CZ36898A3 - 1-/2-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl/-4-(naft-1-yl)piperazinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití - Google Patents
1-/2-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl/-4-(naft-1-yl)piperazinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ36898A3 CZ36898A3 CZ98368A CZ36898A CZ36898A3 CZ 36898 A3 CZ36898 A3 CZ 36898A3 CZ 98368 A CZ98368 A CZ 98368A CZ 36898 A CZ36898 A CZ 36898A CZ 36898 A3 CZ36898 A3 CZ 36898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dihydro
- derivative
- reacted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 1-/2-(2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl/-
4-(naft-1-yl)piperazinových derivátů, způsobu jejich přípravy a způsobu jejich terapeutického použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které mají analogickou chemickou strukturu jako sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a které mohou být použity jako léčiva pro centrální nervovou soustavu, jsou popsané v patentových přihláškách EP-0490772 a W09518118 a v patentovém dokumentu US-3729474.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
X (I) ve kterém
X znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a cyklopropylmethoxy-skupinu a
Y znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo methoxy-skupinu.
SUBSTITUTE SHEET
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě bází nebo adičních solí.
Kromě toho tyto sloučeniny obsahují ve své struktuře asymetrický uhlíkový atom a mohou tedy existovat ve formě čistých enantiomerů nebo směsí enantiomerů.
Podle vynálezu je možné připravit sloučeniny obecného vzorce I způsoby, které jsou ilustrovány následujícími reakčními schématy 1 až 3.
Reakční schéma 1
(II) (III)
(IV) (V)
X • ·
V rámci reakčního schématu 1 se derivát kyseliny 1Hinden-3-octové obecného vzorce II, ve kterém Y' znamená atom vodíku nebo methoxy-skupinu, uvede v reakci s jednoduchým nebo komplexním redukčním činidlem, jakým je hydrid alkalického kovu nebo hydrid kovu, například lithiumaluminiumhydrid, boran, boran-tetrahydrofuranový nebo boran-dimethylsulfidový komplex nebo hydrid hliníku, v aromatickém nebo etherovém inertním rozpouštědle, jakým je například toluen, xylen, diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě mezi 30 a 140 °C zvolené v závislosti na použitém rozpouštědle za vzniku alkoholu obecného vzorce III.
Tento alkohol se potom uvede v reakci s chloridem kyseliny 4-methylbenzensulfonové v přítomnosti organické báze, jakou je například triethylamin nebo pyridin, a případně v přítomnosti inertního rozpouštědla, při teplotě 0 až 40 °C za vzniku derivátu obecného vzorce IV.
Takto získaný derivát se potom uvede v reakci s piperazinovým derivátem obecného vzorce V, ve kterém X má výše uvedený význam, při teplotě 100 až 150 °C, výhodně při teplotě 130 °C, případně v rozpouštědle s vysokou teplotou varu,ja • · ·
kým je toluen, xylen, Ν,Ν-dimethylformamid nebo 1-methylpyrrolid-2-on, za vzniku derivátu obecného vzorce VI.
V případě, že má být získána finální sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y znamená hydroxylovou skupinu, potom se sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém Y' znamená methoxy-skupinu, demethyluje za použití bromidu boritého v inertním aprotickém rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, při teplotě -70 až -5 °C.
Nakonec se sloučenina obecného vzorce VI redukuje katalytickou hydrogenací.
Reakční schéma 2
(VII) (VIII) (V)
X
V rámci reakčního schématu 2 se 2,3-dihydro-1Hinden-1-ethanolový derivát obecného vzorce VII, ve kterém Y má výše uvedený význam, uvede v reakci s chloridem kyseliny 4-methylbenzensulfonové v přítomnosti organické báze, jakou je například triethylamin nebo pyridin, případně v inertním rozpouštědle, při teplotě 0 až 40 °C za vzniku derivátu obecného vzorce VIII.
Nakonec se získaný derivát obecného vzorce VIII uvede v reakci s piperazinovým derivátem obecného vzorce V, ve kterém X má výše uvedený význam, případně v rozpouštědle s vysokou teplotiu varu, jakým je toluen nebo xylen, při teplotě 100 až 150 °C.
Reakční schéma 3
X • · • ·
V rámci reakčního schématu 3 se racemický nebo opticky čistý derivát kyseliny 2,3-dihydro-lH-inden-1-octové obecného vzorce IX, ve kterém Y má výše uvedený význam, uvede v reakci s N,N'-karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle, jakým je například chlorované nebo etherové rozpouštědlo, jakým je například dichlormethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě 20 až 50 °C za vzniku odpovídajícího imidazolidu, načež se tento získaný produkt uvede v reakci s piperazinovým derivátem obecného vzorce V, ve kterém X má výše uvedený význam, za vzniku amidu obecného vzorce X a nakonec se takto získaný produkt obecného vzorce X uvede v reakci s jednoduchým nebo komplexním redukčním činidlem, jakým je hydrid alkalického kovu nebo hydrid kovu, například lithiumaluminiumhydrid, v aromatickém nebo etherovém inertním rozpouštědle, jakým je například toluen, tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě 30 až 140 °C zvolené v závislosti na charakteru použitého rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X a Y každý znamená hydroxylovou skupinu, mohou být získány konvenčními způsoby, mezi které například patří reakce odpovídajících sloučenin, ve kterých X a Y každý znamená methoxy-skupinu, s činidlem, jakým je bromid boritý, v inertním rozpouštědle, jakým je dichlormethan, při teplotě -20 až 40 °C.
Výchozí kyseliny obecného vzorce II jsou popsané v C.A. 76(23 140279s, C.A. 104(1) 5652q a v J.Chem.Soc.Perkin • · • · · ·
Trans. (1972), 1(7), 941: 2,3-dihydro-1H-inden-1-one (Y = H, komerčně dostupný) nebo 6-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1on (Υ=ΟΟΗ^, popsán v J.Org.Chem. (1970), 35(3), 647 a J. Org. Chem (1977), 42(12), 2155) se uvede v reakci s ethylbromacetátem v přítomnosti zinkového prášku za podmínek Reformatského reakce za vzniku směsi ethyl(6-Y-2,3-dihydro1H-inden-1-yliden)acetátu a ethyl-5-Y-1H-inden-3-acetátu. Hydroiýza této směsi v bázickém alkoholickém prostředí poskytne kyselinu obecného vzorce II.
