CZ370189A3 - Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Description

Oblast techniky

V, 9 £ £ £ θ

Předložený vynález se týká způsobu přípravy k zovaných pyrazol-3-oxo-propannitrilových derivátů, těchto sloučenin^ jako takových a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu jsou kondenzované pyrazol3-oxo-propannitrilové deriváty obecného vzorce I

kde

X představuje χ a/ skupinu -CH- , kde R^ je vodík nebo skupina -N

R R *4 kde každý R* a R nezávisle na druhém je C^-C^alkyl nebo » *

-2R a R” tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány heterocyklický kruh, který je vybrán ze skupiny, zahrnující N-pyrrolidinyl, N-piperazinyl, hexahydroazepin-1-yl, thiomorfolino, morfolino a piperidinoskupinu, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný C^-Cg alkylem, nebo b/ atom kyslíku nebo -S- skupinu,

R^ představuje fenyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem,

R^ je a / vodík, halogen nebo C^-Cgalkyl, b*/ aminoskupinu, c*/ skuoinu obecného vzorce -CH^N^ ² \

R“ kde R* a R” mají výše definovaný význam, nebo d*/ CH₂OH, COOH nebo Cg-Cyalkoxykarbonyl, a

R^ je vodík,

Q představuje vodík, nebo skupinu vzorce -CON^ kde

R.

R_q představuje vodík a R^ představuje skupinu -C^-COOR, kde R je vodík nebo C^-C^alkyl, nebo skupinu -/A/_m-R^, kde m je nula nebo 1 , A je C^-C^ alkylenový řetězec a R^ znamená fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný ₍ xxtHwďvŮj halogenem, CF^ nebo nitroskupinou _y

-chrtovy ¢1-(a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Do rozsahu tohoto vynálezu patří všechny možné isomery, stereoisomery, optické isomery a jejich směsi a metabolické prekurzory a biopreKurzory sloučenin obecného vzorce i. Je třeba poznamenat, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být reprezentovány také tautomerním vzorcem, konkrétně vzorcem la

/Ia/ kde X, Rp R2, Rj a q mají výše uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce Ia, které také spadají do rozsahu tohoto vynálezu, jsou v popisu označovány jako sloučeniny obecného vzorce I.

Atom halogenu znamená s výhodou atom chloru nebo fluoru.

Azylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku může mít ’ou5 přímý nebo rozvětvený řetězec a znamená například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo terč.butylovou skupinu, výhodně methylovou, ethylovou nebo terč.butylovou skupinu. Alkoxyskupina ge například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina nebo terc.butoxyskupina, s výhodou je to například methoxyskupina, ethoxyskupina nebo propoxyskupina. Alkylenová skupina s jedním až třemi atomy uhlíku je například představována skupinou -CH^-, -/CH₂/₂-, -/CHg/^-, -(^H- nebo -CH- .

ch₃ c₂h₅

Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli bučí s anorganickými bázemi, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a hydroxid hlinitý, nebo s organickými bázemi jako je například lysin, arginin, Nmethylglutamin, triethylamin, triethanolamin, dibenzylamin, methylbenzylamin, di/2-ethyl-hexyl/amin, piperidin, N-ethylp p p » • · * • ·

-4piperidin, Ν,Ν-diethylaminoethylamin, N-ethylmorfolin, β -fenethylamin, N-benzyl-^j-fenethylamin, N-benz.yl-N,Ndimethylamin a další přijatelné organické aminy a rovněž soli s anorganickými kyselinami jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina bromovodíková a kyselina sírová a s organickými kyselinami, například s kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, maleinovou, jablečnou, fumarovou, methansulfonovou a ethansulfonovou. Výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou jejich sodné a draselné sole.

Jak již bylo uvedeno, do rozsahu vynálezu spadají rovněž farmaceuticky přijatelné bioprekurzory /jinak známé jako proléčiva/ sloučenin obecného vzorce I, tj. sloučeniny, jejichž obecný vzorec se liší od shora uvedeného obecného vzorce I, ale které se po podání člověku přímo nebo nepřímo in vivo přenTní na sloučeninu obecného vzorce I.

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují

2- kyano-3-/1,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/3- oxo-N-f en.yl-propanamid,

2- kyano-3-/7-fluor-1,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol3- yl/-3-oxo-N-fenyl-propanamid,

2-kyano-N-/4-fluorfenyl/-3-/1-/4-fluorfenyl/-1,4-dihydroindeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanamid,

N-/3-chlorfenyl/-2-kyano-3-/1-/4-fluorfenyl/-1,4-dihydroindeno/1,2-c/p.yrazol-3-yl/-3-oxo-propanamid, 2-kyano-N-/4-fluorfenyl/-3-/1,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanamid,

N-/3-chlor-fenyl/-2-kyano-3-/1,4-dihydro-1-fenyl-indeno /1,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanamid,

2- k,yano-3-/1 ,4-dihydro-7-methyl-1 -fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-N-fenyl-propanamid,

N-/2-kyano-3-/l ,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1, 2-c/p,yrazol-3yl/-3-oxo-propaloyl-glycin, methylester,

N-/2-kyano-3-/1,4-dihydro-l-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/3- oxo-pr opano.yl/glycin, ♦ · » • · · · · · • · • · · · ·

-52- kyano-3-oxo-3-/1-fenyl-1H-benzothieno/3,2-c/pyrazol-3-yl/-N-fenyl-propanamid,

3- /7-amino-1 ,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-2-kyano-3-oxo-N-fenyl-propanamid,

2-kyano-3-/5-ethoxykarbonyl-1,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1 ,2-c/ pyrazol-3-yl/-3-oxo-N-fenyl-propanamid,

2- kyano-3-/1,4-dihydro-5-morfolinomethyl-1-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-N-fenyl-propanamid,

3- /5-terc.butoxykarbonyl-1,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-2-kyano-3-oxo-N-fenyl-propanamid, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné sole se mohou připravit následujícími způsoby: a/ reakcí sloučeniny obecného vzorce II

R -N -N

/11/ kde X, R₁ a R₂ a R-j mají význam definovaný dříve a Y je karboxylová skupina nebo její reaktivní derivát, se slouče ninou obecného vzorce III ch₂

CN

Q* /111/ kde Q má dříve definovaný význam, nebo • · * F

-βb/ reakcí sloučeniny obecného vzorce IV

/IV/ kde

X, R^, R₂ a R3 mají význam uvedený dříve, se sloučeninou obecného vzorce V

R_b-N=C=O /V/ kde

R^ má dříve uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Q skupina -CONHR^ , kde R^ má dříve uvedený význam, nebo c/ reakci sloučeniny obecného vzorce VI

COCH' 'CN

/VI/

Kde X, R^ , R₂ θ mají výše definovaný význam a Z je reaktivní derivát karboxylové skupiny, se sloučeninou obecného vzorce VII • ·

HN

-7• · · · · • · · · ·· ···· · ···· · • · · · • · · · · /VII/ kde R_& a R^ mají výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

R

Q je skupina -CON^ ^a , kde R_q a R^ mají výše uvedený % význam, nebo d/ hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce I, kde Q znamená skupinu vzorce -CON^ ^a , kde R_q má dříve uvedený význam a R

CH₂-COOR je Cj-Cgalkyl, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce

I, kde Q znamená skupinu vzorce -CON - R ,kde R má dříve | a ’ a CH₂-C00H definovaný význam, a je-li to žádoucí, převedou se sloučeniny obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo, je-li to žádoucí, převedou se sloučeniny obecného vzorce I na své farmaceuticky přijatelné sole a/nebo je-li to žádoucí, převede se sůl na volnou sloučeninu a/nebo je-li to žádoucí, rozdělí se směs isomerů sloučenin obecného vzorce I na jednotlivé isomery.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II, kde Y znamená karboxyskupinu a sloučeninou obecného vzorce III se může provádět například za přítomnosti kondenzačního činidla jako je například diethylkyanfosfonát, za přítomnosti báze jako je například triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 °C.

-8Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II, kde Y znamená reaktivní derivát karboxyskupiny, a sloučeninou obecného vzorce III se může provádět například za přítomnosti silné báze jako je hydrid sodný, terc.butylát draselný, ethoxid thalný, v inertním rozpouštědle, jako je například 1,2-dimethoxyethan, dioxan a dimethylformamid, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce IV a sloučeninou obecného vzorce V se může provádět například za přítomnosti báze jako je například hydrid sodný nebo triethylamin, v inertním rozpouštědle jako je například toluen, dioxan, tetrahydrofuran a dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C. Ve sloučeninách obecného vzorce VI Z znamená například halogenkarbonylovou skupinu, s výhodou chlorkarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbon.ylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku, s výhodou alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma nebo třemi atomy uhlíku.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VI, kde Z znamená halogenkarbonylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VII se může provádět například v inertním rozpouštědle jako je například dichlorethan, dioxan a dimethylformamid, za přítomnosti pyridinu nebo trieth.ylaminu jako akceptoru kyseliny za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C„

Reakce sloučeniny obecného vzorce VI, kde Z znamená alkylester s jedním až šesti atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce VII, se může provádět například zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem v aromatickém uhlovodíku jako je například toluen nebo xylen, s výhodou pomalým oddestilováváním spolu s volným alkylalkoholem s jedním až šesti atomy uhlíku, který se generuje během reakce.

ř r

-9Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce I, kde Q znamená skuoinu obecného vzorce -CON - R

I ^a

CH^COOH, kde R má výše uvedený význam, podle výše uvečené varianty d/ se může provádět selektivní bazickou hydrolýzou použitím například vodného hydroxidu sodného nebo draselného v rozpouštědle jako je například dioxan, ethanol nebo dimeth.ylformamid, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 80 °C.

Sloučenina obecného vzorce I se může převádět, jak je shora uvedeno na jinou sloučeninu obecného vzorce I známými způsoby. Případná esterifikace volné karboxyskupiny a také případná konverze esteru karboxylové kyseliny na volný karboxyderivát se může provádět způsoby dobře známými v organické chemii.

Shora popsané způsoby ad b/ a c/ lže také považovat za příklady konverze sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Také případná tvorba soli sloučeniny obecného vzorce I, konverze soli na volnou sloučeninu a dělení isomerů na jednotlivé isomery lze provádět konvenčními způsoby. ^A'apříklad dělení optických izomerů se může provádět tak, že se připraví sůl s opticky aktivní bází nebo kyselinou, frakční krystalizací se připraví obě diastereomerní soli, načež se izolují opticky aktivní izomerní kyseliny nebo báze. Sloučeniny obecného vzorce II, kde Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy a X má výše uvedený význam, ale neznamená skupinu obecného vzorce CH-N - R* , kde R* a R^M r

R”

nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s jedním až dvěma atomy uhlíku nebo R* a R společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocykličký kruh, který je vybrán ze skupiny sestávající z N-pyrrolidinylové skupiny, R-piperazinylové skupiny, morfolinové skupiny a piperidinové skupiny a který buď není substituován nebo je substituován methylovou skupinou, nebo b***) atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce -S(0)_n-, v němž n znamená jak shora uvedeno,

Rj znamená nesu^btituovanou pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která buď není substituována nebo je substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny sestávající z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxyskupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, nitroskupiny, aminové skupiny a alkanoylaminové skupiny se dvěma až osmi atomy uhlíku,

Rg a Rj nezávisle na sobě znamenají á°) atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, skupinu COOH, CHO nebo CH^OH, trifluormethy lovou skupinu, aIkpxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce . R

-CH_ON< _Ť

- 11 v němž R^¹¹ a R^IV znamenají ja:< shora uvedeno, b°) skupinu obecného vzorce -CQNHCH-COOR^, v němž R^ , ^Rc n-’,o -;’-vl. -·,'·;Ί;ίπυ ₃ 1 az 6 at. uhlíku a Pu znamená at. vodíku, žnamena atom''vodikir^tfeny lovou skupinu nebo^postranní řetězec α-aminokyseliny jak shora uvedeno, c°) skupinu obecného vzorce —NHCOCH—NH_O, v němž R zna—

I * ^C

R_ mená jak shora uvedeno, d°) skupinu obecného vzorce -CH₂0C0(CH₂)_nC00R_(i nebo skupinu obecného vzorce -NHC0(CH_o) COOR.. v nichž n a R, d'n ď d znamenají jak shora uvedeno, e°) skupinu obecného vzorce —CH=N—0R£, v němž R-£ znamená atom vodíku nebo skupinu -CH₂C00H, f°) skupinu obecného vzorce R'** —N=CH-N< _TV· , v němž R'

R ^v „IV a R znamenají jak shora uvedeno a g°) alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až čtyřmi atomy uhliku, která je substituována skupinou obecného vzorce

-N<

,IV

R· £γ· , v němž R a R znamenají jak shora uvedeno,

Q znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

-CONR'RÚ, v němž R* znamená atom vodíku nebo alkylovou cl y 3 skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku a R& znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinu

- 12 obecného vzorce CH-COOR , v němž R znamená atom vodíku neg g bo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a R_Q znamená jak shora uvedeno, nebo skupinu obecného vzorce -(A')_m-R^ , v němž m znamená číslo nula nebo jedna, A* znamená alkylenový řetězec s jedním až třemi atomy uhlíku a R^ znamená:

a^) ne substituovanou pyridylovou skupinu nebo feny— lovou skupinu, která bud není substituována nebo je substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nitroskupiny, skupiny CE^OH, skupiny COOH, di(alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku)aminové skupiny, hydroxylové skupiny, formyloxyskupiny, alkanoyloxyskupiny se dvěma až šesti atomy uhlíku a skupiny obecného vzorce R'

-Cí^Nx j-y » ^v

R' a znamenají jak shora uvedeno, b^IV) 2-thienylovou nebo 2-furylovou skupinu nebo c^IV) heterocyklický kruh, který je vybrán ze skupiny sestávající z 2-thiazolylového kruhu a >-isoxazolylového kruhu, které bud nejsou substituovány nebo které jsou substituovány methylovou skupinou, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

- 15 Výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu obecného vzorce -CH- , v němž R*^ znamená ^Ά 4 atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorR* rf rf < * * IV

-ΪΓ <ζ γ-ύ-· , v němž R' a R znamenají jak shora uvedeno, R^v

Rj znamená fenylovou skupinu, která buč není substituována nebo která je substituována substituentem vybraným ze skupiny sestávající z nitroskupiny, atomu halogenu, trifluormethylovó skupiny, alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a alkoxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,

R₂ a Rj nezávisle na sobě znamenají a°°) atom vodíku, atom halogenu, skupinu COOH, CHO nebo

CH₂0H, alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

-CH₂-kX_rIV· » v němž R' a znamenají jak shora uvedeno, b°°) skupinu obecného vzorce -CONHCH-COOR^ _t γ němž ^Rc

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a R. znamená jak shora uvedeno, c°°) skupinu obecného vzorce -HKCOCH-NH₂, v němž R_Q

- 14 znamená jak shora uvedeno, d°°) skupinu obecného vzorce -0^000( ΟΗ^^ΟΟΟΡ^ ^ηθβο skupinu obecného vzoroe -ΪΙΗΟΟζΟΗ^)^0001^, v nichž n a R^ znamenají jak shora uvedeno, /B e°°) skupinu obecného vzorce -KeCH-lK , v němž

R

R* a R^IV znamenají jak shora uvedeno, f°°) alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována skupinou obecného vzorce R' *' _RIV' , v němž R*’** a R^IV znamenají jak shora uvedeno,

Q znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma nebo třemi atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -COI'fR’R‘₁' , v němž R znamená atom vodíku a nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a R'.' znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyžmi atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -CH-COOR_g, v níž Rg a R_Q znamenají jak shora uvedeno, nebo skupinu obecného vzorce -(Ch^p-R^ v němž p znamená číslo 0, jedna nebo 2 a R^zznamená:

V . ...

θ ) nesubstituovanou pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která bud není substituována nebo je sub stituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylove skupiny s

- 15 jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupiny CHgOHj COOH, di(alkyl skupiny s jedním nebo dvěma atomy uhlíkii)aminové skupiny, hydroxylové skupiny, formy loxyskupiny, alkanoyloxyskupiny se dvěma až šesti atomy uhlíku a skupiny obecného vzorce

sestávající z 2—thiazolylového kruhu a 3-isoxazolylového kruhu a které buá. nejsou substituovány nebo jsou substituovány methylovou skupinou, a jejich farmaceuticky přijatelné soli·

Příklady výhodných sloučenin podle vynálezu jsou:

2- ky a n-3- (1,4-dihy dr o-l-f eny 1-inde no 11,2-c J py r a z o 1-3-y 1) 3— oxo-N-feny1-propanamid,

2- ky an-3-(7-f luor-1,4-dihydro-l-f enyl-indeno ll,2-cJ pyrazol3- y1)-3-oxo-N-feny1-propanamid,

2-kyan-N—(4—f luor-fenyl)-3-£l-(4-fluor-fenyl)-l,4-dihydroindenoll,2-c]pyra zol-3—y1]-3-oxo-propanamid,

2-ky a n-N- (4-fluor-fe ny 1)-3-(. 1,4-dihy dro-7-me thy 1-1-f e ny 1indenoll,2-c]pyra zol-3-yl)-3-oxo-propanamid,

N-( 3-chlor—f eny1)-2-kyan-3- tl-(4-f luor-f enyl)-l ,4—dihydroindenoll,2-c]pyra zol-3—yl)-3-oxo-propanamid,

2-ky an-N-(4-fluor-fenyl )-3-(1 >4--dihy dro-l-f enyl-indenoLl, 2-c 3 pyra zol-3-y1 )-3-oxo-propanamid,

N-(3-chl r-fenyl)-2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno11,2-c3 pyra zol-3-yl)-3-oxo-propanamid,

2-ky an-3-(l ,4-dihy dro-4-methy 1-1-f eny 1-indeno £l, 2-c3pyraz o 1- 3-y 1)-3—ox o—N—f e ny 1-propa namid,

2- ky an-3-( 1,4-dihy dr o-7-me thy 1-1-f eny 1-indeno ¢1,2-c ] pyra zol-3-yl)-3~oxo-N-feny1-propanamid,

N-í2-kyano-3-(1,4-dihydro-l-feny1-indenoí1,2-c3py razol3- yl)-3-oxo-propanoyl3—glycin jako methylester,

N— £ 2-kyan—3-( 1,4-dihy dro-l-f eny 1-indeno II, 2-c 3 pyra zol3-yl)-3-oxo-propanoylJ-glycin,

2- kyan-3-oxo-3-(l-fenyl-lH-benzothienoÍ3,2-c3pyrazol3- yl)h-fenyl-propanamid,

2-kyan-N-(4-fluor—f enyl)»3—οχθ-3-d-f enyl-lh—benzothienoí 3,2-c 3 pyra zol-3-y1-propanamid,

2-kyan-N-(4—fluor-fenyl)-3-Il-(4-fluor-fenyl)-lH-benhzothieno L3,2-c3pyra zol-3-y13-3-oxo-propa namid,

2- kyan-N-(4-fluor-fenyl)-3“(7“fluor-l,4-dihydro-l-feny1indeno 11,2-c 3 pyra zol^-3—yl)-3~oxo-propanamid,

3- (7-amino-l,4-dihydro-l-feny1-indeno f1,2-c 3 pyrazol-3-yl)2-ky a n-3-oxo—N-fe ny1-propa namid,

2-kyan-3-(5-ethoxykarbony1-1,4-dihydro-l-feny1-indeno[1,2-c 3 pyra zol-3-y1)-3-oxo-N-feny1-propanamid,

N- II ,4-^iiliydro-l-fenyl-3-(2-fenylkarbamoyl-icyanace‘tyl)indenoíl,2-c3pyrazol-7-y13karbony1-glycin jako methylester,

2-ky an-3-(7-ethoxalylamino-l,4-dihydro-l-f eny 1-indeno11,2-c 3 pyra z ol-3-yl )-3-oxo*rN-f eny 1-propa namid _t

2- ky a n-X 1,4-dihy dro-7-N, N-dime thy laminoethoxy ka rbony 11- feny1-indeno Ll, 2-c 3 py ra zol-3-y 3. )-3-oxo-N-f eny 1-propa namid, .X7-terc .buty 1-1,4-dihy dro-l-f eny 1-indeno Íl,2-c3pyrazol3- y1)-2-kyan-N-(4-fluor-feny1)-3-oxo-propanamid,

2- kyan-N-(4-fluor—feny 1)-3-(1,4-dihy dro-l-f eny 1-7-trifluormethy1-indeno íl,2-c3 pyrazol-3—yl)-2-oxo-propanamid a jejich farmaceutické soli, zvláště sodné a draselné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se mohou připravovat postupem, vyznačujícím se tím, že:

a) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II

v němž X, Rj, a R^ znamenají jak shora uvedeno a Y znamená karboxyskupinu nebo reaktivní derivát karboxyskupiny, se sloučeninou obecného vzorce III

CN ch₂^S Μ,

Q' v němž Q* znaaená jak shora uvedeno pro Q až na to, že neznamená karboxyskupinu. Získá se tak sloučenina obecného vzorce I, v němž Q znamená jak shora uvedeno až na karboxy- 18 pkupinu, nebo

b) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce IV

(IV), v němž X, Rj, Rg a R^ znamenají sloučeninou obecného vzorce V jak shora uvedeno, se

R_b—N=C=O (V), v němž R^ znamená jak shora uvedeno. Získá se tak sloučenina obecného vzorce I, v němž Q znamená skupinu obecného vzorce -GONHR_b, v němž R_b znamená jak shora uvedeno, nebo

c) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VI

(VI), v němž X, R^, a R^ znamenají jak shora uvedeno a Z znamená reaktivní derivát karboxyskupiny, se sloučeninou obecného vzorce VII

HN

Rx.

(VII), v němž R_g a R_b znamenají jak shora uvedeno. Získá se tak

- 19 sloučenina obecného vzorce I, v němž Q znamená skupinu obecného vzorce R

-CON\ ^a , v němž R_a a R_k znamenají jak shora E_b ^{3 b} uvedeno, nebo

d) hydrolysuje se sloučenina obecného vzorce I, v němž Q znamená alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce . R

-CON< ^a ,

CH-COOR 1 v níž R a R„ znamenají jak shora uvedeno a R znamená alkya c lovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku. Získá se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž Q znamená volnou karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce R_a

- GON< ^{a X}CH-COOH

I v němž R a R. znamenají jak shora uvedeno. Jestliže je to a c žádoucí, pak se sloučenina obecného vzorce I převádí na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, jestliže je to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převádí na farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo, jestliže je to žádoucí, sůl se převádí na volnou sloučeninu, a/nebo, jestliže je to žádoucí, směs isomerů sloučeniny obecného vzorce I se rozdělí na jednotlivé isomery. Jestliže Y znamená reaktivní znamená derivát karboxyskupiny, tj. například halogenkarbonylovou skupinu, s výhodou chlorkarbonylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku, s výhodou alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až třemi atomy uhlíku.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II, v němž Y znamená karboxyskupinu, a sloučeninou obecného vzorce III se může jřovádět například za přítomnosti kondenzačního Činidla, jako je například diethylkyanfosfonát, za přítomnosti base, jako je například triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 5θ °C. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II, v němž Y znamená reaktivní derivát karboxyskupiny, a sloučeninou obecného vzorce III se může provádět například za přítomnosti silné base, jako je například hydrid sodný, terč.butylát draselný, ethoxid thalný, v inertním rozpouštědle, jako je například 1,2-dimethoxyethan, dioxan a dimethylformamid, za teploty v rozmezí <ů asi 0 °C do asi 100 °C.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce IV a sloučeninou obecného vzorce V se může provádět například za přítomnosti base, jako je například hydrid sodný nebo triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je například toluen, dioxan, tetrahydrofuran a dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °G. Ve sloučeninách obecného vzorce VI Z znamená například halogenkarbonylovou skupinu, s vý- 21 hodou chlorkarbonylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku, s výhodou alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma nebo třemi atomy uhlíku.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Z znamená halogenkarbonylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VII se může provádět například v inertním rozpouštědle, jako je například dichlorethan, dioxan a dimethylformamid, za přítomnosti pyridinu nebo triethylaminu jako akceptoru kyseliny, za teploty v rozmezí od asi 0 °O do asi 100 °C.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Z znamená alkylester s jedním až šesti atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce VII se může provádět například zahříváním na teplotu varu pod zpětnýmhhladičem v aromatickém uhlovodíku, jako je například toluen nebo xylen, s výhodou pomalým oddeetilováváním spolu s volným alkylalkoholem s jedním až šesti atomy uhlíku, který se generuje během reakce.

