CZ379197A3 - 4,4-(disubstituované)cyklohexan-l-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents

4,4-(disubstituované)cyklohexan-l-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ379197A3
CZ379197A3 CZ973791A CZ379197A CZ379197A3 CZ 379197 A3 CZ379197 A3 CZ 379197A3 CZ 973791 A CZ973791 A CZ 973791A CZ 379197 A CZ379197 A CZ 379197A CZ 379197 A3 CZ379197 A3 CZ 379197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methoxyphenyl
cyclopentyloxy
carbon atoms
methyl
Prior art date
Application number
CZ973791A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried B. Christensen
Joseph M. Karpinski
Dominic M. Ryan
Paul E. Bender
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ379197A3 publication Critical patent/CZ379197A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

4,4-(disubstituované)cyklohexan-l-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití
Oblast vynálezu
Vynález se týká nových 4,4-(disubstituovaných) cyklohexan-l-olových monomerů a odvozených příbuzných sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití uvedených sloučenin pro léčení alergických a zánětových onemocnění a inhibování tvorby faktoru nekrolizujícího nádory (TNF).
Dosavadní stav techniky
Bronchiální astma představuje komplexní, vícefaktorové onemocnění charakterizované reverzibilním zúžením vzduchových cest a hyperaktivitou respiračního traktu na externí podněty.
Identifikace nových terapeutických činidel vhodných pro léčení astma je značně ztížena vzhledem ke skutečnosti, že vývoj tohoto onemocnění je způsoben řadou zprostředkovatelů (mediátorů). Vzhledem k výše uvedenému se jeví jako nepravděpodobné, že eliminování účinků jednoho mediátorů by mohlo vést k nějakému podstatnému efektu pokud se týče všech tří komponent chronického astma. Alternativou k mediátorovému přístupu je regulování aktivity buněk způsobuj ících patofyziologický stav této nemoci.
Jedním z těchto způsobů je zvýšení hladiny cAMP (adenosin cyklický 3’,5’-monofosfát). Ukázalo se, že cyklický AMP představuje druhý posel zprostředkující biologickou odezvu na široký rozsah hormonů, neurotransmiterů a léčiv [viz Krebs, Endocrtnology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. V případě, že se vhodný agonist váže na specifické receptory povrchu buněk, potom se aktivuje
2+ adenylátcykláza, která přeměňuje Mg -ATP na cAMP se zvýšenou rychlostí.
Cyklický AMP moduluje aktivitu většiny, ne-li všech, buněk, které přispívají k patofyziologii vnějšího (alergického) astma. Zvýšení hladiny cAMP by mohlo vyvolat příznivé efekty, zejména :
(1) relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest, (2) inhibování uvolnění mediátoru žírných buněk, (3) potlačení degranulace neutrofilů, (4) inhibování degranulace bazifilů, (5) inhibování monocytové nebo makrofágové aktivace.
Z výše uvedeného vyplývá, že sloučeniny, které aktivují adenylátcyklázu nebo které inhibuji fosfodiesterázu by mohly být účinné při potlačování nevhodné aktivace hladkého svalstva dýchacích cest a celé řady zánětových buněk. Základním buněčným mechanizmem pro inaktivování cAMP je hydrolýza 3’-fosfodiesterové vazby jedním nebo více látek ze skupiny isozymů, označovány jako cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE).
V poslední době bylo zjištěno, že distinktivní cyklický nukleotidový fosfodiesterázový (PDE) isozym, PDE IV, způsobuje cAMP rozrušení v hladkém svalstvu dýchacích cest a v zánětových buňkách [viz Torphy, Phosphodiesterase
Isozymes : Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents v New Drugs for Asthma, Barnes, vydavatel IBC Technical Services Ltd., 1989]. Provedené výzkumy naznačují, • · · · · • · · · • · · · · 9 • · · «······ · · V že inhibováním tohoto enzymu se nedosáhne j enom relaxace hladkého svalstva dýchacích cest, ale rovněž se potlačí degranulace žírných buněk, bazofilů a neutrofilů společně s inhibováním aktivace monocytů a neutrofilů. Kromě toho je třeba uvést, že pozitivní efekty PDE IV inhibitorů j sou značně umocněny, jestliže je adenylátcyklázová aktivita cílových buněk zvýšena vhodnými hormony nebo autokoidy,což by mohlo přicházet v úvahu in vivo. Vzhledem k výše uvedenému by mohly být PDE IV inhibitory účinné v případě astmatických plic, kdy hladina prostaglandinu E2 a prostacyklinu (aktivátory adenylátcyklázy) jsou zvýšené. Tyto sloučeniny by mohly poskytnout unikátní přístup pokud se týče farmakoterapie bronchiálního astma a dosáhnout významných terapeutických výhod oproti činidlům, které jsou nyní běžně na trhu.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu rovněž inhibují faktor nekrotizující nádory (TNF), což je sérový glykoprotein. Nadměrná nebo neregulovaná produkce TNF má za následek zprostředkování nebo aktivování řady nemocí, včetně revmatoidní artritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, dnové artritidy a jiných artritidových stavů, dále sepse, septického šoku, endotoxického šoku gramnegativní sepse, syndromu toxického šoku, ARDS (adult respirátory distress syndrom), mozkové malárie, chronického pulmonálního zánětového onemocnění, silikózy, pulmonální sarkoidózy, resorpce kostí, reperfuzního poškození, reakce štěp versus hostitel, odmítnutí aloimplantátu, horečka a myalgie v důsledku infekce, jako je například chřipka, kachexie sekundárně k infekci nebo zhoubnému bujení, kachexie sekundárně k syndromu získané imunodeficience (AIDS), AIDS, ARC (komplex souvisící s AIDS), keloidní tvorba, skarifikace tkáně, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida nebo pyresis, kromě řady autoimunních onemocnění, jako je například roztroušená skleróza, autoimunní diabetes a systemický lupus erythematosis.
K AIDS dochází v důsledku infekce T lymfocytů virem lidské imunodeficience (HIV, Human Immunodeficiency Virus). Do současně doby byly identifikovány přinejmenším tři typy nebo kmeny HIV, to znamená HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Důsledkem HIV infekce je to, že imunita zprostředkovaná T-buňkami se zhorší a u infikovaných jedinců se projevují závažné oportunní infekce a/nebo neobvyklý neoplasmus. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci tohoto T lymfocytů. Viry, jako jsou HIV-1, HIV-2, infikují T-lymfocyty po aktivaci T buněk a tato virová proteinová exprese a/nebo replikace je zprostředkována nebo udržena aktivací T buněk. Jakmile je T lymfocyt aktivován, je infikován HIV, přičemž tento T lymfocyt musí být kontinuálně udržován v aktivovaném stavu aby byla umožněna HIV genová exprese a/nebo HIV replikace.
Bylo prokázáno, že cytokiny, zejména TNF, jsou zapojeny do aktivování HIV proteinové exprese a/nebo virové replikace zprostředkované T buňkami tím, že udržují T lymfocytovou aktivaci. Z výše uvedeného vyplývá, že narušování cytokinové aktivity, jako je například inhibování produkce cytokinů, zejména TNF, u jedinců infikovaných HIV, napomáhá k omezování udržování aktivace T-buněk, čímž se zmenšuje postup HIV infekce na předtím neinfikované buňky, což má za následek zpomalení nebo eliminaci postupu imunitní dysfunkce způsobené HIV infekcí. Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako jsou například kupfer-buňky a gliové buňky, jsou rovněž zapojeny do udržování HIV infekce. Tyto buňky, podobně jako T buňky, jsou cílem virových replikací, přičemž úroveň virové replikace je závislá na aktivačním • · · · • · · · ·««···· ·» t stavu těchto buněk [viz. Rosenberg a kol. , Immunopathogenesi s of HIV Infectlon, Advances in Immunology, 57 (1989)]. Z provedených výzkumů bylo zjištěno, že monokiny, jako je TNF, aktivují HIV replikace v monocytech a/nebo makrofázích [viz. Poli a kol., Proč. Nati. Acad.
Sci . , 87, 782-784 (1990)], takže ze shora uvedeného je patrné, že prevence nebo inhibování produkce monokinů nebo jejich aktivity napomáhá při omezování šíření HIV, podobně jako to bylo uvedeno výše v případě T buněk.
Z dosavadního stavu techniky bylo rovněž zjištěno, že TNF je zapojen různým způsobem do jiných virových infekcí, jako je například cytomegalovirus (CMV), virus chřipky a virus herpes, a sice z podobných důvodů jako bylo výše uvedeno.
TNF rovněž souvisí s infekcemi způsobené kvasinkami nebo plísněmi. Konkrétně je možno uvést, že bylo zjištěno, že Candida albicans vyvolává tvorbu TNF in vitro v případě lidských monocytů a přírodních buněk zabiječů [viz. Riipi a kol., Infection and Immunity, 58(9):2750-54, 1990; a Jafari a kol., Journal of Infectious Diseases, 164:389-95, 1991-, a rovněž Wasan a kol., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35, (10):2046-48, 1991; a Luke a kol., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214, 1990],
Schopnost kontrolovat nepříznivý účinek TNF je podpořen použitím sloučenin, které inhibuji TNF u savců, kteří potřebují toto podání. V tomto oboru tedy existuje potřeba vyvinout sloučeniny, které by byly použitelné pro léčení nemocí zprostředkovaných TNF, které jsou aktivovány nebo způsobeny nadměrnou a/nebo neregulovanou tvorbou TNF.
Podstata vynálezu
Podle prvního aspektu se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce I :
ve kterém znamená :
R1 skupinu -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, skupinu
- (CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, skupinu -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 nebo skupinu -(CR4R^)rRg, ve kterých alkylové části mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenů, m j e 0 až 2, n j e 0 až 4, r j e 0 až 6,
R4 a Rj představují nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, halogenem substituovanou arylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovanou aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, pyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu thiopyranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž uvedená cykloalkylová část nebo heterocyklická část je nesubstituovaná nebo substituovaná až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tou podmínkou, že :
(a) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom m je 2, nebo (b) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom r j e 2 až 6, nebo (c) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-retrahydrothienylovou skupinu, potom m je 1 nebo 2, nebo (d) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo
2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je 1 až 6, (e) v případě, že n je 1 a m je 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině -(CR4R5)nO(CR4R5)mRg,
X znamená skupinu YR2, atom fluoru, skupinu NR4R5 nebo formylaminovou skupinu,
Y je kyslík nebo skupina S(0)m’, m’ j e 0, 1 nebo 2,
X2 znamená atom kyslíku nebo skupinu NRg,
X3 znamená atom vodíku nebo X,
X4 znamená atom vodíku, Ry, ORg, CN, C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRgRg nebo NRgRg,
R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující -CH3 nebo
-CH2CH3, které jsou případně substituované jedním nebo více atomy halogenů, s j e 0 až 4,
V znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
R3 znamená skupina COOR^, C(O)NR4R-£4 nebo Ry,
Z znamená skupinu 0R-^4, OR^, SR-^4, S(O)m»Ry, s(o)2nr10r14, nr10r14, nr14c(o)r9, NR1qC(Y’)R14, NR1qC(O)OR7, NR1oC(Y’)NR1oR14, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR1oC(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR1OC(NR1O)NR1OR14, NR10C(0)C(0)NR10R14 nebo NR10C(O)C(O)OR14,
Y’ znamená atom kyslíku nebo síry,
R7 znamená skupinu -(CR4R3)qRi2 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená R-^2 část nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, -F, -Br, -Cl, -N02, -NRíqRív -C(O)Rg, -CO2R8, -O(CH2)2_4OR8, -O(CH2)qRg, -CN, -C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR1QC(0)0R9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -nr10c(ncn)sr9, -nr10c(ncn)nr10r11, -nr10s(o)2r9, -S(O)m’R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR1QC(O)C(O)R10 nebo R13, a je 0, 1 nebo 2,
R12 znamená skupinu R^j, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, (2-, 3- nebo 4-pyridyl)ovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, (1nebo 2-imidazolyl)ovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, furanylovou skupinu, (2- nebo • · · · · » · ·· · • 9 · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · » · • · · · ·····«· « · ·
3-thienyl)ovou skupinu, chinolinylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
Rg je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku a skupinu Rg,
Rg znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, R10 znamená skupinu ORg nebo R^y, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo v případě, že R-^θ a R^ tvoří skupinu NR-^qR^-^ , potom mohou představovat společně s atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a jedním nebo více dalšími heteroatomy vybranými ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, R13 oxaz°lidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu a thiadiazolylovou skupinu, a každý z těchto heterocyklických kruhů je napojen prostřednictvím atomu uhlíku a každý může být nesubstituován nebo substituován jednou až dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylové skupině jedním až třemi atomy fluoru,
R^4 znamená atom vodíku nebo skupinu Ry, nebo v případě, kdy Rg a R^ znamenají NRgR^, potom mohou společně s atomem dusíku tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a jedním nebo více dalšími heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s tou podmínkou, že :
(f) R-y neznamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo ředidlo.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu zprostředkování nebo inhibování enzymatické aktivity (nebo katalytické aktivity) PDE IV u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se při něm podává savci, potřebujícímu toto léčení, účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, j ak j e uvedeno dále.
Dále se vynález týká způsobu léčení alergických a zánětových onemocnění, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, včetně lidského jedince, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení astma, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, včetně lidského jedince, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se rovněž týká způsobu inhibování tvorby TNF u savce, včetně lidského jedince, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro inhibování TNF. Tento postup je možno použít pro profylaktické léčení nebo pro prevenci určitých onemocnění zprostředkovaných TNF při podlehnutí této nemoci.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení lidských jedinců postižených virem lidské imunodeficience (HIV), jehož podstata spočívá v tom, že se tomuto jedinci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I inhibuj ící TNF.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž účinné při léčení dalších virových infekcí, u kterých j sou tyto viry senzitivní na regulaci TNF nebo u kterých je vyvolána tvorba TNF in vivo.
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce I j sou rovněž vhodné pro léčení kvasinkových a fungálních infekcí, u kterých jsou tyto kvasinky a plísně senzitivní na regulaci TNF nebo u kterých je vyvolána tvorba TNF in vivo.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu zprostředkování nebo inhibování enzymatické aktivity (nebo katalytické aktivity) PDE IV u savců, kteří potřebují tento druh inhibování enzymatické aktivity (nebo katalytické aktivity) PDE IV, a způsobu inhibování tvorby TNF u savců, u kterých se vyskytuj e potřeba tohoto inhibování, j ehož podstata spočívá v tom, že se postiženému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Inhibitory fosfodiesterázy IV jsou použitelné pro léčení řady různých alergických a zánětových onemocnění, včetně astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, urtikárie, alergické rinitidy, alergické konjuktivitidy, jarní konjunktivitidy, eozinofilního granulomu, psoriázy, • ·· 9
9 9
999 99 · revmatoidní artritidy, septického šoku, ulcerativní kolitidy, Crohnovy nemoci, reperfuzního poškození myokardu a mozku, chronické glomerulonefritidy, endotoxického šoku a ARDS (respirační distres syndrom u dospělých). Kromě toho jsou inhibitory PDE IV vhodné pro léčení diabetes insipidus a poruch centrálního nervového systému,jako jsou například deprese a multi-infarktová demence.
Postup léčení podle předmětného vynálezu se uvažuje v souvislosti s viry, které produkují TNF jako výsledek infekce, nebo jsou těmito viry takové viry, které jsou senzitivní na inhibování, jako je například snížená replikace, ať již přímé nebo nepřímé, dosažené TNF inhibitory výše uvedeného obecného vzorce I. Mezi tyto viry je možno zařadit například HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovirus (CMV), virus chřipky, adenovirus a viry ze skupiny Herpes, jako jsou například Herpes zoster a Herpes simplex, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není na tyto příkladně uvedené viry nijak omezen.
Konkrétně j e možno uvést, že se předmětný vynález týká způsobu léčení savců, kteří jsou postiženi virem lidské imunodeficience (HIV), jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I inhibuj ící TNF.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž použity pro veterinární léčení zvířat, to znamená živočichů jiných než lidé, u kterých se vyskytuje potřeba inhibovat TNF produkci. Mezi druhy léčení nemocí zprostředkovaných TNF, ať již terapeuticky nebo profylakticky, je možno v případě zvířat zařadit léčení takových nemocí, které jsou uvedeny výše, ovšem zejména je třeba zdůraznit léčení
- 13 virových infekcí. Jako příklad těchto virů je možno uvést virus kočičí imunodeficience (FIV) nebo jiné retrovirové infekce, jako je například infekční virus koňské anémie, virus kozí artritidy, visna virus, maedi virus a jiné lentiviry.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu j sou rovněž použitelné pro léčení infekcí způsobených kvasinkami a pro léčení fungálních infekcí, v případech, kdy jsou tyto kvasinky a houby citlivé na regulaci prostřednictvím TNF nebo které vyvolávají tvorbu TNF in vivo. Ve výhodném provedení v tomto případě léčení fungální meningitidy. Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány ve spojení s jinými doporučovanými léčivy určenými pro léčení systemických infekcí způsobených kvasinkami nebo fungálních infekcí. Mezi tato doporučená léčiva v případě fungálních infekcí patří například látky ze skupiny sloučenin označovaných jako polymixiny, jako je například Polymycin B, dále ze skupiny sloučenin označovaných jako imidazoly, jako je například clotrimazol, econazol, miconazol a ketoconazol, dále ze skupiny sloučenin označovaných jako triazoly, jako je například fluconazol a itranazol, a ze skupiny sloučenin označovaných jako Amphotericiny, zejména je možno v této souvislosti uvést Amphotericin B a liposomální Amphotericin B, přičemž ovšem rozsah vynálezu není nijak na výše uvedené látky omezen.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I mohou být rovněž použity pro inhibování a/nebo snížení toxicity anti-fungálních, anti-bakteriálních nebo anti-virových činidel, při kterém se savci, u kterého je potřeba provést toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Ve výhodném provedení se sloučenina obecného
- 14 vzorce I použije k podávání za účelem inhibování nebo snížení toxicity sloučenin ze skupiny Amphotericinů, zejména Amphotericinu B.
Výše uvedeným termínem alkylová skupina obsahující až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylová skupina, které jsou použity v textu tohoto vynálezu, se míní jak skupiny s přímým tak s rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 10 atomů uhlíku, pokud ovšem délka tohoto řetězce není omezena, jak bylo výše uvedeno, a jako příklad těchto skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terciární butylovou skupinu a podobné další skupiny, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není těmito příkladně uvedenými skupinami nijak omezen.
Termínem alkenylová skupina, se míní skupiny jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, pokud ovšem není délka tohoto řetězce omezena jinak, a jako příklad je možno uvést vinylovou skupinu,
1-propenylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu nebo
3-methyl-2-propenylovou skupinu, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není těmito příkladně uvedenými skupinami nijak omezen.
Termínem cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina se míní skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.
- 15 Termínem arylová skupina nebo aralkylová skupina, pokud nebude výslovně specifikováno jinak, se míní aromatický kruh nebo kruhový systém obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo naftylová skupina. Ve výhodném provedení je touto arylovou skupinou monocyklická skupina, jako je například fenylová skupina. Uvedeným alkylovým řetězcem se míní jak přímý tak rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Termínem heteroarylová skupina se míní aromatický kruhový systém obsahující jeden nebo více heteroatomů, jako je například imidazolylová skupina, triazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrrolylová skupina, furanylová skupina nebo thienylová skupina.
Termínem halogen se mini všechny halogeny, to znamená chlor, fluor, brom nebo jod.
Termínem inhibování tvorby IL-1 nebo inhibování tvorby TNF se míní :
(a) pokles přebytkové úrovně IL-1 nebo TNF in vivo u lidských jedinců na normální úroveň nebo na podnormální úroveň inhibováním uvolňování IL-1 in vivo všemi buňkami, včetně monocytů nebo makrofágů, přičemž ovšem tímto není rozsah nijak omezen, (b) na translační nebo transkripční úrovni regulování přebytkové úrovně IL-1 nebo TNF in vivo u lidských jedinců směrem dolů na normální hladinu nebo na podnormální hladiny, nebo (c) regulace úrovně IL-1 nebo TNF inhibováním přímé
syntézy IL-1 nebo TNF směrem dolů při posttranslačním stádiu.
Termínem nemoc nebo stav nemoci zprostředkovaný TNF se míní libovolné nebo všechny stavy nemoci, ve kterých hraje nějakou roli TNF, ať již se to týká produkování TNF jako takového nebo jevů při kterých TNF způsobuje uvolňování dalšího cytokinu, jako je například IL-1 nebo IL-6, přičemž ovšem rozsah tímto není nijak omezen. Nemoc, ve které například IL-1 představuje hlavní komponentu a jejíž produkce nebo účinek je aktivován nebo secernován v odezvě na TNF, je je tudíž možno považovat za stav nemoci zprostředkovaný TNF. Vzhledem k tomu, že TNF-β (který je rovněž znám jako lymfotoxin) má velice podobnou strukturální homologii jako TNF-α (který je rovněž znám jako kachektin) a vzhledem k tomu, že každý z nich vyvolává podobnou biologickou odezvu a váže se na stejné buněčné receptory, jsou oba TNF-α a TNF-β inhibovány sloučeninami podle předmětného vynálezu a vzhledem k výše uvedenému j sou proto v textu předmětného vynálezu společně označovány jako TNF, pokud nebudou v konkrétním případě uváděny jinak. Ve výhodném provedení je inhibován TNF-a.
Termínem cytokin se míní jakýkoliv secernovaný polypeptid, který ovlivňuje funkci buněk, přičemž představuje molekulu, která moduluje interakce mezi buňkami při imunitní, zánětové nebo hematopoietické odezvě. Mezi tyto cytokiny je možno zařadit monokiny a lymfokiny, bez ohledu jakými buňkami jsou produkovány, přičemž ovšem není tímto rozsah nijak omezen.
Tento cytokin inhibovaný způsobem podle vynálezu při léčení lidských jedinců infikovaných HIV musí představovat cytokin, který je zapojen :
(a) do iniciování a/nebo udržování aktivace T buněk a/nebo HIV genové exprese a/nebo replikace zprostředkované aktivovanými T buňkami, (b) do jakýchkoliv potíží vyskytujících se při nemocích zprostředkovaných cytokiny, jako je například kachexie nebo degenerace svalů.
Ve výhodném provezení je tímto inhibovaným cytokinem TNF-a.
Všechny výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I j sou vhodné pro použití při postupu inhibování tvorby TNF, ve výhodném provedení tohoto postupu se jedná o makrofágy, monocyty nebo makrofágy a monocyty, u savců, včetně lidí, u kterých se vyskytne potřeba tohoto léčení. Všechny tyto sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné při postupu inhibování nebo zprostředkování enzymatické nebo katalytické aktivity PDE IV a při léčení veškerých nemocí zprostředkovaných tímto způsobem.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceuticky přijatelné soli odvozené od sloučenin podle předmětného vynálezu, pokud je možno tyto sloučeniny v jednotlivých případech připravit. Těmito solemi jsou takové látky, které jsou přijatelné z hlediska jejich aplikování pro farmaceutické účely. Tímto konstatováním se míní to, že tato sůl si zachovává svoji biologickou aktivitu základní sloučeniny a kromě toho tato sůl neprojevuje nevhodné nebo škodlivé účinky pokud se týče její aplikace a použití při léčení těchto nemocí.
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou následující látky :
V případě, že substituentem je alkylová skupina
substituovaná jedním nebo více atomy halogenů, potom těmito halogeny j sou ve výhodném provedení fluor a chlor, podle ještě výhodnějšího provedení se jedná o alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy fluoru. Výhodnou alkylovou skupinou substituovanou halogenem je řetězec obsahující jeden nebo dva uhlíkové atomy, a podle nejvýhodnějšího provedení se jedná o zbytky -CF3 , -Cř^F, -CHF2 , CF2CHF2 , -CH2CF3 a -CH2CHF2 · Ve výhodném provedení jsou těmito substituenty R-^ v případě sloučenin obecného vzorce I Cl^-cyklopropylová skupina, CH2-cykloalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxylovou skupinou OH, polycykloalkylová skupina obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, (3- nebo 4- cyklopentenyl)ová skupina, fenylová skupina, tetrahydrofuran-3-yl, benzylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, -(CH2)1_3C(O)O(CH2)0_2CH3, - (CH2) -^3()((¾) 0-2CH 3 a -(CH2)2_40H.
V případě, že obsahuje část (CR^Rg), potom R4 a Rg znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu. Tímto způsobem je umožněno rozvětvení jednotlivých methylenových jednotek za vzniku například skupin (CR4R3)n nebo (CR4R3)m, ve kterých každá opakující se methylenová jednotka je nezávislá na jiné, jako například skupina (CR4Rg)n, ve které n je 2, může představovat -CH2CH(-CH3)-, například. Jednotlivé vodíkové atomy opakujících se methylenových jednotek nebo rozvětveného uhlovodíku mohou být nesubstituovány nebo mohou být substituovány atomy fluoru, navzájem na sobě nezávisle, za vzniku například
výhodných substituovaných skupin , jak bylo uvedeno výše.
V případě, že skupina R^ představuje polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, je možno jako příklad těchto skupin uvést bicyklo[2,2,1]-heptylovou skupinu, bicyklo[2,2,2]-oktylovou skupinu, bicyklot3,2,1]-oktylovou skupinu, tricyklo[5,2,1,0 ’ Jdecylovou skupinu, atd. další podobné příklady, které jsou popisovány například v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 87/06576, zveřejněné 5.listopadu 1987 (autoři Saccamano a kol.), která je zde uvedena celá jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu V představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, přičemž v případě, že touto skupinou je alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, potom mohou být přítomny jedna nebo dvě dvojné vazby nebo trojné vazby. Podle nejvýhodnějšího provedení V znamená acetylenovou skupinu nebo 1,3-butadiynylovou skupinu.