2,3-Dihydro-1H-inden-1-ethanolové deriváty obecného vzorce VII mohou být získány způsobem popsaným v J.Pharm.Sc. (1974), 63, 848.
Piperazinové deriváty obecného vzorce Y jsou známé a mohou být získány způsoby popsanými v literatuře, například v patentových přihláškách EP-0 343 050, EP-0 354 093 a EP-0 434 561, dále v J.Med. Chem. (1986), 29(11), 2379, J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1968 a v J. Med. Chem. (1991), 34 (8), 2623.
Racemické kyseliny obecného vzorce IX mohou být získané katalytickou hydrogenací směsi výše uvedených esterů odpovídajících výchozím kyselinám obecného vzorce II způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc. (1952), 74, 2274 a následnou hydrolýzou nebo katalytickou hydrogenací samotných těchto kyselin.
Opticky čisté výchozí kyseliny obecného vzorce IX mohou být získány z odpovídajících racemických směsí štěpením za použití opticky čistého chirálního aminu, jakým je například (+)- nebo (-)-alfa-fenylethylamin, podle J.Am.Chem.Soc. (1992), 114, 2181. Tyto sloučeniny mohou být také získány z odpovídajících racemických esterů enantioselektivní hydrolýzou za použití enzymů, jakými jsou lipázy, například z Pseudomonas nebo z acetonového prášku z prasečích jater.
• ·
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Chemické struktury získaných sloučenin byly potvrzeny výsledky elementárních mikroanalýz a infračervenými a nukleárními magnetickorezonančními spektry. Čísla uvedená v záhlaví jednotlivých příkladů odpovídají číslům, pod kterými jsou sloučeniny připravené v těchto příkladech uvedeny v prvním sloupci dále zařazené tabulky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č.3)
1-/2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl/-4-(7-methoxynaft-1-yl)piperazin-(E)-2-butendioát (1:1)
1.1. 5-Methoxy-1H-inden-3-ethanol
Připraví se suspenze 0,76 g (0,02 molu) lithiumaluminiuhydridu v 50 ml diethyletheru, načež se k této suspenzi přidá roztok 2,04 g (0,01 molu) kyseliny 5-methoxy-1H-inden-
3-octové a získaná směs se míchá za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 32 hodin. Směs se ponechá vychladnout, načež se hydrolyzuje za použití 1,6 ml 10% vodného roztoku vínanu sodnodraselného a opětovně se zahřívá na teplotu varu po dobu jedné hodiny, načež se zfiltruje a pevný podíl se promyje tetrahydrofuranem. Získaný filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 1,8 g olejovitého zbytku, který se přečistí destilací. Takto se získá 1,55 g žluté kapaliny, která se použije v následujícím reakčním stupni.
• ···· · · · · ··· • ·· · · · · · · ···· · ···· ··· · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··
1.2. 2-(5-Methoxy-1H-inden-3-yl)ethyl-4-methylbenzensulfo- nát
1,27 g (0,0067 molu) 5-methoxy-1H-inden-3-ethanolu se rozpustí v 11 ml bezvodého pyridinu, načež se získaná směs míchá a ochladí na ledové lázni. K takto ochlazené směsi se po částech přidá 1,4 g (0,0073 molu) chloridu kyseliny 4-methylbenzensulfonové a v míchání reakční směsi se pokračuje přes noc za uvedeného chlazení, načež se reakční směs míchá ještě po dobu 4 hodin při okolní teplotě. Získaný roztok se potom nalije do směsi 16 ml 10N kyseliny chlorovodíkové a 48 g ledu, načež se k získané směsi přidá diethylether, organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým a zfiltruje. Filtrát se potom odpaří za sníženého tlaku.
Takto se získá 1,94 bezbarvého olejovitého produktu, který se použije v následujícím reakčním stupni.
1.3. 1-/2-( 5-Methoxy-1 H-inden-3-yl) ethyl./-4- ( 7-methoxynaft1~yl)piperazin
Smísí se 2,07 g (0,006 molu) 2-(5-methoxy-1H-inden-
3-yl)ethyl-4-methylbenzensulfonátu a 2,90 g (0,012 molu) 1-(7-methoxynaft-1-yl)piperazinu a získaná směs se za míchání a pod argonovou atmosférou zahřívá na olejové lázni při teplotě 130 °C po dobu dvou hodin. Získaná směs se potom vyjme dichlormethanem, získaný roztok se promyje vodou, zředěným roztokem hydroxidu sodného a potom znovu vodou, načež se vysuší nad síranem horečnatým a zfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Takto se získá 4,08 g oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 92:8. Získá se 2,09 g požadované sloučeniny.
• ···· · · · · ··· • · · ··· · · · · · · · · • · · · ··· · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··
1.4. 1-/2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1H-inden-1-yl)- ethyl/-4-(7-methoxynaft-1-yl)piperazin-(E)-2-butendioát (1:1)
0,9 g (0,0021 molu) 1-/2-(5-methoxy-1H-inden-3-ylethyl./-4-( 7-methoxynaf t-1-yl) piperazinu se rozpustí ve 40 ml ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá 0,4 g 10% palladia na uhlí a provede se hydrogenace v Parrově aparatuře při tlaku asi 0,3 MPa. Když je spotřebováno teoretické množství vodíku, oddělí se hydrogenační katalyzátor filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se vyjme v dichlormethanu a vodě, načež se přidá uhličitan draselný a organická fáze se oddělí, promyje vodou a vysuší nad síranen sodným. Rozpouštědlo se potom oddělí za sníženého tlaku.
Takto se získá 0,76 g olejovitého produktu, který se rozpustí v ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá 0,21 g (1 ekvivalent) kyseliny fumarové a vyloučená sůl se oddělí a rekrystalizuje z ethanolu. Teplota tání: 133-135 °C.
Příklad 2 (sloučenina č.2)
-/2- ( 2,3-Dihydro-1 H-inden-1 -yl) ethyl./-4- ( 7-methoxynaf t- 1 yl)piperazin-(E)-2-butendioát (1:1)
2.1. 2-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl-4-methylbenzen- sulfonát
2,2 g (0,0136 molu) 2,3-dihydro-1H-inden-1-ethanolu se rozpustí ve 25 ml bezvodého pyridinu, načež se získaný roztok míchá za chlazení na ledové lázni. Potom se k němu po částech přidá 2,6 g (0,0136 molu) chloridu kyseliny 4-methylbenzensulfonové a v míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Získaný roztok se nalije do směsi 50 ml 10N • · · ···· · · · · • ···· · · · · ··· • ·· ··· · · · ···· · ···· ··· · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··
- 1 1 kyseliny chlorovodíkové a 100gledu, načež se k získané směsi přidá diethylether, organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým a zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Takto se získá 2,5 g bezbarvého olejovitého produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
2.2. 1-/2-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl/-4-(7-methoxy- naft-1-yl)piperazin-(E)-2-butendioát (1:1)
Směs 1,1 g (0,0035 molu) 2-(2,3-dihydro-1H-inden-1 yl)ethyl-4-methylbenzensulfonátu a 1,7 g (0,007 molu) 1—(7— methoxynaft-1-yl)piperazinu se zahřívá pod argonovou atmosférou na olejové lázni při teplotě 130 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ponechá vychladnout, načež se k ní přidá vodný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým a zfiltruje, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku.
Takto se získá 2,2 g olejovitého produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a acetonu. Získá se 1,3 g přečištěné báze, která se rozpustí ve směsi 2-propanolu a diethyletheru. K získanému roztoku se přidá 0,4 g kyseliny fumarové rozpuštěné v horkém 2-propanolu a získaná směs se zahřívá a potom se ponechá pozvolna vychladnout. Po rekrystalizaci z ethanolu se nakonec získá 1,2 g fumarátu.
Teplota tání: 185-186 °C.
Příklad 3 (sloučenina č.13) (-)-1-/2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl/-4-(7methoxynaft-1-yl)piperazin-(E)-2-butendioát (1:1) • · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ·»·· ·· ··
3.1. (+)-2,3-Dihydro-6-methoxy-1H-inden-1-octová kyselina
4,97 g (0,028 molu) 5-methoxy-1H-inden-3-octové kyseliny se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové, načež se k získanému roztoku přidá 2,6 g 10% palladia na uhlí a provede se hydrogenace v Parrově aparatuře při tlaku asi 0,3 MPa. Když se spotřebuje teoretické množství vodíku, oddělí se hydrogenační katalytátor filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme několikrát cyklohexanem, který se potom odpaří za účelem odehnání veškerého zbývajícího množství kyseliny octové, načež se po vysušení za sníženého tlaku získá 4,04 g pevného produktu. Teplota tání: 90-92 °C.
3.2. (-)-2,3-Dihydro-6-methoxy-1H-inden-1-octová kyselina
a) 4,04 g (0,02 molu) kyseliny (+)2,3-dihydro-6-methoxy1H-inden-1-octové se rozpustí v 70 ml acetonu, načež se k získanému roztoku přidá 2,06 g (0,017 molu) (R)-alfa-fenylethylaminu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Bílý pevný podíl se izoluje filtrací, načež se několikrát rekrystalizuje z acetonu až k dosažení konstantní teploty tání .
Teplota tání: 166,5-167,5 °C, ,/alfa/2°D= -9,2°(c=0,31 ,CH3OH) .
b) Takto získaná sůl se uvede v reakci s 0,25N roztokem hydroxidu sodného, přičemž se ustaví na hodnotě 10 a uvolněný amin se extrahuje benzenem a vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 a směs se třikrát extrahuje diethyletherem. Etherová organická fáze se vysuší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný pevný zbytek se rekrystalizuje ze směsi hexanu a petroletheru.
Teplota tání: 88-89 °C, ./alfa/20 D= -40,0°( c=0,80 , CH3OH), «·· ···· · · · · • ···· · · · · · · · • · · ··· · · · ··· · · ···· ··· · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··
- 13 ee= 99,3 % (stanoven vysokovýkonnou kapalinovou chromatofraf ií) .
3.3. (-)-1-/(2,3-Dihydro-6-methoxy-1H-inden-1-yl)acetyl/-
4-(7-methoxynaft-1-yl)piperazin
0,26 g (1,3 mmolu) kyseliny (- )-2,3-dihydro-6-methoxy-1H-inden-1-octové se zavede pod dusíkovou atmosférou do 7 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež se k získané směsi přidá po částech 0,265 g (1,6 mmolu) N,Ν'-karbonyldiimidazolu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny a 30 minut. Potom se přidá 0,336 g (1,4 mmolu) 4-(7-methoxynaft-1-yl)piperazinu ve formě roztoku ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme ve vodě a dichlormethanu, načež se organická fáze oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vodou a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 97:3.
Takto se získá 0,49 g požadované sloučeniny. Teplota tání: 57-60 °C, /alfa/^®D= -25,8°(c=0,48, methanol).
3.4. (-)-1 -/2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl/-
4-(7-methoxynaft-1-yl)piperazin-(E)-2-butendioát (1:1)
0,06 g (1,6 mmolu) lithiumaluminiumhydridu se zavede pod dusíkovou atmosférou do 3 ml tetrahydrofuranu, načež se k získané směsi po kapkách přidá 0,4 g (0,93 mmolu) (-)-1/(2,3-dihydro-6-methoxy-1H-inden-1-yl)acetyl/-4-(7-methoxynaf t-1-yl)piperazinu ve formě roztoku ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod • ··· ·· · · · ·· ·· ··· · · · *··· · ··· ··· · · · ·· · · ···· · · ··
- 14 zpětným chladičem po dobu 2 hodin a 30 minut. Ke směsi se potom přidá 5 ml ethylacetátu a směs se míchá po dobu 15 minut, načež se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme ethylacetátem a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a organická fáze se oddělí, promyje vodou a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku.
Takto se získá 0,38 g olejovitého produktu, který se rozpustí ve 2-propanolu, načež se k získanému roztoku přidá 0,1 g kyseliny fumarové rozpuštěné v horkém 2-propanolu a získaná směs se ponechá pozvolna vychladnout. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 0,3 g fumarátu.
Teplota tání: 171-172 °C, ,/alfa/20D= -22,0° (c=0,40,methanol), ee je vyšší než 99,8 % (stanoven vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií).
Příklad 4 (sloučenina č. 14) (+) -1 -/2- ( 6-Methoxy-2,3-dihydro-1 H-inden- 1 -yl) ethyl./-4- ( 7methoxynaft-1-yl)piperazin-(E)-2-butendioát (1:1)
4.1. (+)-2,3-Dihydro-6-methoxy-1H-inden-1-octová kyselina
a) Matečné louhy z rekrystalizací soli získané v příkladu 3.2.a) se sloučí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se rozpustí ve vodě. Hodnota pH získaného roztoku se nastaví na 10 za použití 0,25N vodného roztoku hydroxidu sodného a uvolněný amin se extrahuje benzenem. Vodná fáze se okyselí a potom třikrát extrahuje diethyletherem. Etherová organická fáze se promyje vodou a potom vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odstraní odpařením za sníženého tlaku.
Takto se získá 2,8 g pevného produktu, který se re9 · • 9 9 9 9 · · · 9 9 9 9 • · 9 9 · 9 · · · ··· ·9 • · · · 9 9 9 9 99 • 9 «« 99 9999 9*99
- 15 krystalizuje z hexanu.
b) 1,95 g (0,95 mmolu) tohoto pevného produktu se rozpustí ve 20 ml acetonu a k získanému roztoku se potom po kapkách přidá 1,1 g (0,9 mmolu) (S)-alfa-fenylethylaminu ve formě roztoku v 5 ml acetonu, načež se směs míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny a 30 minut. Pevný podíl se izoluje filtrací, vysuší a potom několikrát rekrystalizuje z acetonu až k dosažení konstantní teploty tání.
Takto se získá 0,8 g požadované soli.
Teplota tání: 165,5-167,5 °C, ,/alfa/2® = +11,5° (c=0,46, methanol).
c) 0,76 g této soli se uvede do styku s 0,25N roztokem hydroxidu sodného za účelem nastavení hodnoty pH na 10, načež se uvolněný amin extrahuje benzenem a vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou k dosažení hodnoty pH 1, načež se třikrát extrahuje diethyletherem. Etherová organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z hexanu.
Takto se získá 0,42 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 86,5-87,5 °C, /alfa/2^^ +20,9° (c=0,66, methanol), ee = 95,2 % (stanoven vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf ií) .
4.2. (+)-1-/(2,3-Dihydro-6-methoxy-1H-inden-1-yl)acetyl/-
4-(7-methoxynaft-1-yl)piperazin
Za použití způsobu popsaného v příkladu 3.3, kdy se vychází z 0,36 g (1,7 mmolu) (+)-2,3-dihydro-6-methoxy-1Hinden-1-octové kyseliny a 0,464 g (1,9 mmolu) 4-(7-methoxynaft-1-yl)piperazinu, se získá 0,62 g požadované sloučeniny.
· « · • · · · • 9 ··· · «99··· • 9 9 999 · · · ··· ··
9·· 9 · 9 · 9·
9· 9 9 »· 9 9·· ····
- 16 Teplota tání: 55-58 °C, /alfa./2Q^= +26,1° (c=0,54, methanol).
4.3. (+)-1-/2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl/-
4-(7-methoxynaft-1-yl)piperazin-(E)-2-butendioát (1:1)
Za použití způsobu popsaného v příkladu 3.4, kdy se vychází z 0,535 g (1,2 mmolu) (+)-1-/(2,3-dihydro-6-methoxy1H-inden-1-yl)acetyl/-4-(7-methoxynaft-1-yl)piperazinu a 0,1 g (2,6 mmolu) lithiumaluminiumhydridu, se získá 0,47 g aminu, ze kterého se připraví 0,495 g fumarátu.
Teplota tání: 169-170 °C, /alfa/^®D= +23,0° (c=0,46, methanol), ee = 95,4 % (stanovém vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií) .
Příklad 5 (sloučenina č. 1 1 ) (R)-(+)-1-/2-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl/-4-(7-methoxynaf t-1-yl)piperazin-(E)-2-butendioát (1:1)
5.1. Ethyl-(+)-2,3-dihydro-1H-inden-1-acetát g (0,06 molu) směsi ethyl-(2,3-dihydro-1H-inden1-yliden)acetátu a ethyl-1H-inden-3-acetátu, popsané v J. Am. Chem. Soc. (1952), 74, 2274, se rozpustí ve 250 ml ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá 1,5 g 10% palladia na uhlí a provede se hydrogenace v Parrově aparatuře při tlaku přibližně rovném 0,3 MPa. Když se spotřebuje teoretické množství vodíku, odstraní se hydrogenační katalyzátor filtrací a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se destiluje. Získá se 11,8 g kapaliny, která se použije jako taková.
Teplota varu: 160 °C (270 Pa/266 Pa).
• » · ·*·· ·«·· • · ··· · · · · * ·« • ·· · · · · · · »·· · · ·«·· ··· ··· ·· ·· ·· ···· ·· ·<
5.2. Ethyl-(R) - (+ )-2,3-dihydro-1H-inden-1-acetát
2,88 g produktu označeného jako Pseudomonas lipase PS (Amano) se přidá ke 24 g (0,117 molu) ethyl-(+)-2,3-dihydro- 1 H-inden- 1 -acetátu v roztoku ve 160 ml diisopropyletheru a 160 ml 0,01M fosfátového pufru (dihydrogenfosforečnan draselný a hydrogenfosforečnan sodný) při pH = 7,8 a získaná směs se míchá po dobu 24 hodin, přičemž se hodnota pH udržuje konstantní přidáváním 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Hodnota pH se potom nastaví na 9 a směs se třikrát extrahuje diisopropyletherem, organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Takto se získá 10,8 g požadované sloučeniny. /alfa/^®D= +11,6° (c=1,05, chloroform), ee = 99 % (stanoven vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií).
5.3. (R)-(+)-2,3-Dihydro-1H-inden-1-octová kyselina
Směs 23,5 g (0,11 molu) ethyl-(R)-(+)-2,3-dihydro-1Hinden-1-acetátu a 32,6 g (0,58 molu) hydroxidu draselného se Zahřívá v 600 ml směsi tvořené vodou a ethanolem v objemovém poměru 50:50 na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Ethanol se potom odpaří za sníženého tlaku, vodná fáze se extrahuje diethyletherem, načež se okyselí na hodnotu pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje vodou a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá 18 g pevného produktu, který se rekrystalizuje z n-hexanu.
Teplota tání: 78,5-80,5 °C, ./alfa./20 D= +8,1° (c=1,21, CH3COCH3), ee = 99 % (stanoven vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií).
5.4.
(R) — ( + )-1-/(2,3-Dihydro- 1 H-inden-1 -yl) acetyl./-4- ( 7-me18
thoxynaft-1-yl)piperazin
Za použití způsobu popsaného v příkladu 3.3, při kterém se vychází z 2,3 g (13 mmolu) kyseliny (R)-(+)-2,3-dihydro1H-inden-1-octové a 3,4 g (14 mmolů) 4-(7-methoxynaft-1-yl)piperazinu, se získá 4,3 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 121-123 °C, ,/alfa/20 D= +8,5° (c=0,46, CH3COCH3).
5.5. (R)—(+)—1-/2-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl/-4-(7methoxynaft-1-yl)piperazin-(E)-2-butendioát (1:1)
Za použití způsobu popsaného v příkladu 3.4, při kterém se vychází z 4,2 g (10 mmolů) (R)-(+)-1-/(2,3-dihydro-1Hinden-1-yl)acetyl/-4-(7-methoxynaft-1-ylJpiperazinu, se reakcí s 0,4 g (10 mmolů) lithiumaluminiumhydridu a potom s 0,96 g (8,3 mmolu) kyseliny fumarové získá 3,7 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 177-179 °C, /a.lfa./2®Q= +3,9°(c=1 ,methanol) , ee = 97,5 % (stanoven vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf ií).
Chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
X • ·
| č. | X | Y | Izaner | Sůl | T.t. (°<C) |
| 1 | H | H | RS | fůra. (1:1) | 198-200 |
| 2 | OCH, | H | RS | fum. (1:1) | 185-186 |
| 3 | OCH, | OCH, | RS | fua. (1:1) | 133-135 |
| 4 | OCHjCH, | H | RS | fum. (1:1) | 182-183 |
| 5 | OCHjCH, | OCHj | RS | fum. (1:1) | 104-105 |
| 6 | OCHjCHjCH, | OCH, | RS | fum. (1:1) | 97-98 |
| 7 | OCHtCH,), | OCHj | RS | fum. (1:1) | 155.5-157 |
| 8 | OCHjCCjH, | H | RS | fum. (1:1) | 169.5-171 |
| 9 | OH | OCHj | RS | HC1 (1:1) | 271-273.5 (d) |
| 10 | OH | OH | RS | HC1 (1:1) | 168-170 |
| fum. (1:1) | 177-179 | ||||
| 11 | OCH, | H | R- (♦) | mas. (1:1) | 129.5-131 |
| 12 | OCH, | K | s-(-) | fum. (1:1) | 174.5-177.5 |
| 13 | OCHj | OCH, | (-) | fum. (1:1) | 171-172 |
| 14 | OCH, | OCHj | ( + ) | fum. (1:1) | 169-170 |
Ve sloupci X výraz znamená cyklopropylmethoxyskupinu, ve sloupci Sůl znaménko znamená sloučeninu ve formě báze, výraz fum znamená fumarát nebo (E)-2-butendioát, výraz HC1 znamená hydrochlorid a výraz mes znamená mesylát nebo methansulfonát, přičemž poměr uvedený v závorce je molární poměr báze ke kyselině, a • · • ···· · · · · ··· • · · ··· · · · ···· · • · · · ··· ··· ve sloupci T.t.(°C) písmeno d znamená, že stanovení teploty tání je doprovázeno rozkladem produktu, jehož teplota tání je stanovována.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny testům, které prokázaly jejich přednosti jakožto terapeuticky účinných látek .
Takto byly tyto sloučeniny testovány in vitro s cílem stanovit jejich afinitu k 5-HT^^-serotoninergním receptorům přítomným v krysím hippokampu za použití protokolu popsaného Sanger-em a Schoemaker-em v Psychopharmacology (1992), 108, 85-92. Testované sloučeniny vytěsňují z vazby značený specifický ligand, kterým je / H/-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (dále označován jako / H/-8-OH-DPAT, jak je to pro specifické 5-HT1^-receptory popsáno Gozlan-em a kol. v Nátuře (1983), 305, 140-142).
Použitými pokusnými zvířaty jsou krysí samečkové Sprague-Dawley s tělesnou hmotností mezi 160 a 200 g. Po odříznutí hlavy se zvířatům vyjme mozek a z něho se vypreparuje hippokampus. Jeho tkáň se desintegruje v zařízení Ultra-Turrax Polytron po dobu 30 sekun při rychlosti tvořící polovinu maximální rychlosti uvedeného desintegračního zařízení, v 10 objemech Tris-pufru při hodnotě pH nastavené na 7,4 kyselinou chlorovodíkovou (tj. 100 mg čerstvé tkáně na ml). Homogenizovaná tkáň se třikrát promyje při teplotě 4 °C, přičemž se tkáň pokaždé odstřeluje po dobu 10 minut při 48 000 x g, načež se získaná peleta opětovně resuspenduje v čerstvém chladném pufru. Nakonec se peleta suspenduje v pufru v takovém poměru, že se dosáhne koncentrace 100 mg výchozí tkáně na mililitr 50mM pufru. Potom se provede inkubace při teplotě 37 °C po dobu 10 minut.
Vazba s ,/^H/-8-OH-DPAT (1 nM) se stanoví inkubací 100 /U1 membránové suspenze ve finálním objemu 1 ml pufru obsahujícího 10yuM pargylinu a 3/uM paroxetinu.
• · • · · · · · · · · · · · · · ···· ··· ··· • · ·· · · · · · · ·· ··
- 21 Po 15 minutové inkubaci při teplotě 37 °C se membrány izolují filtrací přes filtr Whatman GF./B, kde se potom třikrát promyjí 5 ml alikvotními množstvími ledově chladného pufru. Filtry se potom extrahují v kapalném scintilačním činidle a jejich radioaktivita se měří kapalinovou scintilografií. Specifická vazba / H/-8-0H-DPAT je definována jako množství radioaktivity zadržené na filtru, které může být inhibováno koinkubací v 10 ,uM 5-hydroxytryptaminu. Při končentraci / H/-8-0H-DPAT 1 nM představuje uvedená specifická vazba 90 % z celkové radioaktivity izolované na filtru.
Pro každou koncentraci studované sloučeniny se stanoví procentická inhibice vazby s /^H/-8-OH-DPAT, načež se určí koncentrace IC5Q, což je koncentrace, která inhibuje 50 % vazby. Hodnoty leží v případě sloučenin podle vynálezu mezi 1 a 300 nM.
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž testovány in vitro z cílem stanovit jejich afinitu k 5HT^-serotoninergním receptorům přítomným v jádru ocasatém (nucleus caudatus, spodinové mozkové jádro), demonstrovanou vytěsněním z vazby specifického značeného ligandu, kterým je / H/-5-hydroxytryptamin, přičemž se v podstatě použije protokol popsaný Heuring-em a Peroutkou v J. Neurosci., (1987), 7, 804-903. Bovinní jádro ocasaté (Collectorgane, Paříž) se přechovává při teplotě -80 °C až do okamžiku jeho použití. Jeho tkáň se desintegruje v zařízení Ultra-Turrax Polytron po dobu 30 sekund při rychlosti, která činí polovinu maximální rychlosti uvedeného desintegračního zařízení, v 10 objemech 50mM Tris-pufru, jehož pH je nastaveno na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou (tj. 100 mg čerstvé tkáně na mililitr). Získaná homogenizovaná tkáň se dvakrát promyje při teplotě 4 °C a odstřeáuje po dobu 10 minut při 40 000 x g, přičemž se získaná peleta pokaždé resuspenduje v ledově chladném pufru. Nakonec se poslední peleta suspenduje v pufru v takovém množství, že se dosáhne koncentrace 100 mg výchozí tkáně na mililitr 50mM pufru. Po• ·
- 22 tom se provede inkubace při teplotě 37 °C po dobu 15 minut. Membránová suspenze se potom odstřeluje po dobu 10 minut při 40 000 x g a získaná peleta se resuspenduje v 8 objemech inkubačního prostředí obsahujícího Tris (50 mM), kyselinu askorbovou (0,1 %), chlorid vápenatý (4 mM), pargyllin (10/UM), mesulergin (100 nM) a 8-hydroxydipropylaminotetralin, přičemž pH se nastaví na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou. Vazba s /^H/-5-hydroxytryptaminem (2 nM) se stanoví inkubací 100/Ul membránové suspenze ve finálním objemu 1 ml inkubačního prostředí. Po 30 minutové inkubaci při teplotě 37 °C a následné 5 minutové inkubaci při teplotě mezi 0 a 4 °C se membrány izolují filtrací přes filtr Whatman GF/B, kde se potom promyjí dvakrát 1 ml alikvotními množstvími ledově chladného 50 mM Tris-pufru, přičemž pH tohoto pufru je nataveno na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou.
Filtry se potom extrahují scintilační kapalinou a jejich radioaktivita se změří kapalinovou scintilografií.
Specifická vazba / H/-5-hydroxytryptaminu je definovaná jako množství radioaktivity zadržené na filtru, které může být inhibováno koinkubací s 0,1 ,uM 5-hydroxytryptaminu. Při koncentraci / H/-5-hydroxytryptaminu 2 nM představuje specifická vazba 70 % z celkové radioaktivity izolované na filtru.
Pro každou koncentraci studované sloučeniny se stanoví „ 3 procentická inhibice vazby s / H/-5-hydroxytryptaminem a potom se určí koncentrace ΙΟ^θ, což je koncentrace, která inhibuje 50 % uvedené vazby. Nejúčinější sloučeniny podle vynálezu mají při tomto testu hodnotu nižší než 40 nM.
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž testovány in vitro s cílem stanovit jejich schopnost vytěsnit spiperon z vazby k serotoninergním receptorům (5-ΗΤ2) přítomným v krysí kůže mozkové.
Při tomto testu se krysám odebere mozek a z něho se vy23
preparuje mozková kůra, která se potom homogenizuje při teplotě 0 °C v 10 objemech směsi, která v jednom litru obsahuje 50 milimolů Tris./HCl-puf ru s pH 7,4, 120 milimolů chloridu sodného a 5 milimolů chloridu draselného. Takto zhomogenizovaná směs se potom odstřeluje při 40 000 x g po dobu 10 minut, načež se při dvojím opakování peleta izoluje a promyje suspendováním ve stejné pufrové směsi, načež se opětovně homogenizuje a nakonec odstředí. Nakonec se finální peleta zředí ve stejné pufrové směsi v takovém množství, že se dosáhne koncentrace 100 mg vlhké tkáně na mililitr pufru.
Získaná tkáň se potom podrobí úvodní 10 minutové inkubaci při teplotě 37 °C v přítomnosti 10 mikromolů/litr pargylinu a potom 20 minutové inkubaci při teplotě 37 °C v přítomnosti H-spiperonu (specifická aktivita: 15 az 30 Ci/mmol) při koncentraci studované sloučeniny 0,3 nanomolů na litr. Membrány se potom izolují filtrací přes filtr Whatman GF/B, kde se dvakrát promyjí vždy 5 ml chladného pufru. Radioaktivita zadržená na filtru se změří kapalinovou scintilografií.
Za účelem stanovení účinnosti studovaných sloučenin se vynese křivka procentické inhibice specifické vazby ^H-spiperonu v závislosti na koncentraci vytěsňující účinné látky. Koncentrace ΙΟ^θ, což je koncentrace účinné látky, která inhibuje 50 % specifické vazby, se potom stanoví graficky.
Specifická vazba je definována jako vazba vytěsnitelná 100 mikromoly./litr 5-HT.
Koncentrace sloučenin podle vynález leží při uvedeném testu mezi 50 a 1500 nM.
Sloučeniny podle vynálezu byly konečně testovány in vitro s cílem stanovit jejich afinitu k 5HT^-serotoninergním receptorům přítomným v prasečí pleteni cévnatkové demonstrovanou vytěsněním z vazby specifického značeného ligandu, • · kterým je /^H/-mesulergin, za použití protokolu, který je v podstatě popsán Pazos-em a kol. v Eur. J. Pharmacol., (1984),
106, 539-546 a Yagalof-em a Hartig-em v Mol. Pharmacol., (1986), 26, 120-125.
Pleteň cévnatková (Collectorgane, Paříž) se přechovává při teplotě -80 °C až do okamžiku jejího použití. Tato tkáň se homogenizuje v homogenizátoru Potter 10 až 15 rozběhy (800 otáček za minutu) v 10 ml sacharózy (0,32 M) při teplotě 0 až 4 °C. Membránová suspenze se potom odstřeďuje po dobu 10 minut při 1 000 x g (4 °C) a supernatant se odstřeďuje po dobu 20 minut při 30 000 x g (4 °C). Získaná peleta se potom suspenduje v 50 mM Tris-pufru s hodnotou pH nastavenou na
7,4 kyselinou chlorovodíkovou, načež se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 15 minut. Nakonec se suspenze 20 minut odstřeďuje při 30 000 x g (4 °C) a peleta se opětovně vyjme 28 objemy inkubačního pufru obsahujícího Tris (50 mM), kyselinu askorbovou (0,1 %), chlorid vápenatý (4 mM) a pargyllin (10/UM), přičem pH tohoto pufru je nastaveno na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou.
Vazba s / H/-mesulerginem (1 nM) se stanoví inkubací 100/ul membránové suspenze ve finálním objemu 500/ul inkubačního prostředí. Po 30 minutové inkubaci při teplotě 37 °C následované 5 minutovou inkubací při teplotě 4 °C se membrány izolují filtrací přes filtr Whatman GF/B, který byl předběžně podroben 30 minutové preparaci 0,05 % polyethyleniminem, kde se membrány dvakrát promyjí vždy 1 ml ledově chladného 50mM Tris-pufru, jehož pH bylo nastaveno na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou. Filtry se potom extrahují v kapalném scintilačním činidle a jejich radioaktivita se změří kapalinovou scintilografií.
Specifická vazba / H/-mesulerginu je definována jako množství radioaktivity zadržené na filtru, které může být inhibováno koinkubací s 1O^uM 5-hydroxytryptaminu. Při kon- centraci / H-mesulerginu 1 nM představuje specifická vazba 90 % z celkové radioaktivity izolované na filtru.
Pro každou koncentraci studované sloučeniny se stanoví procentická inhibice vazby s /^H/-mesulerginem, načež se určí koncentrace ΙΟ^θ, což je koncentrace, která inhibuje 50 % vazby.
Sloučeniny podle vynálezu mají při tomto testu hodnoty IC5Q pohybující se mezi 5 a 500 nM.
Výsledky výše uvedených testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mají silnou afinitu k serotoninergním receptorům typu 5HT1A, 5HT1D a 5HT1(_, a mírnou afinitu k 5HT2-receptorům.
Tyto výsledky předurčují sloučeniny podle vynálezu k tomu, že mohou být použity pro léčení všech stavů, které se týkají disfunkcí serotoninergních receptorů typu 5HT^, 5ΗΤ^0, 5HT.JC nebo/a δΗΤ^, zejména pro léčení úzkostných stavů, deprese zahrnující psychotickou depresi, poruch spánku, fóbií, panických stavů, nutkavých stavů, poruch způsobených požíváním nebo abstinencí drog nebo alkoholu, produktivní nebo deficitní schizofrenie, akutních nebo chronických extrapyramidálních syndromů indukovaných neuroleptiky nebo poruch sexuálního chování, dále při relulaci konzumace potravy a také při léčení vaskulárních nebo kardiovaskulárních poruch, jakými jsou jnígréna a vysoký krevní tlak.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do všech farmaceutických forem, které jsou vhodné pro enterální nebo parenterální podání a to v kombinaci s příslušnými pomocnými látkami, například do forem zahrnujících tablety, dražé, kapsle všetně tvrdých želatinových kapslí, čípky nebo roztoky nebo suspenze pro perorální neno injekční aplikaci, a to v množství, které umožňuje denní podání 1 až 1000 mg účinné látky.
Claims (4)
1. Sloučenina odpovídající obecnému vzorci I ve kterém
X znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a cyklopropylmethoxyskupinu a
Y znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu nebo methoxy-skupinu, ve formě báze nebo ve formě adiční soli a ve formě čistého enantiomerů nebo směsi enantiomerů.
2. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyzna- čený tím, že se
a) derivát kyseliny 1H-inden-3-octové obecného vzorce II (II) ve kterém Y znamená atom vodíku nebo methoxy-skupinu, uvede • · v reakci s redukčním činidlem za vzniku alkoholu obecného vzorce III (III) načež se tento alkohol uvede v reakci s chloridem kyseliny 4-methylbenzensulfonové za vzniku derivátu obecného vzorce IV (IV) který se potom uvede v reakci s piperazinovým derivátem obecného vzorce V ve kterém X má význam uvedený v nároku 1, za vzniku derivátu obecného vzorce VI
- 28 • · • · načež se v případě, že má být finální sloučeninou sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y znamená hydroxylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém Y' znamená methoxy-skupinu, demethyluje a nakonec se sloučenina obecného vzorce VI redukuje katalytickou hydrogenací, nebo jinak se
b) 2,3-dihydro-1H-inden-1-ethanolový derivát obecného vzorce VII (VII) ve kterém Y má význam uvedený v nároku 1, uvede v reakci s chloridem kyseliny 4-methylbenzensulfonové za vzniku derivátu obecného vzorce VIII
Y (VIII) který se nakonec uvede v reakci s piperazinovým derivátem obecného vzorce V ,(V) ve kterém X má význam uvedený v nároku 1, nebo se alternativně
c) racemický nebo opticky čistý derivát kyseliny 2,3-di- hydro-1H-inden-1-octové obecného vzorce IX (IX) ve kterém Y má význam uvedený v nároku 1, uvede v reakci s N,N'-karbonyldiimidazolem za vzniku odpovídajícího imidazolidu, který se potom uvede v reakci s piperazinovým derivátem obecného vzorce V ve kterém X má význam uvedený v nároku 1, za vzniku amidu
- 30 obecného vzorce X který se nakonec uvede v reakci s redukčním činidlem.
3. Léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno sloučeninou podle nároku 1.
4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s pomocnou látkou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9509684A FR2737724B1 (fr) | 1995-08-09 | 1995-08-09 | Derives de 1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4- (naphtalen-1-yl) piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ36898A3 true CZ36898A3 (cs) | 1998-05-13 |
Family
ID=9481836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98368A CZ36898A3 (cs) | 1995-08-09 | 1996-08-01 | 1-/2-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl/-4-(naft-1-yl)piperazinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929078A (cs) |
| EP (1) | EP0843670A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000501699A (cs) |
| KR (1) | KR19990035954A (cs) |
| CN (1) | CN1199398A (cs) |
| AR (1) | AR003222A1 (cs) |
| AU (1) | AU707372B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609977A (cs) |
| CA (1) | CA2228843A1 (cs) |
| CO (1) | CO4750833A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ36898A3 (cs) |
| FR (1) | FR2737724B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9802546A3 (cs) |
| IL (1) | IL123187A0 (cs) |
| NO (1) | NO980529L (cs) |
| NZ (1) | NZ315363A (cs) |
| PL (1) | PL324966A1 (cs) |
| SK (1) | SK16798A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997006155A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966772B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI242011B (en) | 1997-03-31 | 2005-10-21 | Eisai Co Ltd | 1,4-substituted cyclic amine derivatives |
| US8106074B2 (en) | 2001-07-13 | 2012-01-31 | Pierre Fabre Medicament | Pyridin-2-yl-methylamine derivatives for treating opiate dependence |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE358300A (cs) * | 1928-04-28 | |||
| US2927924A (en) * | 1958-04-03 | 1960-03-08 | Lilly Co Eli | Novel phenethyl-substituted piperazines |
| NL132357C (cs) * | 1966-09-03 | |||
| DE2037852C3 (de) * | 1970-07-30 | 1980-06-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| NZ277373A (en) * | 1993-12-28 | 1998-07-28 | Upjohn Co | Iso(thio)chroman-1-ylethylpiperazine and -piperidine derivatives (analogues) |
| FR2716193B1 (fr) * | 1994-02-16 | 1996-04-05 | Synthelabo | Dérivés de 1[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
-
1995
- 1995-08-09 FR FR9509684A patent/FR2737724B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-01 BR BR9609977A patent/BR9609977A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-01 NZ NZ315363A patent/NZ315363A/xx unknown
- 1996-08-01 CA CA002228843A patent/CA2228843A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-01 IL IL12318796A patent/IL123187A0/xx unknown
- 1996-08-01 CZ CZ98368A patent/CZ36898A3/cs unknown
- 1996-08-01 SK SK167-98A patent/SK16798A3/sk unknown
- 1996-08-01 HU HU9802546A patent/HUP9802546A3/hu unknown
- 1996-08-01 WO PCT/FR1996/001216 patent/WO1997006155A1/fr not_active Ceased
- 1996-08-01 PL PL96324966A patent/PL324966A1/xx unknown
- 1996-08-01 EP EP96927120A patent/EP0843670A1/fr not_active Withdrawn
- 1996-08-01 KR KR1019980700615A patent/KR19990035954A/ko not_active Withdrawn
- 1996-08-01 US US09/011,807 patent/US5929078A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-01 JP JP9508161A patent/JP2000501699A/ja active Pending
- 1996-08-01 AU AU67053/96A patent/AU707372B2/en not_active Ceased
- 1996-08-01 CN CN96197512A patent/CN1199398A/zh active Pending
- 1996-08-06 CO CO96041580A patent/CO4750833A1/es unknown
- 1996-08-08 AR ARP960103928A patent/AR003222A1/es unknown
- 1996-08-08 ZA ZA9606772A patent/ZA966772B/xx unknown
-
1998
- 1998-02-06 NO NO980529A patent/NO980529L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1199398A (zh) | 1998-11-18 |
| BR9609977A (pt) | 1999-01-12 |
| CO4750833A1 (es) | 1999-03-31 |
| FR2737724A1 (fr) | 1997-02-14 |
| WO1997006155A1 (fr) | 1997-02-20 |
| NO980529L (no) | 1998-04-14 |
| FR2737724B1 (fr) | 1997-09-05 |
| AU6705396A (en) | 1997-03-05 |
| SK16798A3 (en) | 1998-08-05 |
| ZA966772B (en) | 1997-02-19 |
| PL324966A1 (en) | 1998-06-22 |
| CA2228843A1 (en) | 1997-02-20 |
| HUP9802546A3 (en) | 1999-10-28 |
| AR003222A1 (es) | 1998-07-08 |
| EP0843670A1 (fr) | 1998-05-27 |
| US5929078A (en) | 1999-07-27 |
| NZ315363A (en) | 1998-10-28 |
| IL123187A0 (en) | 1998-09-24 |
| AU707372B2 (en) | 1999-07-08 |
| HUP9802546A2 (hu) | 1999-02-01 |
| MX9801057A (es) | 1998-05-31 |
| JP2000501699A (ja) | 2000-02-15 |
| NO980529D0 (no) | 1998-02-06 |
| KR19990035954A (ko) | 1999-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5010079A (en) | Indolone derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US5932734A (en) | N-aminoalkylfluorenecarboxamides | |
| KR100195809B1 (ko) | 세로토닌 수용체 작용제 | |
| US8278338B2 (en) | Saturated and unsaturated 3-pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amines for use in treating pain, depression and/or anxiety | |
| US20030153599A1 (en) | Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| US5179108A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
| US4983607A (en) | Quinolinone derivatives and their preparation in therapy | |
| US5910586A (en) | Tricyclic aminoalkylcarboxamides; dopamine D3 receptor subtype specific ligands | |
| NZ251610A (en) | 4-imidomethyl-1-(2-phenyl-2-oxoethyl)piperidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH0710852A (ja) | ベンズオキサジン誘導体、その製法およびその治療上の応用 | |
| US6242448B1 (en) | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands | |
| CZ36898A3 (cs) | 1-/2-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl/-4-(naft-1-yl)piperazinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití | |
| EP0591027A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5703237A (en) | N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| AU680327B2 (en) | 1-(2-(1H-inden-3-yl)ethyl)-4-(naphth-1-yl)piperazine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| WO2006058993A1 (fr) | Derives d’arylpiperazine et leur utilisation comme ligands selectifs du recepteur d3 de la dopamine | |
| EP1776339B1 (en) | 3-(((4-phenyl)-piperazin-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and related compounds for the treatment of central nervous system disorders | |
| US5166157A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| US4931449A (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)benzofuro(2,3-C)pyridine derivatives, and their application in therapy | |
| US5162321A (en) | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| JP3316214B2 (ja) | ５‐ｈｔ１ａ拮抗物質として有用な４‐アミノ‐２‐（ヘテロ）アリール‐ブタンアミド | |
| MXPA98001057A (en) | Derivatives of 1- [2- (2,3-dihydro-1h-inden-1-il) ethyl] -4- (naftalen-1-il) piperazine, preparation of themselves, and their use farmaceut | |
| US20060025456A1 (en) | Saturated and unsaturated heteroarylcycloalkylmethyl amines as anti-depressants | |
| EP2393778B1 (en) | Optically active 3-[(phenylpiperazin-1-yl)alkyl]-3- alkyl-oxindole derivatives having CNS activity | |
| US5401850A (en) | Cyclopropachromen derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |