JP2000501699A - １−［２−（２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−１−イル）エチル］−４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン誘導体、その製造方法および治療ヘの応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 治療に用いるための、一般式(I)： ［式中、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ基またはシクロプロピルメトキシ基であり、Ｙは水素原子、ヒドロキシ基、またはメトキシ基である］で示される化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 １−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル］−４−（ ナフタレン−１−イル）ピペラジン誘導体、その製造方法および治療への応用 本発明の目的は、１−[２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル ）エチル]−４−（ナフタ−１−イル）ピペラジン誘導体、その製法および治療 への応用である。 本発明の化合物は、一般式（Ｉ）： [式中、Ｘは水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ基またはシクロプ ロピルメトキシ基を表し、Ｙは水素原子、ヒドロキシル基またはメトキシ基を表 す]に対応する。 本発明の化合物は、塩基または付加塩の形で存在し得る。 さらに、それらは構造において非対称炭素原子を含むため純粋なエナンチオマ ーまたはエナンチオマー混合物の形で存在し得る。 一般式（Ｉ）の化合物と類似の化学構造を有する、中枢神経系のための医薬と して使用できる化合物が特許出願ＥＰ−０４９０７７２およびＵＳ−３７２９４ ７４に開示されている。 本発明によれば、下記反応式１〜３に記載の方法により一般式（Ｉ）の化合物 を製造することができる。 反応式１に従って、一般式（II）（ここで、Ｙ’は水素原子またはメトキシ基 を表す）で示される１Ｈ−インデン−３−酢酸誘導体を、芳香族またはエーテル 性(ethereal)不活性溶媒、例えばトルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テト ラヒドロフランまたはジオキサン中、該溶媒に応じて３０〜１４０℃の温度で、 アルカリ金属または金属ヒドリド、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、ボ ラン、ボラン−テトラヒドロフランまたはボラン−ジメチルスルフィドコンプレ ックスまたはアランのような単一の、またはコンプレックスの還元剤で処理し、 一般式（III）のアルコールを形成させる。 次に、このアルコールを、トリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基 の存在下、および所望により不活性溶媒の存在下において、０〜４０℃の温度で ４−メチルベンゼンスルホン酸クロリドで処理することにより一般式(IV)で示さ れる誘導体を得る。 次に、後者を、所望によりトルエン、キシレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ ドまたは１−メチルピロリド−２−オンのような高沸点の溶媒中で１００〜１５ ０℃、好ましくは１３０℃の温度で、一般式（Ｖ）（ここで、Ｘは前記と同意義 である）で示されるピペラジン誘導体と反応させ一般式（VI）の誘導体を得る。 一般式（Ｉ）（ここで、Ｙはヒドロキシル基を表す）の最終化合物を所望する 場合は、一般式（VI）（ここで、Ｙ’はメトキシ基を表す）の化合物を、−７０ ℃〜−５℃の温度で、不活性非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で三 臭化ホウ素により脱メチル化する。 最後に、一般式（VI）の化合物を触媒的水素添加により還元する。 反応式１ 反応式２に従って、一般式（VII）（ここで、Ｙは前記と同意義である）で示 される２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−エタノール誘導体を、所望によ り不活性溶媒中、０〜４０℃の温度で、有機塩基、例えば、トリエチルアミンま たはピリジンの存在下にて４−メチルベンゼンスルホン酸クロリドと反応させる ことにより、一般式(VIII)で示される誘導体を得る。 最後に、後者を、所望によりトルエンまたはキシレンのような高沸点の溶媒中 で１００〜１５０℃の温度で、一般式（V）（ここで、Ｘは前記と同意義である ）のピペラジン誘導体と反応させる。 反応式３に従って、一般式(IX)（ここで、Ｙは前記と同意義である）で示され るラセミ体または光学的に純粋な２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−酢酸 誘導体を、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのよ うな塩素化またはエーテル性溶媒中、２０〜５０℃の温度でＮ,Ｎ’−カルボニ ルイミダゾールで処理して対応するイミダゾリドを得、次いで後者を、一般式（ Ｖ）（ここで、Ｘは前記と同意義である）のピペラジン誘導体で処理して一般式 （Ｘ）で示されるアミドを得、最後に後者を、芳香族またはエーテル性不活性溶 媒、例えばトルエン、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、溶媒の性質に 応じて３０〜１４０℃の温度にて、アルカリ金属または金属ヒドリド、例えばリ チウムアルミニウムヒドリドのような単体またはコンプレックスの還元剤で処理 する。 