CZ399497A3 - Způsob přípravy enantiomerních forem kyseliny aminoalkylaminofenylpropanové - Google Patents
Způsob přípravy enantiomerních forem kyseliny aminoalkylaminofenylpropanové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ399497A3 CZ399497A3 CZ973994A CZ399497A CZ399497A3 CZ 399497 A3 CZ399497 A3 CZ 399497A3 CZ 973994 A CZ973994 A CZ 973994A CZ 399497 A CZ399497 A CZ 399497A CZ 399497 A3 CZ399497 A3 CZ 399497A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- temperature
- acid
- propanoic acid
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- PCOXSOQWQVRJCH-RIECGXCRSA-N efepristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(NC)=CC=2)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O PCOXSOQWQVRJCH-RIECGXCRSA-N 0.000 claims description 3
- PCOXSOQWQVRJCH-UHFFFAOYSA-N vernamycin-Bbeta Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(NC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O PCOXSOQWQVRJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 abstract description 2
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XWDFHSRKLQGCDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-(methylamino)phenyl]propanoic acid Chemical compound CNC1=CC=C(CC(N)C(O)=O)C=C1 XWDFHSRKLQGCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N N-[(3S,6S,12R,15S,16R,19S,22S)-3-benzyl-12-ethyl-4,16-dimethyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20-pentazatricyclo[20.4.0.06,10]hexacosan-15-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (10R,11R,12E,17E,19E,21S)-21-hydroxy-11,19-dimethyl-10-propan-2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.03,7]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8,14,23-tetrone Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c2coc(CC(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@H]1C)n2.CC[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CC(=O)CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)c1ccccc1 MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 108010079780 Pristinamycin Proteins 0.000 description 5
- RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CCN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003961 pristinamycin Drugs 0.000 description 5
- DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N pristinamycin-IIA Natural products CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@@H]1C)n3 DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N 0.000 description 5
- JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N pristinamycin-IIB Natural products CC(C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@H]1C)n3 JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N 0.000 description 5
- SOPVYCYKWGPONA-JTQLQIEISA-N (s)-2-acetamido-3-(4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SOPVYCYKWGPONA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- -1 diethyl p-dimethylaminobenzyl N-acetylaminomalonate Chemical compound 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RMDCQYXPROSOHG-SFHVURJKSA-N (2s)-2-acetamido-3-[4-[benzyl(methyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C[C@H](NC(C)=O)C(O)=O)C=CC=1N(C)CC1=CC=CC=C1 RMDCQYXPROSOHG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- JUBCAZDWJBTJFN-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JUBCAZDWJBTJFN-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWJSIPHDEYGUGK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopropyl)-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(CC(C)N)C=C1 WWJSIPHDEYGUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- XWDFHSRKLQGCDB-VIFPVBQESA-N 4-methylamino-L-phenylalanine zwitterion Chemical compound CNC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 XWDFHSRKLQGCDB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBQJSKKFNMDLON-UHFFFAOYSA-N N-acetylphenylalanine Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CBQJSKKFNMDLON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010063479 Streptogramin Group B Proteins 0.000 description 2
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- DNSLMVHBZCGJNH-NSHDSACASA-N methyl (2s)-2-acetamido-3-(4-aminophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CC1=CC=C(N)C=C1 DNSLMVHBZCGJNH-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKFDLTUQECTGCJ-WWPIYYJJSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(methylamino)phenyl]propanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 MKFDLTUQECTGCJ-WWPIYYJJSA-N 0.000 description 1
- AMLDZYCRKRBTAA-UHFFFAOYSA-N 10,29-diphenyl-12,15,18,21,24,27-hexaoxapentacyclo[26.8.0.02,11.03,8.031,36]hexatriaconta-1(28),2(11),3,5,7,9,29,31,33,35-decaene Chemical compound O1CCOCCOCCOCCOCCOC2=C(C=3C=CC=CC=3)C=C3C=CC=CC3=C2C(C2=CC=CC=C2C=2)=C1C=2C1=CC=CC=C1 AMLDZYCRKRBTAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTLQFNPZWCRAIP-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl 2-phenylheptanoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+](CC)CCCOC(=O)C(CCCCC)C1=CC=CC=C1 UTLQFNPZWCRAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- YRAVITSOBJXBTG-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C=1C=C(CC(NC(C)=O)C(O)=O)C=CC=1N(C)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(CC(NC(C)=O)C(O)=O)C=CC=1N(C)CC1=CC=CC=C1 YRAVITSOBJXBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710167853 N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 1
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012499 inoculation medium Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003842 virginiamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy enantiomerní formy kyseliny 2-amino-3-(4-alkylaminofenyl)propanové obecného vzorce I
ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, a její soli.
Dosavadní stav techniky
Příprava kyseliny 2-amino-3-(4-methylaminofenyl)propanové konfigurace (2S) byla popsána v patentové přihlášce WO 94/08014 a spočívá v působení N-methyltransferázy na p-amino(L)-fenylalanin. Tato příprava však nebyla průmyslově využita vzhledem k dosaženým velmi nízkým výtěžkům.
Příprava racemické kyseliny 2-amino-3-(4-methylam.inofenyl)propanové byla popsána B.L.Moldaver-em a Z.V.Pushkarevou v Chem.Abstr.,55, 22226g. Je známo , že specifičnost této reakce nezaručuje výrobu N-monomethylované sloučeniny (při syntéze diethyl-p-dimethylaminobenzyl-N-acetylaminomalonátu lze po krystalizaci pozorovat přítomnost směsi p-aminofenylalaninu a jeho mono- a dimethylovaného derivátu v matečném • » ···( « ·« ·· « ·
krystalizačním louhu). Příprava kyseliny 2-amino-3-(4-methylaminofenyl)propanové v racemické formě byla rovněž popsána v Chem.Abstr.,53(13), 12202g.
Nyní bylo zjištěno, že enantiomerní formy této kyseliny mohou být připraveny přímo z (L)-fenylalaninů nebo (D)— fenylalaninů a to podle toho, zda je žádoucí připravit formu (S) resp. (R) uvedené kyseliny, přičemž se dosahuje vysokých výtěžků a dobré kvality produktu.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu se (L) — nebo (D)-fenylalanin, jehož aminová funkce je případně chráněná, nitruje, načež se nitro-skupina získaného 4-nitrofenylalaninu obecného vzorce II
ve kterém R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, převede po zajištění ochrany (v případě, že R znamená atom vodíku) aminové funkce fenylalaninů na alkylaminovou skupinu.
Uvedená nitrace se provede za použití kyseliny dusičné v prostředí kyseliny sírové při teplotě -10 až -20 °C.
Ochrana amino-funkce se provede známými postupy ochrannou skupinou R, jejíž zavedení a odštěpení nepříznivě neovlivní zbytek molekuly. Zejména se použijí metody popsané T.W.Greenem v Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley-Interscience Publication (1981) nebo Mc Omie-m v Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (1973). Výhodně se aminoSUBSTITUTE SHEET • · • · • · · ·
funkce chrání ve formě amidu skupinou R znamenající acylovou skupinu, zejména acetylovou skupinu, anebo se amino-skupina chrání ve formě karbamátu skupinou R znamenající alkyloxykarbonylovou skupinu.
Převedení nitro-skupiny na alkylamino-skupinu se provádí alkylační redukcí, když skupina Alk znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, anebo redukcí, formylací získaného aminu a následnou redukcí formylamino-skupiny, když skupina Alk znamená methylovou skupinu.
Uvedená alkylační redukce se provádí hydrogenaci pod tlakem vodíku a v přítomnosti Raneyova niklu, přičemž se reakce provádí v methanolu, při teplotě mezi 20 a 40 °C a za tlaku mezi 100 a 200 kPa.
Uvedená alkylace se provádí pod tlakem vodíku přidáním benzaldehydu a potom formaldehydu v případě, že Alk znamená methylovou skupinu, nebo ethanalu v případě, že Alk znamená ethylovou skupinu.
Odstranění ochranné skupiny amino-funkce a odstranění benzylové skupiny se provádí postupně. V případě, že ochrannou skupinou amino-funkce je acetylová skupina, potom se odstranění ochranné skupiny provádí ve vodném kyselém prostředí, zejména v prostředí kyseliny chlorovodíkové. V případě, že Alk znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, potom se odstranění benzylové skupiny provádí hydrogenaci ve vodíkové atmosféře v přítomnosti palladia na aktivním uhlí ve vodně kyselém prostředí při teplotě mezi 50 a 60 °C a tlaku mezi 100 a 200 kPa.
V tomto případě se získá fenylalaninový derivát obecného vzorce I ve formě soli. Tento derivát může být případně ze soli uvolněn obvyklými postupy, které nežádoucím způsobem neovlivní zbytek molekuly.
V případě, že má být získán fenylalaninový derivát obecného vzorce I, ve kterém Alk znamená methylovou skupinu, redukcí a potom formylací, provádí se redukce nitro-skupiny na
4-nitrofenylalanin obecného vzorce II, jehož amino-funkce je chráněna skupinou R a jehož kyselá funkce byla předběžně chráněna, v redukčním prostředí, jako například působením zinku a chloridu amonného ve směsi methanolu a vody. Formylace získaného aminu se provádí kyselinou mravenčí za použiti obvyklých metod vhodných pro konverzi kyseliny na amin a nepříznivě neovlivňujících zbytek molekuly. Zejména se pracuje tetrahydrofuranu při teplotě mezi 0 a 25 °C. Redukce takto získaného formylaminového zbytku se výhodně provádí za použití boranů. Takto se například použije boranmethylsulfid v tetrahydrofuranu při teplotě nižší než 25 °C.
Ochrana aminu se provádí výše popsaným způsobem. Ochrana karboxylové funkce se provádí známými metodami, které nepříznivě neovlivňují zbytek molekuly, zejména esterifikací. Odstranění ochranné skupiny amino-funkce a ochranné skupiny kyselinové funkce se provádějí současně v kyselém vodném prostředí, zejména v prostředí kyseliny chlorovodíkové.
Sloučenina obecného vzorce I může být případně přečištěna fyzikálními metodami, mezi které patří krystalizace nebo chromatografie.
Sloučenina připravená způsobem podle vynálézu může být získána přímo ve formě soli nebo může být převedena na adiční sůl s kyselinami, na kovovou sůl nebo na adiční sůl s dusíkatými bázemi o sobě známými metodami. Tyto soli mohou být například získány působením kovové báze (například odvozené od alkalických kovů nebo od kovů alkalických zemin), amoniaku nebo aminu na sloučeninu podle vynálezu v příslušném rozpouštědle, jakým je alkohol, ether nebo voda, nebo výměnnou reakcí se solí organické kyseliny. Vytvořená sůl se po případném zahuštění vyloučí ve formě sraženiny, která se oddělí filtrací dekantaci nebo lyofilizací.
Jako příklady uvedených solí mohou být uvedeny soli s alkalickými kovy (sodíkem, draslíkem, lithiem) nebo s kovy alkalických zemin (hořčíkem nebo vápníkem), amonná sůl, soli • · · · • · · · · · dusíkatých bází (odvozené od ethanolaminu, diethanolaminu, trimethylaminu, triethylaminu, methylaminu, propylaminu, diisopropylaminu, Ν,Ν-dimethylethanolaminu, benzylaminu, dicyklohexylaminu, N-benzylfenethylaminu, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, difenylendiaminu, benzhydrylaminu, chininu, cholinu, argininu, lysinu, leucinu, dibenzylaminu), jakož i adiční soli s minerálními kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) nebo organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, ma* leáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, isethionáty, vínany, acetáty, propionáty, citrany, nebo se substitučními deriváty těchto sloučenin).
Enantiomerní forma kyseliny 2-amino-3-(4-alkylaminofenyl)propanové připravená způsobem podle vynálezu může být vhodná pro chemickou syntézu. Zejména může být použita při přípravě biologicky aktivních produktů a zejména derivátů synergistinů, jakým je pristinamycin IB nebo odpovídající ethylaminový derivát, přičemž se vychází z kmene produkčních mikroorganismů produkujících streptograminy, které mají alespoň jednu genetickou modifikaci ovlivňující biosyntézu prekurzorů streptograminů skupiny B. Uvedený mutantní kmen se kultivuje v adekvátním kultivačním prostředí komplementovaném sloučeninou připravenou způsobem podle vynálezu ve funkcí původního prekurzoru, který je jiný než prekurzor, jehož biosyntéza je alterována.
Použitými kmeny jsou mutované přirozené produkční kmeny streptograminů (pristinamycin, virginiamycin ...). Tyto mutantní kmeny mají zejména jednu nebo několik genetických modifikací v úrovni alespoň jednoho z jejich genů uplatňujících se při biosyntéze prekurzorů streptograminů skupiny B. Tato modifikace nebo tyto modifikace ovlivňují expresi uvedeného genu, tj. činí tento gen a případně některý další z genů uplatňujících se při biosyntéze uvedených prekurzorů částečně nebo zcela neschopným kodovat přirozený enzym implikovaný v biosyntéze alespoň jednoho prekurzorů.
V následující části popisu bude způsob podle vynálezu blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, • · • · · · přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neovlivňují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K suspenzi 200 g (L)-fenylalaninu v 1600 cm vody o teplotě 20 °C se za míchání přidá 340 cín triethylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 30 minut až do úplného rozpuštění pevného podílu, načež se ochladí na teplotu 5 °C. K získanému roztoku se přidá 126 cn? anhydridu kyseliny octové, přičemž tento přídavek se provede po kapkách a interní teplota se udržuje v blízkosti 5 °C. Po ukončení přídavku se reakční směs udržuje na teplotě 5 °C po dobu jedné hodiny, načež se ochladí na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se potom po kapkách přidá 200 cn? 36% roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž se udržuje teplota blízká 0 °C. Po ukončení přídavku se suspenze míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, načež se zfiltruje. Získaná bílá sraženina se promyje 400 cm vody, odstředí a potom vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C.
Takto se získá 227 g kyseliny 2-acetamido-3-fenylpropanové s konfigurací (2S) ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 160 °C.
Příprava kyseliny (2S)-2-acetamino-3-(4-nitrofenyl)propanové
K míchanému roztoku 32,0 g kyseliny 2-acetamido-3-fenylpropanové konfigurace (2S) ve 46,1 cm 90% kyseliny sírové, ochlazenému na teplotu -15 °C, se po kapkách přidá 6,4 cm^
100% kyseliny dusičné, přičemž se udržuje teplota směsi blízká -15 °C. Po ukončení přídavku se roztok udržuje na teplotě
-15 °C ještě po dobu jedné hodiny, načež se ohřeje na teplotu °C a při této teplotě se přidá 70,4 cn? vody. Po ukončení • ·» · ·. ·· • · · · .... · • · · · · · . . · · » ......
... · · · » · · ·· ·· · přídavku vody se vodný roztok ponechá vychladnout na teplotu blízkou 20 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje, dvakrát promyje 32 cm vody, odstředí a potom vysuší za smzeneho tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C.
Takto se získá 18,2 kyseliny (2S)-2-acetamido-3-(4-nitrofenyl)propanové ve formě pevného bílého produktu, který se rozkládá při teplotě 191 °C.
Příprava dihydrochloridu kyseliny (2S)-2-(acetamido-3-(4-(Nmethylbenzylamino)fenyl)propanové
K 5,50 g Raneyova niklu se při teplotě 20 °C a za míchání přidá roztok 5,00 g kyseliny (2)-2-acetamido-3-(4-nitrofe3 nyl)propanové ve 100 cm methanolu. Takto získaný roztok se třikrát propláchne dusíkem a potom ještě třikrát vodíkem, načež se uloží pod vodíkovou atmosféru při tlaku vodíku 100 kPa a hydrogenuje se za intenzivního míchání a při teplotě blízké 30 °C po dobu 2,5 hodiny. K roztoku přivedenému na teplotu 25 °C se po kapkách přidá 2,90 cín benzaldehydu. Reakční směs se udržuje za míchání a pod tlakem vodíku 100 kPa po dobu 2 hodin, načež se k ní prida 1,65 cm 35% vodného roztoku formaldehydu. V míchání pod vodíkovou atmosférou se pokračuje ještě po dobu dvou hodin, načež se roztok propláchne dusíkem, zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek clarcel a zahustí za sníženého tlaku (20 kPa) na teplotu blízkou 40 °C.
Takto se získá 6,06 g kyseliny (2S)-2-acetamido-3-(4-(Nmethylbenzylamino)fenyl)propanové ve formě béžové zbarveného pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 160 °C.
Příprava dihydrochloridu kyseliny (2S)-2-amino-3-(4-(N-methylamino)fenyl)propanové
K suspenzi 1,60 g kyseliny (2S)-2-acetamido-3-(4-(N-methylbenzylamino)fenyl)propanové ve 4,80 cn? vody teplé 20 °C se za míchání přidá 9,60 cn? 36% vodného roztoku kyseliny chlo• · · ·
rovodíkové. Takto získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny, načež se ochladí na teplotu 20 °C a nalije na suspenzi 0,16 g 5% palladia na uhlí v 1,60 cín vody. Takto získaná směs se propláchne třikrát dusíkem a potom ještě třikrát vodíkem, načež se uloží pod vodíkovou atmosféru při tlaku vodíku 100 kPa a hydrogenuje za intenzivního míchání při teplotě blízké 50 °C po dobu dvou hodin, načež se přivede na teplotu 20 °C, zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek clarcel, promyje dvakrát 5,00 cmJ vody a zahustí se k suchu za sníženého tlaku při teplotě blízké 40 °C. K suchému extraktu se přidá 12,90 cín 2-propanolu. Takto získaná suspenze se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C, zfiltruje, promyje 3,00 cn? 2-propanolu a pevný podíl se odstředí a potom vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C.
Takto se získá 1,11 g dihydrochloridu kyseliny (2S)~
2-amino-3-(4-(N-methylamino)fenyl)propanové ve formě béžové zbarveného pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 208 °C.
/ee = 96,5 %, stanoveno chromatografií v kapalné fázi na chirální stacionární fázi tvořené korunkovým etheR rem impregnovaným na silikagelu (Crownpak CR )/.
Příklad 2
Příprava kyseliny (2S)-2-amino-3-(4-nitrofenyl)propanové
K míchanému roztoku 33,37 g (L)-fenylalaninu v 56,1 cn? 95% kyseliny sírové, ochlazenému na teplotu -15 °C, se po kapkách přidá 9,95 cn? 100% kyseliny dusičné, přičemž se udržuje teplota reakční směsi blízká -16 °C. Po ukončení přídavku se roztok udržuje na teplotě -16 °C po dobu 2,5 hodiny, načež se k němí po kapkách přidá 250 cn? vody, přičemž se teplota ponechá vystoupit na teplotu blízkou -10 °C a potom se po kapkách přidá 180 cm 30% vodného roztoku hydroxidu sodného
až k dosažení hodnoty pH 4,70, přičemž se teplota ponechá vystoupit na teplotu blízkou 25 °C. Získaná sraženina se odfiltruje, vyjme 350 cín vody a zahřívá na teplotu blízkou 50 °C po dobu 30 minut, načež se teplota reakční směsi sníží na 25 °C a směs se zfiltruje, pevný podíl se odstředí a potom vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C.
Takto se získá 24,35 g kyseliny 2-amino-3-(4-nitrofenyl)propanové s konfigurací (2S) ve formě bílého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 230 °C.
Příprava kyseliny (2S)-2-acetamido-3-(4-nitrofenyl)propanové
K suspenzi 19,9 g kyseliny 2-amino-3-(4-nitrofenyl)propanové v 76,6 cit? vody teplé 2 0 °C se za míchání přidá
20,9 cm^ 30% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se udržuje za míchání při teplotě blízké 20 °C po dobu 30 minut, načež se ochladí na teplotu 5 °C. K tomuto roztoku se potom přidá 13,7 cín anhydridu kyseliny octové, přičemž tento přídavek se provádí po kapkách a vnitřní teplota se udržuje na teplotě blízké 5 °C. Po ukončení přídavku se reakční směs udržuje při teplotě 5 °C po dobu 0,25 hodiny, načež se k ní přidá 9,5 cn? 30% vodného roztoku hydroxidu sodného až k dosažení úplného rozpuštění pevného podílu. K tomuto roztoku se potom po kapkách přidá 26,0 cn? 36% roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž se teplota ponechá vystoupit na 15 °C. Po ukončení přídavku se suspenze míchá po dobu 30 minut při teplotě 15 °C, zfiltruje, odstředí a potom vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C.
Takto se získá 19,5 g kyseliny (2S)-2-acetamido-3-(4nitrofenyl)propanové ve formě bílého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 191 °C.
Kyselina (2S)-2-amino-3-/4-(N-methylamino)fenyl/propanová může být získána z kyseliny (2S)-2-amino-3-(4-(N-methylamino)fenyl/propanové způsobem popsaným v příkladu 1.
• · • · · « • » «
Příklad 3
Příprava hydrochloridu (2S)-methyl-2-amino-3-(4-nitrofenyl)propanoátu
K suspenzi 177,4 g kyseliny 2-amino-3-(4-nitrofenyl)propanové ve 1800 crn methanolu, mající teplotu 0 °C, se po kapkách přidá za míchání 69,8 cn? thionylchloridu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje mezi 0 a 10 °C. Po ukončení přídavku se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. K takto zahřívané směsi se přidá
3
900 cm 2-propanolu a oddestiluje se 1600 cm methanolu. Takto získaná suspenze se ochladí na okolní teplotu, na které se udržuje po dobu jedné hodiny za míchání, načež se zfiltruje, promyje 180 cm 2-propanolu, odstředí a potom vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C.
Takto se získá 188,1 g hydrochloridu (2S)-methyl-3(4-nitrofenyl)propanoátu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 218 °C.
Příprava (2S)-methyl-2-ethanamido-3-(4-nitrofenyl)propanoátu
K suspenzi 186,1 g (2S)-methyl-2-amino-3-(4-nitrofenyl)propanoát-hydrochloridu v 930 0111° tetrahydrofuranu se při teplotě a za míchání přidá 83 cm anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se přivede na teplotu 5 °C, načež se k ní po kapkách přidá triethylamin takovým způsobem, že se teplota reakční směsi udržuje na hodnotě nižší než 20 °C. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá při teplotě 20 °C po dobu jedné hodiny, načež se ochladí na teplotu 5 °C. Při této teplotě se přidá 460 cín vody. Teplota reakční směsi se přivede na 20 °C a směs se při této teplotě míchá po dobu 30 minut. Spodní vodná fáze se odtáhne a vrchní organická fáze se nalije do 2300 cn? vody teplé 20 °C. Reakční směs se potom zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a oddestiluje se 600 cm tetrahydrofuranu. Získaná suspenze se za míchání ochladí na
- 1 1 • ·
teplotu 20 °C, načež se zfiltruje, pevný podíl se třikrát promyje vždy 200 cn? vody, odstředí a potom vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C.
Takto se získá 171,2 g (2S)-methyl-2-ethanamido-3-(čnitrofenyl)propanoátu ve formě bílého pevného produktu s odstínem bavlny tajícího při teplotě 126 °C.
Příprava (2S)-methyl-3-(4-aminofenyl)ethanamidopropanoátu
K suspenzi 170,0 g (2S)-2-ethanamido-3-(4-nitrofenyl)3 propanoátu, 417,5 práškového zinku a 850 cm methanolu se za míchání při teplotě 10 °C přidá roztok 341,6 g chloridu amonněho v 850 cm vody takovým způsobem, ze se teplota směsi udržuje nižší než 25 °C. Při této teplotě se suspenze zfiltruje, promyje 850 cn? methanolu a potom promyje 450 cn? vody. Filtrát a oba promývací podíly se sloučí, zahřejí na teplotu varu pod zpětným chladičem za účele oddělení veškerého methanolu a potom ochladí na okolní teplotu. Při teplotě 20 °C se přidá 2000 cn? dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 30 minut, načež se dekantuje. Spodní organická fáze se odtáhne, vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po odfiltrování síranu sodného se roztok zahustí při teplotě 30 °C za sníženého tlaku (20 kPa), načež se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 25 °C.
Takto se získá 123,4 g (2S)-methyl-3-(4-aminofenyl)-2ethanamidopropanoátu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 141 °C.
Příprava (2S)-methyl-2-ethanamido-3-(4-methanamidofenyl)propanoátu
K 158 cn? anhydridu kyseliny octové se při teplotě 0 °C po kapkách přidá za míchání 76,7 cn? kyseliny mravenčí.
Roztok se potom zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin, načež se ochladí na teplotu 0 °C a při této teplotě se přidá 150 cir? tetrahydrofuranu. K této směsi se potom přidá roztok 148,6 g (2S)-methyl-3-(4-aminofenyl)-2-ethanamidopropanoátu ve 1500 cn? tetrahydrofuranu takovým způsobem, že se teplota reakční směsi udržuje nižší než 10 °C. Po ukončení přídavku se reakční směs ponechá ohřát na teplotu 25 °C, načež se k ní přidá voda. Směs se potom zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, oddělí se tetrahydrofuran a směs se ochladí na teplotu 25 °C a potom udržuje při této teplotě po dobu 3 hodin. Získaná suspenze se zfiltruje, promyje 150 ci? vody, odstředí a vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 123,5 g (2S)-methyl-2-ethanamido-3-(4methanamidofenyl)propanoátu ve formě béžově zbarveného pevného produktu tajícího při teplotě 126 °C.
Příprava (2S)-methyl-2-ethanamido-3-/4-(N-methylamino)fenyl/propanoátu
K roztoku 100,0 g (2S)-2-ethanamido-3-(4-methanamidofenyl)propanoátu ve 3000 cm tetrahydrofuranu, majícímu teplotu 20 °C se za míchání přidá pod dusíkovou atmosférou 378 ci?
2M roztoku boranmethylsulfidu v tetrahydrofuranu takovým způsobem, že se teplota reakční směsi udržuje nižší než 25 °C.
Po ukončení přídavku se reakční směs udržuje při teplotě 25 °C po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá 1 000 cín metha-, nolu a to po kapkách. Po ukončení přídavku methanolu se reakční směs míchá při teplotě 25 °C pod atmosférou dusíku po dobu 16 hodin, načež se zahustí za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě 40 °C. Po tomto zahuštění se směs ponechá vychladnout na teplotu 25 °C pod dusíkovou atmosférou, načež se k ní přidá 1000 cm díchlormethanu a 1000 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 25 °C, načež se dekantuje. Spodní organická fáze se odtáhne a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po odfiltro44 4444
• · 444 4444 vání síranu sodného se roztok zahustí při teplotě 30 °C za sníženého tlaku (20 kPa).
Takto se získá 95,1 g (2S)-methyl-2-ethanamido-3-(4-Nmethylamidofenyl)propanoátu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 151 °C.
Příprava (2S)-dihydrochloridu kyseliny 2-amino-3-(4-(N-methylamino)fenyl)propanové
Roztok 95,0 g (2S)-methyl-2-ethanamido-3-(4-N-methyl, 3 3 aminofenyl)propanoatu ve 285 cm vody a 570 cm 36% kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se zahustí. K zahuštěné směsi ochlazené na teplotu 80 °C se potom přidá 900 cn? 2-propanolu. Získaná suspenze se udržuje při teplotě 80 °C po dobu dvou hodin, načež se ochladí na okolní teplotu. Sraženina se odfiltruje, dvakrát promyje 200 cnt 2-propanolu, odstředí a nakonec vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C.
Takto se získá 77,5 g (2S)-dihydrochloridu kyseliny
2-amino-3-(4-(N-methylamino)fenyl)propanové ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 210 °C.
Použití kyseliny 2-amino-3-(4-(N-methylamino)fenyl)propanové
Příprava pristinamycinu I_ /4-methylamino-des(4-dimethylamino)o pristinamycin I /
V měřítku 60 Erlenmeyerových baněk se provede, jak to bude popsáno dále, kultivace kmene SP92::pVRC508 v produkčním prostředí, do kterého se po 16 hodinách přidá 1 ml roztoku (10 g/1 ) kyseliny (2S)-2-amino-3-(4-(N-methylamino)fenyl)propanové. