CZ37494A3 - Cyclic derivatives, medicament containing thereof and process of their preparation - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká cyklických derivátů, léčiva, které obsahuje tyto sloučeniny a způsobu jejich výroby.

Podstata vynálezu

Vynález se týká cyklických derivátů obecného vzorce I

X

jejich tautomerů, jejich stereoisomerů včetně jejich směsí a jejich solí, zejména jejich fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mezi jinými vykazují cenné farmakologické vlastnosti, výhodně mají účinnost protiagregační, léčiva, které obsahuje tyto sloučeniny, jejich použití a způsobů jejich výrobyVe výáe uvedeném obecném vzorci I znamená

X popřípadě na atomu dusíku alkyl-, aryl-, heteroaryl- nebo kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonyl-, thiokarbonyl-, sulfonyl-, 1-nitro-ethen-2,2-diyl- nebo 1,1 -dikyano-ethen-2,2-diyl-skupinu, ¥ znamená popřípadě R_Q nebo Rj nebo R_c a Rj substituovanou přímou alkylen- nebo alkenylenskupinu vždy se 2 až 4 atomy uhlíku, která navíc může být substituována jednou nebo dvěma

-2alkylovými skupinami a kde navíc jedna nebo dvě methylenskupiny mohou být každá nahrazeny karbonylskupinou, popřípadě R_c nebo R^ nebo R_Q a R^ substituovanou 1,2-cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, popřípadě R_q nebo R^. nebo R_q a R^ substituovanou 1,2-cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ,2-arylenskupinu, ,2-fenylenskupinu, ve které jsou jedna nebo dvě methinové skupiny vždy nahrazeny atomem dusíku nebo kde jsou jedna nebo dvě -CH^CH-skupinu výdy nahrazeny -CO-NH-skupinou nebo kde je methinová skupina nahrazena atomem dusíku a -2H=Cff-skupina -CO-NH-skupinou, kde uvedené heterocyklické skupiny navíc mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylskupinami, popřípadě R_Q nebo R_d substituovanou -CO-NH-, -NE-CO-, -CE=Nnebo -N=C&-skupinu, první ze zbytků R_a až H^ znamená A-B-skupinu’, kde

A znamená skupinu vzorců

R, ‘5

R,

R.

'3

N

nebo

kde bezočást dříve uvedených skupin může být monosubstituována ^25’ ®26 ^mono“ nebo disubstituována nebo R₂^. monosubstituována navíc E^g monosubstituována, přičemž substituenty ^25 ^a ^26’ mohou být stejné nebo- rozdílné, mají dále uvedený význam a a dále mohou být v uvedené benzočásti jedna až tři methinové skupiny nahrazeny vždy atomem dueíkui nebo může být jedna -CH=CH-skupina nahrazena -CQ-NR^-skupinou nebo methinová skupina může být nahrazena atomem dusíku a -CI^CIT-skupina -CO-NR^-skupinou, přičemž

R₁ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

Gj a znamenají vždy vazbu nebo methylenovou skupinu·, která může být mono- nebo disubstituována alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinaxi, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné,

G₂ představuje vazbu nebo R? a Ηθ substituovanou methylenovou skupinu, znamená vazbu, R^ a R_1Q substituovanou methylenovou skupinu nebo také, v případě, že G₂ nepředstavuje vazbu, karbonylovou skupinu,

G5 znamená atom dusíku nebo popřípadě alkyl-, aryl nebo

-4heteroarylskupinau substituovanou methinovou skupinu,

R₂ znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu, nebo také, v případě že alespoň jedna ze skupin G₂ a G^ neznamená vazbu, hydroxy- nebo alkoxyskupinu, znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu, nebo také, jestliže alespoň jedna ze skupin. G₂ a G^ nepředstavuje vazbu, znamenají Rj a R₂ atom kyslíku, ^R4 ^a 4 znamenají vždy atom vodíku, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomv uhlíku, přičemž alkenylová část nealx-3 být spojena s atomem dusíku přes vinylovou část, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, kyanoalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, N-alkylaminokarbon.ylalkyl-, Ν,Ν-dialkylaminokarbonylalkyl-, arylalkyl-, heteroarylalkyl-, alkoxykarbonyl-, arylmethyloxykarbonyl-, formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, allyloxykarbonyl-, amidino- nebo R₁₁ CO-O-ÍR^CR^)-O-CO-skupinu, kde

R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, aryl- nebo arylalkylskupinu,

Rj2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu a Rj^ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo R^ spolu s R^ představují přímou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo také, jestliže G₂ nepředstavuje vazbu, methylenovou skupinu,

-5R^ znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu nebo také, jestliže G₁ nepřadstavuje vazbu, také hydroxy- nebo alkoxyskupinu nebo také, jestliže G^ představuje vazbu, R^ spolu s Rg znamená další vazbu a

Rg znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu, nebo také, jestliže G^ znamená vazbu a R^ spolu s Rg představují další vazbu, atom chloru, hydroxy-, methoxy-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinu nebo také, jestliže Gj nepředstavuje vazbu, Rg spolu s Rg znamenají atom kyslíku,

Rq znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu,

Rg znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu nebo Rg spolu s R^ znamenají přímou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

R^ znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu nebo také, jestliže nepředstavuje vazbu, hydrox.ynebo alkoxyskupinu,

R₁₀ znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu nebo R₁₀ spolu s R^ znamená přímou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,

Rjg znamená atom vodíku nebo chloru, alkyl-, aryl-, heteroaryl-, hydroxy-, methoxy-, amino-alkylamino- nebo dialkylaminoskupinu,

Rjg znamená atom vodíku, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se

-63 až S atomy uhlíku, kde alkenylové část nemůže být sdojena s atomem dusíku přes vinylovou část, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-r, kyanalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbon.ylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, W-alkylaminokarbonylalkyl-, N,N-díalkylaminokarbonylalkyl- nebo arylalkylskupinu,

Rjγ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo také, když G^ představuje vazbu, znamená R^ spolu s Rj? další vazbu,

Rjg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo také, když G^ představuje vazbu a R^ a R₁ γ představují spolu další vazbu, atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxy-, methoxy-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinu a n znamená číslo 1 nebo 2 a tí znamená vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až b atomy uhlíku, ar.ylenovou skupina, pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenovou skupinu, ve kterých jedna nebo dvě -CH=N-skupiny mohou být nahrazeny vždy -UO-NH-skupinou a jeden z atomů dusíku může být místo na atom vodíku také navázán na zbytek A, kde výše uvedené heterocyklické skupiny navíc mohou být substituovány jednou nebo dvěma aíkylovými skupinami,

-7poprípadě jednou nebo dvěma alkylovými skupinami substituovanou cykloalkylenovou skupinu aé 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě jednou nebo dvěma alkylovými skupinami substituovanou cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve které jedna CH-jednotky je nahrazena atomem dusíku, přičemž mimoto v uvedených 5- až 7- členných kruzích může být methylenové skupina sousedící s atomem dusíku nahrazena karbon.ylovou skupinou, druhý ze zbytků R_a až znamená skupinu vzorce

F - E - D -, kde

D znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde může být methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinyl-, sulfonyl- nebo -NS^^-skupinou, nebo ká;* ethylenová - skupina, může být nahrazena -CO-NR_2Q- nebo -NRgQ-CO-skupinou, kde

R^ znamená atom vodíku, alkyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, arylkarbonyl- nebo arylsulfonylskupinu a ^R20 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylenovou skupinu, pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, ve kterých jedna nebo dvě -CH=N-skupiny každá mohou být nahrazeny -CO-NH-skupinou a jeden z atomů dusíku může být místo na atom vodíku také navázán na zbytek E, pokud tento neznamená vazbu nebo není heteroatomem nebo karbonylovou skupinou napijen na zbytek D, přičemž dříve

-8uvedené heterocyklické skupiny navíc mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylskupinami, indanylen-, naft.ylen-, 1,2,3,4-tetrahydronařtylen- nebo benzosuberanylenskupinu, kde je každý z kruhů navázán na zbytek E a další z kruhů na cyklický zbytek obecného vzorce I, přičemž nasycené kruhy vždy mohou být substituovány 1 nebo 2 alkylskupinami a aromatické kruhy mohou každý být substituován atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl-, trifluormethyl-, hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl- nebo kyanoskupinou, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloelkylenovou skupinu s b až 7 atomy uhlíku, ve které jedna >CH-jednotky je nahrazena atomem dusíku, přičemž mimoto v uvedených 5- až 7-členných kruzích vždy jedna s ato mem dusíku sousedící methylenová skupina může být nahrazena karbonylovou skupinou, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinaki substituovanou piperazinylenovou skupinu, ve které vždy jedna methylenová skupina, sousedící s atomem dusíku může být nahrazena karbonylovou skupinou, nebo, když E představuje cyklickou iminoskupinu, znamená také alkylenkarbonylovou skupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž je karbonylová skupina vždy navázána na atom dusíku cyklické iminoskupiny skupiny 2, nebo také, jestliže E nepředstavuje vazbu, vazbu,

-9E znamená vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomv uhlíku, která může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až tí atomy uhlíku, alkenyl- nebo alkinylskupinou vždy se Z až 4 atomy uhlíku, hydroxy-, amino-, aryl- nebo heteroarylskupinou, alkoxy- nebo alkylaminoskupinou vždy s 1 až tí atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s celkem 2 až 10 atomy uhlíku, nebo N-alkyl-NR^^-skupinou, kde znamená alkylkarbonyl-, nebo alkylsulfonylskupinu vždy s celkem 1 až tí atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxykarbon.ylovou skupinu s celkem k až b atomy uhlíku, c.ykloalkylkarbonyl- nebo cykloalkylsulfonylskupinu vždy s b až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, arylalkylkarbonyl-, arylalkylsulfonyl-, arylalkoxykarbonyl-, arylkarbonyl- nebo arylsulfonylskupinu, alkenylenovou skupinu se 4 až b atomy uhlíku, arylenovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou pyridinylen-, p.yrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykioalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve které je jedna >CH-jednotka nahrazena atomem dusíku, který je spojen s atomem uhlíku zbytku i), popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami vždy s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenyl- nebo alkinylskupinou vždy se 2 až 4

10atomy uhlíku, hydroxy-, amino-, aryl- nebo heteroarylskupinou, alkoxy- nebo alkylaminoskupinou vžd.y s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s celkem 2 až 10 atomy uhlíku, HNR2]“ nebo N-alkyl-NR₂₁-skupinou substituovanou cykloalkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde R₂₁ výše definovaný význam, nebo také, v případě, že D nepřadstavuje vazbu, alkylenovou skupinu spojenou přes zbytek W se zbytkem D, kde W představuje atom kyslíku nebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, -NR^-, -NR2Q-CO- nebo -CO-NR^Q-skupinu, kde R₁ 9 a R^ sají výše definovaný význam a alkenylové skupina navíc může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s t až 8 atomy uhlíku, alkenyl- nebo alkinylskupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxy-, amino-, ar.ylnebo heteroarylskupinou, alkoxy- nebo alkylaminoskupinou vždy s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s celkem 2 až 10 atomy uhlíku, -HNR₂₁~ nebo N-alkyl-NR^^-skupinou, kde heteroatom přidaného substituentu je oddělen od heteroatomu zbytku W alespoň 2 atomy uhlíku a R21 má dříve definovaný význam a

T znamená karbonylovou skupinu,která je substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, arylalkylskupinou nebo R₂₂U-s kupinou, kde

R₂₂ představuje cykloalkylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, ve kterých vždy cykloalkylová skupina může být substituována alkyl-, alkoxynebo dialkylaminoskupinou, alkylskupinou a 1 až 3 methylskupinami a navíc methylenová skupina v 4- až 8-ělenné cykloalkylové části může být nahrazena atomem kyslíku nebo alkyliminoskupinou, benzocykloalkylskupinu s 9 až 12 atomy uhlíku nebo arylskupinu

-1 Ιέ alf ο-, fosfono-, Ο-alkylfosfono-, 0,0'-dialkylfosfono-, tetrazol-5-yl- nebo f^jCO-Q-CHI^^O-COvskupinu, kde ^23 Postavuje alkyl- nebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl- nebo cykloalkcxvskupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, aryl-, aryloxy-, arylalkyl- neoo arylalkoxyskupinu a 'R24 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a nejkratší vzdálenost mezi zbytkem F a od zbytku F nejvzdálenejšíha atomu dusíku’ skupiny A-B- činí nejméně 11 vazeb, třetí ze zbytků R_Q až R& představuje atom vodíku, alkyl-, perfluoralkyl-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, aryl-, heteroaryl- nebo arylalkylskupinu a čtvrtý ze zbytků S_a až R^ představuje atom vodíku;., alkylnebo arylskupinu·, přičemž, pokud není uvedeno jinak, pod definicí uvedených zbytků tíváděné arylová .část znamená fenylskupinu, která může být vždy R^ monosubstituována, R£g mono-, di- nebo trisubstituována nebo R₂^ monosubstituována a dále* R₂g mono- nebe dSsubstituována, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a

Rg^. může představovat kyano-, karboxy-, aminokarbon.yl-, alkylaminok^rbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkoxykarbonyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonyloxy-,

-12perfluoralkyl-, oerfluoralkoxy-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alk.ylkarbonylamino-, fenylalkylkarbonylamino-, fenylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, fenylalkylsulfonylamino-, fenylsulfonylamino, N-alkyl-alkylkarbonylamino-, N-alkyl-fenylalkylkarbonylamino-, N-alkyl-fenylkarbonylamino- , N-alkyl-alkyls ulfonylamino-, N-alkyl-fenylalkylsulfonylamino-, N-alkyl-fenyΙέ ulf onylamino-, aminosulfon.yl-, alkylaminosulfonyl- nebo dialkylaminosulfonylskupinu a

R₂g může představovat alkyl-, hydroxy- nebo alkoxyskupinu, atom fluoru, chloru'., bromu nebo jodu?, přičemž dva zbytky R^ pokud jsou navázány na sousední atomy uhlíku, mohou také představovat alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, ,3-butadien-1,4-diylenskupinu nebo methylendioxyskupinu, pod definicí uvedených zbytků ar.ylových částí zníměná fenyle nová skupina může být vždy R25 monosubstituována, R₂g mono- nebo disubstituována nebo R^ monosubstituována a dále R₂g- monosubstituována, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a mají dříve definovaný význam, pod definicí dříve uvedených zbytků heteroarylových částí) uváděný 5-ůlenný heteroaromatický kruh obsahuje atom kyslíku, síry nebo dusíku, atom dusíku a atom kyslíku, siry nebo dusíku nebo dva atomy dusíku a atom kyslíku, síry nebo dusíku·, nebo 6-členný heteroaromatický kruh, který obsahuje 1 ,2 nebo 3 atomy dusíku a dále jednu nebo dvě -CH=Nskupiny, kde jedna může být nahrazena -CO-^NRgQ-skupinou, kde R₂₀ výše definovaný význam a dále dříve uvedené heteroaromatické kruhy mohou být substituovány jednou nebo

-13alkylskupinami nebo na uhlíkatém zbytku také atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxy- nebo alkoxyskupinou, a rozumí se, že, pokud není uvedeno jinak, že dříve uvedené alkyl-, alkylen- nebo alkoxyčásti mohou vždy obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku a každý atom uhlíku v uvedených alkylenových a cykloalkylenových částech je spojen nejvýše s jedním heteroatomem, jejich tautomery, jejich stereoisoaery a soli.

Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou však ty, kde

X znamená popřípadě na atomu dusíku alkyl-nebo kyanoskupinoui substituovanou karbiminoskupinu, karbonyl-, thiokarbonyl- nebo sulfonylskupinu,

Y znamená popřípadě R nebo R^ nebo R_Q a R^ substituovanou přímou alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, která navíc může být substituována jednou nebo dvěma alkylskupinami a ve které může^ navíc být methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, popřípadě R_Q nebo R^ nebo R_c a R^ substituovanou přímou alkenylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, ve kterých: navíc; popřípadě uvedená methylenová skupina může být nahrazena karbonylovou skupinou, popřípadě R_c nebo R^ nebo R_Q a R^ substituovanou 1,2cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,

1,2-cykloalkenylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,

1,2-arylenovou skupinu,

-13¾.

1,2-fenylenovou skupinu, ve které jedna nebo dvě methinové skupiny jsou nahrazeny atomem dusíku, při čemž výáe uvedené heterocyklické skupiny mohou naví být substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo popřípadě S, nebo R^ substituovanou -CO-NH-, -NH-GO -GH=N- nebo -N=CH-skupinu, první ze zbytků Ηθ až R^ znamená A-3-skupinu, ve které A znamená skupinu vzorců

-14kde benzočást. uvedených skupin může být ^R25 monosubstituována, R₂g &ono- nebo disubstituována nebo R₂g nonosubstituována a dále R₂g monosubstituována, přičemž substi tuenty ^a aohou být stejné nebo rozdílné, mají dále uvedený význam a navíc· v jedné z uvedených benzo částí jedna až tři methinové skupiny mohou vždy být nahrazeny atomem dusíku nebo -CH=CH-skupina může být nahrazena -CO-NR^-skupinou nebo methinová skupina může být nahrazena atomem dusíku a -CH=GH-skupina -CO-NR^-skupinou, kde R₁ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

G₁ a vždy znamenají vazbu nebo methylenovou skupinu, která může být mono- nebo disubstituována alkyl- nebo arylskupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné,

G₂ znamená vazbu: nebo Ry a Rg substituovanou methylenovou skupinu,

G^ znamená vazbu nebo Rg a R^q substituovanou methylenovou skupinu,

Gjj znamená atom dusíku nebo popřípadě alkyl- nebo arylskupinou substituovanou methinovou skupinu,

R₂ znamená atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu nebo také, když alespoň jedna ze skupin G₂ a G^ nepřadstavuje vazbu, hydroxy nebo alkoxyskupinu,

R^ představuje atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu,

-15R^ a Rj4 znamená vždy atom vodíku, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkvlskupinu vždy se J až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkenylovou skupinu se J až 6 atomy uhlíku, přičemž alkenylová skupina nemůže být s atomem dusíku spojena přes vinylovou část, hydroxyalkyl-, alkoxvalkvl-, karboxyalkyl—, alkoxykarbonylalk.yl·-, aminokarbonylalkyl-, N-alkylaminokarbonylalkyl-, N,N-dialkylaminokarbonylalkyl-, arylalkyl-, alkoxykarbonyl-, arylmethyloxykarbonyl-, formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, allyloxykarbonyl-, amidino- nebo Rj jCO-O-(Rj₂CRj)-O-CO-skupinu, ve kterých

Rjj představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, arylnebo arylalkylskupinu,

Rj₂ znamená atom vodíku, alkylskupinu, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo arylskupinu a

Rj^ znamená atom vodíku, nebo R^ spolu s R^ znamená alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo taká, pokud G2 nepředstavuje vazbu, methylenovou skupinu,

R^ znamená atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu nebo také, pokud G2 nepředstavuje vazbu:, hydroxy- nebo alkoxyskupinu nebo také, pokud Gj představuje vazbu^-, R^ spolu s R^ znamená dalěí vazbu,

Rg znamená atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu nebo také, pokud Gj znamená vazbu a R^ spolu s R^ znamenají další vazbu:, atom chloru, hydroxy-, methoxy-, amino-, alkyl

-16amino- nebo dialkylaminoskupinu,

R? představuje atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu,

Rg znamená atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu nebo Rg spolu s R^ znamená přímou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

R^ znamená atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu nebo také v případě, že O£ neznamená vazbu, hydroxy- nebo alkoxyskupinu,

Rjθ znamená atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu nebo R_]0 spolu s R^ znamená alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,

R₁ g- znamená atom vodíku nebo chloru, alkyl-, aryl-, hydroxy-, methoxy-, amino-, alkylamino- nebo dialkylamino skupinu,

Rjg znamená atom vodíku, oykloalkyl- nebo cykloalkylalkyl skupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části alkylskupinu s 1 až 6- atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkenylová část nemůže být spojena s atomem dusíku přes vinylovou část, hydroxyalkyl alkoxyalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, Ν-alkylaminokarbonylalkyl-, N,N-dialkylaminokarbonylalkyl- nebo arylalkylskupinu,

R₁ γ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu nebo také, když G^ znamená vazbu, R^ spolu s R₁γ znamená další vazbu,

R^g znamená atom vodíku nebo alkylskupinu nebo také,

-17kd.yž znamená vazbu a R^ a R₁ γ. spolu ořečstavují další vazbu, atom chloru, fluoru nebo bromu, hydroxy-, methoxy-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinu a n znamená číslo 1 nebo 2, a znamená vazbu, alkylenovou skupinu, ar.ylenovou skupinu, pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, ve kterých jedna nebo dvě -CH=N-skupiny mohou být vžda nahrezena -CO-NH-skupinou·, přičemž dříve uvedené heterocyklické skupiny navíc mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylskupinami, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, kde je jedna >CH-jednotka nahrazena atomem dusíku, přičemž mimoto v uvedených 5- až 7-členných kruzích každá z methylenskupin sousedících s atomem dusíku může být nahrazena karbonylovou skupinou, druhý ze zbytků R_a až R^ znamená skupinu vzorce I

F - E - D- , kde

D představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinyl-, sulfonyl- nebo -NR^-sku-18pinou, nebo kde ethylenová skupina může být nahrazena -G0-NR₂₀- nebo -ríR₂Q-CO-skupinou,

R^g znamená atom vodíku, alkyl·-, alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, arylkarbonyl- nebo arylsulfonylskupinu a

R_2q znamená atom vodíku nebo alkylskupinu, alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylenskupinu, pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, ve kterých jedna nebo dvě -CH=N-skupiny mohou být vždy nahrazeny -CO-NH-skupinou, kde dříve uvedené heterocyklické skupiny navíc mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylskupinami, indanylen-, naftylen-, 1 ,2,3,4-tetrahydronaftylen- nebo benzosuberanylenskupinu, ve kterých vždy jeden z kruhů je navázán na zbytek E a druhý kruh ny cyklický zbytek obecného vzorce I, kde nasycené kruhy mohou být substituovány vždy atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl-, trifluormethyl-, hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl- nebo kyanoskupinou, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve které jedna ^CH-jednotka je nahrazena atomem dusíku, kde mimoto

-19v uvedených 5- až 7-členných kruzích vždy může být methylenová skupina sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou piperazinylenovou skupinu, ve které jedna z methylenových skupin, sousedící s atomem dusíku může být nahrazena karbonylskupinou, nebo, když E představuje cyklickou iminoskupinu, také alkylenkarbonylskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, kde karbonylová skupina je navázána vždy na atom dusíku cyklické iminoskupin.y skupiny E, nebo také, v případě, že E nepředstavuje vazbu, vazbu,

E znamená vazbu, alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma alkylskupinami vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy-, amino- nebo arylskupinou, alkoxy- nebo alkylaminoskupinou vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s celkem 2 až 3 atomy uhlíku, HNR^- nebo N-alkyl-NR^-skupinou, ooprípadě substituovanou, kde

R₂₁ O® alkylkarbonyl- nebo alkylsulfonylskupina vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl oxykarbonylskupina s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyl- nebo cykloalkylsulfonylskupina vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, arylalkylkarbonyl-, arylalkylsulfonyl-, arylalkoxykarbonyl-, arylkarbonyl- nebo arylsulfonylskupina,

-20alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykioalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve které jedna >CH-jednotka, která je spojena s uhlíkovým atomem zbytku D, je nahrazena atomem dusíku, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy-, amino- nebo arylskupinou, alkoxy nebo alkylaminoskupinou s vždy 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s celkem 2 až 8 atomy uhlíku, HNRgj“ nebo N-alkyl-NI^-skupinou substituovanou cykloalkylenskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylenové části, kde R₂₁ má výše definovaný význam, nebo také, v případě, že D neznamená vazbu, alkylenovou skupinu spojenou přes zbytek W se zbytkem D, kde W znamená' atom kyslíku nebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, -NR^-, -NR^q-CO- nebo -CO-NRgQ-skupinu, kde R^g a RgQ mají výše definovaný význam a alkylenová skupina navíc může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy-, amino- nebo arylskupinou, alkoxy- nebo alkylaminoskupinou vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s celkem 2 až 8 atomy uhlíku, -HNRg^nebo N-alkyl-NR2₁-skupinou, kde heteroatom dalšího substituentu je od heteroatomu zbytku W oddělen alespoň 2 atomy

-21uhlíku a R21 dříve definovaný význam a

F představuje karbonylovou skupinu, která je substituována hyrroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až ó atomy uhlíku, arylalkoxyskupinou nebo R₂₂0-skupinou, kde

R₂₂ znamená cykloalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, ve kterých vždy cykloalkylová skupina může být substituována alkyl-, alkoxy nebo dialkylaminoskupinou, alkylskupinou a 1 až 3 methylskupinami a navíc methylenová skupina v 5- až 7-členné cykloalkylové části, může být nahrazena atomem kyslíku nebo alkyliminoskupinou, nebo představuje benzo— cykloalkylskupinu s 9 až 11 atomy uhlíku, fosfono-, O-alkylfosfono-, O,θ'-dialkylfosfono-, tetrazol-5-yl- nebo R₂^CO-O-CHR2^-O-CO-skupinu, kde

R₂3 znamená alkyl- nebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl- nebo cykloalkoxyskupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, aryl-, aryloxy-, arylalkyl- nebo arylalkoxyskupinu a

R₂₄ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a nejkratší vzdálenost mezi zbytekem F a atomem dusíku sku Diny A-Β-, který je od něj nejvíce vzdálen, činí nejméně 11 vazeb, třetí ze zbytků R_a až R& znamená atom vodíku, alkoxyskupinu, kde alkoxyskupina nemůže být navázána na atom dusíku

-22alkyl-, trifluormethyl-, aryl-, arylalkyl-, thienyl-, thiazolyl-, pyridyl-, p.yrimidyl-, pyrazinyl- nebo pyridazinylskupinu a čtvrtý ze zbytků R_Q až R^ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu, přičemž, pokud není uvedeno jinak, v definici uvedených zbytků arylové části fenylskupina může být vždy Rg^ monosubstituována, R2g mono-, di- nebo *26 mono- nebo disubstituována, kde substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a tnsubstituována nebo R^ monosubstituována a navíc ^R25 znamená kyano-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfenyl-, alkylsulfiny1-, alkylsulfonylnebo trifluormethylskupinu a

R26 znamená alkyl-, hydroxy- nebo alkoxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, kde dva zbytku Rgg pokud jsou navázány na sousedící atomy uhlíku, mohou znamenat 1,3-butadien-1,4-di.ylenskupinu nebo meth.ylendioxyskupinu, kde v definici uvedených zbytků zmíněné arylové části představují fenylenovou skupinu, která může být vždy substi tuována Rg^ mono.

mono- nebo disubstituována Rgg nebo R25 monosubstituována a navíc monosubstituována R^, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a mají dříve uvedený význam, a pokud není uvedeno jinak, mohou alkyl-, alkylen- nebo alkoxyčásti obsahovat vždy 1 až 4 atomy uhlíku a každý

-23atom uhlíku v uvedených alkylen- a vykloalkylenových částích je nejvýše spojen a jedním heteroatomem, zejména ty sloučeniny obecného vzorce 1, kde

X znamená na atomu dusíku kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonyl- nebo sulfonylskupinu,

Ϊ znamená popřípadě R nebo R_c a R^ substituovanou -CH^CH₂CH₂-, -CH=CH-, -Cí^CO- nebo -COCH^-skupinu, popřípadě R_c nebo R^ substituovanou -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- nebo -N=CE-skupinu, první ze zbytků R_Q až R^ znamená A-3-skupinu, kde

