CZ378499A3 - Způsob výroby clonové části, ovládací části nebo podobných částí s funkčními symboly pro osvětlování průchozím světlem - Google Patents

Způsob výroby clonové části, ovládací části nebo podobných částí s funkčními symboly pro osvětlování průchozím světlem Download PDF

Info

Publication number
CZ378499A3
CZ378499A3 CZ19993784A CZ378499A CZ378499A3 CZ 378499 A3 CZ378499 A3 CZ 378499A3 CZ 19993784 A CZ19993784 A CZ 19993784A CZ 378499 A CZ378499 A CZ 378499A CZ 378499 A3 CZ378499 A3 CZ 378499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
hydrogen atom
compound
atom
Prior art date
Application number
CZ19993784A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294334B6 (cs
Inventor
Thomas Robson
Original Assignee
Trw Automotive Electronics And Components Gmbh And Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Trw Automotive Electronics And Components Gmbh And Co. Kg filed Critical Trw Automotive Electronics And Components Gmbh And Co. Kg
Publication of CZ378499A3 publication Critical patent/CZ378499A3/cs
Publication of CZ294334B6 publication Critical patent/CZ294334B6/cs

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01H—ELECTRIC SWITCHES; RELAYS; SELECTORS; EMERGENCY PROTECTIVE DEVICES
    • H01H13/00—Switches having rectilinearly-movable operating part or parts adapted for pushing or pulling in one direction only, e.g. push-button switch
    • H01H13/02—Details
    • H01H13/12—Movable parts; Contacts mounted thereon
    • H01H13/14—Operating parts, e.g. push-button
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B44—DECORATIVE ARTS
    • B44C—PRODUCING DECORATIVE EFFECTS; MOSAICS; TARSIA WORK; PAPERHANGING
    • B44C1/00—Processes, not specifically provided for elsewhere, for producing decorative surface effects
    • B44C1/22—Removing surface-material, e.g. by engraving, by etching
    • B44C1/228—Removing surface-material, e.g. by engraving, by etching by laser radiation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B44—DECORATIVE ARTS
    • B44C—PRODUCING DECORATIVE EFFECTS; MOSAICS; TARSIA WORK; PAPERHANGING
    • B44C1/00—Processes, not specifically provided for elsewhere, for producing decorative surface effects
    • B44C1/26—Inlaying with ornamental structures, e.g. niello work, tarsia work
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B44—DECORATIVE ARTS
    • B44C—PRODUCING DECORATIVE EFFECTS; MOSAICS; TARSIA WORK; PAPERHANGING
    • B44C5/00—Processes for producing special ornamental bodies
    • B44C5/04—Ornamental plaques, e.g. decorative panels, decorative veneers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B44—DECORATIVE ARTS
    • B44C—PRODUCING DECORATIVE EFFECTS; MOSAICS; TARSIA WORK; PAPERHANGING
    • B44C5/00—Processes for producing special ornamental bodies
    • B44C5/04—Ornamental plaques, e.g. decorative panels, decorative veneers
    • B44C5/0446—Ornamental plaques, e.g. decorative panels, decorative veneers bearing graphical information
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B44—DECORATIVE ARTS
    • B44F—SPECIAL DESIGNS OR PICTURES
    • B44F1/00—Designs or pictures characterised by special or unusual light effects
    • B44F1/06—Designs or pictures characterised by special or unusual light effects produced by transmitted light, e.g. transparencies, imitations of glass paintings
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01H—ELECTRIC SWITCHES; RELAYS; SELECTORS; EMERGENCY PROTECTIVE DEVICES
    • H01H9/00—Details of switching devices, not covered by groups H01H1/00 - H01H7/00
    • H01H9/18—Distinguishing marks on switches, e.g. for indicating switch location in the dark; Adaptation of switches to receive distinguishing marks
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01H—ELECTRIC SWITCHES; RELAYS; SELECTORS; EMERGENCY PROTECTIVE DEVICES
    • H01H9/00—Details of switching devices, not covered by groups H01H1/00 - H01H7/00
    • H01H9/18—Distinguishing marks on switches, e.g. for indicating switch location in the dark; Adaptation of switches to receive distinguishing marks
    • H01H9/182—Illumination of the symbols or distinguishing marks
    • H01H2009/183—Provisions for enhancing the contrast between the illuminated symbol and the background or between juxtaposed symbols
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01H—ELECTRIC SWITCHES; RELAYS; SELECTORS; EMERGENCY PROTECTIVE DEVICES
    • H01H9/00—Details of switching devices, not covered by groups H01H1/00 - H01H7/00
    • H01H9/18—Distinguishing marks on switches, e.g. for indicating switch location in the dark; Adaptation of switches to receive distinguishing marks
    • H01H2009/187—Distinguishing marks on switches, e.g. for indicating switch location in the dark; Adaptation of switches to receive distinguishing marks having symbols engraved or printed by laser
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01H—ELECTRIC SWITCHES; RELAYS; SELECTORS; EMERGENCY PROTECTIVE DEVICES
    • H01H2219/00—Legends
    • H01H2219/028—Printed information
    • H01H2219/034—Coloured areas
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01H—ELECTRIC SWITCHES; RELAYS; SELECTORS; EMERGENCY PROTECTIVE DEVICES
    • H01H2219/00—Legends
    • H01H2219/036—Light emitting elements
    • H01H2219/046—Light emitting elements above switch site
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01H—ELECTRIC SWITCHES; RELAYS; SELECTORS; EMERGENCY PROTECTIVE DEVICES
    • H01H2221/00—Actuators
    • H01H2221/07—Actuators transparent
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01H—ELECTRIC SWITCHES; RELAYS; SELECTORS; EMERGENCY PROTECTIVE DEVICES
    • H01H9/00—Details of switching devices, not covered by groups H01H1/00 - H01H7/00
    • H01H9/18—Distinguishing marks on switches, e.g. for indicating switch location in the dark; Adaptation of switches to receive distinguishing marks
    • H01H9/182—Illumination of the symbols or distinguishing marks
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/24—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.]
    • Y10T428/24355—Continuous and nonuniform or irregular surface on layer or component [e.g., roofing, etc.]
    • Y10T428/24364—Continuous and nonuniform or irregular surface on layer or component [e.g., roofing, etc.] with transparent or protective coating
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/24—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.]
    • Y10T428/24479—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.] including variation in thickness
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/24—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.]
    • Y10T428/24479—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.] including variation in thickness
    • Y10T428/24521—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.] including variation in thickness with component conforming to contour of nonplanar surface
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/24—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.]
    • Y10T428/24802—Discontinuous or differential coating, impregnation or bond [e.g., artwork, printing, retouched photograph, etc.]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/24—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.]
    • Y10T428/24802—Discontinuous or differential coating, impregnation or bond [e.g., artwork, printing, retouched photograph, etc.]
    • Y10T428/24851—Intermediate layer is discontinuous or differential
    • Y10T428/24868—Translucent outer layer

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Injection Moulding Of Plastics Or The Like (AREA)
  • Manufacture Of Switches (AREA)
  • Optical Elements Other Than Lenses (AREA)
  • Overhead Projectors And Projection Screens (AREA)
  • Diaphragms For Cameras (AREA)
  • Extrusion Moulding Of Plastics Or The Like (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů isoindolů, zejména derivátů 5-(hydroxymethyl)oxazolidin-2-onu substituovaných v poloze 3 indazolovým, benzisoxazolovým nebo benzisothiazolovým jádrem, způsobu jejich přípravy a jejich použití v terapii.
Dosavadní stav techniky
V patentové přihlášce EP-A-0 425 jsou popsány deriváty naftyloxazolidinu, které jsou účinné jako inhibitory monoamin-oxidázy (MAO).
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci
I
ve kterém
X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, ve které R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
Rj znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R2 znamená buá
i) skupinu R^O, ve které R^ znamená buá atom vodíku nebo benzylovou skupinu případně substituovanou
ÍŠUBSTITUTE sheet
-1aatomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxy-skupinou, nebo methoxyethylovou, butylovou, 4,4,4-trifluorbutylovou, 4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylovou nebo 4,4,4-trifluorbut-2-enylovou skupinu,
- 2 nebo ii) skupinu -CH=CH-R^ nebo skupinu -Cf^-Cř^-R^, kde znamená atom vodíku nebo fenylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou nebo 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mají jeden nebo dva asymetrické uhlíkové atomy. Mohou tedy existovat ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů. Všechny tyto jednotlivé formy, jakož i jejich směsi a to včetně racemických směsí tvoří rovněž součást vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku a R2 znamená skupinu -CH=CH-R^, s výjimkou sloučenin,ve kterých znamená atom vodíkuzexistují ve formě isomerů cis a trans. Také tyto formy, stejně jako jejich směsi, tvoří součást vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu OR^, kde znamená 4,4,4-trifluorbut-2-enylovou skupinu, existují ve formě isomerů cis nebo trans. Rovněž tyto formy, jakož i jejich směsi spadají do rozsahu vynálezu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, ve které R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, R^ znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a R2 znamená skupinu R^O, ve které znamená bučí atom vodíku nebo benzylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxyskupinou, nebo methoxyethylovou, butylovou, 4,4,4trifluorbutylovou, 4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylovou nebo 4,4,4-trifluorbut-2-enylovou skupinu, ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí.