Hydrolysa sloučeniny obecného vzorce I, v němž Q znamená alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce »00N^{z a} » v němž ^XCH-OOOR

I ^Rc

R a R_rt znamenají jak shora uvedeno a R znamená alkylovou a c skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, podle shora uvedené varianty aů d) se můře provádět selektivní basickou hydrolysou použitím například vodného hydroxidu sodného nebo draselného v rozpouštědle, jako je například dioxan, ethanol nebo dimethylformamid, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 80 °C.

Sloučenina obecného vzorce I se může převádět, jak shora uvedeno, na jinou sloučeninu obecného vzorce I známými způsoby. Například se může nitroskupina ve sloučenině obecného vzorce I převést na aminovou skupinu působením například chloridu cínatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové za teploty v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C. Jestliže je to nutné, používá se org. rozpouštědlo, jako je například kyselina octová, dioxan nebo tetrahydrofuran. Dále se například aminová skupina může převést na formylaminovou skupinu nebo na alkanoylaminovou skupinu se dvěma až osmi atomy uhlíku, například reakcí s kyselinou mravenčí nebo s vhodným alkanoylanhydridem se čtyřmi až šestnácti atomy uhlíku bud bez jakéhokoliv rozpouštědla nebo v organickém rozpouštědle, jako je například dioxan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, obvykle v přítomnosti base, jako je například pyridin nebo triethylamin, za teploty v rozmezí od asi O °G do asi 100 °C. Dále se může například skupina

-ΝΉ^ nebo -CHsN-NHg převést na skupinu obecného vzorce / R' /R'

-N=GH-N\ ,,nebo na skupinu obecného vzorce -CH=:C-N=CH-N \ ·* v nichž R* a R znamenají jak shora uvedeno, reakcí s, kvartem! dusíkovou sloučeninou obecného vzorce Vila s\(₊) (-) = CHCI Cl (Vila), v němž R* a R znamenají jak shora uvedeno, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například dioxan, tetra» hydrofuran, chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, benzen nebo toluen, za přítomnosti terciárního aminu, jako je například triethylamin, za teploty v rozmezí od asi -20 °C do teploty místnosti podle experimentálních podmínek popsaných v britském patentovém spisu č. 1295590 a v USA patentu č. 4 44? 452. Dále se například aminová skupina může převést na skupinu obecného vzorce -NHCOCHUH^, ^v němž

R_o znamená jak shora uvedeno, reakcí s vhodně chráněnou w

aminokyselinou obecného vzorce HOOC-CH-NHVř, v němž R„ znaI V mená jak shora uvedeno a W znamená chránící skupinu, jako je například benzylox^karbonylová nebo terč.butoxykarbony lová skupina, za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu jako kondensačního činidla, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například dioxan, tetrahydrofuran nebo acetonitril, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do teploty místnosti. Získá se tak chráněná skupina obecného vzorce

-BHCDCHNHSř* v němž R_ a W znamenají jak shora i c uvedeno.

'Chrániči skupina se pak odstraní způsoby dobře známými z oblasti organické chemie» Dále se může například karboxyskupina převést na skupinu obecného vzorce -CONHCHCOOH, v němž k

R znamená jak shora uvedeno, reakcí s esterifikovanou c a-aminokyselinou obecného vzorce NH_o-CH-C00R, v němž R zna* d | ’ ^Eo mená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku a R c

znamená jak shora uvedeno, za přítomnosti dicy&lohexylkarbodiimidu jako kondenzačního činidla, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například dioxan, tetrahydrofuran nebo acetonitril, za teploty v rozmezí od asi O °C do asi teploty místnosti. Získá se tak esterifikovaná skupina obecného vzorce -CONHCfí-COOR, v němž R a R znamenají jak

I ^{0 B}c shora uvedeno. Tato skupina se pak hydrolysuje na skupinu obecného vzorce -CONHCH-COOH, v niž R„ znamená jak shora

I C uvedeno, způsoby dobře známými odborníkům, například podle shora popsaného způsobu ad d). Dále se může například alkoxy-

karbonylová skupina, skupina obecného vzorce - CEP ,

II OR 0 skupina obecného vzorce -Ο^ΟΟΟζΟΗ,ρ^ΟΟΟΗ nebo skupina obecného vzorce -NECO(CH₂)_nCOOR, v nichž n znamená jak shora uvedeno a R znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, převést na odpovídající skupinu -COOH, skupinu

- 25 O

II . OH

GH_OP C. , skuoinu obecného vzorce -CH_o0G0(GH_o) COOH a ² OH ^{2 2 n} skupinu obecného vzorce —NHCOCC^^COOH, v níž n znamená jak shora uvedeno, působením vodného hydroxidu sodného nebo draselného v rozpouštědle, jako je například dioxan, methanoi ethanol nebo dimethylformamid, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 80 °C.

Případná esterifikace volné karboxyskupiny a také případná konverse esteru karboxylové kyseliny na volný karboxyderivát se může provádět způsoby známými z oblasti organické chemie.

Shora popsané způsoby ad b) a ad c) lze považovat také za příklady konverse sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Také případná tvorba soli sloučeniny obecného vzorce I, konverse soli na volnou sloučeninu a dělení směsi isomerů na jednotlivé isomery lze provádět kovenčními způsoby. Například dělení optických isomerů se může provádět tak, že se připraví sůl s opticky aktivní basí nebo kyselinou, frakční krystalisací se připraví obě diastereoisomerní soli, načež se isolují opticky aktivní isomerní kyseliny nebo base. Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená alkoxyakrbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku a X znamená jak shora uvedeno, ale nikoliv

R' skupinu obecného vzorce /

CH - N _K , v němž R *a R‘ ^xe ř · » ♦ · · <»···» ♦ # r ·

- 26 znamenají jak shora uvedeno, se může připravovat například reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII

v němž R^ ^a B^ znamenají jak shora uvedeno, E znamená jak shora uvedeno pro X až na skupinu obecného vzorce /R* CHN< · v němž R' a R znamenají jak shora uvedeno, a Κθ znamená alkylovod skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou alkylovou skupinu s jedním nebo dvěma fltomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce IX

R_x - NHIJH₂ (IX), v němž R^ znamená jak shora uvedeno.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce VIII a sloučeninou obecného vzorce IX se může provádět například v rozpouštědle, jako je například alkylalkohol s jedním až šesti atomy uhlíku, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid a kyselina octová, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 150 °0.

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená alkoxykarbonylovpu skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku ae

X znamená skupinu obecného vzorce /5'

CHNf ,v němž R a

TA*

- 27 ·- f * ~ * f , f.

r ♦ » » · e » » » ř » ♦ · » » » » » ♦ * ' * · * » » · ·

R znamenají jak shora uvedeno, se mohou připravovat například reakci sloučeniny obecného vzorce II, v němž X znamená skupinu =CH₂, s N-halogensukcinimidem, s výhodou N-bromsukcinimidem, v inertním rozpouštědle, jako je například tetrachlormethan nebo chloroform, za teploty v rozmezí od asi 20 °G do asi teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Získá se tak příslušný meziprodukt - halogenderivát obecného vzorce II, v němž X znamená skupinu obecného vzorce =CH-(atom halogenu), zvláště skuoinu =CE3r. Ten se dále nechá zreagívat se sloučeninou obecného vzorce ΝΉλ. , v němž

R

R'a R znamenají jak shora uvedeno, v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, aceton a 2-butanon, za přítomnosti uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, za teploty v rozmezí od asi O °C do asi 100 °C.

Sloučeniny ohecného vzorce II, v němž Y znamená karboxyskupinu, se mohou připravovat například hydrolysou odpovídajících sloučenin obecného vzorce II, v němž Y znamená alkox^irbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku, standardními způsoby dobře známými odborníkům, např. basickou hydrolysou provedenou například reakcí s hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným v rozpouštědle, jako je například voda, alkylalkohol s jedním až šesti atomy uhlíku, dioxan, dimethylformamid a jejich směsi, za teploty v rozmezí od °G do asi 80 °C

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená halogenkarbonylovou skupinu, s výhodou chlorkarbonylovou skupinu, se mohou připravovat například reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená karboxyskupinu, s vhodným halogenidem kyseliny, např· s oxalylcfcJlridem, thionylchloridem, chloridem fosforitým nebo bromidem fosforitým, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například ethery benzen, dichlorethan nebo dioxan, nebo bez jakéhokoliv rozpouštědla, Za teploty při asi 0 °C až asi 100 °G.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou v některých případech komerčně dostupné produkty, ^ebo se mohou připravovat způsoby dobže známými odborníkům. Například sloučeniny obecného vzorce III, v němž Q znamená skupinu obecného vzorce

-CON _ZR Z a κ

Ru v němž R_a a R_b znamenají jak shora uvedeno, se mohou připravovat například reakcí kyanoctové kyseliny se slouče ninou obecného vzorce VII, za přítomnosti kondensačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, 1,1-karbonyldiimidazol a podobné, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například benzen, dioxan a acetonitril, za o

teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 5θ C·

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž Q znamená atom vodíku· Tyto sloučeniny se mohou připravovat podle shora popsaného postupu ad a),

- 29 například, reakcí sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu, s acetonitrilem za přítomnosti silné base, jako je například hydrid sodný, respektive terč.butylát draselný, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například benzen, dioxan a tetrahydrofuran, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Z znamená alkoxykarbonylovou skupinu, jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž Q znamená alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku. Tyto sloučeniny se mohou připravit podle shora uvedeného postupu ad a), například reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce Xj ^H2^C (X), v němž znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, za stejných experimentálních podmínek jako shora uvedeno pro reakci mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III.

Sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Z znamená halogenkarbonylovou skupinu, se mohou připravit například basickou hydrolysou sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Z «namená alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku, za například stejných experimentálních podmínek

F ·

- 30 jako shora popsáno pro hydrolysu sloučenin obecného vzorce II, v němž Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku. Získá se tak odpovídající karboxyderivát, který se dále může převést na sloučeninu obecného vzorce VI, v němž Z znamená halogenkarbonylovou skupinu, s výhodou chlorkarbonylovou skupinu, například za stejných -experimentálních podmínek jako je shora popsáno pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, v němž Y znamená halogenkarbonylo— vou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou připravovat například reakcí sloučeniny obecného vzorce XI

v němž E, R^ a R^ znamenají jak shora uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce XII

COORo

I ^a (XII),

COORg v němž Rg a R^r mohou znamenat nezávisle na sobě alkylovou 8 skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinu. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XI a sloučeninou obecného vzorce XII se může provádět

I* »

- 31 • · « ·

například způsobem popsaným v JOS 101, 1731 (1912) a v Ann.

391 (1914). Sloučeniny obecného vzorce XI se mohou připravit synthetickými způsoby dobře známými odborníkům, například způsobem popsaným v J. Amer. Chem. Soc· 75»

1891 (1953) a v Adv. Heter. Chem· 11, 225 (197θ) a 18»

432 (1975).

Sloučeniny V, VII, IX, X a XII jsou známé sloučeniny, Mohou se připravovat konvenčními způsoby· V některých případech jde o komerčně dostupné produkty.

Jestliže ve sloučeninách podle tohoto vynálezu a v jejich meziproduktech jsou přítomny skupiny, jako je například skupina CHO, COOH, NEg a/nebo OH, které je potřeba chránit před tím, než se příslušné sloučeniny podrobí shora uvedeným reakcím, pak se tyto funkční skupiny před reakcemi chrání. Po provedení reakce se pak chránící skupiny odstraní - obě tyto reakce jsou dobře známé z oblasti organické chemie.

Sloučeniny obecného vzorce I mají imunomodulační účinnost. Mohou se používat například jako imunomodulační činidla, např. při léčení akutních a chronických infekcí jak bakteriálního tak virového původu· Používají se buj samotné nebo spolu s jinými antibiotickými činidly· Používají se

- 22 také při léčení nádorových onemocnění savců a to buú samotné nebo společně s dalšími protinádorovými činidly.