Ve výhodném provedení j sou uvedenými skupinami Z skupiny 0R14, 0R15, SR14, S(0)m»R7, S(0)2NR10R14♦ NRioRi4’ nr14c(o)r9, nr10c(o)r14, nr10c(o)or7, nr10c(o)nr10r14, nr10s(o)2nr10r14, NR10C(NCN)NR1qR14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4N02)NR10R14, NR1oC(NCN)SR9, NR1qC(CR4NO2)SR9, nr10c(nr10)nr10r14, NR10C(O)C(O)NR10R14 nebo NR10C(O)C(O)OR14.
Ve výhodném provedení j sou skupinami X ve sloučeninách výše uvedeného obecného vzorce I takové skupiny, ve kterých X znamená skupinu YR2, přičemž Y znamená atom kyslíku.
Výhodnými skupinami X2 v případě sloučenin obecného vzorce I jsou rakové skupiny, kdy X2 je atom kyslíku. Výhodnými skupinami X3 v případě sloučenin obecného vzorce I jsou takové skupiny, kdy X3 je atom vodíku. Výhodnými skupinami R2, v případě kdy je to možné, jsou alkylové skupiny obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované nebo které jsou substituované jedním nebo více atomy halogenů. Těmito halogenovými atomy jsou ve výhodném provedení podle vynálezu atom fluoru a chloru, podle ještě výhodnějšího provedení atom fluoru. Ještě výhodnějšími skupinami R2 j sou methylová skupina nebo alkylové skupiny substituované fluorem, zejména alkylové skupiny obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je například -CFj, -CHF2 nebo -CH2CHF2. Podle nejvýhodnějšího provedení jsou uvedenými skupinami skupiny -CHF2 a -CH3.
Mezi výhodné Ry skupiny je možno zařadit nesubstituovanou nebo substituovanou -(CH2)i_2(cyklopropyl)ovou skupinu, -(CH2)θ_2(cyklobutyl)ovou skupinu,
- (CH2)θ_2(cyklopentyl)ovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou OH, -(CH2)Q_2(cykl°hexyl)ovou skupinu, -(CH2)q_2(2-, 3- nebo 4-pyridyl)ovou skupinu, (CH2)1_ 2(2-imidazoly1)ovou skupinu, (CH2)2(4-mor:folinyl)ovou skupinu, (CH2) 2(4-piperazinyl) ovou skupinu, (CH2)y_2(2-thienyl)ovou skupinu, (CH2)i_2(4-thiazolyl)ovou skupinu a (CH2)g_2Íenylovou skupinu.
Výhodnými kruhovými systémy, v případě kdy R-^θ a Rve skupině -NR-^qR-[-[ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh obsahující atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a přinejmenším
- 21 jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík 0, dusík N nebo síru S, jsou 1-imidazolylová skupina,
2- (Rg)-1-imidazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina,
3- (Rg)-1-pyrazolylová skupina, l-triazolylová skupina,
2-triazolylová skupina, 5-(Rg)-l-triazolylová skupina, 5-(Rg)-2-triazolylová skupina, 5-(Rg)-1-tetrazolylová skupina, 5-(Rg)-2-tetrazolylová skupina, 1-tetrazolylová skupina, 2-tetrazolylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-(Rg)-1-piperazinylová skupina nebo pyrrolylový kruh, přičemž ovšem tímto výčtem není tento výše uvedený termín nijak omezen.
Výhodnými kruhovými systémy, v případě, kdy R-^θ a R^4 ve skupině -NR^qR^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh obsahující atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a přinejmenším jeden heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího kyslík 0, dusík N nebo síru S, jsou 1-imidazolylová skupina,
1- pyrazolylová skupina, l-triazolylová skupina,
2- triazolylová skupina, 1-tetrazolylová skupina,
2-tetrazolylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina a pyrrolylová skupina, přičemž ovšem tímto výčtem není tento termín nijak omezen. Odpovídající kruhy mohou být kromě toho dále substituovány, tam kde je to možné, na přístupném atomu dusíku nebo uhlíku skupinou Ry, která byla definována výše v souvislosti s definováním sloučenin obecného vzorce I. Pro ilustraci těchto substitucí na atomu uhlíku je možno uvést 2-(Ry)-1-imidazolylovou skupinu, 4-(Ry)-1-imidazolylovou skupinu,
5-(Ry)-1-imidazolylovou skupinu, 3-(Ry)-1-pyrazolylovou skupinu, 4-(Ry)-1-pyrazolylovou skupinu,
5-(Ry)-1-pyrazolylovou skupinu, 4-(Ry)-2-triazolylovou skupinu, 5-(Ry)-2-triazolylovou skupinu, · · · · • · * · ······ • r · · · · ·«· 4 ··· ···· ·· 4
4-(Ry)-1-triazolylovou skupinu, 5-(Rj)-l-triazolylovou skupinu, 5-(R7)-l-tetrazolylovou skupinu a 5-(R7)-2-tetrazolylovou skupinu, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah výše uvedeného termínu nijak omezen. Mezi vhodné substituce na atomu dusíku skupinou R7 je možno zařadit například 1-(R7)-2-tetrazolylovou skupinu,
2-(R7)-l-tetrazolylovou skupinu, 4-(R7)-1-piperazinylovou skupinu, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah výše uvedeného termínu nijak omezen. V případě vhodnosti může být tento kruh substituován jednou nebo vícekrát skupinou R7.
Výhodnými skupinami v případě NR^qR^, které obsahuj i heterocyklický kruh,jsou 5-(R-^4)-l-tetrazolylová skupina,
2-(R-^^)-1-imidazolylová skupina, 5-(R^)-2-tetrazolylová skupina, 4-(R^)-1-piperazinylová skupina nebo
4- (R15)-1-piperazinylová skupina.
Mezi výhodné kruhové systémy v případě je možno zařadit (2-, 4- nebo 5-imidazolyl)ovou skupinu, (3-, 4- nebo
5- pyrazolyl)ovou skupinu, (4- nebo 5-triazolyl[1,2,3])ovou skupinu, (3- nebo 5-triazolyl[1,2,4])ovou skupinu, (5-tetrazolyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-oxazolyl)ovou skupinu, (3-, 4- nebo 5-isoxazolyl)ovou skupinu, (3- nebo
5-oxadiazolyl[1,2,4])ovou skupinu, (2-oxadiazolyl[1,3,4])ovou skupinu, (2-thiadiazolyl[1,3,4])ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-thiazolyl)ovou skupinu, (2, 4- nebo 5-oxazolidinyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl)ovou skupinu nebo (2-, 4- nebo 5-imidazolidinyl)ovou skupinu.
V případě, že skupina R7 je nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklickým kruhem, jako je například imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová • · · · • ·· · skupina, tetrazolylová skupina nebo thiazolylová skupina, potom heterocyklický kruh jako takový může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Rg buďto na přístupném dusíkovém atomu nebo na uhlíkovém atomu, jako je například 1-(Rg)-2-imidazolylová skupina,
1-(Rg)-4-imidazolylová skupina, 1-(Rg)-5-imidazolylová skupina, 1-(Rg)-3-pyrazolylová skupina,
1-(Rg)-4-pyrazolylová skupina, l-(Rg)-5-pyrazolylová skupina, 1-(Rg)-4-triazolylová skupina nebo
1-(Rg)-5-triazolylová skupina V případě, kdy je to možné, může být tento kruhový systém substituován jednou nebo vícekrát substituentem Rg.
Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I takové sloučeniny, ve kterých R^ znamená -C^-cyklopropylovou skupinu, -CH2-Cg_g-cykloalkylovou skupinu, C^g-cyk1oalky1ovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxylovou skupinou OH, tetrahydrofuran-3-ylovou skupinu, (3- nebo
4-cyklopentenylovou skupinu), benzylovou skupinu nebo -C-^_2-alkylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více atomy fluoru, a skupinu -(0Η2)2_4θΗ; R2 představuje methylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou atomem fluoru; V znamená 1,3-butadiynylovou skupinu, a X znamená skupinu YR2.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých znamená -CH2-cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu,
3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo skupinu CF2H; X znamená skupinu YR2» Y znamená atom kyslíku, X2 znamená atom kyslíku, X3 znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu CF2H nebo methylovou skupinu, V znamená acetylenovou • · · · skupinu nebo 1,3-butadiynylovou skupinu, R3 znamená skupinu C(0)0Ri4 nebo R-y .
Konkrétními sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou :
ct5'[4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4- (2- [3- (5trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-l-ol], cis[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3-(3trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-ol], cis[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3-(5trifluormethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-ol], a ci,s[4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -4- (2- [3- (5trifluormethyl[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-l-ol].
Z výše uvedeného je zřejmé pro odborníky v daném oboru, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jak v racemických formách tak v opticky aktivních formách, přičemž některé mohou rovněž existovat v odlišných diastereomerních formách, které projevují odlišné fyzikální a biologické vlastnosti. Všechny tyto sloučeniny spadají do rozsahu předmětného vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné soli se připraví standardním způsobem, běžně známým z dosavadního stavu techniky. Základní sloučenina, která se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, se zpracuje přebytkovým množstvím organické nebo anorganické kyseliny, v případě adičních solí s kyselinami, nebo přebytkovým množstvím organické nebo anorganické bazické látky, v případech kdy uvedená molekula
obsahuje například skupinu COOH.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu obsahuj i farmaceutickou nosičovou látku nebo ředidlo a určitý podíl sloučeniny obecného vzorce I. Tato výše uvedená sloučenina může být přítomna v množství účinném k dosažení fyziologické odezvy, nebo může být obsažena v množství menším, což platí pro případy, kdy uživatel potřebuje brát dvě nebo více jednotek tohoto prostředku k dosažení potřebného léčebného účinku. Tyto prostředky mohou být vyrobeny jako pevné látky, kapalné látky nebo mohou být v plynné formě. Libovolná z těchto třech forem může být převedena na jinou při podávání, jako například v případě, kdy je pevná látka podávána jako aerosolový přípravek, nebo kdy je kapalná látka uvolňována ve sprejové formě nebo jako aerosol.
Povaha tohoto prostředku a farmaceutické nosičové látky nebo ředidla bude samozřejmě záviset na uvažovaném způsobu podávání, přičemž může v úvahu přicházet například parenterální, místní nebo perorální podávání nebo aplikace inhalováním.
V případě místního podávání může být tento farmaceutický prostředek ve formě krému, masti, linimentu, lotionu, pasty, aerosolu a kapek vhodných pro aplikaci na kůži, do očí, do uší nebo do nosu.
V případě parenterálního podávání tohoto farmaceutického prostředku bude tento prostředek ve formě sterilní kapaliny vhodné pro injekce, jako je například ampule nebo vodný roztok nebo nevodná kapalinová suspenze.
V případě perorálního podávání je tento farmaceutický prostředek ve formě tablety, kapsle, prášku, pelety, dražé, pastilky, sirupu, kapaliny nebo emulze.
V případech, kdy je tento farmaceutický prostředek podle vynálezu ve formě roztoku nebo suspenze, potom je možno jako příklady vhodných farmaceuticky nosičových látek nebo ředidel uvést :
- v případě vodných systémů vodu,
- v případě nevodných systémů ethanol, glycerol, propylenglykol, kukuřičný olej, olej ze lněného semene, olej z podzemnice olejně, sezamový olej, kapalné parafiny a směsi těchto látek s vodou,
- v případě pevných systémů laktozu, kaolin a manitol,
- a v případě aerosolových systémů dichlordifluormethan, chlortrifluorethan a komprimovaný oxid uhličitý.
Rovněž je třeba uvést, že kromě farmaceutických nosičových látek nebo ředidel mohou farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu obsahovat i jiné složky, jako jsou například stabilizátory, antioxidační látky, konzervační přísady, maziva, suspendační činidla, modifikátory viskozity a podobné další látky, s tou podmínkou, že tyto další komponenty nemají nepříznivý vliv na terapeutický účinek prostředků podle předmětného vynálezu.
Tyto farmaceutické prostředky, jejichž popis je uveden v předchozím textu, je možno připravit za použití běžně používaných metod ve farmaceutické chemii, které jsou vhodné k přípravě požadovaného konečného produktu.
V těchto farmaceutických prostředcích se množství nosičové látky a ředidla mění podle potřeby, ovšem ve
výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto komponenty představují hlavní podíl suspenzí nebo roztoků obsahujících účinnou složku. V případech, kdy toto ředidlo je v pevné formě, potom může být přítomno v menším množství, ve stejném množství nebo ve větším množství než je podíl účinné látky.
V obvyklém provedení se sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I podává danému subjektu ve formě prostředku obsahujícího netoxické množství, které je dostatečné k dosažení inhibování symptomů dané nemoci, v případě kterých představují faktory leukotrieny. Prostředky pro místní aplikaci (topické prostředky) obsahují účinnou látku v množství v rozmezí od asi 0,01 do asi 5,0 % hmotnostních, přičemž tyto látky se aplikují podle potřeby pro preventivní účely nebo jako léčebné prostředky na postižené místo.
