CZ378098A3

CZ378098A3 - Hydrogely stabilní při skladování

Info

Publication number: CZ378098A3
Application number: CZ983780A
Authority: CZ
Inventors: Achim Müller; Beat Müller; Bernhard Seiferling; Iris Leder
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-05-23
Filing date: 1997-05-15
Publication date: 1999-03-17
Also published as: AU2955197A; NZ332384A; AU716639B2; AR007212A1; PL329742A1; DE69727928D1; DE69727928T2; CN1219242A; EP0900394B1; WO1997044687A1; CA2252605A1; KR20000015869A; TW448205B; JP4080537B2; ATE261133T1; IL126650A0; JP2000513665A; ZA974455B; NO985382L; CN1096615C

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy hydrogelů, které obsahují hydrolyzovatelné postranní skupiny a jejichž stabilita při skladování může být dosažena řízenou hydrolýzou. Současně, jak je získána stabilita při skladování, se hydrogel sterilizuje ve svém konečném obalu, přičemž se koncentrace vodné fáze upraví s výhodou na fyziologické rozmezí.

Dosavadní stav techniky

Při komerční přípravě hydrogelů, například zesítěním polymerů v roztoku,- je zapotřebí, aby proces byl ekonomický, určitých fyzikálně chemických vlastností výchozích polymerů pokud se týká například viskozity, tendence ke krystalizací, rozpustnosti a chemické reaktivity. Tyto vlastnosti mohou být pozitivně ovlivněny použitím speciálních postranních skupin v polymeru. Pro ekonomický proces je výhodné použít postranní skupiny, které se používají ve velkém komerčním měřítku a které mají výhodnou cenu. Jejich nevýhodou však je, že takové postranní skupiny nejsou vždy dostatečně stabilní pro účel, pro který je hydrogel určen.

Je například známo, že viskozita Mowiolova roztoku (vodný roztok parciálně hydrolyzovaného polyvinylalkoholu, Hoechst AG) je závislá jednak na stupni polymer i zace a na stupni hydrolýzy polymeru a jednak na koncentraci a teplotě (viz například brožura Hoechst AG Profil eines Polymeren, Polyvinylalkohol Mowiol, (Profil polymeru, Mowiolův polyvinylalkohol) 1991). Jestliže se stupeň polymerizace. udržuje konstantní, pak bude mít roztok plně hydrolyzovaného polyvinylalkoholu (PVA) vyšší viskozitu než roztok parciálně hydro» · ·· «** · ««·· ·« lyžovaného polyvinylalkoholu. Dále polarita PVA tvořícího bloky způsobuje tak zvaný asociační fenomén, který vzniká zejména ve vyšším koncentračním rozmezí plně hydrolyzovaných Mowiolových typů o vysoké a nízké molekulové hmotnosti. Výsledkem jsou tak zvané želatinující ' účinky, které ztěžují efektivní zpracování a také znemožňují komerční procesy, pro které je vysoká viskozita nemožná.

Podstata vynálezu

Vynález se týká hydrogelů, zejména hydrogelů na bázi zesíťovatelných polyvinylaikcholů modifikovaných hydrolyzovatelnými postranními skupinami, jejichž stabilita při skladování může být dosažena jednoduchým způsobem. Vynález se také týká postupu, kterým současně, jak se dosáhne stability hydrogelu při skladování, může být hydrogel sterilizován ve svém konečném obalu a koncentrace soli vodné fáze může být upravena do fyziologického rozmezí.

V předcházejícím a následujícím textu znamená stabilita při skladování také rozměrovou stálost nebo/a mechanickou stálost například výlisku nebo ze jména kontaktníčočky.

Jako výsledek vynálezu je při přípravě hydrogelů stabilních při skladování možné používat zejména předpolymerů polyvinylalkoholu (PVA), které poskytují výhody s hlediska technologie výroby, jako je nízká viskozita a dobrá stálost roztoku předpolymerů při zpracování (viz -v této souvislosti shora uvedené sdružené jevy u PVA), ale jejichž použití nebylo dosud možné pro jejich nedostatečnou stabilitu vzhledem k hydrolýze a pro jejich výsledný nedostatek stability při skladování. Dále mechanické vlastnosti zesítěného předpolymeru a tedy hydrogelů mohou být regulovány nejen cestou hustoty mřížky, nýbrž také' prostřednictvím postranních skupin·použitého předpolymerů.

♦· <··· »· *· ·· • * * · * · ·♦ • ··· 0 · • · « ** *·

Hydrogelový výlisek podle vynálezu se tedy vyrábí s výhodou z předpolymeru PVA, jehož fyzikálně chemické vlastnosti byly pozitivně modifikovány hydrolyticky odstranitelnými postranními skupinami. Ve stupni procesu, následujícím po zesí- ---%§ní ,; se postranní skupiny hydrolyticky odstraní bez významné změny mechanických vlastností hydrogelu. Výlisek dostává konečnou geometrii v tomto stupni procesu. Tento stupeň procesu r

.......může s výhodou být proveden tak, že je výlisek současně hydrolyzován a sterilizován ve svém konečném obalu, čímž se zís. «►

- ká výlisek, který je zabalen skladovatelným a sterilním způsobem ve fyziologickém roztoku.

V kontextu vynálezu výraz výlisek znamená výlisek, který sestává v podstatě a s výhodou z hydrogelu. Hydrogel je výhodněji takový, který je zvláště vhodný pro použití jako materiál pro kontaktní čočky. Velmi výhodný hydrogelový materiál je odvozen od polyvinylalkoholů (PVA).

Vynález se tedy týká způsobu výroby skladovatelných hydrogelových výlisků, zejména kontaktních čoček, který sestává z následujících stupňů:

a) ' přenesení hydrogelového výlisku, který obsahuje hydrolyticky odstranitelné postranní skupiny, do kontejneru,

b) naplnění kontejneru obsahujícího hydrogelový výlisek roztokem bazického pufru,

c) uzavření kontejneru a

e) autoklávování kontejneru obsahujícího hydrogelový výlisek

... .:» . a roztok-bazickéh pufru při teplotě nejméně-100 °C, přičemž ; se během autoklávování hydrolyticky odstranitelné postranní

.. skupiny v podstatě úplně odstraní, obsah kontejneru se sterilizuje a roztok .bazického pufru se přemění na fyziologicky přijatelný vodný roztok, který je v podstatě izotonický a pH

- — Ž/;;'kompatibilní se slznou kapalinou lidského oka.

----- -- - --- - Jak shora uvedeno, hydrogelový výlisek je s výhodou z materiálu, který je odvozen zejména od polyvinylalkoholů /Ski:

!·.>

L • 44 44 ·* 4 · · ♦ • · · ·· • 4 444 4 4 · · ·

444 4· ·· (PVA). Výhodné je hlavně použití hydrogelů, které jsou odvozeny od zesíťovatelného a ve vodě rozpustného (ještě nezesítěného) předpolymeru PVA.

PVA áe obvykle získává hydrolýzou odpovídajícího homopolymerního polyvinyIačétátu, polyvinylpropíQnáťu nebo poly->vinylbutyrátu, všeobecně polyvinylalkanoátu, s výhodou pólyvinyl nižšrho alkanoátu nebo jeho směsi nebo směsi obsahující kopolymer polyvinylalkanoátu s vhodným komonomerem. Výhodné pólyvinylalkanoáty jsou polyvinylacetát, polyvinyIpropionát a jejich směsi. Zejména výhodný polyvinylalkanoát je polyvinylacetát. Hydrolýza takových polyvinylalkanoátů typicky vede k typům PVA, které mají zbytkový obsah polyvinylalkanoátu asi od 0,8 do 15 mol %, s výhodou od 2 do 10 mol % a zejména od 5 do 10 mol as. Zbytkový obsah alkanoátu je obvykle tvořen shora uvedenou odstranitelnou postranní skupinou, která-může jednak pozitivně modifikovat fyzikálně chemické vlastnosti, například nezesítěného předpolymeru, a jednak může být hydrolyticky odstraněna.

Vhodné shora zmíněné komonomery jsou například ethylen, propylen, akrylaraid, methakrylamid, dimethylakrylamid, hydroxyethylmethakrylamid, methylmethakrylát, methylakrylát, ethylakrylát, N-vinylpyrrolidon, hydroxyethylakrylát, allylalkohol a styren. Vhodný komonoraer může být typicky přítomen v množství až asi do 20 % hmotnostních a s výhodou až asi do 5 as hmotnostních.

- _; Procesní stupen hydrolýzy, při kterém je odstraněna po stranní skupina, se vyznačuje zejména skutečností, že mechanické vlastnosti hydrogelů nejsou podstatně změněny. Avšak výlisek získává obvykle svou konečnou geometrii v tomto stupni procesu. Tento stupeň procesu může být s výhodou proveden tak, že výlisek je.současně hydrolyzován a sterilizován ve svém konečném obalu, což má za následek výlisek, který je typicky uložen skladovatelným a sterilním způsobem ve fyziolo• 4 44

4 · ·

4 4

4 · 4

4 4

4444 44 » · ·· 44· 4 4

4 4

44 gickéra roztoku. Podle výhodného provedení je výliskem kontaktní čočka.

Procesní stupeň typicky zahrnuje po přípravě hydrogelu, například fotochemickým zesítěním, uložením hydrogelu pro autoklávování do vodného bazického roztoku o koncentraci a objemu odpovídajících množství hydrogelu. Typicky pak následuje autoklávování, které se provádí například s výhodou při 121 °C po dobu vhodnou pro stupeň hydrolýzy. Během autoklávování se hydrogel obvykle sterilizuje a postranní skupiny se obykle zcela zhydrolyzují . Kyselina uvolněná během hydrolýzy, která se typicky vytvoří- odstraněním postranní skupiny, tvoří ' s hydrolyzním roztokem, s výhodou bazickým, pufrovou směs, jejíž hodnota pH, osmolarita a složení jsou s výhodou ve fyziologicky přijatelném rozmezí.

' i

‘. J

S výhodou používané předpolymery PVň mohou být typicky 1??

zesítěné cíleným a extrémně účinným způsobem, zejména zesítěním zářením.

Účelně se do procesu zesítění zářením přidává fotoiniciátor, který je schopen iniciovat radikálové zesítění. Příklady fotoiniciátorů jsou známé odborníkům v oboru, ale vhodné fotoiniciátory, které je možno zejména jmenovat, jsou benzoinmethylether, 1-hydroxycyklohexylfenylketon nebo typy Irgacuru, například Irgacure^R1173. Zesítění pak může být vyvoláno zářením o vysoké, energii, například, ultrafialovým zářením o vhodné vlnové délce nebo ionizačním zářením, například gama zářením nebo rentgenovým zářením. -=··- -

Zesítění zářením se provádí účelně.....v rozpouštědle.

Vhodná rozpouštědla jsou v zásadě libovolná rozpouštědla, která rozpouštějí polyvinylalkohol nebo použitý předpolymer, napříkad voda, alkoholy, jako nižší alkanoly, například methanol, polyoly,.napři klad glycerol, glykol nebo polyethylenglykol, aminy, například ethanolamin nebo diethylentriamin,

e:

•· * · · í • · · • ··«·· ·· ♦· ·« » · * « ř · ·♦ ··· · * • · 4 ·* ·* také amidy karboxylových kyselin, jako dimethylformamid (DMF), dipolární aprotická rozupouštědla, například dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon (NMP), a také směsi vhodných rozpouštědel, například směsi vody s amidem karboxylové kyseliny nebo s alkoholem, například směs vody s methanolem.

Zesíténí zářením, zejména předpolymerů PVA, se provádí s výhodou přímo .z vodného roztoku uvedeného předpolymerů, který se může získat například, jak již popsáno v EP 641 806, jako výsledek výhodného čistícího stupně, totiž například ultrafiltrací. Například je možno, aby přibližně 15 až 40 fc vodného roztoku bylo zesítěno zářením.

Pod pojmem zesítění je v kontextu současného vynálezu třeba fenomenologicky rozumět jakýkoliv druh reakce, při které je materiál přeměněn, typicky polymerizaci ve vodě rozpus- Á tného předpolymerů, na ve vodě nerozpustný stav, ve kterém si /Λί zachovává svůj tvar' definovaný dutinou lisovací formy (například jako výlisek).

Také doba zesíťovací reakce, zejména reakce zesítění .'·+$ zářením předpolymerů PVA, jehož použití se dává přednost, je typicky v rozmezí asi od 1 sekundy do 2 minut, s výhodou /. s v rozmezí asi od 1 do 60 sekund a zejména v rozmezí asi od 1 do 30 sekund. Po této době nabývá výlisek nebo kontaktní ;

čočka definitivní a stabilní tvar, jak shora vysvětleno. Toto ' kritérium tedy určuje typicky dobu zdržení výlisku ve formě.

Po této době však se může zesítění spontánně.zvýšit nebo zesílit, až se dosáhne konečného stupně zesítění, ale to óhvyk- ’ .

Te nemá žádnou další souvislost s dobou zdržení výlisku v lisovací formě. . . ..... '.

Přednost se dává zejména předpolymerům rozpustným ve vodě vyznačujícím se postranními skupinamikteré netvoří během hydrolýzy toxické produkty a které mají polymerní řetězce o přiměřené hydřolytické stabilitě, přičemž předpolyme’4· '·· · 4 ·· ·

4 · « 44 44 4 · 4

444 · '· 4 · 4 4 .4 4 4 · · · * ··· · · ¹ * · · »

4444 44 444 444 · 44 rem je zejména předpolymer PVA nebo předpolymer PVA od něj odvozený.

Netoxické postranní skupiny v tom.smyslu,„že jsou.vynikajícím žpús.obem kompatibilní s lidským okem, a/lidským orga-_______ nismem, jsou například acetátové a propionátové skupinyJe však také možno použít směsi zástupců postranních skupin. Postranní skupiny mohou být dále modifikovány transesterifikací, takže mohou být použity další estery kyselin, zejména fyziologicky přijatelných kyselin. Takové kyseliny jsou s výhodou jednosytné kyseliny. Je možno jmenovat několik typických příkladů, a to:· salicylovou kyselinu, benzoovou kyselinu, nikotinovou kyselinu a mléčnou kyselinu. ¹ ·.

Přednost se dává použití například předpolymeru modifi-. kovaného polyvinylalkoholu o střední molekulové hmotnosti ' nejméně asi 2000, který na základě počtu hydroxylových skupin polyvinylalkoholu obsahuje asi 0,5 až asi'80 % jednotek obecného vzorce I

R... je nižší alkylenová skupina,. která .obsahuje až do 8. ..i’·, atomů uhlíku, ..^:

Ri...... je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a « · · • · · * * fi * • · * ·

♦ ·

Rž je olefinicky nenasycený, elektrony přitahující, kopolymerizovatelný zhytek, který obsahuje s výhodou až do 25 atomů uhlíku.

R2 je typicky olefinicky nenasycený' acylový zbytek -7/77/™ y.y......,., obecného vzoprce Ř3-CO, ve kterém R3 je olefinicky nenasycený kopolymerizovatelný zbytek, který obsahuje 2 až 24 atomů uh—· — · · líku, s výhodou 2 až 8 atomů uhlíku nebo zejména 2 až 4 atomy '

7. . uhlíku. Podle jiného provedení zbytek R2 je zbytek, obecného vzorce II — CO-NH-(R₄-NH-COO)— R_s— OCO-^r3 (11) , i ve kterém •I q je nula nebo jedna a

R4 a Rs jsou každý nezávisle na sobě nižší alkylenová skupina, která obsahuje 2 až 8,atomů uhlíku, arylenová skupina, která obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku, nasycená dvojmocná cykloalifatická skupina, která obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku, arylenalkylenová skupina ‘nebo alkylenarylenová skupina, která obsahuje 7 až 14 atomů uhlíku nebo arylenalkylenarylenová skupina, která obsahuje 13 až 16 atomů uhlíku a

Ra má shora definovaný význam.

Fředpolymery obecného vzorce I, zesítenépreápolýměry >q hýdrogeiy a také způsoby jejich přípravý á jejich^;použití jsou známé a jsou popsáné detailně “v · ÉP 641 806 (Ciba-Geigv).

Základní polyvinylalkoholová struktura použitého předpolymeru ještě obsahuje mnoho postranních skupin, které jsou odvozeny s výhodou od 0,8 až 15 mol% a zejména od 2 až 10 ' ±·.

!

* · · · · ♦ · * • · · · • * · «··* ·· * • · · *

0 ·· • 0 0 0 0

0 0 • 0 ·0 mol % polyvinylacetátu, polyvinylpropionátu nebo/a jejich směsí. Velmi výhodná jsou množství v rozmezí od 5 do 10 molí polyvinylacetátu.

Hlavní složku bazického a s výhodou vodného hydroLyzačhího roztoku tvoří baže. Vhodnými bázemi jsou v zásadě všechny anorganické nebo organické baze kyselin, $ výhodou slabých kyselin, které po hydrolytickém štěpení poskytují pufrovou směs o hodnotě pH, která je v rozmezí fyziologicky přijatelném pro oko. Typické příklady anorganických baží jsou fosforečnan (například fosforečnan sodný), monohydrogenfosfofečnan, boritan a uhličitan. Typickým příkladem organické baze je tris(hydroxymethyl)methylamin (TRIS), Velmi výhodný jako hlavní složka je monohydrogenfosforečnan nebo/a fosforečnan.

Pro celé provedení vynálezu je bazický hydrolyzační roztok s výhodou vodný a může typicky obsahovat kromě baze prostředek zvyšující tonicitu. Prostředek zvyšující tonicitu se obvykle používá k přibližné úpravě osmolarity bazického pufrového roztoku před autoklávováním. Prostředkem zvyšujícím tonicitu je například iontová sloučenina, jako halogenid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například CaCl2, KBr, KC1, LiCl, NaJ, NaBr, NaCl nebo kyselina boritá. Neiontový prostředek zvyšující tonicitu je například močovina, glycerol, sorbitol, mannitol, propylenglykól nebo dextrosa. Velmi výhodný iontový prostředek zvyšující tonicitu je NaCl.

Ve velmi výhodném provedení se používá polyvinylalkoholový hydrogelový výlisek z předpolymeru obecného vzorce I, který obsahuje acetátové skupiny jako postranní skupiny, který se může nechat reagovat v autoklávovacím stupni s roztokem Na2HPO4 a NaCl, čímž se vytvoří výlisky, zejména kontaktní : i čočky, stálé vůči hydrolýze a ve skladování. Uvolněná octová kyselina a Na2HPO4 vytvářejí pufrovou směs, která má pH o hodnotě přibližně 7,3. Jako výsledek tvorby pufru systém není citlivý na změny v souvislosti s dioptriemi ve hmotě ···· 4« kontaktních čoček.

Vynález se také týká způsobu, při kterém je možno za autoklávovacích podmínek (počáteční hodnota pH, doba a teplota) uvolnit z výlisku (hydrogelu) obvykle úplně hydroiyzovatelné postranní skupiny a tak získat produkt stabilní při skladování .

Počáteční hodnota pH bazického pufrového roztoku je s výhodou v rozmezí od pH 8 do 12, výhodněji v rozmezí od pH 8,5 do 11 a zejména v rozmezí od pH 9 do 10.

Dosud a nadále v textu používaný výraz autoklávování se vždy používá k označení nádobě pod tlakem a typicky méně 100 °C. Autoklávování steřílizace.

tepelného zpracování v uzavřené s přívodem páry při teplotě nejse používá speciálně k označení

Teplotní rozmezí, ve kterém se provádí autoklávování, je s výhodou od 101 do 150 °C, přičemž zejména výhodné je rozmezí od 110 do 130 °C a rozmezí od 115 do 125 °C je ještě výhodnějš í.

Doba potřebná pro autoklávovací stupeň je obvykle v rozmezí přibližně od 5 minut přibližně do 18 hodin, s výhodou v rozmezí přibližně od 15 minut přibližně do 8 hodin a zejména v rozmezí přibližně od 20 minut přibližně do 120 minut.

Po autoklávovacím “stupni jě osmolaritá vodného roztoku v. obalu přibližně od 220 přibližně do 450 mosmol, s výhodou přibližně od 250 přibližně do 400 mosmol a zejména přibližně, od 280 přibližně do 400 mosmol.

Také hodnota pH po autoklávovacím stupni je přibližně od pH 6 do pH 8 a zejména, od pH 6,8 do 7,6. .

• * '•W ‘ » · • · • * ··· ··· ·* «Φ ·· ·· · » · · • · · . · · . · * · · ···· ·*

Vynález se také týká způsobu, při kterém může být hydrolýza provedena v primárním obalů produktu, který umožňuje současnou sterilizaci produktu a poskytuje fyziologicky přijatelnou koncentraci soli ..

.ř.Vynález se také' týká způsobu, u kterého může být. hyďrolýza _provedena v primárním obalu produktu, který umožňuje současnou sterilizaci produktu a poskytuje fyziologicky přijatelnou koncentraci soli a fyziologicky přijatelné pH.

Vynález se také týká způsobu, u kterého zůstávají mechanické vlastnosti výlisku (hydrogelu) (založené na chemické struktuře a hustotě mřižky . hydrogelu) po shora popsané hydrolýze v podstatě nezměněné.

Vynález se také týká polypropylenového obalu s hliníkovou těsnicí fólií, který obsahuje sterilizovaný výlisek, zejména kontaktní _fčočku, vě vodném . roztoku pro přímé použití, který je isotonický a pH kompatibilní se slznou kapalinou lidského oka. ..

Materiál,'jehož použití se dává přednost, je předpolymer polyvínylalkoholu o střední molekulové hmotnosti nejméně Ρ^Α^Ι-ίζηθ, 2θ001, který na základě počtu hydroxylových skupin polyvinylalkoholu obsahuje přibližně 0,5% .až přibližně 80 % jednotek obecného vzorce III

- ch₂

ΦΦ • · φ φ · φ φ • φ ·Φ·* ve kterém znamenají

Riο a Ri i každý-nezávisle na sobě aminoskupinu, atom vodíku, nesubstituovaou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinu, která obsahuje až do 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo' cykloalkylovou skupinu a

Ri2 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, která obsahuje až do 4 atomů uhlíku a zejména methylovou skupinu.

Výhodný je také předpolymer modifikovaného polyvinylalkoholu o molekulové hmotnosti nejméně přibližně 2000, který na základě počtu hydroxylových skupin pólyvinylalkoholu obsahuje přibližně od 0,5 přibližně do 80 vzorců XV a V, V a V-I nebo IV, V a VI % jednotek obecných

kde znamená ' A i k ’ alkylenovou skupinu, která obsa h u j e„ a ž d o 12.. a.t o mů žu Εν ' íkuΛ- '''---'I “i:2?Ιλ _R2 1 - atom vodí ku, alkylovou skupinu nebb cykloalkylovo skupinu a

R22 atom vodíku nebo nižši alkylovou skupinu, ·· >·· fc fcfc • fc fc · • fcfc • fcfcfc fcfc • · fcfc · fcfcfc • fc »

fcfc r

když n=0, nebo je skupinu ’17 když n=l, .........

atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nulu nebo číslo jedna a s výhodou nulu,

Ri7 každý nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylo vou skupinu, arylovou skupinu nebo cykloalkylovou sku pinu,

(V) má shora uvedený význam, je nižší alky lová skupina nebo. ni žš í^áTkěhýTóya-.skúpi*“ ná,· když n=Ó,—ηižší alkylenová skupinl nebo 'nižší alkenylenová skupina-, když n=I, n=0 r.ebo 1,' ' -.-/ '- .v je skupina obecného vzorce

R? je nižší alkylová skupina (když p=0) nebo nižší ; alkylenová skupina (když p=i),

-iÁ φ φ φ - - φ φ φ · « φ φ ·φφ ·

- 14 φ φ φφ ·*. Μ • φ * φ φ φ φφ · . φ · φ - · φ •ΦΦΦ φφ φ φ · ·

ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Μ

Ra je heterocykiická skupina,

Ra je atom vodíku něho nižší alkylová skupina a o a p znamenají nezávisle na sobě každý nulu nebo číslo . ' jedna, - — - - -' ------------ ·- - —{ČHj— CH^j^(CH='r<

CH, (VI) kde ' znamená

Ri 5 atom vodíku nebo nižší alkylovou. skupinu, která obsahuje až do-4 atomů uhlíku a zejména methylovou skupinu a hodnotu od nuly do šesti a s výhodou nulu.

Přednost se.dává také předpolymeru modifikovaného polyvinylalkoholu o molekulové hmotnosti nejméně přibližně 2000, -Jcterý, na .-základě, počtu hydroxy loyých^jslyupjn^pqlyvinylalkoboiu ob s a h u j e;;p ř i b liž ně.. o'd.ir,5 p r i b li zně do' 8 0 v - j edno t ek -obecných . ...YZ.orc.ů J , .illa,. ÍV, V, VT nebo/a VII v -libovolné kombinaci -----

<^BV^P|:

(Vil) • 4

4» 44 • · * ·

4 ·

4 4 4

4·· 4444 44 «444 ve kterém znamená

R21 atom vodíku, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, </-.

Alk alkylenovou skupinu, která obsahuje až do 12 atomů uh1 í ku,

B dvojmocnou skupinu, která obsahuje dusík, ra nulu nebo číslo jedna a

PÍ obecně fotoiniciátorová skupina, zejména fotoiniciátorová skupina obecného vzorce Vlil

ή ,,/Ν·, ve kterém

X znamená -0-, -S- nebo -N(R3z)-, , ‘·χ~„jRs 2 j je atom~vodíku nebonižší al kylováskupina, která '

AÉV-UAř ^_ -J.. ' '' obsahuje až ďo 4 atomu uhlíku, > ---------· ////;.

- ⁹ .. . ?^e. »ižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, cyklo-—“

- alkylová' skupina, heterocyklický kruh nebo alkenylová » skupina, ' ;

představuje hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, arylovou skupinu nebo -NR33R34, kde ·♦

9 *9 · 9 • · «

»· · » · * · ·· • · · · · ♦ » · · · ·

». « · · · ·*« ·* *·* ·*

R33 a Rs4 znamenají každý nezávisle na sobě nižší alkylovou skupinu nebo kde . · R33 a R34 tvoří dohromady 5-ti nebo 6-ti členný heterocyklický kruh,

R31 má nezávisle na R29 stejný význam jako R29 nebo

R29 a Rs 1 tvoří dohromady 5-ti nebo 6-ti člennou cykloalkylovou skupinu.

Dvojmocná skupina B, která obsahuje dusík, je například -NH-CO-(CH2-, kde x je číslo od 1 do 6, -N(Ra)-(CH2)y , kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina, která obsahuje, až .do 12 atomů uhlíku a y je číslo od 2 do 6, nebo B může být kvarterní amoniová sůl obecného vzorce Vila

R”’ l +

-N-AIk1 (Vila) ve kterém

R- je atom vodíku, alkylová skupina, -Alk-Pl, -CO-R’', kde

—. R”j_ je .nižš£ alkylová skupina,_ která jnůž_e;_být substi-.

Τ'.. . . '. /..7 tub váná skupinou -COOH nebo ákrylamidem, nebo znamená nižší alkenylovou skupinu', ~.....

R · je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, s výhradou, že R není -COR’”’, a ; '.......

zbývající substituenty, jako Alk a Pl, mají 'shora definovaný význam......

·· • · * ·· ·· ·· · · · · • · · ·· • · ··· · • · · ··· ·· ·· ··

Typická fotoiniciátorová skupina PÍ obecného vzorce VIII byla již popsána v EP 632 329 (Ciba-Geigy). V tomto spisu uvedená výhodná provedení jsou také provedení, která jsou jako výhodná používaná zde.

Za výhodný je také považován předpolymer modifikovaného polyvinylalkoholu o střední molekulové hmotnosti nejméně přibližně 2000, který na základě počtu hydroxylových skupin obsahuje přibližně 0,5 až přibližně 80 % jednotek obecných vzorců IX, X a XII, IX a X nebo IX a XII ^CHs<Y^^ch!

o_vo rA /^R^2’ Alk.—Ν_χ (IX) kde

Alk je alkylenová skupina, která obsahuje až do 12 atomů uhlíku,

Rao -je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nenasycený, elektrony . přlitahu j.í cí ,’Lžes i-', ťovatelný zbytek;'který obsahuje až do 25 atomů uhlíku, a s výhodou každý má nezávisle na sobě význam definovaný pro zbytek R2 v obecném vzorci I a

R21 .. . je ..atom. vodíku, skupina, alkylová skupina nebo cykloalkylová

t.

·· ·· • · · · • · · ♦ φ· ···· ·· ·· ·· • ·· 1 • · ·· ft·· · 4 • « I ftft ··

(X) ve kterém

Alk a R21 mají shora definovaný význam,

R42 je primární, sekundární nebo terciární aminoskupina nebo kvartérní zbytek obecného vzorce XI

R' .

f^-R'

I

R’ (XI) kde každý R je nezávisle na ostatních atom vodíku nebo nižší alkýlová skupina, která obsahuje až do 4 atomů uhlíku, a

X“ je anion, zejména halogenid, například fluorid, chlorid, ''LIÝbroBidjiebo .jpdidj____ ________________________________ . - ~ __ ·«: -

(XII)

ΒΒΒ *ΒΒ

Β* *·

Β · Β Β

Β Β Β • Β Β

ΒΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ

Β

ΒΒ

ΒΒ ··

Β · Β Β

Β · *Β

ΒΒΒ Β Β

Β Β Β

ΒΒ ΒΒ kde

- R2i a Alk mají shora definovaný význam a

Ř43 je zbytekjednosytné, dvojsytné_nebo trojsytné, nasyce.. ⁿ® nebo nenasycené, alifatické nebo aromatické organické kyseliny nebo sulfokyseliny.

Za výhodný je také považován předpolymer modifikov polyvinylalkoholu o střední molekulové hmotnosti ne: přibližně 2000, který na základě počtu hydroxylových sk obsahuje přibližně 0,5 až přibližně 80 % jednotek obecn vzorců XIII a XIV, XIII a XV nebo XIII, XIV a XV

°>=O t^xl)

NH I

U kde je zbytek obecného vzorce —Xf-oco

nebo _ _ _. . — Y-NHCOO—Z-O-CH=CH₂ , kde

X1 - je alkylenová skupina, která obsahuje 2 až 12 -atomu uhlíku a zejména 2 až 6 atomů uhlíku,

- Rs 1 ·. je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, která obsahuje áž do 4 atomů uhlíku,

Y je.dvojmocný zbytek, který obsahuje 7 až 12 atomů « • 0 0

0 • 0 • 0 0«·· « •00 00· ·· 000 0 0

0 0 • 0 ·· uhlíku a je zejména cykloalifatický něho aromatický zbytek a

Z je alkylenová skupina, která obsahuje 2 až 12 atomů uhlíku, která může být přerušena jedním nebo více atomy kyslíku, kde

(XIV)

Alk	je alkylenová skupina,
h	je nula nebo číslo 1,
Rzi	je atom vodíku, alkylová skupina nebo skupina a	cykloalkylová
Rs o	je jednomocná organická skupina, která	obsahuje 1 až
	18 atomů uhlíku, a zvláště alkylová., arylová nebo heterocyklická skupina,	cykloalkylová,

O ^>=0

NH . 1

A (XV) ♦ · ·* • · · ♦ · · • ' · * • · · • · · · * »··

*·

.kde

A je jednomocný organický zbytek, který obsahuje 1 až 18 atomu uhlíku, a zvláště arylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo heterocyklická skupina. .......

Jak již bylo uvedeno na začátku, polyvinylalkoholy, použité dosuda nadále, mohou obsahovat také malá množství, typicky až do 20 % hmotnostních, s výhodou až do 5 % hmotnostních, kopolymerních jednotek ethylenu, pro.pylenu, akrylamidu, methakrylamidu, dimethylakrylamidu, hydroxyethylmethakrylamidu, methylmethakrylátu, methylakrylátu, ethylakrylátu, vinylpyrrolidonu, hydroxyethylakrylátu, allylalkoholu, styrenu nebo podobných běžně používaných komonomeru.

Materiál, kterému se dává silně přednost, jé například předpolymer, který je derivátem polyvinyklalkoholu o střední molekulové hmotnosti nejméně přibližně 2000, který na základě poč£u hydroxylových skupin PVA obsahuje přibližně 0,5 až přibližně 80 zejména přibližně od 1 přibližně do 15 % jednotek obecného vzorce I

cr

O) • v'N i

R, kde _..... . ......

R je nižší alkylenová skupina, která' obsahuje až do 8 atomů uhlíku, *

• 4 44 » 4 4 4 » 4 44 · 4 4

4444 44 *·

4 · • 44

Ri je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a

R2 je oiefinicky nenasycený acylový zbytek obecného vzorce S3--CO-, ve kterém

R3 je oiefinicky nenasycený kopoí ymerizovatelriý zbytek, který obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku.

Olefinicky který obsahuje 2 nenasycený kopolymerizovatelný zbytek R2, až 24 atomy uhlíku, je alkenyl a s výhodou nižší alkenyl, přičemž skupina -CO-Ra je zejména acylový zbytek akrylové nebo methakrylové kyseliny.

V souvislosti s vynálezem, pokud není definováno jinak, nižší týkající se zbytků a sloučenin znamená zejména zbytky nebo sloučeniny, které obsahují až do 8 atomů uhlíku, s výhodou až do 6 a zejména až do 4 atomu uhlíku.

Alkylová skupina obsahuje až do 20 atomů uhlíku a může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Vhodné příklady zahrnují decylovou skupinu, oktylovou skupinu, hexylovou skupinu, pentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek.butylevou skupinu, terč.butylovců skupinu, isobutylovou skupinu, propylovou skupinu, ethylovou skupinu a methylovou skupinu.

Nižší alkylová skupina obsahuje zejména až do 8 atomů uhlíku, s výhodou až do 6 a zejména až do 4 atomů uhlíku a ie to například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, terč.butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, isohexylová skupina nebo oktylová skupina.

Alkanoát obsahuje až do 20 atomů uhlíku a je to zbytek alkankarboxylove kyseliny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

0

4« ·*

0 0 ·

0 0·

Β

Alkanoát je například dodekanoát, butyrát nebo acetát.

Nižší alkanoát obsahuje zejména až do 8 atomů uhlíku, s výhodou až do 6 a zvláště až do 4 atomů uhlíku a je to například butyrát, propionát nebo acetát.

Alkylenová skupina obsahuje až do 20 atomů uhlíku a může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Jako vhodné příklady je možno jmenovat decylenovou skupinu, oktylenovou skupinu, hexylenovou skupinu, pentylenovou skupinu, butylenovou skupinu, propylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, methylenovou skupinu, 2-propylenovou skupinu, 2-butylenovou skupinu a 3-pentylenovou skupinu.

Nižší alkylenová skupina je alkylenová skupina, která obsahuje až do 8 a s výhodou až do 6 a zejména až do 4 atomů uhlíku. Jako příklady nižších alkylenových skupin je možno jmenovat zejména propylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo methylenovou skupinu.

Alkenylová skupina je alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 2 až 20 atomů uhlíku a je to například undecylová skupina nebo dodecylová skupina.

Niší alkenylová skupina je alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 2 až 8 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku a zejména 2 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady aíkenylových skupin je možno jmenovat vi·'- nylovou skupinu, allylovóu skupinu, l-propen-2-ylovou skupinu, l-buten-2- nebo -3- nebo -4-ylovou skupinu, 2-buten-3-ylovou skupinu a izomery pentenýlové skupiny, hexenylové skupiny a oktenylové skupiny.

Alkoxyskupina obsahuje až do 20 atomů uhlíku a je to například nonyloxyskupina nebo oktyloxyskupina.

0

0« *·

0 · · • « 0 • 0 · · ·

0000 ··

000 0« ♦ 0 ·

0·· 00 0 0 · • 0 0 ··

Nižší alkoxyskupina obsahuje až do 8 atomů uhlíku, s výhodou až do 6 a zejména až do 4 atomů uhlíku a je to například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina nebo terč.butoxyskupina.

Nasycená dvojmocná cykloalifatická skupina obsahuje až do 20 atomů uhlíku, s výhodou až do 12 atomů uhlíku a je to s výhodou cykloalkylenová skupina, například cyklohexylenová skupina nebo cyklohexylen-nižší alkylenová skupina, například cyklohexylenmethylenová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, například methylovými skupinami, jako například trimethylcyklohexylenmethylenová skupina, například dvojmocný isoforonový zbytek.

Arylenová skupina obsahuje až do 24 atomů uhlíku, s výhodou až do 18 atomů uhlíku a pokud není jinak definováno, je to s výhodou fenylenová skupina nebo naftylenová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou, zejména 1,3-fenylenová skupina,

1.4- fenylenová skupina nebo methyl-l,4-fenylenová skupina,

1.5- naftylenová skupina nebo 1, 8-naftylenová skupina.

Arylová skupina obsahuje až do 24 atomů uhlíku a s výhodou až do 18 atomů uhlíku a je to karbocyklická aromatická sloučenina, která může být substituována nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou. Jako příklady je možno jmenovat fenylovou skupinu, tolylovou skupinu, xylylovou skupinu, methoxyfenylóyou skupinu,- terč.butoxyfenylovou skupinu, naftylovou skupinu a fenanthrylovou skupinu.

nesubstituovaná nebo substituovaná nebo nižší alkoxyskupinou, a její s výhodou nižší alkylenová skupina,

Arylenovou jednotkou alkylenarylové skupiny nebo arylenalkyienové skupiny je s výhodou fenylenová skupina, která je nižší alkylovou skupinou alkylenovou jednotkou je jako methylenová skupina • 4 • 4 4

4·

444 « 4

4 4 • 4 44 nebo ethylenová skupina, zejména methylenová skupina. S výhodou jsou těmito zbytky fenylenmethylenový zbytek nebo methylenfenylenový zbytek.

Arylenalkylenarylenovou skupinou je s výhodou fenylen-nižší alkylen-fenylenová skupina, která obsahuje až do 8 atomů uhlíku a zejména až do 6 a s výhodou až do 4 atomů uhlíku v alkylenové jednotce, například fenylenethylenfenylen nebo fenylenmethylenfenylen.

V kontextu tohoto vynálezu má aryl-nižší alkylová skupina až do 30, s výhodou až do 24 a zejména až do 18 atomů uhlíku a je to nižší alkylová skupina substi továná arylovou skupinou. Jako příklady aryl-nižší alkylové skupiny je možno jmenovat benzylovou skupinu, xyYylmethylovou skupinu, tolylethylovou skupinu, fenylbutylovou skupinu, terč.butoxyfenylmethylovou skupinu, naftylpropylovou skupinu, methoxyfenylmethylovou skupinu a fenylhexylovou skupinu.

Cykloalkylová skupina obsahuje s výhodou až do 12 atomů uhlíku a je to například cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptyloyá skupina, methylcyklohexylová s.kupina, 1,3-dimethyicyklohexylová skupina, l-methyl-4-isopro» pylcyklohexylová skupina, 1,2-dimethylcyklopentylová skupina nebo cyklooktylová skupina.

Heterocyklická skupina obsahuje s výhodou až do 12 atomů uhlíku a je to zejména 5-ti nebo 6-ti členný karbocyklický kruh, který je substituován'napři klad jedním nebo několika heteroatomy následujícího druhu: -S-, -0-, -N= nebo -NH-. Jako typické příklady je možno uvést furan, thiofen, pyřrol, pyrrolidin, pyroglutamovou kyselinu, maleimid, kumarin, kumaron, indol, oxazol, isoxazol, thiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pyran, pyridin, thiopyran, chinolin a uráčil.

····

Příklady provedeni vynálezu

Následující příklady slouží k b1ižší ilustraci vynálezu, aniž by jakko1 i v omezovaly rozsah vynálezu. Teploty, pokud nejsou specifikovány jinak, jsou uvedeny ve stupních Celsia. Výraz fyziologický roztok, pokud není uvedeno něco jiného, označuje přibližně 0,9% (hmotnostně) roztok chloridu sodného ve vodě, který je pufrován do výhodného fyziologického rozmezí pH, což je pH 6,8 až 7,6.

Příklad 1

Hydrolýza polyvinylalkoholových hydrogelových čoček o různém obsahu acetátu v bazických r.oztocích o různé koncentraci hydrogenfosfátu

Z vodného předpolymerního roztoku předpolymerů obecného vzorce I, ve kterém Ri je atom vodíku a R2 je R3-CO-, který byl získán analogicky s příkladem 15(i) z EP 641 806, přičemž parametry byly zvoleny následovně (viz též tabulka 1): obsah sušiny 30 % hmotnostních, obsahující x % acetátových skupin (na bázi opakujících se jednotek) a y mmol/g akrylamidových skupin (odpovídajících zbytku R2 v obecném vzorci I), kontaktní čočky se vyrábějí podle příkladu 15 z EP 641 806 fotochemickým zesítěním ve formách z křemenného skla za použití středotlaké rtuťové lampy. Kontaktní čočky se autoklávují v 0,5 ml roztoku Na2HP04 (z mmol/1 Na?HPO4) po dobu 45 minut při 122 °C v obvyklém polypropylenovém obalu s hliníkovou těsnicí fólií. Po' autoklávování se stanoví průměr a poloměr zakřivení (základní křivka) kontaktní čočky a také hodnota pH a osmolarita autoklávovacího roztoku. Kontaktní čočky se podrobí zrychlenému testu na skladovatelnost jeden týden při 80 °C. Průměr a poloměr zakřivení ' (základní''křivka) kontaktní čočky a hodnota pH a osmolarita autoklávovacího roztoku se pak znovu zjistí.

i

•

4

4 • · • 4 • 4

4444 44

Ve srovnání s tím (č.9) se kontaktní čočky, zcela hydrolyzují v 0,5 ml IN vodného roztoku NaOH při 121 °C po dobu 20 minut. Množství odstraněného acetátu se stanoví zpětnou titrací roztoku NaOH. Zjištěné množství acetátu ukazuje na hydrolýzu přesahující 90 fc. V tomto případě se také stanoví průměr a poloměr zakřivení (základní křivka) kontaktní čočky.

Jako další srovnání še kontaktní čočky autoklávují v 0,5 ml obvyklého fyziologického roztoku (č. 10) a v 5,0 ml obvyklého fyziologického roztoku (č. ll) a pak se podrobí zrychlenému testu na skladovatelnost 1 týden při 80 °C.

Výsledky v tabulce 1 (č.l 'až č.9) 'ukazují, že čočky jsou stabilní při skladování. Srovnání mezi č.8 a č.9 ukazuje, že při identickém obsahu akrylamidu a acetátu změny v geometrii, k nimž dochází při hydrolýze podle vynálezu a při úplné hydrolýze, jsou přibližně stejně veliké (0,20 mm v přů- í měru až 0,24 mm v průměru). Problém stability při skladování - .A je demonstrován v č. 10 a č. 11. Při malých objemech sklado- ' íi vacího roztoku (č. 10) jě výrazné snížení hodnoty pH, zatímco při velkých objemech skladovacího roztoku (č. 11) dochází k výrazným změnám v geometrii kontaktních čoček při skladování .

Podle normy ISO činí povolené odchylky v geometrii pro kontaktní čočky +/- 0,20 mm (průměr, základní křivka). Fyziologické rozmezí pro skladovací roztoky je od pH 6,8 do 7,8 a od 280 do 400 mosmol/kg. Změny v geometrii, k nimž dochází jako výsledek skladování jsou, jak je ukázáno 'v tabulce 1, č'. 1 až č. 9, ve všech případech menší než maximální změny v geometrii povolená podle normy ISO.

j · ·· > ♦ · · , · ·· ··· · ·

- 28 ···· ··

·· ·· ··

Ν

Ο

Μ μ

U *>ι λ:

υ •Η

Ν •0

Λ μ

μ

Φ

Ο

Φ s

χ:

(0 μ

ο e

*φ c

Ν μ

μ φ

>ο ο

>υ μ

ο >

ο rd

Φ σ* ο

μ

Ό >

μ μ

υ >

ο rd

Ο μ

ο

Λί rd rd >ι fl •«d >

>ι rd

O

CU tn io σ>

co (O vi co

CM

rd	0	Φ
	N	μ
0	'>1
Jť	rd μ	Ο
rd	0 u	Μ
3	μΜ	η
μ	0 0	Ή
0	>1 0	>0
	» μ

to co tn μ

Μβ μ

φ ο

οι to.

ο οι m

OJ tO

OJ to

A o

co

V o

co v

to o

r-~

V

A o

lO

V co

V o

CO v

-I o

Ό •r| §

rd >1 μ

o cn co co co o

CM co

Γ-.

‘-L co cn_ co“ co co

CM v

o rt

X o

z to oo_ co o

rCO o

co o

O x—. i- Φ to co

IO co to co to co to co

O

CL

X

CM

O ε

E

N ř'σι_ co“ co.

co“ oi co.

co~

CD co.

co cn

CM.

oo cn.

ia

Γ— cn

CM co co o

Ol_ co o

t— v

to

V— ν' o

co o

oco co.

co o

co_ co coco__ co co co o

co.

co“ co

T“

CÓ* ooi co

O) ^»1 co

CM co_ co tO

CM co rco rt.

Γ-

CM.

r-~ o

co

ΓCM co cn co co

v.

co roo co.

r-~ v

co

CM o

Ol

CM

K cn co

Γοο co co v

co to co v* co tn~

Γ- to.

r-~ r—

CM co

O

V rt o_ v

co o

•s v

co.

co v

CM co cn co

Ol r-

Ol r- o

CM rt co n

rt o

ν' o

m co o

v.

co co *s rrΓCM rt co co, co co co lO o

οι.

co* co

CM.

oo“ v

CM.

co to co co

A.

rιο t-J rCM rt o

co rt co o

co

CM •v.

co“ co

CM co

CM

A co co «X rto r-t r-CM rt to co co

Ol · 4

4· · • 4 · ·

4

Legenda k tabulce 1:

a) skladování: 1 týden při 80 °C

b) kromě toho 49,8 mmol/1 NaCI

c) 0,5 ml fyziologického roztoku o složení: 132,6 mmol/1 NaCI, 17,1'mmol/l Na2ÍÍP04, 5,4 mmol/1 NaiÍ2P04

d) 5,0 ml fyziologického roztoku o složení jako c)

e) bez přídavku NaCI, proto poněkud nižší osmolarita po autoklávování

Příklad 2

Hydrolýza polyvinylalkoholových hydrogelu obsahujících různá množství zesíťujících činidel

Analogicky s příkladem 1 se kontaktní čočky vyrábějí fotochemickým zesítěním ve formách z křemenného skla za použití středotlaké rtuťové lampy z vodných roztoků předpolymeru (obsah sušiny 30 % hmotnostních), který obsahuje 10 mol % acetátových skupin na základě opakujících se jednotek a 0,46 nebo 0,52 mmol/g akrylamidových skupin. Kontaktní čočky se autoklávují v roztoku 0,5 ml Na2HP04 (135 mmol/1 Na2HPO4) po dobu 45 minut při 122 °C v obvyklém polypropylenovém obalu, obsahujícím hliníkovou těsnicí fólii. Po autoklávování se zjistí průměr a poloměr zakřivení (základní křivka) kontaktní čočky a také hodnota pH a osmolarita autoklávovacího roztoku. Kontaktní čočky se podrobí zrychlenénu testu na skladovatelnost při 80 °C (l týden). Znovu se zjistí průměr a poloměr zakřivení (základní křivka) kontaktní čočky a také hodnota pH a osmolarita autoklávovacího roztoku.

Výsledky v tabulce 2 prokazují, že kontaktní čočky'jsou stabilní při skladování, protože změny v geometrií, ke kterým dochází při skladování, jsou ve všech případech menší než maximální změny v geometrii povolené podle normy ISO.

RMm *« ·· • · · · • » ·· • · „ ·· » · * · • » ··· ♦·· • · · 9 * · ·· · Φ · • · · ·« ··

Tabulka 2

Hydrolýza polyvinylalkoholoyých kontaktních čoček obsahujících různá množství zesíťujících činidel

acetát	[mot%]	10	10
akxylaraid	[mmol/g]	0,46	0.52
Na₂HPO₄	[mmol/t]	135	135
prťroěr	před autoklávováním	14.30	—
po autoklávování	14,05	13,95
po skladování	13,98	13,85
základní křivka	před autoklávováním	8,42	—
po autoklávování	8,28	8,42
po skladování	8,22	8,32
pH	po autoklávování	7,6	7,4
po skladování	7/5	7,2
osmolarita	po autoklávování	327	335
po skladování	335	367

·· ··

• · • · · • «

··

Příklad 3

Hydrolýza polyvinylalkoholových kontaktních čoček v primárním obalu

Test na stabilitu při skladování při zvýšených teplotách

Kontaktní čočky se vyrobí analogicky s příkladem 1 fotochemickým zesítěním ve formách z křemenného skla použitím středotlaké rtutové lampy z vodných roztoků předpolymeru (obsah sušiny 30 % hmotnostních) obsahujícího 7,5 as hmotnostních acetátových skupin na bázi opakujících se jednotek a 0,48 mmol/g akrylamidových skupin. Kontaktní čočky se autoklávují 45 minut při 122 °C v 0,65- ml roztoku Na2HP04 (80 mmoi/1 Ha2HP04 a 0,49 mmol/g NaCl) v obvyklém polypropylenovém obalu obsahujícím hliníkovou těsnic.í fólii. Po tepelném zpracování v autoklávu se zjistí průměr a poloměr.zakřivení (základní křivka) kontaktních čoček a také hodnota pH a osmolarita autoklávovacího roztoku. Kontaktní čočky se podrobí zrychleným testům na skladovatelnost při 80 °C (1 týden), při 65 °C (10 týdnů) a při 45 °C (12 týdnů). Během skladování se zjistí poloměr a průměr zakřivení (základní křivka) kontaktní čočky a také hodnota pH a osmolarita autoklávovacího roztoku. Výsledky v tabulce 3 ukazují, že kontaktní čočky jsou stabilní při skladování, protože změny v geometrii, ke kterým dochází při skladování, jsou ve všech případech menší nežli maximální změny v geometrii povolené, normou ISO.

iHiíái ·· » 4 *·

- 32 ···

Tabulka 3

Stabilita kontaktních čoček při skladování při 45 °C / 65 °C a 80 °C. Následující hodnoty se týkají: dioptrie: -6 (0,115 mm TC (tlouštka ve. středu.. = . thickness in the center) v 0,55 ml fyziologického roztoku s 80 mmol/1 hydrogenfosforečnanu sodného

Hodnoty měření	Průměr (ran)	Základní křivka (nm)	Hodnota pH	Osmolarita (inosraol/kg) a)
před autoklávová- ním (počáteční hodnota)	14,14	8,37	9.2 1	280
po autoklávování	14,01	8,22	7.2 f	314

1 tý±n30°C	13,90	8,25	7,1	319

2tý*y 65°C	13,91	8,18	7.1	324
4tý±y 65°C	13,91	8,20	7,1	334
6 tý±ú 65°C	13,91	8,20	7,1	356
8 týtů 65°C	13,88	8,13	⁷ j	358
12 týiú 65°C	13.98	8,12	7,1	393

4 tý±v 45^eC	13,94	8,26	7,1	314
8 týiil 45°C	13,95 A <	8.26 ' j	7,1	314
10 týtó 45°Č	14,00	8,25	7.0 i	326

a) Zvýšení osmolarity při 65 °C jako výsledek ztráty vody polypropylenovým (PP) obalem ·* • ·· ·· ·♦ • · ♦ · • ♦ · ♦ « · · • · · ···· ·· ·· « · · · • · · · »♦ · ♦ · • · · ·· »·

Tabulka 3: Pokračování:

Parametry: dioptrie: -0,5 (0,085 mm TC) v 0,65 ml fyziologického roztoku s 80 mmol/1 hydrogenfosforečňanu sodného

Hodnoty měření	Průměr [mm]	Základní křivka (ran)	Hodnota pH	Osmolariía [mosmol/kg] a)
před autoklávováním (počáteční hodnota)	14,13	8,35	9,2	280
po autoklávování	13.98 f	8.26 t	7,5	302

1 týin 80^ůC	13.93 »	8.20 i	7,3	324

2týfcy 65°C	13,90	8,20	7)4	313
4 týřhy 65°C	13,90	8,24	7,4	344
6 týtú 65°C	13,90	8,20	7,4	356
8 tý±ú 65°C	13,89	8,14	7.4 Z	350
12 týijj 65’C	13,98	8,20	7,4	357

4 tý±Y 45°C	14,00	8,30	7,3	309
8 týlů 45°C	13,95	8,20	7,4	³⁰⁵
12týtó 45°C	13,98 · -··	8,22 . .	7,3	308

a) Zvýšení osmolarity při 65 °C jako výsledek ztráty vody polypropylenovým (PP) obalem

0 • 00

000 0 0 • 0 0

00

0 0 0 0 0 0

0 0 • 0 ·

0*00 00 ··

0 : )

000 »0

Příklad 4

Hydrolýza polyvinylalkoholových hydrogelů. Srovnání mechanických vlastností před a po hydrolýze

Analogický s příkladem 1 byly vyrobeny malé planární kotouče fotochemickým zesítěním ve formách z křemenného skla použitím středotlaké rtuťové lampy z vodných roztoků předpolymeru (obsah sušiny 30 % hmotnostních) obsahujícího 7,5 mol% acetátových skupin (na bázi , opakujících se jednotek) a 0,48 mmol/g akrylamidových skupin. Byl stanoven Yotfngův modul a modul napětí v tlaku některých z planárních kotoučů. Zbývající kotouče se zpracují tepelně v autoklávu v 0,65 ml roztoku Na2HP04 (80 mmol/1 Na2HP04 a 49,8 mmol/1 NaCl) po dobu 45 minut při 122 °C. Po tepelném zpracování v autoklávu se stanoví Youngův modul a modul pružnosti v tlaku. Změny v modulu pružnosti v tlaku a v Youngově modelu před a po hydrolýze nejsou statisticky významné.

Tabulka 4

Hydrolýza polyvinylalkoholových hydrogelů obsahujících 0,48 mmol/g akrylamidu a 7,5 molas acetátu. Srovnání mechanických vlastností před a po hydrolýze . 9 •Γ ·» ♦ .

	Youngův modul	Prodloužení při přetržení	Modul pružnosti v v tlaku	tan delta (faktor ztráty)
_; · 1Hz . :	. 1 Hz
	[MPa]	Stela)	[%]	Std a)	[MPa]	Std a)
před hydro- lýzou	0,62	0,02	88.4	8,4	0,385	0,015	0,33
po hydrolýze	0,58	0,02	80,5	V	0,36	0,01	0,32

a) STd = standardní odchylka

Claims

PREDMET PATENTU

1. Způsob přípravy hydrogelových výlisků stabilních při skladování, zejména kontaktních čoček, vyznačuj í cí se tím , že sestává z následujících stupňů:

a) přenesení hydrogelového výlisku, který obsahuje hydrolyticky odstranitelné postranní skupiny, do kontejneru,

b) naplnění kontejneru obsahujícího hydrogelový výlisek roztokem bazického pufru,

c) uzavření kontejneru a

e) autoklávování kontejneru obsahujícího hydrogelový výlisek a roztok bazickéh® pufru při tepl-otě nejméně 100 ⁰ C, přičemž se během autoklávování hydrolyticky odstranitelné postranní skupiny v podstatě úplně odstraní, obsah kontejneru se sterilizuje a roztok bazického pufru se přemění na fyziologicky přijatelný vodný roztok, který je v podstatě izotonický a pH kompatibilní se slznou kapalinou lidského oka.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím , že hydrogelový výlisek je odvozen od polyviny laikoholu.

,
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím , že hydrogelový výlisek je odvozen od ve vodě rozpustného a zesítovatelného polyvinylalkoholového předpolymeru.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t .í m , že kontejnerem je obal, zejména polypropylenový obal obsahující hliníkovou těsnicí fólii.
5. Způsob podle nároku 1, v y z. n a č ,u j í c í ' se tím , že roztok bazického pufru obsahuje jako základní komponentu monohydrogenfosforečnan, fosforečnan, boritan nebo uhličitan.

- 36 ♦ Β * · • · · «·>Β ·Β ·*

Β

Β· •ΒΒ βΒβ

Β· ·Β ► Β Β Β » « ΒΒ • •Β Β Β

Β Β ·

ΒΒ Β·
6. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím , že roztok bazického pufru obsahuje jako základní komponentu monohydrogenfosforečnan nebo/a fosforečnan.
7. Způsob podle nároku 1, m , že počáteční hodnota pH vyznačující se roztoku bazického pufru je

V rozmezí od pH 8 do pH 12, s výhodou v rozmezí od pH 8,5 do 11 a zejména v rozmezí od pH 9 do 10.
8. Způsob podle nároku 1, tím , že teplotní rozmezí, ve vování, je v rozmezí od 101 do 150 vyznačující se kterém se provádí autoklá°C, s výhodou v rozmezí od

110 do 130 °C a zejména v rozmezí od 115 do 125 °C.,
9. Způsob podle m , že doba, po nároku kterou v rozmezí přibližně od 5 minut přibližně do 18 hodin, dou v rozmezí přibližně od 15 minut přibližně do a zejména v rozmezí přibližně od 20 minut přibližně minut.

1, vyznačuj íc í se provádí autoklávování, je s výho8,hodin do 120
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í ^m / že hydrolyticky odstranitelné 'postranní skupiny, které se odstraní při autoklávování, netvoří žádné toxické produkty.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že netoxické postranní skupiny vtom smyslu, Se mají vynikající kompatibilitu s lidským okem a s lidským organismem, jsou zejména acetátové nebo propionátové skupiny nebo jejich směsi.

12. Způsob podle nároku vyznačující se ti základní struktura použitého

2 nebo podle nároku 3, m , že polyvinylalkoholová předpolymeru obsahuje ještě

4’

44 4· • 4 4 4 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

4444 44 · »4

4 4 »4*

4 4 • 4

444

4 4 množství postranních 15 molfc a s výhodou móifc polyvinylacetátu sí .

skupin, které jsou od 2 do 10 mol% a polyvinylpropionátu odvozeny zejména nebo/a od 0,8 do od 5 do 10 jejich smě13. Způsob podle nároku 1, vy z nacuj i c i s e

tím že PO autoklávovacím stupni je osmolarita v rozmez í přibil žně od 220 přibližně do 450 mosmol, s výhodou přibližně v rozmezí od 250 přibližně do 400 mosmol a zejména v rozmezí přibližně od 280 přibližně do 400 mosmol. 14. Způsob podle nároku 1, vyzná č u j í c í se tím že hodnota pH je po autoklávovacím . stupni v rozmezí přibližně od pH 6 do pH 8 a zejména přibližně od pH 6 ,8 do pK 7,6. 15 . Způsob podle nároku 3, vyzná č u j í c í se

tím , že předpolymer je modifikovaný polyvinylalkchol o střední molekulové hmotnosti nejméně přibližně 2000, který na bázi počtu hydroxylových skupin polyvinylalkoholu obsahuje přibližně od 0,5 přibližně do 80 fc jednotek obecného vzorce I · ·- ve kterém

R je nižší alkylenová skupina, která obsahuje až do 8 atomů uhlíku, i

i) fc Ϊ b a · * ftft »· • ft ftftft ft ftft·· ft ft ftftft ft • ftft ftft* ftft ftft

Ri je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a

R2 jě olefinicky nenasycený, elektrony přitahující, kopolymer i zovatelný zbytek, který obsahuje s výhodou až do 25 atomů uhlíku;

16. Způsob podle nároku 15,vyznačuj ící se tím , še Ra je olefinicky nenasycený acylový zbytek obecného vzoprce Ra-CO, ve kterém R3 je olefinicky nenasycený kopolymerizovatelný zbytek, který obsahuje 2 až 24 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 8 atomů uhlíku nebo zvláště 2 až 4 atomy uhlíku.
17. Způsob podle nároku 15, vyznačuj í-cí se tím , že R2. je zbytek obecného vzorce II — CO-NH-(R₄-NH-COO) —R₅—OCO-R_{3 (}J|) ve kterém q je nula nebo jedna a

R4 a Rs jsou každý nezávisle na sobě nižší alkylenová skupina, která obsahuje 2 až 8 atomů uhlíku, arylenová skupina, která obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku, nasycená dvojmocná cykloaiifatická skupina, která obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku, arylenalkylenová skupina nebo alkyle. narylenová skupina.. která obsahu je 7 až 14 atomů uhlí ku ··

.....nebo arylenalkylenarylenová skupina, která obsahuje 13

......- až 16 atomů uhlíku a kde

R3 je olefinicky nenasycený kopolymerizovatelný zbytek, který obsahuje 2 až 24 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 8 atomů uhlíku nebo zvláště 2 až 4 atomy uhlíku.

• 0 • 0 ·

0 0
18. Způsob podle nároku 1, vyznačující ^{3 e} tím , že se hydrolýza provádí v primárním obalu hydrogelového výlisku, přičemž se hydrogelový výlisek současně sterilizuje a získá se fyziologicky přijatelná koncentrace sol i .
19. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se tím , že mechanické vlastnosti výlisku zůstávají po autoklávování v podstatě nezměněné.
20. Výlisek na bázi polyvinylalkoholu a který je možno získat způsobem podle nároku 1.
21. Výlisek podle nároku 20, vyznačuj íc í ^{s e} tím , že výliskem je kontaktní čočka.
22. Použití způsobu podle nároku 1 při přípravě hydrcgelového výlisku, zejména kontaktní čočky,
23. Obal podle nároku 4, vyznačující se tím , že obal je polypropylenový obal s hliníkovou těsnicí fólií, který obsahuje sterilizovaný výlisek ve vodném roztoku pro přímé použití, který je ízotonický a pH kompatibilní se slznou kapalinou lidského oka.
24. Obal podle nároku 4, vyznačující se tím ; že výliskem je kontaktní čočka.

Zastupuje