Imunomodulační účinnost sloučenin podle vynálezu byla prokázána i skutečností, že tato činidla jsou účinná při potenciaci cytotoxické účinnosti makrofágů na nádorové buňky in vitro. Experimentální postup vyhodnocování této účinnosti je následující: skupinám po 4 myších se intraperitoneálně podávají testované sloučeniny. Po sedmi dnech se isolují peritoneální buňky a vysejí se na dvě hodiny při 37 °C. Po této době se stěny promyjí, aby se odstranily nepřilnuvší buňky. Přidají se cílové nádorové buňky. V inkubaci se pokračuje 48 hodin. Na konci této doby se kolorimetrickou metodou MTT (Abstracts, VIIIth European Immunology Meeting, Záhřeb 1987, str. 94, c. 2105·) založenou na vyhodnocování optické hustoty (OD) při 570 nm vyhodnotí životaschopnost cílových buněk. Specifická toxicita v procentech. (% C) se vypočte jako procentuální inhibice růstu nádorových buněk TU-5 (Immunology 166, 251 (1984).) podle náá.edující rovnice:

% C - (1 - fefektorová + cílová^ OD θ- efektorová 0D> *

Následující tabulka 1 souhrnně uvádí imunostimulační účinky representativních sloučenin podle vynálezu, které byly připraveny podle shora uvedených experimentálních

- 33 postupů, na nádorové buňky TU-5.

Tabulka I FCE 25648,

Účinek FCE 25276XFCE 25651 a FCE 26047 na cytotoxickou účinnost peritoneálních makrofágů na nádorové buňky TU-5

sloučenina	efektortcíl	cytotoxioká účinnost makrofágů (% inhibice růstu TU-5) (10 mg/kg/ip.)
FCE 25276	5 í 1	93
FCE 25648	5 · 1	77
FCE 25651	5 : 1	79
FCE 26047	5 : 1	82
vehikulum	5 s 1	24

Pro každou dávku byla použita čtyři zvířata.

FCE 25276 znamená 2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indenoll, 2-c J py ra zol-3-y l)-3-oxo-N-f eny 1-propanamid,

FCE 25648 znamená 2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno~

11,2-c ] py ra z ol- 5-y 1) -N-(4-f luor-f eny 1) -3-oxo-pro pa namid,

FCE 25651 znamená N-(3-chlor-fenyl)-2-kyan-3-(l,4-dihydro- 1-fenyl-indeno íl,2-cJpyrazol-5-yl)-5-oxo-propanamid,

FCE 26047 znamená 2-kyan-3-oxo-3-(l-fenyl-lH-benzothienoí 3,2-c ] py r a z o 1-3-y1)-N-feny1-propa namid.

Imunomodulační účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu byla prokázána také na modelech infekcí u myší. Například sloučeniny FCE 25276, FCE 25648, FCE 25651 a FCE 26047 jsou velice účinné na infekci vyvolanou Pseudomonas aeruginosa f f * r * f e · · F f ·«·· · · F F <

- 54 u myší, jejichž imunita byla potlačena cyklofosfamidem podle

S. J. Cryze a spol.: Infect. Immunol. 59« 1067 (1985)·)· Experimentální postup vyhodnocování této účinnosti byl následující: jednou dávkou 200 mg/kg cyklofosfamidu podanou intraperitoneálně se potlačí imunita u myší 4 dny před atakem bakterií. Testované sloučeniny se podají první a třetí den po podání cyklofosfamidu. Intravenosně se podá 8 LD^q klinicky isolovaného Pseudomonas aeruginosa· Resistence hostitele na infekci se vyhodnotí jako počet myší, které přežily 10 dnů po ataku bakterií. Získané výsledky jsou souhQcnně uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

Úičnnost FCE 25276, FCE 25648, FCE 25651 a FCE 26047 na infekci Pseudomonas aeruginosa u myší, jejichž imunita byla potlačena cyklofosfamidem

sloučenina	léčení	% ořežití (8 LD50)
FCE 25276	10 mg/kg/ip.	90
FCE 25648	10 mg/kg/ip.	90
FCE 25651	10 mg/kg/ip.	90
FCE 26047	10 mg/kg/ip.	70
vehikůlům	-------	0

Pro každou dávku bylo použito deset zvířat.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou v lékařství bezpečně používat vzhledem ke své zanedbatelné toxicitě

- 55 Therapeutický režim pro různé klinické příznaky se musí upravit podle příslušného typu pathologie a také, jako obvykle, podle způsobu podávání, podle formy podávání a podle věku, hmotnosti a stavu pacienta. Obvykle se používá orální způsob podávání. Při léčení akutních infekcí se dává přednost intravenosní injekci nebo infusi. Pro udržovací režim je výhodný orální nebo parenterální způsob podávání (např· intramuskulární nebo subkutánni). Pro tyto účely se sloučeniny podle vynálezu, např. 2-kyan-5-(l,4~dihydro-l-fenylindenoIl,2]pyrazol-5-yl)-5-oxo-IT-fenyl-propanamid, mohou orálně podávat v dávkách od například asi 0,5 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den u dospělého pacienta. Pro parenterální podávání se dávky účinných sloučenin u dospělého pacienta mohou pohybovat v rozmezí od asi 0,2 do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Tyto dávkovači režimy se mohou ovšem upravit podle optimální therapeutické odpovědi.

Povaha fs^aceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelné nosiče nebo ředila, záleží ovšem na žádoucím způsobu podávání, tyto prostředky mohou být formulovány konvenčním způsobem s obvyklými přísadami. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve formě bodných nebo olejových roztoků, suspensí, tablet, pilulek, želatinových tobolek, sirupů, kapek nebo čípků. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu, určené pro orální podávání, jsou s výhodou tablety, pilulky nebo želatinové tobolky, které obsahují účinnou látku spolu s ředidly, jako je například laktosa, dextrosa, sacharosa, manitol, sorbitol a celulosa, lubrikanty, jako je například oxid křemičitý, talek, kyselina stearová, stearan hořečnatý nebo stearan vápenatý a/nebo pólyethylenglykoly. Nebo mohou obsahovat také vazebná činidla, jako jsou například škroby, želatina, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, arabská guma, tragakant a pólyvinyIpyrrolidon, protisrážlivá činidla (disagregační Činidla), jako jsou například škroby, kyselina alginová, algináty a sodná sůl glykolátu škrobu, efervescenční směsi, barviva, sladidla, smáčecí činidla, jako je například lecithin, polysorbáty a laurylsulfáty a, obecně, netoxické a farmakologicky neúčinné látky používané ve farmaceutických prostředcích.

Uvedené farmaceutické prostředky se mohou vyrábět známým způsobem, například mícháním, granulací, tabletováním, potahováním cukrem nebo potahováním filmovými povlaky.

Kapalnými dispersemi pro orální podávání mohou být např. sirupy, emulse a suspense. Sirupy monou jako nosiče obsahovat například sacharosu nebo sacharosu s glycerinem a-nebo manitolem a/nebo sorbitolem. Suspense a emulse mohou jako nosiče obsahovat například přírodní gumu, agar, alginát sodný,, pektin, methylcelulosu, karboxymethylcelulosu nebo polyvinylalkohol.

Suspense nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou spolu s účinnou sloučeninou obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič, např. sterilní vodu, olivový olej, ethylolean, glykoly, např. propylenglykol, a,jestliže je to žádoucí, vhodné množství hydrochloridu lidokainu. Roztoky pro intravenosní injekce nebo infuse mohou jako nosiče obsahovat sterilní vodu nebo se mohou s výhodou připravit ve formě sterilních vodných isotonických solných roztoků.

Cípky mohou spolu s účinnou sloučeninou obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič, například kakaové máslo, polyethylenglykol, ester mastné kyseliny s polyoxyethylensorbitanem jako povrchově aktivní činidlo nebo lecithin.

Následující příklady ilustrují, ale neomezují tento vynález.

Příklad 1

2-Ethoxalyl-indan-l-on (6 g) se nechá reagovat tři hodiny při teplotě 5θ °C s fenylhydrazinem (3»1 g) v kyselině octové. Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou a

- 38 zneutralisuje 35% hydroxidem sodným. Extrakci ethylacetátem a odpařením rozpouštědla ve vakuu dosucha se získá odparek, který se přečistí na koloně silkagelu, eluce směsí hexanu s chloroformem v poměru 6 : 4. Hlavní frakce se překrystalují z isopropyletheru. Získá se ethylester

1,4-dihy dro-l-f eny 1-indeno Ll, 2-c3 pyra zol-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 110 až 112 °C (5,7 g), který se nechá reagovat 15 minut při teplotě 60 °G za míchání s acetonitrilem (14 ml) v dioxanu (14 ml) za přítomnosti 50% hydridu sodného (0,9 g). Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou, okyselí ae kyselinou citrónovou na pH 4, sraženina se ^filtruje a přečistí na koloně silxkagelu, eluce ethylacetátem. Krystalisací ze směsi dichlormethan s isopropylalkoholem se získá 3-(l,^-Jihydro-l-feny 1-indeno [l,2-cJpyrazol-3“yl)“-5~oxo-pi^,opanni trii, teplota tání 189 až 190 °C (2,8 g). Ten se nechá reagovat dvacet pět minut při teplotě 25 až 30 °C s fenylisokyanatanem (1,17 g) v dimethylformamidu (22 ml) za přítomnosti triethylaminu (1,06 g). Reakční směs se zředí ledovou vodou a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou (2N) na pH^5. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Krystalisací ze směsi dichfimethan - methanol se získá 3,5 S 2-kyan-3-(l»4-dihydro-l-fenyl-indenoíl,2-c]pyrazol-3-yl)-3-OKO-N-fenyl«propanamidu, teplota tání 273 až 277 °C, NMR spektrum (CDCl^, ppm): 3,91 s

- F · · » · · ' » · · · q *·»· ·

-39-43/2H, protony na C-4/, 7,1 až 8,0 /15H, fenylové protony a -CONH-/, 16,2 široký s /1H, -OH/.

Příklad 2

Jestliže se postupuje podle příkladu 1 a tím , že se použijí vhodné isokyanatany, mohou se připravit následující sloučeniny:

N-/3-chlorfenyl/-2-kyano-3-/l,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1,2-c/ pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanamid, teplota tání 269 až 271 °C, 2-kyano-N-/4-fluorfenyl/-3-/1,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1,2-c/ pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanamid, teplota tání 295 až 297 °C,

2- kyano-3-/1,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/3- oxo-N-/3-trifluormethylfenyl/-propanamid, t.t. 278 až 284 °C,

2- kyano-3-/l,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-N'/3-nitrofenyl/-3-oxo-propanamid, t.t. 280 až 284 °C, N-benzyl-2-kyano-3-/1 ,4-dihydro-1 -fenyl-indeno/1 ,2-c/-pyrazol3- yl/-3-oxo-propanamid, t.t. 289 až 290 °C,

2-kyano-N-/4-fluorfenyl/-3-/1-/4-fluorfenyl/-1,4-dihydroindeno /1,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanamid, t.t. 281 až 286 °C, N-/3-chlorfen.yl/-2-kyano-3-/1 -/4-f luorf enyl/-1,4-dihydro indeno /1,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanamid, t.t. 288 až 281 °C,

Příklad 3

Jestliže se postupuje podle příkladu 1 a 2 a vychází se ze vhodných indan-1-onů, pak se mohou připravit následující sloučeniny:

2- kyano-3-/l,4-dihydro-7-methyl-1-fenyl-indeno/1,2-c/-pyrazol3- yl/-3-oxo-N-fenylpropanamid, t.t. 249 až 251 °C,

2- kyano-3-/7--’luor-1 ,4-dihydro-1 -fenyl-indeno/1,2-c/-p.yrazol3- yl/-3-oxo-N-fenyl-propanamid, t.t. 259 až 263 °C,

3-/7-terč. butyl-1 ,4-dihydro-1 -f enyl-indeno/1 ,2-c/pyrazol-3-.yl/2-kyano-3-oxo-N-fenyl-propanamid, t.t. 249 až 252 °C,

2-kyano-3-/1,4-dihydro-5-morfolinoniethyl-1-fenyl-indeno/1,2-c/ pyrazol-3-yl/-3-oxo-N-fenyl-propanamid, t.t. 265 až 275 7c /roz./· inde η o ί 1 ^2-c J ρς; raz oí—j-y 1-5- eneo^pj^ma iiamid=>e=2-kyan-2-(l] -1-fengl-7-trifluormethyl-indeno-

Příklad 4

Ethylester 1,4-dihydro-l-feny1-indenoíl,2-cJpyrazol3-karboxylové kyseliny (7,35 g), který se připraví podle příkladu 1, se rozpustí v tetrachlormethanu (100 ml). Tento roztok se nechá reagovat dvě hodiny za míchání varem pod zpětným chladičem s N-brom-sukcinimidem (4,75 g) za přítomnosti benzoylperoxidu (150 mg). Po ochlazení se reakční směs zfiltruje. Roztok se odpaří ve vakuu na malý objem. Vysrážený produkt se přečistí horkým isopropyletherem.