V případě, že se tyto látky použijí jako perorální prostředky, nebo jako jiné další prostředky pro vstřebávání nebo jako injekce, potom dávka tohoto prostředku se pohybuje v rozmezí od asi 50 miligramů do 1000 miligramů účinné látky v případě každého podávání. Pokud se týče tohoto podávání, je vhodné podávat odpovídající dávky jedenkrát až pětkrát za den a dávkovači režim zvolit v rozmezí od asi 50 miligramů do asi 5000 miligramů.
V souvislosti s farmakologickými testy je třeba uvést, že v případě podání těchto sloučenin podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že nenastávají žádné nežádoucí toxikologické účinky.
* ♦ · • · · • · · · * • «·
Postupy přípravy
Schémata syntetické přípravy a jejich popis.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I je možno připravit postupem znázorněným dále, který zahrnuje reakci terminálního acetonu, ve kterém Z znamená Z definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I nebo skupinu převeditelnou na Z, jako je například sloučenina vzorce 1 v dále uvedeném Schématu 1, se vhodným halogenidem obecného vzorce :
ve kterém :
znamená substituent Rj definovaný v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I, nebo skupinu převoditelnou na
v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například halogenid měďný, a dvojmocné sloučeniny paladia nebo sloučeniny paladia s nulovým mocenstvím a v přítomnosti například trifenylfosfinu ve vhodném rozpouštědle, jako je například amin, přičemž je možno postupovat stejným způsobem jako je postup podle Brandsma a kol. (Syn. Comm, 1990, 20, 1889), přičemž se získá sloučenina vzorce 2, viz dále uvedené schéma 1. Sloučeniny obecného vzorce 1 uvedené ve Sehematu 1 je možno připravit postupem analogickým jako je postup popsaný v souvisících patentových přihláškách Spojených států amerických č. 07/862111, 07/968761 a ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce PCT/US93/02516, publikované pod označením VIPO VO93/19751.
- 29 schéma 1
(1)
a) Pd(PPh3)4,
PPh3
Cul r3 x piperidin
V alternativním provedení je možno sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých Z a znamenaj i substituenty Z a Rj tak jak byly definovány v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I nebo skupiny převeditelné na Z a R3, připravit z odpovídajících ketonů, jako je například sloučenina 1, viz dále uvedené Schéma 2, přičemž se použije syntetického postupu uvedeného v mezinárodních patentových přihláškách PCT/US93/01990 a PCT/US93/02325 publikované pod označením VIPO V096/19750.
Reakční schéma 2
(2)
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce I připravit tak, že se provede oxidační karbonylace terminálního acetylenu, jako je například sloučenina 1 v dále uvedeném reakčním Schématu 3, přičemž se použije vhodné kovové soli, jako je například sůl mědi s katalytickým množstvím soli paladia, a postup se provede v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například acidická zachycující látka, například acetát sodný, ve vhodném alkoholu, jako je například methanol, což je postup obdobný jako postup podle Tsuji a kol. (Tet. Lett. 1980, 21, 849), a tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce 2, viz Schéma 3, přičemž tyto sloučeniny je možno potom převést na j iné sloučeniny obecného vzorce
I manipulací s ketonovou částí, jak bylo blíže popisováno výše, a nezávislou manipulací karboxylové esterové části za použití běžných standardních transesterifikačních metod nebo amidačních podmínek. Syntetické postupy přípravy těchto ketonových výchozích látek jsou popsány v publikované PCT mezinárodní patentové přihlášce PCT/US93/02045 (VIPO publikovaná přihláška pod číslem VO 93/19748) nebo v publikované mezinárodní patentové přihlášce PCT/US93/02325 (VIPO publikované přihláška VO/93/19750) .
0·· • ·
Reakční schéma 3
a,b ▼
a) PdCl2 · CuCl2 NaO2CCH3,
CO, ch3oh stejně jako u Schématu 2
99 9 _ 34 - · · · · · 9 · 9 * • · 9 9
999 9 9999999
Podobným způsobem je možno provést oxidační karbonylaci terminálního acetylenu, jako je například sloučenina 1 viz Schéma 4, ve kterém Z znamená substituent Z definovaný v souvislosti s definováním sloučeniny obecného vzorce I nebo skupiny převeditelné na tento substituent Z, přičemž se použije vhodné kovové soli, jako je například sůl mědi, s katalytickým množstvím soli paladia, a postup se provede v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například acidická zachycující látka, například acetát sodný, ve vhodném alkoholu, jako je například methanol, což je postup obdobný jako postup podle Tsuji a kol. (Tet. Lett. 1980, 21, 849), čímž se získá sloučenina obecného vzorce 2, viz Schéma 4, a tyto sloučeniny je možno potom převést na j iné sloučeniny obecného vzorce I manipulací s karboxylovou esterovou částí, přičemž se použije standardních transesterifikačních podmínek nebo amidačních podmínek.
Reakční schéma 4
(O
(2)
a) PdCl2, CuCl2 NaO2CCH3, CO ch3oh
Sloučeniny, ve kterých Z znamená skupinu jinou než -OH, je možno připravit metodami běžně známými v tomto oboru, a zejména je možno v tomto směru uvést zpracování hydroxylové skupiny -OH. Tyto postupy jsou popsány v souvisící patentové přihlášce Spojených států amerických č. 07/968753 a PCT mezinárodní patentové přihlášce PCT/US93/02325 (VIPO publikační číslo VO/93/19750).
Přípravu zbývaj ících sloučenin výše uvedených obecných vzorců I je možno provést postupy analogickými, jako jsou postupy uvedené výše a postupy obdobnými j ako j sou dále uvedené postupy v příkladech.
V dané souvislosti je třeba poznamenat, že sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v rozdílných diastereomerních formách, přičemž tyto jednotlivé formy mají rozdílné fyzikální a biologické vlastnosti, a tyto isomery je možno oddělit standardními chromatografickými metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky.
Příklady provedení vynálezu
Výše uvedené 4,4-(disubstituované)cyklohexan-l-olové monomery a odvozené sloučeniny, postup jejich přípravy a použití a rovněž testy farmakologické účinnosti budou v dalším blíže popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Rozsah tohoto vynálezu je dán pouze patentovými nároky, které následují na těmito příklady.
- 37 Příklad 1
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-
4-(4-pyridylethinyl)cyklohexan-l-ol]u.
(la) Postup přípravy trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-ol]u a cis-[4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan- l-ol]u.
Při provádění tohoto postupu byl k roztoku, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-on (v množství 0,34 gramu, což je 1,1 mmolu, tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v PCT mezinárodní patentové přihlášce PCT/US93/001990 (VIPO publikační číslo VO 93/19748) nebo postupem podle PCT mezinárodní patentové přihlášky PCT/US93/02325 (VIPO publikační číslo VO/93/19750) v 1,2-dimethoxyethanu (5 mililitrů) pod atmosférou argonu přidán borohydrid sodný (0,08 gramu, což je 2,2 mmolu) a tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Potom byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byla usušena (síranem horečnatým) a odpařena. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 7, a tímto způsobem byl připraven trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-ol] (tato sloučenina je popisována v patentové přihlášce Spojených států amerických odpovídající PCT mezinárodní patentové přihlášce PCT/US93/02516, publikované pod publikačním číslem VIPO VO93/1975 jako cis-[4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-ol], přičemž tato sloučenina byla připravena ve formě voskovité
- 38 - • • · • • • • · · • · · · · · · • ♦· · · · • · · · • · · · · • · · • ·······
látky.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,14 (d, J=2,3Hz, 1H) , 7,04 (dd, J=8,5, 2,3Hz, 1H) ,
6,82 (d, J=8,5Hz, 1H) , 4,79 (m, 1H), 3, 83 (s, 3H) ,
3,68 (m, 1H), 2,46 (s, 1H) , 1,7 - 2,1 (m , 14H), 1,6 (m, 2H).
Uvedený cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-ethinylcyklohexan-l-ol] byl rovněž oddělen při tomto postupu ve formě bezbarvého oleje. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,17 (d, J=l,9Hz, 1H), 7,10 (d, J=8 ,4Hz, 1H),
6.84 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,13 (br s, 1H),
3.84 (s, 3H), 2,38 (s, 1H), 2,15 (m, 4H),
1,7 - 2,0 (m, 10H), 1,75 (m, 2H).
(Ib) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridylethinyl)cyklohexan-l-ol]u.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-ol] (v množství 0,15 gramu, což je 0,48 mmolu) v 4-brompyridin (v množství 0,75 gramu, což je 5 mmolů) v piperidinu (2 mililitry) pod atmosférou argonu přidán tetrakis(trifenylfosfin)paladium (v nulovém mocenství paladia) (0,022 gramu, 4 %), jodid mědhý (0,005 gramu, 6 %) a malý podíl krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato směs byla potom zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 do 85 °C po dobu 0,5 hodiny. Potom byl k této reakční směsi přidán chlorid amonný a získaná reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž extrakt byl usušen (síranem horečnatým) a potom odpařen. Produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3:1a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný cis-[4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridylethinyl)cyklohexan-l-ol] ve formě světle žluté pevné látky, která byla potom triturována ze směsi etheru a hexanů.
Teplota tání : 183 - 184 °C. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
8.6 (br, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,14 (d, J=2Hz, 1H),
7,06 (dd, J=8,5, 2Hz, 1H), 6,85 (dd, J=8,5Hz, 1H),
4,79 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 1,8 - 2,1 (m, 14H),
1.6 (m, 2H).
Příklad 2
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(2-pyridylethinyl)cyklohexan-l-ol]u.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-ol] (v množství 0,14 gramu, což je 0,43 mmolu) v 2-brompyridin (v množství 0,40 gramu, což je 4,3 mmolu) v piperidinu (2 mililitry) pod atmosférou argonu přidán tetrakis(trifenylfosfin)paladium (v nulovém mocenství paladia) (0,020 gramu, 4 %), jodid mědhý (0,005 gramu, 6 %) a malý podíl krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato směs byla potom zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 do 85 °C po dobu 0,5 hodiny. Potom byl k této reakční směsi přidán chlorid amonný a získaná reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, přičemž extrakt byl usušen (síranem hořečnatým) a potom odpařen. Produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 75 : 25 a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný cis-[4-(3·· ···· cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinyl)-
cyklohexan-1-ol] ve formě světle bílé Výtěžek : 0,14 gramu (84 %). pevné látky
Teplota tání : 49 - 51 °C.
Analýza pro C25H49NO3 · H2° :
vypočteno : 74,97 % C 7,55 % H 3,50 % N
nalezeno : 74,90 % C 7,52 % H 3,33 % N
Příklad 3
Rozštěpení (+/-)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-
3-ethinylcyklohexan-1-onu.
Sloučenina podle příkladu lb byla rozštěpena následujícím způsobem za vzniku enantiomerních olejů : HPLC R-j. = 15,5 minuty (enantiomer 1 = El), 23,2 minuty (enantiomer 2 = E2), (Diacel Chiralpak AsR 21,2 x 250 milimetrů, hexan : isopropanol v poměru 4:1, 10 mililitrů/minutu, UV detekce při 295 nm) .
Příklad 4
Postup přípravy (+/-) 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyf eny1) -3-fenylethinyl-cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu lb (v množství 0,125 gramu, což je 0,4 mmolu) a jodbenzen (0,4 mililitru, 2,0 mmoly) v piperidinu (6 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl zředěn ethylacetátem (100 mililitrů), načež byl tento podíl promyt solankou, usušen
(síranem horečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1, načež následovala triturace ze směsi etheru a hexanů, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,09 gramu (58 %).
Teplota tání : 90 - 91 °C
Příklad
Postup přípravy (+/-) 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-
3-(3-karbomethoxyfenyl)ethinylcyklohexan-l-onu.
(5a) Postup přípravy methyl-3-jodbenzoátu.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny
3-jodbenzoové připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 40 - 41 °C.
(5b) Postup přípravy (+/-) 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-karbomethoxyfenyl)ethinylcyklohexan-l-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu lb (v množství 0,30 gramu, což je 0,96 mmolu) a methylester kyseliny jodbenzoové (0,30 gramu, což je 1,15 mmolu) v triethylaminu (10 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Organická fáze byla potom usušena (za pomoci síranu sodného) a tento podíl byl odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 0,35 gramu (80 %).
Analýza pro ^28^30θ5 ’θ ^2θ ' vypočteno : 72,39 % C 6,94 % H nalezeno : 72,47 % C 6,80 % H.
Příklad 6
Postup přípravy (+/-) 3-(3-karboxyfenylethinyl)-3-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 5(b) ve směsi THF, methanolu a vodu v poměru 5:5:2 (10 mililitrů) pod atmosférou argonu přidán hydroxid sodný (v množství 0,60 gramu, což je 1,5 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom extrahován z 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové ethylacetátem, načež byl tento podíl promyt solankou, usušen (síranem horečnatým) a odpařen. Přečištěním tohoto produktu mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi chloroformu, methanolu a kyseliny octové v poměru 98 : 2 : 0,3 byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 71 - 73 °C.
- 43 Příklad 7
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-[3(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenylethinyl]cyklohexan1-onu.
(7a) Postup přípravy 1-jod-3-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-
2- y1)benzenu.
Podle tohoto provedení byl 1-jod-3-(5-methyl- [1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 86 - 89 °C.
(7b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-
3- [3-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,10 gramu, což je 0,32 mmolu) a 1-jod-3-(5-methyl[1,3,4]thiadiazol-2yl)benzen (0,10 gramu, což je 0,32 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů) , pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Organická fáze byla promyta solankou a potom usušena (za pomoci síranu hořečnatého) a tento podíl byl odpařen.
9 ···· « ·· ·· ····
·· · ·· · · • · ·
• · • · • · ·
• · · • · • ♦·· ·
• · • · » ·
• 9· 9 ·“»· ···· » Λ ·
Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetatu v poměru 1 : 1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,135 gramu (87 %).
Teplota tání : 97 - 99 °C.
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny podle příkladu 3 (E2), a produkt byl získán ve formě bílé pevné látky. Teplota tání : 97 - 99 °C.
Příklad 8
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-
3-[3-(5-methyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenylethinyl]cyklohexan-l-onu.
(8a) Postup přípravy 1-jod-3-(5-methyl[1,3,4]oxadiazol-2yl)benzenu.
Podle tohoto provedení byl 1-jod-3-(5-methyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)benzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 104 - 105 °C.
(8b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-
3-[3-(5-methyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval · · · · ····
sloučeninu podle příkladu 3 (v množství 0,125 gramu, což je 0,4 mmolů) a 1-jod-3-(5-methyl[1,3,4]thiadiazol-2yl)benzen (0,09 gramu, což je 0,32 mmolů) v triethylaminu (3 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Organická fáze byla promyta solankou a potom usušena (za pomoci síranu hořečnatého) a tento podíl byl odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2:1, načež následovala rekrystalizace takto získaného produktu ze směsi ethylacetátu a hexanů a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,11 gramu (61 %). Teplota tání : 117 - 119 °C.
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny podle příkladu (E2), a produkt byl získán ve formě bílé pevné látky. Teplota tání : 117 - 119 °C.
Příklad
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-
3-[3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-onu.
(9a) Postup přípravy 1-jod-3-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5yl)benzenu.
• · · · · ·
Podle tohoto provedení byl 1-jod-3-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)benzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracuj ícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 101,5 - 103 °C.
(9b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3[3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenylethinyl]cyk1ohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,125 gramu, což je 0,4 mmolu) a l-jod-3-(3-methyl[1,2,4]thiadiazol-5yl)benzen (0,09 gramu, což je 0,32 mmolu) v triethylaminu (3 mililitry) , pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Organická fáze byla promyta solankou a potom usušena (za pomoci síranu horečnatého) a tento podíl byl odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1, načež následovala triturace takto získaného produktu ze směsi ethylacetátu a hexanů a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 122 - 123 °C.
- 47 Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny podle příkladu 3 (E2), a produkt byl získán ve formě bílé pevné látky. Teplota tání : 122 - 123 °C.
Příklad 10
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylethinyl]cyklohexan-l-onu.
(10a) Postup přípravy l-jod-3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol3-y1)benzenu.
Podle tohoto provedení byl 1-jod-3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracuj ícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 86 - 87 °C.
(10b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,125 gramu, což je 0,4 mmolu) a 1-jod-3-(5-methyl[1,2,4]thiadiazol-3yl)benzen (0,09 gramu, což je 0,32 mmolu) v triethylaminu (3 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom • · · 9 • · · · zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Organická fáze byla promyta solankou a potom usušena (za pomoci síranu horečnatého) a tento podíl byl odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1, načež následovala triturace takto získaného produktu ze směsi ethylacetátu a hexanů a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvých krystalků.
Výtěžek : 0,12 gramu (67 %).
Teplota tání : 116 - 118 °C.
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny podle příkladu 3 (E2), a produkt byl získán ve formě bezbarvých krystalků. Teplota tání : 116 - 118 °C.
Příklad 11
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3(3-kyanofenylethinyl)cyklohexan-l-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,125 gramu, což je 0,4 mmolu) a 3-jodbenzonitril (Transworld, 0,09 gramu, což je 0,4 mmolu) v triethylaminu (3 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Organická fáze byla ···· promyta solankou a potom usušena (za pomoci síranu horečnatého) a tento podíl byl odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě čiré žluté sklovité látky.
Výtěžek : 0,12 gramu (73 %). MS (El) m/e 414 [M+H]+.
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny podle příkladu 3 (E2), a produkt byl získán ve formě čiré žluté sklovité látky.
Příklad 12
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3(3-nitrofenylethiny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,2 gramu, což je 0,64 mmolu) a 3-jodnitrobenzen (Aldrich, 0,16 gramu, což je 0,64 mmolu) v triethylaminu (4 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Organická fáze byla promyta solankou a potom usušena (za pomoci síranu horečnatého) a tento podíl byl odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě čiré žluté pevné látky.
Výtěžek : 0,25 gramu (90 %). Teplota tání : 46 - 48 °C.
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny podle příkladu 3 (E2), a produkt byl získán ve formě žluté pevné látky. Teplota tání : 46 - 48 °C.
Příklad 13
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(2hydroxyethoxyfenylethinyl)cyklohexan-1-onu.
(13a) Postup přípravy 2-hydroxyethoxy-l-jodbenzenu.
Podle tohoto provedení byl 2-hydroxy-l-jodbenzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bezbarvého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,77 (dd, J=7,9, 1,3Hz,
6,84 (d, J=7,9Hz, 1H), 4,13 (t, J=4,3Hz, 2H), δ :
1H), 7,3 (t, J=7H, 1H),
6,74 (t, J=7,9Hz, 1H),
3,99 (t, J=4,3Hz, 2H),
2,2 br s, 1H).
(13b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-(2-hydroxyethoxyfenylethiny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,25 gramu, což je 0,8 mmolu) a 2-hydroxy-l-jodbenzen (0,21 gramu, což je • · · · • · • · · ·
0,8 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Organická fáze byla promyta solankou a potom usušena (za pomoci síranu hořečnatého) a tento podíl byl odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,05 gramu (14 %). Teplota tání : 93 - 94 °C.
Příklad 14
Postup přípravy 3-(3-acetamidofenylethinyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
(14a) Postup přípravy 3-acetamido-l-jodbenzenu.
Podle tohoto provedení byl 3-acetamido-l-jodbenzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 117 - 118 °C.
(14b) Postup přípravy 3-(3-acetamidofenylethinyl)-3(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval • · · · • · • · · ·
• · sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,2 gramu, což je 0,64 mmolu) a 3-acetamido-l-jodbenzen (0,17 gramu, což je 0,64 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,3 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé červenohnědé látky.
Výtěžek : 0,17 gramu (60 %). Teplota tání : 58 - 60 °C.
Příklad
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(3methansulf onamidofenylethinyl)cyklohexan-1-onu.
(15a) Postup přípravy l-jod-3-methansulfonamidobenzenu.
Podle tohoto provedení byl 1-jod-3-methansulfonamido benzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě světle růžové pevné látky.
Teplota tání : 102 - 103 °C.
(15b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-(3-methansulfonamidofenylethinyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval
- 53 sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,2 gramu, což je 0,64 mmolu) a 1-jod-3-methansulfonamidobenzen (0,19 gramu, což je 0,64 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,3 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé červenohnědé látky.
Výtěžek : 0,18 gramu (58 %).
Teplota tání : 59 - 62 °C.
Příklad 16
Postup přípravy 3-(3-aminofenylethinyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)cyklohexan-1-onu.
(16a) Postup přípravy 1-jod-3-trifluoracetamidobenzenu.
Podle tohoto provedení byl 1-jod-3-trifluoracetamidobenzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky. Teplota tání : 120 - 121 °C.
(16b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-(3-trifluoracetamidofenylethinyl)-cyklohexan-l-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval • · · · · · sloučeninu podle příkladu 3 (El) (v množství 0,5 gramu, což je 1,6 mmolu) a 1-jod-3-trifluoracetamidobenzen (0,5 gramu, což je 1,6 mmolu) v triethylaminu (10 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (paladium v nulovém • mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 0,62 gramu (78 %). Teplota tání : 63 - 65 °C.
(16c) Postup přípravy 3-(3-aminofenylethinyl)-3-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-trifluoracetamidofenylethinyl)-cyklohexan-1-on (0,62 gramu, což je 1,24 mmolu) ve směsi methanolu a vody v poměru 95 : 5 (10 mililitrů) pod atmosférou argonu přidán uhličitan draselný (0,86 gramu, což je 6,2 mmolu). Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež byla promíchávána po dobu ’ 18 hodin při teplotě místnosti. Získaná pevná sraženina byla oddělena a přečištěna triturací ze směsi ethylacetátu a ’· hexanů, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,39 gramu (77 %).
Teplota tání : 100 - 102 °C.
Příklad 17
Postup přípravy cis-[4-(4-kyanothien-2-ylethinyl)-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-ol]u.
(17a) Postup přípravy 2-brom-4-kyanothiofenu.
Podle tohoto provedení byl 2-brom-4-kyanothiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,85 (d, J=2,2Hz, 1 H), 7,25 (d, J=2,2Hz, 1H) ppm.
(17b) Postup přípravy cis-[4-(4-kyanothien-2-ylethinyl)-
4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-ol]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan-l-ol (v množství 0,20 gramu, což je 0,64 mmolu) a 2-brom-4-kyanothiofen (0,12 gramu, což je 0,64 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,030 gramu, 4 %), jodid mědňý (0,008 gramu, 6 %) a malé množství krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 0,5 hodiny. Potom byla přidána kyselina chlorovodíková (5 %) a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl podíl obsahující produkt usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl
- 56 přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1, načež následovala triturace ze směsi dichlormethanu a hexanů, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, cis-[4-(4-kyanothien-2-yl-ethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-
4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol], ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 0,12 gramu (45 %) .
Teplota tání : 70 -71 °C.
Analýza pro C25H27N03S vypočteno : 71,23 % C 6,46 % H 3,30 % N nalezeno : 71,24 % C 6,72 % H 3,14 % N.
Příklad 18
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexan-1-ol]u.
(18a) Postup přípravy 2-brom-4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-
2-yl)thiofenu.
Podle tohoto provedení byl 2-brom-4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-2-yl)thiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 72-73 °C.
(18b) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-
2-yl-ethiny1]cyklohexan-1-ol]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan-l-ol (v množství 0,25 gramu, což je 0,8 mmolu) a 2-brom-4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thiofen (0,20 gramu, což je 0,8 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,038 gramu, 4 %), jodid mědhý (0,009 gramu, 6 %) a malé množství krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 70 °C do 75 °C po dobu 0,5 hodiny. Potom byla přidána kyselina chlorovodíková (5 %) a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-yl-ethinyl]cyklohexan-l-ol], načež následovala triturace ze směsi dichlormethanu a hexanů, a tímto shora uvedeným postupem byl připraven produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,20 gramu (53 %),
Teplota tání : 142 - 143 °C.
Analýza pro C27H30N2°3S · θ’75 H2° :
vypočteno : 65,90 % C 6,45 % H 5,69 % N
nalezeno 66,06 % C 6,42 % H 5,50 % N
Příklad 19
Postup přípravy cis-[4-(2-aminopyrimidin-4-ylethinyl)-
4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-cyklohexan-1-ol]u.
·
·· ·· · ··· • · · · • · · · • · · · · · (19a) Postup přípravy 4-jod-2-thiomethylpyrimidinu.
Podle tohoto postupu byl 4-jod-2-thiomethylpyrimidin připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým (viz. A.J. Majeed, 0. Antonsen, T. Beneche, K. Undheim, Tetrahedron 1989, 45, 993-1006).
(19b) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-methylpyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexanl-ol]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan-l-ol (v množství 0,30 gramu, což je 0,95 mmolu) a 4-jod-2-thiomethylpyrimidin (0,50 gramu, což je 2,5 mmolu, ve formě směsi 4-jod-2-thiomethylpyrimidinu a 4-chlor-2-thiomethylpyrimidinu) v triethylaminu (2 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,044 gramu, 4 %), jodid měďný (0,010 gramu, 6 %), přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 0,5 hodiny. Potom byl přidán chlorid amonný a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografřekou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru : 1, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-
4-(2-methylpyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexan-l-olJ ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 0,36 gramu (87 %).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
8,45 (d, J=5,0Hz, 1H) , 7,15 (d, J=2, 3Hz, 1H),
7,03 (dd, J=8,5, 2,3H z, 1H) , 7,01 (d, J=5,0Hz, 1H),
6,84 (d, J=8,5Hz, 1H) , 4,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H) ,
3,72 (m, 1H), 2,57 (s, 3H) , 2,14 (br d, J=12Hz, 2H),
2,05 (m, 2H), 1,8 - 2, 0 (m, 10H), 1, 6 (m, 2H) ppm.
