JPH10512552A - ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、とりわけ、アレルギー性および炎症性疾患の治療にて有用な、式（Ｉ）または（II）の化合物（種々の置換基は本明細書中て定義したとおりである）に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ４,４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物 発明の分野 本発明は新規４,４−（二置換）シクロヘキサン−１−オンおよび関連化合物 、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレルギー性および炎症性疾 患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害におけるそれらの使用に関 する。 発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的剌激に対する気道の反応亢進を特 徴とする複雑な多因性疾患である。 複数のメディエイタが喘息の発達に関与しているという事実により、喘息用の 新規治療剤の同定は困難となっている。かくして、一のメディエイタの作用を除 去することで、慢性喘息の３種すべての要因に対する実質的な効果は得られない であろうと考えられる。「メディエイタ解決法」と別の方法が、この病気の病態 生理学に関与している細胞の活性を調節することである。 そのような方法の一つが、ｃＡＭＰ（アデノシン・サイクリック３',５'−モ ノホスフェート）のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡ ＭＰは広範囲のホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介 する第二メッセンジャーであることが示されている［Krebs Endocrinology Proc eedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973］ 。適当な作用物質が特異的細胞表面受容体に結合すると、アデニル酸シクラーゼ が活性化され、それはＭg⁺²−ＡＴＰをｃＡＭＰに速い速度で変換する。 サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に関連する 細胞の、全てではないとしても、大部分の活性を調節する。ｃＡＭＰの増加は、 それ自体、以下：１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞メディエイタの放出の阻 害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の阻害、および（５）単球お よびマクロファージ活性化の阻害を含む有益な効果をもたらすであろう。したが って、アデニル酸シクラーゼを活性化するか、ホスホジエステラーゼを阻害する 化合物は、気道平滑筋の不適当な活性化および多種の炎症細胞を抑制するのに有 効である。ｃＡＭＰ不活化の主な細胞機構は、環状ヌクレオチドホスホジエステ ラーゼ（ＰＤＥ）と称される１またはそれ以上の一連のイソ酵素による３'−ホ スホジエステル結合の加水分解にある。 独特な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素であるＰＤ Ｅ IVが、気道平滑筋および炎症細胞におけるｃＡＭＰ分解の原因であることが 明らかにされている［Torphy、「ホスホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテ ンシャル・ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアゼマティック・エージェンツ 」（“Phosphodiesterase Isozymes:Potential Targets for Novel Anti-asthma tic Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services L td.，1989）］。研究により、この酵素の阻害が、気道平滑筋の弛緩をもたらす だけでなく、単球および好中球の活性化を阻害すると共に、肥大細胞、好塩基球 および好中球の脱顆粒を抑制することが指摘される。その上、ＰＤＥ IV阻害剤 の有益な効果は、in vivoの場合のように、標的細胞のアデニル酸シクラーゼ活 性が適当なホルモンまたはオータコイドにより上昇した場合、著しく増強される 。このようなＰＤＥ IV阻害剤は、プロスタグランジンＥ₂およびプロスタサイク リン（アデニル酸シクラーゼの活性化物質）のレベルが高い、喘息性肺において 有効である。このような化合物は、気管支喘息の薬物療法に対して独特な解決方 法を提供し、現在市販されている医薬よりも優れた著しい治療効果を有する。 本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清糖タンパク質の産生を 阻害する。過度または未調整のＴＮＦ産生は、多発性硬化症、自己免疫糖尿病お よび全身エリテマトーデスなどの多数の自己免疫疾患に加えて、慢性関節リウマ チ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症 、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、 成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、 骨吸収疾患、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフル エ ンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に派生的なカヘ キシー、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に派生的なカヘキシー、ＡＩＤ Ｓ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病 、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多数の疾患の媒介または再燃に関連がある。 ＡＩＤＳは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）での感染の結果起 こる。少なくとも３種のＨＩＶ、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩ Ｖ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞介在免疫が損なわれ、感染 個体は重度の日和見感染症および／または異常な腫瘍を発病する。ＨＩＶがＴリ ンパ球に侵入するにはＴリンパ球の活性化が必要とされる。ＨＩＶ−１またはＨ ＩＶ−２などのウイルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このよう なウイルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞活性化に より媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球が一旦ＨＩＶに感染すると 、ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするためにＴリンパ球 は活性化状態に維持され続けなければならない。 サイトカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化の維持にて役割を果たすこと により活性化されたＴ細胞介在ＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複 製に関連する。従って、ＨＩＶに感染した個体にて、サイトカイン、特にＴＮＦ 産生を阻害することによるようなサイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維 持を制限する手助けをし、これにより、未感染細胞に対するＨＩＶ感染性の進行 を軽減し、ＨＩＶ感染により誘起される免疫機能不全の進行の遅れまたは除去を もたらす。単球、マクロファージ、および関連する細胞、例えば星細胞およびグ リア細胞も、ＨＩＶ感染の維持に関連する。Ｔ細胞などのこれらの細胞は、ウイ ルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは、細胞の活性化状態に依存する 。［Rosenbergら、ジ・イムノパソジェニシス・オブ・エイチアイブイ・インフ ェクション、アドバンセス・イン・イムノロジー（The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology）、第57巻（1989）を参照のこと］。 ＴＮＦなどのモノカインは、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ 複製を活性化することが明らかにされており［Poliら、プロシーディングズ・オ ブ・ ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sci.）87：782 -784（1990）を参照のこと］、従って、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ 細胞に関して前記したように、ＨＩＶ進行を制限する手助けとなる。 ＴＮＦはまた、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、 アデノウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染症で、前記と同 様の理由から種々の役割に関連している。 ＴＮＦはまた、酵母および真菌感染症にも関連している。特にカンジダ・アル ビカンス（Candida albicans）は、ヒト単球およびナチュラルキラー細胞にて、 in vitroにおけるＴＮＦ産生を誘発することが明らかにされている。［Riipiら 、インフェクション・アンド・イミュニテイー（Infection and Immunity）、58 （9）：2750-54（1990）；およびJafariら、ジャーナル・オブ・インフェクシャ ス・ディジージズ（Journal of Infectious Diseases）、164：389-95（1991） を参照のこと。さらに、Wasanら、アンチミクロバイアル・アージェンツ・アン ド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）、35（10）：204 6-48（1991）；およびLukeら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジー ジズ、162：211-214（1990）を参照のこと］。 ＴＮＦの悪影響を制御する能力は、このような使用を必要とする哺乳動物にて ＴＮＦを阻害する化合物を使用することで促進される。ＴＮＦを過度および／ま たは未調整で産生することにより悪化または誘起されるＴＮＦ介在疾患の治療に おいて有用な化合物に対する要求が依然としてある。 発明の要約 本発明のある種の新規化合物は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ( Ｏ)ＮＲ₄(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_r Ｒ₆（ここに、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上 のフッ素で置換されている）であり； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルであり； Ｒ₆は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリー ル、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、イ ンダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、 テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もし くは２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキ ルまたは複素環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１ 個のエチル基または１個のヒドロキシル基で置換されている）であり； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆にお けるＲ₆はＨ以外の基であり； Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６ のアルキニルであり； Ｘは、独立して、ＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； Ｙは、独立して、ＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂は、独立して、ＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は、独立して、水素またはＸであり； Ｒ₂は、独立して、置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のフッ素で 置換されている−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され； ｓは０ないし４であり； Ｚは、独立して、Ｏ、ＮＲ₇、ＮＣＲ₄Ｒ₅Ｃ_2-6アルケニル、ＮＯＲ₁₄、ＮＯＲ₁₅ 、ＮＯＣＲ₄Ｒ₅Ｃ_2-6アルケニル、ＮＮＲ₄Ｒ₁₄、ＮＮＲ₄Ｒ₁₅、ＮＣＮ、ＮＮ Ｒ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄、ＮＮＲ₈Ｃ(Ｓ)ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｃ(ＣＮ)₂、ＣＲ₁₄ＣＮ、ＣＲ_{1 4} Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｃ(ＣＮ)ＮＯ₂、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉ 、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＲ₉、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄であるか、 または＝Ｚは２−（１,３−ジチアン）、２−（１,３−ジチオラン）、ジメチル チオケタール、ジエチルチオケタール、２−（１,３−ジオキソラン）、２−（ １,３−ジオキサン）、２−(１,３−オキサチオラン)、ジメチルケタールまたは ジエチルケタールであり； Ｒ₇は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂ま たはＣ_1-6アルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかま たは１ないし３個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそ れ以上置換されている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ( Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ(Ｃ Ｈ₂)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀ )ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣ Ｎ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、-ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉ 、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀またはＲ₁₃であ り； ｑは０、１または２であり； Ｒ₁₂は、独立して、Ｒ₁₃、(ＣＨ₂)_q、Ｃ_3-Ｃ₇シクロアルキル、（２−、３− または４−ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリ ル）、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２ −または３−チエニル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり； Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₉は、独立して、置換されていないかまたは１個ないし３個のフッ素で置換 されているＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀は、独立して、ＯＲ₈またはＲ₁₁であり； Ｒ₁₁は水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換さ れているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁が−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁である 場合、これらは窒素と一緒になって炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択さ れる少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成し； Ｒ₁₃は、独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリ ル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリ ジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルであり、これ ら複素環式環は、各々、炭素原子を介して連結し、それぞれ、置換されていない か、または１もしくは２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよく； Ｒ₁₄は、独立して水素またはＲ₇であるか；またはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄ である場合、これらは窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳか ら選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成 してもよく； Ｒ₁₅は、独立して、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇またはＳ(Ｏ)₂ ＮＲ₄Ｒ₁₄を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明の別の化合物は、式（II）： ［式中、 Ｒ₁は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ( Ｏ)ＮＲ₄(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_r Ｒ₆（ここに、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上 のフッ素で置換されている）であり； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルであり； Ｒ₆は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリー ル、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、イ ンダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、 テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もし くは２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキ ルまたは複素環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１ 個のエチル基または１個のヒドロキシル基で置換されている）であり； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆にお けるＲ₆はＨ以外の基であり； Ｘは、独立して、ＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； Ｙは、独立して、ＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂は、独立して、ＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は、独立して、水素またはＸであり； Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６ のアルキニルであり； Ｒ₂は、独立して、置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のフッ素で 置換されている−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され； ｓは０ないし４であり； Ｚ'は、独立して、Ｃ(Ｙ')Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄、Ｃ(Ｙ')ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ₁₀ )ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＮ、Ｃ(ＮＯＲ₈)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、 Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＯＲ₁₄)Ｒ₈、Ｃ(ＮＲ₈)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ₁₄) ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、（２−、４−または５− イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリ アゾリル［１,２,３］）、(３−または５−トリアゾリル[１,２,４])、（５−テ トラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または５ −イソキサゾリル）、(３−または５−オキサジアゾリル[１,２,４])、（２−オ キサジアゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２− 、４−または５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、 （２−、４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミダ ゾリジニル）であり、ここに複素環系はすべて置換されていないか、または１回 またはそれ以上の回数、Ｒ₇により置換されており； Ｙ'はＯまたはＳであり； Ｒ₇は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂ま たはＣ_1-6アルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかま たは１ないし３個のフッ素で置換されているＣ_1-2アルキルで１回またはそれ以 上置換されている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、−Ｓi(Ｒ₄)₃、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁ 、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−ＯＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ (Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ) Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−Ｎ Ｒ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、-ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ( Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀またはＲ₁₃であり； ｑは０、１または２であり； Ｒ₁₂は、独立して、Ｃ_3-Ｃ₇シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジ ル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル 、トリアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラ ニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニ ル、ナフチルまたはフェニルであり； Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₉は、独立して、置換されていないかまたは１個ないし３個のフッ素で置換 されているＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀は、独立して、ＯＲ₈またはＲ₁₁であり； Ｒ₁₁は、独立して水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ 素で置換されているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁が−ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁のようである場合、これらは窒素と一緒になって炭素または炭素とＯ、Ｎま たはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を 形成し； Ｒ₁₃は、独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリ ル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリ ジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルであり、これ ら複素環式環は、各々、炭素原子を介して連結し、それぞれ、置換されていない か、または１もしくは２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよく； Ｒ₁₄は、独立して水素またはＲ₇であるか；またはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄ のようである場合、これらは窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、Ｎまた はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環 を形成してもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明はまた、式（Ｉ）および（II）の化合物と、医薬上許容される担体また は希釈剤とからなる医薬組成物に関する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ IVの酵素活性（または触 媒活性）の媒介または阻害法であって、以下に示すように、有効量の式（Ｉ）お よび（II）の化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することからなる方法 に関する。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与するこ とからなる、アレルギー性および炎症性疾患の治療法を提供する。 本発明はまた、有効量の式（Ｉ）および（II）の化合物を、これを必要とする ヒトを含む哺乳動物に投与することからなる、喘息の治療法も提供する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害法であって、か かる治療を必要とする哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）および（II）の 化合物を投与することからなる方法に関する。この方法は、その治療に敏感に反 応するある種のＴＮＦ介在疾患の状態の予防的治療または予防に用いられる。 本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染したヒトの治療法であ って、このようなヒトにＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）および（II）の化合物 を投与することからなる方法に関する。 式（Ｉ）および（II）の化合物は、別のウイルス感染症の治療において有用で あり、このようなウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受 性であるかまたはin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する。 加えて、式（Ｉ）および（II）の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療 においても有用であり、このような酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュ レーションに対して感受性であるかまたはin vivoでＴＮＦ産生を惹起する。 発明の詳細な記載 本発明はまたこれを必要とする哺乳動物においてＰＤＥ IVの酵素活性（また は触媒活性）を媒介または阻害する方法およびこれを必要とする哺乳動物におい てＴＮＦ産生を阻害する方法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）および （II）の化合物を投与することからなる方法に関する。 ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、 蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫 、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋 または脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症 候群を含む、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有用である。 加えて、ＰＤＥ IV阻害剤は尿崩症ならびに鬱病および多梗塞痴呆等の中枢神経 系障害の治療においても有用である。 本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの であるか、または式（Ｉ）および（II）のＴＮＦ阻害剤により、直接または間接 的に複製が減少する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイルス は、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ) 、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペス種のウイルス、例えば、限定 されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含するが、これに 限定されない。 本発明は、さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳 動物の治療法であって、このような哺乳動物に有効なＴＮＦ抑制量の式（Ｉ）お よび（II）の化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明の化合物は、ＴＮＦ産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学的 処置に関連しても用いられる。動物における治療的または予防的処置を受けるＴ ＮＦ介在疾患は、前記のような症状、特にウイルス性感染症を包含する。このよ うなウイルスの例は、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または例えばウマ感染性 貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよび 他のレンチウイルスなどを含むレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定 されない。 本発明の化合物はまた、酵母および真菌が、ＴＮＦによるアップレギュレーシ ョンに対して感受性であるか、またはin vivoにおけるＴＮＦ産生を惹起する場 合、かかる酵母および真菌感染症の治療においても有用である。治療に関して好 ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加えて、式（Ｉ）および（II）の化合物は 、全身性酵母および真菌感染症について用いる他の医薬と組み合せて投与しても よい。真菌感染症について選択される医薬は、ポリマイシンＢなどのポリミキシ ンと称される化合物種、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよび ケトコナゾールなどのイミダゾールと称される化合物種；フルコナゾールおよび イトラナゾールなどのトリアゾールと称される化合物種；アンホテリシン、特に アンホテリシンＢおよびリポソーム性アンホテリシンＢと称される化合物種を包 含するが、これに限定されない。 式（Ｉ）および（II）の化合物はまた、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤 での治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）および（II）の化合物を投与 することによって、その毒性を阻害および／または軽減するために用いられる。 好ましくは、式（Ｉ）および（II）の化合物はアンホテリシン種の化合物、特に アンホテリシンＢの毒性を阻害または軽減するために投与される。 本明細書において用いる「Ｃ_1-3アルキル」、「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_1-6ア ルキル」または「アルキル」基なる語は、１ないし１０個の直鎖または分枝鎖の 両方の基を包含することを意味し、特に鎖長を限定しない限り、メチル、エチル 、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert −などを包含するが、これに限定されない。 「アルケニル」は、鎖長が限定されない限り、１ないし６個の炭素長の直鎖ま たは分枝鎖の両方を意味し、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プ ロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含するが、これに限定されない 。 「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、シクロプロ ピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの３な いし７個の炭素原子の基を意味する。 「アリール」または「アラルキル」は、特記しない限り、フェニル、ベンジル 、フェネチルまたはナフチルなどの６ないし１０個の炭素原子の芳香族環または 環系を意味する。好ましくは、アリールは単環、すなわち、フェニルである。ア ルキル鎖は炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖基の両方を包含することを意図 とする。 「ヘテロアリール」は１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族環系 、例えば、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル 、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチエニルを意味する。 「ハロ」はすべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨ ードを意味する。 「ＩＬ−１の産生の阻害」または「ＴＮＦの産生の阻害」は： ａ）単球またはマクロファージを含む（これに限定されない）全細胞による、 in vivoでのＩＬ−１の放出を阻害することによる、ヒトにおける、in vivoでの それぞれのＩＬ−１またはＴＮＦの過剰レベルを正常レベル以下に減少させるこ と； ｂ）ヒトにおける、in vivoでのそれぞれのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの翻 訳または転写レベルを正常レベル以下にダウンレギュレーションすること； または ｃ）翻訳後の事象としてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を抑制する ことでダウンレギュレーションすること を意味する。 「ＴＮＦ介在疾患または病状」なる語は、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自体を産生す るか、または限定されるものではないが、ＩＬ−１またはＩＬ−６などの他のサ イトカインの放出を誘起するかのいずれかによって作用する、いずれの病状をも 意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要素であり、その産生および作用 がＴＮＦに対する応答として惹起または分泌される病状は、ＴＮＦを介在する症 状と考えられる。ＴＮＦ−β（また、リンホトキシンとして知られている）は、 ＴＮＦ−α（カヘクチンとしても知られている）と構造的に近似しており、それ ぞれが同様な生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ −αおよびＴＮＦ−βは共に本発明の化合物により阻害される。従って、本明細 書において、特記しないかぎり、それらを包括的に「ＴＮＦ」という。好ましく は、ＴＮＦ−αが阻害される。 「サイトカイン」は、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答におい て細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味 する。サイトカインは、どの細胞が産生するかにかかわらず、モノカインおよび リンホカインを包含するが、これに限定されない。 ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるために本発明により阻害されるサ イトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝 子発現および／または複製の開始および／または維持、および／または（ｂ）カ ヘキシーまたは筋肉衰退などのサイトカイン介在疾患に伴ういずれの問題にも関 連するサイトカインでなければならない。好ましくは、このサイトカインはＴＮ Ｆ−αである。 式（Ｉ）および（II）のすべての化合物は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒ トを含めた哺乳動物において、好ましくは、マクロファージ、単球またはマクロ ファージと単球によるＴＮＦの産生を阻害する方法において有用である。式（Ｉ ）および（II）のすべての化合物は、ＰＤＥ IVの酵素または触媒活性の阻害ま たは媒介法、およびこれにより媒介される症状の治療において有用である。 好ましい化合物は以下のとおりである： 式（Ｉ）および（II）の化合物に関してＲ₁が１またはそれ以上のハロゲンで 置換されたアルキルである場合、ハロゲンは好ましくはフッ素および塩素であり 、より好ましくは１またはそれ以上のフッ素で置換されたＣ_1-4アルキルである 。好ましいハロ置換アルキル鎖長は、１または２個の炭素原子であり、最も好ま しいのは−ＣＦ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃およ び−ＣＨ₂ＣＨＦ₂である。式（Ｉ）および（II）の化合物に関して好ましいＲ₁ 置換基は、ＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、置換されてい ないかまたはＯＨで置換されているＣ_4-6シクロアルキル、Ｃ_7-11ポリシクロア ルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン −３−イル、置換されていないかまたは１またはそれ以上のフッ素で置換されて いるベンジルもしくはＣ_1-2アルキル、−(ＣＨ₂)_1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃、 −(ＣＨ₂)_1-3Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃および−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨである。 Ｒ₁なる基が(ＣＲ₄Ｒ₅)である場合、Ｒ₄およびＲ₅なる基は独立して、水素ま たはアルキルである。これは、(ＣＲ₄Ｒ₅)_nまたは(ＣＲ₄Ｒ₅)_mのような個々のメ チレン単位が分枝することを可能とし、メチレン繰り返し単位が、各々、互いに 独立し、例えば、ｎが２である(ＣＲ₄Ｒ₅)_nは、例えば−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)−で ありうる。メチレン繰り返し単位または分枝状炭化水素の個々の水素原子は、置 換されていなくても、または互いに独立してフッ素で置換されていてもよく、例 えば、前記した好ましいＲ₁置換を得ることができる。 Ｒ₁がＣ_7-11のポリシクロアルキルである場合、例としては、ビシクロ［２.２ .１］−ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］−オクチル、ビシクロ［３.２.１］− オクチル、トリシクロ［５.２.１.０^2'6］デシル等が挙げられ、別の例は、サッ カ マノ（Saccamano）ら、ＷＯ８７／０６５７６（１９８７年１１月５日公開）に 記載されている。その全開示を出典明示により本明細書の一部とする。 好ましいＺ基はＯ、ＮＣＮ、ＮＲ₇、ＮＯＲ₁₄、ＮＯＲ₁₅、ＮＮＲ₄Ｒ₁₄、ＮＮ Ｒ₄Ｒ₁₅、Ｃ(ＣＮ)₂、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＲ₉、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈ 、ＣＲ₉Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、２−（１,３−ジチアン）、ジメチルチオケタール 、２−（１,３−ジオキソラン）またはジメチルケタールである。より好ましく は、Ｏ、ＮＲ₇、ＮＯＲ₁₄、ＮＯＲ₁₅および２−（１,３−ジオキソラン）である 。 式（Ｉ）および（II）に関して好ましいＸ基は、ＸがＹＲ₂、Ｙが酸素のもの である。式（Ｉ）および（II）に関して好ましいＸ₂基はＸ₂が酸素であるもので ある。式（Ｉ）および（II）に関して好ましいＸ₃基は、Ｘ₃が水素であるもので ある。好ましいＲ₂基は、可能ならば、置換されていないかあるいは１またはそ れ以上のハロゲンで置換されているＣ_1-2アルキルである。ハロゲン原子は、好 ましくは、フッ素および塩素、より好ましくはフッ素である。より好ましいＲ₂ 基は、Ｒ₂がメチル、またはフッ素置換アルキル、特にＣ_1-2アルキル、例えば− ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基のものである。ＣＨＦ₂およびＣＨ₃基 が最も好ましい。 Ｗは、好ましくは、炭素数３ないし５のアルキル、アルケニルまたはアルキニ ルであり、アルケニルまたはアルキニルである場合、１または２個の二重または 三重結合が存在する。最も好ましくはＷは１,３−ブタジイニルである。 Ｚ'は、好ましくは、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄である。 好ましいＲ₇基は、非置換または置換の−(ＣＨ₂)_1-2（シクロプロピル）、−( ＣＨ₂)_0-2（シクロブチル）、−(ＣＨ₂)_0-2（シクロペンチル）、−(ＣＨ₂)_0-2 （シクロヘキシル）、−(ＣＨ₂)_0-2(２−、３−または４−ピリジル）、(ＣＨ₂)_1-2 (２−イミダゾリル)、(ＣＨ₂)₂(４−モルホリニル)、(ＣＨ₂)₂(４−ピペラジ ニル)、(ＣＨ₂)_1-2(２−チエニル)、(ＣＨ₂)_1-2(４−チアゾリル）および(ＣＨ₂ )_0-2フェニルを包含する。 −ＮＲ₁₀Ｒ₁₁部分のＲ₁₀およびＲ₁₁がそれらが結合している窒素と一緒になっ て、置換されていないか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個 の別のヘテロ原子を含有する５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、１ −イミダゾリル、２−(Ｒ₈)−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−(Ｒ₈)− １−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−１−トリ アゾリル、５−(Ｒ₈)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−１−テトラゾリル、５− (Ｒ₈)−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニ ル、ピペラジニル、４−(Ｒ₈)−１−ピペラジニルまたはピロリル環を包含する が、これに限定されない。 −ＮＲ₈Ｒ₁₄部分のＲ₈およびＲ₁₄がそれらが結合している窒素と一緒になって 、置換されていないか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の 別のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、 １−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、１ −テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリ ル環を包含するが、これに限定されない。各環は、可能ならば、さらに可能な窒 素または炭素上で式（Ｉ）および（II）について本明細書中で記載したようにＲ₇ 基で置換されていてもよい。このような炭素置換の例は、２−(Ｒ₇)−１−イミ ダゾリル、４−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、３− (Ｒ₇)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、５−(Ｒ₇)−１−ピラゾ リル、４−(Ｒ₇)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−２−トリアゾリル、４−(Ｒ₇ )−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−１−テトラ ゾリル、および５−(Ｒ₇)−２−テトラゾリルを包含するが、これに限定されな い。