反応式２ 反応式３ 一般式（Ｉ）（ここで、ＸおよびＹはそれぞれヒドロキシル基を表す）の化合 物は、通常の方法、例えば、対応化合物（ここで、ＸおよびＹはそれぞれメトキ シ基を表す）を、−２０〜＋４０℃の温度でジクロロメタンのような不活性溶媒 中の三臭化ホウ素のような物質で処理することにより得られる。 一般式(II)の出発酸は、Ｃ．Ａ．１４０２７９ｓ、Ｃ．Ａ．１０４（１）５６ ５２ｑおよびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．（１９７２） 、１（７）、９４１：２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（Ｙ＝Ｈ、 市販品を利用可能）または６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン− １−オン（Ｙ＝ＯＣＨ₃、J.Org.Chem.(1970),35(3),647およびJ.Org.Chem.(1977 ),42(12),2155に記載）を、Reformatsky反応の条件下、亜鉛粉末の存在下で、エ チルブロモアセテートで処理してエチル（６−Ｙ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ ンデン−１−イルイデン）アセテートとエチル５−Ｙ−１Ｈ−インデン−３−ア セテートの混合物を得る。次に、塩基性アルコール媒質中、この混合物を加水分 解して、一般式(II)の酸を得る。 一般式（VII）の２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−エタノール誘導体は 、J.Pharm.Sc.(1974),63,848に記載の方法に従って得ることができる。 一般式(V)のピペラジン誘導体は知られており、文献、例えば、特許出願ＥＰ −０３４３０５０、ＥＰ−０３５４０９３およびＥＰ−０４３４５６１、J.Med. Chem.(1986),29(11),2379、J.Med.Chem.(1988),31(10),1968およびJ.Med.Chem.( 1991),34(8),2623に記載の方法により得ることができる。 一般式(IX)のラセミ酸は、J.Am.Chem.Soc.(1952),74,2274に記載の方法に従っ て、一般式(II)の出発酸について上記エステル混合物を触媒的に水素添加し、次 いで加水分解するか、またはこれらの酸自身を触媒的に水素添加することにより 得ることができる。 一般式(IX)で示される光学的に純粋な出発酸は、J.Am.Chem.Soc.(1992),114,2 181に従って、光学的に純粋なキラルなアミン、例えば、（＋）−または（−） −α−フェニルエチルアミンによる分離により対応するラセメートから得ること ができる。それらはリパーゼ（例えば、Pseudomonasまたはブタ肝臓アセトン粉 末）のような酵素によりエナンチオ選択的に加水分解することにより対応するラ セミエステルから得ることもできる。 以下の実施例で本発明の化合物の製造方法を詳細に説明する。 元素微量分析およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより、得られた生成物の構 造を確認する。実施例の表題中の括弧内に示した番号は後述の表の第一欄に記載 した番号に対応する。実施例１ （化合物番号３） １−[２−(６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)エチル ]−４−(７−メトキシナフタ−１−イル)ピペラジン(Ｅ)−２−ブテンジオエー ト（１：１）。 1.1．５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−エタノール。 ジエチルエーテル５０ｍＬ中のリチウムアルミニウムヒドリド０．７６ｇ（０ ．０２mol）の懸濁液を調製し、５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−酢酸２． ０４ｇ（０．０１mol）の溶液を加え、この混合物を撹拌し、３２時間加熱環流 する。 混合物を冷却し、１０％水性酒石酸カリウムナトリウム溶液１．６ｍＬで加水 分解し、１時間沸点に再加熱し、次いで濾過し、その残留物をテトラヒドロフラ ンですすぎ、濾過物を減圧下で蒸発させる。 油状残留物１．８ｇを得、この残留物を蒸留して精製する。 黄色の液体１．５５ｇを得、この液体を次の段階で使用する。 1.2．２−(５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル)エチル４−メチルベンゼ ンスルホネート ５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−エタノール１．２７ｇ（０．００６７mo l）を乾燥ピリジン１１ｍＬに溶解し、この混合物を撹拌し、氷浴で冷却し、４ −メチルベンゼンスルホン酸クロリド１．４ｇ（０．００７３mol）を分けて加 え、冷却しながら一夜、次いで室温で４時間撹拌し続ける。 １０Ｎ塩酸１６ｍＬおよび氷４８ｇの混合物に該溶液を注ぎ、得られる混合物 をジエチルエーテルで処理し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、次いで濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させる。 無色の油状生成物１．９４ｇを得、該生成物を次の段階で使用する。 1.3．１−[２−(５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル)エチル]−４−(７− メトキシナフタ−１−イル)ピペラジン。 ２−(５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル)エチル４−メチルベンゼンス ルホネート２．０７ｇ（０．００６mol）と１−(７−メトキシナフタ−１−イル )ピペラジン２．９０ｇ（０．０１２mol）を混合し、この混合物を撹拌し、アル ゴン環境下に置き、１３０℃の油浴中で２時間加熱する。 混合物をジクロロメタンにとり、この溶液を水、希水酸化ナトリウム、次いで 再度水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、この濾過物を減圧下で蒸 発させる。 油状物４．０８ｇを得、該油状物を、９２／８ジクロロメタン／アセトン混合 物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製する。 化合物２．０９ｇを得る。 1.4．１−[２−(６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル) エチル]−４−(７−メトキシナフタ−１−イル)ピペラジン(Ｅ)−２−ブテンジ オエート（１：１）。 １−[２−(５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル)エチル]−４−(７−メ トキシナフタ−１−イル)ピペラジン０．９ｇ（０．００２１mol）を、エタノー ル４０ｍＬに溶解し、クロロホルム０．１７ｍＬ（１当量）および木炭上１０％ パラジウム０．４ｇを加え、Ｐａｒｒ装置中、約０．３ＭＰａの圧下で水素添加 する。水素の理論量を吸着させてから、触媒を濾過して分離し、濾過物を減圧下 で蒸発させる。残留物をジクロロメタンおよび水にとり、炭酸カリウムを加え、 有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発 させる。 油状生成物０．７６ｇを得、この生成物をエタノールに溶解し、フマル酸０． ２１ｇ(１当量)を加え、沈殿する塩を分離しエタノールから再結晶する。 融点：１３３−１３５℃。実施例２ （化合物番号２） １−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)エチル]−４−(７− メトキシナフタ−１−イル)ピペラジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１ ）。 2.1．２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)エチル４−メチルベン ゼンスルホネート ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−エタノール２．２ｇ（０．０１３６m ol）を乾燥ピリジン２５ｍＬに溶解し、この溶液を撹拌し、氷浴で冷却し、４− メチルベンゼンスルホン酸クロリド２．６ｇ（０．０１３６mol）を分けて加え 、０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌し続ける。 得られる溶液を１０Ｎ塩酸５０ｍＬおよび氷１００ｇに注ぎ、ジエチルエーテ ルを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで 濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。 無色油状生成物２．５ｇを得、この生成物を次の段階で使用する。 2.2．１−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)エチル]−４−（ ７−メトキシナフタ−１−イル）ピペラジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１ ：１） ２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)エチル４−メチルベンゼ ンスルホネート１．１ｇ（０．００３５mol）と１−(７−メトキシナフタ−１− イル)ピペラジン１．７ｇ（０．００７mol）の混合物を調製し、アルゴン環境下 、１３０℃の油浴中で３時間加熱する。この混合物を冷却し、水性水酸化ナトリ ウムで処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。 油状生成物２．２ｇを得、この生成物をジクロロメタンとアセトンの９７／３ 混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。 精製塩基１．３ｇを得、この塩基をプロパン−２−オールとジエチルエーテル の混合物に溶解し、熱プロパン−２−オールに溶解したフマル酸０．４ｇの溶液 を加え、この混合物を加熱し、徐々に冷却する。 エタノールから再結晶した後に最終的にフマレート１．２ｇを得る。 融点：１８５−１８６℃。実施例３ （化合物番号１３） （−）−１−[２−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イ ル）エチル]−４−(７−メトキシナフタ−１−イル)ピペラジン(Ｅ)−２−ブテ ンジオエート（１：１） 3.1．(±)−２,３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−酢酸 ５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−酢酸４．９７ｇ（０．０２８mol）を氷 酢酸１００ｍＬに溶解し、木炭上１０％パラジウム２．６ｇを加え、約０．３Ｍ Ｐａ下、Ｐａｒｒ装置中で水素添加を行う。 水素の理論量が吸着されたら、触媒を濾過して分離し、濾液を減圧下で蒸発さ せ、残留物を多回数にわたりシクロヘキサンにとり、これを蒸発させていかなる 微量の酢酸も除去し、減圧乾燥後に固形物４．０４ｇを得る。 融点：９０−９２℃。 3.2．（−）−２,３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−酢酸 ａ） (±)−２,３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−酢酸４． ０４ｇ（０．０２mol）をアセトン７０mLに溶解し、(Ｒ)−α−フェニルエチル アミン２．０６ｇ（０．０１７mol）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌す る。 白色固形物を濾過して回収し、一定の融点が得られるまでアセトンから多回数 にわたり再結晶する。 融点：１６６．５−１６７．５℃ [α]²⁰ _D＝−９．２°（ｃ＝０．３１、ＣＨ₃ＯＨ）。 ｂ）このようにして得られる塩を０．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理し、ｐ Ｈを１０とし、放出されたアミンをベンゼンで抽出し、水性相を濃塩酸でｐＨ１ まで酸性化し、ジエチルエーテルで３回抽出する。エーテル性有機相を水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで固形物をヘキサ ンと石油エーテルの混合物から再結晶する。 融点：８８−８９℃ [α]²⁰ _D＝−４０．０°（ｃ＝０．８０、ＣＨ₃ＯＨ）、ｅｅ＝９９．３％（ＨＰ ＬＣ） 3.3．（−）−１−[（２,３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１− イル)アセチル]−４−(７−メトキシナフタ−１−イル)ピペラジン （−）−２,３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−酢酸０．２ ６ｇ（１．３mmol）を窒素環境下で乾燥テトラヒドロフラン７mL中に導入し、Ｎ ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．２６５ｇ（１．６mmol）を分けて加え、 この混合物を室温で１時間３０分撹拌する。 乾燥テトラヒドロフラン２ｍＬ中の溶液中の４−(７−メトキシナフタ−１− イル)ピペラジン０．３３６ｇ（１．４mmol）を加え、この混合物を室温で１６ 時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水およびジクロロメタンにと り、有機相を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンとアセト ンの９７／３混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製 する。 化合物０．４９ｇが得られる。 融点：５７−６０℃。 [α]²⁰ _D＝−２５．８°（ｃ＝０．４８、ＣＨ₃ＯＨ）。 3.4．（−）−１−[２−(６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１ −イル)エチル]−４−(７−メトキシナフタ−１−イル)ピペラジン（Ｅ）−２− ブテンジオエート（１：１） リチウムアルミニウムヒドリド０．０６ｇ（１．６mmol）を、窒素環境下で乾 燥テトラヒドロフラン３ｍＬ中に導入し、乾燥テトラヒドロフラン２ｍＬ中の溶 液中の（−）−１−[(２,３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１− イル)アセチル]−４−(７−メトキシナフタ−１−イル)ピペラジン０．４ｇ（０ ．９３mmol）を滴加し、この混合物を２時間３０分加熱環流する。 酢酸エチル５ｍＬを加え、この混合物を１５分間撹拌して濾過し、濾液を減圧 下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび飽和水性塩化ナトリウム溶液にとり、 有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発さ せる。 油状生成物０．３８ｇを得、この生成物をプロパン−２−オールに溶解し、熱 プロパン−２−オール中に溶解したフマル酸０．１ｇを加え、この混合物を加熱 し、徐々に冷却する。エタノールから再結晶し、フマレート０．３ｇを得る。 融点：１７１−１７２℃ [α]²⁰ _D＝−２２．０°（ｃ＝０．４０、ＣＨ₃ＯＨ）、ｅｅ＞９９．８％（ＨＰ ＬＣ）。実施例４ （化合物番号１４） (＋)−１−[２−(６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル) エチル]−４−(７−メトキシナフタ−１−イル)ピペラジン(Ｅ)−２−ブテンジ オエート（１：１） 4.1．(＋)−２,３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−酢酸 ａ）実施例3.2.a)で得られる塩の再結晶化により得られる母液を混合し、溶媒を 減圧下で蒸発させ、残留物を水に溶解し、０．２５Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液 でｐＨを１０に調整し、放出されるアミンをベンゼンで抽出し、水性相を酸性化 し、ジエチルエーテルで３回抽出する。エーテル性有機相を水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。固形物２．８ｇを得、この固形 物をヘキサンから再結晶する。 ｂ）この固形物１．９５ｇ（０．９５mmol）をアセトン２０ｍＬに溶解し、これ に、アセトン５ｍＬ中の溶液中の(Ｓ)−α−フェニルエチルアミン１．１ｇ（０ ．９mmol）を滴加し、この混合物を室温で１時間３０分撹拌する。固形物を濾過 して回収し、乾燥し、一定の融点が得られるまでアセトンから多回数にわたり再 結晶する。塩０．８ｇを得る。 融点：１６５．５−１６７．５℃ [α]²⁰ _D＝＋１１．５°（ｃ＝０．４６、ＣＨ₃ＯＨ）。 ｃ）この塩０．７６ｇを０．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理してｐＨ１０ とし、放出されるアミンをベンゼンで抽出し、水性相を濃塩酸で酸性化してｐＨ １とし、ジエチルエーテルで３回抽出し、エーテル性有機相を飽和水性塩化ナト リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次い で残留物をヘキサンから再結晶する。化合物０．４２ｇを得る。 融点：８６．５−８７．５℃ [α]²⁰ _D＝＋２０．９°（ｃ＝０．６６、ＣＨ₃ＯＨ）、ｅｅ＝９５．２％（ＨＰ ＬＣ）。 4.2．（＋）−１−[(２,３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１-イ ル)アセチル]−４−(７−メトキシナフタ−１−イル)ピペラジン 実施例３．３に記載の方法を用いて（＋）-２,３−ジヒドロ−６−メトキシ− １Ｈ−インデン−１−酢酸０．３６ｇ（１．７mmol）および４−(７−メトキシ ナフタ−１−イル)ピペラジン０．４６４ｇ（１．９mmol）から出発することに より、化合物０．６２ｇを得る。 融点：５５−５８℃ [α]²⁰ _D＝＋２６．１°（ｃ＝０．５４、ＣＨ₃ＯＨ）。 4.3．（＋）−１−[２−(６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１ −イル)エチル]−４−(７−メトキシナフタ−１−イル)ピペラジン(Ｅ)−２−ブ テンジオエート（１：１） 実施例３．４に記載の方法を用いて（＋）-１−[(２,３−ジヒドロ−６−メト キシ−１Ｈ−インデン−１−イル)アセチル]−４−(７−メトキシナフタ−１− イル)ピペラジン０．５３５ｇ（１．２mmol）およびリチウムアルミニウムヒド リド０．１ｇ（２．６mmol）から出発することにより、アミン０．４７ｇを得、 このアミンからフマレート０．４９５ｇを製造する。 融点：１６９−１７０℃ [α]²⁰ _D＝＋２３．０°（ｃ＝０．４６、ＣＨ₃ＯＨ）、ｅｅ＝９５．４％（ＨＰ ＬＣ）。実施例５ （化合物番号１１） （Ｒ）−（＋）−１−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)エ チル]−４−(７−メトキシナフタ−１−イル)ピペラジン（Ｅ）−２−ブテンジ オエート（１：１） 5.1．エチル（±）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アセテート J.Am.Chem.Soc.(1952)，74，2274に記載のエチル（２,３−ジヒドロ−１Ｈ− インデン−１−イルイデン）アセテートとエチル１Ｈ−インデン−３−アセテー トの混合物１２ｇ（０．０６mol）をエタノール２５０ｍＬに溶解し、木炭上１ ０％パラジウム１．５ｇを加え、Ｐａｒｒ装置中で約０．３ＭＰａの圧下で水素 添加する。水素の理論量を吸着させてから、触媒を濾過して分離し、溶媒を減圧 下で蒸発させ、残留物を蒸留する。液体１１．８ｇを得、この液体をそのまま使 用する。 沸点：１６０℃（２７０Ｐａ／２ｍｍＨｇ） 5.2．エチル（Ｒ）−（＋）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アセテー ト シュードモナスリパーゼＰＳ（Amano(登録商標)）２．８８ｇを、ジイソプロ ピルエーテル１６０ｍＬおよび０．０１Ｍリン酸緩衝液（リン酸２水素カリウム およびリン酸水素２ナトリウム）１６０ｍＬの溶液中のエチル（±）−２,３− ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アセテート２４ｇ（０．１１７mol）（ｐＨ＝ ７．８）に加え、混合物を２４時間撹拌し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え ることによりｐＨを一定に保つ。 ｐＨを９に調整し、混合物をジイソプロピルエーテルで３回抽出し、有機相を 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。化合物１０．８ｇを得 る。 [α]²⁰ _D＝＋１１．６°（ｃ＝１．０５、ＣＨＣｌ₃）、ｅｅ＝９９％（ＨＰＬＣ ）。 5.3．（Ｒ）−（＋）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−酢酸 エーテル（Ｒ）−（＋）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アセテー ト２３．５ｇ（０．１１mol）と水酸化カリウム３２．６ｇ（０．５８mol）の混 合物を、水およびエタノールの５０／５０混合物６００ｍＬ中で１時間加熱環流 する。 エタノールを減圧下で蒸発させ、水性相をジエチルエーテルで抽出し、濃塩酸 で酸性化してｐＨ１とし、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機相を水で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、固形物１８ｇを得、この 固形物をｎ−ヘキサンから再結晶する。 融点：７８．５−８０．５℃。 [α]²⁰ _D＝＋８．１°（ｃ＝１．２１、ＣＨ₃ＣＯＣＨ₃）、ｅｅ＝９９％（ＨＰ ＬＣ）。 5.4．（Ｒ）−（＋）−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)アセチ ル]−４−(７−メトキシナフタ−１−イル)ピペラジン 実施例３．３に記載の方法を用い、（Ｒ）−（＋）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ −インデン−１−酢酸２．３ｇ（１３mmol）および４−(７−メトキシナフタ− １−イル)ピペラジン３．４ｇ（１４mmol）から出発し、化合物４．３ｇを得る 。 融点：１２１−１２３℃ [α]²⁰ _D＝＋８．５°（ｃ＝０．４６、ＣＨ₃ＣＯＣＨ₃）。 5.5．（Ｒ）−（＋）−１−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル )エチル]−４−(７−メトキシナフタ−１−イル)ピペラジン（Ｅ）−２−ブテン ジオエート 実施例３．４に記載の方法を用い、（Ｒ）−（＋）−１−[(2,3−ジヒドロ− １Ｈ−インデン−１−イル)アセチル]−４−(７−メトキシナフタ−１−イル)ピ ペラジン４．２ｇ（１０mmol）から出発し、リチウムアルミニウムヒドリド０． ４ｇ（１０mmol）、次いでフマル酸０．９６ｇ（８．３mmol）と作用させること により、化合物３．７ｇを得る。 融点：１７７−１７９℃ [α]²⁰ _D＝＋３．９°（ｃ＝１、ＣＨ₃ＯＨ）、ｅｅ＝９７．５％（ＨＰＬＣ）。 本発明のいくつかの化合物の化学構造および物理特性を以下の表に示す。 キー 「Ｘ」欄において、「ＯＣＨ₂ＣＣ₃Ｈ₅」はシクロプロピルメトキシ基を示す。 「塩」欄において、「−」は塩基型の化合物を示し、「ｆｕｍ．」はフマレート または(Ｅ)−２−ブテンジオエートを、「ＨＣｌ」は塩酸を、また「ｍｅｓ．」 はメシレートまたはメタンスルホネートを示す。尚、括弧内に示す比は、塩基： 酸モル比である。「Ｍ．ｐ．（℃）」欄において、「（ｄ）」は分解を伴う融点 を示す。 本発明の化合物は治療物質としての利点を示す試験の対象を構成した。 したがって、該化合物について、SangerおよびSchoemaker、Psychopharmacolo gy(1992),108,85-92に記載のプロトコールに従って、in vitroにおけるラット海 馬に存在するタイプ５−ＨＴ_1Aセロトニン作動性レセプターに対する親和性が試 験された。該化合物は標識された特異的リガンド、[³Ｈ]−８−ヒドロキシ−２ −(ジ−ｎ−プロピルアミノ)テトラリン(以降「[³Ｈ]−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ」で 示す）の結合を置換する。尚、５−ＨＴ_1AレセプターについてはGozlanら、Natu re(1983),305,140-142）に記載されている。 使用する動物は体重１６０〜２００ｇの雄Sprague-Dawley系ラットである。断 頭後、動物から脳を取り出し、海馬を摘出する。組織を、塩酸でｐＨを７．４に 調整した５０ｍＭトリス緩衝液１０容量中（すなわち、新鮮組織１００ｍｇ／ｍ Ｌ）、Ultra-Turrax Polytron（登録商標）装置にて最大速度の半分の速度で３ ０秒間粉砕する。ホモゲナイズした組織を４℃で３回洗浄し、組織を各回４８０ ００ｘｇで１０分間遠心し、ペレットを新鮮冷緩衝液に再懸濁する。最後に、最 終ペレットを緩衝液に懸濁し、５０ｍＭ緩衝液１ｍＬあたり出発組織１００ｍｇ の濃度とする。次に、３７℃で１０分間インキュベーションする。[³Ｈ]−８− ＯＨ−ＤＰＡＴ（１ｎＭ）との結合を、１０μＭパルギリンおよび３μＭパロキ セチンを含む緩衝液１ｍＬ（終量）中で膜懸濁液１００μＬをインキュベーショ ンすることにより測定する。 ３７℃で１５分間インキュベーションした後、膜をWhatman GF/B(登録商標)濾 紙で濾過して回収し、これを氷冷緩衝液の部分量５ｍＬで３回洗浄する。濾紙 を掖体シンチラント中で抽出し、その放射活性を液体シンチグラフによって測定 する。[³Ｈ]−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの特異的結合は、１０μＭ５−ヒドロキシト リプタミン中で一緒にインキュベーションすることにより阻害することができる 、濾紙に保持されている放射活性量で定義される。濃度１ｎＭの[³Ｈ]−８−Ｏ Ｈ−ＤＰＡＴで、特異的結合は濾紙上に回収された総放射活性の９０％を示す。 被験化合物各濃度について、[³Ｈ]−８−ＯＨ−ＤＰＡＴによる結合阻害パーセ ンテージを測定し、次いで、ＩＣ₅₀濃度（結合の５０％を阻害する濃度）を測定 する。 ＩＣ₅₀値は１〜３００ｎＭに位置する。 本発明の化合物は、HeuringおよびPeroutka、J.Neurosci.,(1987),7,804-903 に実質的に記載の、標識された特異的リガンド、[³Ｈ]−５−ヒドロキシトリプ タミンの置換により示されるウシ尾状核に存在する５ＨＴ_1Dセロトニン作動性レ セプターに対する親和性に関するin vitro試験の対象も構成する。ウシ尾状核（ Collectorgane，Paris）は使用するまで−８０℃で保存する。組織を、塩酸でｐ Ｈ７．４に調整した５０ｍＭトリス緩衝液１０容量中（すなわち、新鮮組織１０ ０ｍｇ／ｍＬ）、Ultra-Turrax Polytron（登録商標）装置にて最大速度の半分 の速度で３０秒間粉砕する。ホモゲナイズした組織を４℃で２回洗浄し、４００ ００ｘｇで１０分間遠心し、ペレットを各回氷冷緩衝液に再懸濁する。最後に、 最終ペレットを緩衝液に懸濁し、５０ｍＭ緩衝液１ｍＬあたり出発組織１００ｍ ｇの濃度とし、次いで、３７℃で１５分間インキュベーションする。次に、４０ ０００ｘｇで１０分間遠心し、ペレットをトリス（５０ｍＭ）、アスコルビン酸 （０．１％）、塩化カルシウム（４ｍＭ）、パルギリン（１０μＭ）、メスレル ジン(mesulergine)（１００ｎＭ）、および８−ヒドロキシジプロピルアミノテ トラリン（１００ｎＭ）を含む８容量のインキュベーション媒質（塩酸でｐＨを ７．４に調整する）に再懸濁する。[³Ｈ]−５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎ Ｍ）との結合を、終量１ｍＬのインキュベーション媒質中で膜懸濁液１００μＬ をインキュベーションすることにより測定する。３７℃で３０分間インキュベー ションし、次いで０〜４℃で５分間インキュベーションした後、膜をWhatman GF /B(登録商標)濾紙で濾過して回収し、これを氷冷５０ｍＭトリス緩衝液の部分量 １ｍＬで２回洗浄する。濾紙を液体シンチラント中で抽出し、その放射活性を液 体シンチグラフによって測定する。[³Ｈ]−５−ヒドロキシトリプタミンの特異 的結合は、０．１μＭ５−ヒドロキシトリプタミンと一緒にインキュベーション することによって阻害することのできる、濾紙に保持されている放射活性量で定 義される。２ｎＭの[³Ｈ]−５−ヒドロキシトリプタミン濃度で、特異的結合は 濾紙上で回収された総放射活性の７０％を示す。被験化合物各濃度について、[³ Ｈ]−５−ヒドロキシトリプタミンによる結合阻害パーセンテージを測定し、次 いで、ＩＣ₅₀濃度（結合の５０％を阻害する濃度）を測定する。本試験において 、本発明の最も活性な化合物のＩＣ₅₀値は４０ｎＭ以下である。 本発明の化合物は、ラット大脳皮質のセロトニン作動性レセプター（５−ＨＴ₂ ）に関してin vitroスピペロン結合置換試験の対象を構成する。この試験では 、ラット脳を取り出し、脳から皮質を摘出し、５０mmol／Ｌトリス／ＨＣｌ緩衝 液（ｐＨ７．４）、１２０mmol／Ｌ塩化ナトリウム、および５mmol／Ｌ塩化カリ ウムを含む混合物１０容量中にて０℃でホモゲナイズする。均質な混合物を４０ ０００ｘｇで１０分間遠心し、次いでこれを２回繰り返してペレットを回収し、 これを同じ緩衝液混合物に懸濁して洗浄し、次いで再度ホモゲナイズし、遠心す る。最後に、最終ペレットを、同じ緩衝液混合物で緩衝液１ｍＬにつき湿組織１ ００ｍｇの割合で希釈する。 次に、該組織を１０μＭパルギリンの存在下で３７℃で１０分間前インキュベ ーションし、次いで濃度０．３nＭの³Ｈ−スピペロン（比活性：１５〜３０Ｃｉ ／mmol）および被験化合物の存在下で３７℃で２０分間インキュベーションする 。次に、膜をWhatman GF/B(登録商標)濾紙で濾過して回収し、これを冷緩衝液の ５ｍＬで２回洗浄する。濾紙に保持されている放射活性を液体シンチグラフによ って測定する。 化合物の活性を評価するために、置換している薬剤の濃度の関数として、³Ｈ −スピペロンの特異的結合を阻害するパーセンテージの曲線を描く。ＩＣ₅₀濃度 （特異的結合の５０％を阻害する濃度）をグラフで決定する。 特異的結合を５−ＨＴ１００μmol／Ｌにより置換される結合として定義する 。本発明の化合物のＩＣ₅₀濃度は５０〜１５００ｎＭである。 最後に、本発明の化合物は、Pazosら、Eur.J.Pharmacol.,(1984),106,539-546 およびYagalofおよびHartig、Mol.Pharmacol.,(1986),26,120-125に実質的に記 載の、標識された特異的リガンド、[³Ｈ]メスレルジンの結合の置換によって示 される、ブタ脈絡膜叢に存在する５ＨＴ_1Cセロトニン作動性レセプターに対する 親和性に関するin vitro試験の対象を構成する。 脈絡膜叢（Collectorgane、Paris）は使用するまで−８０℃で保存する。組織 を、Potter（登録商標）ホモゲナイザーを用い、０〜４℃の温度でショ糖（０． ３２Ｍ）１０容量中、１０〜１５バースト（８００ｒｐｍ）にてホモゲナイズす る。膜懸濁液を１０００ｘｇ（４℃）で１０分間遠心し、上清を３００００ｘｇ （４℃）で２０分間遠心する。ペレットを、塩酸でｐＨ７．４に調整した５０ｍ Ｍトリス緩衝液１０容量に懸濁し、次いで３７℃で１５分間インキュベーション する。最後に、懸濁液を３００００ｘｇ（４℃）で２０分間遠心し、ペレットを 再度トリス（５０ｍＭ）、アスコルビン酸（０．１％）、塩化カルシウム（４ｍ Ｍ）およびパルギリン（１０μＭ）を含むインキュベーション緩衝液（塩酸でｐ Ｈを７．４に調整する）２８容量にとる。 [³Ｈ]メスレルジン（１ｎＭ）との結合を、終量５００μＬのインキュベーシ ョン媒質中で膜懸濁液１００μＬをインキュベーションすることにより測定する 。３７℃で３０分間インキュベーションし、次いで０〜４℃で５分間インキュベ ーションした後、該膜を、０．０５％ポリエチレンイミンで３０分間前処理した Whatman GF/B(登録商標)濾紙で濾過して回収し、該膜を氷冷５０ｍＭトリス緩衝 液（塩酸でｐＨを７．４に調整する）１ｍＬで２回洗浄する。濾紙を液体シンチ ラント中で抽出し、その放射活性を液体シンチグラフによって測定する。[³Ｈ] −メスレルジンの特異的結合は、１０μＭ５−ヒドロキシトリプタミンと一緒に インキュベーションすることによって阻害することのできる、濾紙に保持されて いる放射活性量で定義される。１ｎＭの[³Ｈ]−メスレルジン濃度で、特異的結 合は濾紙上で回収した総放射活性の９０％を示す。被験化合物各濃度について、 [³Ｈ]−メスレルジンによる結合阻害パーセンテージを測定し、次いで、ＩＣ₅₀ 濃度（結合の５０％を阻害する濃度）を測定する。 本試験において、本発明の化合物のＩＣ₅₀値は５〜５００ｎＭである。 本試験の結果は、本発明の化合物が５ＨＴ_1A、５ＨＴ_1Dおよび５ＨＴ_1Cタイプ のセロトニン作動性レセプターに対して強い親和性を示し、５ＨＴ₂レセプター に対して中程度の親和性を持つことを示している。 これらの結果は、５ＨＴ_1A、５ＨＴ_1D、５ＨＴ_1C、および／または５ＨＴ₂タ イプのセロトニン作動性レセプターの機能不全に関連するすべての異常の治療、 特に不安状態、精神病的鬱病を含む鬱病、睡眠障害、恐怖症、恐慌状態、強迫神 経障害、アルコールまたは薬剤の乱用またはそれらからの離脱による障害、生産 的(productive)または不完全(deficient)精神分裂病、神経弛緩薬により誘導さ れた急性または慢性錘体外路症候群、または性行動障害の治療、摂食調節、およ び片頭痛および高血圧のような血管または心血管障害の治療にも該化合物を用い ることができることを示唆している。 最後に、該化合物は適切な賦形剤と組み合わせて消化管内投与または非経口的 投与に適したすべての医薬剤形、例えば、活性物質１〜１０００ｍｇを１日に投 与することを可能にする用量の、錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤を含むカ プセル剤、座剤、または経口投与または注射用の溶液剤または懸濁液の形で存在 することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｇ Ａ６１Ｋ 31/495 31/495 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ (72)発明者 マヌーリ，フィリップ フランス、エフ−91370ヴェリエール−ル −ビュイッソン、アヴニュー・デ・ヴォー ペパン38番 ロレ−ドゥ−ヴェリエール (72)発明者 ペイノ，ミッシェル フランス、エフ−94240レイ−レ−ローズ、 リュ・デ・マルガリト２番 (72)発明者 ドゥ・ペレッティ，ダニエル フランス、エフ−92160アントニー、リ ュ・アンペール14番 (72)発明者 ジベール，ジャン・フランソワ フランス、エフ−91220ブルティニー−ス ュール−オルジュ、アンパス・ロシュブル ーヌ10番 バティマン・ベ10、レジダン ス・ロシュブルーヌ (72)発明者 ティシドル，アルレット フランス、エフ−91400オルセー、リュ・ ドゥ・パリ69番 (72)発明者 マシュニク，ダヴィッド フランス、エフ−75014パリ、リュ・ダロ ー42番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）： [式中、Ｘは水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ基またはシクロプ ロピルメトキシ基を表し、Ｙは水素原子、ヒドロキシル基またはメトキシ基を表 す]に対応する、塩基または付加塩の形、および純粋なエナンチオマーまたはエ ナンチオマー混合物の形の化合物。 ２．ａ）一般式（II）： ［式中、Ｙ’は水素原子またはメトキシ基を表す］で示される１Ｈ−インデン− ３−酢酸誘導体を還元剤で処理して、一般式（III）： で示されるアルコールを形成させ、次いで４−メチルベンゼンスルホン酸クロリ ドで処理して、一般式（IV）：で示される誘導体を得、次いで後者を、一般式（Ｖ）： ［式中、Ｘは請求項１の記載と同意義である］で示されるピペラジン誘導体と反 応させて、一般式（VI）： で示される誘導体を得、次いでＹがヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の最終化 合物を所望する場合は、Ｙ’がメトキシ基を表す一般式（VI）の化合物を脱メチ ル化し、最後に触媒的水素添加により一般式（VI）の化合物を還元するか、また は ｂ）一般式（VII）： ［式中、Ｙは請求項１の記載と同意義である］で示される２,３−ジヒドロ−１ Ｈ−インデン−１−エタノール誘導体を、４−メチルベンゼンスルホン酸クロリ ドと反応させて、一般式（VIII）： で示される誘導体を得、最終的に後者を一般式（Ｖ）： ［式中、Ｙは請求項１の記載と同意義である］で示されるピペラジン誘導体と反 応させるか、または ｃ）一般式（IX）： ［式中、Ｙは請求項１の記載と同意義である］で示されるラセミ体または光学的 に純粋な２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−酢酸誘導体をＮ,Ｎ’−カルボ ニルジイミダゾールで処理して対応するイミダゾリドを得、次いで後者を一般式 （Ｖ）：［式中、Ｘは請求項１の記載と同意義である］で示されるピペラジン誘導体で処 理して、一般式（Ｘ）： で示されるアミドを得、最終的に、後者を還元剤で処理することを特徴とする請 求項１に記載の化合物の製造方法。 ３．請求項１に記載の化合物からなることを特徴とする医薬。 ４．請求項１に記載の化合物を賦形剤と一緒に含むことを特徴とする医薬組成 物。