(19c) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexan-1-ol]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-(2-methylthiopyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexan-l-ol] (v množství 0,36 gramu, což je 0,82 mmolů) v chloroformu (5 mililitrů) při teplotě -10 °C pod atmosférou argonu přidáván po kapkách během intervalu 20 minut roztok obsahuj ící
3-chlorperoxybenzoovou kyselinu (v množství 0,34 gramu,což je 1,97 mmolů) v chloroformu (3 mililitry). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě -10 °C a potom po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom byl přidán druhý podíl 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (v množství 0,11 gramu, což je 0,62 mmolů) v chloroformu (1 mililitr) a míchání této reakční směsi bylo potom prováděno po dobu další 1,5 hodiny. Tato reakční směs byla potom zpracována přídavkem uhličitanu sodného (5 %), načež byla extrahována třikrát dichlormethanem, usušena (uhličitanem draselným) a potom odpařena. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2,5 : 97,5, a tímto shora uvedeným postupem byl připraven konečný produkt cis-[4-(360
cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexan-l-ol] ve formě bílé pěnové látky.
Výtěžek : 0,31 gramu (81 %).
Teplota tání : 75 - 77 °C.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ :
8,84 (d, J=5,3Hz, 1H) , 7,54 (d, J=5,3Hz, 1H) ,
7,10 (d, J=2,3Hz, 1H) , 7, 04 (dd, J=8,5, 2,3Hz, 1H),
6,85 (d, J=8,5Hz, 1H) , 4,81 (m, 1H), 3,85 (s, 3H),
3,73 (m, 1H), 3,38 (s, 3H) , 2,20 (br d, J =12Hz, 2H),
2,06 (m, 2H), 1,8 - 2, 0 (m, 10H), 1,6 (m, 2H) ppm.
(19d) Postup přípravy cis-[4-(2-aminopyrimidin-4-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-ol]u.
Podle tohoto postupu byl do roztoku, který obsahoval cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-ylethinyl)cyklohexan-l-ol] (v množství 0,31 gramu, což je 0,66 mmolu) v methanolu (5 mililitrů) při teplotě -78 °C přidán zkondenzovaný kapalný amoniak (5 mililitrů) . Tlaková trubice byla potom utěsněna a reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla použitá reakční rozpouštědla odpařena. Získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a dichlořmethanu v poměru : 96, načež následovala triturace ze směsi dichlormethanu, etheru a hexanů, a tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt, cis-[4-(2-aminopyrimidin-
4-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol], ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,19 gramu (74 %).
Teplota tání : 173 - 174 °C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C24H29N3°3
69,96 % C
69,66 % C . 0,25 H20
7,22 % H
7,10 % H
10,20 % N
10,11 % N.
Příklad 20
Postup přípravy cis-[4-(2-aminopyrimidin-5-ylethinyl)-4(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-ol]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan-l-ol (v množství 0,20 gramu, což je 0,64 mmolu) a 2-amino-5-brompyrimídin (0,55 gramu, což je 3,2 mmolu) v piperidinu (2 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,030 gramu, 4 %), jodid měďný (0,006 gramu, 6 %) a malé množství krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 0,5 hodiny. Potom byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (uhličitanem draselným) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn pomocí dvou následně provedených mžikových chromatografických postupů, přičemž jako elučního činidla bylo v prvním případě směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95 a ve druhém případě směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-aminopyrimidin-5-ylethinyl)cyklohexan-l-ol] ve formě červenohnědé pevné látky.
Výtěžek : 0,076 gramu (29 %). Teplota tání : 136 - 137 °C.
Analýza pro ^24^29^3θ3 ' θ>75 H^O : vypočteno : 68,25 % C 7,09 % H 9,78 % N nalezeno : 68,25 % H 7,09 % H 9,78 % N.
Příklad 21
Postup přípravy cis-[4-(thiazol-2-ylethinyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)cyklohexan-1-ol]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan-l-ol (v množství 0,15 gramu, což je 0,48 mmolu) a 2-bromthiazol (0,20 mililitru, což je 2,4 mmolu) v triethylaminu (1,5 mililitru), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,022 gramu, 4 %), jodíd mědhý (0,006 gramu, 6 %) a malé množství krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán chlorid amonný a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem horečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn pomocí dvou následně provedených mžikových chromatografických postupů, přičemž jako elučního činidla bylo v prvním případě směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 6:4a ve druhém případě směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2 : 98, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-(2-aminopyrimidin-5-yl-ethinyl)cyklohexanl-ol] ve formě šedavé bílé pěnové látky.
Výtěžek : 0,13 gramu (68 %).
Teplota tání : 45 - 48 °C.
Analýza pro ^23^27^035 . 0,5 H2O :
- 63 vypočteno : 67,95 % C 6,94 % H 3,45 % N nalezeno : 67,91 % C 6,76 % H 3,39 % N.
Příklad 22
Postup přípravy trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(2-pyridylethinyl)cyklohexyl-1-aminu].
(22a) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexyl-l-aminu].
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan-l-ol (v množství 1,0 gram, což je 3,18 mmolu), ftalimid (0,70 gramu, což je 4,77 mmolu) a trifenylfosfin (1,25 gramu, což je 4,77 mmolu) v tetrahydrofuranu (32 mililitry), po kapkách přidáván diethylazodikarboxylát (v množství 0,75 mililitru, což je 4,77 mmolu), a takto připravený roztok byl potom promícháván pod atmosférou argonu a při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Takto získaný produkt byl odpařen a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 8, a tímto způsobem byl získán ftalimid jako meziprodukt (v množství 1,43 gramu) ve formě voskovité bílé pevné látky. Teplota tání : 45 - 52 °C. Tento produkt byl potom rozpuštěn ve směsi ethanolu a tetrahydrofuranu v poměru 2 : 1 (30 mililitrů), načež byl tento podíl zpracován hydrátem hydrazinu (1,55 mililitru, 32 mmolů) a tato reakční směs byla promíchávána pod atmosférou argonu při teplotě místnosti po dobu 4 dní. K této reakční směsi byla potom přidána voda, načež byla extrahována třikrát směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 10 : 90, usušena (uhličitanem draselným) a odpařena. Takto získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 5 : 95, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexyl-1-aminu] ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 0,71 gramu (72 %). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ : 7,17 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,5, 2,2Hz, 1H),
6,82 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (br s, 1H), 2,36 (s, 1H), 2,1 - 2,2 (m, 4H),
1,8 - 2,0 (m, 10H), 1,6 (m, 2H) ppm.
(22b) Postup přípravy cis-[l-terc.butoxykarbonylamino-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexanu].
Podle tohoto provedení byla směs, obsahuj ící cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexyl-l-amin] (0,55 gramu, což je 1,75 mmolu) a di-terc.butyldiuhličitan (0,42 gramu, což je 1,93 mmolu) v dichlormethanu (8 mililitrů), promíchávána po dobu 20 hodin, načež byla odpařena. Získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 8, a tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt, cis-[1-terc-butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan] ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 0,70 gramu, 97 %). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ : 7,13 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,02 (dd, J=8,5, 2,2Hz, 1H),
6.84 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,64 (m, 1H),
3.84 (s, 3H), 2,36 (s, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,6 - 2,0 (m, 14H),
1,45 (s, 9H) ppm.
(22c) Postup přípravy trans-[l-terc-butoxykarbonylamino-
4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinylcyclohexan]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval cis-[1-terč-butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan] (v množství 0,35 gramu, což je 0,85 mmolů) a 2-brompyridin (0,80 mililitru, což je 8,5 mmolů) v piperidinu (2,5 mililitru), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,0039 gramu, 4 %), jodid měďný (0,010 gramu, 6 %) a malé množství krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 0,5 hodiny v tmavém prostředí. Potom byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem horečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 25 : 75, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, trans-[1-terc.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridyl-ethinylcyclohexan] ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 0,30 gramu (72 %).
Teplota tání : 69-70 °C XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
8,57 (d, J=4Hz, 1H), 7,66 (dt, J=8,4 Hz, 1H),
7,42 (d, J=8 Hz, 1H). 7,26 (br, 1H), 7,17 (d, J=2,2 Hz, 1H),
7,09 (dd, J=8,5, 22 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H),
4,82 (m, 1H), 4,64 (br s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), ·*·· ·· ·♦··
1,8 - 2,1 (m, 12H), 1,6 (m, 2H), 1,45 (s, 9H) ppm.
(22d) Postup přípravy trans-[4-(3-cyklopentyloxy-
4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinyl)cyklohexyl1-aminu].
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval trans-[1-terč.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinylcyclohexan) (v množství 0,30 gramu, což je 0,61 mmolu) v dichlormethanu (5 mililitrů) při teplotě 0 °C a pod atmosférou argonu přidána trifluoroctová kyselina (0,60 mililitru, což je 7,89 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, načež byla ochlazena na teplotu 0 °C, zpracována hydrogenuhličitanem sodným, tento podíl byl potom zředěn vodou a extrahován třikrát dichlormethanem, usušen (síranem horečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,7 : 7 : 93, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(pyrid-2-ylethinyl)cyklohexyl-l-amin] ve formě velmi viskózního oleje. Výtěžek : 0,19 gramu (82 %).
1H-NMR (400 MHz, CDClg) δ :
8,59 (d, J=4Hz, 1H), 7,63 (dt, J=7,8, 4Hz, 1H),
7,41 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,22 (m, 2H),
6,81 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,84 (m,lH), 3,81 (s, 3H),
3,4 (br s, 1H), 2,31 (m, 4H), 1,8 - 2,0 (m, 10H),
1,6 (m, 2H) ppm.
Analýza pro 0.5^0) vypočteno : 75,16 % C 7,82 % H
7,01 % N nalezeno : 75,42 % C 7,77 % H 6,91 % N.
Příklad 23
Postup přípravy trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinyl)cyklohexyl-l-formamidu].
Podle tohoto provedení byl k přípravku obsahuj ícímu anhydrid kyseliny octové (v množství 0,035 mililitru, což je 0,38 mmolu) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidán roztok obsahující trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinyl)cyklohexyl-l-aminJ (v množství 0,096 gramu, což je 0,24 mmolu) v tetrahydrofuranu (1,5 mililitru). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, načež byla zředěna dichlormethanem a tento podíl byl promyt hydrogenuhličitanem sodným a vodou a potom byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, při které jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný trans-[4-(3-cyklopentyloxy-
4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinyl)cyklohexyl-l-formamid] (který obsahoval stopové množství acetamidu) ve formě bílé pěnové látky.
Výtěžek : 0,08 gramu (79 %). Teplota tání : 75 - 76 °C.
Analýza pro C26H30N2°3 · °’375 H2° vypočteno : 73,43 % C 7,26 % H 6,59 % N nalezeno : 73,46 % C 7,29 % H 6,25 % N.
Příklad 24
Postup přípravy trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-[5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]- 68 cyklohexyl-l-amin]u, cyklohexylsulfamátová sůl.
(24a) Postup přípravy 2-brom-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-
2-yl)thiofenu.
Podle tohoto provedení byl 2-brom-5-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-2-ylthiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 48 - 49 °C.
(24b) Postup přípravy trans-[1-terč.butoxykarbonylamino4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethiny]lcyklohexan]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval cis-[1-terc.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan] (v množství 0,30 gramu, což je 0,73 mmolu) a 2-brom-5-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol2-yl)thiofen v triethylaminu (5 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,0033 gramu, 4 %), jodid mědhý (0,008 gramu, 6 %) a malé množství krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 1 hodiny. Potom byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 8, ·· ·· · ··« ··
9
načež následovala triturace ze směsi dichlormethanu a hexanů, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, trans-[1-terc.butoxykarbonylamino4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl[ 1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethiny]lcyklohexan] ve formě bílé pěnové látky (výtěžek 0,38 gramu) obsahující přibližně 40 % l,4-bis-{[t-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl-r-lcyklohexyl-l-amin]-4-yl}buta-l,3-diyn, zjištěný metodou ΧΗ NMR.
(24c) Postup přípravy trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexyl-1-aminu], cyklohexylsulfamátová sůl.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahuj ící trans-[1-terc.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethiny]lcyklohexan] (v množství 0,38 gramu, obsahující 40 % dimeru) v dichlormethanu (10 mililitrů) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu zpracováván kyselinou trifluoroctovou (0,50 mililitru, což je 6,5 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok byl potom zpracován hydrogenuhličitanem sodným při teplotě 0 °C, načež byl tento podíl zředěn vodou, extrahován třikrát směsi obsahující methanol a dichlormethan v poměru 10 : 90, načež byl tento produkt usušen (uhličitanem draselným) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 5 : 95, čímž byla získána požadovaná sloučenina, trans-[4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl-[1,2,4]- 70 oxadiazol-2-yl)-thien-2-ylethinyl]cyklohexyl-1-amin] ve formě sklovité pevné látky (výtěžek 0,18 gramu, 59 %). Tato látka byla potom rozpuštěna v acetonu (0,5 mililitru) a přidána do roztoku kyseliny cyklohexylsulfamové (0,066 gramu, což je 0,37 mmolu) v acetonu (0,5 mililitru). Sůl byla izolována a oddělen byl rovněž volný amin. Druhým chromatografickým zpracováním, při kterém bylo použito stejného rozpouštědlového systému, byl získán volný amin (výtěžek 0,048 gramu), který byl potom zpracován kyselinou cyklohexylsulfamovou (0,018 gramu, 0,10 mmolu) v acetonu (1 mililitr). Po přidání etheru (20 mililitrů) byla vzniklá sraženina odfiltrována a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexyl-l-amin], cyklohexylsulfamátová sůl ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,043 gramu (18 %). Teplota tání : 134 - 135 °C.
Analýza pro C33H44N4°6S2 . 0,5 h2o
vypočteno : 59,52 % C 6,81 % H 8,41 % N
nalezeno : 59,37 % C 6,71 % H 8,46 % N
Příklad 25
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-(2-pyridylethinyl)cyklohexyl-1-aminu].
(25a) Postup přípravy cis-[1-terc.butoxykarbonylamino-4(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethiny1cyklohexan]u.
Podle tohoto postupu byl použit roztok, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan-l-on (0,82 gramu, což je 2,63 mmolu), acetát • · · amonný (2,03 gramu, což je 26 mmolů), kyanoborohydrid sodný (v množství 0,17 gramu, což je 2,63 mmolu) a určitý podíl molekulového síta 4Á v methanolu (10 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván pod atmosférou argonu při teplotě místnosti po dobu 3 dní. Potom bylo přidáno několik krystalků methyloranže, načež byl přidáván nasycený roztok chlorovodíku v methanolu až do dosažení hodnoty pH přibližně 3. Tato reakční směs byla potom zalkalizována hydroxidem sodným (10 %), potom byla extrahována směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 10 : 90, načež byla usušena (uhličitanem draselným) a odpařena, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven surový trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexyl-l-amin] ve formě žlutého oleje (výtěžek 0,88 gramu, což je 100 %). Roztok tohoto meziproduktu v dichlormethanu (15 mililitrů) byl potom zpracován di-terc.butyldiuhličitanu (použito 0,63 gramu, což je 2,89 mmolu), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin a potom byla odpařena. Získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 15 : 85, a tímto způsobem byl připraven požadovaný trans-[1-terc.butoxykarbonylamino-4(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-ethinylcyklohexan] ve formě bílé pěnové látky.
Výtěžek : 0,57 gramu (53 %) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,11 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,04 (dd, J=8,5, 2,2Hz, 1H),
6.82 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,6 (m, 0,2H),
4.5 (m, 0,8H), 4,0 (m, 0,2H), 3,84 (s, 0,6H),
3.83 (s, 2,4H), 2,43 (s, 0,8H), 2,36 (s, 0,2H),
1.6 - 2,1 (m, 16H), 1,46 (s, 9H) ppm.
(25b) Postup přípravy cis-[1-terc.butoxykarbonylamino-4(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(pyrid)-2-ylethinylcyklohexanu].
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[1-terč.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan] (v množství 0,45 gramu, což je 1,09 mmolu) a 2-brom-pyridin (1,0 mililitr, což je 11 mmolů) v piperidinu (3 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,050 gramu, 4 %), jodid mědhý (0,012 gramu, 6 %) a malé množství krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 0,5 hodiny. Potom byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 8, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, cis-[l-terc.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinylcyklohexan] ve formě žluté pěnové látky.
Výtěžek : 0,41 gramu (78 %),
Produkt obsahoval přibližně 35 % trans isomeru, zjištěno metodou XH NMR :
Teplota tání : 40 - 43 °C.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
8,4 1 Cm, 1H), 7,65 (m, 1H) , 7,4 (d, 1H), 7,1 (m, 3H)
6,85 (m, 1H) , 4,8 (m, 1H) , 4,6 (m, 0,65H), 3,85 (s,
3,84 (s, 2H) , 3,55 (m , 0,65H), 1,5 - 2,2 (m, 16H),
1,45 (s, 9H) ppm.
(25c) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinyl)cyklohexyl-l-aminu].
Podle tohoto provedení byl roztok obsahuj ící cis-[1-terc.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinylcyklohexan] (v množství 0,41 gramu, což je 0,84 mmolu) v dichlormethanu (10 mililitrů) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu zpracováván kyselinou trifluoroctovou (0,65 mililitru, což je 8,4 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, načež byla ochlazena na teplotu 0 °C a tento podíl byl potom zpracován hydrogenuhličitanem sodným při teplotě 0 °C, načež byl tento podíl zředěn vodou, extrahován dvakrát směsí obsahující methanol a dichlormethan v poměru 10 : 90, načež byl tento produkt usušen (uhličitanem draselným) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 5 : 95, načež následovala triturace z etheru a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinyl)cyklohexyl-l-amin] ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,23 gramu (69 %).
Tento produkt obsahoval přibližně 20 % trans-isomeru : Teplota tání : 78 - 80 °C.
Analýza pro ^25^30^2θ2 · vypočteno : 66,06 % C 6,65 % H 6,16 % N nalezeno : 65,73 % C 6,96 % H 5,98 % N.
Příklad
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)- 74 4-(2-pyridylethinyl)cyklohexyl-l-formamid]u.
Podle tohoto provedení byl k přípravku obsahuj ícímu anhydrid kyseliny octové (v množství 0,057 mililitru, což je 0,64 mmolu) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidán roztok obsahující cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinyl)cyklohexyl-l-amin] (v množství 0,16 gramu, což je 0,40 mmolu) v tetrahydrofuranu (1,5 mililitru). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, načež byla zředěna dichlormethanem a tento podíl byl promyt hydrogenuhličitanem sodným a vodou a potom byl tento podíl usušen (síranem horečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografřekou metodou, při které jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný produkt, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-(2-pyridylethinyl)cyklohexyl-l-formamid] (který obsahoval stopové množství acetamidu), ve formě bílé pěnové látky.
Výtěžek : 0,08 gramu (79 %).
Teplota tání
- 81 °C.
Analýza pro C26H30N2°3 . 0,375 h2o
vypočteno : 73,43 % C 7,26 % H 6,59 % N
nalezeno : 73,46 % C 7,29 % H 6,25 % N
Příklad 29
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2ylethinyl]cyklohexyl-l-aminu], cyklohexylsulfamátová sůl.
(29a) Postup přípravy 2-brom-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol2-yl)thiofenu.
• · · · • · · • ···
Podle tohoto provedení byl 2-brom-5-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-2-yl)thiofen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 48 - 49 °C.
(29b) Postup přípravy cis-[l-terc.butoxykarbonylamino-4(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexanu].
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexyl-l-amin] (v množství 0,21 gramu, což je 0,52 mmolu) a 2-brom-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thiofen (použito 0,13 gramu, což je 0,52 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (paladium v nulovém mocenství) (v množství 0,024 gramu, 4 %), jodid měďný (0,006 gramu, 6 %) a malé množství krystalků trifenylfosfinu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 °C do 85 °C po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán chlorid amonný a tato reakční směs byla extrahována třikrát dichlormethanem, načež byl získaný podíl produktu usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný zbytek byl dvakrát přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito v prvním případě směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2:8a potom směsi acetonu a hexanů v poměru 2 : 8, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, cis-[l-terc.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl- 76 [1.2.4] oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinylJcyklohexan] ve formě bílé pěnové látky.
Výtěžek : 0,20 gramu (69 %). Tento produkt obsahoval přibližně 20 % dimeru jako znečišťující složky, což bylo zjištěno metodou NMR : Teplota tání : 60 - 68 °C.
(29c) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexyl-l-amin]u, cyklohexylsulfamátová sůl.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahuj ící cis-[1-terc.butoxykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien2-ylethinyl]cyklohexan] (v množství 0,21 gramu, obsahující 20 % dimeru) v dichlormethanu (5 mililitrů) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu zpracováván kyselinou trifluoroctovou (0,28 mililitru, což je 3,6 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Tento roztok byl potom zpracován hydrogenuhličitanem sodným při teplotě 0 °C, načež byl tento podíl zředěn vodou, extrahován třikrát směsí obsahující methanol a dichlormethan v poměru 10 : 90, načež byl tento produkt usušen (uhličitanem draselným) a odpařen. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,3 : 3 : 97, a tímto shora uvedeným postupem byl získán cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl- [1.2.4] oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexyl-l-amin ve formě bezbarvé sklovité látky (výtěžek 0,11 gramu, což je 0,24 mmolu neboli 69 %). Tento meziprodukt byl potom rozpuštěn v acetonu (0,5 mililitru) a potom byl přidán do roztoku obsahujícího cyklohexylsulfamovou kyselinu (0,045 gramu, což je 0,24 mmolu) v acetonu (1 mililitr). Po přídavku etheru byla vzniklá sraženina zfiltrována a tímto způsobem byla získána cyklohexylsulfamátová sůl cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[5-(5-methyl- [1.2.4] oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyklohexyl-l-amin]u ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,14 gramu (58 %). Teplota tání : 152 - 154 °C, Analýza pro C33H44N4O6S2 : vypočteno : 60,34 % C 6,75 % H 8,53 % N nalezeno : 60,01 % C 6,63 % H 8,32 % N.
Příklad 30
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyphenyl)4-(2-[3-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-ol]u.
(30a) Postup přípravy 5-(3-jodfenyl)-3-methyl[1,2,4]oxadiazolu.
Podle tohoto provedení byl 5-(3-jodfenyl)-3-methyl- [1.2.4] oxadiazol připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracuj ícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 102 - 103 °C.
(30b) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[2-[3-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-l-ol]u.
• · · ·
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan-l-ol] (v množství 0,11 gramu, což je 0,35 mmolu) a 5-(3-jodfenyl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol (použito 0,15 gramu, což je 0,52 mmolu) v triethylaminu (4 mililitry), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (v množství 0,017 gramu, což je 0,015 mmolu), jodid měďný (0,004 gramu, což je 0,021 mmolu) a malé množství krystalků trifenylfosfinu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 1,5 hodiny, přičemž tato reakční směs byla potom zpracována přídavkem vodného roztoku chloridu amonného, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno. Tato reakční směs byla potom extrahována třikrát methylenchloridem, přičemž organická fáze byla promyta vodou, potom usušena (síranem sodným) a odpařena. Získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografřekou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 45 : 55 a produkt byl krystalován z ethyletheru, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný titulní produkt, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[2-[3-(3methy1[1,2,4]oxadiazol-5-y1)feny1]ethiny1)cyklohexan-1-ol] ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,144 gramu (87 %).
Teplota tání : 71,5 - 73,5 °c.
Analýza pro C29H32N2°4 :
vypočteno : 73,71 % C 6,83 % H 5,93 % N
nalezeno : 73,60 % C 6,91 % H 5,76 % N
Příklad 31
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4-[2-[3-(5-methyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)eyelohexan-1-ol]u.
• · · ·
- 79 (31a) Postup přípravy 2-(3-jodfenyl)-5-methyl[1,3,4]oxadiazolu.
Podle tohoto provedení byl 2-(3-jodfenyl)-5-methyl- [1,3,4]-oxadiazol připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracuj ícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 112 - 113,5 °C.
(31b) Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3-(5-methyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-ol]u.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval trans-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]-4-ethinylcyklohexan-l-ol] (v množství 0,125 gramu, což je 0,40 mmolu) a 2-(3-jodfenyl)-5-methyl-[1,3,4]oxadiazol (použito 0,171 gramu, což je 0,60 mmolu) v triethylaminu (7 mililitrů), pod atmosférou argonu přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (v množství 0,020 gramu, což je 0,017 mmolu), jodid mědhý (0,0042 gramu, což je 0,022 mmolu) a malé množství krystalků trifenylfosfinu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 1,75 hodiny, přičemž tato reakční směs byla potom zpracována přídavkem vodného roztoku chloridu amonného, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno. Tato reakční směs byla potom extrahována třikrát methylenchloridem, přičemž organická fáze byla promyta vodou, potom usušena (síranem sodným) a odpařena. Získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 40 % až 50 %-ního roztoku ethylacetátu v methylenchloridu, • o • · · ·
Teplota tam Analýza pro vypočteno : nalezeno :
: 117,5 - 119 C29H32N2°4 ·
73,36 % C
73,25 % C načež byl produkt krystalován z ethyletheru a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný titulní produkt, cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3-(5methyl[l,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-ol] ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,119 gramu (63 %).
°C.
1/8 H20 :
6,85 % H 5,90 % N
6,94 % H 5,75 % N.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
8,12 (s, 1H), 7,98 (d-d, J=l,4Hz; J=7,9Hz, 1H),
7,60 (d-d, J=l,3Hz,, J=7,8Hz, 1H),
7,46 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,19 (d, J=2,2, 1H),
7,10 (d-d, J=2,lHz, J=8,5Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H),
4,81 (p, J=4,3Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (m, 1H),
2,63 (s, 3H), 2,2 - 1,8 (m, 14H), 1,7 - 1,5 (m, 7H s H20).
Příklad 32
Postup přípravy cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)4 - [2-[3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-ol]u.