Ｒ₇による可能な窒素置換は、１−(Ｒ₇)−２−テトラゾリル、２−(Ｒ₇)− １−テトラゾリル、４−(Ｒ₇)−１−ピペラジニルを包含するが、これらに限定 されない。可能ならば、該環はＲ₇で１回またはそれ以上の回数置換されてもよ い。 複素環式環を含むＮＲ₈Ｒ₁₄について好ましい基は、５−(Ｒ₁₄)−１−テトラ ゾリル、２−(Ｒ₁₄)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ₁₄)−２−テトラゾリル、４− (Ｒ₁₄)−１−ピペラジニルまたは４−(Ｒ₁₅)−１−ピペラジニルである。 Ｒ₁₃について好ましい環は、(２−、４−または５−イミダゾリル)、(３−、 ４−または５−ピラゾリル)、(４−または５−トリアゾリル［１,２,３］)、(３ −または５−トリアゾリル［１,２,４］)、(５−テトラゾリル)、(２−、４−ま たは５−オキサゾリル)、(３−、４−または５−イソキサゾリル)、(３−または ５−オキサジアゾリル［１,２,４］)、(２−オキサジアゾリル［１,３,４］)、( ２−チアジアゾリル［１,３,４］)、(２−、４−または５−チアゾリル)、(２− 、４−または５−オキサゾリジニル)、(２−、４−または５−チアゾリジニル) または(２−、４−または５−イミダゾリジニル)を包含する。 Ｒ₇基が、置換されていないか、またはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリルまたはチアゾリルなどの複素環式環で置換されている場合、 複素環式環それ自体は、置換されていないか、または１−(Ｒ₈)−２−イミダゾ リル、１−(Ｒ₈)−４−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−５−イミダゾリル、１−(Ｒ₈ )−３−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−４−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−５−ピラゾリル 、１−(Ｒ₈)−４−トリアゾリルまたは１−(Ｒ₈)−５−トリアゾリルなど、可能 な窒素または炭素原子上でＲ₈により置換されていてもよい。可能ならば、環は １回またはそれ以上Ｒ₈により置換されていてもよい。 Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、−Ｃ_4-6シク ロアルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、(３−または４−シクロペンテニ ル)、置換されていないかまたは１またはそれ以上のフッ素で置換されているベ ンジルまたはＣ_1-2アルキルおよび−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨであり；Ｒ₂がメチルまたは フッ素置換アルキルであり；ＸがＹＲ₂である式（Ｉ）および（II）の化合物が 好ましい。 最も好ましいのは、Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−３−ヒドロキ シシクロプロピル、シクロペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；ＸがＹＲ₂で あり；Ｙが酸素であり；Ｘ₂が酸素であり；Ｘ₃が水素であり；Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまた はメチルである化合物である。 本明細書にて詳しく説明されている化合物は、 １,４−ビス−｛［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキサン−１−オン］−４−イル｝ブタ−１,３−ジイン、および １,４−ビス−（４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］ シクロヘキサン−１−オン−４−イル）ブタン である。 式（Ｉ）および（II）の化合物のうちいくつかはラセミ体および光学活性な形 態の両方で存在してもよく；またいくつかは個々の物理的および生物学的性質を 有する個々のジアステレオマー形態で存在してもよいと考えられる。これらの化 合物はすべて本発明の範囲内にあると考えられる。 式（Ｉ）または（II）の化合物は互変異性体の形態、例えばエノール形にて存 在してもよい。これは、＝Ｏがシクロヘキサン環に対して環外（または （ここに、シクロヘキサン環は１−２位で不飽和であり、 であり、Ｒが式（Ｉ）にてＺであることで表される。環外形における環の２−位 もまた、式（Ｉ）の化合物にあるように置換（Ｒ）できることがわかるでろう。 医薬上許容される塩は標準的方法で調製される。適当な溶媒中に溶解させた親 化合物を、塩基の酸付加塩の場合には過剰の有機または無機酸で処理し、また分 子が例えばＣＯＯＨを有する場合には過剰の有機または無機塩基で処理する。 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、一定量の式（Ｉ）および（ II）の化合物とからなる。該化合物は、生理学的応答を起こす量で存在するか、 または意図する治療を行うために使用者が２またはそれ以上の単位を摂取する必 要があるようなより少ない量で存在しうる。これらの組成物は、固体、液体また は気体の形態として形成しうる。あるいはこれら３種の形態のうちの一つを投与 時、例えば固体をエアロゾル手段でデリバーする場合、または液体をスプレーま たはエアロゾルでデリバーする場合のように別の形態に変換してもよい。 組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろん、例えば、非経口、局 所、経口または吸入によるか意図する投与経路に依存するであろう。 局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への適用に適したクリ ーム、軟膏、リニメント、ローション、ペースト、エアロゾルおよび滴剤の形態 である。 非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルなどの滅菌注射液あるいは水性ま たは非水性液体懸濁液の形態である。 経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、ペレット、トローチ 、ロゼンジ、シロップ、液体またはエマルジョンの形態である。 医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希 釈剤の例は、例えば、水性系の場合、水；非水性系の場合、エタノール、グリセ リン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油 、流動パラフィンおよびその水との混合物；固体系の場合、ラクトース、カオリ ンおよびマンニトール；エアロゾル系の場合、ジクロロジフルオロメタン、クロ ロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素を包含する。また、医薬担体または 希釈剤に加えて、本発明の組成物は、他の成分、例えば安定化剤、酸化防止剤、 保存料、滑沢剤、沈殿防止剤、粘度調整剤などを含んでもよい；ただし、添加成 分は本発明の組成物の治療作用に致命的影響を及ぼさないものとする。 このように記載されている医薬製剤は、薬剤師の通常の技術に従って、適宜、 所望の最終製品にされる。 これらの組成物中、担体または希釈剤の量は変わるが、好ましくは活性成分の 懸濁液または溶液の大部分である。希釈剤が固体である場合、これは固体活性成 分より少ないか、または同量、あるいはより多い量で存在しうる。 通常、式Ｉの化合物は、非毒性量の、ロイコトリエンが要因である疾患の徴候 を阻害するのに十分な量を含有してなる組成物にて対象に投与される。局所処方 剤は、約０.０１ないし５.０重量％の活性成分を含み、必要に応じて患部に予防 または治療剤として塗布する。経口、または他の摂取または注射処方として用い る場合、組成物の投与量は、各投与について５０ｍｇないし１０００ｍｇの範囲 の活性成分から選択される。簡便のために、等用量を１日に１ないし５回投与し 、日用量を約５０ｍｇないし約５０００ｍｇから選択する。 これらの化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用は 考えられない。 調製法 原文記載による合成スキーム 式（Ｉ）および（II）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジインであり、Ａ およびＢが式（Ｉ）および（II）に関して定義されているＺであるか、またはＺ に変換可能な基である）は、例えば、ＥglingtonおよびＧalbraithの方法（Ｊ. Ｃhem.Ｓoc.，1959，889）にあるように、酢酸銅のような適当な金属塩を用い、 ＤＭＦまたはピリジンあるいはピリジン／メタノール／水のような組み合わせ中 、式１−スキーム１の分子を、式２−スキーム１の分子とカップリングさせ、式３−スキーム１ の化合物を得ることからなる、本明細書に開示の方法により製造 できる。式１−スキーム１と２−スキーム１の化合物は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／Ｕ Ｓ９３／０２３２５またはＰＣＴ／ＵＳ９３／０１９９０（各々、ＷＯ９３／１ ９７５０およびＷＯ９３／１９７４８）に記載の方法により製造できる。 式（Ｉ）および（II）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジインであり、Ｚ は式（Ｉ）に関して定義されているＺであるか、またはＺに変換可能な基である ）の式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｗは完全に飽和した炭化水素鎖（すなわち、ｎ −ブチル））への還元は、Ｔedeschiの方法（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，1962，27，2398 ）に従って、例えばパラジウム金属を、あるいはＪutzの方法（Ｂer.，1958，91 ，1867）またはＳuzukiおよびＫurosawaの方法（Ｃhem.Ｌett.，1980，1177）に 従って酸化白金を用いて達成してもよい。式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｗは１, ３−ブタジエンである）を得るために、式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｗは１,３ −ブタジインであり、Ｚが式（Ｉ）に関して定義されているＺであるか、または Ｚに変換可能な基である）の還元は、例えば、ＺweifelおよびＰolstonのホウ水 素化−プロトノリシス法（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，1970，92，4068）または、例え ば、Ｚweifelらのヒドロアルミニウム化−プロトノリシス法（Ｓynthesis，1977 ，52）を用いて達成できる。 式（Ｉ）の化合物のＺ基の正確な性質に応じて、そのＺ基は、例えば、式（Ｉ ）の化合物（ここに、＝Ｚはジメチルケタールまたは２−（１,３−ジオキソラ ン）である）のように、本明細書に記載のカップリングおよび／または還元工程 の間、保護を必要とするかもしれず、つづいて脱保護し、ついで同時係属中の米 国特許出願０７／８６２０８３、０７／９６８７５３、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１ ９９０およびＰＣＴ／ＵＳ９３／０２３２５および１９９３年３月５日の出願（ ＷＩＰＯ公開番号ＷＯ９３／１９７４８）に記載の合成方法によって反応させ、 式（Ｉ）の化合物を得てもよい；かかる保護基は当業者に周知である。（Ｇreen e,Ｔ.およびＷuts,Ｐ.Ｇ.Ｍ.，Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis， ２nd Ｅd.，Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎew Ｙork，1991を参照のこと）。 式（II）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジインであり、Ｚ'が式（II）に 関して定義されているＺ'であるか、またはＺ'に変換可能な基である）は、例え ば、ＥglingtonおよびＧalbraithの方法（Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.，1959，889）にある ように、酢酸銅のような適当な金属塩を用い、ＤＭＦまたはピリジンあるいはピ リジン／メタノール／水のような組み合わせ中、式１−スキーム２の分子を、式２−スキーム１ の分子とカップリングさせ、式３−スキーム２の化合物を得るこ とからなる、本明細書に開示の方法により製造できる。ここでまた、出発物質は 、次のＰＣＴ出願：ＰＣＴ／ＵＳ９３／０２３２５またはＰＣＴ／ＵＳ９３／０ １９９０（各々、ＷＯ９３／１９７５０およびＷＯ９３／１９７４８）に記載の 方法により製造できる。 式（II）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジインである）の式（II）の化 合物（ここに、Ｗは完全に飽和した炭化水素鎖（すなわち、ｎ−ブチル））への 還元は、Ｔedeschiの方法（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，1962，27，2398）に従って、例え ばパラジウム金属を、あるいはＪutzの方法（Ｂer.，1958，91，1867）またはＳ uzukiおよびＫurosawaの方法（Ｃhem.Ｌett.，1980，1177）に従って酸化白金を 用いて達成してもよい。式（II）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジエンで ある）を得るために、式（II）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジインであ る）の還元は、例えば、ＺweifelおよびＰolstonのホウ水素化−プロトノリシス 法（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，1970，92，4068）または、例えば、Ｚweifelらのヒド ロアルミニウム化−プロトノリシス法（Ｓynthesis，1977，52）を用いて達成で きる。 式（II）の化合物のＺ'基の正確な性質に応じて、＝Ｏ基は、例えば、式（II ）の化合物（ここに、＝Ｏはジメチルケタールまたは２−（１,３−ジオキソラ ン）である）のように、本明細書に記載のカップリングおよび／または還元工程 の間、保護を必要とするかもしれず、つづいて脱保護し、ついで０７／８６２０ ８３、０７／９６８７５３、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１９９０およびＰＣＴ／ＵＳ ９３／０２３２５および１９９３年３月５日の出願（ＷＩＰＯ公開番号ＷＯ９３ ／１９７４８）に記載の合成方法によって反応させ、式（II）の化合物を得ても よい；同様に、Ｚ'基もカップリングおよび／または還元工程の間、保護を必要 とするかもしれず、つづいて脱保護し、式（II）の化合物を得る；かかる保護基 は当業者に周知である。（Ｇreene,Ｔ.およびＷuts,Ｐ.Ｇ.Ｍ.，Ｐrotecting Ｇ roupsin Ｏrganic Ｓynthesis，２nd Ｅd.，Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎew Ｙo rk，1991を参照のこと）。 別法として、式（II）の化合物（ここに、ＷおよびＺ'は、式（II）に関して 定義したＷおよびＺ'またはＷまたはＺ'に変換可能な基である）は、ＰＣＴ／Ｕ Ｓ９３／０１９９０および１９９３年３月５日の出願（ＷＩＰＯ公開番号ＷＯ９ ３／１９７４８）に記載の方法により、例えば、化合物１−スキーム３のような 式（Ｉ）の対応するケトンから製造してもよい。 式（Ｉ）および（II）の残りの化合物の製造は、前記した方法および実施例の 方法に類似する方法により達成することができる。 式（Ｉ）および（II）の化合物が個々の物理および生物学的特性を有する個々 のジアステレオマーの形態にて存在してもよく；かかる異性体が標準的クロマト グラフィー法により分離できることは明らかであろう。 実験例 実施例１ １,４−ビスー｛［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −１,１−（エチレンジオキシ）シクロヘキサン］−４−イル｝ブタ−１,３−ジ インの調製 １ａ）４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −１,１−（エチレンジオキシ）シクロヘキサン ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘキサン−１−オン（１.０ｇ、３.１９ミリモル、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９ ３／０１９９０および公開ＷＯ９３／１９７４８に記載の操作により製造）のベ ンゼン（２５ｍｌ）中溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）およびエチレ ングリコール（０.１８ｍｌ、３.１９ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲気下で 加熱還流した。その混合物よりＤean-Ｓtarkトラップを介して水を除去した。１ .５時間後、エーテル（２００ｍｌ）を加え、溶液を水性５％炭酸水素ナトリウ ムおよびブラインで洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、蒸発させて無色透明油を 得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣl₃）δ ７.０（ｍ,２Ｈ）、６.８５（ ｄ,Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ）、４.８（ｍ,１Ｈ）、４.０（ｍ,４Ｈ）、３.８５（s,３Ｈ ）、１.５８−２.２０（ｍ,１６Ｈ）。 １ｂ）４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１,１−（ エチレンジオキシ）−４−ホルミルシクロヘキサン 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１.０Ｍ、８.１３ｍｌ、８.１ ３ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、トルエン（２０ｍｌ）に溶かした４−シア ノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１,１−（エ チレンジオキシ）シクロヘキサン（１.１６ｇ、３.１９ミリモル）の溶液に滴下 した。室温で１８時間後、飽和水性亜硫酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）を加え 、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機抽出液をブラインで 洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：１ ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色透明油を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl₃）δ ９.３５（ｓ,１Ｈ）、６.８８（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、６.８０（ｓ,１Ｈ）、４.７３（ｍ,１Ｈ）、３.９５（ｍ,４Ｈ）、 ３.８５（ｓ,３Ｈ）、２.３３（ｍ,２Ｈ）、２.１０（ｍ,２Ｈ）、１.９９（ｍ, １２Ｈ）。 １ｃ）４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１,１−（ エチレンジオキシ）−４−エチニルシクロヘキサン 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かしたジメチル（ジアゾメチル）ホ スホネート（０.５１６ｇ、３.４４ミリモル、Ｓeyferth,Ｄ.；Ｍarmor,Ｒ.Ｓ. ；Ｈilbert,Ｐ.、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，1971，36（10），1379-1386にあるように製 造）の溶液を、カニューレを介して、−７８℃でアルゴン雰囲気下、乾燥テトラ ヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かしたカリウムｔ−ブトキシド（０.３８６ｇ、 ３.４ミリモル）の溶液に添加した。これに、４−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）−１,１−（エチレンジオキシ）−４−ホルミルシク ロヘキサン（０.６２ｇ、１.７２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ ｌ）中溶液を速やかに添加した。２時間後、反応物を室温に加温し、水を加え、 混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾 燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ ン：酢酸エチル（３：１）で溶出）に付して精製し、白色固体を得た；融点５３ .５−５５℃。 １ｄ）１,４−ビス−｛［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−１,１−（エチレンジオキシ）シクロヘキサン］−４−イル｝ブタ−１, ３−ジイン ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１,１−（エチ レンジオキシ）−４−エチニルシクロヘキサン（０.２０ｇ、０.５６ミリモル） を酢酸銅（II）（０.３３５ｇ、１.６８ミリモル）およびピリジン（５０ｍｌ） で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下で９０℃に加熱した。１時間後、ピリジン を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水性３Ｎ ＨＣｌで希釈した。水性相 をジクロロメタンで２回抽出し、合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ 硫酸マグネシウム）し、灰白色固体にまで蒸発させた。該固体を酢酸エチルに溶 かすことにより精製し、濾過し、ヘキサンでトリチュレーションして白色固体を 得た；融点１７３−１７４℃。 実施例２ １,４−ビス−｛［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） シクロヘキサン−１−オン］−４−イル｝ブタ−１,３−ジイン １,４−ビス−｛［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−１,１−（エチレンジオキシ）シクロヘキサン］−４−イル｝ブタ−１,３− ジイン（０.１７ｇ、０.２４ミリモル）のアセトン／水（４：１）（１０ｍｌ） 中懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０.０６ｇ、０.２４ミリモ ル）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で加熱還流した。１００時間後、アセト ンを蒸発させ、水を添加し、水性相をジクロロメタンで３回抽出した。合した有 機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、固体にまで蒸発させた。エーテル／ヘ キサン中で撹拌しながら精製し、白色固体を得た；融点１５４−１５５℃。 実施例３ １,４−ビス−｛［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −１,１−（エチレンジオキシ）シクロヘキサン］−４−イル｝ブタン アルゴン雰囲気下の炭素上パラジウム（１０％、３０ｍｇ）の乾燥テトラヒド ロフラン（５ｍｌ）中撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下の１,４−ビス−｛［４ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１,１−（エチレン ジオキシ）シクロヘキサン］−４−イル｝ブタ−１,３−ジイン（７５ｍｇ、０. １０６ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中溶液を加えた。容器を 、交互に、空にし、そしてバルーンから水素で３回満たし、２２時間撹拌した。 その懸濁液をアルゴンでパージし、セライトを介して濾過した。得られた溶液を 真空下で溶媒を除去し、標記化合物を無色油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（400ＭＨz ,ＣＤＣl₃）δ ６.７６（ｓ,３Ｈ）、４.８２（ｐ,１Ｈ）、３.９１（ｄｄ,Ｊ＝ ４.８Ｈ,Ｊ＝１６,４Ｈ）、３.８２（ｓ,３Ｈ）、２.０８（ｄ,ｂｒ,２Ｈ）、１ .８６（ｓ,ｂｒ,６Ｈ）、１.７−１.４７（ｍ,＋Ｈ₂Ｏ,１２Ｈ）、１.３２（ｓ, ｂｒ,２Ｈ）、０.７８（ｓ,ｂｒ,２Ｈ）。 実施例４ １,４−ビス−｛［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） シクロヘキサン−１−オン］−４−イル｝ブタン １,４−ビス−｛［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−１,１−（エチレンジオキシ）シクロヘキサン］−４−イル｝ブタン（０.０ ７ｇ、９８マイクロモル）のアセトン（６ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、 ｐ−トルエンスルホン酸（０.０７ｇ、３６８マイクロモル）の入った密封試験 管に入れ、７０℃で４時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を炭酸ナトリ ウム冷却水溶液と塩化メチレンの間に分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル：塩化メチレン （１％）に溶かし、シリカ上のクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン （４→８％）で溶出）に付して油状物を得、それをメタノールから結晶化して標 記化合物を白色固体として得た；融点１１８−１１９.５℃。元素分析：Ｃ₄₀Ｈ_{5 4} Ｏ₆として、計算値(％)：Ｃ,７６.１６；Ｈ,８.６３；測定値(％)：Ｃ,７５.８ ３；Ｈ,８.６２。 実用例 実施例Ａ ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）および（II）の化合物の 阻害効果 ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）および（II）の化合物 の阻害効果を、バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ ２（１９９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１ ９９０年１２月２７日）に記載されている方法により測定する。 実施例Ｂ 式（Ｉ）および（II）の化合物についてのin vivo ＴＮＦ活性を内毒素ショッ クの２種の実験モデルを用いて測定した。これらの実験モデルにおいて用いたプ ロトコル方法は、バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４ Ａ２（１９９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（ １９９０年１２月２７日）に記載されている。 本発明の実施例１の化合物は内毒素の注入により誘起されるＴＮＦの血清レベ ルの低下において正のin vivo応答を示した。 実施例Ｃ ＰＤＥイソ酵素の単離 式（Ｉ）および（II）の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性および選択性 は、５種の異なるＰＤＥイソ酵素を用いて決定できる。異なるイソ酵素の供給源 として用いられる組織は以下のとおりである：１）ＰＤＥ Ｉｂ、ブタ大動脈； ２）ＰＤＥ Ｉｃ、モルモット心臓；３）ＰＤＥ III、モルモット心臓；４）Ｐ ＤＥ IV、ヒト単球；および５）ＰＤＥ Ｖ（「Ｉａ」とも称される）、イヌ気管 。ＰＤＥ Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびIIIを標準的クロマトグラフィー技術を用いて 一部精製する［トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー（Cieslinski）、 モ レキュラ・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37：206-214、1990］。ＰＤ Ｅ IVをアニオン交換と、つづいてヘパリン−セファロースクロマトグラフィー を連続的に使用し、速度論的同一について精製する［トーフィー（Torphy）ら、 ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、267：179 8-1804、1992］。 ホスホジエステラーゼ活性を、トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー （Cieslinski）の方法［モレキュラ・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37 ：206-214、1990］に記載されているように分析する。式（Ｉ）および（II）の 本明細書に記載した実施例の化合物についてナノモルないしμＭの範囲の正のＩ Ｃ₅₀が測定されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 317/72 Ｃ０７Ｄ 317/72 (72)発明者 カーピンスキー，ジョゼフ・エム アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州 ポッツタウン、ノース・シャーロット・ス トリート 308番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ( Ｏ)ＮＲ₄(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_r Ｒ₆（ここに、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上 のフッ素で置換されている）であり； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリー ル、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、イ ンダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、 テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もし くは２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキ ルまたは複素環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１ 個のエチル基または１個のヒドロキシル基で置換されている）であり； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆にお けるＲ₆はＨ以外の基であり； Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６ のアルキニルであり； Ｘは、独立して、ＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； Ｙは、独立して、ＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂は、独立して、ＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は、独立して、水素またはＸであり； Ｒ₂は、独立して、置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のフッ素で 置換されている−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され； ｓは０ないし４であり； Ｚは、独立して、Ｏ、ＮＲ₇、ＮＣＲ₄Ｒ₅Ｃ_2-6アルケニル、ＮＯＲ₁₄、ＮＯＲ₁₅ 、ＮＯＣＲ₄Ｒ₅Ｃ_2-6アルケニル、ＮＮＲ₄Ｒ₁₄、ＮＮＲ₄Ｒ₁₅、ＮＣＮ、ＮＮ Ｒ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄、ＮＮＲ₈Ｃ(Ｓ)ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｃ(ＣＮ)₂、ＣＲ₁₄ＣＮ、ＣＲ_{1 4} Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｃ(ＣＮ)ＮＯ₂、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉ 、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＲ₉、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄であるか、 または＝Ｚは２−（１,３−ジチアン）、２−（１,３−ジチオラン）、ジメチル チオケタール、ジエチルチオケタール、２−（１,３−ジオキソラン）、２ −（１,３−ジオキサン）、２−(１,３−オキサチオラン)、ジメチルケタールま たはジエチルケタールであり； Ｒ₇は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂ま たはＣ_1-6アルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかま たは１ないし３個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそ れ以上置換されている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ( Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ(Ｃ Ｈ₂)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀ )ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣ Ｎ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、-ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉ 、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀またはＲ₁₃であ り； ｑは０、１または２であり； Ｒ₁₂は、独立して、Ｒ₁₃、(ＣＨ₂)_q、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、（２−、３− または４−ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリ ル）、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２ −または３−チエニル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり； Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₉は、独立して、置換されていないかまたは１個ないし３個のフッ素で置換 されているＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀は、独立して、ＯＲ₈またはＲ₁₁であり； Ｒ₁₁は、独立して、水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフ ッ素で置換されているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁が−ＮＲ_{1 0} Ｒ₁₁である場合、これらは窒素と一緒になって炭素または炭素とＯ、Ｎまたは Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成 し； Ｒ₁₃は、独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリ ル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリ ジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルであり、これ ら複素環式環は、各々、炭素原子を介して連結し、それぞれ、置換されていない か、または１もしくは２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよく； Ｒ₁₄は、独立して水素またはＲ₇であるか；またはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄ である場合、これらは窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳか ら選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成 してもよく； Ｒ₁₅は、独立して、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇またはＳ(Ｏ)₂ ＮＲ₄Ｒ₁₄を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．式（II）： ［式中、 Ｒ₁は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ( Ｏ)ＮＲ₄(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_r Ｒ₆（ここに、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上 のフッ素で置換されている）であり； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリー ル、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、イ ンダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、 テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もし くは２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキ ルまたは複素環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１ 個のエチル基または１個のヒドロキシル基で置換されている）であり； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆にお けるＲ₆はＨ以外の基であり； Ｘは、独立して、ＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； Ｙは、独立して、ＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂は、独立して、ＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は、独立して、水素またはＸであり； Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６ のアルキニルであり； Ｒ₂は、独立して、置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のフッ素で 置換されている−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され； ｓは０ないし４であり； Ｚ'は、独立して、Ｃ(Ｙ')Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄、Ｃ(Ｙ')ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ₁₀ )ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＮ、Ｃ(ＮＯＲ₈)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ) ＮＲ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＯＲ₁₄)Ｒ₈、Ｃ(ＮＲ₈)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ₁₄)ＮＲ₈Ｒ₈ 、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、（２−、４−または５−イミダゾ リル）、（３−、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル ［１,２,３］）、（３−または５−トリアゾリル[１,２,４]）、（５−テトラゾ リル）、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または５−イソ キサゾリル）、（３−または５−オキサジアゾリル[１,２,４]）、（２−オキサ ジアゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２−、４ −または５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２ −、４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミダゾリ ジニル）であり、ここに複素環系はすべて置換されていないか、または１回また はそれ以上の回数、Ｒ₇により置換されており； Ｙ'はＯまたはＳであり； Ｒ₇は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂ま たはＣ_1-6アルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかま たは１ないし３個のフッ素で置換されているＣ_1-2アルキルで１回またはそれ以 上の回数置換されている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、−Ｓｉ(Ｒ₄)₃、− ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−ＯＲ₈、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀ Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉ 、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、-ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀ Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀またはＲ₁₃であり； ｑは０、１または２であり； Ｒ₁₂は、独立して、Ｃ_3-Ｃ₇シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジ ル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル 、トリアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラ ニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニ ル、ナフチルまたはフェニルであり； Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₉は、独立して、置換されていないかまたは１個ないし３個のフッ素で置換 されているＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀は、独立して、ＯＲ₈またはＲ₁₁であり； Ｒ₁₁は、独立して水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ 素で置換されているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁が−ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁のような場合、これらは窒素と一緒になって炭素または炭素とＯ、Ｎまたは Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成 し； Ｒ₁₃は、独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリ ル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリ ジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルであり、これ ら複素環式環は、各々、炭素原子を介して連結し、それぞれ、置換されていない か、または１もしくは２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよく； Ｒ₁₄は、独立して水素またはＲ₇であるか；またはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄ のような場合、これらは窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳ から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形 成してもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ３．Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−３−ヒドロキシシクロプロピ ル、シクロペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙが酸素 であり；Ｘ₂が酸素であり；Ｘ₃が水素であり；Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルである 請求項１記載の化合物。 ４． １,４−ビス−｛［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキサン−１−オン］−４−イル｝ブタ−１,３−ジイン、または １,４−ビス−（４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］ シクロヘキサン−１−オン−４−イル）ブタン である請求項３記載の化合物。 ５．請求項１の式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体または希釈体とを 含有してなる医薬上許容される組成物。 ６．アレルギー性および炎症性疾患の治療を必要とするヒトを包含する哺乳動 物に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を単独でまたは医薬上許容さ れる賦形剤と混合して投与することからなるアレルギー性および炎症性疾患の治 療法。