Získá se tak ethylester 4-brom-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3~karboxylové kyseliny (9,2 g), teplota tání 181 až 182 °C ^,2 g). Tento θ-thylester se nechá zreagovat s morfolinem (2,5 g) v dimethylformamidu (175 ml). Reakce se provádí dvě hodiny za míchání za teploty místnosti za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou do neutrální reakce a překrystaluje ze směsi dichlormethan - isopropylether. Získá se tak 5,4 g ethylesteru

1,4-dihydro-4-morfolino-l-feny1-indeno LI,2-c J pyra zol5-karboxylové kyseliny, teplota tání 150 až 151 °C. Tento ester se hydrolysuje působením 1% hydroxidu draselného v ^5% ethanolickém roztoku (95 ml) varem pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou a okyselí se na pH 4 přidáním kyseliny citrónové. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou do neutrální reakce a překrystaluje ze směsi dichlormethan - ethanol. Získá sá tak 1,4-dihydro-4-morfolino-l-feny1-indenoLl,2-c3pyrazol-5-karboxylová kyselina, teplota tání 244 až 245 °C (4,15 g), který se nechá jednu hodinu reagovat s thionylchloridem (1,65 ml) v dioxanu (200 ml) varem pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs odpaří ve vakuu dosucha. Získá, se krystalický produkt 1,4-dihydro-4-morfolino-l-feny1-indeno Il,2-c3pyrazol-5-lcarbonyl-chloridu. Surový produkt se rozpustí v bezvodém dioxanu (500 ml) a nechá se reagovat dvě hodiny za teploty místnosti s karbaniontem získaným reakcí 2-kyan-acetanilidu (1,87 g) s 50% hydridem sodným (1,2 g) v bezvodém dioxanu (100 ml). Reakční směs se zneutralisuje 1N kyselinou chlorovodíkovou (7 ml), načež se ve vakuu zahustí na malý objem. Odparek se rozpustí v ledové vodě, okyselí se 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, sraženina se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje z dimethylformamidu. Získá se 2,2 g 2-kyan-5-(l,4-dihydro4-morfolino—1-feny1-indenoII,2-cJ pyra zol-5-yl)-5—oxo-N-fenyl propanamidu, teplota tání 272 až 277 °C (rozkl.). ^odehhým •po-stupare p-pp.vit^xxáňl^én F.P<rarérrrny-tj

- 46 (2—kyan— 3- (Ťb-i4-dih3»dge—l^fgnýl^^pipe^řTdíae-indono Í1,2=^1^-— pyra zol-3-y1 )-3-oxo-N-f eny 1-propanamid,

2-ky a n-3- Ll ,4-dihydro-l-f e ny 1-4-( pyrrolidirf^yl )-indenoII,2-c Jpy ra zol-3-y13-3-oxo-N-fenyl^propa namid, 2-kyan-3-[L,4-dihydro-4-(4-me£hyl-piperazin-l-yl)-l-feny1-indenoll,2-c 3pyra zo^-^-y13-3-oxo-N-feny1-propanamid,

2*ky an-N-(4 -fluop^feny1)-3-(1,4-dihy dro-4-morfolino-1f eny l-indenojrl72-c 3 py ra z ol-3-y 1)-3-°xo-propanamid a N-(3-cJilror-f enyl)-2-kyan-3-(l ,4-dihydro—4—morfolino-1—

Ll, 2^clpy rá zol-3-y 1) -ý^bíco^^pr^panamid^J

Příklad 5

Ethylester 1,4-dihydro—1-fenyl-indenoÍl,2_c3pyrazol-3-karboxylové kyseliny (3 g), který se připraví podle příkladul, se zahřívá s 1% hydroxidem draselným v ethanolu (100 ml) dvacet minut na teplotu varu reakční směsi pod zpět ným chladičem. Reakční směs se zředí ledovou vodou, okyselí se 37% kyselinou chlorovodíkovou na pH 3» sraženina se odfiltruje, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší ve vakuu. Získá se tak 1,4-dihydro-1-feny1-indeno[1,2 -cJ—pyrazol-3-karboxylová kyselina (2,5 g)» která se nechá reagovat dvě hodiny s thionylehloridem (1,2 ml) v dioxanu (60 ml) za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs odpaří ve vakuu dosucha.

Získá se l,4-dihydro-l-fenyl-indenoIl,2-c]pyrazol-3-^arbonylchlorid jako krystalický odparek. Surový produkt se rozpustí v bezvoděn dioxanu (30 ni) a nechá se reagovat dvě hodiny za níchání za teploty nístnosti s karbaniontem, který se připraví reakcí 2-kyan-acetanil^u (1,6 g) s 5θ% hydridem sodným (0,5 g) v bezvodém dinethylfornámidu s dioxanem (1 s 1, 10 ml) za teploty místnosti. Keakční směs se pak zředí ledovou vodou, načež se přidáním kyseliny chlorovodíkové okyelí na pH 2. Sraženina se odfiltruje a promývá se vodou do neutrální reakce. Krystalizací ze směsi dichlormethanu s methanolem se získá 1,6 g 2-kyan-3-(l,4dihy dro-1-feny1-inde no í1,2-cj py ra zol-3-y1)-3-osco-N-f eny 1propanamidu, teplota tání 273 až 277 °C.

ÝAaadregíe4^a--pa&tupem su mohou připravlt-nás-iedttffi^ sloučeniny: 2-kyan-N-(4-fluor-benzyl)-3-(l,4-dihvdto—1f enyl-indeno LI, 2-c3 pyra zol-3-yl)-3-oxo-propaiíamid,

2- kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indenojjL<2-c]pyrazol-3-yl)3- oxo -N- ( 2-py r i dy 1) me thy 1-pr op^aámid,

2- kyan-3-(1Λ-dihydro-l-£ehy1-indeno11,2-c J pyra zol-3-y1)3- oxo-N-( 3-pyridjl)^?rřopanamid,

2- kyan-3-(l,4-diňydro-l-fenyl-indenoLI,2-c J pyra zol-3-y1)3- oxo-N-fenethyl-propanamid,

2-ky ap«*3-(l ,4-dihydro-l-f enyl-indeno Í1,2-cJ pyrazol-3-yl)H*- diffle thy lamino-f enyT>-3-oxo-pr o panomid^J^

- 48 ’-lcyan-3-(l,4-dihy dro-l-f enyl-indeno Il,2-c3pyrazol/5-yl)· N\(2-morfolinomethyl-benzyl)-3-oxo-propanamid,

2-kýan-3-(1,4-dihy dro-l-feny1-indeno L1,2-c 3 pyra%o 1-3-y1) · M- ( 3/aorf olinome thy 1-ber zy l)-3-oxo-pr opanamid/

2-kyan\3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indenoIl,2-clpyrazol-3-yl)· N-(2-morrolinomethyl-fenyl)-3-oxo-propan/nid,

2-kyan-3-( A, 4-dihydro-l-feny1-indenoIl^2—c3pyrazol-3-yl)· N-(3-morfolinemethy1-fenyl)-3-oxo-propanamid, 2-kyan-3-(l,4-04. hydro-l-fenyl-indenoÍl,2-c3pyrazol-3-yl)· N-(3-dime thylamiňomethy1-feny1)/3-oxo-propa na mid,

2-kyan-3-( 1,4-dihydro-l-f eny l/indeno 11,2-c 3 pyra zo1-3-y 1) · N-(3-hydroxy-4-hydrox^methyl-f enyl)-3-oxo-pr opa namid, 2-ky a n-3-(1,4-dihy dro- V-feny1-indeno 11,2-c 3 pyra z o1-3-y1) N-(2-dimethylaminomethyl^fenyl)-3-oxo-propanamid,

2- ky a n-3-(1»4-dihy dr/-l-feny1-indeη o i 1,2-c 3 py r a z o 1-3-y 13- oxo-N- l2-^pyrroLídin-l-yl)«bmethyl-f enyl3-pro panamid, 2-ky a n-3-(1,4-dihydr o-l-feny1-ihdeno I1,2-c 3 py ra z o1-3-y1) N-I2-(4-meť^l7pipera zin-l-y1)-me thy1-feny1)3-3-oxopropanamid,

2-ky a n-3-0.,4-dihy dro-l-feny1-indeno L A, 2-c 3 py ra z ol-3-y1) N-(2-m3bnoxy-3-niorfolinomethyl-fenyl)-3\>xo-propanamid, 2-ky a n-3- (1,4-dihy dro-l-f eny 1-indeno 11,2-oJpy ra zol-3**y 1) N-(2/methoxy-5-morfolinomethy1-fenyl)-3-oxo-toropanamid, 2-kyan-3-(1,4-dihydro-l-feny1-indenoII,2-c 3 pyrázol-3—yl)· N/methy1-3-oxo—N-fenyl-propanamid,

- _ 49 3-oxo-N- ( 2-theny 1) -pr opa namid., 2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeňoíl,2-c3pyrazol-3-yl)N-(4-methoxy-3-morfolino^etEyl^-íenyl)-3“0'<o-propanamid, 2-kyan-M-(2-fur furyiT-3- (i,4-dihydro-l-feny1-indeno11,2-c 3 py ra^o3^-3-y 1) -3-oxo-propanamid ,

2-kyaj><5-(i ,4-dihy dro-l-feny1-indenoII,2-c3pyrazol-3-yl)yí=py rrul-2-y 1) gthy 1-J-Oxo^propanamidr,

2-kyan-3-oxo-3-(l-feny1-lH-benzothienoÍ3,2-c3pyrazol-3-yl)-N-fenyl-propanamid, teplota tání 288 až 2S1 °C,

22—kyarfi^N-(4-f luor-feny 1 )-3-bxo—g- (l-fenyt^lh-beTízothlep^ [3,2-c 3 py ra zol-3-y1)-pro panamid a 1T—(3—chlor—f enyl)—2—ky an—3^iQxtí—5—XT—fenyl—1H—benzothieno— í 3,2-c 3 pyra zol-3-^yx>«=přoOanamid,

2-ky an-N-Xí^fluor-f eny l)-3- íl-(4-fluor-fenyl)-lH-benzoXdíiemb f37R-c ipy 1^^,01^3^13-3^^7^0-pcopanamj d>

Příklad 6

Sthylester kyanoctové kyseliny (1,4 g) se nechá reagovat za teploty místnosti s 5θ% hydridem sodným (0,58 g) v bezvodám dioxanu (20 ml) za míchání tak dlouho, dokud z roztoku unikají bublinky. K tomuto roztoku se za míchání za teploty místnosti přidá 1,4-dihydro-l-fenyl-indenoIl,2-c3pyrazol-3-kar’oonyl-chlorid (3 g), který se připraví podle příkladu 5, rozpuštěný v bezvodém dioxanu (5θ ml).

- 50 Reakční směs se nechá reagovat dvacet hodin za teploty místnosti, potom se zředí ledovou vodou a okyselí se 57% kyselinou chlorovodíkovou na pH 5· Sraženina se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou. Ro promytí se organický roztok odpaří ve vakuu dosucha. Odparek se přečistí na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem (v poměru 80 s 20). Získá se 2-.kyan-3-(l ,4-dihydro-l-f enyl-indeno LI,2-c J pyra zol-5-y l)-5-oxo-pr opa nová kyselina jako ethylester (2,2 g). Tato sloučenina se nechá reagovat s anilinem (5,4 g) v xylenu (100 ml) 48 hodin za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a promyje xylenem. Krystalizací ze směsi dichlormethanu s methanolem se získá 1,2 g

2- kyan~3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indenoIl,2-cJpyrazol-3-yl)3- oxo-N-fenyl-propanamidu, teplota tání 275 až 277 °0.

Příklad 7

Roztok 1,4-dihydro-l-fenyl-indenoLI,2-c J pyra zol-3-karbonyl-chloridu (2,5 g), který byl připraven podle příkladu 5» v bezvodém dioxanu (55 ml) se nechá reagovat dvě hodiny za míchání za teploty místnosti s karbaniontem, který se získá reakcí N-kyanacetyl-glycinu (jako methylesteru) (1,45 g) s 50% hydridem sodným (0,54 g) v bezvodé směsi dimethylformamidu s dioxanem (v poměru 1 : 1, 5θ ml). Reakční směs se pak zředí vodou (která byla ochlazena ledem) a okyselí

- 51 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Sraženina se odfiltruje, rozpustí v ethylacetátu, organický roztok se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a pak se promývá vodou do neutrální reakce. Odpařením dosucha se získá odparek, který se vyčistí flash-chromatografií na koloně, eluce směsí chloroformu s methanolem a 30%

v poměru 85 ί 15 s 0,5· Následujícímépracováním s acetonem se z vyčištěným frakcí získá 1,5 g methylesteru N-Í2-kyan3-(1,4-dihydro-l-fenyl-indenoíl,2-c]pyrazol-5-yl)-3-oxopropanoylJ-glycinu, teplota tání 253 až 255 °0. Podobným postupem se mohou připravit následující sloučeniny: methylester K-l2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indenoll,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-leucinu, methylester K-Í2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indenoíl,2-cJpyrazol-3-yl)-3-oxo-?-o?anoylJ-DL-fenylalaninu, N-[2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indenoil,2-cJpyrazol3-yl)-3-oxo-propanoylJ-DL-fenylglycinu ve formě methylesteru, a Methylester IT-Í2-kyano-3-0.,4-dihydro-l-fenylindeno [l,2-cJpyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-isoleucinu· Podobným způsobem se mohou připravovat D a L enanciomery shora uvedených sloučenin.

Příklad 8

Methylester N-Í2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indenoIl,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl3-glycinu (1,7 g)

- 52 se rozpustí v 1# roztoku hydroxidu draselného v 95% ethanolu (60 ml). Reakční směs se zahřívá 50 minut za míchání na teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Po ochlazení se sraženina odfiltruje, promyje ethanolem a rozpustí ve vodě. Vodný basický roztok se extrahuje ethylacetátem, potom se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 5, sraženina se extrahuje ethylacetátem a organický roztok se promývá 1N kyselinou chlorovodíkovou a pak vodou do neutrální reakce. Extrahovaný roztok se pak ve vakuu odpaří dosucha. Odparek se rozetře s ethanolem. Získá se tak 1,2 g N-(2-kyan-5-(1»4-dibydro-l-feny1-indenoII,2-cJpyrazol-5-yl)-5-oxo-propanoylJ-glycin, teplota tání 247 až 249 °C (rozkl.). Podobným způsobem se mohou připravit následující sloučeniny: N-(2-kyan-5-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno íl,2-cJpyrazol-5-yl)-5-oxo-propanoyl)-DL-leucin, N-(2-kyan-5-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno11,2-cJpyrazol5-y1)-5-oxo-pr opa noy1)-DL-fenylalanin,

N-(2 ky an-5-(1,4-dihydro-l-feny1-indeno I1,2-c J py ra zol3-21)-3 -oxo-propanoyl)-DL-fenylglycin a N-(2-kyan-5-(l,4-dihydro-l-feny1-indeno fl,2-cJpyrazol5-yl)-3-oxo-propanoyl)-DL-isoleucin.

Podobným způsobem se mohou ze shora uvedených sloučenin připravit čisté D a L enanciomery.

- 55 Příklad 9

2-Ky an-3-(l ,4-dihydro-l-f enyl-indeno Ll,2-c J pyra zol3-yl)-N-(3-nitro-fenyl)-3-oxo-propanamid (4,5 g) se nechá reagovat pět hodin za míchání za teploty 50 °C s dikydrátem chloridu cínatého (22,5 g) v 37% kyselině chlorovodíkově (16 ml) a kyselině octové (144 ml). Po ochlazení reakční směsi se sraženina odfiltruje, promyje kyselinou octovou a rozpustí ve směsi dimethylformamidu s 2N hydroxidem sodným v poměru 1 : 1» Zředěním nadbytkem vodného dihydrogenfosforečnanu sodného se získá sraženina, která se odfitruje, promyje vodou a překrystaluje z dimethylformamidu. Získají se tak 2,5 g N-(3-amino-fenyl)-2-kyan-3(1,4-dihydro-l-fenyl-indenoll,2-cJ pyrazol-3-yl)-5-oxopropanamidu.éRedobným způsufaemse mohou připravit-následující s 1 oučeniny7''T^^4-^amino^Qn^)j-2j^hyan'-5-/í,^-dihydro-l-fenyl-indeno LI ^Ž^lpyrazol-3-yl)-3-oxo-propanarnid a 3-[l=^(4^::;aSino-fenyl)-l,4-dihyd50-indenoLl,2-cJn-3-oxo-N-feny l-propa naMd^J^^

Příklad 10

N- (3-Amino-feny1)-2-ky a n-3-(1,4-dihy dro-l-feny1indenoíl,2-c]pyrazol-5-yl)-5“Oxo-propanamid (1,3 g) se rozpustí v dimethylformamidu (30 ml). Tento roztolc se nechá reagovat osm hodin při teplotě 40 °C s roztokem anhydridu kyseliny octové (5 ml) v pyridinu (5 ml). Reakční směs se ·

» r r • *· p

- 55 feny1-indenoíl,2-c3pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamidu a 2-kyan-L^T-(4-f luor-fenyl) -3-(l» 4-dihydro-7-methy 1-1~£ eny 1-indeno íl,2-c 3 py ra zol-3-y l)-3-oxo-propanamidu.

Příklad 12

Jestliže se postupuje podle příkladu 5 s tím, že se vychází ze vhodných ethylesterů terč.butoxykarbony11,4-dihydro-l-feny1-indeno £1,2-cJ pyra zol-3-karboxylových kyselin, mohou se připravit následující sloučeniny:

3-(5-terc.butoxykarbony1-1,4-dihydro-l-fenyl-indenoi1,2-c3py ra zol-3-y1)-2-kyan-3-oxo-N-feny1-propanamid, teplota tání 253 až 255 °C,

3-(5-karboxy-l,4-dihydro-l-feny1-indenoÍl,2-c3pyrazol5-yl)-2-kyan-3-oxo-N-fenyl-propanamid, teplota tání 265 až 268 °C (rozkl.),

3-(7-karboxy-l,4-dihydro-l-feny1-indeno Ll,2-cJpyrazol3-yl)-2-kyan-N-(4-fluor-fenyl)-3-oxo-propanamid, 3-(7-karboxy-l,4-dihydro-l-fenyl-indenoIl,2-c]pyrazol3-yl)-2-kyan-N-(3-chlor-fenyl)-3-oxo-propanamid, 3-(7-terc.butoxykarbony1-1,4-dihydro-l-feny1-indenotl, 2-c ] py ra zol-3-y 1)-2-ky an-3-oxo-N-f enyl-propanamid a 3-(7-karboxy-l,4-dihydro-l-feny1-indeno í 1,2-c 3 pyra zol3-yl)-2-kyan-3-oxo-N-fenyl-propanamid.

- 56 * » P F » » » (» r * f r * * ~ <Příklad 13

3-(5~Karooxy-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno íl,2-cJpyrazol3-yl)-2-kyan-3-oxo-N-feny1-propanamid (2,3 g) se rozpustí v dimethylformamidu (25 ml). Tato sloučenina v dimethylformamidu se nechá zreagovat s ethyljodidem (1,55 g g) za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného (1,4 g). Peakce se provádí mícháním za teploty místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje, rozpustí v chloroformu a promyje nejdříve 1N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá odparek, který se přek?staluje ze směsi dichlormethanu s methanolem.

Získá se tak 1,9 g 2-kyan-3-(5~ethoxykarbonyl-l,4-dihydro1- feny1-indenoíl,2-cJpyrazol-3-yl)-3-oxo-N-feny1-propanamidu, teplota tání 233 až 236 °G (rozkl.). Podobným postupem se mohou připravit následující sloučeniny:

2- kyan-3-(7-ethoxykarbony1-1,4-dihydro-l-feny1-indeno11,2-c J pyraz ol-3_y1)-2-kyan—3-oxo-N-feny1-propanamid, 2-kyan-3-(7-hexyloxykarbony1-1,4-dihydro-l-feny1-indenoÍ1,2-c]pyra zol-3-yl)-3-oxo-N-feny1-propanamid,

2-ky an-3-(7-θthoxyka rb ony1-1,4-dihy dro-l-feny1-indeno11,2-c 3 py razol-3-y1)-N-(4-fluor-feny1)-3-oxo-propa namid a N-(3-chlor-fenyl)-2-kyan-3-(7-ethoxykarbony1-1,4-dihydrol-f eny 1-inieno ti,2-c J pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid.

- 57 Příklad 14

Hydrochlorid methylesteru glycinu (0,7 g) se suspenduje v bezvodém acetonitrilu (250 ml). Tato suspense se nechá reagovat za teploty místnosti za míchání s triethylaminem (0,56 g). K suspensi se nejdříve přidá 3-(7-karboxy-i,4dihy dro-l-f eny 1-indeno íl,2-cJpyrazol-3-yl)-2-kyan-5-oxoLT-fenyl-propanamid (2,3 g) a potom dicyklohexylkarbodiimid (1,25 g)· Reakční směs se čtyři hodiny za míchání udržuje na teplotě místnosti· ^rotom se přidáním dimethylaminoethanolu upraví pK na hodnotu 8. Sraženina se odfiltruje, promyje acetonitrilem a odstraní. Organický roztok se zahustí ve vakuu na malý objem, zředí se vodou a 1N kyselinou chlorovodíkovou se okyselí tak, aby pH výsledného roztoku bylo 2. Potom se pH upraví na hodnotu 8 přidáním jednonormálního hydroxidu sodného. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje vodou, rozpustí v chloroformu a promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou; nakonec se promývá vodou do neutrální reakce. Organický roztok se ve vakuu odpaří dosucha. Odparek se vyčistí na koloně silkagelu, eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 90 · 10. Konečnou krystalizací ze směsi dichlormethan - ethylacetát se získá

1,2 g methylesteru I'I-Il,4-dihydro-l-fenyl-3-(2-fenylkarbamoy1-kyanacety l>indenoIl,2-cJpyrazol-7-yUkarbony1gly činu. ^Podohaým uoqtúpám se mohdu^připr a vit néte^ádují-cď^ sJ_rodcerJjag^--iiigth^Qster^N^íd-ý4^dí^ydi^=J^fenyl^3rX2^^/

- 58 ^nylkarbamoyl-kyanacetyl)indenoíl,2-c3pyrasol-7-yl3karbohyt^-L-alaninu,

L1,4-dihy dro-l-feny 1-5- ( 2-f epýí ka r b amoy 1kya nac ety 1) indehoí 1,2-c 3 py ra zol-7-y l3j£árbony 1-L-leuc inu., methylester N-íl,4-dihydro-l-fenylí5-(2-fenylkarbamoylkyanacetyl)indeno Í1,2-c 3 pyr^zdl-7-y 13 iQarbonyl-L-fenylalaninu, methylester N-[5-£2^(4-fluorfenylkarbámQyl)kyanacetyl31,4-dihy dro-l-^fény 1-indeno Í1,2-c 3 pyra zol-7-ý4J karbony 1glycinu a.

methylester N- Í1,4-dihydro-l-fenyl-5-(2-fenylkarbamoyi?iácetyl) indenoII,2-c3pyra žol-5-y13 ka:

Příklad 15

Methylester N-(1,4-dihydro-l-feny1-5-(2-fenylkarbamoy1kyanacetyl)indeno II, 2-c 3 pyra zol^-y 13 karbony 1-glyc inu (0,84 g) se suspenduje v 1% roztoku hydroxidu draselného v 95% ethanolu (22,5 ml. Reakční směs se zahřívá třicet minut za míchání ha teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs okyselí na pH 2 přidáním 25% kyseliny chlorovodíkové, načež se zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje ze směsi dichlormethanu s ethanolu. Získá se tak 0,65 g čistého N-íl,4-dihydro«-l-fenyl-5-(2~fenylkarbamoyl-kyanacetyl)-indeno íl,2-c3pyrazol-7-y3.3iarbonylglycinu·

- 59 áťí slou-kyantyl)tyl)hydroa tyl)±meno-fct^2-eFp7TážóI-5-y 13 kar b ony 1-gly c i n ·

Příklad 16

6-Tosylamino»indan-l-on, teplota tání 202 až 204 °C, (4,2 g) se nechá reagovat dvě hodiny za teploty místnosti v inertní atmc^éře za míchání s diethylesterem kyseliny ščavelově (20,5 g) v bezvodém ethanolu (125 ml)» který obsahuje ethanolát sodný (5,75 g). Reakční směs se zředí ledovou vodou a extrahqp se hexanem. Vodná fáze se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou do neutrální reakce. Odpařením dosucha ve vakuu se získá surový 2-ethoxalyl-6-tosylamino-indan-l-on, který se nechá reagovat dvě hodiny při teplotě 60 °G s fenylhydrasinem (1,65 g) v kyselině octové (60 ml). Reakčni směs se zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou,

- 60 rozpustí v chloroformu a odpaří dosucha ve vakuu. Vyčištěním na koloně silkagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem (7 s 3) se získá čistý ethylester 1,4-dihydro-l-feny1-7tosy lamino-indeno i1,2-c]pyrazol-3-karboxylové kyseliny (3,3 g). Tento ethylester se nechá reagovat čtyři hodiny při teplotě 60 °G za míchání s acetonitrilem (12 ml) v bezvodém dioxanu (50 ml) za přítomnosti 50% hydridu sodného (1,1 g). Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou, okyselí se kyselinou citrónovou na pH 4, sraženina se extrahuje ethylacetátem, promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Zhuštěním roztoku na malý objem produkt vykrystaluje. Sraženina se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Získá se čistý 3-(l ,4-dihydro-l-feny 1-7-tosylaminoindeno II,2-c]pyrazol-3-yl)-3—oxo-propananitrii (2,1 g), který se nechá reagovat s fer.ylisokyanataném (0,55 g) v dimethylformamidu (15 ml) za přítomnosti triethylamínu (0,65 ml) za teploty místnosti třicet minut. Reakční směs se zředí ledovou vodou a okyselí se na pH 2 2N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Krystalizací ze směsi chloroformu s ethanolem se získá 2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-7-tosylamino-indeno Í1,2-c3pyrazol-3-ýl)-3-oxo-KLfenyl-propanamid (2,3 g). Ten se nechá reagovat dvacet hodin při 50 °C za míchání s methansulfonovou kyselinou (11 ml) za přítomnosti anisolu (1,3 ml). Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou do neutrální reakce a překrystaluje ze směsi dichlormethanu

- 51 s methanolem. Získá sé tak 1,2 g 3-(7-amino-l,4-dihydro1-feny1-indeno tl,2-c3pyrazol_5-yl)-2-kyan-5-oxo-N-fenylpr opanamidu· Pči^ehným-pes-tupem se muhou-připgovit násle^ dující sloučeniny: >^5-amino-l,4-dihydro-l-fenyl-indenoί 1,2-c 3 py ra zol-3-y 1 )-2-^^n-N-(4-f luor-f enyl^í^-oxopropanamid, 5-(7-amino-l,4-dlh^dro-^—feny1-indeno11,2-cJpy ra zol-5-y 1 )-2-ky a n-N-(4-f lijoi<fehyl)-3-oxo-pr opanamid,

3- ( 7-ramino-l ,4-dihy drp—eny 1-indeno ílV^-c 3 pyra zol-5-y 1) N-(3-chlor-fen;yl3^r“2~kyan-3-oxo-propanamid a

5-(7-amin<<Í,4-dihydro-l-fenyl-indenoII,2-c 3 pyra zc ía^N^5=trif3^ormei±yl-^enyi5^=oxo=^rdpananiď»

Příklad 17

5-(7-Amino-l,4-dihydro-l-fenyl-indenoIl,2-c3pyrazol3-yl)-2-kyan-3-oxo-N-fenyl-propanamid (1,1 g) rozpuštěný v bezvodém dimethylformamidu (70 ml) obsahujícím pyridin (1 ml) se nechá reagovat s ethylesterem monochloridu kyseliny šňavelové (0,7 g) za míchání za teploty místnosti šest hodin. Reakční směs se zředí ledovou vodou a kyselinou citrónovou se okyselí na pH 4. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Krystalizací ze směsi chloroformu s ethanolem se získá 1,1 g 2-kyan-5-(7-ethoxalylamino-1,4-dihy dro-l-f enyl-indeno íl, 2-c 3 pyra zol-3-yl)-5-oxo-N-fenyl-propa na mi du. J^bdohnýs^gcs^apem-se mchou připravovartr^ášTédu·^ jící sloučeniny: 2j-kynn—-5^sr(^-eí5©xalylamino-l,4-dihydro-1fenyl—ifídeno ί1,2-c 3 pyra zol-5-y1 )-5-oxo-N-f enyí^propen^mid,

- 62 -2=3sy a n—3— ( 7-e thoxa ly lamino-1,4-dihy dro-l-f excrl-jjadeaníTTa^cJ* pyrazol-3-yl?-N-(ⁱPffluQ^feny l^-^oxo^^propanamid a N- ( 3-c hl or-f e nylý^2—kyán^3- ( 7 -e thoxalyiamino-1,4-dihy dr01-fenyl^dndeno(1,2-c 3 pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamic

Příklad 18

2-Kyan-3-(7-ethoxalylamino-1,4-dihydro-l-fenyl-indenoll,2-c3pyrazol-3-yl)“3-oxo-R-f^,enyl-propanamid (1,1 g) se nechá reagovat tři hodiny za teploty místnosti za míchání s 1% roztokem hydroxidu draselného v 95% ethanolu (54 ml) zředěném 95% ethanolem (50 ml). Reakční směs se zahustí ve vakuu na malý objem, potom se zředí ledovou vodou a okyselí se kyselinou citrónovou na pH 4. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Krystalizací ze směsi chloroformu s ethanolem se získá 0,65 g 2-kyan-3-(l ,4-dihydro7-oxalylamino-l-feny1-indeno£1,2-c 3 pyra zol-3-yl)-3-oxoN-fenyl-propanamidu. Podobným pA&^u^ea--&e-^aohou^řiplavit následuj-íoí sloučoninyi g^yair*»N-(4-fluor-fg

dihydro-7-oxalamino-l-fenyloxo-propanamid, N-(37-oxalamino-l-fenyl—íhdeno propananid-a2-kyan-3-(l,4-dihydro-5-

\-g 3 pyra zol-3-y l)-3~ an-3-(l,4-dihydro^-yl^-oxo-fenylind^adlirS-elp-yra zul-3^y l)-3-oxo-N-Teny l-prci panamiu. \

Příklad 19

3-(7-Amino-l,4-dihydro-l-feny1-indeno £1,2-c 3 py ra z ol- 63 3-yl)-2-2<yan-3~oxo-N-fenyl~propanamid (1 g) rozpuštěný v bezvodém tetrahydrofuranu (23 ml) se nechá reagovat s anhydridem kyseliny jantarové (0,71 g) tři hodiny za míchání za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Krystalizací ze směsi chloroformu s methanolem se získá 0,75 6 3—í7-(3-karboxypropa^ylamino)-l,4-dihydro-l-fenyl-indenoII,2-c3pyrazol3_yl)-2 -kyan-3-oxo-N-feny 1-propananidu. P^d^hným__2isůsabem

S o... tp ftb nn avi t ná^l jí a-í ------3- Í5-T54}£arboxy-propanoy lamino)-! ,4-dihydro^xl-fehyX-indeno Íl,2-c3pyrazol^3=*yy-g=Bkyah=3-Óxo-N-fenyl-propanamid a 3- í 7- ( 2 -ka rbaxyácÁtylaa^oK^ nyl- i uden o^^2L^7eyTa^óTL3-y77-2-3cýaZ^3-^xo-K-f eny 1-propa nanic.

Příklad 20

Sthyí^ester 5-terc.butoxykarbony1-1,4-dihydro-l-feny1indenoíl,2-c3pyrazol-3-karboxylově kyseliny (11 g), který se připraví podle příkladu 16, se nechá reagovat tři hodiny za teploty místečtí za míchání s trifluoroctovou kyselinou (I3O ml). Reakční směs se zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Krystalizscí z isopropylalkoholu se získá 3-ethoxykarbonyl1,4-dihydro-l-feny1-indeno í1,2-c 3 py ra z ol-5-ka rboxy1ová kyselina (8,4 g), která se nechá zreagovat s thionyl- 64 chloridem (5,3 ml) v bezvodém dioxanu (90 ml) za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem dvě hodiny. Po ochlazení se roztok odpaří dosucha ve vakuu. Odparek,

3-ethoxy karb ony1-1,4-dihy dro-l-feny1-inden o L1,2-c Jpyrazol5-karbonyl-chlorid, se rozpustí v bezvodém diglymu (100 ml) a přikape se v inertní atmosféře k míchanému roztoku hydridu triterc.butoxyhlinitolithnému (15»4 g) v bezvodém diglymu (90 ml) a to tak, aby se teplota neustále udržovala mezi 0 °G a 4 °G. ^eakčni směs se nechá reagovat za teploty asi 0 °C za míchání asi jednu hodinu. Potom se zředí ledovou vodou, okyselí 23% kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a produxt se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou a potom se ve vakuu odpaří dosucha. Odparek se přečistí na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetárem (7 : 5;. Krystalizací ze směsi dichlormethanu s isopropyletherem se získá čistý ethylester i,4-dihy dro-5-hyaroxymethyl-l-f enyl-indeno £1,2-cJ pyrazol-5-'karboxylové kyseliny (3,8 g)» který se nechá reagovat dvacet hodin za teploty místnosti s 2-methoxyethoxymethylchloridem (2,1 g) v metnýlenchloridu (60 ml) za přítomnosti diisopropylethylaminu (2,96 ml). Reakční směs se promyje v dělicí nálevce nejdříve 5% hyarogenfosforečnanem sodným a potom vodou do neutrální reakce. Organická fáze se odpaří dosucha ve vakuu. Odparek se překrystaluje z isopropyletheru. Získá se ethylester 1,4-dihydro-5-(2-methoxy- 65 e thoxy me thoxy ) me thy 1-1- f e ny 1-inde η o 11,2-c J py r a z o l-3-^<a boxylové kyseliny (4,65 g)» který se nechá reagovat s hydroxidem draselným (0,4 g) v 95% ethanolu (52 ml) za

pak zředí ledovou vodou a okyselí kyselinou citrónovou na _PH4. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou do neu·

feny1-indenoíl,2-cJpyrazol-3-karboxylové kyseliny, která se rozpustí v bezvodém dioxanu (50 ml)· '^x'ento roztok sehechá jednu hodinu reagovat za teploty místnosti s chloridem kyseliny štavelové (1,9 ml) za přítomnosti dimethylformamidu (11 mg). Reakční směs se ve vakuu odpaří dosucha. Odparek, surový l,4-dihydro-5-(2-methoxyethoxymethoxy)methyl

1-feny1-indeno il,2-c]pyrazol-3-karbonyl-chlorid, se rozpustí v bezvodém dioxanu (50 ml). Tento roztok se nechá reagovat jednu hodinu za míchání za teploty místnosti s karbaniontem, který se získá reakcí kyanacetanilidu (1,76 g) s >0% hydridem sodným (0,6 g) v bezvodém dioxanu (140 ml). Reakční směs se pak zředí ledovou vodou a okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3· Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje ze směsi dichlormethanu s isopropylalkoholem. Získá se 1,5 g 2-kyan-3-íl»4-dihydro5-(2-methoxyethoxymethoxy)methy1-1-feny1-indenoll,2-cJpyrazol-3-yl3-3-oxo-N-fenyl-propanamidu. Ten se suspenduje za míchání v methanolu (800 ml), který obsahuje 37% kyselinu chlorovodíkovou (8 ml). Reakční směs se zahřívá dvacet hodin na teplotu 45 °C. Po ochlazení se reakční směs ve vakuu zahustí na malý objem, zředí se ledovou vodou a vysrážený produkt se promyje (po odfiltrováni) vodou do neutrální reakce· Krystalizací ze směsi dichlormethanu s methanolem se získá 1,05 g 2-kyan-3-(1,^-dihydro-5-hydroxymethyl-l-fenyl-indeno Ll,2-cJpyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenyl-propanamidul·

Příklad 21

3-(7-Kárboxy-l,4-dihydro-l-fenyl-indenoII,2-cJpyrazol- 3-yl)~2-kyan-3-oxo-N-fenyl-propanamid (1,6 g) rozpuštěný v bezvodém acetonitrilu (110 ml) se nechá reagovat dvacet čtyři hodiny za teploty místnosti za míchání s Ν,Ν-dimethylaminoethanolem (0,73 g) za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu (1,12 g) a 4-dimethylaminopyridinu (0,265 g). Sraze' * · nina se odfiltruje a organický roztok se ve vakuu zahustí na malý objem. Odparek se zředí vodou, okyselí 2N kyselinou

- 67 chlorovodíkovou a pak se pH roztoku upraví na hodnotu 8 přidáním li'T hydroxidu sodného. Sraženina se odfiltruje a vyčistí na koloně silikagelu, eluce směsí chloroformu s methsnolem a 30% hydroxidem amonným (v poměru 80 : 20 : 0,3)·

Isolovaný produkt se rozpustí v dimethylformamidu (20 ml), okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, zředí vodou (50 ml) a pak se pH upraví na 8 2N hydroxidem sodným. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Získá se 0,4 g

2-ky an-3-(1,4-dihy dro-7-H,H-dime thylaminoethoxy karbony11- fenyl-indenoll,2-c3pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-feny1-propanamidu PddQbným způsobem se mohou připravit následující sloučeniny?

2- kyan-^d44-dihydro-5-N,H-dimethylaminoetho^ykárbonyl1- fenyl-indeno7l7^^:se^yrazo^3-yl)j^»S3řoííZfenyl-propanamid, 2-kyan-3“(l,4-dihydj!j>^²merfplinoethoxykarbony 1-1-fenyl-indenoíl,2-$lpyrazol-3-yl)-5-oxO“N-fehýi-Píopanamid a

2- ky a no?^J(7-^, N-dime thy laminopr opoxy kar b ony 1-1,4-diíiýdrQl^eny 1-indeno 11,2-c ] py ra z ol-3-y 1) -3-oxo-N-f eny l-propa namid»

Příklad £2

2-Kyan-3-(l ,4-dihydro-5-hydroxymethy1-1-feny1-indenoLl,2-c3pyrazol-3-yl)-5-oxo-^N“fenyl-propanamid (1,1 g) se nechá reagovat dvacet hodin při teplotě 45 °c za míchání s anhydridem kyseliny jantarové (0,8 g) v bezvodém pyridinu (40 ml). Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou a sraženina se a promyje vodou. Krystalizací ze směsi dichlormethanu s isopropylalko&olem se získá 0,85 g

- 68 3-[5-(3-karboxy-propanoyloxymethyl)-l,4-dihydro-l-feny1indenoíl,2-cJpyrazol-3-yl3-2-kyan-3-oxo-N-fenyl-propanamidu.

mým_ppstupen

Příklad 23

Tablety, každá o hmotnosti 150 mg a každá obsahující 50 mg účinné látky, se mohou vyrábět následujícím způsobem: Složení pro 10 OOO tablet:

2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-feny1-indenoÍl,2-c3pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenyl-propanamid 5°0 g laktosa 710 g kukuřičný škrob 23S g talkový prášek 36 g stearan horečnatý , 16 g

2-Ky an-3-(1,4-dihydro-l-f eny 1-ándeno 11,2-c J pyra zol-3-ýl)3-oxo-N-fenyl-propanamid se smíchá s polovinou kukuřičného škrobu. Směs se pak protlačí sítem s otvory o velikosti

Q<ukujíčný .škroh _(18 gb__se suspenduje v teplé vodě (180 gL/ O75~mš>fVysleďná pasta se použije pro 'gřanulaci prasku. Granule se vysuší a prosejí sítem o velikosti otvorů 1,4 mm. Přidá se zbývající množství škrobu, talek a stearan horečnatý, vše se pečlivě promíchá a vyrobí se tablety o průměru 8 mm^PbdQbi^TO-T^ůsobeBrútze-vyrchit—tabietXíKl^^e !tejnjé^lb>seni^až účinnou složjoj^obsahují

Příklad jeúnu z

^kyan-N-(4-f luor-f sny l)-3- íl-(4-fluor-f^nyTÍ-l ,4-dihydroinde ndí 3^2-c 3 py ra z o 1-3-y13-3-oxo^própa namid,

2-ky a n-N- (42fJ>or^feny 1) luor~l, 4-dihy dr o-l-f e ny 1indenoll,2-cJpyrs^zo>-5ůyl>-3s^xo-prapanamid a 2-ky a n-N- (4-f Itíor-fe ny 1) -X1,4-dihydre^ms thy 1-1- f e ny 1indep^ří, 2-c 3 pyra zol-3-y l)-3-oxo-propanamid.

Claims (7)

1. PATENTOVÍ NÁROKY

   1. Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové de obecného vzorce I i λΛ3Γ90 V j λΖ3ΐν*^{λΛ oad}| I avgn kde

   X znamená a/ skuoinu -CH- , kde R, je vodík nebo skuoinu -N - R* ,

   I ⁴ I

   R„ R kde každý R* a R nezávisle na druhém znamená C^-C^alkyl nebo R* a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh, vybraný ze skupiny zahrnující N-pyrrolidinyl, N-piperazinyl, hexahydroazepin-1-yl, thiomorfolino, morfolino a piperidinoskupinu a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný -C^alkylem, nebo b/ atom kyslíku nebo skupinu -S-,

   R^ představuje fen.yl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem,

   R^ znamená a / vodík, halogen nebo C^-C^alkyl, b*/ aminoskupinu, c*/ skupinu vzorce -CH₂N - R * , kde R* a R“ mají výše definovaný význam, nebo

   -71d*/ Cí^OH, COOH nebo Cg-Cyalkoxykarbonyl,

   R-j je vodík,

   Q představuje vodík nebo skupinu vzorce -CON - R , kde

   I ^a

   R,

   R_Q znamená vodík a R^ znamená skupinu -CH₂Co3h, kde R je vodík nebo C pC^alky 1 nebo skupinu -/A/_m-R^, kde m je nula nebo 1, A znamená C^-C^alkylenový řetězec a R^ znamená fenyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, CF^ nebo nitro skupinou, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
2. 2.

   R-1 nuěoninoj/obecného vzorce I podle nároku 1 , kde

   X je a^^H / skupina -CH- , kde R^ je vodík nebo skupina vzorce

   -N.-R'

   I

   R^IV kde každý R*^M

   IV nezávisle na druhém představuje Cj n-bo C? alkyl nebo R*^w a R^ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh, který je zvolen ze skupiny, zahrnující N-pyrrolidinyl, N-piperazinyl, morfolino a piperidinoskupinu a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný methylem, nebo b</ kyslík nebo skupina -S-,

   R^ představuje fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem,

   R₂ je vodík, halogen, COOH, CHgOH, C^C^alkoxykarbonyl, amino, C^-C^alkyl nebo skupinu vzorce -CH₂N - R*^h , kde R*^w a R³^ ý⁷

   Rkde R^^w a R^ mají výše definovaný význam, je vodík,

   -72·

   Q představuje vodík nebo -CONR^R^ skupinu, kde R_Q je vodík a βζ je skupina -C^COORg, kde R^ je vodík nebo C^-C^alkyl, nebo skupinu kde m je nula nebo 1 a A je

   CpC^ alkylenový řetězec a R^ je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, CF^ nebo nitroskupinou, a její farmaceuticky přijatelné sole.

   íSlouč-enind/fob e cné ho

   - 5- d-t-iT - ζΛ/Λλ λΗχ by/ podle nároku 1, kde , kde R^ je vodík, nebo
3. 3.

   X je kyslík, síra nebo skupina -CH^R>

   skupina vzorce -N - R*^M , kde R*^{M 1}IV R význam,

   Rj představuje fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný haloge nem,

   R₉ je vodík, halogen, COOH, CBLOH, Cy-Cj-alkoxykarbonyl, amino.

   vzorce a R¹^ mají výše definovaný

   Cj-C^alkyl nebo skupina vzorce -CHLj-N - R*^M , kde R*” a R * IV R mají výše definovaný význam,

   R^ je vodík,

   Q představuje vodík nebo skupinu vzorce -CONR^MaR^Mb , kde R”_a je vodík a R^ je skupina vzorce -C^COORg, kde R^ má výše definovaný význam nebo skupinu /CHg/^-R^, kde p je nula,1 nebo 2 a R”^ znamená fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný nitroskupinou, halogenem nebo CF^, a její farmaceuticky přijatelné sole. y
4. 5- <w4· VSlouěenxn^ podle nároku 1, vybraná ze skupiny, kterou tvoří

   2-kyano-3-/1,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-N-fenyl-propanamid,

   2-kyano-3-/7-fluor-1,4-dihydro-1-fenylindeno/1,2-c/pyrazol•3-yl/-3-oxo-N-fenyl-propanamid,

   2-kyano-N-/4-fluor-fenyl/-3-/l-/4-fluorfenyl/-1,4-dihydro-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-rpropanamid,

   N-/3-chlorfenyl/-2-kyano-3-/1-/4-fluorfenyl/-1,4-dihydro-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanamid,

   -732-kyano-N-/4-fluorfenyl/-3-/1,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1,2-c/- pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanamid,

   N-/3-chlorf enyl/-2-k,yano-3-/1,4-dihydro-1 -f enyl-indeno/1,2-c/- pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanamid,

   2-kyano-3-/1 ,4-dih.ydro-7-methyl-1 -f enyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3·' yl/-3-oxo-N-fenyl-propanamid,

   N-/2-kyano-3-/1,4-dihydro-l-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanoyl/glycin, methylester,

   N-/2-kyano-3-/l,4-dihydro-l-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanoyl/-glycin,

   2-kyano-3-oxo-3-/1 -fenyl-1 H-benzothieno/3,2-c/pyrazol-3-,yl/— N-fenyl-propanamid,

   3-/7-amino-1,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-2-kyano-3-oxo-N-fenyl-propanamid,

   2-kyano-3-/5-ethox.ykarbonyl-1,4-dihydro-1-fenyl-indeno/1,2-c/-pyrazol-3-yl/-3-oxo-N-fenyl-propanamid,

   2- kyano-3-/1 ,4-dihydro-5-morfolinomethyl-1-fenyl-indeno/1,2-c/-pyrazol-3-yV-3-oxo-N-fenyl-propanamid,

   3- /5-terč. butoxykarbonyl-1,4-dih.ydro-1 -f enyl-inčeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-2-kyano-3-oxo-N-fenyl-propanamid a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

   5. Způsob přípravylfsleuě^rriT^ obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, podle nároku 1, vyznačujícíse tím, že se a/ nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II /11/ kde X, R₁, R£ a R^ mají význam uvedený v nároku 1 a Y je karboxyskupina nebo reaktivní derivát karboxyskupiny, se sloučeninou obecného vzorce III

   CN

   Q* /111/ kde Q má význam uvedený v nárfeku 1, nebo b/ se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV /IV/ kde X, Sp a mají význam uvedený v nároku 1 , se sloučeninou obecného vzorce V

   R_b-N=C=O /V/ kde R^ má význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Q je skupina -CONHR_b, kde R^ má význam uvedený v nároku 1, nebo c/ se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI

   AI/ kde X, Rp Rg a R^ mají význam definovaný v nároku 1 a Z je reaktivní derivát karboxylové skupiny, se sloučeninou obecného vzorce VII

   HN /VII/ v

   kde R_q a R^ mají/nárok^u 1 uvedený vznam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

   R

   Q je skupina vzorce -CON·^ ^a x

   ^Eb kde Ηθ a R& mají význam definovaný v nárflíku 1, nebo d/ se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde Q je skupina vzorce -CON - R_q , kde R_a má význam definovaný v ch₂-coor nároku 1 a R je C^-C^alkyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Q znamená skuninu vzorce -CON - R , kde

   CH₂-COOH

   R_q má význam definovaný v nároku 1 a, je-li to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, je-li to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo

   -76je-li to žádoucí,převede so sůl na volnou sloučeninu a/ nebo, je-li to žádoucí,rozdělí se směs isomerů sloučeniny obecného vzorce I na jednotlivé isomery·
5. 6· Farmaceutický přípravek s iraunostimulačními účinky, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky / / . přijatelný nosič a/ nebo ředidlo a jako učinnou složku Js-leučeninqt obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl·
6. 7. Použití hsioxrřeirniy/ obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jej$ farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku proti akutním nebo chronickým infekcím bakteriálního nebo virového původu.
7. 8. Použití isloučeninyl obecného vzorce I podle nároku 1 hO nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmace utického prostředku proti neoplastickým chorobám·