Podle tohoto postupu byl použit roztok, který obsahoval 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3-(5methyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexin-1-on (v množství 0,084 gramu, což je 0,18 mmolu, připravený postupem podle souvisící patentové přihlášky P50283, podané ve stejný datum jako předmětný vynález) v 1,2-dimethoxyethanu (3 mililitry), ke kterému bylo pod atmosférou argonu přidáván po kapkách roztok borohydridu sodného (0,015 gramu, což je 0,40 mmolu) v 1,2-dimethoxyethanu (5 mililitrů). Po 2 hodinách
I · · · • · · • · · · · • · • · · · · · methylenchloridu, načež byl tento (za pomoci síranu sodného) byl přečištěn mžikovou přičemž jako elučního činidla promíchávání při teplotě místnosti byla takto získaná reakční směs zpracována přídavkem vodného roztoku chloridu amonného. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno a zbytek byl extrahován do podíl promyt vodou, usušen a odpařen. Získaný produkt chromatografickou metodou, bylo použito 35 %-ního roztoku ethylacetátu v hexanech, a potom následovala krystalizace z ethyletheru, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[2-[3-(5methyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-l-ol] ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek Teplota Analýza vypočteno : nalezeno : XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :
: 101 - 103 °C. C29H32N2°4 · 1/5H2° : 73,15 % C 6,86 %
73,11 % C 6,85 % pro
8, 18 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J=7,8Hz, 1H)
7, 43 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,19 (d, J=2,2, 1H),
7, 10 (d- d, J=2,lHz, J= 8,5Hz, 1H) , 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H),
4, 82 (p, J=4,3Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (m, 1H),
2, 67 (s, 3H), 2,2 - 1, 8 (m, 13H) , 1,7 - 1,5 (m, 6H s H20).
>
Další sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno připravit podobným způsobem, přičemž se pouze nahradí výchozí látky uvedené v tomto příkladu jinými vhodnými výchozími látkami a meziprodukty. Tímto způsobem je možno například připravit následuj ící sloučeniny :
cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[2-[3-(5trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]ethinyl)cyclohexan-1-ol],
cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[2-[3-(3trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-l-ol], cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-[2-[3-(5trifluormethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyclohexan-1-ol], a cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-[2-[3-(5trifluormethyl[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyclohexan-1-ol].
Testy na použitelnost sloučenin podle vynálezu
Příklad A
Inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I a II na tvorbu TNF in vit no lidskými monocyty.
Inhibiční účinek sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I na tvorbu TNF in vitro lidskými monocyty byla stanovena testem podle protokolu v EPO publikované přihlášce vynálezu 0 411 754 A2, ze 6.února 1991 (autor Badger a kol.), a v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 90/15534 ze 27.prosince 1990 (autor Hanna).
Příklad B
V případě sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I bylo ke stanovené endotoxického šoku použito dvou modelů sloužících k určení TNF aktivity in vivo. Popis těchto modelů je uveden v EPO publikované přihlášce vynálezu 0 411 754 A2, ze 6.února 1991 (autor Badger a kol.), a v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 90/15534 ze 27.prosince 1990 (autor Hanna).
V případě sloučeniny podle příkladu 1, viz výše, byla prokázána pozitivní in vivo odezva při snižování hladiny TNF v séru vyvolaná injekcí endotoxinu.
Příklad C
Izolování PDE isozymů.
Fosfodiesterázový inhibiční účinek a selektivitu sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I je možno určit za použití skupiny pěti odlišných PDE isozymů. Jednotlivé tkáně použité jako zdroje těchto rozdílných isozymů byly následuj ící :
(1) PDE Ib aorta vepře, (2) PDE Ic, srdce morčete, (3) PDE III, srdce morčete, (4) PDE IV, lidský monocyt, a (5) PDE V, (rovněž označovaný Ia), canine trachealis, PDE Ia, Ib, Ic a III byly částečně vyčištěny za použití běžných standardních chromatografických metod [viz. Torphy a Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990}. PDE IV byl vyčištěn na kinetickou homogenitu postupným použitím aniontové výměny, po které následovala heparin-Sepharosová chromatografie [viz. Torphy a kol., J. Biol. Chem.
267:1798-1804, 1992}.
Fosfodiesterázová aktivita byla testována za použití protokolu popsaného v publikaci Torphy a Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214. V případě sloučenin podle výše uvedených příkladů obecného vzorce I a II byly prokázány pozitivní hodnoty IC^q v nanomolárním až μΜ rozsahu.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I :
    ve které znamená :
    R| skupinu -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mRg, skupinu
    - (CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, skupinu -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 nebo skupinu -(CR4R3)rRg, ve kterých alkylové části mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenů, m j e 0 až 2, n j e 0 až 4, r j e 0 až 6, R4 a R^ představují nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
    Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, halogenem substituovanou arylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovanou aryloxyalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, pyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, ·· ···· thienylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu thiopyranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující
    3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující
    4 až 6 atomů uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž uvedená cykloalkylová část nebo heterocyklická část je nesubstituovaná nebo substituovaná
    1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tou podmínkou, že :
    (a) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom m je 2, nebo (b) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom r je 2 až 6, nebo (c) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom m je 1 nebo 2, nebo (d) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je 1 až 6, (e) v případě, že n je 1 a m je 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině -(CR4R3)nO(CR4R3)mRg,
    X znamená skupinu YR2, atom fluoru, skupinu NR4R5 nebo formylaminovou skupinu,
    Y je kyslík nebo skupina S(O)m’, m’ j e 0, 1 nebo 2,
    X2 znamená atom kyslíku nebo skupinu NRg,
    X3 znamená atom vodíku nebo X,
    X4 znamená atom vodíku, Rg, ORg, CN, C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRgRg nebo NRgRg,
    R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující -CHg nebo -CI-^CHg, které jsou případně substituované jedním nebo více at omy halogenů, s j e 0 až 4,
    V znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
    Rj znamená skupina COOR^, C(O)NR4Ri4 nebo Ry,
    Z znamená skupinu 0Ry4, OR^, SR^, S(O)m»Ry,
    S (0) 2^R10^14 ’ ^^10^14’ NRi4C(0)R9, Ν®1Ο^·(Υ’)Rj4» NR10C(O)OR7, nr10c(¥’)nr10r14, nr10s(o)2nr10r14, NR1oC(NCN)NR1oR14, nr10s(o)2r7, nr10c(cr4no2)nr10r14, NR1oC(NCN)SR9, nr10c(cr4no2)sr9, nr10c(nr10)nr10r14, NR10C(O)C(O)NR10R14 nebo NR10C(O)C(O)OR14,
    Y’ znamená atom kyslíku nebo síry,
    R7 znamená skupinu -(CR4R^)qR-^2 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená R^2 část nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, -F, -Br, -Cl, -N02, -NR-^qR-^-^ , -C(O)Rg, -CO2Rg, -O(CH2) 24ORg, -O(CH2)qRg, -CN, -C(O)NR1QR11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(0)NR10R11, -NR10C(0)R1:L, -NR1qC(O)OR9 , -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -nr10c(ncn)sr9, -nr10c(ncn)nr10r11, -nr10s(o)2r9, -S(O)m’R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR1QC(O)C(O)R10 nebo R13, q j e 0, 1 nebo 2,
    R^2 znamená skupinu R^3, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, (2-, 3- nebo 4-pyridyl)ovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, (1nebo 2-imidazolyl)ovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, furanylovou skupinu, (2- nebo
    3-thienyl)ovou skupinu, chinolinylovou skupinu, naftylovou • · · · skupinu nebo fenylovou skupinu,
    Rg je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku a skupinu Rg,
    Rg znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jedním až třemi at omy fluoru,
    R10 znamená skupinu ORg nebo R-^-^,
    R^l znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo v případě, že R^q a R-^-^ tvoří skupinu NR-^gR-^-^ , potom mohou představovat společně s atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a jedním nebo více dalšími heteroatomy vybranými ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,
    R^3 znamená oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu nebo thiadiazolylovou skupinu, přičemž každý z uvedených heterocyklických kruhů je připojen před atom uhlíku a každý může být nesubstituován nebo substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylová části 1 až 3 atomy fluoru, R14 znamená atom vodíku nebo skupinu R-y, nebo v případě, kdy Rg a znamenají NRgR-j^, potom mohou společně s atomem dusíku tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh tvořený atomy uhlíku nebo atomy uhlíku a jedním nebo více dalšími heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s tou podmínkou, že :
    (f) Ry neznamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstítuovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které znamená -CH2~cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu,
  3. 3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo skupinu CF2H; X znamená skupinu YR2; Y znamená atom kyslíku; X2 znamená atom kyslíku; X3 znamená atom vodíku, a R2 znamená skupinu CF2 nebo methylovou skupinu, V znamená acetylenovou skupinu nebo 1,3-butadiynylovou skupinu, a Rj znamená skupinu C(O)ORj4 nebo Ry.
    3. Sloučenina, kterou je :
    cis-[4-[(2-aminopyrimidin-5-yl)ethinyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-ol], nebo cis-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-[3-(5methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-l-ol].
  4. 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  5. 5. Způsob léčení astma, vyznačující se tím, že se savci, u kterého se vyskytne potřeba tohoto léčení, podává sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 samotná nebo ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipientem.
CZ973791A 1995-05-31 1996-05-30 4,4-(disubstituované)cyklohexan-l-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití CZ379197A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45586695A 1995-05-31 1995-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ379197A3 true CZ379197A3 (cs) 1998-05-13

Family

ID=23810564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973791A CZ379197A3 (cs) 1995-05-31 1996-05-30 4,4-(disubstituované)cyklohexan-l-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5977122A (cs)
EP (1) EP0828493A4 (cs)
JP (1) JPH11507331A (cs)
KR (1) KR19990022130A (cs)
CN (1) CN1084621C (cs)
AP (1) AP9701142A0 (cs)
AR (1) AR004471A1 (cs)
BG (1) BG102061A (cs)
BR (1) BR9609368A (cs)
CA (1) CA2222561A1 (cs)
CZ (1) CZ379197A3 (cs)
EA (1) EA199700451A1 (cs)
HU (1) HUP9900863A3 (cs)
MX (1) MX9709361A (cs)
NO (1) NO975503L (cs)
OA (1) OA10637A (cs)
PL (1) PL323556A1 (cs)
SK (1) SK159297A3 (cs)
WO (1) WO1996038150A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI972676A7 (fi) * 1994-12-23 1997-08-19 Smithkline Beecham Corp 4,4-(disubstituoitu)sykloheksan-olimonomeerejä ja vastaavia yhdisteitä
CO5190716A1 (es) * 1999-08-10 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp 4,4-diaril-ciclohexanos 1,4-sustituidos
EP1212089B1 (en) 1999-08-21 2006-03-22 ALTANA Pharma AG Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
PH12012502440A1 (en) 2001-06-26 2013-06-17 Amgen Inc Antibodies to opgl
MXPA05010373A (es) 2003-04-01 2005-12-05 Applied Research Systems Inhibidores de fosfodiesterasas en infertilidad.
KR101614524B1 (ko) * 2013-09-30 2016-04-21 주식회사 엘지화학 중합성 액정 화합물, 이를 포함하는 액정 조성물 및 광학 필름

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0636026B1 (en) * 1992-04-02 2001-12-05 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
AU3803593A (en) * 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds
FI972676A7 (fi) * 1994-12-23 1997-08-19 Smithkline Beecham Corp 4,4-(disubstituoitu)sykloheksan-olimonomeerejä ja vastaavia yhdisteitä

Also Published As

Publication number Publication date
EP0828493A4 (en) 1998-09-02
HUP9900863A2 (hu) 1999-07-28
AP9701142A0 (en) 1998-01-31
MX9709361A (es) 1998-02-28
BG102061A (en) 1999-02-26
NO975503L (no) 1998-01-28
KR19990022130A (ko) 1999-03-25
US5977122A (en) 1999-11-02
CN1084621C (zh) 2002-05-15
EA199700451A1 (ru) 1998-08-27
WO1996038150A1 (en) 1996-12-05
OA10637A (en) 2002-09-16
NO975503D0 (no) 1997-11-28
PL323556A1 (en) 1998-04-14
HUP9900863A3 (en) 2000-02-28
CA2222561A1 (en) 1996-12-05
BR9609368A (pt) 1999-05-18
SK159297A3 (en) 1998-05-06
AR004471A1 (es) 1998-12-16
CN1192146A (zh) 1998-09-02
EP0828493A1 (en) 1998-03-18
AU6026896A (en) 1996-12-18
AU693706B2 (en) 1998-07-02
JPH11507331A (ja) 1999-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK117194A3 (en) Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
US5863926A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
CZ379197A3 (cs) 4,4-(disubstituované)cyklohexan-l-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití
US5861421A (en) 4,4-(disubstituted) cyclohexan-1-one monomers and related compounds
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
SK79597A3 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and pharmaceutical compositions containing same
AU703246C (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
HUT78042A (hu) 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
AU693706C (en) 4.4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols-monomers and related compounds
CZ195997A3 (cs) 3,3-(disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití
CZ196197A3 (cs) 3,3-(Disubstituované)cyklohexan-1-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceuticý prostředek a použití
JPH10511387A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物
JP2002516601A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物
HUT77003A (hu) 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
IL116490A (en) Cyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
JPH10511392A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物
JPH10512552A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic