 ATOMOS DE CARBONO Y SON SUSTITUIDAS OPTATIVAMENTE POR UNO O MAS SUSTITUYENTES SELECCIONADOS ENTRE LOS GRUPOS HALOGENO, CIANO, CARBOXILO, ACILO CARBOXILICO, CARBAMILO, ALCOXICARBONILO, ALCOXI, ALQUILENDIOXI, HIDROXI, NITRO, HALOALQUILO, ALQUILO, AMINO, ACILAMINO, IMIDATO Y FOSFONATO; O UNA SAL ACIDA DE ADICION, SAL DE AMONIO CUATERNARIO O N - OXIDOS DERIVADOS DE LOS MISMOS; UNA COMPOSICION INSECTICIDA, ACARICIDA O NEMATICIDA QUE COMPRENDE UN COMPUESTO DE FORMULA (I) Y UN VEHICULO O DISOLVENTE ADECUADO PARA EL MISMO, UN PROCEDIMIENTO PARA COMBATIR Y CONTROLAR PLAGAS DE INSECTOS, ACAROIDES O NEMATODOS EN UN LUGAR QUE COMPRENDE TRATAR LAS PLAGAS O EL LUGAR DE LAS MISMAS CON UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I) O UNA COMPOSICION DE LAS ANTERIORMENTE DESCRITAS.
Description
Derivados de 8-azabiciclo
3.2.1]octano-, 8-azabiciclo
3.2.1]oct-6-eno-9-azabiciclo
3.3.1]nonano-,
9-aza-3-oxabiciclo
3.3.1]nonano- y
9-aza-3-tiabiciclo
3.3.1]nonano, su preparación y su uso como insecticidas.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
amina bicíclicos, a procesos para su preparación, a composiciones
insecticidas que los comprenden y a métodos para usarlos para
combatir y controlar plagas de insectos. En la solicitud de patente
WO 96/37494 se describen aminas bicíclicas como insecticidas. Poseen
un grupo etileno en lugar del grupo A de este documento.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que A representa CH=CH; Ar es fenilo,
piridinilo, piridazinilo o pirazinilo; todos ellos opcionalmente
substituidos con halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de
carbono, alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, ciano o haloalquilo
con 1 a 4 átomos de carbono; R es hidrógeno, alquilo con 1 a 4
átomos de carbono (opcionalmente substituido con ciano,
CO_{2}(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) o fenilo (así
mismo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo con 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo
con 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono)), haloalquilo con 2 a 4 átomos de carbono (estando el
carbono \alpha sin substituir), alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos
de carbono, alquenilo con 3 a 4 átomos de carbono o alquinilo con 3
a 4 átomos de carbono; con la condición de que cuando R es alquenilo
o alquinilo, dicho grupo no tenga un átomo de carbono insaturado que
se una directamente al nitrógeno del anillo de fórmula (I); o una
sal de adición de ácidos, sal de amonio cuaternario o derivado de
N-óxido del
mismo.
Se apreciará que los compuestos de amina
bicíclicos de fórmula (I) pueden existir en más de una forma
isomérica ya que los grupos pueden posicionarse en relación
exo o endo, y la presente invención incluye dentro de
su alcance tanto las formas exo como endo y mezclas de
las mismas en todas las proporciones y además cualquier variante
isomérica adicional debida a modelos de substitución cis y
trans o centros quirales.
Preferiblemente, Ar representa un grupo fenilo
substituido con halo, piridilo o diazinilo.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los restos alquilo preferiblemente contienen de 1
a 6, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Pueden estar en
forma de cadenas lineales o ramificadas, por ejemplo metilo, etilo,
nor iso-propilo o n-, sec-, iso- o
terc-
butilo.
butilo.
Haloalquilo es preferiblemente haloalquilo con 1
a 6 átomos de carbono, especialmente fluoroalquilo (por ejemplo
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o
2,2-difluoroetilo) o cloroalquilo. Para R,
haloalquilo es preferiblemente haloalquilo con 2 a 6 átomos de
carbono, donde no existe halógeno en el carbono \alpha (es, por
ejemplo, 2,2,2-trifluoroetilo o
2,2-difluoroetilo).
Los restos alquenilo o alquinilo de los
substituyentes de Ar preferiblemente contienen de 2 a 6, más
preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. Pueden estar en forma de
cadenas lineales o ramificadas y, cuando sea apropiado, los restos
alquenilo pueden estar en configuración (E)- o (Z).
Son ejemplos vinilo, alilo y propargilo.
Las sales de adición de ácidos incluyen las
formadas con un ácido inorgánico tal como los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, o un ácido carboxílico
orgánico tal como los ácidos oxálico, tartárico, láctico, butírico,
toluico, hexanoico y ftálico o ácidos sulfónicos tales como metano,
benceno y tolueno sulfónico. Otros ejemplos de ácidos carboxílicos
orgánicos incluyen haloácidos tales como ácido
trifluoroacético.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), donde Ar es fenilo,
piridilo, piridazinilo o pirazinilo, estando todos ellos
opcionalmente substituidos con halógeno (especialmente flúor, cloro
o bromo), alquilo con 1 a 4 átomos de carbono (especialmente
metilo), alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metoxi),
alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 4 átomos de
carbono o ciano.
En un aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R es alquilo con 1
a 4 átomos de carbono (opcionalmente substituido con ciano,
CO_{2}(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) o fenilo (así
mismo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo con 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo
con 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono)), haloalquilo con 2 a 4 átomos de carbono (estando el
carbono \alpha sin substituir), alquenilo con 3 a 4 átomos de
carbono o alquinilo con 3 a 4 átomos de carbono; con la condición de
que cuando R es alquenilo o alquinilo, dicho grupo no tenga un átomo
de carbono insaturado que se una directamente al nitrógeno del
anillo de fórmula (I).
En un aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que Ar es fenilo o
piridinilo, ambos opcionalmente substituidos con halógeno
(especialmente flúor, cloro o bromo), ciano, alquilo con 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo
con 1 a 4 átomos de carbono.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R es hidrógeno,
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 2 a 4 átomos de
carbono (estando el carbono \alpha sin substituir, especialmente
fluoroalquilo con 2 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo con 1 a
4 átomos de carbono, cianoalquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
alquenilo con 3 a 4 átomos de carbono o alquinilo con 3 a 4 átomos
de carbono, con la condición de que cuando R es alquenilo o
alquinilo, dicho grupo no tenga un átomo de carbono insaturado que
se una directamente al nitrógeno del anillo de fórmula (I).
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que Ar es piridinilo
opcionalmente substituido con halógeno (especialmente cloro o
bromo).
Los compuestos específicos de fórmula (I) se
presentan en la tabla mostrada a continuación.
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La preparación de los compuestos de fórmula (I)
puede realizarse por adaptación de métodos descritos en la
bibliografía, mediante el uso de una o más de las técnicas
sintéticas descritas a continuación e ilustradas adicionalmente en
los ejemplos, o combinando los métodos bibliográficos con los
métodos descritos a continuación. A lo largo de la siguiente
descripción, R^{5} es alilo o fenilalquilo (especialmente
bencilo).
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
por tratamiento de los compuestos de fórmula (II) con un compuesto
de fórmula RL, donde L es un grupo saliente adecuado tal como un
haluro o triflato, opcionalmente en presencia de una base adecuada,
tal como carbonato potásico.
Los compuestos de fórmula (II) que son compuestos
de fórmula (I) en la que R es hidrógeno, pueden prepararse por
desprotección de compuestos de fórmula (III) por, por ejemplo: (i)
tratamiento con un éster de cloroformiato (tal como cloroformiato de
vinilo) y sometiendo el carbamato así formado a hidrólisis ácida
(con, por ejemplo, ácido clorhídrico); o (ii) tratamiento con un
azodicarboxilato (tal como azodicarboxilato de dietilo) a una
temperatura elevada adecuada.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse por
reacción de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto RHal
(donde Hal es un halógeno) en condiciones adecuadas (tales como en
presencia de una base y un yoduro de metal alcalino) en un
disolvente adecuado (tal como N,N-dimetilformamida).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (II) por
aminación reductora con un aldehído (R^{6}CHO; donde
R^{6}CH_{2} = R) en presencia de un agente reductor adecuado tal
como ácido fórmico.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse
por tratamiento de compuestos de fórmula (IV) en primer lugar con
una base adecuada tal como diisopropilamida de litio (LDA) o
bis(trimetilsilil)amida de litio, y después por
reacción del producto así formado con un compuesto ArHal, donde Hal
es un halógeno.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
pueden prepararse por tratamiento de compuestos de fórmula (VI) con
una base adecuada, tal como diisopropilamida de litio (LDA) o
bis(trimetilsilil)amida de litio, y después por
reacción del producto así formado con un compuesto ArHal, donde Hal
es un halógeno.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse
por tratamiento de compuestos de fórmula (VII) con una base
adecuada, tal como carbonato potásico, en presencia de un compuesto
de fórmula RHal, donde Hal es halógeno.
El
3-ciano-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano
(un compuesto de fórmula (IV) en la que A es
(CH_{2})_{3}) puede prepararse por tratamiento de
3-oxo-9-metil-9-azabicicl
[3.3.1]nonano con isocianuro de tosilmetilo (también conocido
como isocianuro de (4-tolilsulfonil)metilo en
presencia de una base adecuada tal como terc-butóxido
potásico.
El
3-ciano-9-azabiciclo[3.3.1]nonano
puede prepararse por desmetilación de
3-ciano-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano
por, por ejemplo, tratamiento con un éster de cloroformiato (tal
como cloroformiato de vinilo) y sometiendo el carbamato así formado
a hidrólisis ácida.
Como una alternativa adicional, los compuestos de
fórmula (VI) pueden prepararse por tratamiento de compuestos de
fórmula (VIII) con isocianuro de tosilmetilo en presencia de una
base adecuada, tal como etóxido potásico.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden
prepararse por un proceso análogo a la síntesis de tropinona de
Robinson a partir de, por ejemplo,
2-etoxi-3,4-dihidropirano.
(Véase, por ejemplo, Organic Synthesis (Collective Volume 4), página
816).
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
prepararse por calentamiento de un compuesto de fórmula (I) en la
que A es CH_{2}CHZ (donde Z es un grupo adecuado, tal como un
grupo tiono-4-toliloxi) en un
disolvente adecuado (tal como xileno) a una temperatura adecuada
(tal como a la temperatura de reflujo).
Los compuestos de fórmula (I) en la que A es
CH_{2}CHZ (donde Z es un grupo adecuado, tal como un grupo
tiono-4-toliloxi) pueden prepararse
por tratamiento de compuestos de fórmula (I) en la que A es
CH_{2}CH(OH) con un cloroformiato adecuado (tal como
clorotionoformiato de 4-tolilo) en presencia de una
base adecuada (tal como N,N-dimetilaminopiridina).
Los compuestos de fórmula (I) en la que A es
CH_{2}CH(OH) pueden prepararse por hidrólisis ácida de
compuestos de fórmula (I) en la que A es CH_{2}CH(OZ')
donde Z' es un grupo hidrolizable (tal como
terc-butildimetilsililo).
Un compuesto de fórmula (I) en la que A es
CH_{2}CH(OZ'), donde Z' es hidrógeno o un grupo
hidrolizable (tal como terc-butildimetilsililo), puede
prepararse por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula
(VI) con una base adecuada, tal como diisopropilamida de
litio (LDA) o bis(trimetilsilil)amida de litio y
haciendo reaccionar el producto así formado con un compuesto ArHal,
donde Hal es un halógeno.
Un compuesto de fórmula (VI) en la que A es
CH_{2}CH(OZ'), donde Z' es hidrógeno o un grupo
hidrolizable (tal como terc-butildimetilsililo), puede
prepararse por tratamiento de un compuesto correspondiente de
fórmula (V) con isocianuro de tosilmetilo (también conocido como
isocianuro de 4-tolilsulfonil)metilo) en
presencia de una base adecuada, tal como terc-butóxido
potásico.
Un compuesto de fórmula (V) en la que A es
CH_{2}CH(OZ'), donde Z' es un grupo hidrolizable (tal como
terc-butildimetilsililo) puede prepararse por reacción de un
compuesto de fórmula (V) en la que A es CH_{2}CH(OH) con un
compuesto Z'L, donde L es un grupo saliente.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (I)
puede prepararse por deshidratación de un compuesto de fórmula (I)
en la que A es CH_{2}CH(OH) con un agente de
deshidratación adecuado, tal como trifluoruro de
dietilaminoazufre.
Un compuesto de fórmula (I) también pueden
prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que A
es CH_{2}CH(OZ'), donde Z' es un grupo adecuado (tal como
SO_{2}CH_{3}) con una amina adecuada (tal como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).
Un compuesto de fórmula (I) en la que A es
CH_{2}CH(OZ'), donde Z' es un grupo adecuado (tal como
SO_{2}CH_{3}), puede prepararse por reacción de un compuesto de
fórmula (I) en la que A es CH_{2}CH(OH) con un cloruro de
ácido adecuado (tal como cloruro de mesilo).
En otros aspectos adicionales, la presente
invención proporciona procesos para preparar compuestos de fórmula
(I), como se ha descrito anteriormente en este documento.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
un método para combatir insectos y plagas similares en un sitio
aplicando en el sitio o en las plagas una cantidad eficaz como
insecticida de una composición insecticida que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácidos, sal de
amonio cuaternario o derivado de N-óxido del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse para
combatir y controlar infestaciones o plagas de insectos tales como
lepidópteros, dípteros, homópteros y coleópteros (incluyendo el
género Diabrótica, es decir gusanos de las raíces del maíz) y
también otras plagas de invertebrados, por ejemplo, plagas de
ácaros. Las plagas de insectos y ácaros que pueden combatirse y
controlarse mediante el uso de los compuestos de la invención
incluyen las plagas asociadas con la agricultura (término que
incluye el crecimiento de cultivos para productos alimentarios y
productos para la ex-
tracción de fibras), horticultura y cría animal, silvicultura, el almacenamiento de productos de origen vegetal tales como frutas, grano y madera, y también las plagas asociadas con la transmisión de enfermedades a seres humanos y animales. Los ejemplos de especies de plagas de insectos y ácaros que pueden controlarse por los compuestos de fórmula (I) incluyen: Myzus persicae (áfido), Aphis gossypii (áfido), Aphis fabae (áfido), Aedes aegypti (mosquito), Anopheles spp. (mosquitos), Culex spp. (mosquitos), Dysdercus fasciatus (cápsido), Musca domestica (mosca doméstica), Pieris brassicae (mariposa blanca), Plutella xylostella (palomilla dorso de diamante), Phaedon cochleariae (escarabajo de la mostaza), Aonidiella spp. (cochinillas), Trialeurodes spp. (moscas blancas), Bemisia tabaci (mosca blanca), Blatella germanica (cucaracha), Periplaneta americana (cucaracha), Blatta orientalis (cucaracha), Spodoptera litoralis (gusano de las hojas del algodón), Heliothis virescens (gusano de los brotes del tabaco), Chortiocetes terminifera (langosta), Diabrotica spp. (gusano de las raíces), Agrotis spp. (gusanos cortadores), Chilo partellus (barrenador del tallo del maíz), Nilaparvata lugens (chicharrita), Nephotettix cincticeps (chicharrita), Panonychus ulmi (ácaro rojo europeo), Panonychus citri (ácaro rojo de los cítricos), Tetranichus urticae (araña roja de dos manchas), Tetranychus cinnabarinus (araña roja carmín), Phyllcoptruta oleivora (ácaro de tostado de los cítricos), Polyphagotarsonemus latus (ácaro blanco) y Brevipalpus spp. (ácaros). Otros ejemplos incluyen insectos que afectan adversamente a la salud pública o a la salud de los animales.
tracción de fibras), horticultura y cría animal, silvicultura, el almacenamiento de productos de origen vegetal tales como frutas, grano y madera, y también las plagas asociadas con la transmisión de enfermedades a seres humanos y animales. Los ejemplos de especies de plagas de insectos y ácaros que pueden controlarse por los compuestos de fórmula (I) incluyen: Myzus persicae (áfido), Aphis gossypii (áfido), Aphis fabae (áfido), Aedes aegypti (mosquito), Anopheles spp. (mosquitos), Culex spp. (mosquitos), Dysdercus fasciatus (cápsido), Musca domestica (mosca doméstica), Pieris brassicae (mariposa blanca), Plutella xylostella (palomilla dorso de diamante), Phaedon cochleariae (escarabajo de la mostaza), Aonidiella spp. (cochinillas), Trialeurodes spp. (moscas blancas), Bemisia tabaci (mosca blanca), Blatella germanica (cucaracha), Periplaneta americana (cucaracha), Blatta orientalis (cucaracha), Spodoptera litoralis (gusano de las hojas del algodón), Heliothis virescens (gusano de los brotes del tabaco), Chortiocetes terminifera (langosta), Diabrotica spp. (gusano de las raíces), Agrotis spp. (gusanos cortadores), Chilo partellus (barrenador del tallo del maíz), Nilaparvata lugens (chicharrita), Nephotettix cincticeps (chicharrita), Panonychus ulmi (ácaro rojo europeo), Panonychus citri (ácaro rojo de los cítricos), Tetranichus urticae (araña roja de dos manchas), Tetranychus cinnabarinus (araña roja carmín), Phyllcoptruta oleivora (ácaro de tostado de los cítricos), Polyphagotarsonemus latus (ácaro blanco) y Brevipalpus spp. (ácaros). Otros ejemplos incluyen insectos que afectan adversamente a la salud pública o a la salud de los animales.
Para aplicar los compuestos de fórmula (I) al
sitio de la plaga de nematodos, insectos o ácaros, o a una planta
susceptible al ataque por las plagas de nematodos, insectos o
ácaros, el compuesto normalmente se formula en una composición que
incluye, además de un compuesto de fórmula (I), un material
diluyente o vehículo inerte adecuado y, opcionalmente, un agente
tensioactivo. La cantidad de la composición que generalmente se
aplica para el control de plagas de nematodos da una proporción de
ingrediente activo de 0,01 a 10 kg por hectárea, preferiblemente de
0,1 a 6 kg por hectárea.
De esta forma, en otro aspecto, la presente
invención proporciona una composición insecticida, acaricida o
nematicida que comprende una cantidad eficaz como insecticida,
acaricida o nematicida de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo
o diluyente adecuado para el mismo.
Las composiciones pueden aplicarse al suelo, a
las plantas o a las semillas, al sitio de las plagas, o al hábitat
de las plagas, en forma de polvos de espolvoreo, polvos humectables,
gránulos (de liberación lenta o rápida), concentrados de emulsión o
suspensión, soluciones líquidas, emulsiones, recubrimientos para
semillas, formulaciones de niebla/humo o composiciones de liberación
controlada tales como gránulos o suspensiones microencapsuladas.
Los polvos de espolvoreo se formulan mezclando el
ingrediente activo con uno o más vehículos y/o diluyentes sólidos
finamente divididos, por ejemplo arcillas naturales, caolín,
pirofilita, bentonita, alúmina, montmorillonita, kieselguhr, tiza,
tierra de diatomeas, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y
magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros vehículos sólidos
orgánicos e inorgánicos.
Los gránulos se forman por absorción del
ingrediente activo en un material granulado poroso, por ejemplo,
piedra pómez, arcillas de atapulgita, tierra de Fuller, kieselguhr,
tierra de diatomeas, mazorcas de maíz trituradas y similares, o
sobre materiales de núcleo duro tales como arenas, silicatos,
carbonatos minerales, sulfatos, fosfatos o similares. Los agentes
que se usan normalmente con el ingrediente activo para ayudar en la
impregnación, unión o recubrimiento de los vehículos sólidos
incluyen disolventes de petróleo alifáticos y aromáticos, alcoholes,
acetatos de polivinilo, alcoholes polivinílicos, éteres, cetonas,
ésteres, dextrinas, azúcares y aceites vegetales. También pueden
incluirse otros aditivos tales como agentes emulsionantes, agentes
humectantes o agentes dispersantes.
También pueden usarse formulaciones
microencapsuladas (suspensiones de microcápsulas CS) u otras
formulaciones de liberación controlada, particularmente para
conseguir una liberación lenta durante un período de tiempo y para
el tratamiento de semillas.
Como alternativa, las composiciones pueden estar
en forma de preparaciones líquidas a usar como baños de inmersión,
aditivos de irrigación o pulverizaciones, que generalmente son
dispersiones o emulsiones acuosas del ingrediente activo en
presencia de uno o más agentes humectantes, agentes dispersantes o
agentes emulsionantes (agentes tensioactivos) conocidos. Las
composiciones que se van a usar en forma de dispersiones o
emulsiones acuosas generalmente se suministran en forma de un
concentrado emulsionable (EC) o un concentrado de suspensión (SC)
que contiene una alta proporción del ingrediente o ingredientes
activos. Un EC es una composición líquida homogénea que
habitualmente contiene el ingrediente activo disuelto en un
disolvente orgánico substancialmente no volátil. Una SC es una
dispersión con un pequeño tamaño de las partículas del ingrediente
activo sólido en agua. En el uso, los concentrados se diluyen en
agua y se aplican por medio de una pulverización al área a
tratar.
Los disolventes líquidos adecuados para los EC
incluyen metil cetonas, metil isobutil cetona, ciclohexanona,
xilenos, tolueno, clorobenceno, parafinas, keroseno, aceite blanco,
alcoholes (por ejemplo, butanol), metilnaftaleno, trimetilbenceno,
tricloroetileno,
N-metil-2-pirrolidona y
tetrahidrofurfuril alcohol (THFA).
Los agentes humectantes, agentes dispersantes y
agentes emulsionantes pueden ser del tipo catiónico, aniónico o no
iónico. Los agentes adecuados del tipo catiónico incluyen, por
ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo bromuro de
cetiltrimetil amonio. Los agentes adecuados de tipo aniónico
incluyen, por ejemplo, jabones, sales de monoésteres alifáticos de
ácido sulfúrico, por ejemplo, lauril sulfato sódico, sales de
compuestos aromáticos sulfonados, por ejemplo
dodecilbencenosulfonato sódico, lignosulfonato sódico, cálcico o
amónico, o butilnaftaleno sulfonato y una mezcla de sales sódicas de
diisopropil- y triisopropilnaftaleno sulfonatos. Los
agentes adecuados del tipo no iónico incluyen, por ejemplo, los
productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes grasos
tales como alcohol oleílico o alcohol cetílico, o con alquil fenoles
tales como octil fenol, nonil fenol y octil cresol. Otros agentes no
iónicos son los ésteres parciales derivados de ácidos grasos de
cadena larga y anhídridos de hexitol, los productos de condensación
de dichos ésteres parciales con óxido de etileno y las
lecitinas.
Estos concentrados a menudo se requieren para
soportar el almacenamiento durante períodos prolongados y, después
de tal almacenamiento, por su capacidad de diluirse con agua para
formar preparaciones acuosas que permanecen homogéneas durante un
tiempo suficiente como para que se puedan aplicar por un equipo de
pulverización convencional. Los concentrados pueden contener un
10-85% en peso del ingrediente o ingredientes
activos. Cuando se diluyen para formar preparaciones acuosas, estas
preparaciones pueden contener cantidades variables del ingrediente
activo dependiendo del fin para el que se vayan a usar.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
formularse como polvos (tratamiento de semillas en seco DS o polvos
dispersables en agua WS) o líquidos (concentrado fluido FS,
tratamiento de semillas con líquido LS o suspensión de microcápsulas
CS) para uso en el tratamiento de semillas.
En el uso, las composiciones se aplican a las
plagas de insectos, al sitio de las plagas, al hábitat de las plagas
o a plantas en crecimiento que son susceptibles a la infestación por
las plagas, por cualquiera de los medios de aplicación de
composiciones pesticidas conocidos, por ejemplo, por espolvoreo, por
pulverización, o por incorporación en gránulos.
El compuesto de fórmula (I) puede ser el único
ingrediente activo de la composición o puede estar mezclado con uno
o más ingredientes activos adicionales tales como insecticidas,
agentes sinérgicos, herbicidas, fungicidas o reguladores del
crecimiento de las plantas, según sea apropiado. Los ingredientes
activos adicionales adecuados para la inclusión en mezcla con un
compuesto de fórmula (I) pueden ser compuestos que ampliarán el
espectro de actividad de las composiciones de la invención o
aumentarán su persistencia en la localización de la plaga. Pueden
promover un efecto sinérgico sobre la actividad del compuesto de
fórmula (I) o complementar la actividad, por ejemplo, aumentando la
velocidad del efecto o solucionando la repelencia. Adicionalmente,
las mezclas de varios componentes de este tipo pueden ayudar a
solucionar o prevenir el desarrollo de resistencia a componentes
individuales. El ingrediente activo adicional particular incluido
dependerá de la utilidad deseada de la mezcla y del tipo de acción
complementaria requerida. Los ejemplos de insecticidas adecuados
incluyen los siguientes:
- a)
- piretroides tales como permetrina, esfenvalerato, deltametrina, cihalotrina, en particular lambda-cihalotrina, bifentrina, fenpropatrina, ciflutrina, teflutrina, piretroides de seguridad del pescado, por ejemplo etofenprox, piretrinas naturales, tetrametrina, s-bioaletrina, fenflutrina, praletrina y ciclopropano carboxilato de 5-bencil-3-furilmetil-(E)-(1R,3S)-2,2-dimetil-3-(2-oxotiolan-3-ilidenometilo);
- b)
- organofosfatos tales como profenofos, sulprofos, paration metílico, azinfos-metilo, demeton-s-metilo, heptonofos, tiometon, fenamifos, monocrotofos, profenofos, triazofos, metamidofos, dimetoato, fosfamidón, malation, cloropirifos, fosalona, terbufos, fensulfotion, fonofos, forato, foxim, pirimifos-metilo, pirimifos-etilo, fenitrotion o diazinón;
- c)
- Carbamatos (incluyendo carbamatos de arilo) tales como pirimicarb, cloetocarb, carbofurano, furatiocarb, etiofencarb, aldicarb, tiofurox, carbosulfan, bendiocarb, fenobucarb, propoxur u oxamilo;
- d)
- Benzoil ureas tales como triflumuron o clorfluazuron;
- e)
- Compuestos orgánicos de estaño tales como cihexatin, óxido de fenbutatin, azociclotin;
- f)
- Macrólidos tales como avermectinas o milbemicinas, por ejemplo, tales como abamectina, ivermectina y milbemicina;
- g)
- Hormonas y feromonas;
- h)
- Compuestos de organocloro tales como hexacloruro de benceno, DDT, clordano o dieldrina;
- i)
- Amidinas tales como clordimeform o amitraz;
- j)
- Agentes fumigantes;
- k)
- Imidacloprid;
- l)
- Espinosad.
Además de las clases químicas principales de
insecticidas mencionadas anteriormente, en la mezcla pueden
emplearse otros insecticidas que tienen dianas particulares si es
apropiado para la utilidad deseada de la mezcla. Por ejemplo, pueden
emplearse insecticidas selectivos para cultivos particulares, por
ejemplo pueden emplearse insecticidas específicos del barrenador de
tallos para uso en arroz tal como cartap o buprofezin. Como
alternativa, también pueden incluirse en la composición insecticidas
específicos para especies/fases de insectos particulares, por
ejemplo, ovo-larvicidas tales como clofentezina,
flubenzimina, hexitiazox y tetradifon, motilicidas tales como
dicofol o propargita, acaricidas tales como bromopropilato o
clorobencilato, o reguladores del crecimiento tales como
hidrametilron, ciromazina, metopreno, clorofluazuron y
diflubenzuron.
Los ejemplos de agentes sinérgicos adecuados para
uso en las composiciones incluyen butóxido de piperonilo, sesamax,
safroxan y dodecil imidazol.
Los herbicidas, fungicidas y reguladores del
crecimiento de las plantas adecuados para inclusión en las
composiciones dependerán de la diana deseada y del efecto
requerido.
Un ejemplo de un herbicida selectivo de arroz que
puede incluirse es propanil, un ejemplo de un regulador del
crecimiento de las plantas para uso en algodón es "Pix", y los
ejemplos de fungicidas para uso en arroz incluyen blasticidas tales
como blasticidin-S. La relación entre el compuesto
de fórmula (I) y el otro ingrediente activo en la composición
dependerá de varios factores que incluyen el tipo de diana, el
efecto requerido de la mezcla, etc. Sin embargo, en general, el
ingrediente activo adicional de la composición se aplicará en
aproximadamente la proporción en la que se emplea habitualmente, o
en una proporción ligeramente inferior si se produce un efecto
sinérgico.
La invención se ilustra por los siguientes
ejemplos. Los ejemplos 6, 7, 11-25 y 27 ilustran la
preparación de una serie de compuestos de fórmula (I), mientras que
los Ejemplos 1-5, 8-10 y 26 se
incluyen sólo con fines ilustrativos. Los ejemplos
28-35 ilustran composiciones adecuadas para la
aplicación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la
invención. Se hace referencia a los siguientes ingredientes por
medio sus marcas comerciales registradas y tienen las composiciones
mostradas a continuación:
| Marca Comercial Registrada | Composición |
| Synperonic NP8} | Condensado de nonilfenol-óxido de etileno |
| Synperonic NP13} | |
| Synperonic OP10} | |
| Aromasol H | Disolvente de alquilbenceno |
| Solvesso 200 | Diluyente orgánico inerte |
| Keltrol | Polisacárido |
Los datos de RMN seleccionados y los datos de los
puntos de fusión se presentan en los ejemplos. En el caso de los
datos de RMN, no se ha intentado indicar todas las absorciones. A lo
largo de los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
| pf = | punto de fusión (sin corregir) | ppm = | partes por millón |
| s = | singlete | t = | triplete |
| d = | doblete | q = | cuartete |
| dd = | doblete de dobletes | dt = | doblete de tripletes |
| tt = | triplete de tripletes | d a = | doblete ancho |
| m = | multiplete |
Esta ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano
Etapa
1
Se enfriaron
9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ona^{1,2}
(5,6 g), isocianuro de
(4-tolilsulfonil)metilo (8,8 g) y etanol
anhidro (10 ml) en dimetoxietano seco (150 ml) a 0ºC en una
atmósfera de nitrógeno. A la solución agitada se le añadió
terc-butóxido potásico (10,1 g) a una velocidad tal como para
mantener la temperatura por debajo de 10ºC. Una vez completada la
adición, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y
se agitó durante 40 horas. Se añadieron en porciones más isocianuro
de (4-tolilsulfonil)-metilo (19 g) y
terc-butóxido potásico (1,2 g) durante los siguientes 5 días
para completar la reacción. El disolvente se evaporó a presión
reducida, el residuo se trató con carbonato sódico acuoso y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con carbonato sódico acuoso, se secó (sulfato
de magnesio) y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar
un aceite pardo. El aceite se extrajo repetidamente con hexano
caliente y los extractos combinados se evaporaron a presión reducida
y el residuo se fraccionó por cromatografía (sílice, metanol al 2%
en diclorometano) para dar
exo-3-ciano-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano
(1,1 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,45-1,58 (2H, m); 1,60-1,65 (2H,
m); 1,80-1,90 (2H, m), 2,00-2,15
(2H, m), 2,20-2,35 (2H, m); 2,50 (3H, s); 2,88 (2H,
m); 3,25-3,40 (1H, m) ppm.
1. A.T. Bottini y J. Gal. J Org.
Chem. 36 1718 (1971)
2. J.R. Wiseman, H.O. Krabbenhoft,
R.E. Lee J. Org. Chem. 42 629 (1977)
Etapa
2
Se agitaron
exo-3-ciano-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano
(0,9 g) y 3,5-dicloropiridina (0,89 g) en
tetrahidrofurano seco (10 ml) a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno y se trataron gota a gota con
bis(trimetilsilil)amida de litio (7 ml de una solución
en tetrahidrofurano, 1 M). La reacción se mantuvo a
temperatura ambiente durante 18 horas y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50
ml), se extrajo con ácido clorhídrico (2 x 50 ml, 2 M) y las
fracciones acuosas combinadas se separaron y se basificaron con
carbonato potásico seguido de extracción con acetato de etilo (2 x
50 ml). Las fracciones orgánicas se secaron (sulfato de magnesio) y
se evaporaron a presión reducida para dar un aceite pardo que se
fraccionó usando cromatografía de capa fina (sílice, metanol al 10%
en diclorometano) para dar el producto requerido (0,36 g) en forma
de un sólido céreo, p.f. 110-114ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,15-1,25 (2H, m); 1,90-2,30 (9H,
m); 3,00 (2H, m); 7,75 (1H, m); 8,45 (1H, d); 8,60 (1H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
9-(3-clorobencil)-exo-3-ciano-9-azabiciclo[3.3.1]nonano.
Etapa
1
Se agitó
2-etoxi-3,4-dihidropirano
(38,4 g) en agua (120 ml) a temperatura ambiente y se trató con
ácido clorhídrico concentrado (13,2 ml) durante 1 hora para dar una
solución incolora de glutaraldehído. Se trató
3-clorobencilamina (42,5 g) con ácido clorhídrico
concentrado (30 ml) y agua (200 ml) para dar una suspensión de la
sal de clorhidrato que se añadió a la solución anterior a
temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió ácido acetona
1,3-dicarboxílico (49,8 g) en agua (400 ml) seguido
de una solución tampón preparada a partir de hidrogenofosfato
disódico (23,3 g) e hidróxido sódico (4,5 g) en agua (120 ml). Se
añadió tetrahidrofurano (200 ml) para disolver la goma que se había
producido y la mezcla se agitó durante 18 horas, tiempo después del
cual cesó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se trató
con carbonato sódico acuoso saturado para dar una solución de pH 10,
que se extrajo con éter dietílico (2 x 500 ml). Los extractos se
combinaron, se lavaron con agua, se secaron (sulfato de magnesio) y
se evaporaron a presión reducida para dar una goma que se fraccionó
mediante la elución a través de una columna de sílice usando
hexano/acetato de etilo [acetato de etilo del 5% al 30% en volumen]
para dar
9-(3-clorobencil)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ona,
35 g, p.f. 74-5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,55 (4H, m);
1,95 (2H, m); 2,28 (2H, d); 2,75 (2H, dd); 3,30 (2H, m), 3,90 (2H,
s); 7,25 (3H, m); 7,43 (1H, m) ppm.
Etapa
2
Se disolvió terc-butóxido potásico (6,4 g)
con agitación en 1,2-dimetoxietano seco (60 ml) y se
enfrió a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente
metilisocianuro de 4-tolilsulfonilo (8,0 g) en
1,2-dimetoxietano seco (80 ml) a 0ºC y se agitó
durante 1 hora. Se añadió el material de la etapa 1 (5,0 g) en
1,2-dimetoxietano seco (40 ml) durante 2 horas, se
dejó que la reacción se calentara gradualmente a la temperatura
ambiente y se agitó durante 18 horas más. A la mezcla de reacción se
le añadió más metilisocianuro de 4-tolilsulfonilo
(2,0 g) y se agitó durante 4 horas más. Se añadió agua (100 ml) y el
disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite pardo
que se repartió entre agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml), las
fases separaron y la fracción acuosa se extrajo de nuevo con acetato
de etilo (3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secó
(sulfato de magnesio) y se evaporó a presión reducida para dar un
aceite de color pardo oscuro que se fraccionó mediante elución a
través de una columna de sílice con acetato de etilo al 20%/hexano
para dar el producto requerido en forma de un aceite incoloro, 1,7
g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,50 (2H, m);
1,70 (2H, m); 1,90 (2H, m); 2,20 (2H, m); 2,85 (2H, m ancho); 3,35
(1H, m); 3,80 (2H, s); 7,20 (3H, m); 7,40 (1H, s) ppm.
Las siguientes cetonas se prepararon usando un
procedimiento similar al del ejemplo 2, etapa 1:
9-(2-Metilpropil)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ona;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,90 (6H, d); 1,50 (4H, m); 1,70
(1H, m); 1,90 (2H, m); 2,20 (2H, d); 2,40 (2H, d); 2,65 (2H, dd);
3,30 (2H, m) ppm.
9-Alil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ona;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,50 (4H, m); 1,90 (2H, m); 2,20
(2H, d); 2,70 (2H, dd); 3,35 (4H, dd); 5,15 (1H, dd); 5,25 (1H, dt);
5,90 (1H, m) ppm.
9-(2,2,2-Trifluoroetil)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ona:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,60 (4H, m); 1,90 (2H, m); 2,30
(2H, dd); 2,70 (2H, dd); 3,20 (2H, c); 3,40 (2H, m) ppm.
Los siguientes nitrilos se prepararon a partir de
las correspondientes cetonas usando un procedimiento similar al del
ejemplo 2, etapa 2:
exo-9-Bencil-3-ciano-9-azabiciclo[3.3.1]nonano
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,42-1,55 (2H,
m), 1,68-1,80 (2H, m); 1,85-1,94
(2H, m); 2,00-2,15 (2H, m);
2,18-2,30 (2H, m); 2,85-2,92 (2H,
m); 3,30-3,45 (1H, m); 3,85 (2H, s);
7,20-7,40 (5H, m) ppm, obtenido a partir de
9-bencil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ona^{2}.
9-Alil-exo-3-ciano-9-azabiciclo[3.3.1]nonano:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,50 (2H, m), 1,70 (2H, m); 1,85
(2H, m), 2,00 (2H, m); 2,20 (2H, m); 2,90 (2H, m); 3,30 (2H, dd);
3,35 (1H, m); 5,10 (1H, dd); 5,20 (1H, dt); 5,80 (1H, m) ppm.
exo-3-Ciano-9-(2-metilpropil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,9 (6H, d); 1,45 (2H, m); 1,60
(1H, m); 1,70 (2H, m); 1,85 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,20 (2H, m);
2,35 (2H, d), 2,80 (2H, m); 3,30 (1H, m) ppm.
exo-3-Ciano-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,50 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,90
(4H, dd); 2,20 (2H, m); 2,90 (2H, c ancho); 3,10 (2H, c), 3,35 (1H,
m) ppm.
Los siguientes compuestos se prepararon usando un
procedimiento similar al del ejemplo 1, etapa 2, a partir de los
correspondientes nitrilos:
9-Bencil-exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-9-azabiciclo[3.3.1]nonano,
(aceite incoloro): ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,15 (2H, m);
1,95-2,30 (6H, m), 2,85-3,10 (4H,
m), 3,60 (2H, s); 6,60 (2H, m); 7,15 (3H, m); 7,68 (1H, m); 8,55
(1H, d); 8,64 (1H, d) ppm.
9-Alil-exo3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-9-azabiciclo[3.3.1]nonano.
9-(3-Clorobencil)-exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-9-azabiciclo[3.3.1]nonano.
exo-3-(5-Cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,30 (2H, dd);
1,60-1,90 (6H, m); 2,30 (2H, dd); 3,00 (2H, c); 3,15
(2H, m ancho); 7,50 (1H, t); 8,50 (1H, d); 8,65 (1H, d) ppm.
exo-3-(5-Cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-9-(2-metilpropil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano.
exo-3-(6-Cloropirazin-2-il)-endo-3-ciano-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,25 (2H, m); 1,70 (3H, m); 2,10
(2H, m); 2,20 (2H, m); 3,10 (2H, multiplete ancho); 3,45 (2H, m),
3,85 (2H, c); 8,45 (1H, s); 8,75 (1H, s) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-9-carboniloxivinil-9-azabiciclo[3.3.
1]nonano.
1]nonano.
Se disolvió
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano
(1,0 g) en 1,2-dicloroetano seco (15 ml) a 0ºC con
agitación en una atmósfera de nitrógeno y se trató con una solución
de cloroformiato de vinilo (0,45 g) en
1,2-dicloroetano seco (5 ml). La mezcla de reacción
se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, se
añadió 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,005 g), se agitó durante
2 horas más y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre éter dietílico (200
ml) y ácido clorhídrico (2 M), la fase orgánica se separó y
se lavó con agua, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a
presión reducida para dar el producto requerido en forma de una goma
de color pardo pálido, 0,36 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,30 (2H, m);
1,70 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,30 (2H, m); 2,95 (2H, m); 4,55 (2H,
m); 4,42 (1H, dd); 4,68 (1H, dd); 6,85 (1H, dd), 7,70 (1H, dd); 8,50
(1H, d); 8,60 (1H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-9-azabiciclo[3.3.1]nonano.
El producto de ejemplo 3 (0,24 g) se disolvió en
metanol (1 ml) que contenía ácido clorhídrico (5 ml, 2 M)
con agitación y se calentó a 90-100ºC durante 2,5
horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con
un solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó
(sulfato de magnesio) y se evaporó a presión reducida para dar una
goma que se fraccionó por cromatografía de capa fina (sílice,
metanol al 10% en diclorometano) para dar el producto requerido en
forma de una goma de color pardo pálido, 0,052 g. Ion molecular
261.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-7-(5-cloropirid-3-il)-endo-7-ciano-9-aza-metil-3-oxabiciclo[3.3.1]nonano.
Etapa
1
Se añadió hidroxiacetaldehído dietilacetal (3,75
g) a hidruro sódico (0,8 g, en aceite mineral al 80%) en
tetrahidrofurano (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla
se agitó y se añadieron bromoacetaldehído dietil acetal (5,0 g) y
yoduro potásico (0,1 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 16
horas, se añadió agua y se evaporó a presión reducida. El residuo se
disolvió en éter dietílico, la fase orgánica se lavó con agua, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar
bis(2,2-dietoxietil)éter, 3,43 g, en forma de
un aceite de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,20 (1H, t);
3,60 (8H, d), 3,70 (4H, c); 4,60 (2H, t) ppm.
Etapa
2
Se calentó
bis(2,2-dietoxietil)éter (3,4 g) a reflujo
con ácido acético glacial (0,9 ml) y agua (3,5 ml) durante 45
minutos con agitación. La mezcla se enfrió, se añadió a una solución
de ortofosfato disódico (13,3 g) y ácido cítrico (3,45 g) en agua
(80 ml) y se añadió ácido acetona dicarboxílico (4,9 g) y se añadió
clorhidrato de metilamina (2,03 g). La mezcla se ajustó a pH 5
mediante la adición de una solución de hidróxido sódico al 50% y se
agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La solución de color
naranja-pardo se acidificó mediante la adición de
ácido clorhídrico concentrado y se lavó con éter dietílico. La capa
acuosa se separó, se basificó con hidróxido sódico acuoso y se
extrajo con diclorometano (10 x 80 ml). La fase orgánica combinada
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar
9-aza-9-metil-3-oxabiciclo[3.3.1]non-7-ona,
1,15 g, en forma de un sólido de color naranja, p.f.
64-67ºC.
Etapa
3
Se agitó terc-butóxido potásico (5,44 g)
en 1,2-dimetoxietano (30 ml) a 0ºC en una atmósfera
de nitrógeno y se añadió gota a gota isocianuro de
(4-tolilsulfonil)metilo (6,37 g) en
1,2-dimetoxietano seco (80 ml), manteniendo la
temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora a 0ºC, se añadió lentamente
9-aza-9-metil-3-oxabiciclo[3.3.1]non-7-ona
(2,50 g) en 1,2-dimetoxietano (40 ml) durante 1,5
horas, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión
reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada
de cloruro sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se
secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a presión reducida para dar
un aceite de color pardo que se fraccionó por cromatografía (sílice,
metanol al 2% en diclorometano) para dar
9-aza-exo-7-ciano-9-metil-3-aoxabiciclo[3.3.1]nonano,
1,12 g, en forma de un aceite pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,96 (2H, dt);
3,90 (1H, tt); 3,75 (2H, dd), 2,65 (2H, m); 2,55 (3H, s), 2,29 (2H,
m); 1,90 (2H, m) ppm.
Etapa
4
Se disolvieron
exo-7-ciano-9-aza-3-oxabiciclo[3.3.1]nonano
(0,20 g) y 3,5-dicloropiridina (0,21 g) con
agitación en tetrahidrofurano seco (5 ml) en una atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota
bis(trimetilsilil) amida de litio (1,3 ml de una solución en
tetrahidrofurano, 1 M) durante 2 horas y la mezcla de
reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se
inactivó con agua (2 ml), se evaporó a presión reducida y el residuo
pardo se repartió entre una solución acuosa saturada de cloruro
sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar un aceite
amarillo que se fraccionó por cromatografía (sílice, etanol al 10%
en acetato de etilo) para dar el producto requerido en forma de un
sólido de color amarillo pálido, 0,055 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,80 (1H, d);
8,60 (1H, d); 8,00 (1H, dd); 4,10 (2H, dt); 3,90 (2H, d); 2,80 (2H,
m); 2,55 (3H, s); 2,50 (2H, dd); 2,30 (2H, d) ppm.
Se preparó
exo-7-(5-Bromopirid-3-il)-endo-7-ciano-9-aza-9-metil-3-oxabiciclo[3.3.1]nonano
mediante un procedimiento similar usando
3,5-dibromopiridina (compuesto Nº 9 tabla I):
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,85 (1H, d
ancho); 8,65 (1H, d ancho); 8,10 (1H, t); 4,10 (2H, dt); 3,90 (2H,
d); 2,80 (2H, m); 2,55 (3H, s); 2,50 (2H, dd); 2,30 (2H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-ona
(compuesto Nº 1 tabla II)
Etapa
1
Se añadió imidazol (4,39 g) a una solución
agitada de cloruro de terc-butildimetilsililo (4,87 g) en
N,N-dimetil-
formamida seca (25 ml) a temperatura ambiente. Se añadió exo-6-hidroxi 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (ref. 3; 5,0 g) en N,N-dimetilformamida seca (25 ml), la mezcla se agitó durante 1 hora y se almacenó durante 18 horas. La reacción se vertió en agua, se extrajo con éter dietílico (tres veces), la fase orgánica combinada se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a presión reducida para dar exo-6-terc-butildimetilsililoxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona en forma de un aceite de color amarillo pálido, 8,7 g.
formamida seca (25 ml) a temperatura ambiente. Se añadió exo-6-hidroxi 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (ref. 3; 5,0 g) en N,N-dimetilformamida seca (25 ml), la mezcla se agitó durante 1 hora y se almacenó durante 18 horas. La reacción se vertió en agua, se extrajo con éter dietílico (tres veces), la fase orgánica combinada se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a presión reducida para dar exo-6-terc-butildimetilsililoxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona en forma de un aceite de color amarillo pálido, 8,7 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,05 (6H, s);
0,90 (9H, s); 2,00-2,30 (4H, m);
2,60-2,70 (2H, m); 2,68 (3H, s); 3,35 (1H, m); 3,60
(1H, m), 4,10 (1H, m) ppm.
Ref. 3. P. Nedenskov, N.
Clauson-Kaas, Acta. Chem. Scand.
8, 1295 (1954).
Etapa
2
Se agitó terc-butóxido potásico (10,84 g)
en 1,2-dimetoxietano seco (25 ml) a 0ºC en una
atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota una solución de
isocianuro de 4-tolilsulfonilmetilo (12,58 g) en
1,2-dimetoxietano seco (25 ml), manteniendo la
temperatura de reacción por debajo de 10ºC. Una vez completada la
adición, la mezcla se agitó a 0ºC durante 45 minutos y se añadió
gota a gota una solución de
exo-6-terc-butildimetilsililoxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
(8,58 g) en 1,2-dimetoxietano seco (40 ml). La
reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora más, se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se
neutralizó con ácido clorhídrico (2 M) y la mezcla se evaporó
a presión reducida para dar un sólido pardo. El sólido se extrajo
con hexano (tres veces) y los extractos de hexano combinados se
evaporaron a presión reducida para dar
exo-6-terc-butildimetilsililoxi-exo-3-ciano-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(7,10 g) en forma de un aceite de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,05 (6H, s);
0,80 (9H, s); 1,55-2,15 (6H, m);
2,35-2,50 (1H, m), 2,49 (3H, s); 2,95 (1H, m); 3,30
(1H, m); 4,10 (1H, m) ppm.
Etapa
3
El producto de la etapa 2 (6,70 g) se disolvió en
tetrahidrofurano seco (70 ml) que contenía
3,5-dibromopiridina (5,75 g) a 0ºC en una atmósfera
de nitrógeno con agitación. A la solución se le añadió gota a gota
bis-(trimetilsilil)amida de litio (24,3 ml de una solución en
tetrahidrofurano, 1 M), manteniendo la temperatura de reacción por
debajo de 5ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se dejó
calentar a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de
reacción se trató con más 3,5-dibromopiridina (0,86
g), se agitó durante 7 horas y se almacenó durante 18 horas. La
mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (tres
veces), la fase orgánica combinada se secó (sulfato de magnesio) y
se evaporó a presión reducida para dar un aceite pardo. El aceite se
fraccionó por cromatografía (sílice, metanol al
5-10% en volumen en diclorometano) para dar
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-exo-6-terc-butildimetilsililoxi-endo-3-ciano-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(compuesto Nº 1 tabla III), 6,19 g, en forma de un sólido incoloro,
p.f. 86-7ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,15 (6H, s);
0,90 (9H, s); 2,10-2,35 (5H, m); 2,60 (1H, c); 2,80
(1H, c); 3,20 (1H, m); 3,55 (1H, m); 5,00 (1H, m); 7,99 (1H, t);
8,60 (1H, d); 8,72 (1H, d) ppm.
Se preparó
exo-6-terc-butildimetilsililoxi-exo-3-(5-cloropirid-3-il)-3-endo-ciano-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(compuesto Nº 2 tabla III) mediante un procedimiento similar a
partir de 3,5-dicloropiridina, sólido incoloro; p.f.
82-83,5ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,12
(6H, s); 0,90 (9H, s), 2,10-2,40 (5H, m); 2,60 (3H,
s); 2,80 (1H, c); 3,20 (1H, m); 3,55 (1H, m); 5,00 (1H, m); 7,85
(1H, t); 8,52 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
Se preparó
exo-6-terc-butildimetilsililoxi-exo-3-(6-cloropirazin-2-il)-endo-3-ciano-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(compuesto Nº 3 tabla III) mediante un procedimiento similar a
partir de 2,6-dicloropirazina; sólido amarillo;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,15 (6H, s); 0,90 (9H, s);
200-2,30 (3H, m); 2,50 (2H, d); 2,60 (3H, s); 2,80
(1H, dd); 3,22 (1H, m); 3,55 (1H, m); 5,00 (1H, m); 8,58 (1H, s);
8,80 (1H, s) ppm.
Etapa
4
Se trató
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-exo-6-terc-butildimetilsililoxi-endo-3-ciano-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(1,0 g) en tetrahidrofurano (2 ml) con ácido clorhídrico acuoso (5
ml, 4 M) con agitación a temperatura ambiente durante 20
horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de carbonato
sódico y se evaporó a presión reducida. El sólido residual se
extrajo con propan-2-ol, los
materiales insolubles se filtraron de la solución y el filtrado se
evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con hexano y se
filtró para dar
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-exo-6-hidroxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(compuesto Nº 4 tabla III), 0,45 g, en forma de un sólido incoloro,
p.f. 191,5-193,5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,00-2,35 (5H, m); 2,60 (3H, s); 2,90 (2H, c); 3,30
(1H, s); 3,55 (1H, m); 5,00 (1H, m); 8,00 (1H, t); 8,65 (1H, d);
8,75 (1H, d) ppm.
Se preparó
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-3-exo-6-hidroxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(compuesto Nº 5 tabla III) mediante un procedimiento similar, sólido
incoloro, p.f. 172,5ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,00-2,40 (5H, m); 2,60 (3H, s); 2,90 (1H, c); 3,30
(1H, s ancho); 3,55 (1H, m); 5,00 (1H, m); 7,85 (1H, t); 8,55 (1H,
d); 8,70 (1H, d) ppm. Ion molecular (MH^{+}) 278.
Se preparó
exo-3-(6-cloropirazin-2-il)-endo-3-ciano-exo-6-hidroxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(compuesto Nº 6 tabla III) usando un procedimiento similar, sólido
incoloro, p.f. 179-180ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,85 (1H, dd); 2,00 (1H, dd); 2,05-2,20
(1H, m); 2,20-2,30 (1H, m);
2,50-2,70 (2H, m); 2,60 (3H, s); 2,95 (1H, c); 3,30
(1H, m); 3,55 (1H, m); 4,90 (1H, m); 8,60 (1H, s); 8,85 (1H, s) ppm.
Ion molecular 278.
Etapa
5
Se agitó
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-exo-6-hidroxi-8-metil-8-azabiciclo-[3.2.1]octano
(0,500 g) en diclorometano seco (5 ml) y se trató con
4-N,N-dimetilaminopiridina (0,209 g) y clorotionoformiato de
4-tolilo (0,29 ml) a temperatura ambiente. La
reacción se agitó durante 10 horas y se almacenó durante 2 días. La
mezcla se diluyó con hexano, se filtró y el filtrado se evaporó a
presión reducida. El residuo se fraccionó por cromatografía (sílice:
diclorometano - metanol al 5% en volumen en diclorometano) para dar
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-8-metil-exo-6-(tiono-4-toliloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano,
0,44 g en forma de un sólido cristalino incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,20-2,40 (3H, m); 2,39 (3H, s);
2,50-2,65 (2H, m); 2,55 (3H, s); 3,00 (1H, c);
3,60-3,70 (2H, m); 6,25 (1H, m); 7,00 (2H, d); 7,20
(2H, d); 8,00 (1H, t); 8,65 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm.
Se preparó
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-metil-exo-6-(tiono-4-toliloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
de
una forma similar, sólido incoloro, a partir del correspondiente intermedio.
una forma similar, sólido incoloro, a partir del correspondiente intermedio.
Se preparó
exo-3-(6-cloropirazin-2-il)-endo-3-ciano-8-metil-exo-6-(tiono-4-toliloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
de una forma similar, sólido incoloro, a partir del correspondiente
intermedio.
Etapa
6
El producto de la etapa 5 (0,43 g) se disolvió en
xileno seco (10 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas en una
atmósfera de nitrógeno. El xileno se evaporó a presión reducida y la
goma residual se disolvió en éter dietílico y se lavó con una
solución acuosa de carbonato sódico. La fase acuosa se extrajo de
nuevo con éter dietílico (cuatro veces) y la fase orgánica combinada
se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a presión reducida para
dar una goma de color naranja que se fraccionó por cromatografía
(sílice, metanol al 15% en diclorometano) para dar una goma de color
amarillo. La goma amarilla se disolvió en ácido clorhídrico acuoso
(2 M), se extrajo con acetato de etilo (tres veces), la fase
ácida se separó y se basificó con una solución acuosa de carbonato
sódico. La fase básica acuosa se extrajo con acetato de etilo (cinco
veces), los extractos se combinaron, se secaron (sulfato de
magnesio) y se evaporaron a presión reducida para dar
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-ona,
0,15 g, en forma de un sólido incoloro, p.f.
106-8ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,20-2,35 (7H, m); 3,65 (2H, m); 6,25 (2H, s); 8,02
(1H, t); 8,61 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm.
Los siguientes compuestos se prepararon usando un
procedimiento similar:
exo-3-(5-Cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 2 tabla II), sólido incoloro; p.f.
107,0-108,5ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,20-2,40 (4H, m); 2,30 (3H, s); 3,65 (2H, m); 6,25
(2H, s); 7,90 (1H, t); 8,50 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
exo-3-(6-Cloropirid-2-il)-endo-3-ciano-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 3 tabla II), sólido incoloro; p.f.
107,0-109ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,15
(2H, dd); 2,30 (3H, s); 2,55 (2H, dd); 3,70 (2H, m); 6,30 (2H, s);
8,55 (1H, s); 8,80 (1H, s) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
endo-3-ciano-8-metil-exo-3-(pirid-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 4 tabla II).
Etapa
1
Se disolvió
exo-6-hidroxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
(1,0 g) en 1,2-dimetoxietano seco (25 ml) en una
atmósfera de nitrógeno con agitación, se trató con isocianuro de
4-tolilsulfonilmetilo (1,64 g) y se añadió etanol
(0,62 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió en porciones
terc-butóxido potásico (2,46 g), manteniendo la
temperatura de reacción por debajo de 10ºC. La reacción se agitó a 0
5ºC durante 2 horas, se filtró y el material insoluble se lavó con
1,2-dimetoxietano. El filtrado combinado se evaporó
a presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía
(sílice, metanol al 10% en volumen en diclorometano) para dar
exo-3-ciano-exo-6-hidroxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]-octano,
0,265 g en forma de un sólido incoloro, p.f.
120,0-121,5ºC.
Etapa
2
El producto de la etapa 1 (0,065 g) en
tetrahidrofurano seco (2,0 ml) se trató con diisopropilamida
de litio [preparada a partir de n-butil litio (0,34 ml,
solución en hexano, 2,5 M) y disopropilamina (0,087
g)] en tetrahidrofurano seco (2,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno
con agitación a -78ºC. La mezcla se agitó a -28ºC durante 30
minutos, se enfrió de nuevo a -78ºC, se añadió gota a gota una
solución de 3-fluoropiridina (0,038 g) en
tetrahidrofurano seco (1,0 ml) y la reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
trató con agua, se extrajo con diclorometano (tres veces), los
extractos se combinaron, se lavaron con una solución saturada de
cloruro sódico, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a
presión reducida. El residuo se fraccionó por cromatografía (sílice,
metanol al 20% en volumen en diclorometano) para dar
endo-3-ciano-exo-6-hidroxi-8-metil-exo-3-(pirid-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
en forma de un sólido incoloro, 0,047 g, p.f.
123-125ºC.
Etapa
3
Se disolvió trifluoruro de dietilaminoazufre
(0,022 g) en diclorometano seco (0,5 ml) a 0ºC con agitación y se
añadió gota a gota
endo-3-ciano-exo-6-hidroxi-8-metil-exo-3-(pirid-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(0,030 g) en diclorometano seco (0,5 ml). La mezcla se agitó durante
10 minutos a 0ºC, se dejó calentar a temperatura ambiente, se enfrió
de nuevo a 0ºC, se añadió más trifluoruro de dietilaminoazufre
(0,010 ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con agua, se
extrajo con diclorometano (tres veces), la fase orgánica combinada
se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó
(sulfato de magnesio) y se evaporó a presión reducida para dar un
aceite. El aceite se fraccionó por cromatografía (sílice, metanol al
10% en volumen en diclorometano) para dar
endo-3-ciano-8-metil-exo-3-(pirid-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno,
0,006 g, en forma de un sólido incoloro, p.f.
64-65ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,20-2,40 (4H, m); 2,30 (3H, s); 3,65 (2H, m); 6,25
(2H, s); 7,30 (1H, dd); 7,90 (1H, dt); 8,55 (1H, dd); 8,82 (1H, d)
ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-exo-6-fluoro-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
Se enfrió
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-exo-6-hidroxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(0,50 g) en
fluoruro de hidrógeno anhidro (5 g) a -70ºC con agitación y se añadió tetrafluoruro de azufre (2 g). La mezcla de reacción se agitó a -70ºC durante 3 horas, se calentó a temperatura ambiente dejando que los componentes volátiles se eliminaran y la solución de color amarillo pálido restante se vertió en hielo (100 mg). La mezcla acuosa se basificó con hidróxido sódico acuoso (2 M), se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml) y la fase orgánica combinada se extrajo de nuevo con ácido clorhídrico (2 x 10 ml; 2 M). La fase ácida acuosa combinada se evaporó a presión reducida para dar un sólido de color amarillo pálido, 0,52 g. El sólido se trató con una solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a presión reducida para dar una goma, 0,32 g, que se fraccionó por cromatografía (sílice, metanol al 10% en diclorometano) para dar el producto requerido en forma de un sólido incoloro, 0,11 g, p.f. 112-113ºC.
fluoruro de hidrógeno anhidro (5 g) a -70ºC con agitación y se añadió tetrafluoruro de azufre (2 g). La mezcla de reacción se agitó a -70ºC durante 3 horas, se calentó a temperatura ambiente dejando que los componentes volátiles se eliminaran y la solución de color amarillo pálido restante se vertió en hielo (100 mg). La mezcla acuosa se basificó con hidróxido sódico acuoso (2 M), se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml) y la fase orgánica combinada se extrajo de nuevo con ácido clorhídrico (2 x 10 ml; 2 M). La fase ácida acuosa combinada se evaporó a presión reducida para dar un sólido de color amarillo pálido, 0,52 g. El sólido se trató con una solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a presión reducida para dar una goma, 0,32 g, que se fraccionó por cromatografía (sílice, metanol al 10% en diclorometano) para dar el producto requerido en forma de un sólido incoloro, 0,11 g, p.f. 112-113ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,15-2,35 (4H, m); 2,40-2,65 (1H,
m); 2,55 (3H, t); 2,85-3,00 (1H, m);
3,50-3,70 (2H, m); 5,20 y 5,90 (1H, dos m); 7,99
(1H, t); 8,65 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ona.
A una solución agitada de dimetil sulfóxido (0,33
ml, seco) en diclorometano seco (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno
a -78ºC se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,23 ml),
manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -60ºC. La
mezcla se agitó durante 0,25 horas y se añadió gota a gota una
solución de
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-exo-6-hidroxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(0,50 g) en diclorometano seco (8 ml) a -60ºC y se agitó durante 2
horas. Después se añadió gota a gota trietilamina (0,87 ml, seco),
la reacción se agitó durante 0,25 horas a -60ºC y se dejó calentar
lentamente a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se
vertió en agua, se extrajo con diclorometano (tres veces), la fase
orgánica combinada se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a
presión reducida para dar una goma naranja, 0,40 g. La goma se
fraccionó por cromatografía (sílice; metanol al 10% en
diclorometano) para dar el producto requerido en forma de un sólido
blanquecino, 0,23 g, p.f. 147-149ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,35-2,65 (7H, m); 2,70-2,95 (2H,
m); 3,15 (1H, m); 3,75 (1H, m); 8,00 (1H, t); 8,68 (1H, d); 8,75
(1H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-6,6-difluoro-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
Se disolvió
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ona
(0,50 g) en trifluoruro de dietilaminoazufre (5,0 ml) a temperatura
ambiente con agitación en una atmósfera de nitrógeno. La solución se
calentó a 30ºC durante 6 horas y se almacenó a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió gota a gota en
hielo, se neutralizó con una solución acuosa de carbonato sódico, se
extrajo con acetato de etilo (tres veces), se secó (sulfato de
magnesio) y se evaporó a presión reducida para dar el producto
requerido en forma de un sólido blanquecino, 0,33 g. El sólido se
fraccionó adicionalmente por cromatografía (sílice, metanol al 5% en
diclorometano) para dar el producto requerido en forma de un sólido
incoloro, 0,268 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,20-2,35 (2H, m); 2,40-2,60 (5H,
m); 2,70-3,00 (2H, m); 3,30 (1H, m); 3,60 (1H, m);
8,05 (1H, t); 8,65 (1H, d); 8,80 (1H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 5 tabla II).
Etapa
1
Se disolvió
2,5-dimetoxi-2,5-dihidrofuran
(97,5 g) en agua (650 ml) y se trató con ácido clorhídrico acuoso
(3,75 ml, 2 M) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
calentó a 96ºC con agitación y se destiló metanol acuoso
(aproximadamente 100 ml) del recipiente de reacción hasta que la
solución de reacción alcanzó 98-99ºC. La reacción se
enfrió a temperatura ambiente, se añadió ácido acetona dicarboxílico
(146 g) en una porción seguido de una solución de hidrogenofosfato
sódico (53,25 g) e hidróxido sódico (15,0 g) en agua (500 ml). Se
añadió 1,4-dioxano (100 ml) y se añadió gota a gota
una solución de clorhidrato de bencilamina (71,75 g) en agua (300
ml) durante 10 minutos. La mezcla se agitó rápidamente durante 4
horas más, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (2 M),
se añadió diclorometano (500 ml) y la mezcla de reacción se agitó
durante 10 minutos. La fase acuosa se decantó de la goma parda
residual, se filtró a través de una capa de kieselguhr y el filtrado
se extrajo con diclorometano (3 x 500 ml). La fase acuosa se
recogió, se basificó con carbonato potásico y se extrajo con acetato
de etilo (3 x 1000 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se
secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a presión reducida
para dar un aceite pardo, 55 g, que contenía una mezcla de
exo-6-hidroxi-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
(relación 7:1).
Etapa
2
Se disolvió cloruro de
terc-butildimetilsililo (26,5 g) en
N,N-dimetilformamida (400 ml, seco) con agitación en una
atmósfera de nitrógeno y se añadió imidazol (25,0 g) en porciones.
La mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió una solución del
producto de la etapa 1 (55 g) en N,N-dimetilformamida (250
ml, seco). La mezcla se reacción de color pardo oscuro se agitó a
temperatura ambiente durante 3 hors, se almacenó durante 18 horas y
se vertió en agua (2.500 ml). El producto se extrajo en hexano (3 x
800 ml), las fases orgánicas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y se
secaron (sulfato sódico). El disolvente se evaporó a presión
reducida para dar un aceite pardo, 44,5 g, que contenía una mezcla
de exo- y
endo-6-terc-butildimetilsililoxi-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
(relación 7:1).
Etapa
3
El material de la etapa 2 (44 g) en
1,2-dimetoxietano (160 ml, seco) que contenía
isocianuro de 4-tolilsulfonilmetilo (41 g) se añadió
gota a gota durante 1,5 horas a una mezcla de terc-butóxido
potásico (19,0 g) y etóxido sódico (14,5 g) en
1,2-dimetoxietano (140 ml, seco) a 40ºC en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 hora a 40ºC y
se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas
más. La mezcla se vertió en agua (1.500 ml), se extrajo con hexano
(2 x 750 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua
(400 ml) y se secaron (sulfato sódico). El disolvente se evaporó a
presión reducida para dar una goma parda, 39,7 g, que contenía una
mezcla de exo- y
endo-6-terc-butildimetilsililoxi-8-bencil-exo-3-ciano-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(relación 7:1).
Etapa
4
El producto de la etapa 3 (15,0 g) se disolvió en
tetrahidrofurano seco (100 ml) que contenía
3,5-dicloropiridina (4,30 g) a 0ºC en una atmósfera
de nitrógeno con agitación. A la solución se le añadió gota a gota
bis-(trimetilsilil)amida de litio (38,0 ml de una solución en
tetrahidrofurano, 1 M) durante 1 hora, manteniendo la
temperatura por debajo de 5ºC. La reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de
reacción se trató con la adición de más
bis-(trimetilsilil)amida de litio (7,0 ml de una solución en
tetrahidrofurano, 1 M) durante 2 horas a temperatura
ambiente, se agitó durante 6 horas y se almacenó durante 18 horas.
La mezcla se vertió en agua (500 ml), se extrajo con hexano (2 x 400
ml), la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó (sulfato
sódico) y se evaporó a presión reducida para dar un aceite pardo,
18,5 g. El aceite se fraccionó por cromatografía (sílice,
hexano/acetato de etilo 10:1 en volumen) para dar
8-bencil-exo-6-terc-butildimetilsililoxi-exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-azabiciclo[3.2.1]octano,
en forma de un aceite de color amarillo, 7,8 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,15 (6H, dos
s); 0,90 (9H, s); 2,19-2,40 (5H, m);
2,80-2,90 (1H, c); 3,30 (1H, m); 3,60 (1H, m);
3,90-4,10 (2H, c); 5,05 (1H, dd);
7,20-7,45 (5H, m); 7,80 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70
(1H, d) ppm.
Etapa
5
El producto de la etapa 4 (4,92 g) se disolvió en
tetrahidrofurano (20 ml) con agitación, se añadió ácido clorhídrico
acuoso (30 ml, 4 M) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas y se almacenó durante 3 días. La mezcla se
diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (tres veces) y la
fase acuosa ácida se separó y se basificó con carbonato sódico. La
fase acuosa básica se extrajo con diclorometano (tres veces), se
secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a presión reducida para dar
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-exo-6-hidroxi-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
en forma de un sólido blanquecino, 2,71 g, p.f.
162,6-164,5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,00 (1H, d);
2,10-2,40 (4H, m); 2,95 (1H, c); 3,40 (1H, m); 3,60
(1H, m); 4,00 (2H, c); 5,05 (1H, m); 7,20-7,40 (5H,
m); 7,85 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
Etapa
6
El producto de la etapa 5 (2,61 g) se suspendió
en diclorometano (30 ml) que contenía
4-dimetilaminopiridina (0,99 g) con agitación a
temperatura ambiente. Se añadió gota a gota clorotionoformiato de
4-tolilo (1,25 ml) y la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en
agua, se extrajo con diclorometano (tres veces), la fase orgánica se
secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a presión reducida para dar
un aceite pardo que contenía
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-exo-6-(tiono-4-toliloxi)-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octano,
que se usó en la etapa 7 sin purificación adicional.
Etapa
7
El producto de la etapa 6 (4,5 g) se disolvió en
xileno (40 ml, seco) y se calentó a 160ºC durante 18 horas en una
atmósfera de nitrógeno con agitación. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se trató con ácido clorhídrico acuoso (2
M) hasta que fue fuertemente ácida y se extrajo con acetato
de etilo (tres veces). La fase acuosa ácida se separó, se basificó
con carbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo (tres veces) y
las fases orgánicas se combinaron y se secaron (sulfato de
magnesio). El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el
producto requerido en forma de un sólido blanquecino, 2,20 g. Una
porción (0,2 g) se fraccionó por cromatografía de capa fina (sílice,
hexano/acetato de etilo 1:1 en volumen) para dar una muestra
analíticamente pura del producto requerido, (0,15 g), sólido
incoloro, p.f. 130-1ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,20-2,40 (4H, m); 3,60 (2H, s); 3,75 (2H, m); 6,30
(2H, s); 7,20-7,40 (5H, m); 7,85 (1H, t); 8,55 (1H,
d); 8,75 (1H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 6 tabla II).
El producto del ejemplo 11, etapa 7 (2,0 g) se
disolvió en monofluorobenceno (20 ml, seco) que contenía
azodicarboxilato de dietilo (1,5 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo con agitación durante 5 días. Se añadió más azodicarboxilato
de dietilo (1,5 ml), la reacción se calentó durante 2 días más y se
almacenó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los componentes
volátiles se evaporaron a presión reducida para dar una goma de
color naranja parda que se disolvió en etanol (20 ml) y que contenía
ácido clorhídrico acuoso (20 ml, 2 M). La solución se calentó
a reflujo con agitación durante 7 horas, se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se almacenó durante 18 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (tres
veces) y la fase acuosa ácida se separó y se basificó con carbonato
sódico. La fase acuosa básica se extrajo con acetato de etilo (tres
veces), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a presión
reducida para dar un aceite de color naranja. El aceite se fraccionó
mediante la elución a través de una columna corta de sílice con
hexano/acetato de etilo (1:1 en volumen) para retirar los
sub-productos y el diclorometano/metanol (10.1 en
volumen) para dar el producto requerido (0,7 g), sólido incoloro,
p.f. 94,5-95,5ºC. Una muestra se fraccionó
adicionalmente por cromatografía preparativa de capa fina (sílice,
metanol al 20%/diclorometano) para proporcionar una muestra
analíticamente pura, p.f. 98-100ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,15-2,40 (4H, m); 4,10 (2H, m); 6,50 (2H, m); 7,85
(1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-(2,2-difluoroetil)-8-azabiciclo[3.2.
1]oct-6-eno (compuesto Nº 7 tabla II).
1]oct-6-eno (compuesto Nº 7 tabla II).
El producto del ejemplo 11, etapa 7 (0,19 g) se
disolvió en N,N-dimetilformamida (0,4 ml, seco) que contenía
carbonato potásico (0,16 g), yoduro potásico (0,026 g) y
1-bromo-2,2-difluoroetano
(0,157 g). La mezcla se agitó y se calentó a 50ºC en un recipiente
de vidrio cerrado herméticamente durante 3 días, se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con
éter dietílico (cuatro veces), las fases orgánicas combinadas se
lavaron con una solución acuosa de cloruro sódico, se secaron
(sulfato de magnesio) y se evaporaron a presión reducida para dar un
sólido incoloro. El sólido se fraccionó por cromatografía
preparativa de capa fina (alúmina básica:éter dietílico) para dar el
producto requerido en forma de un sólido incoloro, 0,114 g, p.f.
120,0-121,5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
2,20-2,40 (4H, m); 2,65-2,80 (2H,
dt); 3,85 (2H, m); 5,70-6,10 (1H, tt); 6,30 (2H, s);
7,85 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-8-(viniloxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 8 tabla II)
Se añadió cloroformiato de vinilo (0,1 ml,
almacenado en carbonato potásico anhidro) a
1,2-dicloroetano (10 ml, seco) y la mitad del
volumen del disolvente se destiló para retirar cualquier resto de
cloruro de hidrógeno presente en el cloroformiato. A la solución a
temperatura ambiente se le añadió el producto del ejemplo 6, etapa 6
(0,100 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora y después se calentó a
reflujo durante 48 horas. A la mezcla de reacción se le añadió más
cloroformiato de vinilo (0,1 ml) y se calentó durante 48 horas más,
la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una
solución acuosa saturada de cloruro amónico. El producto se extrajo
con acetato de etilo (tres veces) y los extractos combinados se
lavaron de nuevo con una solución de cloruro amónico, se secaron
(sulfato de magnesio) y se evaporaron a presión reducida para dar un
aceite de color amarillo. El aceite se fraccionó por cromatografía
preparativa de capa fina (sílice: hexano/acetato de etilo 1:1 en
volumen) para dar el producto requerido en forma de un aceite de
color amarillo pálido, 0,057 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,20-2,45 (4H, m); 4,55 (1H, dd); 4,85 (1H, dd);
4,95 (2H, m); 6,45 (2H, d a); 7,25 (1H, t); 7,90 (1H, t); 8,62 (2H,
dos d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 9 tabla II)
El producto del ejemplo 6, etapa 6 (0,150 g) se
disolvió en fluorobenceno (2 ml, seco) que contenía azodicarboxilato
de dietilo (0,12 ml) y se calentó a reflujo con agitación durante 18
horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó a
presión reducida, el aceite de color amarillo residual se disolvió
en etanol (2 ml) que contenía ácido clorhídrico acuoso (2 ml, 2
M), se calentó a reflujo durante 4 horas y se dejó enfriar a
temperatura ambiente. La mezcla se vertió en ácido clorhídrico
diluido y se extrajo con diclorometano (tres veces) y la fase acuosa
ácida se basificó con carbonato sódico. La fase acuosa básica se
extrajo con diclorometano (tres veces), los extractos combinados se
lavaron con una solución acuosa de cloruro sódico, se secaron
(sulfato de magnesio) y se evaporaron a presión reducida para dar
una goma de color amarillo. La goma se fraccionó por cromatografía
preparativa de capa fina (sílice; metanol al 20%/diclorometano) para
dar el producto requerido en forma de un sólido incoloro, 0,078 g,
p.f. 150-151ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,15-2,35 (4H, m); 4,10 (2H, m); 6,50 (2H, s); 8,05
(1H, t); 8,62 (1H, d); 8,78 (1H, d)ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
8-alil-exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 10 tabla II)
El producto del ejemplo 15 (0,200 g) se disolvió
en etanol (5 ml, seco) que contenía carbonato potásico anhidro
(0,095 g) y bromuro de alilo (0,1 ml). La mezcla se agitó, se
calentó a reflujo durante 7 horas y se dejó enfriar a temperatura
ambiente durante 18 horas. El material inorgánico insoluble se
retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida
para dar un aceite de color amarillo que se fraccionó por
cromatografía preparativa de capa fina (sílice: metanol al
5%/diclorometano) para dar el producto requerido en forma de un
sólido blanquecino, 0,123 g, p.f. 84,5-85,5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,25 (4H, m);
3,00 (2H, d); 3,80 (2H, m); 5,20 (2H; m); 5,80-5,95
(1H, m); 6,25 (2H, s); 8,00 (1H, t); 8,60 (1H, d); 8,75 (1H, d)
ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-8-(2,2,2-trifluoroetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 11 tabla II).
Se disolvió 2,2,2-trifluoroetanol
(0,050 ml) en diclorometano (2 ml, seco) que contenía
N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml) y se enfrió a -78ºC
con agitación en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se le
añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (0,13 g), se
agitó a -78ºC durante 0,5 horas, después se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. El producto del
ejemplo 15 (0,200 g) se disolvió en diclorometano (2 ml, seco) que
contenía N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml) y la
mezcla se añadió a una solución de trifluorometanosulfonato de
2,2,2-trifluoroetilo recién preparada. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se
almacenó durante 18 horas.
Se preparó más trifluorometanosulfonato de
2,2,2-trifluoroetilo como se ha descrito previamente
[a partir de trifluoroetanol (0,1 ml), anhídrido
trifluorometanosulfónico (0,26 ml) y
N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml) en diclorometano (2
ml)] y se añadió a la reacción, que se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas más. La mezcla se vertió en una solución saturada de
carbonato sódico acuoso y se extrajo con acetato de etilo (tres
veces). La fase orgánica combinada se secó (sulfato de magnesio) y
se evaporó a presión reducida para dar un sólido de color naranja.
El sólido se fraccionó mediante cromatografía preparativa de capa
fina (sílice; hexano:acetato de etilo 1:1 en volumen) para dar el
producto requerido en forma de un sólido incoloro, 0,050 g, p.f.
128-130ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,20-2,40 (4H, m); 2,90 (2H, c); 3,90 (2H, m); 6,35
(2H, s); 7,95 (1H, t); 8,65 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm.
Los siguientes compuestos se prepararon usando un
procedimiento similar a partir de la amina apropiada:
Se preparó
exo-3-(5-Bromopirid-3-il)-endo-3-ciano-8-(2-metilpentil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 12 tabla II) a partir de
2-metilpentanol, goma naranja; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 0,85-0,95 (6H, m),
1,25-1,55 (5H, m), 2,05 (1H, m);
2,20-2,35 (5H, m); 3,70 (2H, m); 6,25 (2H, c); 8,00
(1H, t); 8,60 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
Se preparó
exo-3-(5-Cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-(2,2,2-trifluoroetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 13 tabla II) a partir de
2,2,2-trifluoroetanol, sólido incoloro; p.f.
117-120ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,2-5-2,40 (4H, m); 2,90 (2H, c);
3,85 (2H, m); 6,35 (2H, s); 7,50 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,75 (1H, d)
ppm.
Se preparó
exo-3-(5-Cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-(2-metilpropil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 14 tabla II) a partir de
2-metilpropan-1-ol,
sólido incoloro; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,95 (6H, d);
1,65 (1H, m); 2,10-2,35 (6H, m); 3,70 (2H, m); 6,25
(2H, s); 7,85 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-(etoxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 15 tabla II).
Se añadió cloroformiato de etilo (0,040 ml) al
producto del ejemplo 12, etapa 7 (0,10 g) disuelto en diclorometano
(2 ml, seco) que contenía N,N-diisopropiletilamina
(0,078 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla se vertió en una solución de carbonato sódico
acuoso (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los
extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio)
y se evaporaron a presión reducida para dar el producto requerido en
forma de un aceite incoloro, 0,122 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,20 (3H, t);
2,20-2,45 (4H, m); 4,25 (2H, c); 4,85 (2H, m); 6,45
(2H, m); 7,75 (1H, t); 8,50 (1H, d); 8,55 (1H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-(3,3,3-trifluoropropil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 16 tabla II).
El producto del ejemplo 11, etapa 7 (0,21 g) se
disolvió en N,N-dimetil-formamida (3 ml,
seco) que contenía yoduro potásico (0,02 g, catalizador) y
1-bromo-3,3,3-trifluoropropano
(0,090 ml). La mezcla se calentó a 80ºC con agitación durante 24
horas, se añadió más
1-bromo-3,3,3-trifluoropropano
(0,040 ml) y la mezcla se calentó durante 3 horas más a 90ºC. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se almacenó durante 18
horas y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
trató con una solución de hidrogenocarbonato sódico acuoso (10 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se secó (sulfato de
magnesio) y se evaporó a presión reducida para dar una goma. La goma
se fraccionó por cromatografía preparativa de capa fina (alúmina
básica:éter dietílico) para dar el producto requerido en forma de un
sólido céreo 0,096 g (p.f. no definido, reblandecimiento a
70-80ºC).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,20-2,40 (6H, m); 2,65 (2H, t); 3,75 (2H, m); 6,30
(2H, s); 7,85 (1H, t), 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-(prop-2-in-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 17 tabla II).
El producto del ejemplo 11, etapa 7 (1,00 g) se
disolvió en propan-2-ol (10 ml,
seco) que contenía carbonato potásico anhidro (1,00 g) y cloruro
propargilo (0,50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 10
horas con agitación, se dejó enfriar a temperatura ambiente y
después se almacenó durante 18 horas. El disolvente se evaporó a
presión reducida, el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 ml)
y el extracto se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico (2
x 20 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a presión
reducida para dar una goma parda. La goma se fraccionó por
cromatografía preparativa de capa fina (alúmina básica:
hexano:acetato de etilo, 4:1 en volumen) para dar el producto
requerido en forma de un sólido, 0,072 g, p.f.
124-127ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,20-2,40 (5H, m); 3,20 (2H, d); 3,95 (2H, m); 6,25
(2H, s); 7,90 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
8-(but-2-in-4-il)-exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 18 tabla II).
El producto del ejemplo 11, etapa 7 (0,200 g) se
disolvió en tetrahidrofurano (2 ml, seco) que contenía
N,N-diisopropiletilamina (0,14 ml) y
but-2-in-1-il-4-tolilsulfonato
(0,182 g). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2
horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se
extrajo con éter dietílico (tres veces). La fase orgánica combinada
se secó (sulfato de magnesio), se evaporó a presión reducida y la
goma amarilla residual se fraccionó por cromatografía preparativa de
capa fina (alúmina básica: hexano:acetato de etilo, 1:1 en volumen)
para dar el producto requerido en forma de un sólido incoloro, 0,073
g, p.f. 132-3ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,85 (3H, t),
2,20-2,40 (4H, m); 3,15 (2H, m); 3,95 (2H, m); 6,25
(2H, s); 7,90 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-(2-cianoetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 19 tabla II).
El producto del ejemplo 11, etapa 7 (0,200 g) se
disolvió en N,N-dimetil-formamida (3 ml,
seco) que contenía N,N-diisopropiletilamina (0,16 ml)
y
1-bromo-2-cianoetano
(0,074 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 18
horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua
y se extrajo con éter dietílico (tres veces), los extractos
combinados se lavaron con agua, se secaron (sulfato de magnesio) y
se evaporaron a presión reducida para dar un aceite pardo. El aceite
se fraccionó por cromatografía preparativa de capa fina (sílice;
hexano:acetato de etilo 1:1 en volumen) para dar el producto
requerido en forma de un aceite de color amarillo pálido, 0,095
g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,20-2,40 (4H, m); 2,50 (2H, t); 3,85 (2H, m); 6,35
(2H, s); 7,85 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d)ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-(metil
propion-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 20 tabla II) y
8-[carboniloxi(metil-propion-2-il)-exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 21 tabla II).
El producto del ejemplo 11, etapa 7 (0,195 g) se
disolvió en
N-metil-pirrolidin-2-ona
(2 ml, seco) que contenía
(S)(-)-2-cloropropionato de metilo
(0,17 ml) y carbonato potásico (0,164 g, anhidro). La mezcla se
calentó en un recipiente de vidrio cerrado herméticamente a 100ºC
durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en
agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (tres veces),
los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa de
cloruro sódico, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a
presión reducida para dar un aceite pardo. El aceite se fraccionó
por cromatografía de capa fina (sílice; acetato de etilo) para dar
un aceite de color amarillo, 0,050 g, que se fraccionó
adicionalmente por HPLC (Partisil 5, hexano:acetato de etilo 1:1 en
volumen) para dar:
exo-3-(5-Cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8(metil
propion-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno,
0,022 g en forma de un aceite incoloro; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,30 (3H, d); 2,20-2,40 (4H, m); 3,30 (1H,
c); 3,70 (3H, s); 3,90 (1H, m); 4,05 (1H, m); 6,30 (2H, m); 7,85
(1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm; y,
8-[carboniloxi(metil-propion-2-il)-exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno,
0,085 g,
en forma de una goma incolora; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,085 g 1,55 (3H, m); 2,10-2,20 (2H, m); 2,40 (1H, dd); 2,70 (1H, dd); 3,85 (3H, s); 4,80 (1H, m); 4,90 (1H, m); 5,20 (1H, c); 6,45 (2H, m); 8,10 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,80 (1H, d) ppm.
en forma de una goma incolora; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,085 g 1,55 (3H, m); 2,10-2,20 (2H, m); 2,40 (1H, dd); 2,70 (1H, dd); 3,85 (3H, s); 4,80 (1H, m); 4,90 (1H, m); 5,20 (1H, c); 6,45 (2H, m); 8,10 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,80 (1H, d) ppm.
\newpage
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-(metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 22 tabla II).
Etapa
1
Se añadió el producto del ejemplo 11, etapa 7
(0,600 g) a una suspensión agitada de hidrogenofosfato disódico
(1,735 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente. Se
añadió gota a gota peróxido de benzoílo (0,929 g) en
tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 6 días a
temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución acuosa de
metabisulfito sódico, se basificó con carbonato sódico y se extrajo
con acetato de etilo (cuatro veces). La fase orgánica combinada se
secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a presión reducida para dar
un aceite de color amarillo pálido. El aceite se fraccionó por
cromatografía (sílice; acetato de etilo al 10-50% en
hexano) para dar
8-(benzoiloxi)-exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 23 tabla II) en forma de un sólido incoloro, 0,625 g,
p.f. 140,5-141,5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,15 y 2,45
(2H, dos m); 2,60 y 2,75 (2H, dos dd); 4,45 y 4,50 (2H, dos m); 6,40
y 6,50 (2H, dos m); 7,40-7,70 (3H, m);
7,90-8,10 (3H, m); 8,60 (1H, d); 8,80 (1H, d) ppm,
coherente con una mezcla 6:1 de isómeros ecuatoriales y axiales
N- substituidos.
Etapa
2
El producto de etapa 1 (0,525 g) se añadió a una
solución de hidróxido potásico (0,121 g) en metanol (5 ml) a
temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se almacenó durante
18 horas. La mezcla se diluyó con un pequeño volumen de agua y se
extrajo con acetato de etilo (tres veces), los extractos combinados
se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a presión reducida
para dar un sólido incoloro. El sólido se extrajo con hexano
caliente para retirar las impurezas minoritarias y se recogió por
filtración el
exo-3-(5-cloropirid-3-il)-endo-3-ciano-8-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 24 tabla II), 0,250 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,85 (d),
2,35-2,50 (dos dd), 2,70 (dd), total de 4H; 3,85 (m)
y 4,18 (m), total de 2H; 6,32 y 6,36 (dos s), total de 2H; 7,85 y
8,02 (dos t) total de 1H; 8,54 (d, 1H); 8,68 y 8,86 y 8,86 (dos d)
ppm; total de 1H; coherente con una mezcla 3:1 de isómeros
N-hidroxi axiales y ecuatoriales.
Etapa
3
El producto de la etapa 2 (0,200 g) en
N,N-dimetilformamida (3 ml, seco) se añadió gota a gota a una
suspensión agitada de hidruro sódico (0,031 g, dispersión en aceite
mineral al 60%) en N,N-dimetilformamida (2 ml, seco) a -10ºC
en una atmósfera de nitrógeno. La solución de color naranja se agitó
durante 0,25 horas, se añadió yoduro de metilo (0,048 ml) y la
mezcla se agitó a 0ºC durante 4 horas y se almacenó a 5ºC durante 5
días. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico
(tres veces). Los extractos orgánicos se lavaron con una solución
acuosa de cloruro sódico, se secaron (sulfato de magnesio) y se
evaporaron a presión reducida para dar una aceite de color amarillo.
El aceite se fraccionó por cromatografía preparativa de capa fina
(sílice: acetato de etilo) para dar el producto requerido en forma
de una goma de color amarillo, 0,025 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,90 (dd);
2,30-2,60 (m), total de 4H; 3,55 y 3,65 (dos s);
total de 3H; 4,05 y 4,25 (dos m), total de 2H; 6,30 y 6,35 (un s, un
dd); total de 2H; 7,85 y 7,95 (dos t) total de 1H; 8,55 (1H, d);
8,70 y 8,80 (dos d) ppm, total de 1H; coherente con una mezcla 1:1
de isómeros ecuatoriales y axiales N- substituidos.
Este ejemplo ilustra la preparación de
exo-3-(6-metoxipirazin-2-il)-endo-3-ciano-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(compuesto Nº 25 tabla II).
Se disolvió
exo-3-(6-cloropirazin-2-il)-endo-3-ciano-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
(0,303 g) en metanol (10 ml) y se trató con metóxido sódico con
agitación en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a
reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se
almacenó durante 1 día. El disolvente se evaporó a presión reducida
y el residuo se extrajo con éter dietílico y se filtró para retirar
el material inorgánico. El filtrado se evaporó a presión reducida
para dar el producto requerido en forma de un sólido incoloro, 0,28
g, p.f. 92-4ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):\delta 2,20 (2H, dd);
2,30 (3H, s); 2,50 (2H, dd); 3,65 (2H, m); 4,00 (3H, s); 6,28 (2H,
s); 8,15 (1H, s); 8,40 (1H, s) ppm.
Este ejemplo ilustra la preparación de
8-bencil-exo-3-(5-cloropiridil)-6-exo-ciano-8-azabiciclo[3.2.1]octano
y
8-bencil-exo-3-(5-cloropiridil)-6-endo-ciano-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
\newpage
Etapa
1
Se disolvió
8-bencil-exo-6-terc-butildimetilsililoxi-exo-3-(5-cloropirid-3-il)-3-endo-ciano-8-azabiciclo[3.2.1]octano;
4,90 g) en tetrahidrofurano (seco, 60 ml) y se enfrió a 0ºC con
agitación en un atmósfera inerte de nitrógeno. Se añadió gota a gota
hidruro de litio y aluminio (21,0 ml de una solución en
tetrahidrofurano, 1 M) durante 30 minutos, la mezcla se agitó
durante 1 hora más a 0ºC y se dejó calentar a temperatura ambiente.
La reacción se almacenó durante 30 horas y se inactivó con, en orden
de adición, agua (0,76 ml), solución de hidróxido sódico (0,76 ml, 2
M) y más agua (1,52 ml). La mezcla resultante se filtró a
través de una capa de kieselguhr y el filtrado se repartió entre
agua y acetato de etilo. La fracción acuosa se separó, se extrajo de
nuevo con acetato de etilo (tres veces) y la fase orgánica combinada
se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a presión reducida para
dar una goma parda, 3,23 g, que contenía
8-bencil-exo-6-terc-butildimetilsililoxi-exo-3-(5-cloropirid-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
Etapa
2
El producto de la etapa 1 (3,23 g) se disolvió en
tetrahidrofurano (25 ml) con agitación y se añadió ácido clorhídrico
(50 ml, 4 M). La reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente y se almacenó durante 18 horas. La mezcla se
diluyó con agua, se lavó con acetato de etilo (dos veces) y la
fracción acuosa se basificó con una solución de bicarbonato sódico
acuoso y se extrajo con diclorometano (tres veces). Los extractos de
diclorometano se combinaron, se lavaron con agua, se secaron
(sulfato de magnesio) y se evaporaron a presión reducida para dar
una goma, 1,34 g. La goma se extrajo con acetato de etilo caliente,
se filtró y se evaporó de nuevo a presión reducida para dar 1,15 g,
que contenían
8-bencil-exo-3-(5-cloropirid-3-il)-exo-6-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
Etapa
3
Se disolvió dimetil sulfóxido (seco, 0,52 ml) en
diclorometano (seco, 2 ml) y se enfrió a -75ºC en una atmósfera de
nitrógeno con agitación. Se añadió cloruro de oxalilo (0,23 ml)
manteniendo la reacción por debajo de -60ºC. La mezcla se agitó a
-75ºC durante 30 minutos y se añadió gota a gota el producto de la
etapa 2 (0,500 g) en diclorometano, manteniendo la reacción por
debajo de -60ºC. Una vez completada la adición, la reacción se agitó
a -75ºC durante 2 horas, se añadió gota a gota trietilamina (seca,
0,85 ml), se agitó durante 15 minutos más a -75ºC y se dejó calentar
a temperatura ambiente. La mezcla se almacenó durante 18 horas, se
inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (tres veces) y la
fase orgánica combinada se secó (sulfato de magnesio) y después se
evaporó a presión reducida para dar una goma parda, 0,487 g. La goma
se fraccionó por cromatografía preparativa de capa fina (sílice,
acetato de etilo) para dar
8-bencil-exo-3-(5-cloropirid-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ona,
goma de color naranja, 0,165 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,70-1,90 (1H, m); 1,95-2,25 (4H,
m); 2,80 (1H, dd); 2,90-3,10 (1H, m); 3,20 (1H, m
a); 3,70 (1H, m a); 3,65-3,85 (2H, c);
7,25-7,40 (5H, m); 7,60 (1H, t); 8,35 (1H, d); 8,45
(1H, d) ppm.
Etapa
4
Se disolvieron terc-butóxido potásico
(0,062 g) y etóxido sódico (0,050 g) en
1,2-dimetoxietano (seco, 2 ml) con agitación en una
atmósfera de nitrógeno y la solución se calentó a 40ºC. Se añadieron
el producto de la etapa 3 (0,150 g) e isocianuro de
4-tolil metilsulfonilo (0,134 g) en
1,2-dimetoxietano (seco, 3 ml) y la reacción se
mantuvo a 40ºC durante 6 horas. La mezcla se dejó enfriar a
temperatura ambiente, se almacenó durante 48 horas, se vertió en
agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). La fracción
orgánica combinada se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a
presión reducida para dar una goma. La goma se fraccionó por
cromatografía preparativa de capa fina (sílice, hexano/acetato de
etilo 1:1 en volumen) para dar el producto requerido, 0,020 g, en
forma de una mezcla 1:1 de los isómeros 6-endo-ciano y
6-exo-ciano. Ion Molecular 337.
Este ejemplo ilustra la preparación de
8-bencil-exo-3-(5-cloropiridil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno.
Etapa
1
Se disolvió
8-bencil-exo-3-(5-cloropirid-3-il)-exo-6-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(0,500 g) con agitación en diclorometano (seco, 5 ml) que contenía
trietilamina (seca, 0,34 ml) y se enfrió a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió lentamente cloruro de metano sulfonilo (0,14
ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La
mezcla se inactivó con carbonato sódico acuoso, se extrajo con
diclorometano (tres veces) y la fase orgánica combinada se secó
(sulfato de magnesio) y después se evaporó a presión reducida para
dar
8-bencil-exo-3-(5-cloropirid-3-il)-3-endo-ciano-6-exo-metanosulfoniloxi-3-azabiciclo[3.2.1]octano,
0,600 g, en forma de una goma amarilla.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,50-1,70 (1H, m); 1,80-1,95 (3H,
m); 2,35 (1H, m); 2,50 (1H, m); 2,60-2,80 (1H, m);
3,05 (3H, s); 3,60 (2H, m a); 3,90 (2H, c); 5,30 (1H, m);
7,20-7,40 (5H, m); 7,55 (1H, t); 8,35 (1H, d); 8,45
(1H, d) ppm.
Etapa
2
El producto de la etapa 1 (0,200 g) en
N-metilpirrolidin-2-ona
(seca, 5 ml) que contenía
18-corona-6 éter (0,005 g,
catalizador) y fluoruro de cesio (0,374 g) se agitó en una atmósfera
de nitrógeno a 160ºC durante 7 horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con éter
dietílico (tres veces). La fase orgánica combinada se lavó con agua,
se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a presión reducida para
dar un aceite de color amarillo. El aceite se fraccionó por
cromatografía preparativa de capa fina (sílice, acetato de etilo al
50% en hexano) para dar
8-bencil-exo-3-(5-cloropiridil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno
en forma de un sólido incoloro, 0,023 g, p.f. 101-
103ºC.
103ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,65 (2H, m);
1,85 (2H, m); 2,80-3,00 (1H, m); 3,55 (2H, s); 3,60
(2H, a); 6,05 (2H, s); 7,20-7,40 (5H, m); 7,60 (1H,
t); 8,35 (1H, d); 8,40 (1H, d) ppm.
Este ejemplo ilustra una composición concentrada
emulsionable que se puede convertir fácilmente por dilución con agua
en una preparación líquida adecuada para fines de pulverización. El
concentrado tiene la siguiente composi-
ción:
ción:
| % en Peso | |
| Compuesto Nº 1 | 25,5 |
| SYNPERONIC NP13 | 2,5 |
| Dodecilbencenosulfonato cálcico | 2,5 |
| AROMASOL H | 70 |
Este ejemplo ilustra una composición de polvo
humectable que se puede convertir fácilmente por dilución con agua
en una preparación líquida adecuada para fines de pulverización. El
polvo humectable tiene la siguiente composi-
ción:
ción:
| % en Peso | |
| Compuesto Nº 13 | 25,0 |
| Sílice | 25,0 |
| Lignosulfonato sódico | 5,0 |
| Lauril sulfato sódico | 2,0 |
| Caolinita | 43,0 |
Este ejemplo ilustra un polvo de espolvoreo que
puede aplicarse directamente a plantas o a otras superficies y que
comprende un 1% en peso del compuesto Nº 25 y un 99% en peso de
talco.
Este ejemplo ilustra una formulación líquida
concentrada adecuada para su aplicación por técnicas de volumen
ultrabajo después de la mezcla con diluyentes parafínicos.
| % en Peso | |
| Compuesto Nº 29 | 90,0 |
| SOLVESSO 200 | 10,0 |
\newpage
Este ejemplo ilustra un concentrado de suspensión
de cápsulas que se puede convertir fácilmente por dilución con agua
para formar una preparación adecuada para aplicación como una
pulverización acuosa.
| % en Peso | |
| Compuesto Nº 43 | 10,0 |
| Disolvente de alquilbenceno (por ejemplo AROMASOL H) | 5,0 |
| Di-isocianato de tolueno | 3,0 |
| Etilenodiamina | 2,0 |
| Alcohol polivinílico | 2,0 |
| Bentonita | 1,5 |
| Polisacárido (por ejemplo KELTROL) | 0,1 |
| Agua | 76,4 |
Una formulación granulada lista para el uso:
| % en Peso | |
| Compuesto Nº 4 | 0,5 |
| SOLVESSO 200 | 0,2 |
| Etoxilato de nonilfenol (por ejemplo Synperonic NP8) | 0,1 |
| Gránulos de carbonato cálcico (0,3-0,7 mm) | 99,2 |
Una suspensión acuosa concentrada:
| % en Peso | |
| Compuesto Nº 8 | 5,0 |
| Caolinita | 15,0 |
| Lignosulfonato sódico | 3,0 |
| Etoxilato de nonilfenol (por ejemplo Synperonic NP 8) | 1,5 |
| Propilenglicol | 10,0 |
| Bentonita | 2,0 |
| Polisacárido (por ejemplo Keltrol) | 0,1 |
| Bactericida (por ejemplo Proxel; Proxel es una marca comercial registrada) | 0,1 |
| Agua | 63,3 |
Este ejemplo ilustra una formulación granulada
dispersable en agua.
| % en Peso | |
| Compuesto Nº 20 | 5 |
| Sílice | 5 |
| Lignosulfonato sódico | 10 |
| Dioctilsulfosuccinato sódico | 5 |
| Acetato sódico | 10 |
| Polvo de montmorillonita | 65 |
Este ejemplo ilustra las propiedades insecticidas
de los compuestos de fórmula (I). La actividad de los compuestos de
fórmula (I) se determinó usando una diversidad de plagas. Las plagas
se trataron con una composición líquida que contenía 500 partes por
millón (ppm) en peso del compuesto, a menos que se indique otra
cosa. Las composiciones se prepararon disolviendo el compuesto en
una mezcla (50:50) de acetona y etanol y diluyendo las soluciones
con agua que contenía un 0,05% en peso de un agente humectante
vendido con el nombre comercial "SYNPERONIC" NP8 hasta que la
composición líquida contenía la concentración requerida del
compuesto. "SYNPERONIC" es una marca comercial registrada.
El procedimiento de ensayo adoptado con respecto
a cada plaga fue básicamente el mismo y comprendía soportar varias
plagas en un medio que normalmente era un substrato, una planta
hospedadora o un alimento del que se alimentan las plagas, y tratar
cualquiera de dichos medios o tanto el medio como las plagas con las
composiciones. Después se evaluó la mortalidad de las plagas a
intervalos de tiempo que normalmente variaban de dos a cinco días
después del tratamiento.
A continuación se proporcionan los resultados de
los ensayos contra el áfido del melocotón (Myzus persicae).
Los resultados indican una calificación de mortalidad (puntuación)
designada A, B o C, donde C indica una mortalidad menor que el 40%,
B indica una mortalidad del 40-79% y A indica una
mortalidad del 80-100%; "-" indica que el
compuesto no se ensayó o no se obtuvieron resultados significativos.
En este ensayo se infestaron hojas de col china con áfidos, las
hojas infestadas se pulverizaron con la composición de ensayo y se
evaluó la mortalidad después de 3 días. Los compuestos Nº 1, 2, 3,
5, 7-14, 16, 17, 19, 23 y 116 de la tabla II
proporcionaron una puntuación de mortalidad de A.
A continuación se proporcionan las fórmulas
mencionadas anteriormente en este documento
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la que A representa
CH=CH;
Ar es fenilo, piridinilo, piridazinilo o
pirazinilo, todos ellos opcionalmente substituidos con halógeno,
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 4
átomos de carbono, ciano o haloalquilo con 1 a 4 átomos de
carbono;
R es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono (opcionalmente substituido con ciano,
CO_{2}(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) o fenilo (así
mismo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo con 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo
con 1 a 4 átomos de carbono o haloalcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono)), haloalquilo con 2 a 4 átomos de carbono (estando el
carbono \alpha sin substituir), alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos
de carbono, alquenilo con 3 a 4 átomos de carbono o alquinilo con 3
a 4 átomos de carbono; con la condición de que cuando R es alquenilo
o alquinilo, dicho grupo no tenga un átomo de carbono insaturado que
se una directamente al nitrógeno del anillo de fórmula (I); o una
sal de adición de ácidos, sal de amonio cuaternario o derivado de
N-óxido del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1, donde Ar es fenilo o piridinilo, ambos
opcionalmente substituidos con halógeno, ciano, alquilo con 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo
con 1 a 4 átomos de carbono.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 2, donde Ar es piridinilo opcionalmente substituido
con halógeno.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1, donde R es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, haloalquilo con 2 a 4 átomos de carbono (estando el carbono
\alpha sin substituir), alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de
carbono, cianoalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 3 a
4 átomos de carbono o alquinilo con 3 a 4 átomos de carbono, con la
condición de que cuando R es alquenilo o alquinilo, dicho grupo no
tenga un átomo de carbono insaturado que se una directamente al
nitrógeno del anillo de fórmula (I).
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 4, donde R es fluoroalquilo con 2 a 4 átomos de
carbono.
6. Una composición insecticida, acaricida o
nematocida que comprende una cantidad eficaz como insecticida,
acaricida o nematocida de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo
o diluyente adecuado del mismo.
7. Un método para combatir y controlar plagas de
insectos, ácaros y nemátodos en un sitio que comprende tratar las
plagas o el sitio de las plagas con una cantidad eficaz de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con una composición
de acuerdo con la reivindicación 6.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7,
donde las plagas son plagas de insectos o plagas de épocas de
crecimiento.
9. Un método para preparar un compuesto de
fórmula (I), que comprende deshidratar un compuesto de fórmula (I)
en la que A es CH_{2}-CH(OH).
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