- 3 Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, kde
R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a
R„ znamená skupinu -CH=CH-R. nebo skupinu -CH^-CH^-R., kde R. znamená vodík, fenylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou nebo 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylovou skupinu, ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí.
Výběrovými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku,
R^ znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a
R2 znamená
i) skupinu R^O, ve které R^ znamená buč atom vodíku nebo benzylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxyskupinou nebo methoxyethylovou, butylovou, 4,4,4-trifluorbutylovou, 4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylovou nebo 4,4,4-trifluorbut-2-enylovou skupinu, nebo ii) skupinu -CH=CH-R^ nebo -Cf^-CI^-R^, kde R^ znamená atom vodíku nebo fenylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou nebo 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylovou skupinu ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí.
Z výše uvedených lze zejména uvést sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X znamená atom kyslíku,
R^ znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a
R2 znamená buč hydroxylovou skupinu nebo fenylmethoxylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxy-skupinou nebo 4,4,4-trifluorbutoxylovou skupinu nebo 4,4,4-trifluor- 4 3-hydroxybutoxylovou skupinu, ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerú nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí, přičemž lze zejména uvést (S)-5-methOxymethyl-3-/6-(4,4,4trifluorbutoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená methylovou skupinu a znamená skupinu OR^, mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu 1.
Reakční schema 1 NHCOOEl (II) (Ιδ) H2 Pd/C nebo A1CL. PhNMe, CH^CL * °\/0 0 (I1U) k2co3 DUF ^°ch3 Z
Z’ DMF neboCH3CN ^^3 \ / I 'N (Ib). R3Y/K2 c°3 neboR3OH/pPh3/DEAD
V rámci tohoto reakčního schématu se uvede v reakci derivát isoindolu obecného vzorce II s jedním z isomerů 4(R) nebo 4(S) 4-methoxymethyl-1,3-dioxalan-2-onu vzorce lila v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku isomeru 5(S) nebo 5(R) sloučeniny obecného vzorce la podle vynálezu. Potom se může debenzylovat sloučenina vzorce la katalytickou hydrogenací za klasických podmínek nebo za použití Lewisovy kyseliny, jakou je chlorid hlinitý, za vzniku isomeru 5(S) nebo 5(R) sloučeniny podle vynálezu vzorce Ib . Potom lze uvést v reakci sloučeninu vzorce Ib bučí se sloučeninou vzorce R^Y, kde R^ má výše definovaný význam pro obecný vzorec I s výjimkou významů zahrnujících atom vodíku a nesubstituovanou benzylovou skupinu a Y znamená odlučitelnou skupinu, jakou je atom chloru nebo atom bromu nebo tosyloxy-skupina, v přítomnosti uhličitanu draselného nebo se sloučeninou vzorce R^OH, kde má výše uvedený význam, v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu za vzniku isomerů 5(S) nebo 5(R) sloučenin vzorce Ic podle vynálezu, ve kterých R3 má výše uvedený význam. V každé ze sloučenin vzorce II, la, Ib a Ic, X má některý z významů uvedených pro obecný vzorec I a Bn znamená benzylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu NH, mohou být připraveny podle sloučenin vzorce Ic, kde X znamená skupinu NCH^, demethylací pomocí benzoylperoxidu.
- 6 Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená methylovou skupinu a R2 znamená skupinu -CH=CH-R^ nebo skupinu mohou být připraveny podle následujícího
reakčního schématu 2. Reakční schema 2 °ch3 N— jOl>“ (lb) ^.0CH3 f 0 /B 0 [í T (V) R^^^PPhj* dioxan Zformamid· K2CO3 ^och3 (le) OCH3 A /“Á (r3cso2)2o ÍiT\ 0 ------------- 1 ,N pyridin. (IV) SnBu^l UCl i Pd(pph3)4 • OCH3 Λ ---------------- íl 1 αΐ2α2 X - (Id) ^OCHU n-7 H2 Pd/C ° íl 1 ElOH (10 BBr3
V rámci tohoto reakčního schématu se uvede v reakci sloučenina vzorce Ib podle vynálezu s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové. Takto získaná sloučenina vzorce IV se potom uvede v reakci s tributylvinylcínem v přítomnosti chloridu lithného a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem. Sloučenina vzorce Id podle vynálezu se potom uvede v reakci s ozonem a potom s dimethylsulfidem v dichlormethanu, načež se získaná sloučenina vzorce V uvede v reakci s trifenylf osfoniumjodidem vzorce R^C^PPh^*! , ve kterém R^ má výše uvedený význam pro obecný vzorec I s výjimkou významu odpovídajícímu atomu vodíku, v přítomnosti uhličitanu draselného. Sloučenina vzorce le podle vynálezu, ve kterém R^ má výše uvedený význam, se potom redukuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru za vzniku sloučeniny vzorce If podle vynálezu, ve kterém má výše uvedený význam. V každé ze sloučenin vzorce Ib, IV, Id, V, Ie a If X má výše uvedený význam pro obecný vzorec I.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu OR^, kde R^ má výše uvedený význam pro obecný vzorec I, mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu 3.
Reakční schema 3
/NHCOOEl í| Bn. y X (Π) k2co3 OBn ó II 1 Bn. cr * (VI) H2 Pd/C °H r^o 'N—( o l| Í / (Ib) Rj-H R3Y/K2C°3 ;í JI J^/ y—OBn 0 0 (Ulb)
(!c) R,-H
- 9 V rámci toho způsobu se uvede v reakci sloučenina vzorce II s jedním z isomerů 4(R) nebo 4(S) 4-fenylmethoxymethyl-1,3-dioxolan-2-onu Illb v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku isomeru 5(S) nebo 5(R) sloučeniny vzorce VI. Isomer vzorce VI se debenzyluje katalytickou hydrogenací za vzniku isomeru 5(S) nebo 5(R) sloučeniny vzorce Ib, ktezez , rý byl definován vyse. Potom/tato posledně uvedena sloučenina uvede v reakci se sloučeninou vzorce R^Y, ve kterém R^ má výše uvedený význam pro obecný vzorec I s výjimkou významu tvořeného vodíkem a Y znamená odlučitelnou skupinu, jakou je atom chloru nebo bromu nebo tosyloxy-skupina, za vzniku isomerů 5(S) nebo 5(R) sloučenin podle vynálezu vzorce Ic, ve kterém má výše uvedený význam. Ve všech sloučeninách vzorce II, Ib, Ic a VI X má výše uvedený význam pro obecný vzorec I.
Sloučeniny vzorce Ig, ve kterém znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH=CH-R^ nebo -Cf^-Cf^-R^, se připraví demethylací sloučenin vzorce If podle vynálezu za použití bromidu boritého způsobem popsaným v rámci reakčního schématu 2.
Sloučenina obecného vzorce II se připraví způsobem ilustrovaným následujícím reakčním schématem 4.
Reakční schema 4
BnBr K^Oj Bn. JOI 0 F FLNHNH?, s8. NH3. PrOH EJ0H '''χ* v NH. Bn>. A 0 x (VII) EtOCOCI NaHCO 3 ▼ NHCOOEt Bn^ Α^γ' x OH 1 X. tBuOK. DMF ^τχ.0Ν Bn\ JX /Nv 0 0 HCI. EtOH
(II)
-11V rámci tohoto způsobu se 2-fluor-4-hydroxybenzonitril uvede v reakci s benzylbromidem v přítomnosti uhličitanu draselného. Potom se takto získaný 2-fluor-4-fenylmethoxybenzonitril zpracuje třemi různými způsoby podle významu obecného symbolu X:
- v případě, že X znamená atom kyslíku,se 2-fluor-4-fenylmethoxybenzonitril uvede v reakci s acetonoximem v přítomnosti terč.butoxidu draselného za vzniku 2-//(1-methylethyliden)amino/oxy/-4-fenylmethoxybenzonitrilu, který se uvede v reakci s roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu,
- v případě, že X znamená atom síry, se 2-fluor-4-fenylmethoxybenzonitril uvede v reakci se sírou a amoniakem v propanolu, a
- v případě, že X znamená skupinu NR, kde R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, se 2-fluor-4-fenylmethoxybenzonitril uvede v reakci se sloučeninou vzorce RCNHNH„, kde R„ znamená pří5 2 5 mou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, v ethanolu.
Každý z uvedených způsobů vede k přípravě sloučeniny vzorce VII, kde X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, kde R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy. Sloučenina vzorce VII se uvede v reakci s ethylchloroformiátem v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného za vzniku sloučeniny vzorce II, ve kterém X má výše uvedený význam.
Isomer 4(S) sloučeniny vzorce lila je známou sloučeninou, jejíž příprava je popsána v patentovém dokumentu EP0 51 1 031 .
Její isomer 4(R) se připraví stejným způsobem z (R)2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu.
Isomer 4(S) sloučeniny 4(R)-fenylmethoxymethyl-1,3dioxolan-2-onu vzorce Illb je známou sloučeninou, jejíž pří- 12 prava je popsána v Helvetica Chimica Acta, 66, 1210-1240 (1983).
Její isomer R(R) se připraví stejným způsobem z (R)2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (S)-5-Methoxymethyl-3-/1-methyl-6-(fenylmethoxy)-1H-indazol-3-yl/oxazolidin-2-on
1.1. (R)-4-Methoxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan
Do reaktoru o obsahu 6 litrů, vybaveného chladičem, teploměrnou sondou a zaváděcí nálevkou se zavede 420 ml demineralizované vody a 420 g (10,5 molu) pecičkového hydroxidu sodného. K míchanému roztoku se při teplotě 20 °C přidá 2,3 1 dichlormethanu, 396 g (3,00 molu) (R)-2,2-dimethyl-1,3dioxolan-4-methanolu (/alfa/^^ -11°, c = 4, methanol) a 20,5 g (0,090 molu) benzyltriethylamoniumchloridu. Potom se přidá 567 g (4,50 molu) dimethylsulfátu v průběhu 50 minut, přičemž se udržuje teplota nižší než 30 °C. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin, načež se přidá 1 litr vody. Organická fáze se oddělí a promyje 0,5 1 vody. Vodné fáze se reextrahují 3 litry dichlormethanu, načež se organické fáze sloučí, zfiltrují a zahustí destilací za sníženého tlaku. Získá se 496 g produktu.
1.2. (S)-3-Methoxypropan-1,2-diol
- 13 Směs 496 g produktu získaného v předcházejícím reakčním stupni ve 220 ml demineralizované vody se za míchání zahřeje na teplotu 60 °C, načež se přidá 1,5 ml 36% kyseliny chlorovodíkové. V zahřívání se pokračuje ještě po dobu 40 minut, načež se pH směsi nastaví na hodnotu 8 až 9 přidáním 19 ml triethylaminu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku (5,2 kPa) při teplotě nižší než 70 °C, načež se zbytek destiluje při teplotě 61 °C za tlaku 13 Pa. Získá se 246 g produktu.
/alfa/^^ =+5,8° (c=4, methanol).
1.3. (R)-4-Methoxymethyl-1,3-dioxolan-2-on
Do baňky opatřené zaváděcí nálevkou a destilačním nástavcem se zavede 245 g (3,31 molu) (S)-3-methoxypropan-1,2diolu a 650 ml (4,62 molu) diethylkarbonátu. Reakčni směs se zahřeje na teplotu 95 °C, načež se přidá roztok methoxidu sodného získaný z 10 ml methanolu a 0,5 g (0,22 molu) sodíku. Po dobu 2 hodin se oddestilovává ethanol tvořený v průběhu reakce (teplota směsi: 95 až 112 °C, teplota kolony: 82 až 78 °C), načež se reakčni směs ochladí a destiluje pod tlakem 13 Pa za účelem oddělení přebytku diethylkarbonátu. Získá se 267 g produktu.
/alfa/2®D = + 30,3° (c=1, dichlormethan).
1.4. 2-Fluor-4-(fenylmethoxy)benzonitril
K roztoku 13,3 g (0,106 molu) 2-fluor-4-hydroxybenzonitrilu ve 150 ml acetonitrilu se přidá 15,2 ml (0,127 molu) benzylbromidu a 29,3 g (0,212 molu uhličitanu draselného. Reakčni směs se za míchání zahřívá po dobu jedné hodiny a 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a získaný olej se zředí minimálním množstvím dichlormethanu. Po krystalizaci přidáním diisopropyletheru, filtraci a vysušení se získá 20,3 g produktu.
1.5. 1-Methyl-6-(fenylmethoxy)-1H-indazol-3-amin g (0,088 molu) 2-fluor-4-(fenylmethoxy)benzonitrilu s 60 ml ethanolového roztoku a 15,45 ml (0,29 molu) roztoku methylhydrazinu se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu po dobu 11 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C, načež se vyloučená sraženina izoluje filtrací. Pevný podíl se promyje ethanolem a potom etherem. Získá se 20,2 g produktu.
Teplota tání získaného produktu: 150 °C.
1.6. Ethyl-/1-methyl-6-(fenylmethoxy)-1H-indazol-3-yl/kar- bamát
K roztoku 19,7 g (0,078 molu) 1-methyl-6-(fenylmethoxy )- 1 H-indazol-3-aminu ve 200 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (9:1) se přidá 9,8 g hydrogenuhličitanu sodného (0,117 molu) a potom se ještě po kapkách a při udržování teploty 25 °C přidá 8,9 ml (0,093 molu) ethylchloroformiátu. Získá se mléčná suspenze, která se míchá po dobu 30 minut, načež se zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje dichlormethanem a vodou. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Produkt se ponechá vykrystalizovat z diisopropyletheru. Získá se 20,1 g produktu. Teplota tání získaného produktu: 204 °C.
1.7. (S)-5-Methoxymethyl-3-/1-methyl-6-(fenylmethoxy)-lHindazol-3-yl/oxazolidin-2-on
Směs 1,03 g (7,8 mmolu) (R)-4-methoxymethyl-1,3-dioxolan-2 onu a 82 mg (0,6 mmolu) uhličitanu draselného ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 135 °C, načež se v průběhu 20 minut přidá roztok 1,95 g (6 mmolů) ethyl/1-methyl-6-(fenylmethoxy)-1H-indazol-3-yl)karbamátu ve 30 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 135 °C po dobu 45 minut, načež se ochladí a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50. Produkt se izoluje ve formě oleje, který posléze vykrystalizuje a který se potom rozetře s diisopropyletherem. Získá se 1,5 g produktu.
Teplota tání: 116-117 °C, on /alfa/ θ = +26,1 (c=1,methanol).
Příklad 2 (S)-3-(6-hydroxy-1-methyl-1H-inďazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)oxazolidin-2-on i
3,1 g (8,4 mmolu) (S)-5-(methoxymethyl)-3-/1-methyl6-(fenylmethoxy)-1H-indazol-3-yl/oxazolidin-2-onl(.ve 40 ml tetrahydrofuranu a 40 ml ethano|u se hydrogenuje v přítomnosti 500 g 10% palladia na uhlí (obsáh vlhkosti 50 %). Po filtraci za účelem odstranění hydrogeijačního katalyzátoru a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla, přičemž se získá 2,1 g produktu. Teplota tání: 50-55 °C, /alfa/^®D = +33,8° (c=1, methanol).
Příklad 3 (S)-5-Methoxymethyl-3-/1-methyl-6-(4,4,4-trifluorbutoxy)—1H— indazol-3-yl/oxazolidin-2-on
Po dobu tří hodin se zahřívá na teplotu zpětného toku míchaná směs 524 mg (2 mmoly) (S)-3-(6-hydroxy-1-methyl-1Hindazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)oxazolidin-2-onu, 478 mg (2,5 mmolu) 4,4,4-trifluor-1-brombutanu a 552 mg (4 mmoly) uhličitanu draselného v 10 ml acetonitrilu. Reakční směs se potom odpaří, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku, načež se zbytek přečistí rekrystalizací ze směsi isopropanolu a diisopropyletheru. Získá se 0,4 g produktu ve formě bílého prášku.
- 16 Teplota tání: 103-104 °C, /alfa/20 D = +25,6° (c=1, methanol).
Příklad 4 (S)-5-Methoxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1H-indazol3-yl/oxazolidin-2-on
Směs 0,30 g (0,77 molu) (S)-5-methoxymethyl-3-/1-methyl- 6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1H-indazol-3-yl/oxazolidin-2onu, 0,47 g (1,9 molu) benzoylperoxidu v 10 ml dichlormethanu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme methanolem a nerozpustný podíl se odfiltruje. Potom se přidají 4 ml 1N louhu sodného. Získaná směs se míchá po dobu 15 minut. Produkt se izoluje filtrací a potom ponechá rekrystalizovat z n-butanolu. Získá se 0,20 g produktu. Teplota tání: 184,9 °C-185,3 °C, /alfa/2^ = +11,6° (c=1, dimethylsulfoxid).
Příklad 5
5.1. 2-//(1-Methylethyliden)amino/oxy/-4-(fenylmethoxy)- benzonitril
Roztok 7,83 g (0,107 molu) acetonoximu ve 200 ml dime thylformamidu se míchá po dobu 30 minut v přítomnosti 12 g (0,11 molu) 95% terč.butoxidu draselného. Potom se v průběhu 15 minut přidá roztok 20,3 g (0,089 molu) 2-fluor-4-(feny Imethoxy)benzonitrilu ve 100 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 2 hodin, načež se nalije do ledové vody. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje a rozpustí v dichlormethanu, načež se získaný roztok vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 21,2 g produktu. Teplota tání: 102 °C.
5.2. 6-(Fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-ylamin
20,2 g (0,072 molu) 2-//(1-methylethyliden)amino/oxy4-(fenylmethoxy)benzonitrilu se uvede v reakci se 340 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu po dobu 20 hodin, načež se rozpouštědlo odpaří. Vykrystalizovaný produkt se potom rozetře v dichlormethanu, načež se odfiltruje a oddělený pevný podíl se rozpustí v minimálním množství vlažného methanolu. Roztok se potom zalkalizuje amoniakem a potom zředí vodou. Po filtraci a promytí vodou se získá 16,3 g produktu. Teplota tání: 166 °C.
5.3. Ethyl-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/karbamát k roztoku 10,1 g (0,042 molu) 6-(fenylmethoxy)-1,2benzisoxazol-3-aminu ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 9:1 se přidá 8,8 ml (0,092 molu)ethylchloroformiátu a 10,6 g (0,126 molu) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin, načež se zbaví rozpouštědla a zbytek se zpracuje dichlormethanem a vodou. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Po krystalizaci z isopropylalkoholu a rekrystalizaci z n-butanolu se získá 11,5 g produktu. Teplota tání: 144-146 °C.
5.4. (S)-5-Methoxymethyl-3-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benziso- xazol-3-yl/oxazolidin-2-on
Směs 4,5 g (0,034 molu) 4(R)-methoxymethyl-1,3-dioxolan-2-onu a 0,24 g (1,7 mmolu) uhličitanu draselného ve 35 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 140 °C, načež se v průběhu 20 minut přidá roztok 5,5 g (18 mmolů) ethyl6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-karbamátu ve 20 ml dimethylf ormamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 140 °C po dobu 40 minut, načež se ochladí a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu za po
- 18 užití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Po krystalizaci diisopropyletheru se získá 4,1 g produktu.
Teplota tání: 92,0-92,1 °C, /alfa/2°D = + 8,6° (c = 1, dichlormethan).
Příklad 6 (S)-3-(6-Hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)oxazolidin-2-on
Roztok 3,9 g (0,011 molu) (S)-5-methoxymethyl-3-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-onu v 60 ml tetrahydrofuranu a 60 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 1,1 g 5% palladia na uhlí (s obsahem vlhkosti 50 %). Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,3 g produktu. Teplota tání: 148,7-148,8 °C.
/alfa/2(^D = + 14,2° (c=1, dimethylsulf oxid) .
Příklad 7 (3)-5-methoxymethy1-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on
Směs 1,3 g (4,9 mmolu) (S)-3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol3-yl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu, 1,4 g (7,3 mmolu) 4brom-1,1,1-trifluorbutanu a 1,4 g (9,8 mmolu) uhličitanu draselného ve 20 ml acetonitrilu se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Reakční směs se potom ochladí, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem. Po zpracování rostlinným aktivním uhlím v dichlormethanu se získá 1,5 g produktu. Teplota tání: 120,4 až 120,5 °C.
- 19 Příklad 8 (R)-5-Methoxy-3-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on
Směs 1,4 g (0,010 molu) 4(S)-methoxymethyl-1,3-dioxalan-2-onu a 0,1 g (0,00073 molu) uhličitanu draselného ve 35 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 140 °C, načež se ke směsi přidá v průběhu 20 minut roztok 2,5 g (0,0080 molu) ethyů-6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-karbamátu v 10 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 140 °C po dobu 35 minut, načež se ochladí a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 25:75. Po krystalizaci z diisopropyletheru se získá 1,65 g produktu. Teplota tání: 92,0-92,2 °C, /alfa/^ = -9,6° (c=1, dichlormethan).
Příklad 9 (R)-3 - ( 6-Hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)oxazolidin-2-on
Roztok 21 g (0,059 molu) (R)-5-methoxymethyl-3-/6-(fenylmethoxy)-!,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-onu ve 310 ml tetrahydrofuranu a 310 ml ethanolu se hydrogenuje po dobu 30 minut v přítomnosti 6 g 5% palladia na uhlí (s obsahem vlhkosti 50 %). Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené 2% methanolem v dichlormethanu. Získá se 2,3 g produktu. Teplota tání: 151,4-151,5 °C, /alfa/^®D= -14,2° (c= 1, dimethylsulfoxid).
Příklad 10
- 20 (R)-5-Methoxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluor-3(R)-hydroxybutoxy)1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on
Směs 1,0 g (3,8 mmolů) (R)-3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)-oxazolidin-2-onu, 1,8 g (6,2 mmolů) 4,4,4-trifluor-3(R)-hydroxybutyltosylátu a 1,0 g (7,6 mmolů) uhličitanu draselného ve 25 ml acetonitrilu se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom ochladí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme ethylacetátem a potom promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, načež se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené 1% roztokem methanolu v dichlormethanu. Po rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru se získá 0,6 g produktu. Teplota tání: 147 °C, /alfa/2°D = +16,6° (c=1, dichlormethan).
Příklad 11 (S)-5-Hydroxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on
11.1. (S)-5-Fenylmethoxymethyl-3-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benz- isoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on
Směs 4,2 g (0,02 molu) (R)-4-fenylmethoxymethyl-1,3dioxolan-2-onu a 0,14 g (1,0 mmolů) uhličitanu draselného v 50 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 140 ° C, načež se v průběhu 10 minut přidá roztok 3,1 g (1,0 mmolů) ethyl-6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-karbamátu v 1 0 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 140 °C, načež se ochladí a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené 20% roztokem ethylacetátu v cyklohexanu. Získají se 2,0 g produktu.
- 21 Teplota tání: 98-99 °C, /alfa/2^ = - 1,0°(c=1,dichlormethan).
11.2. (S)-5-Hydroxymethyl-3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3- yl)oxazolidin-2-on
Roztok 1,7 g (0,040 molu) (S)-5-fenylmethoxymethyl3-/6-(fenyImethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje a 2 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolutv přítomnosti 0,5 g 5% palladia na uhlí (s obsahem vlhkosti 50 %). Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Po rozetření zbytku v dichlormethanu se získá 0,85 g produktu.
Teplota tání: 226-228 °C, /alfa/2^ = +18,1° (c=1, dimethylsulfoxid).
11.3 (S)-5-Hydroxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on
Směs 0,75 g (0,030 molu) (S)-5-hydroxymethyl-3-(6-hydroxy- 1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-onu, 0,63 g (3,3 mmolu) 4-brom-1,1,1-trifluorbutanu a a 0,83 g (6,0 mmolů) uhličitanu draselného ve 12 ml dimethylformamidu a 2,5 ml acetonitrilu se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se ochladí a nalije do vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Po promytí vodou a potom petroletherem a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem obsahujícím 50 % ethylacetátu se získá 0,70 g produktu.
Teplota tání: 159,6-159,9 °C, /alfa/2°D = + 12,1° (c=1, dichlormethan).
Příklad 12 (R)-5-(Methoxymethyl )-3-(6-ethenyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl)
- 22 oxazolidin-2-on
12.1. /(R)-5-(methoxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl/-1,2benzisoxazol-6-yl-trifluormethansulfonát
K roztoku 11 g (0,042 molu) (R)-5-(methoxymethyl)-3(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-onu ve 110 ml pyridinu se přidá při teplotě 0 °C a v průběhu 10 minut 8,4 ml (0,050 molu) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Roztok se míchá po dobu 18 hodin, načež se nalije do ledového 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje ethylacetátem, načež se organická fáze vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 16,5 g produktu. Teplota tání: 94 °C.
12.2. (R)-5-(Methoxymethyl)-3-(6-ethenyl-1,2-benzisoxazol-
3-yl)oxazolidin-2-on
Po dobu dvou hodin se zahřívá na teplotu zpětného toku míchaná směs 14,9 g (0,038 molu) /(R)-5-(methoxymethyl)-2-oxo3-oxazolidinyl/-1,2-benzisoxazol-6-yl-trifluormethansulfonátu , 12,3 g (0,038 molu) tributylvinylcínu, 765 mg (0,66 mmolu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 4,8 g (0,11 molu) chloridu lithného ve 160 ml dioxanu. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme ethylacetátem, zfiltruje přes silikagel, organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získaný olej se opětovně rozpustí v acetonitrilu, roztok se promyje hexanem a zahustí. Zbytek se potom chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené cyklohexanem obsahujícím 30 % ethylacetátu. Získá se 16,5 g produktu. Teplota tání: 79,2-79,4 °C, /alfa/2°D= - 5,4° (c=1,dichlormethan).
Příklad 13 trans-(R)-5-(Methoxymethyl)-3-/6-(5,5,5-trifluor-4(R)-hydroxy- 23 pent-1-enyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on
13.1. (R)-5-Methoxymethyl-3-(6-formyl-1,2-benzisoxazol-3-yl)- oxazolidin-2-on
Do roztoku 8,0 g (0,029 molu) (R)-5-(methoxymethyl)-3(6-ethenyl-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-onu ve 210 ml dichlormethanu se zavádí po dobu dvou hodin při teplotě -40 ° C proud ozonu, načež se ozon vypláchne proudem argonu a k roztoku se přidá (0,15 molu) dimethylsulfidu. Směs se potom míchá po dobu 3 hodin, přičemž se teplota ponechá vystoupit až na okolní teplotu, načež se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené cyklohexanem obsahujícím 30 % ethylacetátu. Získá se 5,0 g produktu. Teplota tání: 116 °C.
13.2. trans-(R)-5-(Methoxymethyl )-3-/6-(5,5,5-trifluor-4(R)hydroxypent-1-enyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin2-on
Směs 1,8 g (6,5 molu) (R)-5-methoxymethyl-3-(6-formyl1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-onu, 4,0 g (7,8 mmolu) (4,4,4-trifluor-3(R)-hydroxybutyl)trifenylfosfoniumjodidu a 1,25 g (9,1 mmolu) uhličitanu draselného v 1,4 ml formamidu a 18 ml dioxanu se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, načež se směs nalije do ledové vody. Produkt se potom extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografii zbytku na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené cyklohexanem obsahujícím 30 % ethylacetátu a po rozetření v diisopropyletheru se získá 1,2 g produktu.
Teplota tání: 141,1-141,6 °C, /alfa/^D = + 15,8° (c=1, dichlormethan).
Příklad 14 (R)-5-(Methoxymethyl)-3-/6-(5,5,5-trifluor-4(R)-hydroxypentyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on
Směs 1,0 g (0,0026 molu) trans-(R)-5-(methoxymethyl)-3/6-(5,5,5-trifluor-4(R)-hydroxy-1-pentenyl)-1,2-benzisoxazol3-yl/oxazolidin-2-onu ve 30 ml ethanolu se hydrogenuje po dobu 30 minut v přítomnosti 0,22 g 5% palladia na uhlí s obsahem vody 50 %. Po filtraci se filtrát zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografii zbytku na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem obsahujícím 1,5 % methanolu a po rozetření ve směsi petroletheru a diisopropyletheru se získá 0,88 g produktu. Teplota tání: 129,0-129,4 °C, /alfa/20 D = + 4,9° (c=1, dichlormethan).
Příklad 15 (R)-5-Hydroxymethyl-3-/6-(5,5,5-4(R)-hydroxypentyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on
K roztoku 0,495 g (1,27 mmolu) (R)-5-(methoxymethyl)3-/6-(5,5,5-trifluor-4(R)-hydroxypentyl)-1,2-benzisoxazol-3yl/oxazolidin-2-onu v 5 ml dichlormethanu se po kapkách přidá při teplotě 0 °C 3,8 ml (3,8 mmolu) 1M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Po 2 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem a její pH se upraví zředěným amoniakem až k dosažení mírně bazické oblasti. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu a po rozetření v ethylacetátu se získá 0,12 g produktu.
Teplota tání: 135,1-136,2 °C, /alfa/20 D = 0,0° (c=1,methanol).
- 25 Příklad 16 (S)-5-Methoxymethyl-3-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol3-yl/oxazolidin-2-on
16.1 6-(Fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol-3-amin
Směs 13,2 g (0,058 molu) 2-fluor-4-(fenylmethoxy)benzonitrilu a 1,85 g (0,058 molu) síry v 15 ml (0,58 molu) amoniaku a 50 ml methylglykolu se zahřívá v autoklávu při teplotě 100 °C po dobu 5 hodin. Methylenglykol se potom odpaří za sníženého tlaku. Směs se vyjme dichlormethanem, nerozpuštěný podíl se odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40. Po druhém přečištění za použití chromatografie na sloupci silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí diisopropyletheru a methanolu v objemovém poměru 99:1 se získá 1,7 g produktu.
Teplota tání: 158 °C.
16.2. Ethyl-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol-3-yl/karbamát
Za použití způsobu podle příkladu 1.6. se získá 1,19 g ethyl-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol-3-yl/karbamátu z 1,28 g (0,005 molu) 6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol-3aminu.
Teplota tání: 149-150 °C.
16.3. (S)-5-Methoxymethyl-3-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benziso- thiazol-3-yl/oxazolidin-2-on
Za použití způsobu popsaného v příkladu 1.7. se získá 0,4 g (S)-5-methoxymethyl-3-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benziso- 26 thiazol-3-yl/oxazolidin-2-onu z 0,57 g (1,73 mmolu) ethyl/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol-3-yl/karbamátu, 0,29 g (2,2 mmolu) (R)-4-methoxymethyl-1,3-dioxolan-2-onu a 24 mg (0,17 mmolu) uhličitanu draselného.
Teplota tání: 105-106 °C, (alfa/2°D= + 9,9° (c=1,methanol).
Příklad 17 (S)-5-Methoxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-benzisothiazol-3-yl/oxazolidin-2-on
17.1. (S)-5-Methoxymethyl-3-(6-hydroxy-1,2-benzisothiazol-
3-yl)oxazolidin-2-on
K roztoku 2,10 g (5,67 mmolu) (S)-5-methoxymethyl-3-/6(fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol-3-yl/oxazolidin-2-onu v 76 ml dichlormethanu, ochlazenému na teplotu -8 °C, se v průběhu 4 hodin přidá 8,7 ml (68 mmolu) dimethylanilinu a 6,9 g (0,051 molu) chloridu hlinitého ve třech porcích. Směs se nalije do ledové vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem a methanolem v objemovém poměru 99:1 a po rozetření v diisopropyletheru se získá 1,4 g produktu. Teplota tání: 142-142,5 °C.
17,2. (S)-5-Methoxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2- benzisothiazol-3-yl/oxazolidin-2-on
Za použití způsobu popsaného v příkladu 3 se získá 0,42 g (S)-5-methoxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2benzisothiazol-3-yl/oxazolidin-2-onu z 0,4 g (1,43 mmolu) (S)-5-methoxymethyl-3-(6-hydroxy-1,2-benzisothiazol-3-yl)oxazolidin-2-onu, 0,34 g (1,25 mmolu) 4,4,4-trifluorbutylbromidu a 0,42 g (3,1 mmolu) uhličitanu draselného v 8 ml aceto- 27,28 - TRAPLOVλ ♦ HAKR ♦ KUBÁT
Advokátní a pa ntová kancelar 170 00 Pr*h* ?. ΡΗ·“τηί 24 nitrilu.
Teplota tání: 78-79 °C, /alfa/ D = +8,9° (c=1, methanol).
V následující tabulce jsou shrnuty některé sloučeniny podle vynálezu s jejich fyzikálními charakteristikami.
Konfigurace R nebo/a S, jakož i 5R nebo/a 5S se vztahuje k oxazolidinonovému heterocyklu a konfigurace 3R, 3S a 4R se vztahuje k řetězci R2<
} HAKR stupce
ING.E patenr^j
- 29 Tabulka
(I)
č. X *1 r2 konfigurao JT.t. (°C) [o]d° c=l ; CH?C1?
1 0 Me Bn-0 R 92,0-92,2 1 co cn 0
2 0 Me Bn-0 S 92,0-92,1 +8,6°
3 0 Me H-O R 151,4-151,5 -14,2°*
4 0 Me H-O S 148,7-148,8 +14,2°*
5 0 Me FiC-CHOH- (CH,) ,-0 3R,5R 147,0 +16,6
6 0 R 106,0-107,2 -7,5°
7 0 H sc 1 o S 226-228 +18,1°*
8 0 H Bn-0 R 166,3-166,8 -14,0°
9 0 H F,C-(CH,)?-0 S 159,6-159,9 +12,1°
10 0 Me F,C-(CH,),-0 S 120,4-120,5 +8,7°
11 0 Me FiC-(CH,),-0 R 132-133 -11,2°
12 0 Me 3-Cl-Bn-O R 143,5-144,1 -7,5°
13 0 Me 4-Cl-Bn-O R 178,7 -8,6°
14 0 Me 4-F-Bn-O R 145,8-146,0 -8,6°
15 0 Me 4-ΝΟ,-Βη-Ο R 189,9-190,0 -9,1°
16 0 Me F,C-CH=CH-CH,-0 R,trans 120,8-121,1 -8,7
17 0 Me CH?-(CH?) ?_0 R 92,1-92,2 -10,0°
18 0 Me CH,-O- (CH,) ,-0 R 94-95 -9,7°
19 0 Me CH?=CH R 79,2-79,4 -5,4°
20 0 Me F3C-CHOH-CH2CH=CH 4R,5R, trans 141,1-141,6 +15,8°
21 0 Me F3C-CHOH-CH2CH=CH 4R,5S, trans 130,1-130,3 +21,2°
22 0 Me F,C-CH0H- (CH,), 4R,5R 129,0-129,4 +4,9°
23 0 Me F,C-CHOH- (CH->), 4R,5S 111,3-111,7 +19,8°
24 0 H FiC-CHOH-(CH,), 4R,5R 135,1-136,2 0,0°**
25 0 Me Ph-CH=CH R,trans 167,2 +2,7
26 0 Me Ph-CH=CH R, cis 53-58 -3,1°
- 30 Tabulka (pokračování)
č. X R1 R2 configurace T.t. (°C) [a]D° c=l ; CH,C1?
27 0 Me Ph-CH?-CH? R 88,0-88,2 0 co 1
28 0 Me FiC-(CH,)9-CH=CH R, cis 67,0 -7,4®
29 0 Me F?C-(CH9),-ch=ch S, cis 67,1-67,8 +6,9®
30 0 Me F,C-(CH,)d R 76,7-76,8 -7,9’
31 o Me F,C-(CH?)4 S 71,6-72,1 +7,8®
32 s Me Bn-0 R 104-105 -10,2®”
33 s Me Bn-0 S 105-106 +9,9®”
34 s Me F-.C-CHOH- (CH,) ,-0 3R,5R 80-82 +14,9®”
35 s Me F,C-CHOH- (CH,) ,-0 3R,5S 98-99 +35,2®”
36 s Me F,C-(CH,),-0 R 79-80 -9,7®”
37 s Me F?C-(CH?) -,-0 S 78-79 +8,9®”
38 NMe Me H-0 R 50-55 -32,8®”
39 NMe Me O 1 X S 50-55 +33,8®”
40 NMe Me Bn-0 R 116-117 -26,1®”
41 NMe Me Bn-0 S 116-117 +26,1®”
42 NMe Me F,C-(CH,),-0 R 104-105 -21,8®**
43 NMe Me F,C-(CH,),-0 S 103-104 +25,6®”
44 NMe Me F,C-CHOH-(CH,) ,-0 3R,5R 135-136 * * 0,0®
45 NMe Me F,C-CHOH- (CH,) ,-0 3R,5S 98-100 +48,0®**
46 NH Me F,C-(CH,),-0 R 184,7-185,0 -10,5®*
47 NH Me F,C-(CH,),-0 S 184,9-185,3 +11,6®*
: c=l ; dimethylsuldoxid : c=l ; methanol
- 31 Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům umožňujícím stanovit jejich schopnost inhibovat monoamin-oxidázu A a monoamin-oxidázu B.
Měření aktivit MAO-A a MAO-B in vitro byla provedena za použití zdroje enzymů tvořeného homogenizátem krysího mozku metodou popsanou C.Fowler-em a M.Strolin-Benedetti-m v J. Neurochem.,40, 1534-1541 (1983).
Standardní stanovení spočívá v homogenizaci krysího mozku ve 20 objemech 0,1M fosfátového pufru (pH=7,4) a v předinkubaci 100/Ul získaného homogenizátu (5 mg tkáně) při teplotě 37 °C po dobu 20 minut v nepřítomnosti nebo v přítomnosti různých koncentrací studovaného inhibitoru. Reakce se nastartuje přidáním /14C/serotoninu (/14C/5HT, finální koncentrace 125/UM) v případě měření aktivity MAO-A nebo / C/fenylethylaminu (/14C/PEA, finální koncentrace 8^uM) v případě měření aktivity MAO-B, ve finálním objemu 500/Ul. Po 5 minutách inkubace v případě /14C/5HT a 1 minutě inkubace v případě /^4C/PEA se reakce přeruší přidáním 200/ul 4N kyseliny chlorovodíkové.
Radioaktivní metabolity z oxidační deaminace se oddělí netransformovaného substrátu extrakcí v organické fázi titativně vyhodnotí změřením radioaktivity.
od a kvanInhibiční aktivity vůči MAO-A a MAO-B jsou dány inhibičními konstantami Ki (MAO-A) a Ki (MAO B).
V případě sloučenin podle vynálezu se hodnoty Ki (MAOA) pohybují mezi 1 5 nM a hodnotami vyššími než 1/UM, zatímco hodnoty Ki (MAO-B) se pohybují mezi 1 nM a hodnotami vyššími než 1 ,uM.
Některé sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními inhibitory MAO-B, pricemz 3 hodnotu asi 10 .
poměr Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) může mít
Ostatní sloučeniny jsou nicméně směsnými inhibitory MAO-A a MAO-B, přičemž poměr Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) může být nižší než 10.
- 32 Získané výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro přípravu léčiv se selektivním inhibičním účinkem vůči MAO-B nebo se směsným inhibičním účinkem vůči MAO-A a MAO-B, přičemž tato léčiva nachází použití v terapii, zejména přiléčení depresivních stavů různých charakterů, senilních depresivních psychóz, hypobulie, sociálních fóbií, poruch nálady, dále pro celkové zlepšení výkonu mozku, pro prevenci a léčení neurodegenerativních chorob, mezi které patří Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba a všechny poruchy paměti, jakož i při léčení úzkosti, záchvatů paniky a při léčení závislosti a příznaků odvykání spojených s konzumací tabáku, alkoholu nebo/a drog a při léčení ztráty apetitu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity v kombinaci s pomocnými látkami ve formě farmaceutických kompozic odpovídajících perorálnímu, parenterálnímu nebo rektálnímu podání, například ve formě tablet, dražé, kapslí, roztoků, suspenzí a čípků.
V rámci perorálního podání může podaná dávka účinné látky dosáhnout 50 mg/kg/den a to v jediném podání nebo v několika podáních. V rámci parenterálního podání a reaktálního podání může podaná dávka účinné látky dosáhnout 10 mg/kg/den a to v jediném podání nebo v několika podáních.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 5-(hydroxymethyl)oxazolidin-2-onu obecného vzorce I
    ve kterém
    X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, ve které R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
    R2 znamená bučí
    i) skupinu R^O, ve které znamená buá atom vodíku nebo benzylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxy-skupinou, nebo methoxyethylovou, butylovou, 4,4,4-trifluorbutylovou, 4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylovou nebo 4,4,4-trifluorbut-2-enylovou skupinu, nebo ii) skupinu -CH=CH-R^ nebo skupinu -CH2-CH2~R4, kde R4 znamená atom vodíku nebo fenylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou nebo 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylovou skupinu , ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů nebo směsí těchto
    - 34 různých forem, včetně racemických směsí.
  2. 2. Deriváty 5-(hydroxymethyl)oxazolidin-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačené tím, že
    X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, ve které R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy ,
    R1 znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a
    R2 znamená skupinu R^O, ve které R^ znamená buá atom vodíku nebo benzylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxyskupinou, nebo methoxyethylovou, butylovou, 4,4,4trifluorbutylovou, 4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylovou nebo 4,4,4-trifluorbut-2-enylovou skupinu, ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí.
  3. 3. Deriváty 5-(hydroxymethyl)oxazolidin-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačené tím, že X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, kde R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, R1 znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a R2 znamená skupinu -CH=CH-R^ nebo skupinu , kde znamená vodík, fenylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou nebo 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylovou skupinu, ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí.
  4. 4. Deriváty 5-(hydroxymethyl)oxazolidin-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačené tím, že X znamená atom kyslíku,
    R1 znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a
    R2 znamená
    i) skupinu R^O, ve které znamená buá atom vodíku nebo benzylovou skupinu případně substituovanou ato-
    - 35 mem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxyskupinou nebo methoxyethylovou, butylovou, 4,4,4-trifluorbutylovou, 4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylovou nebo 4,4,4-trifluorbut-2-enylovou skupinu, nebo ii) skupinu -CH=CH-R4 nebo -CH2-CH2-R4, kde R4 znamená atom vodíku nebo fenylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou nebo 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylovou skupinu ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerú nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí.
  5. 5. Deriváty 5-(hydroxymethyl)oxazolidin-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačené tím, že X znamená atom kyslíku, R 1 znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a R2 znamená bučí hydroxylovou skupinu nebo fenylmethoxylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxy-skupinou nebo 4,4,4-trifluorbutoxylovou skupinu nebo 4,4,4-trifluor3-hydroxybutoxylovou skupinu, ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerú nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí.
  6. 6. (S)-5-Methoxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on.
  7. 7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu NH, kde R znamena atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, R^ znamená methylovou skupinu,
    R2 znamená skupinu R^O, ve které R^ znamená buá atom vodíku nebo benzylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxyskupinou, nebo methoxyethylovou, butylovou, 4,4,4trifluorbutylovou, 4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylovou nebo 4,4,4-trifluorbut-2-enylovou skupinu, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce n
    36 NHCOOEt
    (ID uvede v reakci s jedním z isomerů 4(R) nebo 4(S) 4-methoxymethyl1,3-dioxolan-2-onu vzorce lila
    (lila) v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku isomeru 5(S) nebo 5(R) sloučeniny vzorce la
    (la) který se debenzyluje Lewisovy kyseliny za vzorce Ib, R^CH^ katalytickou hydrogenací nebo za použití vzniku isomeru 5(S) nebo 5(R) sloučeniny
    (Ib) R1=CH3
    - 37 který se uvede v reakci buč se sloučeninou vzorce R^Y, ve kterém má význam uvedený v nároku I s výjimkou významů zahrnujících atom vodíku a nesubstituovanou benzylovou skupinu a Y znamená odlučitelnou skupinu, jakou je atom chloru nebo atom bromu nebo tosyloxyskupinu, v přítomnosti uhličitanu draselného, nebo se sloučeninou vzorce R^OH, ve kterém R^ má výše uvedený význam, v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu za vzniku isomerů 5(S) nebo 5(R) sloučenin vzorce Ic, R1=CH3
    R^CHa a sloučeniny, ve kterých X = s benzoylperoxidem za vzniku X = NH
    NCH^se případně sloučenin vzorce uvedou v reakci Ih, ve kterých
    H (Ih)
  8. 8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku a X a R2 mají výše uvedené významy, vyznačený tím, že se ethyl-6-fenylmethoxy-1,2benzisoxazol-3-karbamát vzorce II
    - 38 NHCOCEt
    (ID uvede v reakci s jedním z isomerů 4(S) nebo 4(R) 4-fenylme thoxymethyl-1,3-dioxolan-2-onu vzorce Illb
    (IHb) v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku isomeru 5(R) nebo 5(S) sloučeniny vzorce VI
    OBn
    (VI ) který se debenzyluje katalytickou hydrogenací za vzniku isomeru 5(R) nebo 5(S) sloučeniny vzorce Ib, R^H
    - 39 který se potom uvede v reakci se sloučeninou vzorce R^Y, ve kterém R^ má výše uvedený význam pro obecný vzorec I s výjimkou významu tvořeného atomem vodíku a Y znamená odlučitelnou skupinu, jakou je atom chloru nebo atom bromu nebo tosyloxy-skupina, v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku isomerů 5(R) nebo 5(S) sloučenin vzorce Ic, R^H
    OH
    (Ic), R^H
  9. 9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, kde
    R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
    R2 znamená skupinu -CH=CH-R^ nebo -CI^-CI^-R^, kde znamená atom vodíku nebo fenylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou nebo 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylovou skupinu, vyznačený tím, že se sloučenina vzorce Ib, R^CH^
    (Ib) uvede v reakci s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové, načež se takto získaná sloučenina vzorce IV
    (IV) *
    uvede v reakci s tributylvinylcmem v přítomnosti chloridu lithného a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem, načež se sloucenina vzorce Id
    (Id) uvede v reakci s ozonem a potom s dimethylsulfidem a sloučenina vzorce V
    (V) se uvede v reakci s trifenylfosfoniumjodidem vzorce R^CI^PPh^ I ve kterém R^ má výše uvedený význam pro obecný vzorec I s výjimkou významu tvořeného atomem vodíku, v přítomnosti uhličitanu draselného, načež se sloučenina vzorce le
    (Ie) redukuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru za vzniku sloučeniny vzorce If
    ve kterém r4 má výše uvedený význam, a nakonec se tato sloučenina uvede v reakci s bromidem boritým za vzniku sloučeniny vzorce Iq
  10. 10. Léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 1.
  11. 11. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s příslušnou pomocnou látkou. //
CZ19993784A 1997-04-25 1998-04-06 Způsob výroby clonové části, ovládací části nebo podobných částí s funkčními symboly pro osvětlování průchozím světlem CZ294334B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19717636A DE19717636A1 (de) 1997-04-25 1997-04-25 Verfahren zur Herstellung eines Blendenteils, Betätigungsteils oder dergleichen Teile mit Funktionssymbolen für die Beleuchtung mit Durchlicht

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ378499A3 true CZ378499A3 (cs) 2000-02-16
CZ294334B6 CZ294334B6 (cs) 2004-12-15

Family

ID=7827811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993784A CZ294334B6 (cs) 1997-04-25 1998-04-06 Způsob výroby clonové části, ovládací části nebo podobných částí s funkčními symboly pro osvětlování průchozím světlem

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6416844B1 (cs)
EP (1) EP0978133B1 (cs)
JP (1) JP3404751B2 (cs)
KR (1) KR100394354B1 (cs)
BR (1) BR9809269A (cs)
CZ (1) CZ294334B6 (cs)
DE (3) DE19717636A1 (cs)
ES (1) ES2167083T3 (cs)
WO (1) WO1998049700A1 (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10062554B4 (de) * 2000-12-15 2004-07-01 Robert Bosch Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Bedienelements und Bedienelement
DE10064118A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Bsh Bosch Siemens Hausgeraete Elektrisch betriebenes Haushaltgerät
DE10116633A1 (de) * 2001-04-04 2002-10-10 Valeo Schalter & Sensoren Gmbh Taste oder Blende, insbesondere Taste oder Blende für einen Schalter, sowie Verfahren zur Herstellung
DE10309225A1 (de) * 2003-03-03 2004-09-16 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Haushaltsgerät
DE102004029248B4 (de) * 2004-06-17 2008-12-11 Lisa Dräxlmaier GmbH Beleuchtungssystem für Anzeigen, insbesondere in Fahrzeugen sowie Abdeckungsbauteil für derartiges Beleuchtungssystem
DE102004040998A1 (de) * 2004-08-16 2006-02-23 E.G.O. Elektro-Gerätebau GmbH Anzeigeeinrichtung für ein Elektrogerät und Verfahren zur Herstellung einer solchen Anzeigeeinrichtung
CN100490038C (zh) * 2005-04-05 2009-05-20 华硕电脑股份有限公司 按键及键盘
ATE412247T1 (de) * 2005-08-04 2008-11-15 Silitech Technology Corp Tastenmodul und verfahren zu dessen herstellung
EP2024767A4 (en) 2006-06-02 2010-08-04 Electro Scient Ind Inc METHOD FOR THE OPTICALLY TRANSPARENT FILLING OF PASSENGERS
US7968820B2 (en) * 2006-06-02 2011-06-28 Electro Scientific Industries, Inc. Method of producing a panel having an area with light transmissivity
EP2065910B1 (en) 2007-02-28 2014-04-23 BlackBerry Limited Backlighted key assembly for a keypad of an electronic device
US7582839B2 (en) 2007-02-28 2009-09-01 Research In Motion Limited Backlighted key for a keypad of an electronic device
US7886437B2 (en) * 2007-05-25 2011-02-15 Electro Scientific Industries, Inc. Process for forming an isolated electrically conductive contact through a metal package
DE102007054664A1 (de) * 2007-11-14 2009-06-04 Wilhelm Tauscher Informationsträger
US7857474B2 (en) * 2007-11-16 2010-12-28 Continental Automotive Systems Us, Inc. Laser etched graphic for a decorative surface
US7943862B2 (en) * 2008-08-20 2011-05-17 Electro Scientific Industries, Inc. Method and apparatus for optically transparent via filling
EP2295293B2 (de) * 2009-09-11 2019-02-20 Weidplas GmbH Verfahren zum Herstellen eines Bauteils mit einem flächigen Dekorelement und Bauteil mit einem flächigen Dekorelement
US20110089792A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Apple Inc. Portable computer housing
US8233109B2 (en) 2009-10-16 2012-07-31 Apple Inc. Portable computer display housing
US8854801B2 (en) * 2009-10-16 2014-10-07 Apple Inc. Portable computer display housing
CH702730A1 (de) 2010-02-25 2011-08-31 Weidmann Plastics Tech Ag Beleuchtbares Bauteil.
US8524127B2 (en) * 2010-03-26 2013-09-03 Electro Scientific Industries, Inc. Method of manufacturing a panel with occluded microholes
US8638549B2 (en) 2010-08-24 2014-01-28 Apple Inc. Electronic device display module
US9201452B2 (en) 2012-02-28 2015-12-01 Apple Inc. Electronic device with illuminated logo structures
KR20130127655A (ko) * 2012-05-15 2013-11-25 엘지이노텍 주식회사 터치윈도우 및 그 제조방법
KR102110356B1 (ko) * 2012-07-17 2020-05-14 콘티넨탈 오토모티브 시스템 주식회사 차량용 무선 송수신기의 키버튼, 그 제조 방법 및 제조 장치
DE102013114276A1 (de) * 2013-12-18 2015-06-18 Leonhard Kurz Stiftung & Co. Kg Kunststoffformteil und Verfahren zu dessen Herstellung
FR3018732B1 (fr) * 2014-03-21 2017-05-26 Gherbi Malika Ait Article comprenant un support et un element de motif decoratif incruste dans le support et apparent
US9272672B2 (en) * 2014-05-22 2016-03-01 Ford Global Technologies, Llc Rear loaded interior badge
KR102362530B1 (ko) * 2014-11-20 2022-02-15 엘지전자 주식회사 전자 디바이스
CN108473086B (zh) 2016-01-14 2021-06-04 魏德塑料有限责任公司 包括面状的装饰元件和壳体的构件
KR102055235B1 (ko) * 2016-03-02 2019-12-12 인탑스 주식회사 수지 접합형 노브 및 그 제조방법
DE102017122429A1 (de) * 2017-09-27 2019-03-28 Novem Car Interior Design Gmbh Formteil, insbesondere als Formteil ausgebildetes Dekorteil und/oder Verkleidungsteil für einen Fahrzeuginnenraum und ein Verfahren zum Herstellen eines solchen Formteils
JP7101634B2 (ja) * 2019-03-29 2022-07-15 本田技研工業株式会社 樹脂成形品
DE102021200379A1 (de) 2021-01-15 2022-07-21 Faurecia Innenraum Systeme Gmbh Perforiertes Fahrzeuginnenverkleidungsteil
DE102021200335A1 (de) 2021-01-15 2022-07-21 Faurecia Innenraum Systeme Gmbh Bedieneinheit für einen fahrzeuginnenraum sowie verfahren zum herstellen der bedieneinheit
US12664918B2 (en) * 2022-08-31 2026-06-23 Apple Inc. Powered retail signage assembly with consistent visibility in different lighting conditions
CN122152076A (zh) * 2024-12-03 2026-06-05 宏碁股份有限公司 具有发光设计的壳体结构

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1099403B (de) * 1958-08-02 1961-02-09 Telefonbau & Normalzeit Gmbh Verfahren zur Herstellung von Blindschaltbildern
DE2803539A1 (de) * 1978-01-27 1979-08-02 Blaupunkt Werke Gmbh Tastenknopf mit lichtleiter
DE7922758U1 (de) * 1979-08-09 1980-09-04 Schoeller & Co Elektrotechnische Fabrik Gmbh & Co, 6000 Frankfurt Fensteranordnung für beleuchtete Tastenfelder
DE3512386A1 (de) * 1985-04-04 1986-10-09 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Tastenkappe fuer eine in einem gehaeuse angeordnete tastatur
JPH0233816A (ja) * 1988-07-21 1990-02-05 Alps Electric Co Ltd キートップ
JPH02100213A (ja) * 1988-10-06 1990-04-12 Alps Electric Co Ltd キートップの製造方法
DE3924886A1 (de) * 1989-07-27 1991-01-31 Asea Brown Boveri Spritzgiessverfahren zur fertigung von hinterschneidungen an kunststoff-formteilen
DE4006649C1 (de) * 1990-03-03 1991-08-22 Schuster Emil Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung einer Schalterblende
JP2871802B2 (ja) * 1990-04-19 1999-03-17 アルプス電気株式会社 照光式キートツプ
US5095409A (en) * 1990-06-18 1992-03-10 Raymond Dematteo Backlit control actuator
US5040479A (en) * 1990-07-24 1991-08-20 Apollo Plastics Corporation Illuminated multiple color button and method of manufacturing the same
DE4212423C2 (de) * 1992-04-14 2001-08-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Bedienelementen mit hinterleuchtbaren Symbolen
US5723843A (en) * 1993-01-28 1998-03-03 Illuminated Display Division Of Bell Industries, Inc. Method of forming and balancing an illuminated display panel
US5376314A (en) * 1993-04-29 1994-12-27 Illinois Tool Works Inc. Method of making a laser ablated formed cap
US5432684A (en) * 1994-01-11 1995-07-11 Delco Electronics Corp. Process for manufacturing painted backlit displays having uniform backlighting intensity
US6196738B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-06 Shin-Etsu Polymer Co., Ltd. Key top element, push button switch element and method for manufacturing same

Also Published As

Publication number Publication date
EP0978133A1 (de) 2000-02-09
CZ294334B6 (cs) 2004-12-15
KR100394354B1 (ko) 2003-08-06
DE19758496A1 (de) 1999-03-25
JP3404751B2 (ja) 2003-05-12
ES2167083T3 (es) 2002-05-01
WO1998049700A1 (de) 1998-11-05
US6416844B1 (en) 2002-07-09
KR20010020264A (ko) 2001-03-15
BR9809269A (pt) 2000-06-27
DE59801871D1 (de) 2001-11-29
EP0978133B1 (de) 2001-10-24
JP2000513138A (ja) 2000-10-03
DE19717636A1 (de) 1998-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294334B6 (cs) Způsob výroby clonové části, ovládací části nebo podobných částí s funkčními symboly pro osvětlování průchozím světlem
KR102802433B1 (ko) 장식 필름, 전사 필름, 전사 필름의 사용, 전사 필름의 제조 방법, 플라스틱 성형품의 장식 방법 및 플라스틱 성형품
US20120032592A1 (en) Decorative element and method for production thereof and method for actuating the same
EP3088156B1 (de) Verfahren zum herstellen eines beleuchtbaren anbauteils, beleuchtbares anbauteil und kraftfahrzeug mit einem anbauteil
CN108602469B (zh) 被照明的标识徽记
US20240321149A1 (en) Method for producing a lit component for a vehicle
KR101418608B1 (ko) 수지 성형품, 및 그 표면처리방법
JPH0233816A (ja) キートップ
CN109416899A (zh) 具有部分膜和涂漆的过渡部掩盖的显示元件
CN113602208A (zh) 包括两个独立的背光区域的装饰元件
CN112638638B (zh) 由塑料制成的多层复合膜
WO2003033306A1 (de) Dekorelement und mit einem dekorelement versehenes kunststoffteil
JPH071991A (ja) 装飾用プラスチック物品とその製造方法
JP2000305495A (ja) 着色透光表示体及びその製造方法
EP2201414B1 (de) Leuchtobjekt
CN221642003U (zh) 一种显示膜片、具备显示功能的饰件以及载具
JP2001277285A (ja) 照光性加飾用シートとこれを用いた照光性加飾成形品
US20130108838A1 (en) Film insert molded product
JPH0584825A (ja) 加飾デツキ材の製造方法
ITMI20000761A1 (it) Metodo per la realizzazione di elementi ottici in particolare per fanali di veicoli
US12090778B2 (en) Vehicle component and method for producing a vehicle component
JP2000296551A (ja) 化粧板、化粧板の製造方法及び化粧板の加飾方法
EP4658497A1 (de) Beleuchtbarer dekormehrschichtverbund, anbauteil für ein fahrzeug sowie fahrzeug
KR20180062217A (ko) 스위치 버튼 및 그 제조방법
JPH05193992A (ja) ガラス板等における反射・透過式彩色装飾部の構造

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070406