A znamená skupinu vzorců

nebo

kde vždy benzočást výše uvedených skupin může být substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkyl-, kyano-, trifluormethyl-, hydroxy- nebo alkoxyskupinou nebo jedna až tři methinové skupiny mohou být vždy nahrazeny atomem dusíku, znamená vazbu nebo methylenovou skupinu, která může být mono- nebo disubstituována alkylskupinou, kde substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, ($2 znamená vazbu nebo R? a Rg substituovanou methylenovou skupinu,

-25G^ znamená Rg a R_1Q substituovanou methylenskupinu,

G^ znamená vazbu,

Gg znamená atom dusíku nebo popřípadě alkylovou skupinou substituovanou methinovou skupinu,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

Rj znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

R^ znamená atom vodíku, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylskupinu vždy se 4 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkeny lovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alken.ylo vá skupina nemůže být s atomem dusíku spojena přes vinylovou část, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl., karboxyalkyl-r, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, N-alkylaminokarbonylalkyl-, Ν,Ν-dialkylaminokarbonylalkyl-, arylalkyl-, alkoxykarbonyl-, arylmethyLoxykarbonyl-, formyl-, acetyl-, trifluoracetyl- nebo Rj 1 CO—O—(R^₂CR^ 3)-Q-CO-skupinu, kde

R^znamená alkylskupinu,

R₁₂ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu a R^ 3 znamená atom vodíku, nebo R^ spolu s R^ znamená alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku,

-26Rg znamená atom vodíku nebo alkylskupinu nebo také, jestliže G₁ představuje vazbu, R^ spolu s R^ další vazbu,

Rg znamená atom vodíku nebo alkylskupinu nebo, jestliže Gj znamená vazbu a R^ spolu s Rg představují další vazbu, aminoskupinu,

Ηγ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

Rg znamená atom vodíku nebo alkylskupinu nebo Rg spolu s R^ znamená přímou alkylenovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku,

Rg znamená atom vodíku- nebo alkylskupinu,

R^q znamená atom vodíku nebo alkylskupinu nebo spolu s R^ znamená přímou alkylenovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R^ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

R^ g znamená' atom vodíku nebo alkylskupinu,

R^g znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

R₁ γ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu něha R^ spolu s R_{1 ?} další vazbu, znamená atom vodíku nebo alkylskupinu nebo také, jestliže R₁g a R₁γ 3polu znamenají další vazbu, atom chloru nebo aminoskupinu, n znamená číslo 1 nebo 2

-27a znamená vazbu alkylenovou skupinu, arylenovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou pyridinylen-, pyrimidinylen, pyrazinylen- nebo pyridaz iny1e ns kup inu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cyklohexylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma skupinami substituovanou piperi dinylenskupinu, ve které jedna methylenová skupina sousedící s atomem dusíku- může být nahrazena karbonylovou skupinou, druhý ze zbytků R_g až R^ znamená skupinu vzorce

P — E - D-, kde

D znamená alkylenskupinu, arylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, indanylen-, naftylen-, 1,2,3,4-tetrahydronaftylen- nebo benzosuberanylenskupinu, kde vždy jeden z kruhů' je navázán na zbytek £ a druhý z kruhů na cyklický zbytek obecného vzorce I,

-28popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve které je jedna >CH-jednotka nahrazena atomem dusíku, přičemž mimoto v dříve uvedených 5- až 7-členných kruzích vždy jedna methylenové skupina sousedící s atomem dusíku aůže být nahrazena karbonylskupinou, neba, jestliže E znamená cyklickou iminoskupinu, také alkylenkarbonylskupinu, kde karbonvlová skupina je vždy navázána na atom dusíku cyklické iminoskupiny skupiny E, nebo také, jestliže E neznamená vazbu, vazbu;.,

E znamená vazbu, alkylenovou skupinu, která může být substituována 1 až 6 atomy uhlíku, amino-, aryl-, alkylamino-, dialkylamino, HNRgi” nebo N-alkyl-NR^ -skupinou·, kde

S₂₁ znamená alkylkarbonyl- nebo alkylsulfonylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxykarbonylskupinu s celkem 2 až 5 atomy uhlíku,cykloalkylkarbonyl- nebo c.ykloalkylsulf onylskupinu vždy se 5 až 7 atomy uhlíku v c.ykloalkylové Části, arylalkylkarbonyl-, arylalkylsulfonyl-, arylalkoxykarbonyl-, arylkarbonyl- nebo arylsulfonylskupinu, alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,

-29arylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyrida2inylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve které jedna

GH-jednotky je nahrazena atomem dusíku, který je spojen z s atomem uhlíku zbytku D, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenskupinu se 4 aj 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo také, jestliže D neznamená vazbu, alkylenovou skupinu spojenou přes zbytek W se zbytkem D, kde W znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, -NR2Q-CO- nebo -C0-NR2Q~skupinu, kde R₂q znamená atom vodíku nebo alkylskupinu a alkylenová skupina navíc může být substituována alkylskupinou s 1 až 6. atomy uhlíku, amino-, aryl-, alkylamino-, dialkylamino-, -HNR₂₁- nebo N-alkyl-NR₂₁-skupinou, kde heteroatom přídavných substituentů je od heteroatomů zbytku W odděleno nejméně 2 atomy uhlíku a R_g1 má dříve defi novaný význam, a

F znamená karbonylovou skupinu, která je substituována hydroxy-, alkoxy-, arylalkoxy- nebo R₂2°-skupinou, kde

R₂₂ znamená cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části,

R^CO- O- CHR24-O- CO-, f osf ono-, nebo O-alkylfosfonoskupinu, kde

-30R₂j znamená alkyl-, alkoxy-, cykloalkyl- n°bo cykloalkoxyskupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a nejkratčí vzdálenost mezi zbytkem F a atomem dusíku skupiny A-3- nejvzdálenějšínt od zbytku F činí nejméně 11 vazeb, třetí ze zbytků R_a až R& znamená atom vodíku, alkoxyskupinu, kde alkoxyskupina nemůže být navázána na atom dusíku, alkyl-, trifluormethyl- neba arylskupinu a čtvrtý ze zbytků R_g až R^ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu, kde, pokud není uvedeno jinak, v definici uvedených zbytků uváděná arylová část znamená fenylskupinu, která vždy* může být R₂^ monosubstituována, fL>g mono, di- nebo trisubstituována nebo R₂g monosubstituována a navíc R₂g mononebo disubstituována, kde substituenty mohou být stejné nebo rozdílná a

R25 znamená kyano-, aminokarbonyl-, aikylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfony1nebo trifluormethylskupinu a

R₂g znamená alkyl-, hydroxy- nebo alkoxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, kde dva ze zbytků R₂g, pokud jsou tyto navázány na sousedící atomy uhlíku, také alkylenovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, 1,3-butadien-1,4-diylenskupinu nebo methylendioxyskupinu,

-31po definicí dříve uvedených zbytků uvedené arylenové část znamenají fenylenskupinu, která vždy může být ^5 monosubstituována, ^5 mono- nebo disubstituována nebo R^ monosubstituována a navíc.· H-g monosubstituována, kde substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a mají dříve uvedený význam, a pokud není uvedeno jinak, výše uvedené alkyl-, alkylennebo alkoxyčásti mohou vždy obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku a každý atom uhlíku v uvedených alkylenových a cykloalkylenových částech je spojen nejvýše s jedním heteroatomem, jejich tautomery, jejich steroisomery a doli,

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I kde

X znamená karbonyl- nebo sulfonylskupinu,

Y znamená popřípadě jednou nebo dvěma methylskupinami sub stituovanou -CI^CHg-r -CH=CH-, GH^GO- nebo

-COCH^-skupinu, popřípadě R substituovanou -CO-NH-, -C=N- nebo -N=CHskupinu, první ze zbytků R až R znamená A-3-skupinui, kde ct C

A znamená skupinu vzorců

nebo

kde vždy v benzočástí uvedených skupin jedna nebo dvě methinové skupiny mohou být vždy nahrazeny atomem dusíku,

Gj znamená vazbu nebo methylenovou skupinu,

G£ znamená vazbu,

G^ znamená methylenovou skupinu,

-33znamená vazbu,

G^ znamená atom dusíku nebo methinovou skupinu,

R₂ znamená atom vodíku, znamená atom vodíku,

R4 znamená atom vodíku, cyklopropyl- nebo oyklopropylmethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allyl-, hydroxyalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl- nebo benzylskupinu,

R^. znamená atom vodíku,

Rg znamená atom vodíku,

R^ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

R^5 znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

Rjg znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

R₁ γ znamená atom vodíku nebo R^ spolu s R,y další vazbu,

R^g znamená atom vodíku nebo také, když R^ a R₁ γ spolu znamenají další vazbu, aminoskupinu, n znamená číslo 1 nebo 2 a

B znamená vazbu- nebo fenylenovou skupinu, druhý ze zbytků R_a až znamená skupinu vzorce

-34F - Ε - D - , kde

D znamená alkylenskupinu, fenylenskupinu, cyklohex.ylenskupinu nebo piperidin.ylenskupinu, kde atom dusíku kruhu je spojen s popřípadě substituovanou přímou alkylenovou skupinou zbytku E, nebo vazbu,

E znamená přímou alkylenovou skupinu, která může být substi tuována alkyl- nebo fenylskupinou, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylenskupinu, nebo také, jestliže D neznamená vazbu, přímou O-alkylenovou skupinu spojenou se zbytkem D přes atom kyslíku a

F znamená karbonylovou skupinu, která je substituována hydroxy- nebo alkoxyskupinou, a nejkratší vzdálenost mezi zbytkem F a od zbytku F nejvzdálenějším atomem dusíku skupiny A-B- Siní nejméně 11 vazeb, a třetí ze zbytků R až R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu, kde alkoxyskupina nemůže být navázána na atom dusíku, alkyl- nebo fenylskupinu,

-35kde, pokud není uvedeno jinak, dříve uvedené alkyl-, alkylen nebo alkoxyčásti mohou obsahovat vždy 1 až 4 atomy uhlíku a každý atom uhlíku v uvedených alkylen- a cykloalkylenčástech je spojen nejvýše s jedním heteroatomem, jejich tautomery, jejich stereoisomery a soli.

Zcela zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce 1 jsou ty, kde

X znamená karbonylskupinu,

Y znamená -0¾ 0¾^ -CH=CH-, -Cff₂CO- nebo

-000¾-skupinu nebo popřípadě methylskupinou substituovanou -N=CH-skupinu, zbytek R znamená skupinu A-Β-, kde cl

A znamená skupinu vzorců

Rz

ch₂ nebo

kde vždy v benzočásti uvedených skupin jedna nebo dvě methinové skupiny mohou být vždy nahrazeny atomem dusíku,

Gj znamená vazbu nebo methylenskupinu,

G₂ znamená vazbu,

G^ znamená methylenskupinu,

G4 znamená vazbu,

G^ znamená methinovou skupinu,

8₂ znamená atom vodíku,

R3 znamená atom vodíku,

R^ znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allyl- nebo benzylskupinu,

R^ znamená atom vodíku,

Sg. znamená atom vodíku,

-37R^ znamená atom vodíku nebo methvlskupinu,

R,- znamená atom vodíku, i o

R^g spolu s R₁ γ znamená vazbu,

R_1g znamená atom vodíku nebo aminoskupinu a n znamená číslo 1, znamená vazbu, zbytek Rg znamená skupinu vzorce

F - E - D - , kde D znamená -CH^CHjjskupinu,

1,4-fenylenskupinu nebo ,4-c.yklohexylenskupinu,

E znamená popřípadě methylskupinou substituovanou -Cí^CI^skupinu, -CH=CH-, 1,4-fenylen- nebo -O-C^-skupinu, kde atom kyslíku skupiny Ú^e spojen se zbytkem D,

F znamená karbonylskupinu, která je substituována hydroxynebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a nejkratší vzdálenost mezi zbytkem· F a od zbytku F nejvzdálenějším atomem dusíku skupiny A-B- činí nejméně 11 vazeb,

-38jejich tautomery, jejich steroisomery a soli.

Jako zvláště výhodné sloučeniny je možno například uvé s t:

a) 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-(l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on,

b) 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on,

c) 1 -/4-(2-karboxyethyl )fenyl/-3-(2-meth.yl-1 , 2,3,4-tetrah.ydroisochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on,

d) 1 —/4—/2—(isobutylkarbony1)ethyl/-fehyl/-3-(1,2,3,4tetrahydroisochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on,

e) 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(2,3,4,5-tetrahydro1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,

f) 1 -/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-fenyl/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,

g) 1 -/4-/2-(isopropyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-.yl )-imidazolidin-2-on,

h) 1-/4- (2-karboxyethyl )f enyl/-3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,

i) 4-/4-/2-fkarboxyethyl)fenyl/-5-methyl-2-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-on,

j) 1 -/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(2,3,4,5tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,

-39k) 1 -/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3- (3-oiethyl2.3.4.5- tetrahydro-1 H-3-benzazepin- Z-.yl )-imidazolidin2-on,

l) 1 -/4-/2- (ethoxvkarbonyl )ethyl/f enyl/-3- (3iaethyl2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin2-on,

m) 1 -/4-/2- (isopropyloxykarbonyl)ethy 1/f eny 1/-3- (3-niethyl2.3.4.5- tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-.yl)-imidazolidin2-on,

n) 1 -/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(3-msthyl2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-.yl )-imidazolidin2- on,

o) 1 -/trans-4-/2- (isopropyloxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/3- (3-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,

p) 1 -/trans-4-/2- (ethoxykarbonyl )ethyl/c.yklohexvl/-3- (3methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,

q) 1 -/trans-4-/2- (methoxykarbonyl )eth.yl/cyklohexyl/-3- (3“ methyI-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,

r) 1 -/trans-4-/(karboxymethyl)oxy/cyklohexyl/-3-(3-taethyl2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on

s) 3-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-1-(3-methyl2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-hydantoin a

-40t) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cykiohexyl/-!-(3-ethy12,J ,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin2-on, jejich tautomery a jejich soli.

Způsobem podle vynálezu se získají nové sloučeniny obecného vzorce 1 například následujícími způsoby!

a) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I kde F znamená karboxylskupinu se převede sloučenina obecného vzorce II

X / \

R - Η R - R. (II) ³ \ / ^b Y kde

R , R. , X a Y mají dříve definovaný význam s podmínkou, a d * že jeden ze zbytků R_Q až R^ představuje F -E-D-skupinu, kde

E a D mají dříve uvedený význam a

F* znamená skupinu převeditelnou hydrolýzou, zpracováním s kyselinami., termolýzou nebo hydrogenolýzou na karboxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde F představuje karboxylovou skupinu.

Například mohou být funkční deriváty karboxylové skupiny, jako její nesubstituovaný nebo substituovaný amid

-41ester, thioester, trimethylsil.ylester, orthoester, iminoester, amidin nebo anhydrid, nebo nitriskupina být převedeny pomocí hydrolýzy na karboxylovou skupinu, ester s terciárními alkoholy, např. terč.butylester pomocí zpracování s kyselinou nebo termolýzou může být převeden na karboxylskupinu a pomocí hydrogenolýz;/ může bft na karboxylovou skupinu převeden ester s aralkanoly, např. benzvlester.

Kydrogenolýza se výhodně provádí bu5 za přítomnosti kyselina jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trichloroctová, kyselina trifluoroctová nebo jejích směsi nebo za přítomnosti báze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je voda, voda/methanol, voda/ethanol, voda/isopropanol, methanol, ethanol, voda/tetrahydrofuran nebo voda /dioxan při teplotách mezi -10 a 120 °C, např. při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.

2a uvedených podmínek mohou být popřípadě přítomné N-3cylamino- nebo N-acyliminoskupiny jako je N-trifluoracetyliminoskupina převedeny na odpovídající amino- nebo imino skupiny. Mimoto mohou být popřípadě přítomné alkoholické hydroxyskupiny při zpracování s organickou kyselinou jako je kyselina trichloroctová nebo kyselina trifluoroctová současně převedeny na odpovídající acyloxyskupinu ja ko je trifluoracetoxyskupina.

Jestliže F* znamená ve sloučenině vzorce II kyanonebo aminokarbonylskupinu, mohou tyto skupiny také být pomocí dusitanu, jako je dusitan sodný, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina sírová, přičemž se tyto současně

-42účelně používají jako rozpouštědlo, při teolotách mezi 0 a 50 °C, převedeny na karboxylovou skupinu.

«Jestliže F* znamená ve sloučenině vzorce II například' terč.butyloxykarbonylskuoinu, může být terc.butyloxykarbonylskupina také odštěpena zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová, kyselina mravenčí, kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfosforečná, popřípadě v inertním rozpouštědle jako je methylenchloriď, chloroform, benzen, toluen, diethylether, tetrahydrofurarr hebo dioxan výhodně při teplotách mezi -10 a 120 °G, například při teplotách mezi 0 a 60 °G, nebo také. termicky popřípadě v inertním rozpouštědle jako je methylenchloriď, chloroform', benzen, toluen, tetrahydrofuran nebo dioxan a popřípadě za přítomnosti katalytického množství' kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová', kyselina fosforečná nebo polyfosforečná výhodně při teplotě varu? použitého rozpouštědla, např. při teplotách mezi 40 a 120 °G. Za výše uvedených reakčních podmínek mohou být popřípadě přítomné N-terc.butyloxykarbonylamino- nebo N-terc. but.yloxykarbonyliminoskupiny převedeny na odpovídající amino nebo iminoskupiny.

Jestliže znamená F* ve sloučenině vzorce II například benzyloxykarbonylskupinu, může být tato benzylskupina také odštěpena hydrogenolyticky za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je palladium na uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethanol/voda, ledová kyselina octová, ethylester kyseliny octové, dioxan nebo dimethylf ormamiď, výhodně při teplotách mezi 0 a 5 °G, např. při teplotě místnosti a tlaku vodíku od 0,1 do 0,5 MPa.

Při hydrogenolýze^; mohou být současně jiné zbytky, např. nitroskupina převedena na aminoskupinu, benzyloxyskupina na hydroxyskupinu a N-benzylamino-, Ν-benzylimino-, N-benzyloxykarbonylamino- nebo N-benzyloxykarbonyliminoskupina na odpovídající amino— nebo iminoskupiny.

-43b) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Rj g a

R₁ γ znamenají spolu další vazbu, znamená vazbu a nejméně jeden ze zbytků R^ nebo R^g znamená hydroxy-, methoxy-, ami no-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části:

se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III

X / \

R - Ν' N - R. (III) a _χ / b kde

R_a, Rfc, X a Y mají výše definovaný význam· s podmínkou, že jedem ze zbytků R_a až R^ představuje A-3-skupinu, kde má výše definovaný význam a

A znamená skupinu vzorce

kde benzočást a G^ mají dříve definovaný význam,

Zj a Ζ-2» které mohou být stejné nebo rozdílná, představují vždy nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, např. atom chloru nebo bromu, přičemž zbytek Z₁

-44také může mít významy uvedené pro Rjg nebo zbytek Z^ pro R_1g, se sloučeninou obecného vzorce IV

(IV) kde

R₂y znamená hydroxy-, methoxy-, amino-, formylamino-, acetylaqjino-, alkylamino-, nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako je voďa, aceton, ethanol, tetrahydrof uran, dioxan:, dimethylformamiď nebo dimethylsulfoxiď, popřípadě však v přebytku použité sloučeniny obecného vzorce IV jako rozpouštědla a popřípadě za přítomnosti báze jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, amid sodný nebo hydrid sodný při teplotách mezi 0 a 250 °C, výhodně však při teplotách mezi 50 a 225 °C.

o) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R^_g a R^γ spolu představují další vazbu, znamená vazbu a Rjg znamená atom chloru nrbo bromu;

se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

X a

N - R, (V) kde

R_a, R&, X a Y mají výše definovaný význam s podmínkou,

-45že jeden ze zbytků R_& až R_ff představuje A-B-skupinu, kde

B má výše definovaný význam a

A znamená skupinu vzorce

kde benzočást a G^ mají výše definovaný význam a

R^' znamená atom vodíku nebo pro R₁ uvedené alkyl- a arylskupiny, za přítomnosti halogedidu kyseliny.

Reakce se provádí s halogenidem kyseliny jako je fosforoxychlorid nebo fosforoxybromid popřípadě za přítomnosti rozpouštědla jako je benzen, dichlorbenzen, nitrobenzen, chlorid uhličitý- a popřípadě za přítomnosti soli odpovídající halogenovodíkové kyselina jako je chlorid sodný nebo bromid sodný při zvýšených teplotách, např. při teplotách mezi 50 a 250 °C, výhodně však při teplotě varu reakční směsí.

d) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená' kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbohyl- nebo

-46sulfon.ylskupinu a í popřípadě R_Q nebo R^ nebo R_q a R^ substituovanou přímou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku:

Oyklizuje se sloučenina obecného vzorce VI

X* ' \

R - Ν' N - R. (VI)

I / kde

R_g a R& mají již definovaný význam,

X* znamená kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonyl- nebo sulfonylskupinu, jeden ze zbytků U₁ nebo znamená atom vodíku a druhý ze zbytků nebo popřípadě R_Q nebo R^ něho R_c a

R_d substituovanou přímou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, na kterou je navíc na konci navázána nukleofilní odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, hydroxynebo esterová skupina sulfonové kyseliny, např. atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxy-, methansulfonyl- nebo p-toluensulf onyl oxyskupina.

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako je methylenchlorid, acetonitril, tetrahydrofuran, toluen, dimethylformamid nebo dimethvlsulfoxiď popřípadě za přítomnosti báze jako je hydroxid sodný, uhličitan draselný, terc.butylát draselný nebo N-ethyl-diisopropylamin nebo popřípadě za přítomnosti činidla, odnímajícího vodu jako je trifenylfosfin^diethylester kyseliny azodikarboxylové při teplotách mezi -20 a 100 °C, výhodně při teplotách mezi 0 a 60 °C.

-47e) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená karbonylovou skupinu a Ϊ jednu ze dříve uvedených alkylennebo alkenylenskupin:

se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII

R_2g - NH - T (VII) s isokyanátem obecného vzorce VIII

O = G = N - R₂₉ (VIII) kde jeden ze zbytků R₂g ^{nebo β}29 významy uvedené dříve pra R_a a druhý ze zbytků Ρ₂θ nebo R₂^ má významy uvedené dříve pro a

I znamená v alkylidenové části popřípadě R_Q nebo nebo R_q a R^ substituovanou skupinu vzorce

-(0¾ V ^HC(^or3o>2 » ^kde m znamená číslo 1,2 nebo 3 a

Rjq znamená vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a popřípadě se potom provede hydrogenace.

Reakce se výhodně provádí v inertním rozpouštědle jako he dioxan nebo toluen při teplotách mezi 20 a 200 °G, výhodně při teplotách mezi 20 a 160 °C. Reakce se však může provádět bez rozpouštědla.

-48Popřípadě při reakci sloučeniny obecného vzorce 7ΣΙ a s isokyanátem obecného vzorce VIII jako meziprodukt získaná močovina s otevřeným řetězcem, se potom poořípadě za přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina chlorovodíková popřípadě v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran nebo methylenchlorid při teplotách mezi 0 °C a teplotou varu reakčni směsi, převede na požadovanou sloučeninu.

Popřípadě potom orováděná hvdrogenace se výhodně provádí vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium/uhlí nebo platina v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové nebo ledová kyselina octová, popřípadě za přídavku, kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně však při teplotách mezi teplotou místnosti a 50 °C a za tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa, výhodně však 0,3 až 0,5 MPa.

f) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde G₁ a G^ znamenají vždy vazbu, G^ znamená popřípadě alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou methylenovou skupinu, ^2» &4 ^{a R}5 znamenají vždy atom vodíku, R^ a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku:

se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IX

X

N - R, (IX) kde

-49kde ^Sa’ ^Bb’ ^{X a na}3* výše definovaný význam s podmínkou, že jeden ze zbytků H_a až představuje A-3-skupinu, kde 3 má dříve definovaný význam a

A znamená skupinu vzorce

kde benzočást má dříve definovaný význam, znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou methinovou skupinu,

R^ a R_lg* , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Hydrogenace se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, methanol/voda, kyselina octová, ethylacetát, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxan nebo óimethylformamid vodíkem za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je Haney-nikl, platiaa, oxid platičitý, rhodium nebo palladium/uhlí popřípadě za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 a 100 °G_r výhodně při teplotách mezi 20 a 80 °G. Přitom mohou popřípadě ve sloučenině obecného vzorce IX přítomné popřípadě substituované alkenylenové skupiny být převedeny na popřípadě substituované alky lenové skupiny?.

-50g) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde F znamená alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou s až 4 atomy uhlíku v alkoxyčásti, kde arylová část má dříve definovaný význam, nebo R₂₂0-skupinou substituovanou karbonylovou skupinu:

se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X ^Ba - ^K\ / - ^Bb ^(X>

Ϊ kde

R_a, X ^a ¥ mají dříve definovaný význam s tou podmínkou, že jeden ze zbytků R_a až R^ znamená skupinu F*‘ -E-Dkde

E a D mají dříve definovaný význam a

F znamená skupinu karboxy- nebo alkoxykarbonylovou, s alkoholem obecného vzorce XI

HO - R₃₁ (XI) kde ^R3. má významy uvedené dříve pro R₂₂ a znamená i alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu, ve které arylová část má dříve definovaný význam a alkylová část může obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku.

-51Reakce karboxysloučeniny se popřípadě provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylf ormamid¹, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan nebo zvláště výhodně v odpovídajícím alkoholu: obecného vzorce XI popřípadě za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo za přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, tetraethylesteru kyseliny orthouhličité, trimethylesteru kyseliny orthooctové, 2,3-dimethoxypropanu, tetramethoxysilanu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluen sulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N'dicyklohex.ylkarbodiimidu, N,N*-dic.yklohexylkarbodiimidu/Nhydrox.ysukcinimidu, N,N *-dic.yklohexylkarbodiimidu/l -hydroxybenztriaz-olu, N,N'-karbonylimidazolu nebo trif enylf osf inu/ chloridu uhličitého a popřípadě za přídavku báze jako je pyridin, 4-dimethylaminopyridin nebo triethylamin výhodně při teplotách mezi 0 a 150 °G, výhodně při teplotách mezi 0 a 100 °C.

Reakce odpovídající alkoxvkarbonylové sloučeniny a alkoholem obecného vzorce XI se výhodně provádí v odpovídajícím alkohol! jako rozpouštědle popřípadě za přítomnosti. dalšího rozpouštědla jako je methylenchlorid nebo ether výhodně za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 50 a 100 °G.

h) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R^, R^ nebo R^ představuje jeden z dříve uvedených popřípadě substituovaných alkylových zbytků, alkenyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- nebo aralkylzb.ytkú, v definici. zbytků R^, Rj^ nebo R^gí

-52še nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XII

R - N N. - R, a \ / (XII) kde ^Ra>^Rb» X ^a mají dříve definovaný význam s podmínkou, že jeden ze zbytků R_Q až R^ znamená skupinu A-3-, kde

A a B s dříve uvedenou podmínkou, že R^, R^ a R^ mají vždy význam atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce XIII

(XIII) kde

R32 znamená alkylskupinu s I až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylskupinu, ve kterých cykloalkylová část vždy může obsahovat 3 až 7 atomů uhlíku a alk.ylová část 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylalkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl-, kyanoalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, N-alkylaminokarbonylalkyl- nebo Ν,Ν-dialkylamino· karbonylskupinu, ve kterých arylová část a alkylové části mají dříve definovaný význam a znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako je atom, halogenu např. atom chloru, bromu nebo jodu, nebo esterovou skupinu sulfonové kyseliny, např. methansulfonyloxy- nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nebo “52,χΖ^ spolu s . jedním ze sousedících atomů vodíku zbytku R^ znamená atom kyslíku.

Alkylace sloučeninou vzorce XIII, ve které Zj znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu se výhodně provádí v rozpouštědle jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid nebo diméthylformamid popřípadě za přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hvdroxid sodný nebo za přítomnosti tetrciární organické báze jako je N-ethyl-diisopropylamin nebo Nmethyl-morfolin, které současně mohou sloužit jako rozpouštědlo, při teplotách mezi -30 a 150 °G, výhodně však při teplotách mezi 20 a 120 °G.

Reduktivní alkylace karbonylovou sloučeninou obecného vzorce XIII se provádí za přítomnosti komplexního hybridu kovu jako je natriumborhydrid, lithiumborhyóriď nebo natriumkyanborhydrid, výhodně při hodnotě pH 6-7 a při teplotě místnosti nebo za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, např· vodíku za přítomnosti palladia/uhlí, při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa. Methylace se však výhodně provádí za přítomnosti kyseliny mravenčí jako redukčního činidla při zvýšených teplotách např. při teplotách mezi 60 a 120 °C.

i) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená na atomu dusíku kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonyl- nebo sulfonylakupinu:

se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV

-53X /

R.. - N. Ií - Η. (XIV) ³³ \ /

Y se sloučeninou obecného vzorce XV z₄ - r_J4 (XV) kde

Ϊ má dříve definovaný význam,

X” znamená na atomu dusíku kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonyl- nebo sulfonylskupinu, jeden ze zbytků R^ nebo R^₄ má význam uvedený dříve pro R_a a druhý ze zbytků R^^ nebo R^₄ má významy uvedené dříve pra 8_b a

Z₄ znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, hydroxy- nebo esterovou skupinu kyseliny sulfonové, např. atom fluoru, chloru , bromu nebo jodu, methansulfonyloxy- nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako je methylenchlorid, acetonitril, tetrahydrofuran, toluen, pyridin, dimethylf ormamid, dimethylsulfoxid'- nebo N-methyl-pyrrolidon, popřípadě za přítomnosti jedné nebo více bází jako je hydrid sodným uhličitan draselný, terc.butylát draselný, N-ethyl-diisopropylamin, tris-/2-(2-methoxyethoxy )ethyl/amin nebo N,N,N',N*-tetramethylethylendiamin a popřípadě za přítomnosti činidla, odnímajícího vodu jako je trifenylfosfin/ diethylester kyseliny azodikarboxylové a

-54a popřípadě za přítomnost práškované mědi nebo jedné nebo více solí mědi, jako je jodid měďný jako urychlovač reakce při teplotách mezi -20 a 250 °C, výhodně však při teplotách mezi 0 a 60 °S, jestliže Z^ je navázán na alifatický atom uhlíku, nebo při teplotách, mezi 60 a 180 °0 v případě, že Z^ je navázán na aromatický atom uhlíku, přičemž v tomto případě Z^ může znamenat jen atom halogenu.

j) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R^ nebo R^ znamená alkoxykarbonyl-, arylmethyloxykarbonyl-, formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, allyloxykarbonyl- nebo Rj ₁ 00-0-(R_{1 2}CR₁ ^)-0-00-skupinu, R^ ₁ až R^j a arylová část mají dříve definovaný význam a alkox.ylová část může obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku:

se nechá reagovat, sloučenina obecného vzorce XVI

N - R, (XVI) kde ^Ra’ ^Rb’ X ^a mají dříve definovaný význam,.s podmínkou, že R^ nebo R₁ představují atom vodíku', se sloučeninou obecného vzorce XVII

(XVII) kde

R35 znamená' alkoxykarbonylskupinu s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, arylmethyloxykarbonylskupinu, ve které arylová část má dříve definovaný význam, formyl-, acetyl-, allyloxykarbonyl-, R^^0-0-(R₁₂ ^a1j)-O-CO- nebo trifluoracetylskupinu, kde R_{1 1} až R₁mají dříve definovaný význam, a

-55Zg znamená nukleofilní očštěpitelnou skupinu^- jako je atom halogenu, aryloxy-, arylthio-, alkoxy-, alkoxykarbonyloxy-, aralkoxykarbonyloxy- nebo N-imidazolylskupina, např. atom chloru nebo bromu nebo N-nitro-fenoxyskupia.

Acylace se výhodně provádí v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran:, methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid, voda nebo směsi těchto rozpouštědel, popřípadě za přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný nebo za přítomnosti terciární organické.' báze jako je triethylamin, N-ethyl-diisoprop.ylami'n, N-methyl-morfolin nebo pyridin, které součesně mohou sloužit jako rozpouštědlo, při teplotácu mezi -30 a 100 °C, výhodně však při teplotách mezi -10 a 60 °G.

k) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde F znamená karbonylovou skupinu, která je substituována arylalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinou, ve které arylová část má dříve definovaný význaa a alkoxyčást může obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku, ^ň22°~ nebo »23=0-0-CHR₂₄-O-skupinou, kde R₂₂ ^{až R}24 ^ma^ áříve definovaný význam·;

se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVIII

X / \

K - μ H - 8, (XVIII) ^a. \ / ^b Y kde

R_q, Rg, X a Y mají dříve definovaný význam s podmínkou,

-56že jeden ze zbytků R_a až R^ znamená skupinu F*-E-D-,kde

E a D mají dříve definovaný význam a

F * znamená karboxylskupinu, se sloučeninou obecného vzorce XIX

Z₆ - B₃₆ (XIX) kde

Rgg znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalk.ylovou skupinu?,. ve které' arylová část má dříve definovaný význam a alkylová část může obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku, ^S22^{- netxo R}23,^CO“°”^GH'^R24~^SÍ£Upina’ ^R22 ^24 mají dříve definovaný význam a

Zg znamená nukleofilní' odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu nebo skupixa tsteru: sulfonové kyselina, např. atom chloru nebo bromu, methansulfonyloxy- neba p-tolueasul fonyloxyskupina,

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, popřípadě za přítomnosti urychlovače reakce jako je jodid sodný nebo draselný a výhodně za přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný nebo za přítomnosti terciární organické báze jako je N-ethyl-diisoprop.ylamin nebo N-methyl-morfolin, které současně také' mohou sloužit jako rozpouštědlo, nebo popřípadě za přítomnosti uhličitanu stříbrného nebo oxidu stříbrného při teplotách mezi -30 a 100 °C, výhodně však při teplotách mezi -10 a 80 °C.

-571) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená karbonylovou skupinu a Ϊ popřípadě R_Q nebo R^. nebo Ηθ a

R^ substituovanou přímou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, ve které koncová methylenová skupina je nahrazena karbonylovou skupinou:

se cyklizuje popřípadě v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce XX

X”

R_a-!í N-R_b (XX) kde

R_a a R& mají dříve definovaný význam,

X” znamená karbonyskupinu, jeden ze zbytků U.^ nebo znamená atom vodíku; a druhý ze zbytků Uj nebo znamená popřípadě R_Q nebo nebo R_c a Rj přímou substituovanou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, ve které jedna z koncových methylenskupin je nahrazena skupinou Ζγ-CO-, kde Ζγ znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, hydroxy-, alkoxy-, aryloxy-, nebo arylalkoxyskupina, např. atom chloru nebo bromu, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, fenoxynebo benzyloxyskupinu.

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako je methylenchlorid, acetonitril, tetrahydrofuran, toluen, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid:, popřípadě za přítomnosti báze jako je hydrid sodný, uhličitan draselný, terc.butylát draselný nebo N-ethyl-diisopropylamin nebo popřípadě za přítomnosti činidla, odnímajícího vodu jako

-58je trifenylfosfxn(diethylester kyseliny azodikarboxylové nebo Ν,Ν'-karbonyldiimidazol při teolotách mezi -20 a 200 °G, výhodně při teplotách mezi 0 a 160 °C.

Jestliže se způsobem podle vynálezu získá sloučenina obecného vzorce I, kde je obsažena nenasycená vazba uhlík-uhlík, může tato být převedena pomocí katalytické hydrogenace na odpovídající nasycenou sloučeninu obecného vzorce i.

Katalytická hydrogenace se výhodně provádí vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium/uhlí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát, nebo ledová kyselina octová, popřípadě za přítomnosti kyseliny jaká je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 a 100 výhodně však při teplotách mezi 20 a 60 °G a při tlaku vodíku od 0,1 do 0,7 MPa, výhodně však 0,3 až 0,5 JJPa.

Při dříve popsaných reakcích mohou být popřípadě přítomné reaktivní skupiny, jako je hydroxy-, karboxy-, fosfo no-, O-alkyl-fosfono-, amino-, alkylamino-, imino- nebo amidinoskupiny během reakce chráněny obvyklými chránícími skupinami, které se po reakci opět odštěpí.

Jako chránící zbytek pro hydroxyskupinu přichází například v úvahu· trimethylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, terč. butyl-, trityl-, benzyl- nebo tetrahydropyranylskupina, jako chránící zbytek pro karboxylskupinu trimethylsilyl-, methyl-, ethyl-, terč.butyl-, benzyl- nebo tetrahydropyranylskupina, jako chránící zbytek pro fosfonoskupinu alkylskupina jako je methyl-, ethyl, isopropyl- nebo n-butylskupina, fenylnebo benzylskupina,

-59jako chránící zbytek pro fosfonoskupinu alkylskupina jako methyl-, ethyl-, isopropyl- nebo n-butylskupina, fenylnebo benzylskupina, jako chránící skupina pro popřípadě alkylskupinou substituovanou amidinoskupinu benzyloxykarbonylová skupina a jako chránící zbvtek pro amino-, alkylamino- nebo iminoskupinu formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, ethoxykarbonyl-, terč.butoxykarbonyl-, benzyl ox.ykar bony 1-, benzyl-, methoxybenzyl- nebo 2,4-dimethoxybenzylskupina, pro iminoskupinu navíc methylskupina a pro aminoskupinu ftalylskupina.

Popřípadě následující odštěpení použitého chránícího zbytku se provádí například hydrolytioky ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, isopropanolu/vodě, kyselině octové/vodě, tetrahydrofuranu/vodě nebo dioxanu/vodě, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluorootová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo za přítomnosti báze alkalického kovu jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo pomocí etherového Štěpení, např·. za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách mezi 0 a 120 °C, výhodně při teplotách mezi 10 a 100 °G.

Odštěpení benzyl-, methoxybenzyl- nebo benzyloxykarbonylzbytků se provádí například hydrogenolyticky, např. vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium/ uhlí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové nebo ledová kyselina octová, popřípadě za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 a 100 °C., výhodně však při teplotách mezi 20 a 60 °G a při tlaku vodíku od 0,1 do 0,7 MPa, výhodně při 0,3 až 0,5 MPa. Oďštěpení 2,4 -dimethoxybenzylzbytku se provádí výhodně v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.

Odštěpení terč.butyl- nebo terč.butyloxykarbonylzbytku

-60se výhodně provádí zpracováním s kyselinou jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová nebo zpracováním s jodtrimethylsilanem popřípadě za použití rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan, voda, methanol nebo ether.

Odštěpení trifluoracetylového zbytku se výhodně provádí zpracováním s kyselinou jako je kyselina chlorovodíková popřípadě za přítomnosti rozpouštědla jako je kyselina octová nebo methanol při teplotách mezi 50 a 120 °G nebo zpracováním s k.ydroxidem sodným popřípadě za přítomnosti rozpouštědla jako je tetrahydrofuran. nebo methanol při teplotách mezi 0 a 50 °G.

Odštěpení methylskupiny z methyliminoskupiny se výhodně provádí za přítomnosti 1-chloralkylesterů kyseliny chlormravenčí jako je 1-chlorethylesten kyseliny chlormravenči, výhodně za přítomnosti báze jako je 1,8-bis-(dimethylamino)-naftalen, za přítomnosti rozpouštědla jako je methylenchlorid, 1,2-díchlorethan, toluen nebo dioxan při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 20 °G a teplotou varu reakční směsi a následující zpracování se provádí alkoholem jako je methanol při teplotách mezi 20 °G a teplotou varu použitého alkoholu.

Odštěpení ftalylového zbytku se výhodně provádí za přítomnosti hydrazinu nebo jiného primárního aminu jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50 °C.

Odštěpení pouze jednoho zbytku z θ,θ'-dialkylfosfonoskupiny se například provádí jodidem sodným v rozpouštědle jako je aceton, ethylmethylketon, acetonitril nebo dimethylformamid při teplotách mezi 40 a 150 °C, výhodně však při teolotách mezi 60 a 100 °C.

-61Odštěpení obou alkylových zbytků z jedné O,O'-dialkylfosfonoskupiny se provádí například jodtrimethylsilanem, bromtrimethylsilanem nebo chlortrimethylsilanem/ jodidem sodným v rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, nebo acetonitril, při teplotách mezi O °C a teplotou varu reakčni směsi, výhodně však při teplotách mezi 20 a 60 °C«

Dále mohou být sloučeniny obecného vzorce i, jak již. bylo uvedeno, rozděleny na své enantiomery a/nebo diastereomery. Například tak mohou být rozděleny cis^ztranssměsi na své cis- a trans-isomery a sloučeniny s alespoň jedním opticky aktivním atomem uhlíku na své enantiomery.

Tak je možno například získané cis-/trans-směsi rozdělit chromatografií na své cis- a trans-isomery, získané sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují v racemátech, rozdělit o sobě známými metodami (viz Allingexr N.L. a Eliel E.L v Topics in Stereochemistry, Vol.6, Wiley Interscience, 1971)) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I s alespoň 2 asymetrickými atomy uhlíku na základě svých fyzikálně-chemických rozdílů o sobě známými metodami, např. chromatografií a/nebo frakční krystalizaci, na své diastereomery, které v případě, že se vylučují v racemické formě, mohou potom být, jak je uvedeno výše, rozděleny na enantiomery.

Dělení enantiomerů se výhodně provádí dělením na sloup ci na chirálních fázích nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí sijednou, s racemickou sloučeninou tvořící sůl nebo derivát jako např. ester nebo amid, opticky aktivní substancí, zejména kyselinami nebo jejich aktivními deriváty nebo alkoholy a dělení tímto způsobem získané diastereomerní směsi solí nebo derivátů, se může provést např. na základě různých rozpustností,

-62přičemž z čistých diastereomerních solí nebo derivátů mohou být uvolněny volné antipody působením vhodného činidla. Zvláště použitelnými, opticky aktivními kyselinami jsou např. D- a L-formy kyseliny vinné nebo dibenzoylvinné, di-o-tolylvinné, kyselinv jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutaminové, kyselinv asparagové nebo kyseliny chininové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-menthol a jako opticky aktivní acylzbytek v amidech například (+)nebo (-)-menthyloxykarbon,yl.

Dále mohou být získané sloučeniny vzorce 1 převedeny na své soli, zejména pro farmaceutické použití na své fyzio logicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí například v úvahu kyselina chlorovodíková, kyseliny bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová.

Dále je možno takto získané nové sloučeniny vzorce I, v případě, že tyto obsahují karboxyl-, sulfo-, fosfono-, O-alkyl-fosfono- nebo tetrazol-5-yl-skupinu, popřípadě potom převést na své soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako báze zde přicházejí v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.

Jako výchozí látky používané sloučeniny jsou z části známé z literatury nebo je možno je získat z literatury známými postupy (viz příklady).

^wapříklad v The Organic Chemistry of Heterocyclic? Compounds, sv. 37» von.C.Temple Jr., iiakl. John Wiley and

-63Sons, 1981, v kapitolách 13, 14 a 19 je popsána výroba odpovídajících triazol-sloučenin.

V Houben-»Veyl, Methoden der Qrganischem Chemie”, sv. E4, H.Hagemann, Georg Thieme Verlag, 1983 je například na str. 368 popsána výroby odpovídajících cyklických sloučenin močoviny. Mimoto se ve stejném svazku na str.

355 například také popisuje výroba odpovídajících popřípadě jako výchozí sloučeniny uváděných močovinových sloučenin s otevřeným řetězcem.

Získá se tak například odpovídající cyklický derivát močoviny cyklizaci odpovídající substituované močoviny, která se . může získat reakcí odpovídajícího aminu s odpovídajícím isokyanátem, nebo reakcí odpovídajícího diaminu s derivátem kyseliny uhličité jako je fosgen, nebo se získá odpovídající triazolonový derivát cyklizaci odpovídajícího semikarbazidu, který je možno připravit reakcí odpovídajícího isokyaoátu s odpovídajícím hvdrazidem.

V takto získaných cyklických derivátech močoviny může být potom popřípadě karbonylová skupina převedena na odpovídající thiokarbonyl- nebo karbiminoskupinu pomocí známých metod.

V takto získaných cyklických výchozích sloučeninách popž. již ve výrobě požadovaných výchozích sloučenin se může popřípadě přítomná esterová skupina pomocí hydrolýzy převést na karboxylovou skupinu nebo popřípadě přítomná karboxylová skupina na esterskupinu.

Jak již bylo uvedeno, vykazují nové cyklické deri-64váty obecného vzorce I a jejich soli, zejména jejich fyziologicky přijatelné sole s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, cenné vlastnosti. Tak vykazují nové sloučeniny obecného vzorce 1 cenné farmakologické vlastnosti, vedle protizánětlivé a odbourávání kostí potlačující účinnosti zejména antitrombotickou, antiagr.egační a tumory popř. metastázv potlačující účinnosti.

Sloučeniny obecného vzorce 1 byly například zkoušeny na své biologické vlastnosti následovně i 1. Potlačení vazby ^H-3I3U 52 na lidské trombocytyi

Inkubuje se suspenze lidských trombocytů v plasmě s ^Η-3Ι3υ 52 /= (3S,5S)-5-/(4*-aT.idino-4-bifenvlyl)oxymethyl/ 3-/(karboxy1 )me thyl/-2-p.yrrolidinon/3-^H-4-bif eny lyl//, který nahrazuje z literatury známg ligandy J-fibrinogen (viz německá patentová přihláška P 42 14 245.8 stejné přihlašovatelky z 30.04.1992, interní označení:Oase 5/1093-PL) a různých koncentrací testované substance. Volný a navázaný ligand se oddělí odstředěním a stanoví kvantitativně scintilačním počtem. Z hodnoty měření se stanoví potlačení 52-vazby testovanou substancí.

Proto se odebere krev dárci z antikubitálná vény a antikoaguluje se trinátriumcitrátem (konečná koncentrace 13 mM). Krev se 10 minut odstřeďuje při 170 x g a odebere se supernatant. plasma bohatá na destičky (PRP). Zbylá krev se pro získání plasmy ještě silně odstředí. PRP se zředí 1:10 autologní plasmou. 750 /ul se inkubuje s 50 yul fyziologického roztoku chloridu sodného, 100 yul roztoku testované substance, 50 yul ¹^C-cukrozy (3,700 3a) a 50 /ul ^H-BI3U (konečná koncentrace: 5 nM) při teplotě místnosti 20 minut. K měření nespecifické vazby se místo testované substance použije 5 /ul BI3U 52 (konečná kon-65centrace 30 /uM). Vzorky se 20 sekund odstřeďují při 10000 x g a supernatant se odebere. 100 /ul tohoto supernatantu se měří pro stanovená volných ligandů. Peleta se rozpustí v 500 /ul Q,2N NaOH, 450 ^ul se smísí se 2 ml scintilátoru a 25 /ul 5N HCl a měří. V peletě ještě zvývající plasma se stanoví z ⁴C-obsahu, zbylý ligand z -^H-měření. Po odečtění nespecifické vazby se vynese aktivita pelety proti koncentraci testované substance a stanoví se koncentrace pro 50% potlačení vazby.

2. Antitrombotická účinnost:

Metodika

Agregace trombocytů se měří v plasmě bohaté na destičky zdravých pokusných osob podle metody Borba a Grosse (J.Physiol 170 ,397 (1964))· Pro potlačení srážení se krev smísí s citrátem sodným 3,14% v objemovém poměru 1:10.

Agregace indukovaná kolagenem·

Průběh poklesu optické hustoty suspenze destiček se měří a registruje po přídavku agregace vyvolávající substance fotometricky. Z úhlu sklonu hustotní křivky se stanoví rychlost agregace. Bod křivky, ve kterém se vyskytuje největší světelná propustnost, slouží k výpočtu optical density·

Množství kolagenu se volí co možná nejmenší, ale přece ještě takové, že poskytne ireverzibilně probíhající reakční křivku. Použije se obchodně dostupný kolagen firmy Hormonchemie, Mnichov,

-66Před přídavkem kolagenu se plasma vždy inkubuje 10 minut se substancí při 37 °0.

Ze získaných hodnot měření se stanoví graficky

EC^q, která se vztahuje na 50% smyslu potlačení agregace.	změnu optical density
Následující	tabulka obsahuje nalezené výsledky:
Substance	3H-3IBU 52-	potlačení agregace
(pr.č.)	vazebný test IC5Q/nM/	destiček EC50/n^Z
1	190	10000
2(1 )	5400	10000
2(2)	24	40
6	110	40
8(1 )	36	150
9	85	190
9(1 )	760	990
19	59	230
19(1 )	120	350
19(3)	81	430
ilimoto	potlačují například	sloučeniny z příkladů

7a 19, kolagenem indukovanou agregaci trombocytů ex vivo na opicích Rhesus po orálním podání 1 mg/kg déle než 5 popř. 8 hodin.

Sloučeniny podle vynálezu jsou dobře snášitelné, protože například po intravenosním podání 30 mg/kg? sloučeniny z příkladu 8(1) nebo 19 myším neuhynulo žádné ze 3 testovaných zvířat.

-67Vzhledem k potlačujícímu působení na látkovou výměnu buňka-bunka popř. bunka-matrice jsou nové cyklické deriváty močoviny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli vhodné k potírání popř. prevenci - chorob·, při kterých vznikají měnší nebo větší buhěčné agregáty nebo hrají úlohu interakce buňka-matrice, např. při potírání nebo prevenci - venosních a arteriálních tromboz, cerebrovaskulárních chorob, plicních embolií, srdečního infarktu, arterioskleros.y, osteoporosy a metastasování tumorů a terapii. geneticky podmíněných nebo ifeaké získaných poruch interakcí buněk mezi sebou nebo s pevnými strukturami. Dále jsou vhodné k doprovodné terapii při trombolýze s fibrinolytiky nebo cévních intervencích jako je transluminální angioplastie nebo také při terapii šokových stavů, lupénce, diabetů a zánětech.

Pro potírání popř.prevenci uvedených chorob, leží dávka mezi 0,1 yug a 30 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 1 yUg až 15 mg/kg tělesné hmotnosti, až při 4 podáních denně. Za tím účelem se sloučeniny vzorce 1 podle vvnálezu zpracují popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými substancemi jako jsou antagonisté tromboxan-receptorů, a látky potlačující syntézu tromboxanu nebo jejich kombinace, antagonisté serotoninu, antagonisté Á -receptorů, alkylnitrát jako glycerinnitrát, látky potlačující fosfonodiesterásu, prostac.yklin a jeho analoga, fibrinolytika jako tPH, prourokinasa, urokinasa, streptokinasa nebe antikoagulantia jako heparin, dermatansulfát, aktivní protein G, antagonisté vitaminu K, hirudin, inhibitory trombinu nebo jiné aktivní faktory sráženi', spolu s jedním nebo více inertními obvyklými nosiči a/nebo ředidly, např. kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearátem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citro-68novou, kyselinou vinnou, vodou, vodou/ethanolem, vodou/glycerinem, vodou/sorbitem, vodou/polvethvlenglykolem, propylenglykolem, stearylalkoholem, karboxymethylcelulozou nebo substancemi, obsahujícími tuk jako je tuhý tuk nebo jejich vhodnými směsmi, na obvyklé galenické přípravky jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášek, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad I

-(Isochinolin-N-oxid-6-yl)-3-/4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/-fen,yl/-imidazolidin-2-on

2,6 g 1-(isochinolin-6-yl)-3-/4-/2-(methoxykarbonyl) ethyl/-fenyl/-imidazolidin-2-onu se rozpustí za míchání ve 175 ml methylenchloridu. Ochladí se na ledové látni a smísí s 1,46 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové(90 %).

Po 24 hodinách míchání při 0 °G se zředí methylenchlorident a vždy dvakrát vytřepe roztokem hydrogenuhličitanu sodného a thiosulfátujsodného a potom vodou. Organická fáze se oddělí, suší a odpaří na rotační odparce.

Výtěžek: 2,4 g (88 % teorie)

R^.-hodnota: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ ethylacetát =20:1:1)

-69Příklad II

N-(2-Hydroxyfenyl)-N*-(isochinolin-6-yl)-N-/4-/2-(methoxvkarbonyl)e thyl/f envl/-močovina

K 7,2 g imidazolu a 10,1 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu ve

100 ml dimethylformamidu se při teplotě ϋ až 10 °C přikape 9,0 g 6-aminoisochinolinu v 70 ml dimethylformamidu·. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se přikape 15,3 g N-(2-hydroxyethyl)-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-anilinu ve 20 ml dimethylformamidu a míchá se 2,5 dne při teplotě místnosti. Zředí se 750 ml ethylacetátu a vytřepe vždy dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí, suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu ethylacetátem/methylenchloridem/methanolem = 70:30:10.

Výtěžek: 4,8 g (19% teorie

Rj.-hodnota: 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ ethylacetát = 20:1:1)

Analogicky příkladu II se získají následující sloučeniny:

) N-(2,2-diethoxyethyl)-N*-(isochinolin-6-yl)-N-/4- /2(me thoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-moč ovina R-.-hodnota: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol =

20:1 )

2) N-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-N*(2,2-diethoxyethyl)-N'-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-močovina teplota tání: 101 až 104 °C

Rj.-hodnota: 0,63 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.vodný amoniak χ 90:10:2)

-703) N-(7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino/2,3-d/ažepin-2-yl)-N*- (2,2-diethoxyethyl)-N*-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl )e thy l/-c,ykl ohexy l/-moč o vina

Provedení s 1 ,1 *-karbonyl-di-(1 ,2,4-rtriazolem) teplota tání: 100 až 102 °G

R^-hodnota: 0,41 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1 )

Elementární analýza:

vypočteno 62,40 2 C, 8,73 $ H, 13,48 % N nalezeno 62,19 % C, 8,79 % H, 13,62 % N

4) N-(7-BenzyI-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimida/4,5-d/azepin2-yl)-N '- (2,2-diethoxyethyl)-N *-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethvl/cyklohexyl/-močovina

Provedení' s 1 ,1 *-karbonyl-di-(l ,2,4-triazolem). R^-hodnota: 0,23 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

Příklad III

N-(3-terc.3utyloxykarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 R-3-benzazepin-7-yl )-M- (2-hy droxy e thyl )-N) *-/4-/2- (methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/močovina

4,5 g 3-(terc.butyloxykarbonyl)-7-/(2-hydroxyethyl)amino/-2,3,4,5-tetrah.ydro-1 R-3-benzazepinu a 3,7 g 4-/2-(methoxykarbonyl.) ethyl/-fenylisokyanátu (vyroben z odpovídajícího aminu reakcí s fosgenem) se míchá ve 35 al dioxanu 3,5 hodiny při teplotě místnosti, ^eakční směs se odpaří, zbytek se rozetře s terc.butyl-methyletherem¹ a odsaje. Produkt se promyje² terč.butyl-methyletherem a suší.

Výtěžek: 6,3 g (76 % teorie).

R^,-hodnota :0,30 (silikagel, cykl ohexan/e thy láce tát =1:1)

-71teplota tání: 115 až 117 °C

Analogicky příkladu III se získají následující sloučeniny:

) 1-acetyl-4-/5-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/fen.yl/-semikarbaziď (Reakcí' acetylhydrazinu s 4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenylisokyanátem). teplota tání: 139-165 °C

R^-hodnota: 0,37 (silikagel, methvlenchlorid/methanol=

9:1 )

2) N-(2-Hydroxyethyl)-N-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-N *- (3-trif luorace t.yl-2,3,4,5-tetrahydro1 H-3-benzazepin-7-yl)-močovina teplota tání: 130 až 152 ^aG

R^-hodnota: 0,31 (silikagel, cyklohexan/ethylácetát =

1:1)

3) K-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yI)-N*-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl) -e thyl/-cyklohexyl/-moč ovina

Použitý /trans-4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/cyklohexyl/-isokyanát se získá z odpovídajícího amin-hydrochloridu reakcí s fosgenem. Použitý 7-/(2,2-diethoxyethyl)amino/-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin /R^-hodnota: 0,76 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 3:2)/, se získá reakcí 7-amino-3-trifluoracety1-2,3,4,5,-tetrahydro-l IT-3-benzazepinu $ bromacetaldehyd-diethylacetalem za přítomnosti N-ethyl-diisopropylaminu.

R^-hodnota: 0,26 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =

3:2)

-734) N-/trans-//Methoxykarbonyl )methyl/ox.y/cyklohexyl/-N *(2,2-diethoxyethyl)-N *-(3-trifluoracetyl-2,3, 4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-?-yl)-močovina

Použitý /trans-4-//(methoxykarbonyl)methyl/oxy/cyklohexyl/-isokyanát se získá z odpovídajícího amin-hydrochloridu reakcí s fosgenem.

R^-hodnota: 0,20 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =

1; 1)

5) ΓΤ- (2-Hydrox,yethyl)-N-/4-/trans-2- (methoxykarbonyl)ethenyl/fenyl/-N *-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro1 ff-3-benzazepin-7-yl)-močovina

Použitý (3-trif luoracetyl-2, 3,4,5-tetrahyňro-1 H-3.benzazepin-7-yl)-isokyanát se získá z odpovídajícího aminu reakcí s fosgenem.

teplota tán£: od 118 °G

R^-hodnota: 0,18 (silikagel, vyklohexan/ethylácetát = :1 )

6) N-/4-(2-(ethoxykarbonyl)-1-propyl/fenyl/-N*-(2,2-diethoxy ethyl)-N*-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepin-7-yl)-močovina

Použitý /4-/2-(ethoxykarbonyl)-1-propyl/fenyl/isokyanát se získá' reakcí odpovídajícího aminu s fosgenem. R^-hodnota: 0,35 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 2:1 )

7) N-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-N*/(benzyloxykarbonyl)methyl/-N*-(3-trifluoracetyl-2,3,

4,5-tetrahydro-1 H'-3-benzazepin-7-yl )-močovina Použitý 7-//(benzyloxykarbonyl)methyl/amino/-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin /R^-hodnota: 0,24 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 4:1)/ se získá reakcí 7-amino-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetra-74h.ydro-1 K-3-benzazepinir s benzylesterem. kyseliny bromoctové za přítomnosti N-ethyl-diisopropylaminu. R^-hodnota: 0,51 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = :1 )

8) N-(3-hydroxypropyl)-N-/trans-4-/2-methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-N *-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-.yl )-močovina teplota tání: 129 až 130 °C

9) 1 -acetyl-4-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-cyklohexyl/-semikarbaziď teplota tání: 176 až 179 °G

R^-hodnota: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)

10) 1 -formy l-4-/trans-4-/2- (methoxykarbonyl )e thy 1/cyklohexyl/-semikarbazld teplota tání: 169 až 171 °C

i) N-/4-/2-(ethoxykarbony 1.)-1 -fenyl-ethy1/feny1/-N*(2,2-diethox.yethyl )-N*- (3-trif luoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-močovina

Použitý /4-/2- (ethoxykarbonyl)-1-fenyl-ethyl/fenyl/isokyanát se získá z odpovídajícího aminu reakcí s fosgenem*

Surový produkt se použije přímo k výrobě sloučeniny z příkladu 5(6).

12) 1-formy1-4-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepin-7-yl)-semikarbazld

R^-hodnota: 0,41 (silikagel, methylenchloriď/methanol 9:1 )

-77Příklad IV

3- (terč .Butyloxykarbonyl )-7-/(2-hydroxyethyl)amino/-2,3,4,5 tetrahydro-1H-3-benzazepin

7,2 g 7-amino-3-(terč.butyloxykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinu (vyroben ze 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepinu reakcí' s di-terc.butylesterem kyseliny pyrouhličité a následující hydrogenaci za přítomnosti palladia na aktivním uhlí) ve 130 ml methanolu se za míchání smísí s 1,53 ml ledové kyseliny octové a 1,8 g glykolaldehydu (dimer). Potom se přidá 1,9 g natriumkyanbor hydridu a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří', zbytek se rozdělí mezi ethylaeetát a vodu. Organická fáze se oddělí, dvakrát se prómyje vodou?, suší a odpaří na rotační odparce. Zbytek se přečistí chromatografií: na sloupci silikagelu cyklohexanem/ethylacetátem (4:6).

Výtěžek: 5,4 g (64 % teorie) teplota tání: 86 až 89 °C

Rp-hodnota: 0,39 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =

4:6)

Analogicky příkladu IV se získá následující sloučenina:

1) trans-4-/(2-hydroxyethyl)amino/-skořicová kyselinamethylesterteplota tání: 11 V až 118 °G

R^-hodnota: 0,25 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = :1 )

-76Příklad V (4aRS, 6RS, 8aRS)-6-/(2,2-dimethoxyethyl)amino/-2-methy1¹ »2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroisochinolin

K roztoku 9,0 g (4aRS, SaRS)-2-methyl-6-oxo¹ >2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroisochinolinu a 6,6 g aminoacetaldeh.yď-dimeth.ylacetalu v 90 ml acetonitrilu se přidá 31 ml 3N' kyseliny chlorovodíkové, a 30 minut se míchá při teplotě místnosti. Potom se ochladí na ledové lázni a po částech se přidá 4,4 g natriumkyanborhydridu·. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti a ponechání stát přes noc? se odpaří, zředí ledovou vodou a píT se nastaví na hodnotu 10-11. Třikrát se vytřepe ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát roztokem· chloridu sodnéhn, suší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografii na sloupci oxidu hlinitého (bázického).

Výtěžek: 7,35 g (53 % teorie)

R^-hodnota: 0,25 (oxid hlinitý, ethylacetát)

1) (4aRS, 6SR, 8aRS)-6-/(2,2-dimethoxyethyl)amino/-2methyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroisochinolin se izoluje jako vedlejší produkt z příkladu V. R^-hodnota: 0,56 (oxid hlinitý, ethylacetát).

Příklad VI ?-Jod>-3-trif luoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin

2,6 g 7-amino-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H3-b:ezazepinu se krátce zahřívá s 50 ml 10¾ kyseliny chlorovodíkové, potom se ochladí na 0 °C a po kapkách se smísí & 695 mg dusitanu sodného ve 14 ml vody za dalšího chlazení při 0 °C. Potom se přikape roztok 1,7 g jodidu draselného a 1,3. g jodu v 10 ml vody při 0 °C a míchá se přes noc.

-77při teplotě místnosti. Potom se slije a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Organická fáze- se promyje^: roztokem: dvojsiřičitanu sodného a vodou, oddělí se, suší, filtruje a odpaří, na rotační odparce. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu cyklohexanem/ethylacetátem (4:1).

Výtěžek: 2,4 g (65 % teorie) teplota tání: 80 až 82 °C

R^.-hodnota: 0,61 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =

4:1 )

Příklad VII

7-Amino-3-trifIuoracetyI-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin

17,3 g 7-nitro-3-trifluoracet.yl-2,3,4,5-tetrahydro1 H-3-benzazepinu se hydrogenuje ve 200 ml ethylacetátu se 3 g 10% palladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti a tlaku vodíku 350 kPa. Katalyzátor se odsaje a filtrát se odpaří. Zbytek se zahřeje s terč.butylmethyletherem a ochladí. Sraženina se odsaje, promyje terč.butylmethylethe rem a suší.

Výtěžek: 12,2 g (79 % teorie) teplota tání: 102 až 104 °G

R^-hodnota: 0,31 (silikagel., cyklohexan/ethylacetát 2:1 )

Analogicky příkladu VII se získají následující sloučeniny :

> 7-amino-3-terc.butyloxykarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3 benzazepin

Jako výchozí materiál použitý 3-terc. butyloxykarbon.yl-787-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (teplota téní

100 až 102 °C) se získá reakcí 7-nitro-2,3,4,5-tetrahvdro-1H-3-benzazepin-hydrochloridu s di-terc.butylesterem kyseliny pyrouhlicité za přítomnosti hydroxidu sodného.

R^,-hodnota: 0,40 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 7:3)

2) 7-amino-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin Provedení s Rane.y-niklem v methanolu.

R^-hodnota: 0,58 (silikagel, toluen/dioxan/methanol/ konc.vodný amoniak = 20:50:20:3)

3) Hydrochloriď ethylesteru kyseliny 3~(4-aminofenyl)-3fenyl-propionové

Provedení v ethanolu za přítomnosti ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Výchozí materiál 3-(4-nitrofenyl)3-fenylakrylová kyselina jako ethylester (R^-hodnota: 0,36 (silikagel, cyklohexan/methylenchlorid = 1:1)) se získá reakcí 4-nitrobenzofenonu a triethylesterem kyseliny fosfonooctové'.

R^-hodnota: 0,40 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

Příklad VIII

7-Nitro-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin

K roztoku 23,3 g 3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro1 H-3-benzazepinu /R^-hodnota: 0,76 (silikagel, cyklohexan/ ethylacetát = 1:1), vyrobený reakcí 2,3,4,5-tetrahydro-1H3-benzazepinu s anhydridem kyseliny trifluoroctové za přítomnosti N-ethyl-diisopropylaminu/ v 60 ml konc. kyseliny sírové při 0 až 8 °C se během 1,5 hodiny přikape

-79směs 9,7 g dusičnanu draselného a 50 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Zahřeje se na teplotu místnosti, nalije na 1 1 ledu a extrahuje se ethylacetátem. Spojené fáze octanu ethylnatého se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří. Zbytek se zahřívá s terc.butylmethyletherem.. Potom se ochladí, produkt se odsaje a promyje se terč.butyl-methyletherem.

Výtěžek: 16,2 g (59 % teorie) teplota tání: 116 až 119 °C

R^-hodnota: 0,57 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =

2:1 )

Analogicky příkladu VII se získá .. následující sloučenina :

) 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrochloriď

Provedení s kyselinou sírovou/dusičnanem draselným a izolace jako hydrochlorid.

teplota tání: 235 až 238 °G (rozkl.)

Elementární analýza:

vypočteno: 52,52 % C, 5,74 % £T, 12,25 % M, 15,50 % Cl nalezeno: 52,44 X C, 5,80 » H, 12,07 % N,. 15,36 & Cl

Příklad IX

4-/ 4-/2- (Methoxykarbonyl )ethyl/f enyl/-5-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-3-on

8,1 g 1-acetyl-4-/4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/semikarbazidu se zahřívá s 60 ml 1N hydroxidu· sodného. 1,5 hodiny na parní lázni. Potom se o něco ochladí, filtruje a filtrát se slabě okyselí kyselinou citrónovou. Filtruje se a filtrát se smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší. Meziprodukt se míchá přes noc: v methanolu s malým množstvím

-80methanolické kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se odpaří, a zbytek se rozetře s terč.butylmethyletherem, odsaje a suší.

Výtěžek: 4,98 g (65 3? teorie)

R_f-hodnota: 0,40 (silikagel, toluen/dioxan/ethanol/ethylacetáť = 90:10:10:6)

Elementární analýza;

vypočteno 59,76 % 0, 5,79 H, 16,08 £ M nalezeno. 59,54 % C, 5,36 % H, 16,05 % N

Analogicky příkladu IX se získá následující sloučenina;

) 4-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-5methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on teplota tání: 179 až 181 °C

2) 4-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-4H1,2,4-triazol-3-on teplota tání': 142 až 144 °C

3) 4-(3“terc.butyloxykarbonyl-2_r3,4_ř5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-on

Výchozí látka; sloučenina z příkladu 111(12)

Meziprodukt se nechá místo s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou reagovat s di-terc.butylesterem kyseliny pyrouhličité.

teplota tání 185 až 186 °C ^Rf-hodnota: 0,25 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =2:3).

Příklad X

N-/trans-4-/2-(láethoxykarbonyl )ethyl/cyklohexyl/-ethanolamin

-815,0 g N-benzyl-N-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohex.yl/-ethanolaminu se hydrogenuje ve 150 ml methanolu s 1,0 g 10½ palladia na aktivním uhlí 1 3/4 hodiny při °G a tlaku vodíku 350 kPa. Filtruje se a odpaří.

Výtěžek: 3j3 g (92 % teorie)

R^-hodnota: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc. vodný amoniak = 9:1:0,4)

Analogicky příkladu X se získají následující sloučeniny:

-) terc.3utylester kyseliny (trans-4-aminocyklohexyl)oxyoctové

Výchozí materiál, terč.butylester kyseliny /trans-(4dibenzylamino)cyklohexyl/oxyoctové /R^-hodnota: 0,51 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát - 4:1 )/ se získá reakcí trans-4-(dibenzylamino)cyklohexanolu s terč.butylesterem kyseliny bromoctové v toluen.u/50% hydroxidu sodném za přítomnosti tetrabutylamoniumhydrogensulfátu.

R^-hodnota: 0,56 (silikagel s reverzní fází., methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

2) N-(3-Hydroxypropyl)-N-/trans-4-/2-(methoxykarbony!)e th.y 1/c.y kl ohexyl/-amin

R^-hodnota: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1 )

3) hydrochlorid methylesteru kyseliny //trans-4-/2-(methoxy karbonyl)e thyl/cyklohexy1/amino/oc t ové teplota tání: 166 až 168 °C

Hydrogenace za přítomnosti methanolické kyseliny chlorovodíkové.

R^-hodnota: 0,69 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak = 95:531)

-82Příklad XI

N- 3enzyl-N-/trans-4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/cyklohexyl/ethanolamin

6,2 g hydrochloridu N-/trans-4-/2-(methoxykaroonyl )ethyl/cytlohexyl/éenzylaminu, 12,8 g N-ethyl-diisopropylami nu a 5,0 g 2-bromethanolu se míchá 22 hodin při 100 ^QC a potom se ochladí. Rozdělí se mezi ethylacetát a vodu, vodná fáze se vytřepe ethylacetátem· a spojené ethylacetátové fáze:se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová fáze se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií' přes sloupec silikagelu methylenchloridem/ methanolem (9:1).

Výtěžek: 5,1 g (80 % teorie)

R^-hodnota: 0,67 (silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1 )

Analogicky příkladu XI se získají následující sloučeniny:

) N-(3-Hydroxypropyl)-N-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-benzylamin

R^-hodnota: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanal= 9:1 )

2) methylester kyseliny N-benzyl-//trans-4-/(2-methoxykarbonyl )ethyl/ oyklohexyl/amino/octové ^Rf- hodnota: 0,86 (silikagel, cyklohexan/ethylacetét = 3:7)

3) 3-ethyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin Rf-hodnota: 0,32 (silikagel, methylenchlorid/methanol =

95:5)

Příklad XII

Hydrochlorid N-/trans-4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/c.yklo-83hexyl/-benzylaminu

8,0 g hydrochloridu- methylesteru kyseliny 3-(trans4-aminocyklohexyl)propionové, 4,3 g benzaldehvdu a 5,0 ml triethylaminu ve 150 ml methanolu se hydrogenuje s 1 ,0 g Paney-niklu při 50 °C a tlaku vodíku 35Ό k?a 4 hodiny. Po ochlazení se odsaje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethvlacetát a vodu, vodné fáze se nastaví na pH 8-5 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší a odpaří na rotační odparce. Zbytek se suspenduje v diethyletheru a smísí se s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odsaje, promyje se diethyletherem a suší'.

Výtěžek: 7,4 g (66 teorie) teplota tání: 170 až 172 °C

Elementární analýza:

vypočteno 65,47 # 0, 8,4Q % H,. 4,49 & N, 11,37 Cl nalezeno 65,38 % 0, 8,44 3 H, 4,46 % N, 11,40 S Cl

Příklad XIII

Hydrochlorid methylesteru kyseliny (trans-4-aminocyklohexyl)oxyootové em

Ledovou lázní chlazený roztok/59,4 g terc.butylesteru kyseliny (trans-4-aminocyklohexyl)oxyoctové v 500 ml methanolu se zavádí jednu hodinu plynný chlorovodík a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Odpaří se dosucha, zbytek se rozetře s acetonem a pevná látka se odsaj-e a suší.

Výtěžek: 34,3 g (59 # teorie) teplota tání: 157 až 160 °C

-84Příklad XIV

2-(3-Trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin7-yl)-3,4-dihydro-2H,5H-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

a) Diamid kyseliny N-(2-chlorethyl )-N*-(3-trifluoracet.yl-2,3,4,5-tetrahyčro-l H-3-benzazepin-7-yl)-sírové

Ke směsi 7,6 g 7-acrino-3-trif luoracetyl-2,3,4,5tetrahydro-1H-3-benzazepinu a 7,7 ml N-ethyl-diisopropylaminu v 70 ml methylenchloridu se při -5 °C přikape 4,8 g /(2-chlorethyl)amino/sulfonylchloridu ve 30 φΐ methylenchloridu. Míchá se jednu hodinu při 0 °C a přes noc při teolotě místnosti. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyj-e vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou a ještě jednou vodou. Organické fáze se suší, odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu cyklohexanem/ethylacetátem (1:1).

Výtěžek: 7,8 g (72 % teorie) teplota tání : 128 až 130 °G

R^-hodnota: 0,64 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = :1 )

b) 2-(3-Trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin 7-yl)-3,4-dihydro-2H,5H-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

7,8 g sloučeniny z příkladu XlVa) se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu; a smísí s 2,5 g terč.butylátu draselného. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá 300 ml 15% vodného roztoku kyseliny citrónové a tři krát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší, odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu cyklohexanem/ethylacetátem (1:1).

-85Výtěžek: 2,1 g (30 % teorie) (teplota tání: 165 až 167 °C.)

R^-hodnota: 0,30 (silikagel, c.yklohexan/ethylacetát = 1:1)

Příklad XV (3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1K-3-benzazepin-7-yl )borová kyselina

K 7,1 g 7-jod-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3benzazepinu (R^-hodnota: 0,85 (silikagel, toluen/dioxan/ methanol/konc.vodný amoniak = 20:50:20:5), vyrobený z sloučeniny z přikladu VI reakcí s hydroxidem sodným/metha nolem a potom reakcí s formalinem/kyselinou mravenčí/ v 50 ml diethyletheru se přikape při -70 až -75 °G 17,7 ml 1 ,6í.í n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách míchání při -70 °G se přikape 5,7 ml triisopropylborátu ve 30 ml diethyletheru. -lichá se jednu hodinu při -75 °C, potom se ohřeje aa -50 °G a přidá se 70 ml vody. iiíché se jednu hodinu při ohřívání na teplotu místnosti, potom se oddělí vodná fáze. Vodná fáze se; upraví pomocí ledové kyseliny octové na pH 8 až 8,5, produkt se odsaje, promyje malým množstvím studené vody a suší se při 60 °G.

Výtěžek: 3,7 g (73 % teorie) teplota tání: 153 až 155 °C (suntruje při 148 °C) R^-hodnota: 0,80 (silikagel s reverzní fází, methanol/5^ vodný roztok chloridu sodného = 6:4).

Příklad XVI

-/2-(Ethoxykarbonyl)ethyl/-3-/4-(trifluormethylsulfonyloxy)fenyl/-imidazolidin-2-on

-S₆a) N- (2,2-Diethoxyethyl)-4-benzyloxy-anilin

Vyrobí se ze 4-benz.yloxyanilinu reakcí s bromacetaldehyd-dieth.ylacetalem za přítomnosti N-ethyidiisopropylaminu.

R^-hodnota: 0,42 (silikagel, cyklohexan/ethvlacetát = :15 )

b) N- (4-3enzyloxyfenyl)-N-(2,2-dietííoxyethyl )-N*-/2- (etho• xykarbonyl)ethyl/-moSovina

Vyrobí se z M-(2,2-diethox.yethyl)-4-benzyiox.yanilinu reakcí s /2-(ethoxykarbonyl) eth.yl/-isokyanátem.

R^-hodnota: 0,45 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = :1 )

c) 1 - (4-3enzyloxyf enyl )-3-/2- (ethoxykarbonyl )ethyl/-3Himidazol-2-on

Vyrobí se zpracováním N-(4-benzyloxyfenyl)-N-(2,2diethoxyethyl)-N*-/2-(ethoxykarbonyl)ethyl/-močoviny s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu’.

Teplota tání: 66 až 68 °G.

R^-hodnota: 0,41 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 1 :1 )

d) 1 -(4-Hydroxyfenyl )-3-/2-(ethoxykarbonyl)ethyl/-imida zolidin-2-on

Vyrobí se z 1 -(4-benzyloxyfenyl)-3-/2-(ethoxykarbonyl )ethyl/-3H-imidazol-2-onu katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia na uhlí v ethanolu při 40 °C

-87a tlaku vodíku 350 kPa.

-hodnota: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 100:2)

e) 1 -/2-(Ethoxykarbonyl)ethyl/-3-/4-(trifluormethylsulfonyloxy)-fenyl/-imidazolidin-2-on

Vyrobí se z 1-(4-hydroxyfenyl)-3-/2-(ethoxykarbonyl)ethyl/-imidazolidin-2-onu reakcí s anhydridem kvselin trifluormethansulfonové v pyridinu při 0 °C.

teplota tání: 81 až 83 °G

R^.-hodnota: 0,66 (silikagel, methylenchlorid/methanol 100:1)

Elementární analýza:

vypočteno 43,90 % C, 4,18 % H, 6,83 % N, 7,S1 % S nalezeno 43,92 % G, 4,20 % ff, 6,98% Ν’, 7,91 % S.

Příklad 1

- (1 -Aminoisochinolin-6-yl )-3-/4-(2-karboxyeth.yl )fenyl/imidazolidin-2-on x 1 voda x 1,2 kyselina octová

300 mg 3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-1-(l-chlorisochinolin-6-yl )-imidazolidin-2-ona;, 895 mg acetamidu a 524 mg uhličitanu draselného se dobře promísí ve třecí misce a potom se zahřívá pod dusíkem 3 hodiny za míchání na 200 °C. Po ochlazení se smísí s 20 ml vody a pH se upraví 1N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 8-9. Sraženina se odsaje a vícekrát se promyje vodou. Po sušení se sraženina suspenduje v 50 ml methylenchloridu/methanolu (4:1) a 30 minut se zpracovává ultrazvukem v ultrazvukové lázni. Sraženina se odsaje a zpracování s methylen-sschloridem/methanolem· v ultrazvukové lázni se dvakrát opakuje. Zbytek na filtru se míchá za mírného zahřívání ve směsi 30 ml methanolu s 10 ml ethylacetátu. Nerozpustný podíl se odfiltruje a matečný louh se odpaří dosucha. Zbytek se ještě jednou smísí s toluenem a odpaří. Potom se suší ve vakuu při 60 °C.

Výtěžek: 70 mg (20 % teorie) teplota tání: 250 °C

Rp-hodnota: 0,78 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% vodný roztok chloridu' sodného = S:4)

Elementární analýza:

vypočteno 60,25 % C, 5,79 % H, 12,01 % N nalezeno 60,20 % C, 5,43 % H, 11,54 % Ν'

Hmotové spektrum: M⁺ = 376

Příklad 2

3-/4- (2-Karboxyethyl)f enyl/-1 - (1 -chlorisochinolin-6-yl >imidazolidin-2-on g 1-(l-chlorisochinolin-6-yl)-3-/4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/fenyI/-imidazolidin-2-onu, 100 ml dioxanu, 80 ml vody a 8_r5 ml 1N hydroxidu sodného se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 9 ml 1N kyseliny chlorovodíkové', směs se odpaří a sraženina se odsaje. Produkt se promyje vodou a suší při 50 °C.

Výtěžek: 0,78 g (80 % teorie) teplota tání: 236 až 240 °C (rozkl.)

R^-hodnota: 0,36 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ ethylacetát - 20:1 :1 )

Analogicky příkladu 2 se získají následující sloučeniny:

-891 ) 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(isochinolin-6-yl)3H-imidazol-2-on teplota tání: 305 až 310 °G

R^-hodnota: 0,49 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1 )

Elementární analýza:

vypočteno 79,18 2 C, 4,77 »H, 11,69 2 N nalezeno 69,95 % C, 4,93 % H, 11,64 %N

2) 1-/4-(2-karboxyethyl)feny1/-3-(1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on R^,-hodnota: 0,44 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

Elemetární analýza:

vypočteno 67,54 % C, 6,21 % H, 11,25 % N nalezeno 67,58 % O, 6,42 % H, 11,23 & N

3) 1 -/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3- (2,3,4,5-tetrahydro1 H-3-benzazepin-7-yl)-3H-imidazol-2-on

4) 2-/trans-4-/2- (methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-5(2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-.yl )-3,4-dihydro2H,5H-1,2,5-thiadiazoI-1,1-dioxiď

Provedení v methanolu/hydroxidu sodném, výchozí materiál: sloučenina z příkladu 18.

R^-hodnota : 0,36 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

5) 3-/4-(2-karboxyethyi)fenyl/-1 -(2,3,4,5-tetrahydro11T-3-benzazepin-7-yl )-imidazolidin-2,4-dian

6) 1-/4-(2-karboxy-2-(n-butylsulfonylamino)-ethyl/-fenyl/

-903- (2,3,4,5-tetrahydro-»-1 H-3-benzazepin-7-yl>-imidazolidÍn-2-on

7) 1 -/4-(2-karboxy-2- (n-pentylkarbonylamino )-ethyl/fenyl/3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on

8) 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(5,6,7,8-tetrahydropvrido/3,4-d/pyrimidin-2-.yl)-imidazolidin-2-on

9) 1 -/4-/(karboxymethyl')sulfonyl/fenyl/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on

10) 1 -/(4-karboxy-1-piperidinyl)karbonylmethyl/-3- (2,3_r

4,5-tetrahydro-1 R-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on ) 1-/2-/(2-karboxyethyl)aminokarbonyl/ethyl/-3-(2,3,4,

5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on

12) 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(2,3,4,5-tetrahydro1 H-2-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on

13) 1-/4-(2-karboxyethyl)feny1/-3-(1 ,1-dimethy1-1,2,3,4tetrahydro-isochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on

Příklad 3.

-(1-Chlorisochinolin-6-yl)-3-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/ fenyl/-imidazolidin-2-on

2,2 g 1 -(isochinolin-N-oxid-6-yl)-3-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-onu a 25 ml fosforoxychloridu; se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Fosforoxychlorid se potom oddestiluje a zbytek se smísí s ledem.

-91pH směsi se nastaví na hodnotu 8-9 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu: sodného. Extrahuje se vícekrát methylenchloridem, odpaří a zbytek se přečistí chromatografií přes sloupec silikagelu; methylenchloridem/methanolear (20 :1 ).

Výtěžek: 1,0 g (43 % teorie)

R^-hodnota: 0,66 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1 )

Příklad 4

-(Isochinolin-6-yl)-3-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on

K roztoku 3,0 g N-(2-hydroxyethyl)-N*-(isochinolin6-yl)-N-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-močoviny a 2,0 g trifenylfosfinu ve 105 ml acetonitrilu; se při vnitř ní teplotě 42 až 52 °C přidá 1,31 ml diethylesteru kyseliny azodikarboxylovéve 36 ml acetonitrilu. Po 2 hodinách míchání při 45 °0 se ochladí na -5 °0 a míchá se další 2 hodiny. Sraženina se odsaje a promyje malým množstvím studeného acetonitrilu.

Výtěžek: 2,6 g (90 % teorie) teplota tání 213 až 215 °G

R^-hodnota: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 2C:1 :1 )

Analogicky příkladu 4 se získají následující sloučeniny:

) 1-(3-terc.butyloxykarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepin-7-yl)-3-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on teplota tání 165 až 167 °C

R^-hodnota: 0,77 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 9:1)

-922) 1-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin7-yl)-imidazolidin-2-on teplota tání 250 až 255 °C (rozkl.)

R^.-hodnota: 0,45 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = :1 )

3) 1-/4-/trans-2-(methoxykarbonyl)ethenyl/fenyl/-3-(3trif luoracet.yl-2,3,4,5_Ttetrahydro-1H-3-benzazepin-7. yl)-imidazolidin-2-on teplota tání 216 až 220 °C

R^-hodnota: 0,3θ (silikagel, cyklohexan/ezthy láce tát 1 :1 )

4) 1 -/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/3- (3-trifluoračety1=2,3,4,5-tetrah.ydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrimidin-2-on teplota tání 125 až 127 °C

R^.-hodnota: 0,54 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1 :2)

Příklad 5

-/Isochinolin-6-yl)-3-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/f enyl/-3H'-imidazol-2-on

7,3 g N-(2,2-diethoxyethyl)-N*-(isochinolin-6-yl)ΪΓ-/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/fen.yl/-moč oviny se míchá ve 35 ml kyseliny trifluoroctové 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se částečně odpaří a smísí s ledovou vodou. Zalkalizuje se za míchání a chlazení hydroxidem sodným, sraženina se odsaje a promyje se malým množstvím methanolu;. Produkt se potom rekrystaluje z methanolu. Výtěžek: 4,45 g (76 % teorie) teplota tání 158 až 161 °G

R_f-hodnota: 0,29 (silikagel, methylenchlorid/methanol 95:5)

-93elementární analýza:

vyoočteno 70,76 % C, 5,13 H, 11,25 % M nalezeno 70,52 % C, 5,08 % K, 11,35 % H

Analogicky příkladu 5 se získají následující sloučeniny:

) 1-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin7-yl)-3H-imidazol-2-on • Provedení zahříváním na 160 až 170 °C pro sušení, teplota tání 121 až 124 °C

Rj.-hodnota: 0,35 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)

2) 1 -/trans-4-//(methoxykarbonyl )methyl/oxy/c.yklohexyl/3-(3-trifluoraoetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl )-3H'-imidazol-2-on teplota tání 148 až 149 °C

Rj,-hodnota: 0,28 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan = 2:1 )

3) 1-/4-/2-(ethoxykarbonyl)-1-propyl/fenyl/-3-(3-trifluoracet.yl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl )3H-imidazol-2-on

R^.-hodnota: 0,32 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 2:1 )

4) 1-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/3-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)3H-imidazol-2-on

Rj.-hodnota: 0,30 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

-945) 1-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/cyklohexyl/-3(7-ethyl-ó,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazíno/2,3-d/azepin2-yl)-3H-imidazol-2-on teplota tání 135 až 136 °O elementární analýza;

vypočteno 64,61 % C, 7,78 X H, 16,38 X N nalezeno 64,82 % C, 7,84 X E, 16,27 X N

6) 1-/4-/2-(ethoxykarbonyl)-1-fenyl-ethyl/fenyl/-J-(3trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-J-benzazepin7-yl)-3H-imidazol-2-on

R^-hodnota 0,24 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 7:3)

7) 1 -/trans-4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/c.yklohexyl/-3(7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido/4,5-d/azepin-2-yl)-3H-imidazol-2-on teplota tání 131 až 134 °C

R^.-hodnota 0,38 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1 )

Příklad 6

-/4-/2-(Methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on-acetát

2,0 g 1-(isochinolin-6-yl)-3-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fen.yl/-3H-imidazol-2-onu v 50 ml ledové kyseliny octová se hydrogenuje s 0,5 g oxidu platičitého při teplotě místnosti a tlaku vodíku 350 kPa 40 minut. Katalyzátor se odfiltruje, odpaří se a zbytek se překrystaluje z methanolu.

Výtěžek 1,7 g (72 X teorie) teplota táni 170 až 173 °C (rozkl.)

Elementární analýza:

vypočteno 65,59 X 0, 6,65 X H, 9,56 X Ν' nalezeno 65,90 X C, 6,78 X H, 9,69 X N

-95R_p-hodnota: 0,30 (silikagel, toluer./dioxan/nethanol/ konc.vodný aminiak = 20:50:20:5) hmotové spektrum: M⁺ = 379

Analogicky příkladu β se získají následující sloučeniny:

) 1-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/3-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-imidazolidin2-on-acetát ) 1 -/trans-4- (2-karboxyethyl )cyklohex.yl/-3- (3-methyl2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dekahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) imidazolidin-2-ony-hydrochlorid ^ako výchozí sloučenina se použije sloučenina z příkladu 19.

Hmotové spektrum: = 405

Elementární analýza:

vypočteno 56',49 % C, 9,10% H, 8,59 % H, 9,79 * Cl nalezeno 56,63 % C, 8,81 % H, 8,60 % ΓΓ, 9,92 % Cl

3) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)caklohexyl/-3-(2,3,4,5,

5a,6,7,8,9,9a-dekahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazo lidin-2-on x 1,05 HC1 x 0,9 HgO

Provedení v dioxanu/vodš s katalyzátorem platina-rhodium. Jako výchozí sloučenina se použije sloučenina z příkladu 14(1 ).

Hmotové spektrum = 391 Elementární analýza:

vypočteno 59,43 % C, 9,03 % H, 9,45 % IT, 8,05 % Cl nalezena 59,49 % C, 8,83 % H, 9,35 % tf, 8,30 % Cl

-96Příklad 7

-/4-/2-(Isobutyloxykarbonyl)ethy1/fenyl/-3-(1,2,3,4tetrahydroisochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid x 1 voda

Suspenzí' 150 mg 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3(1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-onu ve 4,6 ml isobutanolu se nechá 30 minut procházet chlorovodík. iriíchá se přes noc při teplotě místnosti, smísí se a acetonem a sraženina se odsaje:. Produkt se suspenduje v acetonu, odsaje, promyje se acetonem a diethyletherem a suší.

Výtěžek: 140 mg (77 % teorie)

Elementární analýza:

vypočteno 65,56' % C, 7,04 £ H, 9,18 % N, 7,74 % Cl nalezeno 65,38 % C, 7,03 * H, 9,47 % N, 7,92 % Cl R^-hodnota: 0,19 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: M⁺ = 421

Analogicky příkladu 7 se získají následující sloučeniny:

) 1-/4-/2-(isopropyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-.yl )-imidazolidin-2-onhydrochlorid

Elementární analýza:

vypočteno 63,08 % C, 7,20 # h, 8,83 » N, 7,45 % Cl nalezeno 62,79 % C, 7,14 % H, 8,83 % R, 7,80 % Cl R^-hodnota : 0,21 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: M⁺ = 4^1

-972) 1 -/4-/2-(cyklohexyloxykarbonyl)ethyl/feny1/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-onhydrochlorid

3) 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/feny1/-3-(3~&ethyl2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazenin-7-yl)-imidazolidin2-on-hydrochlorid x 0,75 í^O teplota tání 248 až 250 °C elementární analýza vypočteno 63,01 & G_r 6,94 % H, 9,19 % N, 7,75 % Cl nalezeno 63,09 2 C, 6,98 % H, 9,22 % H, 7,88 £ Cl R^-hodnota: 0,28 (silikagel s reverzní fází', methanol/5& vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

4) 1-/4-/2-(ethoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-(3-®ethyl2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid

R^-hodnota: 0,22 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 53a vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

5) 1 -/4-/2-(isopropyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-(3methy1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)imidazolidin-2-on-hydrochlorid

R^,-hodnota: 0,19 (silikagel s reverzní fází', methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

-986) 1-/trans-4-/2-(isopropyloxykarbonyl)ethy1/cyklohexy1/3- (3-<nethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl )imidazolidin-2-on-hydrochlorid

Použití thionylchloridu a plynného chlorovodíku, teplota tání: > 250 °ů

3^,-hodnota: 0,17 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5% vodný roztok chloridu sodného =

6:4) elementární analýza:

. vypočteno 65,32 % C, 8,43 % H, 8,79 % N, 7,42 % Cl nalezeno 65,10 % C, 8,41 % H, 8,91 % N, 7,66 % Cl

7) 1 -/trans-4-/2-(ethoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3(3~methyl-2,3 ,.4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-.yl)imidazolidin-2-on-hycrochlorid

Použití thionylchloridu a plynného chlorovodíku, teplota tání: >250 °C

R^-hodnota: 0,24 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5% vodný roztok chloridu sodného =

6:4) elementární analýza:

vypočteno 64,71 % C, 8,25 H, 9,09 % N, 7,64 % Cl nalezeno 64,09 % C, 8,22 % H, 9,08 % N, 7,72 % Cl

8) 1 -/trans-4-/2- (methoxykarbonyl )eth.yl/cyklohexyl/-3(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl )imidazolidin-2-on-hydrochlorid

Použití thionylchloridu a plynného chlorovodíku, teplota tání: >250 °C

R^.-hodnota: 0,29 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného =

6:4) “99elementární analýza:

vypočteno 64,05 # 0, 8,04 % H, 9,34 £ N-, 7,88 ,¾ Cl nalezeno 64,10 ?5 C, 7,97% H, 9,52 % Ν', 8,11 ?ó Cl

9) 1-/trans-4-/2-(isopropvloxykarbcnyl)ethyl/cyklohexyl/3-(2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin- 7-vl)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď

Použití thionylchloridu a plynného chlorovodíku. R^-hodnota: 0,20 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

10) 1-/trans-4-/2-(ethoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yll-imidazolidin 2-on-hydrochlorid'

Použití thionylchloridu a plynného chlorovodíku. Rp-hodnota: 0,23 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:

vypočteno 64,05 % 0, S,06 % H, 9,34 % N, 7,88 % Cl nalezeno 63,77 % C, 8,23 % H, 9,07% N, 7,91 % Cl

1 ) 1-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/cyklohexyl/-3(2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-.yl )-imidazolidin-2-‘on-hydrochloriď

Použití thionylchloridu a plynného chlorovodíku. R^-hodnota: 0,26 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:

vypočteno 63,36 % C, 7,86 % H, 9,64 % N, 8,13 % Cl nalezeno 63,34* C, 7,88 % H, 9,73 % N, 8,11 % Cl

-100Příklad 8

1-/4-(2-Karboxyethyl)fenyl/-3-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on x 0,2 voda

350 mg 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-(1,2,

3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on-acetátu^;, 0,7 ml vody, 0,15 ml kyseliny mravenčí a 0,7 ml 37% vodného roztoku formaldehydu se míchá jednu hodinu při.

°C. Přidá se toluen a odpaří se. Smísí se s toluenem a znovu se odpaří. Zbytek se míchá se 2 ml tetrahydro furanu, 1 ml vody a 0,8 ml 4N hydroxidu sodného 2,5 dne při teplotě místnosti. Přidá se 220 mg chloridu amonného v 1 ml vody a 2 hodiny se míchá', ^eakční směs se čáatečně odpaří na rotační odparce, ochladí se ledem a odsaje se pevná látka. Pevná látka se promyje vodou, acetonem a diethyletherem a potom se suší.

Výtěžek: 220 ml (72 % teorie) teplota tání 245 až 248 ^QC elementární analýza:

vypočteno 68,98 % C, 6,68 % H, 10,97 % N nalezeno 68,91 % C, 6,69 h, 10,92 % PT

R^-hodnota: 0,41 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5% vodný roztok chloridu sodného =

6:4) hmotové spektrum: M⁺ = 379

Analogicky příkladu 8 se získá následující sloučenina:

) 1-/4-(karboxyethyl)fenyl/-3-(3-<aethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid x 1,5 vody

-101Závěrečné esterové štěpení se provede místo hydroxidem sodným ledovou kyselinou octovou/kyselinou chlorovodíkovou.

elementární analýza:

vypočteno 60,45 % C, 6,84 » H, 5,20 % N, 7,76 % Cl nalezeno 60,45 % C, 6,86 % E, 9,18 % N, S,09 % Cl R^-hodnota: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.·.vodný amoniak = 4:1:0,2) hmotové spektrum: M⁺ = 393

Příklad 9

-/4- (2-Karboxyethyl )f en,yl/-3- (2,3,4,5-tetrah.ydro-1 H3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on

800 mg 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3(2,3,4,5. tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-.yl )-imidazolidin2-on-hydrochloridu se míchá s 10 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1 0 ml ledové kyseliny octové'. Po 2 hodinách se ještě přidá jednou 5 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a 5 ml ledové kyseliny octové a míchá se přes nov při teplotě místnosti, ^eakční směs se odpaří, zbytek se suspenduje v 10 ml vody. Hodno ta pH se upraví 2N hydroxidem sodným na 6, pevná látka se odsaje, promyje se ledovou vodou a potom se suší. Výtěžek: 560 mg (79 % teorie)

R^-hodnota: 0,40 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5% vodný roztok chloridu sodného =

6:4) hmotové spektrum: M⁺ = 379

Analogicky příkladu 9 se získají následující sloučeniny:

) i-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(4aRS,6RS,8aRS)-1 ,2,3 4,4a, 5,6,7,8,8a-dekahydroisochinolin-6-yl )-imidazolidin-2-on-hydrochlorid — 102—

Izolace jako hydrochlorid.

R^.-hodnota: 0,41 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: Ε1⁺ = 371

2) 1 -/4-(2-karboxyethyl)feny1/-3-(3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď . R^.-hodnota: 0,36 (silikagel s reverzní fází', methanol/ 5¾ vodný roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: íí⁺ = 407

3) 1 -/4-(2-kar box.ye thyl )fen.yl/-3- (3-is opr opyl-2,3,4,5tetrah.ydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-onhydrochloričE

4) 1 -(2-karboxyethyl)-3-/4-(isochinolin-6-yl)fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď

5) 1-/4- (2-karboxyethyl )fen.yl/-3- (4,4-dimethyl-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď

6) 1 -/4-(2-karboxvethyl)fenyl/-3-(3-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-onhydrochlorid

R^-hodnota: 0,33 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného 6:4) hmotové spektrum: M⁺ = 435

-1037) 1-/4- (2-karboxyethyl )fenyl/-3- (1-amino-3,4-dihydroisochinolin-ó-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid

8) 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(2-methy1-3,4-dihydrochinazolin-7-yl )-imidazolidin-2-on-hydrochlorid

9) 1-/4- (2-karboxyethyl)fen.yl/-3-(4,4-dimethyl-3,4-dihydrochinazolin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď

10) 3-/trans-4- (2-karboxyethyl)cyklohexyl/-1 - (2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-.yl )-hydantoin-hydrochlorid' teplota tání: > 250 °C

R^.-hodnota: 0,36 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:

vypočteno 60,61 % C, 6,94 % H, 9,64 % N, 8,13 % Cl nalezeno 60,45 % C, 6,90 % ff, 9,61 % N, 8,28 % Cl

1 ) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(7-ethyl6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyridazino/2,3-d/azepin-2-yl) imidazolidin-2-on x 2 HCl x 0,9 Η₂θ teplota tání 283 až 286 °C

R^-hodnota: 0,46 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného 6:4) elementární analýza:

vypočteno 52,36 % C, 7,35 X Η, 13,88 % N, 14,05 % Cl nalezeno 52,70 % C, 7,44 % H, 13,86 » N, 14,01 X Cl

12) 1 -/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(3-ethyl2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-3H-imidazol2-on-hydrochlorid x 0,5 HgO

-104R^-hodnota: 0,38 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:

vypočteno 63,03 % G, 7,72 % H, 9,19 X N, 7,76 X Cl nalezeno 63,26 '6 C, 7,69 % H, 9,23 % N, 7,64 % Cl

13) 1-/trans-4-(2-karboxyeth.yl)cyklohexyl/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-hydantoin-hydrochloriď

Rj»-hodnota: 0,16 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc·.vodný amoniak = 80:20:2) elementární analýza:

vypočteno 60,61 % C, 6,94 3 H, 9,64 % N, 3,13/¾ Cl nalezeno 60,34 % G, 6,94 » H, 9,58 % N, 8,27¾ Cl

14) 1 -/trans:-4- (2-karboxyeth.yl )cyklohexyl/-3- (2,3,4,5tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-3,4,5,6-tetrahydro1 H-pyrimidin-2-on· σ 1,09 HC1 x: 0,7 HgO teplota tání: 230 až 235 °C

R^-hodnota: 0,40 (silikagel s reverzní fází/methanol/ 5¾ vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:

vypočteno 58,27 £ C, 7,71 % H, 8,36 % N, 12,33 % Cl nalezeno 58,04 % C, 7,70 % H, 8,82 % Pí, 12,43 % Cl

15) 1 - (2-karbox.yethyl )-3-/4- (3-oiethyl-2,3,4,5-tetrahydro1 H-3-benzazepin-7-yl)fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď teplota tání: 250 °C

R^-hodnota: 0,20 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

-10516) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexy1/-3-(6,7,8,9te trahydro-r5K-?yrimido/4,5-d/azepin-2-yl )-imidasolidin-2-on-hydrochlorid

R^-hodnota: 0,60 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného = o:4)

17) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrazino/2,3-d/azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid

18) 1-/trans-4-(2-karboxymethyl)cyklohexyl/-3-(5,7,8,9tetrahydro-5H-pyrido/2,3-d/azepin-2-yl)-imidazolidin2-on-hydrochlorid

19) 1 -/trans-4- (2-karboxyeth.yl)cyklohexyl/-3- (1 ,2,3,4tetrahydro-isochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď ) 1 -/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3- (2,3-dimethyl

3,4-dihydro-chinazolin-7-yl)-imidazoliďin-2-onhydrochloriď ) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(3-ethyl2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid teplota tání >270 °C

R^-hodnota: 0,35 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

22) 1-/trans- 4-(2-karbox.yethyl )cyklohexyl/-3-(3-propyl2.3.4.5- tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)—imidazolidin-1062-οη χ 1 ,07 KCl χ 1 K₂O teplota tání 250 °C

R^-hodnota: 0,32 (silikagel s reverzní fází, methanol/5;$ vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:

vypočteno 61,96 % C,, 8,33 % H, 6,67 % N, 7,83 % Cl nalezeno 62,10 % C, 8,14 $ ΓΓ, 8,77 % N, 7,94 % Cl

23) 1 -/trans-4- (2-karboxyethyl )cyklohex.yl/-3- (3-all.yl2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on x 1,1 HCl x 1,5 H₂0 teplota tání 250 °C

R^-hodnota: 0,30 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:

vypočteno 60,94 % C, 8,00 % H, 8,53 % N, 7,91 % Cl nalezeno 61,32 % C, 7,63 % fí_r 8,47 % Ν', 7,S2 £ Cl

24) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(3-isobutyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidín-2-on-hydrochloriď

25) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-/3-(2-hydroxyeth.yl )-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin- 7-yl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid teplota tání 257 až 260 °C

R^-hodnota: 0,46 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

26) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-/3-(karboxymethyl)-2,3,4,5-tetrahydro.1H-3-benzazepin-7-yl/-imi-107dazolidin-2-on-hydrochlorid teplota tání >280 °G

R^-hodnota: 0,39 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

27) 1-/trans-4-(2-karboxvethyl)cyklohexyl/-3-(3-benzyl2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď teplota tání: 250 °C

R^-hodnota: 0,21 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

28) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-/3-(cyklopropylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 g-3-benzazepin7-.yl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid teplota tání > 280 °C

R^-hodnota: 0,31 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

29) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(3-cvklopropy1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzapein-7-yl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid

30) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-/3-(cyklohexylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl/imidazolidin-2-on-hydrochlorid

31) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(3-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzapein-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď

-108Příklad 10

-/4-/2-(Methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yi)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď

2,3 g 1-(3-terč. butyloxykarbon.yl-2,3,4,5-te trahydro-1 H-3-benzazepin—7-yl )-3-/4-(2-Trnethoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-onu se míchá ve 30 ml methanolické kyseliny chlorovodíkové. 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozmíchá s ledovou vodou, odsaje, promyje malým množstvím methanolu a terč.butyl-methyletheru· a potom se suší.

Výtěžek: 1,8 g (90 % teorie) elementární analýza:

vypočteno 64,25 % G, 6,56 % H, 9,77% ff, 8,25 % Cl nalezeno 64,08 % C, 6,ó0 % ff, 9,92 % 2Γ, 8,51 % Cl R^-hodnota: 0,26 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5% vodný roztok chloridu· sodného =

6:4) hmotové spektrum: M⁺ - 393

Příklad 11

-/(4aRS,6RS,8aRS)-1,2,3,4,4a,5,o,7,8,8a-dekahydroisochinolin-6-yl/-3-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/imidazolidin-2-on-hydrochlorid

Ke 216 mg 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyi/fenyl/-3/(4aRS,6RS,8aRS)-2-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,Qa-dekahydroisochinolin-6-yl/-imidazolidin-2-onu a 185 mg 1,8bis (dimethylamino )-rnaftalenu v 5 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 0,09 ml 1-chlore thylesteru kyseliny chlor mravenčí.', minut se míchá při teplotě místnosti a potom 2,5 hodiny pod refluxem. ^eakční směs se odpaří', zbytek se smísí

-109s 1 0 ml methanolu a 3 hodiny se zahřívá pod refluxem. Reakční směs se okyselí methanolickou kyselinou chlorovo dikovou, odpaří a přečistí chromatografií přes sloupec silikagelu' meth.ylenchloridem/methanolem (92:8).

Výtěžek: 200 mg (87 % teorie)

R^-hodnota: 0,35 (silikagel s reverzní fází, methane!/

5# vodný roztok chloridu sodného =

6:4)

Příklad 12

-/4-/2-(Methox.ykarbonyI)ethyl/fenyl/-3-/(4aRS,6R3,8aRS)

2-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroisochinolin6-yl/-imidazolidin-2-on

950 mg 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3/(4aRS,6RS,8aRS)-2-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroisochinolin«.6-yl/-3H-imidazol-2-onu v 50 ml ledové kyseliny octové' se hydrogenuje za přítomnosti palladia na aktivním uhlí 5 hodin za tlaku vodíku 350 k?a při teplotě místnosti a potom 5 hodin při 50 °C. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se krátea zahřívá s terč.butyImethyletherem, potom se za míchání ochladí. -?evná látka se odsaje, prómyje terč. buty lmethyl etherem? a suší.

Výtěžek: 300 mg (31 teorie) teplota tání 155 až 157 °C

Rjc.-hodnota: 0,29 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5¾ vodný roztok chloridu sodného =

6:4)

Analogicky příkladu 12 se získají básledující sloučeniny

-1 ΙΟΙ ) 1-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/c.yklohexyl/-3(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin7-yl)-imidazolidin-2-on teplota tání 1ó5 až 165 °C

R^-hodnota: 0,44 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)

2) 1 -trans-4-//(methoxykarbonyl)methyl/oxy/cyklohexyl/3-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on teplota tání' 146 až 147 °G

R^.-hodnota: 0,62 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan = 3:1 )

3) 1 -/4-/2-(ethoxykarbonyl)-1-propyl/fenyl/-3-(3-trifluaracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-3-benzazepin- 7-yl )3H-imidazolidin-2-on

R^-hodnota: 0,32 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 2:1 )

4) 1-/2-/4-(methoxykarbonyl)fenyl/ethyl/-3-(3-trifluorace t.yl-2,3,4,5. tetrahydro-1 H-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on teplota tání 143 až 144 °C

R^-hodnota: 0,46 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = :1 )

5) 1 -/trans-4-/2-(methoxykarbonvl)ethyl/cyklohexyl/-3(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď teplota tání: od 230 °C (rozkl.)

R^-hodnota: 0,22 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

-1 1 16) 1-/trans-4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/cykl ohex.y 1/3- (7-ethyl-6,7,6, 9-tetrah.ydro-5H-pyrazino/2,3-d/azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on teplota tání 136 až 138 °C

R^-hodnota: 0,33 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1 )

7) 1 -/4-/2-(ethoxykarbonyl)-1-fenyl-ethyl/fenyl/-J-(3trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-7-yl )imidazolidin-2-on

R^.-hodnota: 0,22 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 7:3)

Příklad 13

-/4-/2- (Me thoxy karbonyl) e thyl/f en.yl/-3-/ (4aRS, 6RS, 8aRS) 2-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroisochinolin6-yl/-3H-imidazol-2'^;-on

K 6,9 g /4aRS, 6RS,8aR3)-6-/(2,2-dimethoxyethyl)amino/ -2-methyl-1,2,3,4,4a,5,6 _ř7,8,8a-dekahydroisochinolinu ve 30 tul dioxanu· se přidá 6,4 g 4-/2-(methoxykarbonyl)eth.yl/-f enylisokyanátu a 2 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, vyjme do 100 ml. methanolu·, smísí s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou, a 20 minut se zahřívá pod refluxem. Reakční směs se odpaří a zbytek se smísí s 200 ml vody. Sraženina se odsa je a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se odlaží. Vodná fáze se zalkalizuje vodným roztokem uhličitanu draselného a vícekrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, suší a odpaří.

Surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci

-1 12oxidu hlinitého (bázického) ethylacetátem a ootom se rozetře s terč.butylmethyletherem.

Výtěžek: 1,03 g (9 % teorie)

R^-hodnota: 0,55 (silikagel, toluen/dioxan/methanol/ konc.vodný amoniak 20:50:20:5)

Analogicky příkladu 13 se získají následující sloučeniny :

) 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-/(4aRS,6SR, 8aRS)-2-meth.yl-1 ,2,3,4,4a, 5,6,7,S,Sa-dekah.ydroisochinolin-ó-yl/-3H-imidazol-2-on x 0,3 vody teplota tání 140 až 145 °C elementární analýza:

vypočteno 68,56 % C, 7,91 % H, 10,43 % N nalezeno 68,49 % C, 7,97 % ff, 10,51 % N

2) 1-/2-/4-(methoxvkarbonyl)fenyl/ethyl/-3-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl )3H-imidazol-2-on

Amin a isokyanát se míchají v dioxanu nejprve při teplotě místnosti a potom na parní lázni. Zpracování s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou odpadá. Použitý /2-/4-(methoxykarbonyl)fenyl/ethyl/-isokyanát se získá reakcí odpovídajícího amin-hydrochloridu· s fosgenem.

teplota tání 165 až 167 °C

R^-hodnota: 0,31 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)

Příklad 14

4-/4-/2-(Karboxyethyl)fenyl/-5-methyl-2-(2,3,4,5-tetra-113h.ydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-4H-1 ,2,4-triazol-j-onhydrochlorid-hydrát

410 mg- 4-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyi/fenyl/-5methyl-2-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepin-7-yl )-4H-1,2,4-triazol-3-onu se s 10 ml ledové kyseliny octové a 10 ml polokoncentrovaná kyseliny chlorovodíková 7 hodin míchá při 90 °C. Po ochlazení se odpaří, zbytek se rozmíchá s vodou, odsaje a promyje se vodou a acetonem.

Výtěžek: 240 mg (57 X teorie) teplota tání: ,>250 °C

R^-hodnota: 0,43 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5¾ vodný roztok chloridu sodného 6:4) elementární analýza:

vypočteno 59,12 % G, 6,09 % H, 12,53 % N, 7,93 % Cl nalezenu 58,96 % C, 6,13 % H, 12,31 % R, 7,74 % Cl

Analogicky příkladu 14 se získají následující sloučeniny:

) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-onhydrochlorid teplota tání 7250 °C

R^-hodnota: 0,46 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5# vodný roztok chloridu sodného = 6-:4) elementární analýza:

vypočteno 62,62 % C, 7,64 % Η, 9,98 % R, 8,40 % Cl nalezeno 62,24 » C, 7,67% R, 10,01 % N, 8,86 £ Cl

2) 1-/trans-4-(2-karboxye thyl )c.yklohex.yl/-3-(1 ,2,3,4,

5,6-hexahydro-3-benzazocin-8-yl)-imidazolidin-2-onhydrochlorid

-1143) 2-/4-(2-karboxyethyl )fenyl/-4-(2,3,4,5-tetrah.ydro1H-3-benzazepin-7-yl)-4H-1,2,4-triazcl-3-on-hycrochlorid

4) 4-/4—(2-karbox.yethyl )fenyl/-5-feny 1-2- (2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepin-7-yl)-4H-1 ,2,4-triazol-3-onhydrochlorid⁷ ) 4-/4- (2-karboxyeth,yI )fenyl/-2- (2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-5-trifluormethyl-4H-1,2,4triazol-3-on-hydrochlorid

6) 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(2,3,4,5-tetrahydro1 H-3-benzazepin-7-.yl )-3,4,5,6-tetrah.ydro-1 H-pyrimidirt 2-on-hydrochlorid

7) 4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-ethyl-2-(2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-.yl)-4H-1 ,2,4-triazol-3-onhydrochlorid

8) 5-/4- (2-karboxyethyl )f enyl/-4-methyl-2- (2,3,4,5-tetra· hydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-4H-1 ,2,4-triazol-3-onhydrochlorid

9) 4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-methyl-1-(1,2,3,4-tetra hydroisochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid ) 2-/trans-4-(2-karboxyethyl)c,yklohexyl/-4-(2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl )-2H,4H-d ,2,4-triazol3,5-dion-h.ydrochlorid ) 1-/3-(2-karboxyethyl )fenyl/-3-(2,3,4,5-tetrahjřdro1 H-3-benzazepin-7-yl )-imidazolidin-2-on-hydrochloriď

-11512) 1 -/4-(karboxymethyl)fenyl/-3-(2,3,4,5-tetrahydro1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď

2-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-(2,3,4,5oetrahydrc-1 H-2-c~nzaze-in-7-yi)-3,4-dihydro-2H, 5H1 ,2,o-thiadiazol-1,1-dioxiď

R^-hodnota: 0,50 (silikagel s revizní fází, methanol/ 5½ vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

14) 1-/4-(2-karboxy-1-oktyl)fenyl/-3-(2,3,4,5-tetrahydro 1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď

5) 2-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-4-(2,3,4,5tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-1-methyl-2K,4H_ 1,2,4-triazol-3,5-dion-hydrochloriď

16) 1-/4-(3-karboxypropyl)fenyl/-3-(2,3,4,5-tetrahydro1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď

17) 1-(5-karboxypentyl)-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1Ηχ3benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrcchloriď

18) 1-/4-(2-karboxyethyl)-2-fluor-fenyl/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-onhydrochlorid

19) 1-/4-(2-karboxyethyl)-3-methyl-fenyl/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-onhydrochlorid ) 1 -/tran'S-4-/(karboxymethyl)oxy/oyklohexyl/-3- (2,3,4,

5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2on-hydrochlorid

-116teplota tání: 316 až 317 °G (rozkl.)

R^-hodnota: 0,66 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5% vodný roztok chloridu sodného =

6:4) elementární analýza:

vypočteno 59,50 % C, 7,13 % H, 9,91 % N, 8,36 % Cl nalezeno 59,26 % C, 7,13 % H, 9,94 % Jí, 8,44 % Cl

21) 1-/4-(trans-2-karboxyethenyl)fenyl/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin2- on-hydrochlorid

R^-hodnota: 0,64 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: M⁺ = 377

22) 1-/4-(2-karboxy-1-propyl)fenyl/-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-onhydrochloriď x H^O

R^-hodnota: 0,34 (silikagel s reverzní fází, methanal/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:

vypočteno 61,66 % G, 6,71 % ΓΓ, 9,38 % Ν', 7,91 % Cl nalezeno 61,56 Tb C, 6,75 % H, 9,30 % N, 8,14% Cl

23) 1 -trans-4-(2-kar boxy e thyl )cyklohex.yl/-3- (2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl )-3H-itai<3azol-2-onhydrochloriď

24) 1 -/trans-4- (2-kar box.ye thyl )cyklohexyl/-3- (2,3,4,5tetrahydro-1H-2-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-onhydrochloriď

25) 2-/trans-4-(2-karbox.yethyl)cyklohexyl/-4-(2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-.yl/-4H-1 ,2,4-triazol3- on-hydrochlorid

-117Provedení s 2ΡΓ kyselinou chlorovodíkovou.

Výchozí materiál: sloučenina z příkladu 18(1) teplota táni >220 °C

R^-hodnota: 0,50 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:

vypočteno 59,92 % C, 6,94 % H, 13,31 N, 8,42 % Cl nalezeno 60,03 % C, 6,99 % H, 13,32 % ΡΓ, 8,46 % Cl ) 2-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-4-(2,3,4,5tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H1 ,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď

2?) 2-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-(2,3,4,5tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-fenyl-4H-1,2,4triazol-3-on-hydrochlorid

28) 4-/trans-4-(2-karboxye thyl)cyklohexyl/-2-(2,3,4,5tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-4K-1,2,4-triazol3-on-hydrochlorid teplota tání >240 °C

R^-hodnota: 0,64 (silikagel s reverzní fází', methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

29) 4-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-2-(2,3,4,5te trahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl )-5-meth,yl-4H-1 ,2,4triazol-3“on-h.ydrochlorid

Rf-hodnota: 0,48 (silikagel s reverzní fázi, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

-118elementární analýza;

vypočteno 60,75 X C, 7,18 X K, 12,88 X xV, 8,15 X Cl nalezeno 60,54 X C, 7,25 X H, 12,68 X N, 8,54 X Cl

30) 4-/trans-4-(2-karboxyethyi)cyklohexyl/-2-(2,3,4,5tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď ) 1-/4-(2-karboxy-1-fenyl-ethyl)fen.yl/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-onhydrochlorid

R^.-hodnota: 0,31 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5X vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

32) 1 -/1 -(2-karboxyethyl)piperidin-4-yl/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-onhydrochloriď

33) 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/2-(2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)ethyl/-imidazolidin-2-onhydrochlorid

34) 1-/2-(4-karboxyfenyl)ethyI/-3-(2,3,4,5-tetrahydro1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď x h₂o

R^-hodnota: 0,40 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5X vodný roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: M⁺ = 379 elementární analýza:

vypočteno 60,89 X C, 6,50 X Η, 9,β8 X N, 8,17 X Cl nalezeno 60,5? X C, 6,62 X H, 9,77 X N, 8,22 X Cl

-119Příklaď 15

4-/4-/2- (Jíethoxvkarbonyl )ethyi/fenyl/-5-methvl-2- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazeoin-7-yl)-4H1 ,2,4-triazol-3-on

1,6 g 7-jod-3-trifluoracetyl-2,J,4,5-tetrahydro1H-3-benzazepinu, 1,1 g4-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fen.yl/-5-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-3-onu, 0,19 ml tris-/2(2-methoxyethoxy)-ethyl/-aminu, 130 mg chloridu mědného, 130 mg jodidu měďného a 1,1 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 30 ml dimethylformamidu 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchloriď. Pevná látka se odsaje, organická fáze se oddělí, promyje se vodou, suší, filtruje a odpaří na rotační odparce. Zbytek se přečistí chromatograf ií na sloupci silikagelu· cyklohexanem/ethylacetátem 1:1.

Iřýtěžek: 340 mg (16 % teorie) teplota tání: 160 - 162 °C

Rp-hodnota: 0,51 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =

1:1)

Analogicky příkladu 15 se získají následující sloučeniny:

) 4-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/-cyklohex.yl/-2(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on teplota tání 175 až 177 °C

R^-hodnota: 0,50 (silikagel, methylenchloriď/ethanol = 90:10)

2) 4-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-2(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin7__yl)_4H-1,2,4-triazol-3-on

R_f-hodnota: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 100:1 )

-1 20Příklad 16

-/trans-4-/2-(Hethoxykarbony1)ethyi/cyklohexyl/-3- (3trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro. 1 E-3-benzazepin-7-yl )hydantoin

Ke 4,1 g (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H3-benzazepin-7-yl)-isokyanátu a 3,7 g //trans-4-/2-(metho xykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/aminc/-octové kyseliny-methyl esteru-hydrochloridu v 50 ml acetonitrilu se přidá 3,2 mí N-ethyl-diisopropylaminu a míchá se 2,5 dne při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, zbytek se vyjme do ethylacetátu: a promyje se vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší, odpaří a zbytek se krystaluje s malým množstvím methanolu na ledové lázni. Produkt se odsaje, promyje studeným methanolem a suší. Výtěžek: 4,1 g (56% teorie) teplota tání 118 až 120 °C

R^-hodoota 0,85 (silikagel, ethylacetát)

Příklad 17

-/trans-4-/2-(Isopropoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3(3-prop.yl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yli-imidazolidin-2-on-hydrochlorid

230 mg 1-/trans-4-/2-(isopropoxykarbonyi)etnyi/cyklo iiexyl/-3- (3-ailyi-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrocnloridu se hydrogenujev 10 ml isopropanolu při 30 °C a tlaku vodíku 350 kPa za přítomnosti 50 mg 10% palladia na aktivním uhlí 6 nodin. Katalyzátor se odsaje a filtrát se odpaří.

výtezek 240 mg

R^-nodnota 0,55 (silikagel, methylenchlond/metnanol/ konc.vodný amoniak = 95:5:1)

-121Příklaa 18

2- /trans-4-/2- (lletňoxykaroonyi )etnyi/cyklohexyl/-5- (3tnf iuoracetyi-2,3,4,b-tetranycro-1 H-3-benzazepin-7-yí J3,4-tíihydro-2H,5H-1 ,2,5-tniadiazol-ι , i-dioxid

K 1,25 g 2-(3-tnriuoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H3- benzazepin*<7-yl )-3,4-dmydro-2H, 5 H-1 ,2,b-tniaciazol1,i-dioxiau, 0,ó4 g 3-(cis-4-hydroxycyklohexyl)propionové kyseliny-methylesteru (R^-hodnota:0,58, cyklohexan/ ethylacetát = 1:1), izolováno- z cis/trans-směsi chromatograf ií na sloupci silikagelu s c.yklohexanem/ethylacetátem (1 :1 )/ a 0,90 g- trif enylf osf inu ve 2 ml acetonitrilu se přikape 0,54 ml diethylesetru kyseliny azodi|arboxylové. Ještě jednou se přidá 1,5 g 3-(cis-4-hydroxycyklohexyl)propionové kyseliny-methylesteru jakož i směs 0,90 g trifenylfosfinu a 0,54 ml diethylesteru kyseliny azodikarboxylov.é ve 2 ml acetonitrilu-. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se ještě jednou přidá směs 0,S0 g trifenylfosfinu a 0,54 ml diethylesteru kyseliny azodikarbox.ylové. Po míchání při teplotě místnosti přes noc se odpaří na rotační odparce a zbytek se přečistí chromatografií přes sloupec silikagelu· c.yklohexanem/ethylacetátem/methylenchloridem 1:1:1).

Výtěžek 700 mg (38 % teorie) teplota tání 169—173 °C

R^.-hodnota 0,61 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methy»lenchlorid= 1:1:1)

Analogicky příkladu 18 se získá následující sloučeniny ϊ

-1221 ) 2-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-cyklohexyl/-4(3-terč. butyloxykarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 K-3benzazepin-7-yl)—4H—1,2,4-triazol-3-on teplota tání 162 až 154 °G

R^-hodnota: 0,43 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/ methylenchlorid= 1:1:1)

Příklad 19

-/trans-4- (2-Kar boxy ethyl )cyklohexyl/-3- (3-meth.yl-2,3 ,4,5-tetrahydr0-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin2-on-hydrochlorid

Ke směsi 5,0 g 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-vl-imidazolidin-2-on-hydrochloridu·, 4,5 ml kyseliny mravenčí,

3,6 ml přibližně 37% vodného formaldehydu a 20 ml vody se za chlazení ledem přidá 2,Q g hydrogenuhličitanu; sodného a potom se zahřeje na 65 Po 8 hodinách se ochladí, míchá se přes noc a směs se odpaří na rotační odparce. Zbytek se míchá s vodou a opět se odpaří. Potom se zbytek znovu míchá s vodou a upraví na pH 1 kyselinou chlorovodíkovou. Odpaří se na rotační odparce, zbytek se rozmíchá s malým množstvím vody a odsaje. Filtrační koláč se míchá s acetonem, produkt se odsaje, promyje se acetonem a suší ve vakuu.

Výtěžek 3,7 g (71 % teorie) teplota tání 292 až 295 °C (rozkl.)

R^-hodnota: 0,38 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5% vodný roztok chloridu sodného =

6:4)

Analogicky příkladu 19 se získají následující sloučeniny i

-1231 ) 1-/trans-4-/(karboxymethyl)oxy/cykiohexyl/-3-(3methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin- (-yl)-imidazolitíin-2-on-hydrochlorid x NaCI x 0,5 Η~Ο R^-hodnota: 0,62 (silikagel s reverzní fází', methanol/

5?á vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:

vypočteno 52,28 % C, 6,58 X H, 8,31 3 N, 13,49 X Cl nalezeno 52,28 & C, 6,6S % H, 8,33 % N, 14,03 % Cl ) 1 -/4-(2-karboxy-1-propyl)fenyl/-3-(3-caethyl-2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-onhydrochlorid x 0,5 I^O

R^-hodnota: 0,29 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5¾ vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:

vypočteno 63,53 % C, 6,90 % H, 9,28 % N, 7,83 % Cl nalezeno 63,32 % C, 6,99 % H, 9,32 % N, 7,81 % Cl

3) 3-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-1-(3-methyl2,3,4-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-,yl )-hydantoinhydrochlorid teplota tání: 250 °C

R^-hodnota: 0,32 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného= 6:4) elementární analýza:

vypočteno 61,39 % C, 7,17 % ff, 9,34 % N_ř 7,88 % Cl nalezeno. 61,39 % C, 7,25 % H, 9,37 % N, 7,92 % Cl

4) 1 -/trans-4- (2-kar boxye thyl) cyklohexyl/-3- (3-niethyl2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-hydantoin-124hydrochlorid

R^-hodnota: 0,37 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.vodný amoniak = 80:20:2) elementární analýza:

vypočteno 61,39 » C, 7,17 % H, 9,34 3 N, 7,83 % Cl nalezeno 61,11 % C, 7,26 % H, 9,36 % N, 7,86 % Cl

5) 2-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-4-(3-®ethvl2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-1-methy12H,4K-1,2,4-triazol-3,5-dion-hydrochloriď

6) 2-/trans-4- (2-karboxyethyl )cyklohex,yl/-4- (3-methyl2.3.4.5- tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl )-4H-1 ,2,4triazol-3-on-hydrochlorid' x 1,1 voda teplota tání: >220 °C

R^-hodnota: 0,48 (silikagel s reverzní fází, methanol/ % vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:

vypočteno 58,10 % C, 7,36 % H, 12,32 % N, 7,80 % Cl nalezeno 58,07 % C, 7,36 % H, 12,28 % N, 7,83 % Cl

7) 2-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexal/-4-(3-methyl2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid

8) 2-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-4-(3-methyl2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)-5-fenyl-4H1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid

-1259) 4-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-2-(3-methyl2,3,4, 5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-.yl )-4H-1 ,2,4triazol-3-on-hydrochlorid

O) 4-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-2-(3-methvl2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl4-5-methyI4H-1,2,4-triazol-3-on x 1,1 HCl x 0,2 H^O teplota tání 238 až 240 °C

R^.-hodnota 0,37 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:

vypočteno 60,55 % C, 7,40 % H, 12,28 % N, 8,55 % Cl nalezeno 60,68 % C, 7,53 % H, 12,31 % N, 8,36 % Cl

1) 4-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-2-(3-methyl2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-fenyl-4H1 ,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid

12) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(3-methyl2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-3,4,5,6tetrahydro-1 H-pyrimidin-2-on x 1,0? HCl x 0,3 teplota tání: 237 až 240 °C

R^-hodnota: 0,37 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného 6:4) elementární analýza:

vypočteno 63,04 % C, 8,07 % H, 9,18 % N, 8,14 % Cl nalezeno 62,57 % C, 8,05 % H, 9,15 % N, 8,16 % Cl

-12613) 1r/4-(2-karboxy-1-fenyl-ethyl)fenyl/-3-(3-methyl2.3.4.5- tetrahydro-1 K-3-benzazepin- 7-yl)-imidazolidin2-on-hycrochlorid

14) 1 -/1 - (2-karboxyethyl )piperidin-4-.yl/-3- (3-methyl-2,3 ,

4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepín-7-yl)-imiaazolidin2-on-hydrochlorid

15) 1 -(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/2-(3-methyl-2,3,4,

5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl/-imidazolidin-2-onhydrochloriď

16) 1-/2-(4-karboxyfenyl)ethyl/-3-(3-methy1-2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-onhydrochlorid

17) 1-/trans-4- (2-karbox.yethyl)cyklohexyl/-3-(7-methy16.7.8.9- tetrahydro-5H-pyrimido/4,5-d/azepin-2-yl)imidazolidin-2-on-hydrochloriď

R^-hodnota: 0,56 (silikagel s reverzní fází, methanol/ % vodný roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: M⁺= 401

18) 1 -/trans-4- (2-karbox.yethyl )c.yklohexyl/-3- (7-methyl6.7.8.9- tetrahydro-5H-pyrazino/2,3-<2/azepin-2-yl )imidazolidin-2-on-hydrochlorid

19) 1-/trans-4-(2-kar boxye thyl)cyklohexy1/-3-(7-me thyl6.7.8.9- tetrahydro-5H-pyrido/2,3-d/azepin-2-yl>imidazolidin-2-ctn-hydrochloriď

20) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(2-methyl1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid

-12721 ) 1-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(2-methyl2.3.4.5- tetrahydro-1 H-2-benzazepin-7-.yl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid

22) 1-/trans-4-(2 -karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(3-methyl¹ ,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-8-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid

23) 2-/trans-4- (2-karboxyethyl )c.yklohexyl/-4- (3-methyl2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-2H, 4H-1,2,4triazol-3,5-dion-hydrochlorid

Příklad 20

- (3-(Ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)3-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on

600 mg 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin2-on-hydrochloridtr a 128 mg hydridu sodného (55% v paraflaickém oleji) se zpracovává v 15 ml dimethylformamidu 2,5 hodiny v ultrazvukové lázni. Přidá se 125 /ul ethyljodidu a zpracovává se další 2,5 hodiny. Reakční směs se smísí s vodou (50 ml), sraženina se odsaje, promyje se vodou a suší.

Surový produkt se přečistí chromatografii přes sloupec silikagelu? methylenchloridem/methanolem/konc.vodným amoniakem (9:1:0,1).

Výtěžek 168 až 170 °C teplota tání 168 až 170 ^GC

R^rhodmotá: 0,45 (silikagel, methylencfaioriď/methanol/ konc.vodný amoniak = 4:1:0,2)

Analogicky příkladu 20 se získají následující sloučeniny :

1) 1-(3-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)3-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin2-on

-128R^-hodnota: 0,64 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc. vodný amoniak = 4:1:0,2) ) 1 -/trans-4-/2- (isopropoxykarbonyl )ethyl/c.yklohexyl/3-3-allyl-2,3,4,5-te trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)imidazolidín-2-on-hydrochlorid

Provedeni s allylbromidem/N-ethyl-diisopropylaminem v acetonitrilu'.

R^-hodnota: 0,63 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak = 95:5:1)

3) 1 -/trans-4-/2- (methoxykarbonyl) ethyl/c.yklohexyl/-3(3-benzyi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl )imidazolidin-2-on-hydrochlorid

Rf-hodnota: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)

4) 1 - /trans -4-/2- (me thoxykaJxbonyl) e thyl/cy kl ohexy1/-3/3-(cyklopropyImethy1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin- 7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrojodiď

Provedení v acetonitrilu s cyklopropylmethylbromidem za přítomnosti jodidu sodného a N-ethyl-diisopropylaminu.

teplota tání 225 až 230 °C (rozkl.)

R_f-hodnota: 0,72 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak = 90:10:2)

5) 1-/trans-4-/2-(me thoxykar bony1)e thy1/oyklohexy1/-3/3- (2-hydroxyethy1)-2,3,4,5-te trahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl/-Ímidazolidin-2-on-hydrojodid

Provedení v acetonitrilu se 2- bromethanolem za přítomnosti jodidu sodného a N-eth,yl-diisopropylaminu.

-129teplota tání : :-.-200 °C

R^-hodnota: 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.vodný amoniak = 90:10:2)

6) 1-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3/3-(methoxykarbonylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepin-7-yl/-imidazolidin-2-on

Provedení v acetonitrilu s methylesterem kyseliny

2-bromoctové za přítomnosti jodidu sodného a N-ethyldiisopropylaminu. izolace volné báze.

teplota tání 127 až 129 °C

R^-hodnota: 0,28 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

Příklad 25

3-/trans-4-/2-(Methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-1(2,3,4,5-te trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-hydantoinhydrochlorid

920 mg 3-/trans-4-/2—(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-1-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepin-7-yl)-hydantoinu v 50 ml methanolu se nechá procházet 10 minut pl.ynný-chlorovodík a potom se 5 hodin zahřívá pod refluxem. Ochladí se, produkt se odsaje, promyje se methanolem a diethyletherem a suší se při 80 °C. Výtěžek: 770 mg (95 % teorie) teplota tání: 250 °GR^-hodnota: 0,23 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

Analogicky příkladu 21 se získají následující sloučeniny:

) 1-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3(2,3,4,5-tetrahydro-1 ff-3-benzazepin-7-yl)-hydantoin-130hydrochlorid teplota tání >250 °C

R^-hodnota: 0,43 (silikagel s reverzní fází, methanol/ 5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:

vypočtena 61,39% C, 7,17 % H, 9,34% ÍT, 7,88% Cl nalezeno 61,10 % C, 7,21 % H, 9,29 % N, 8,03. % Cl > 1 -/trans-4-/2- (me thoxykarbonyl )eth.yl/cyklohexyl/-3(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-3 ,4,5,6tetrahydro-1H-pyrimidin-2-on-hydrochloriď

R^-hodnota: 0,31 (silikagel s reverzní fází, methanol/

5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

Příklad 22

3-/trans-4-/2- (Methoxykarbonyl )ethyl/-cyklohexyl/-1 - (3-tri fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-T-yl)hydafttoin

Ke 2,1 g N-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-N'-/(benzyloxykarbonyl)methyl/-N*-(3-trifluoracetyl- 2 ,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-močoviny ve 2? ml vroucího toluenu: se přidá 40 mg terč.butylátu draselného a 30 minut se zahřívá pod refluxem. Reakční směs se ochladí několika kapkami ledové kyseliny octové, odpaří- a přečistí chromatografií přes sloupec silikagelu! cyklohexanem/ethylacetátem (8:2 až 7:3) jakož i krystalizací z methanolu.

Výtěžek:: 0,95 g (55 % teorie) teplota tání: 132 až 134 °G

-131R^-hodnota: 0,59 (silikagel, vyklohexan/ethylacetét = :1 )

Příklad 23

-/trans-4-/2- (Methoxykarbonyl )ethyl/c,yklohexyl/-3- (6,7,

8,9-tetrahydro-5H-pyrimido/4,5-d/azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on

1,0 g 1-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3-(7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido/4,5-á/azepin~2-yl)-3H-imidazol-2-onu se hydrogenuje v 15 ml methanolu za přítomnosti 500 mg palladia na aktivním uhlí (10% palladium) 17 hodin při teplotě místnosti a tlaku vodíku 350 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří* Zbytek se použije přímo pro výrobu sloučeniny v příkladu 9(16).

R^-hodnota: 0,44 (silikagel s reverzní fází, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)

Analogicky příkladu 23 se získá následující sloučenina:

) 1-/trans-4-/2-(Methoxykarbonyl )ethyl/cyklohex.yl/-3(6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido/2,3-d/azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid

Příklad 24

-/2-(Ethoxykarbonyl)ethyl/-3-/4-(3-methyl-2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benizazepin-7-yl )-f enyl/-imidazolidin2-on

3,1 g kyseliny (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepin-7-yl)borové, 4,1 g 1-/2-(ethoxykarbonyl)ethyl/ 3-/4-(trifluormethylsulfonyloxy)fenyl/-imidazolidin-2-onu

-1323,5 g tetrakis(trifenylfosfinj-palladia a 6.,5 ml triethylaminu se míchá ve 25 ml dimethylformamidu; pod dusíkem 4 hodiny při 100 °G. Reakční směs se ochladí, odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Směs se filtruje přes křemičitou hlinku a filtrát se odpaří a zbytek se přečistí přes sloupec silikagelu methylenchloridem/methanolem (100:7).

Výtěžek: 2,7 g (63 % teorie)

R^-hodnota: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 100:7)

Příklad 25

Suché ampule s 2,5 mg účinné látky na 1 ml

Složení:

účinná látka 2,5 mg mannitol 50,Q mg:

voda pro injekce ad 1 ,0 ml

Výroba:

Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě, Po rozplnění se vysuší vymražením.

Příprava roztoku pro použití se provede rozpuštěním vodou pro injekce.

Příklad 26

Suché ampule se 35 mg účinné látky na 2 ml

Složení:

účinná látka

35,0 mg

-133mannitol

100,Q mg voda pro injekce ad 2,0 ml

Výroba:

Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po rozplnění se vysuší vymražením.

Příprava roztoku pro použití se provede rozpuštěním vodou pro injekce.

Příklad 27

Tableta s 50 mg účinné látky

Složení

1) účinná látka

2) mléčný cukr

3) kukuřičný škrob

4) polyvinylpyrrolidon

5) stearát hořečnatý

50,0 mg 98,0 mg 50,0 mg 15,0 mg

215,0 mg

Výroba:

1), 2) a 3) se smísí a granulují s vodným roztokem 4).

K sušenému granulátu se přimísí 5)· Z této směsi se lisují tablety, biplanární s oboustrannou fasetou a jednostrannou dělící rýhou. Průměr tablet: 9 mm.

Příklad 28

Tableta s 350 mg účinné látky

Složení:

1) účinná látka

350,0 mg

-1342) mléčný cukr 136,0 mg

3) kukuřičný škrob 80,0 mg

4) polyvin.ylpyrrolidin. 30,0 mg

5) stearát hořečnatý 4,0 mg

Výroba:

1), 2) a 3) se smísí' a granulují s vodným roztokem

4). K sušenému granulátu se přimísí 5). Z této směsi se lisují tablety, biplanárrrí s oboustrannou fasetou a jednostrannou dělící rýhou. Průměr tablet: 12 mm.

Příklad 29

Kapsle s 50 mg účinné látky

Složení:

1) účinná látka 50,0 mg

2) kukuřičný škrob sušený 58,0 mg

3) mléčný cukr práškovaný’ 50,0 mg

4) stearát hořečnatý 2,0 mg

160,0 mg

Výroba:

1) se rozetře se 3). Tato směs se přidá ke směsi 2) a 4) za intenzivního míchání.

Tato práškové směs se plní na kapslovacím zařízení do tvrdých želatinových kapslí (zasouvacích) velikosti 3·.

-135Příklad 30

Kapsle s 350 mg účinné látky

Složení:

) účinná látka 350,ó mg

2) kukuřičný škrob sušený' 46,0 mg

3) mléčný cukr práškovaný 3θ,θ mg

4) stearát hořečnatý 4,0 mg

430,0 mg

Výroba:

1) se rozetře; se 3)· Tato směs se za intenzivního míchání přidá ke směsi 2) a 4).

Tato prášková směs se rozplní na kapslovacím zařízení' do tvrdých žela-inových zasouvacích kapslí velikosti 0.

Dr. ZDENKA KOREJZOVÁ

116-

Claims (10)

1. PATENTOVÉ

   Ν' A'R O K Y

   Cyklické deriváty obecného vzorce I

   X / \ fi_a-K_x

   Y b>

   (I) kde znamená

   X popřípadě na atomu dusíku alkyl-, aryl-, heteroaryl- nebo kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonyl-, thiokarbonyl-, sulf onyl-, 1-nitro-ethen-2,2-diyl- nebo 1,1 -dikyano-ethen-2,2-diyl-skupinu,

   Y znamená popřípadě R_Q nebo R^ nebo R_c a substituovanou přímou alkylen- nebo alkenylenskupinu vždy se 2 až 4 atomy uhlíku, která navíc může být substituována jednou nebo dvěma

   -137alkylovými skupinami a kde navíc.· jedna nebo dvě methylenskupiny mohou být každá nahrazeny karbonylskupinou, popřípadě H_c nebo R^ nebo R_Q a R^ substituovanou 1,2-cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, popřípadě R_Q nebo R^ nebo R_c a R^ substituovanou 1,2-cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,

   1.2- arylenskupinu,

   1.2- fenylenskupinu, ve které jsou jedna nebo dvě methinové skupiny vždy nahrazeny atomem dusíku nebo kde jsou jedna nebo dvě -CH=CH-skupinu výdy nahrazeny -CO-NH-skupinou nebo kde je methinová skupina nahrazena atomem dusíku a -SH=CH-skupina -CO-NH-skupinou, kde uvedené heterocyklické skupiny navíc mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylskupinami, popřípadě R_c nebo R^ substituovanou -CO-NH-, -NR-CO-, -CS=Nnebo -N=cH-skupinu, první ze zbytků R_a až znamená A-B-skupinu, kde

   A znamená skupinu vzorců nebo

   -138- kde bezočást dříve uvedených skupin může být monosubstituována ^25’ ®26 nebo disubstituována nebo monosubstituována navíc R^g monosubstituována, přičemž substituenty ^R25 ^a které mohou být stejné nebo rozdílné, mají dále uvedený význam a a dále mohou být v uvedené benzočásti jedna až tři methinové skupiny nahrazeny vždy atomem dueíkui nebo může být jedna -CE=CH-skupina nahrazena -CO-NSj-skupinou: nebo methinová skupina může být nahrazena atomem dusíku a -CH^CE-skupina -CO-NHj-skupinou, přičemž

   Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   Gj a G^ znamenají vždy vazbu nebo methylenovou skupinu·, která může být mono- nebo disubstituována alkyl-, aryl- nebo heteroarylakupinau, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné,

   G£ představuje vazbu nebo R? a Ηθ substituovanou methylenovou skupinu,

   G^ znamená vazbu, R^ a Rjq substituovanou methylenovou skupinu nebo také, v případě, že G2 nepřadstavuje vazbu, karbonylovou skupinu,

   G^ znamená atom dusíku nebo popřípadě alkyl-, aryl nebo

   -139heteroarylskupinou substituovanou methinovou skupinu,

   Rg znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu, nebo také, v případě že alespoň jedna ze skupin Gg a G^ neznamená vazbu, hydroxy- nebo alkoxyskupinu,

   R3 znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu, nebo také, jestliže alespoň jedna ze skupin: Gg a G^ nepředstavuje vazbu, znamenají Rj a Rg atom kyslíku,

   R^ a znamenají vždy atom vodíku, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkyl ové části, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž alkenylová část nenůža být spojena s atomem dusíku přes vinylovou část, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, kyanoalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, N-alkylaminokarbonylalkyl-, Ν,Ν-dialkylaminokarbonylalkyl-, arylalkyl-, heteroarylalkyl-, alkoxykarbonyl-, arylmethyloxykarbonyl-, formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, allyloxykarbonyl-, amidino- nebo R^ CO-O-CR^gCR^J-O-CO-skupinu, kde

   Rjj znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, aryl- nebo arylalkylskupinu,

   R₁₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu a R^ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo R^ spolu s Rj představují přímou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo také, jestliže G2 nepředstavuje vazbu, methylenovou skupinu,

   -140R^ znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu nebo také, jestliže G^ nepřadstavuje vazbu, také hydro xy- nebo alkoxyskupinu nebo také, jestliže G^ představuje vazbu, R^ spolu s R^ znamená další vazbu a

   Rg znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu, nebo také, jestliže G₁ znamená vazbu a R^ spolu s R^ představují další vazbu·, atom chloru, hydroxy-, methoxy-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinu nebo také, jestliže nepředstavuje vazbu, Rg spolu s R^ znamenají atom kyslíku,

   Ry znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu,

   Rg znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu nebo Ηθ spolu s R^ znamenají přímou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

   R^ znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu nebo také, jestliže G₂ nepředstavuje vazbu, hydroxynebo alkoxyskupinu,

   R^g znamená atom vodíku, alkyl-, aryl- nebo heteroarylskupinu nebo R₁₀ spolu s R^ znamená přímou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,

   R, _ znamená atom vodíku nebo chloru, alkyl-, aryl-, hete15 roaryl-, hydroxy-, methoxy-, amino-alkylamino- nebo dialkylaminoskupinu,

   R,_r znamená atom vodíku, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylI b skupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se

   -1413 až 8 atomy uhlíku;, kde alkenylová část nemůže být spojena s atomem dusíku přes vinylovou část, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-r, ky.analkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, Ν-alkylaminokarbonylalkyl-, N,N-dialkylaminokarbon.ylalkyl- nebo arylalkylskupinu, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo také, když G^ představuje vazbu, znamená R^ spolu s Rj? další vazbu,

   Rjg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo také, když G^ představuje vazbu a R^ a Rj? představují spolu další vazbu, atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxy-, methoxy-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinu a n znamená číslo 1 nebo 2 a ti znamená vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skúpinu se 2 až b atomy uhlíku, arylenovou skupina, pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenovou skupinu, ve kterých jedna nebo dvě -CH=N-skupiny mohou být nahrazeny vždy -cO-NH-skupinou a jeden z atomů dusíku může být místo na atom vodíku také navázán na zbytek A, kde výše uvedené heterocyklické skupiny navíc mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami,

   -142popřípadě jednou nebo dvěma aíkylovými skupinami substituovanou cykloalkylenovou skupinu g& 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě jednou nebo dvěma aíkylovými skupinami substituovanou cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve které jedna CH-jednotky je nahrazena atomem dusíku, přičemž mimoto v uvedených 5- až 7- členných kruzích může být methylenová skupina sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, druhý ze zbytků R_a až Kj znamená skupinu vzorce

   E - E - D -, kde

   D znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde může být methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinyl-, sulfonyl- nebo -NR₁g-skupinou, nebo kde. ethylenová skupina může být nahrazena -CO-NR_2Q- nebo -NR2o*-CO-skupinou, kde g znamená atom vodíku, alkyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, arylkarbonyl- nebo arylsulf onylskupinu a %2q znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylenovou skupinu, pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, ve kterých jedna nebo dvě -CH=N-skupiny každá mohou být nahrazeny -CO-NH-skupinou a jeden z atomů dusíku může být místo na atom vodíku také navázán na zbytek E, pokud tento neznamená vazbu nebo není heteroatomem nebo karbonylovou skupinou napijen na zbytek D, přičemž dříve

   -143uvedené heterocyklické skupiny navíc mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylskupinami, indanylen-, naftylen-, 1,2,3,4-tetrahydronařtylen- nebo benzosuberanylenskupinu, kde je každý z kruhů navázán na zbytek E a další z kruhů na cyklický zbytek obecného vzorce I, přičemž nasycené kruhy vždy mohou být substituovány 1 nebo 2 alkylskupinami a aromatické kruhy mohou každý být substituován atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl-, trif luormethyl-, hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsulf inyl-, alkylsulfonyl- nebo kyanoskupinou, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloelkylenovou skupinu s b až 7 atomy uhlíku, ve které jedna >CH-jednotky je nahrazena atomem dusíku, přičemž mimoto v uvedených 5- až 7-členných kruzích vždy jedna s ato mem dusíku sousedící methylenová skupina může být nahrazena karbonylovou skupinou, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinaki substituovanou piperazinylenovou skupinu, ve které vždy jedna methylenová skupina, sousedící s atomem dusíku může být nahrazena karbonylovou skupinou, nebo, když E představuje cyklickou iminoskupinu, znamená také alkylenkarbonylovou skupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž je karbonylová skupina vždy navázána na atom dusíku cyklické iminoskupiny skupiny E, nebo také, jestliže E nepředstavuje vazbu, vazbu,

   -144E znamená vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenyl- nebo alkinylskupinou vždy se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxy-, amino-, aryl- nebo heteroarylskupinou, alkoxy- nebo alkylaminoskupinou vždy s J až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s celkem 2 až 10 atomy uhlíku, HNR₂₁- nebo N-alkyl-hR^-skupinou, kde

   R₂I znamená alkylkarbonyl-, nebo alkylsulfonylskupinu vždy s celkem 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyl- nebo cykloalkylsulfonylskupinu vždy s 5 až Ί atomy uhlíku v cykloalkylové části, arylalkylkarbonyl-, arylalkylsulfonyl-, arylalkoxykarbonyl-, arylkarbonyl- nebo arylsulfonylskupinu, alkenylenovou skupinu se 2 až o atomy uhlíku, arylenovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykioalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve které je jedna 2-CH-jednotka nahrazena atomem dusíku, který je spojen s atomem uhlíku zbytku i), popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami vždy s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenyl- nebo alkinylskupinou vždy se 2 až 4

   -145atomy uhlíku, hydroxy-, amino-, aryl- nebo heteroarylskupinou, alkoxy- nebo alkylaminoskupinou vždy s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s celkem 2 až 10 atomy uhlíku, HNR₂i” nebo N-alkyl-NR^-skupinou substituovanou cykloalkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde má výše definovaný význam, nebo také, v případě, že D nepřadstavuje vazbu, alkylenovou skupinu spojenou přes zbytek W se zbytkem Ώ, kde * představuje atom kyslíku nebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, -NR^-, -NR2Q-CO- nebo -ca-NR_2Q-skupinu, kde R₁ g a R^ mají výše definovaný význam a alkenylová skupina navíc může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s t až 8 atomy uhlíku:, alkenyl- nebo alkinylskupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxy-, amino-, arylnebo heteroarylskupinou, alkoxy- nebo alkylaminoskupinou vždy s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s celkem 2 až 10 atomy uhlíku, -HNR₂₁- nebo N-alkyl-NR,^-skupinou, kde heteroatom přidaného substituentu je oddělen od heteroatomu zbytku W alespoň 2 atomy uhlíku a R₂^ má dříve definovaný význam a

   Fznamená karbonylovou skupinu,která je substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, arylalkylskupinou nebo R₂₂U-skupinou, kde ^R22 Představuje cykloalkylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová části, ve kterých vždy cykloalkylová skupina může být substituována alkyl-, alkoxynebo dialkylaminoskupinou, alkylskupinou a 1 až 3 methylskupinami a navíc methylenová skupina v 4- až 8-členné cykloalkylové části může být nahrazena atomem kyslíku nebo alkyliminoskupinou, benzocykloalkylskupinu s 9 až 12 atomy uhlíku nebo arylskupinu

   -w sulfo-, fosfono-, 0-alk.ylfosfono-, 0,0*-dialkylfosfono-, tetrazol-5-yl- nebo R^CO-O-CHR^-O-COi-skupinu, kde

   R₂2 představuje alkyl- nebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl- nebo cykloalkoxyskupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v c.ykloalkylové části, aryl-, aryloxy-, arylalkyl- nebo arylalkox.yskupinu a představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a nejkratší vzdálenost mezi zbytkem F a od zbytku F nejvzdá· lenejšího atomu dusíku'skupiny A-B- činí nejméně 11 vazeb, třetí ze zbytků R_Q až R& představuje atom vodíku:, alkyl-, perfluoralkyl-, alkoxy-,. alkylsulf enyl-, alkylsulfinyl-, al kylsulfonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, aryl-, heteroaryl- nebo arylalkylskupinu a čtvrtý ze zbytků R_a až R^ představuje atom vodíkvc, alkylnebo arylskupinu·, přičemž, pokud není uvedeno jinak, pod definicí uvedených zbytků Uváděná aryiová .část znamená fe ny lskupinu, která aůže být vždy R^ monosubstituována, R₂₆ mono-, di- nebo trisubstituována nebo R^ monosubstituována a dále? R₂g mono- nebo dáisubstituována, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a

   R₂^_; může představovat kyano-, karboxy-, aminokarbonyl-, alkylaminok^rbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkoxykarbonyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfenyl-, alkylsulf inyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonyloxy-,

   -147perfluoralkyl-, oerfluoralkoxy-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, fenylalkylkarbonylamino-, fenylkarbonylamino-, alk.ylsulfonylamino-, fenylalkyls ulfonylamino-, fenylsulfonylamino, N-alkyl-alkylkarbonylamino-, N-alkyl-fenylalkylkarbonylamino-, N-alkyl-fenylkarbonylamino-, N-alkyl-alkylsulfonylamino-, N-alkyl-fenylalkylsulfonylamino-, N-alkyl-fenylsulf onylamino-, aminosulfon.yl-, alkylaminosulfonyl- nebo dialkylaminosulfonylskupinu a í?2g může představovat alkyl-, hydroxy- nebo alkoxyskupinu, atom fluoru, chloru;., bromu nebo jodu;, přičemž dva zbytky Rgg pokud jsou navázány na sousední atomy uhlíku, mohou také představovat alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,

   1,3-butadien-1,4-diylenskupinu nebo methylendioxyskupinu·, pod definicí uvedených zbytků arylových částí zníměná fenyle nová skupina může být vždy Rgg- monosubstituována, Rgg mono- nebo disubstituována nebo monosubstituována a dále Rgg: monosubstituována, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné' a mají dříve definovaný význam, pod definicí dříve uvedených zbytků heteroarylových částí uváděný 5-úlenný heteroaromatický kruh obsahuje atom kyslíku, síry nebo dusíku, atom dusíku a atom kyslíku, síry nebo dusíku nebo dva atomy dusíku a atom kyslíku, síry nebo dusíkw, nebo β-členný heteroaromatický kruh, který obsahuje 1,2 nebo 3 atomy dusíku a dále jednu nebo dvě -CH=Nskupiny, kd.e jedna může být nahrazena -CO-iNE^-skupinou, kde R2Q má výše definovaný význam a dále dříve uvedená heteroaromatické kruhy mohou být substituovány jednou něha

   -148alkylskupinami nebo na uhlíkatém zbytku také atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodcs, hydroxy- nebo alkoxyskupinou, a rozumí se, že, pokuď není uvedeno jinak, že dříve uvedené alkyl-, alkylen- nebo alkoxyčásti mohou vždy obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku a každý atom uhlíku v uvedených- alkylenových a cykloalkylenových částech je spojen nejvýše s jedním heteroatomem, jejich tautomery, jejich stereoisomery a soli.
2. 2. Cyklické deriváty obecného vzorce Σ podle nároku; 1, kde

   X znamená popřípadě na atomu dusíku alkyl-nebo kyanoskupinout substituovanou karbiminoskupinu, karbonyl-, thiokarbonyl- nebo sulfonylskupinu,

   Y znamená popřípadě R nebo R^ nebo R_Q a R^ substituovanou přímou alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, která navíc může být substituována jednou nebo dvěma alkylskupinami a ve které může^ navíc být methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, popřípadě R_c nebo R^ nebo R_Q a R^ substituovanou přímou alkenylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, ve kterých: navícc popřípadě uvedená methylenová skupina může být nahrazena karbonylovou skupinou, popřípadě R_Q nebo R^ nebo R_Q a R^ substituovanou 1 ,2cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, j2—cykloalkenylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,

   1,2-arylenovou skupinu,

   -1491, 2-fen.ylenovou skupinu, ve které jedna nebo dvě methinové skupiny jsou nahrazeny atomem dusíku, při čemž výše uvedené heterocyklické skupiny mohou naví být substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo popřípadě nebo substituovanou -CO-NH-, -NH-CQ-CH=N- nebo -N=CE-skupinu, první ze zbytků S_Q až znamená A-B-skupinu, ve které A znamená skupinu vzorců

   nebo

   -150kde benzočást uvedených skupin může být R^· monosubstituována, R₂g mono- nebo disubstituována nebo R^ monosubstituována a dále R2g monosubstituována, přičemž substi tuent.y R^ a R₂g·, které mohou být stejné nebo rozdílné, mají dále uvedený význam a navíc? v jedné z uvedených benzo částí jedna až tři methinové skupiny mohou vždy být nahrazeny atomem dusíku nebo -CH=CH-skupina může být nahrazena -CO-NR^-skupinou nebo methinová skupina může být nahrazena atomem dusíku a -CH=CH-skupina -CO-NR₁ -skupinou, kde Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   Gj a G^ vždy znamenají vazbu nebo methylenovou skupinu, která může být mono- nebo disubstituována alkyl- nebo arylskupinou', přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné,

   G₂ znamená vazbu; nebo R? a Ηθ substituovanou methylenovou skupinu,

   Gj znamená vazbu nebo R^ a substituovanou methylenovou skupinu,

   Gg znamená atom dusíku nebo popřípadě alkyl- nebo arylskupinou substituovanou methinovou skupinu,

   R₂ znamená atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu nebo také, když alespoň jedna ze skupin O₂ a G^ nepředstavuje vazbu, hydroxy nebo alkoxyskupinu,

   R^ představuje atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu,

   -151R* a Rjznamená vždy atom vodíku, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylskupinu vždy se j až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku:, přičemž alkenylová skupina nemůže být s atomem dusíku spojena přes vinylovou část, hydroxyalkyl-, alkoxyalkvl-, karboxyalkyl—, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, N-alkylaminokarbonylalkyl-, N,N-dialkylaminokarbonylalkyl-, arylalkyl-, alkoxykarbonyl-, arylmethyloxykarbonyl·-, formyl-, acetyl-, trifluoracet.yl-, allyloxykarbonyl-, amidino- nebo RjjC0-0-(Rj₂CR )-O-CO-skupinu, ve kterých

   Rj j představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, arylnebo arylalkylskupinu,

   Rj2 znamená atom vodíku, alkylskupinu, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo arylskupinu a

   Rjj znamená atom vodíku, nebo R^ spolu s Rj znamená alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo také, pokud G₂ nepředstavuje vazbu, methylenovou skupinu,

   R^ znamená atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu nebo také, pokud G₂ nepředstavuje vazbu:, hydroxy- nebo alkoxyskupinu nebo také, pokud Gj představuje vazbu^-, R^ spolu s R^ znamená další vazbu,

   Rg znamená atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu nebo také, pokud Gj znamená vazbu a R^ spolu s R^ znamenají daláí vazbu;, atom chloru, hydroxy-, methoxy-, amino-, alkyl

   -152amino- nebo dialkylaminoskupinu,

   Ry představuje atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu,

   Rg znamená atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu nebo Rg spolu s R^ znamená přímou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

   Rg znamená atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu nebo také v případě, že G₂ neznamená vazbu, hydroxy- nebo alkoxyskupinu,

   Ηηθ znamená atom vodíku, alkyl- nebo arylskupinu nebo R₁₀ spolu s R^ znamená alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,

   R^g- znamená atom vodíku nebo chloru, alkyl-, aryl-, hydroxy-, methoxy-_r amino-, alkylamino- nebo dialkylamino skupinu,

   R₁ g znamená atom vodíku, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkyl skupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části alkylskupinu s 1 až 6- atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkenylové část nemůže být spojena s atomem dusíku přes vinylovou část, hydroxyalkyl· alkoxyalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbon.ylalkyl-, Ν-alkylaminokarbonylalkyl-, N,N-dialkylaminokarbonylalkyl- nebo arylalkylskupinu,

   Rj₇ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu nebo také, když znamená vazbu, R^ spolu s R₁? znamená další vazbu,

   Rjq znamená atom vodíku nebo alkylskupinu nebo také,

   -153kd.yž G^ znamená vazbu a R^ a R^ spolu představují další vazbu, atom chloru, fluoru nebo bromu, hydroxy-, methoxy-, amino-, alkýlamino- nebo dialkylaminoskupinu a n znamená číslo 1 nebo 2, a znamená vazbu, alkylenovou skupinu, arylenovou skupinu, pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, ve kterých jedna nebo dvě -CH=N-skupiny mohou být vžda nahrezena -CO-NH-skupinou;, přičemž dříve uvedené heterocyklické skupiny navíc mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylskupinami, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, kde je jedna >CH-jednotka nahrazena atomem dusíku, přičemž mimoto v uvedených 5- až 7-členných kruzích každá z methylenskupin sousedících s atomem dusíku může být nahrazena karbonylovou skupinou, druhý ze zbytků R_Q až R^ znamená skupinu vzorce I

   F - E - D- , kde

   D představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry_r sulfinyl—, sulf onyl- nebo -NR^-sku-1 54pinou, nebo kde ethylenová skupina může být nahrazena -C0-NR₂q- nebo -NR₂₀-G0-skupinou, kde

   R^ znamená atom vodíku, alkyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, arylkarbonyl- nebo arylsulfonylskupinu a

   R_2Q znamená atom vodíku nebo alkylskupinu, alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylenskupinu, pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, ve kterých jedna nebo dvě -CH=N-skupiny mohou být vždy nahrazeny -CO-NH-skupinou, kde dříve uvedená heterocyklické skupiny navíc mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylskupinami, indanylen-, naftylen-, 1,2,3,4-tetrahydronaftylen- nebo benzosuberanylenskupinu, ve kterých vždy jeden z kruhů je navázán na zbytek E a druhý kruh ny cyklický zbytek obecného vzorce I, kde nasycené kruhy mohou být substituovány vždy atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl-, trifluormethyl-, hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenylalky lsulf inyl-, alkylsulf onyl- nebo kyanoskupinou, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve která jedna >CH-jednotka je nahrazena atomem dusíku, kde mimoto

   -155v uvedených 5- až 7-členných kruzích vždy· může být methylenová skupina sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou piperazinylenovou skupinu, ve které jedna z methylenových skupin, sousedící s atomem dusíku může být nahrazena karbonylskupinou, nebo, když E představuje cyklickou iminoskupinu, také alkylenkarbonylskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, kde karbonýlová skupina je navázána vždy na atom dusíku cyklické iminoskupiny skupiny E, nebo také, v případě, že E nepředstavuje vazbu, vazbu,

   E znamená vazbu, alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma alkylskupinami vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy-, amino- nebo arylskupinou, alkoxy- nebo alkylaminoskupinou vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s celkem· 2 až 8 atomy uhlíku, HNIL,}“ nebo N-alkyl-N^j-skupinou, popřípadě substituovanou, kde

   R^₁ je alkylkarcoayl- nebo alkylsulfonylskupina vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl oxykarbonylskupina s celkem· 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylkarbon.yl- nebo cykloalkylsulfonylskupina vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, arylalkylkarbonyl-, arylalkylsulfonyl-, arylalkoxykarbonyl-, arylkarbonyl- nebo arylsulfonylskupina,

   -1 56alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve které jedna >CH-jednotka, která je spojena s uhlíkovým atomem zbytku D, je nahrazena atomem dusíku, popřípadě j-ednou nebo dvěma alkylskupinami vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy-, amino- nebo arylskupinou, alkoxy nebo alkylaminoskupinou s vždy 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s celkem 2 až 8 atomy uhlíku, HNR₂₁nebo N-alkyl-NR₂₁-skupinou substituovanou cykloalkylenskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku v cykloalky lenové části, kde B₂₁ má výše definovaný význam, nebo také, v případě, že D neznamená vazbu, alkylenovou skupinu spojenou přes zbytek W se zbytkem D, kde W znamená' atom kyslíku nebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, -NR^-, -NRgo-CQ- nebo -CO-NR₂Q-skupinu, kde R^ a S_2Q mají výše definovaný význam a· alkylenová skupina navíc může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy-, amino- nebo arylskupinou, alkoxy- nebo alkylaminoskupinou vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminaskupinou s celkem 2 až 8 atomy uhlíku, -HNR^nebo N-alkyl-NR₂₁-skupinou, kde heteroatom dalšího substituentu je od heteroatomů zbytku W oddělen alespoň 2 atomy

   -157uhlíku a dříve definovaný význam a

   F představuje karbonylovou skupinu, která je substituována hycroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, ar.ylalkoxyskupinou nebo R₂₂0-skupinou, kde

   R2₂ znamená cykloalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, ve kterých vždy cykloalkylová skupina může být substituována alkyl-, alkoxy nebo dialkylaminoskupinou, alkylskupinou a 1 až 3 methylskupinami a navíc methylenová skupina v 5- až 7-členné cykloalkylové části, může být nahrazena atomem kyslíku nebo alkyliminoskupinou, nebo představuje benzo— cykloalkylskupinu s 9 až 11 atomy uhlíku, fosfono-, O-alkylfosfono-, O,O'-dialkylfosfono-, tetrazol-5-yl- nebo R^CO-O-CHR^-Q-CO-skupinu, kde

   R₂3 znamená alkyl- nebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 8 atomy.uhlíku, cykloalkyl- nebo cykloalkoxyskupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, aryl-, aryloxy-, arylalkyl- nebo arylalkoxyskupinu a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a nejkratší vzdálenost mezi zb.ytekem F a atomem dusíku sku piny A-B-, který je od něj nejvíce vzdálen, činí nejméně 11 vazeb, třetí ze zbytků R_a až R_b znamená atom vodíku, alkoxyskupinu, kde alkoxyskupina nemůže být navázána na atom dusíku

   -158tnsubstituována nebo R^ alkyl-, trifluormethyl-, aryl-, arylalkyl-, thienyl-, thia· zolyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, p.yrazinyl- nebo pyridazinylskupinu a čtvrtý ze zbytků R_fl až R^ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu, přičemž, pokud není uvedeno jinak, v definici uvedených zbytků arylové části fenylskupina může být vždy Rg^ monosubstituována, R₂g mono-, di- nebo monosubstituována a navíc R^ mono- nebo disubstituována, kde substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a tuována R2C mono, mono- nebo disubstituována R^g nebo

   R^ znamená kyano-, aminokarbonyl·-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfenyl-, alkylsulfiny1-, alkylsulfonylnebo trifluormethylskupinu a

   R₂g znamená alkyl-, hydroxy- nebo alkoxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, kde dva zbytku R^g pokud jsou navázány na sousedící atomy uhlíku, mohou znamenat 1,3-butadien-1,4-diylenskupinu nebo methylendioxyskupinu, kde v definici uvedených zbytků zmíněné arylové části představují fenylenovou skupinu, která může být vždy substi ^25 monosubstituována a navíc monosubstituována S2g, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a mají dříve uvedený 'význam, a pokud není uvedéno jinak, mohou alkyl-, alkylen- nebo alkoxyčásti obsahovat vždy 1 až 4 atomy uhlíku a každý

   -159atorn uhlíku v uvedených alkylen- a vykloalkylenových částích je nejvýše spojen a jedním heteroatomem, jejich tautomery, jejich stereoisomery a jejich soli.
3. 3.. Cyklické deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ,kde X znamená na atomu dusíku kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonyl- nebo sulfonylskupinu,

   Ϊ znamená popřípadě R_Q nebo R_Q a R^ substituovanou -CI^CHgCHg-, -GH=CH-, -CHgCO- nebo -COC^-skupinu, popřípadě R, nebo R^ substituovanou -CO-NH-, -NH-CO-,

   -CH=N- nebo -N=CIT-skupinu, první ze zbytků R_a až R^ znamená A-B-skupinu, kde

   A znamená skupinu vzorců nebo •460- kde vždy benzočást výše uvedených skupin může být substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkyl-, kyano-, trifluormethyl-, hydroxy- nebo alkoxyskupinou nebo jedna až tři methinové skupiny mohou být vždy nahrazeny atomem dusíku,

   G.j znamená vazbu nebo methylenovou skupinu, která může být mono- nebo disubstituována alkylskupinou, kde substituenty mohou být stejné nebo rozdílné,

   G^ znamená vazbu nebo Ry a Rg substituovanou methylenovou skupinu, _|6^1_

   Gj znamená Rg a R^ substituovanou methylenskupinu,

   G^ znamená vazbu,

   G^ znamená atom dusíku nebo· popřípadě alkylovou skupinou substituovanou methinovou skupinu,

   R₂ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

   Rj znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

   R^ znamená atom vodíku, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku: v cykloalkylové· části, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkeny lovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alken.ylo vá skupina nemůže být s atomem dusíku spojena přes vinylovou část, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl., karboxyalkyl·»·, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, N-alkylaminokarbonylalkyl-, N,N-dialkylaminokarbonylalkyl-, arylalkyl-, alkoxykarbonyl-, arylmethyloxykarbonyl-, formyl-, acetyl-, trifluoracetyl- nebo Rj CO-O- (R.j gCRj 2 )-O-CO-skupinu, kde

   R.j j znamená alkylskupinu,

   R₁₂ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu a R^ znamená atom vodíku·, nebo spolu s R^ znamená alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, —162—

   Rg znamená atom vodíku nebo alkylskupinu nebo také, jestliže Gj představuje vazbu, R^ spolu s Rg další vazbu,

   Rg znamená atom vodíku nebo alkylskupinu nebo, jestliže G^ znamená vazbu a R^ spolu s Rg představují další vazbu, aminoskupinu,

   Ry znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

   R_g znamená atom vodíku nebo alkylskupinu nebo Rg spolu s R^ znamená přímou alkylenovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku,

   Rg znamená atom vodíku· nebo alkylskupinu:,

   R^q znamená atom vodíku nebo alkylskupinu nebo R₁θ spolu s R^ znamená přímou alkylenovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku;,

   R₁₄ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

   R^ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu, znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

   R₁ γ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu netto R₁ g spolu s R₁₇ další vazba,

   R^g znamená atom vodíku nebo alkylskupinu nebo také, jestliže R₁ g a R₁ γ spolu znamenaj-í další vazba, atom chloru nebo aminoskupinu, n znamená číslo 1 nebo 2 *163“ a

   znamená vazbu alkylenovou skupinu, arylenovou skupinu, popřípadě ječnou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou p.yridinylen-, pyrimidinylen, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou c.yklohexylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma skupinami substituovanou piperi dinylenskupinu, ve které jedna methylenová skupina sousedící s atomem dusíku: může být nahrazena karbonylovou skupinou, druhý ze zbytků R_& až R^ znamená skupinu vzorce

   F - E - D-, kde

   D znamená alkylenskupinu, »

   arylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, indanylen-, naftylen-, 1 ,2,3,4-tetrahydronaftylen- nebo benzosuberanylenskupinu, kde vždy jeden z kruhů je navázán na zbytek B a druhý z kruhů na cyklický zbytek obecného vzorce I,

   -164popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou cykloalkylenskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve které je jedna >CH-jednotka nahrazena atomem dusíku?, přičemž mimoto v dříve uvedených 5- až 7-členných kruzích vždy jedna methylenová skupina sousedící s atomem dusíku může být nahrazena karbonylskupinou, nebo, jestliže E znamená cyklickou iminoskupinu, také alkylenkarbonylskupinu, kde karbonylová skupina je vždy navázána na atom dusíku cyklické iminoskupin.y skupiny E, nebo také, jestliže E neznamená vazbu, vazbu,

   E znamená vazbu, alkylenovou skupinu, která může být substituována 1 až 6 atomy uhlíku, amino-, aryl-, alkýlamino-, dialkylamino, HNH₂i~ nebo N-alkyl-NR^ -skupinou, kde znamená alkylkarbonyl- nebo alkylsulfonylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxykarbonylskupinu s celkem 2 až 5 atomy uhlíku,cykloalkylkarbonyl- nebo cykloalkylsulfonylskupinu vždy se 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, arylalkylkarbonyl-, arylalkylsulfonyl-, arylalkoxykarbonyl-, arylkarbonyl- nebo arylsulf on.ylskupinu, alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,

   -165arylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkyiskupinami substituovanou pyridinylerr-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, popřípadě jednou nebo dvěma alkyiskupinami substituovanou cykloalkylenskupinu s 5 až 1 atomy uhlíku, ve které jedna ·*> CH-jednotky je nahrazena atomem dusíku, který je spojen s atomem uhlíku zbytku D, popřípadě jednou nebo dvěma alkyiskupinami substituovanou cykloalkylenskupinu se 4 aý 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo také, jestliže D neznamená vazbu, alkylenovou skupinu spojenou přes zbytek W se zbytkem D, kde W znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, -NR^-CO- nebo -CO-NR₂₀-skupinu, kde R_2Q znamená atom vodíku nebo alkylskupinu a alkylenová skupina navíc může být substituována alkylskupinou s 1 až 6. atomy uhlíku, amino-, aryl-, alkylamino-, dialkylamino-, -HNR^- nebo N-alkyl-NR₂₁-skupinou, kde heteroatom přídavných substituentů je od heteroatomú zbytku W odděleu nejméně 2 atomy uhlíku a R₂₁ má dříve def i novaný význam, a

   F znamená karbonylovou skupinu, která je substituována hydroxy-, alkoxy-, arylalkoxy- nebo R₂₂O-skupinou, kde

   R₂₂ znamená cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části,

   R₂^C0-0-CHR₂₄-0-C0“, fosfono-, nebo 0-alkylfosfonoskupinu, kde

   -166R₂^ znamená alkyl-, alkoxy-, cykloalkyl- nebo cykloalkoxyskupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v cyklo• alkylové části a

   R24 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a nejkratší vzdálenost mezi zbytkem F a atomem dusíku skupiny A-3- ne jvzdálenějšíot od zbytku F činí nejméně 11 vazeb, třetí ze zbytků R_Q až R& znamená atom vodíku, alkoxyskupinu, kde alkoxyskupina nemůže být navázána na atom dusíku, alkyl-, trifluormethyl- nebo arylskupinu a čtvrtý ze zbytků R_a až R^ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu, kde, pokud není uvedeno jinak, v definici uvedených zbytků uváděná arylová část znamená fenylskupinu, která vždy* může být Rgg monosubstituována, R^ mono, di- nebo trisubstituována nebo R₂g monosubstituována a navíc R₂g mononebo disubstituována, kde substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a

   Rg^ znamená kyano-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfony1nebo trifluormethylskupinu a

   R₂g znamená alkyl-, hydroxy- nebo alkoxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, kde dva ze zbytků R_2g, pokud jsou tyto navázány na sousedící atomy uhlíku, také alkylenovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, 1,3-butadien-1,4-diylenskupinu nebo methylendioxyskupinu,

   -167po definicí dříve uvedených zbytků uvedená arylenové části znamenají fenylenskupinu, která vždy může být R₂g ^mono“ substituována, R₂g mono- nebo disubstituována nebo R₂g monosubstituována a navíc.· Rgg monosubstituována, kde substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a mají dříve uvedený význam, a pokud není uvedeno jinak, výše uvedené alkyl-, alkylennebo alkoxyčásti mohou vždy obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku a každý atom uhlíku v uvedených alkylenových a cykloalkylenových částech je spojen nejvýše s jedním heteroatomem·, jejich tautomery, jejich steroisomery a doli_f
4. 4. Cyklické deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   X znamená karbonyl- nebo sulfonylskupinu,

   Y znamená popřípadě jednou nebo dvěma methylskupinami substituovanou -C^CH^-» -CEjCI^Cí^-, -CH=CH-, CH^CO- nebo -COCHž,-skupinu, popřípadě R substituovanou -CO-NH-, -C=N- nebo -N=CHc skupinu, první ze zbytků R až R znamená A-S-skupinuu, kde Si 0

   A znamená skupinu vzorců

   -1 68- nebo kde vždy v benzočásti uvedených skupin jedna nebo dvě methi nové skupiny mohou být vždy nahrazeny atomem dusíku,

   Gj znamená vazbu nebo methylenovou skupinu,

   G₂ znamená vazbu,

   G_ znamená methylenovou skupinu,

   -169- kde vždy v benzočásti uvedených skupin jedna nebo dvě methi nové skupiny mohou být vždy nahrazeny atomem dusíku,

   G^ znamená vazbu nebo methylenovou skupinu,

   G₂ znamená vazbu,

   CL znamená methylenovou skupinu,

   -J70znamená vazbu,

   Gg znamená atom dusíku nebo methinovou skupinu,

   S₂ znamená atom vodíku,

   R-j znamená atom vodíku,

   R^ znamená atom vodíku, cyklopropyl- nebo cyklopropylmethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allyl-, hydroxyalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl- nebo benzylskupinu,

   Rg- znamená atom vodíku,

   Rg znamená atom vodíku,

   R^ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

   R^g znamená atom vodíku nebo alkylskupinu,

   R^ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu, t

   R^ γ znamená atom vodíku nebo R^g spolu s R^γ další vazbu,

   Rjθ znamená atom vodíku nebo také, když R^g a Rj? spolu znamenají další vazbu, aminoskupinu, n znamená číslo 1 nebo 2 a

   B znamená vazbu; nebo fenylenovou skupinu, druhý ze zbytků R až R znamená skupinu vzorce 9 C

   -1 71F - Ε - D - , kde

   D znamená alkylenskupinu, fenylenskupinu, cyklohex.ylenskupinu nebo piperidinylenskupinu, kde atom dusíku kruhu je spojen s popřípadě substituovanou přímou alkylenovou skupinou zbytku E, nebo vazbu,

   E znamená přímou alkylenovou skupinu, která může být substi tuována alkyl- nebo fenylskupinou, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylenskupinu, nebo také, jestliže D neznamená vazbu:, přímou O-alkylenovou skupinu spojenou se zbytkem: D přes atom kyslíku a

   F znamená karbonylovou skupinu, která je substituována hydroxy- nebo alkoxyskupinou, a nejkratší vzdálenost mezi zbytkem F a od zbytku F nejvzdálenějším atomem dusíku skupiny A-B- Siní nejméně 11 vazeb, a třetí ze zbytků R až R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu, kde alkoxyskupina nemůže být navázána na atom dusíku, alkyl- nebo fenylskupinu,

   -172kde, pokud není uvedeno jinak, dříve uvedené alkyl-, alkylen nebo alkoxyčásti mohou obsahovat vždy 1 až 4 atomy uhlíku a každý atom uhlíku v uvedených alkylen- a cykloalkylenčástech je spojen nejvýše s jedním heteroatomem, jejich tautomery, jejich stereoisomery a soli.
5. 5. Cyklické deriváty obecného vzorce Σ podle nároku 1 , kde

   X znamená karbonylskupinu,

   Ϊ znamená -CHgCHg-, -CHgC^CHg-, -CH=CH-, -CHgCO- nebo -CQCH₂-skupinu nebo popřípadě methylskupinou substituovanou -N=CH-skupinu, zbytek znamená skupinu A-B-, kde

   A znamená skupinu vzorců nebo

   -173- kde vždy v benzočásti uvedených skupin jedna nebo dvě methinové skupiny mohou být vždy nahrazeny atomem dusíku,

   G^ znamená vazbu nebo methylenskupinu,

   G£ znamená vazbu,

   Gg znamená methylenskupinu,

   G^ znamená vazbu,

   G^ znamená methinovou skupinu, $2 znamená atom vodíku,

   Rj znamená atom vodíku,

   R4 znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku allyl- nebo benzylskupinu,

   R^ znamená atom vodíku,

   Rg. znamená atom vodíku,

   -174&14 znamená atom vodíku nebo methylskupinu,

   R,- znamená atom vodíku, i o ’

   Rjg spolu s R_1? znamená vazbu,

   Rjg znamená atom vodíku nebo aminoskupinu a n znamená číslo 1,

   B znamená vazbu, zbytek R& znamená skupinu vzorce

   F - E - D - , kde D znamená -CH^CH^skupinu,

   1.4- fenylenskupinu nebo

   1.4- cyklohexylenskupinu,

   E znamená popřípadě methylskupinou substituovanou -CI^CHgskupinu, -CH=CH·-, 1,4-fen.ylen- nebo -O-C^-skupinu, kde atom kyslíku skupiny -O-CB,- je spojen se zbytkem D,

   F znamená karbonylskupinu, která je substituována hydroxynebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a nejkratší vzdálenost mezi zbytkem· F a od zbytku F nej‘vzdálenějším atomem dusíku skupiny A-B- činí nejméně 11 vazeb,

   -175jejich tautomery, jejich steroisomery a soli.
6. 6. Cyklická deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, vybrané ze skupiny, zahrnující

   a) 1 -/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-(l ,2,3,4-tetrahydrois ochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on,

   b) 1-/4-(2-karboxyethyl)fen.yl/-3-(l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl )-imidazolidi'n-2-on,

   c) 1 -/4“ (2-karboxyethyl )fenyl/-J- (2-me thyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on,

   d) 1-/4-/2-(isobutylkarbonyl)ethyl/-feh.yl/-3-(l ,2,3,4tetrahydroisochinolin-6-yl)-imidazolidin-2-on,

   e) 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(2,3,4,5-tetrahydro1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoliďin-2-on,

   f) 1 -/4-/2-(me thoxykarbonyl)e thyl/-fenyl/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,

   g) 1-/4-/2-(isopropyloxykarbonyl)ethyl/feny1/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,

   h) 1 -/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro 1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,

   i) 4-/4-/2-Tkarboxyethyl )feny 1/-5-methyl-2- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-on,

   j) 1 -/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,

   -176k) 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-(3-methyl2.3.4.5- tetrah.ydro-1 H-3-benzazepin- 7-yl )-imidazolidin2-on,

   l) 1 -/4-/2-(ethoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-(3-methyl2.3.4.5- tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin2-on,

   m) 1 -/4-/ 2- (is opropyl oxykarbonyl) e thyl/f eny 1/-3- (3-me thy 12.3.4.5- tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin2-on,

   n) 1 -/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(3-methyl2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin2- on,

   o) 1 -/trans-4-/2- (is opropyl oxykarbonyl) ethy 1/cyklohexyl/3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepio-T-yl)-imidazolidin-2-on,

   p) 1 -/trans-4-/2-(ethoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3- (3methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,

   g) 1 -/trans-4-/2- (me thoxykarbonyl) e thyl/cyklohexyl/-!- (3methy 1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,

   r) 1-/trans-4-/(karboxymethyl)oxy/cyklohexyl/-3-(3-methyl2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-.yl)-imidazolidin-2-on,

   s) 3-/trans-4-(2-karboxyethyl)c.yklohexyl/-1-(3-methyl2.3.4.5- tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-yl)-hydantoin a

   -177t) 1 -/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-(3-ethyl2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-.yl)—imidazolidin2-on, jejich tautomery a jejich soli.
7. 7. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.

   v
8. 8. Léčivo, obsahující sloučeninu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6 neba fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 7 vedle popřípadě jedné nebo více inertních nosičových látek a/nebo ředidel.
9. 9. Použití sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků

   I až 7, pro výrobu léčiva, vhodného pro potírání popřípadě prevenci chorah, při kterých vznikají menší nebo větší buněčné agregáty neba hrají úlohu interakce buňka-matrice.
10. 10. Způsob výroby léčiva podle nároku 8, vyznaču jící se t í m, že se nechemickým způsobem zapracuje? sloučenina podle alespoň jednoho z nároků 1 až 7 do jednoho nebo více inertních nosičů a/neba ředidel.

    II · Způsob výroby cyklických derivátů podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že

    -178a) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce Σ kde F znamená karboxylskupinu se převede sloučenina obecného vzorce II

    X / \ ^Ha - \ / - ^Hb ^(II) kde

    R , R. , X a Ϊ mají dříve definovaný význam _T nárocích t až 6 s & u _ >edaínkoa_y že jeden ze žbyiků H_a až R_a představuje skupinu P**E-D—,kde

    E a D mají dříve uvedený význam· a

    F* znamená skupinu převeditelnou hydrolýzou, zpracováním s kyselinami, termolýzou nebo hydrogenolýzou na karboxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde E představuje karboxylovou skupinu, nebo

    -1 79b) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R^ g a R₁γ znamenají spolu další vazbu, G^ znamená vazbu a nejméně jeden ze zbytků R^ nebo Η^θ znamená hydroxy-, methoxy-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III

    X

    R - N N - R (Hl) \ / ^b

    Y kde

    S_a, X a Y mají τ aáe?acísiL 1 až 6 uvedený význam s podmínkou, Že jedem ze zbytků R_a až R^ představuje A-B-skupinu·, kde 3 mé výše definovaný význam a

    A znamená skupinu vzorce kde benzočást a G^ mají dříve definovaný význam, a Z^, které mohou být stejné nebo rozdílná, představují vždy nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, např. atom chloru nebo bromu·, přičemž zbytelč Z^

    -1SQtaké může mít významy uvedené pro Rjnebo zbytek Z₂ pro R_18> ae sloučeninou obecného vzorce IV (IV) kde znamená hydroxy-, methoxy-, amino-, formylamino-, acetylacino-, alkylamino-, nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

    nebo

    c) Pro výrobu .sloučenin obecného vzorce I, kde R, < a i b

    Rjγ spolu představují další vazbu, G^ znamená vazbu^-a znamená atom chloru nfcbo bromu:

    se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

    X a - / κ - a (v) \ /

    Y kde

    R_a, R&, X a Y mají výše definovaný význam· 7 nárocích 1 až 6 s podmínkou,

    -181že jeden ze zbytků H_a až H* představuje A-3-skupinu, kde B má výše definovaný význam a

    A znamená skupinu vzorce kde benzočást a Gg mají výše definovaný význam a

    R₁₅* znamená atom vodíku nebo pro R^ uvedené alkyl- a arylskupiny, za přítomnosti halogedidu kyseliny.

    d) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbohyl- nebo sulfonylskupinu a Ϊ popřípadě R„ nebo R. nebo R a R, c u o a substituovanou přímou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku:

    -182Cyklizujé se sloučenina obecného vzorce VI

    X* / \

    R_a ’ Ν'' N - R (VI) kde

    R_a a S_b mají již definovaný význam·,nárocích. 1 až 6,

    X* znamená kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonyl- nebo sulfonylskupinu, jeden ze zbytků Uj nebo znamená atom vodíku a druhý ze zbytků Uj nebo popřípadě R_c nebo R^ netto R a

    R^ substituovanou přímou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, na kterou je navíc na konci navázána nukleofilní odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, hydroxynebo esterová skupina sulfonové kyseliny, např. atom chloru, bromu nebo' jodu, hydroxy-, methansulf ony 1- nebo p-toluensulf onyloxyskupina.

    e) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená karbonylovou skupinu a Ϊ jednu ze dříve uvedených, alkylennebo alkenylenškupin:

    se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII ^R28

    NH - T (VII) s isokyanátem obecného vzorce VIII o = G - N - R2₉ (VIII)

    -183kde ječen ze zbytků R_2g nebo R^ má významy uvedené dříve v aárocívh 1 až 6 pro R_a, druhýze zbytků R_2g nebo R₂₉ má významy uvedené dříve v nárocích. 1 až 6 pro Rg,

    I znamená v alkylidenové částí popřípadě R nebo R^ nebo R a R. substituovanou skupinu vzorce

    -(0¾)^ ^Ηο(οη3<Ρ2 » ^kde m znamená číslo 1,2 nebo 3 a

    Rjq znamená vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a popřípadě se potom provede hydrogenace,.

    f) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde G^ a G₂ znamenají vždy vazbta, G^ znamená popřípadě alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou methylenovou skupinu, R₂, R^ a R^ znamenají vždy atom vodíku·, R^ a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku; nebo alkylskupinu a 1 až 4 atomy uhlíkux se hydrogenuje sloučenina obecného azorce IX (IX) kde

    -184kde ^Sa’ ^Sb’ ^{X a} * význam definovaný v nárocích 1 až 6 s tím, že jeden ze zbytků S_a až R^ představuje A-3-skupinu, kde B má dříve definovaný význam a

    A znamená skupinu vzorce

    H kde benzočást má dříve definovaný význam, v nárocích 1 až 6,

    G* znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou methinovou skupinu, a R_1g* , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

    -185g) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde F znamená alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou s 1 az 4 atomy uhlíku v alkoxyčásti, kde arylová část má dříve definovaný význam, neba- R₂₂O-skupinou substituovanou karbonylovou skupinu:

    se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X /\

    K \ / Y

    - h_l (X) kde &_a> ^{x a} mají význam definovaný v nárocích 1 až' 6 s tím, kou, že jeden ze zbytků R_a až R^ znamená skupinu F -E-D-, kde

    E a D mají dříve definovaný význam a^v nárocích 1 až 6 F znamená skupinu karboxy- nebo alkoxykarbonylovou’, s alkoholem obecného vzorce XI

    HO - R₃₁ (XI) kde R-js. má významy definované v nárocích. 1 až 6 pro R₂₂ ^a zna aená xaíkylovotr skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu, ve které arylová část má dříve definovaný význam v nárocíclt 1 až fa alkylová část může obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku:, nebo

    -186-se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XII ^Ha Λ

    Ν N \ / Y

    - R, (XII) kde ®-_a, ^a mají význam uvedený v nárocích 1 až 6 s tím, že-jeden ze zbytků R_Q až R_d znamená skupinu A-3-, kde

    A a B s dříve uvedenou podmínkou mají význam uvedený v nárocích 1 až 6 s?.tím,že R^Rj^ a R^g jsou vždy vodík, se sloučeninou obecného vzorce XIII

    Z₃ - R₃₂ (XIH) kde

    2^2 znamená alkylskupinu s 1 až B atomy uhlíku, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylskupinu, ve kterých cykloalkylová část vždy může obsahovat 3 až 7 atomů uhlíku a alkylová část 1· až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 3 atomy uhlíku, arylalkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl-, kyanoalkyl-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, N-alkylaminokarbonylalkyl- nebo N,N-dialkylaminokarbonylskupinu, ve kterých arylová část a alkylové části mají dříve definovaný význanr a

    Z^ znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako je atom. halogenu např. atom chloru, bromu nebo jodu, nebo esterovou skupinu sulfonové kyseliny, např. methansulfonyloxy- nebo p-toluensulf onylox.yskup inu, nebo

    -187h) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R^, nebo R_lg představuje jeden z dřivé uvedených popřípadě substituovaných alkylových zbytků, alkenyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- nebo aralkylzb.ytků, v definici zbytků R^, R_]4 nebo R^:

    X / \

    B,, - Μ K - Η (XXV) ³³ \ /

    Ϊ se sloučeninou obecného vzorce XV z₄ - r₃₄ (XV) kde

    Ϊ má dříve definovaný význam, v nárocích. 1 až 6,

    X znamená na atomu dusíku kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonyl- nebo sulfonylskupinu, jeden ze zbytků R^j nebo R₃₄ má význam uvedený v aárncích.^-V až 6 pro* Ra a druhý zě zbytků R^ nebO-R^ aá významy uvedené v_wnárocích 1 až 6 pro a

    Ζ·₄ znamená nukleofilní odátěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, hydroxy- nebo esterovou skupinu kyseliny sulf onové, např. atom fluoru, chloru , bromu nebo jodu-, methansulfonyloxy- nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.

    -188nebo

    j) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R^ nebo R^ 4 znamená* alkoxykarbonyl-, arylmethyloxykarbonyl-_ř formyl'-, acetyl-, trifluoracetyl-, allyloxykarbonyl- nebo R₁₁CO-0-(R_{1 2}CS₁ j)-O-CO-skupinu, £de R_{1 1} až H a arylová část mají' dříve definovaný význam a alkoxylová část může obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku:

    se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Χ7Ί * že Rj něha R^ kde

    R_a, X a Ϊ mají v nárocích. 1 až 6 avedený význam s tía_ř znamená atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce XVII z₅ - r₃₅. (XVII) kde

    R^ znamená· alkoxykarbonylskupinu s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, arylmethyloxykarbonylskupinu, ve které arylová' část má dříve definovaný význam, formyl-, acetyl-, allyloxykarbonyl-, R₁ jCO-Q-(R₁₂ ^aij)—0—CO— nebo trlfluoracetylskupinu, kde R^ j až R₁₃ mají'dříve definovaný význam, a

    2^ znamená nukleofilní odátěpitelnou skupinix jako je atom halogenu, aryloxy-, arylthio-, alkoxy-, alkoxykarbonyloxy-, aralkoxykarbonyloxy- nebo N-imidazolylskupina, např.

    ín atom chloru neba bromu neba N-nitro-fenaxyskupia.

    -189αβϋο

    k) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde F znamená karbonylovou skupinu, která je substituována arylalkoxy— skupinou s 1 až S atomy uhlíku, arylalkoxyskupinou, ve které arylová část má dříve definovaný význaa a alkoxyčást může obsahovat 1 až 4- atomy uhlíku, R^O— ^θ^ο RgjCO-O— -CHR₂₄-O-skupinou, kde R^ až R₂₄ mají' dříve definovaný « význam:

    se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVIII

    X z \

    B - M B - B.

    Y (XVIII) kde

    R . R. , X a Y mají dříve definovaný význam v nárocích a’ b ’ až 6 s podmínkou, že jeden ze zbytků R až R. znamená skupinu F*-E-D-,kde 3 Q

    E a D mají v nárocích: 1 až 6.uvedený význam a F* znamená karboxylskupinu, se sloučenino® obecného vzorce XIX (XIX) kde

    R^g znamená alkylovou skupinu s 1 až 6. atomy uhlíku, arylalkylovou skup|nut_r ve které' arylová část má dříve definovaný význam a alkylová část může obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku, &22~ ^aei2° R^CO-O-CHR^-skupinu;, kde R₂₂ až R^ mají dříve definovaný význam a

    Zg znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu něho skupila esteru; sulfonové kyselina, např. atom chloru nebo bromu·, methansulf ony loxy- nebo p-toluensul fonyloxyskupina_t nebo

    -19Q1) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená karbonylovou skupinu a Y popřípadě R neb© R~ neb© R a G d O

    R^ substituovanou přímou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, ve které koncová methylenová skupina je nahrazena karbonylovou skupinou:

    se cyklizuje popřípadě v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce XX

    X” / \

    B -sr Κ-Β„ (XX) kde

    R_a a Rg mají dříve definovaný význam, v nárocícřt 1 až. 5 , X* znamená karbonyskupinu, jeden ze zbytků nebo znamená atom vodíku a druhý ze zbytků Uj neb© znamená popřípadě R_Q nebo R^ nebo Β·_ο a

    R^ přímou substituovanou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, ve které jedna z koncových methylenskupin je « nahrazena skupinou Ζγ-CO-, kde Z? znamená nukleofilní odštěpítelnou skupinu jako je atom halogenu, hydroxy-, alkoxy-, aryloxy-, nebo arylalkoxyskupina, např. atom chloru nebo bromu, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, fenoxynebo benzyLoxyskupinu*

    -191a popřípadě se potom· takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje nenasycenou vazbu uhlík-uhlík pomocí katalytické h.ydrogenace převede na odpovídající' sloučeninu; obecného vzorce I a/nebo je-li to žádoucí, odštěpí se chránící zbytek použitý během reakcer k chránění reaktivních skupin a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své stereoisomery a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo orga nickými kyselinami nebo bázemi.

    *

    Dr. ZDENKA KCREJZOVÁ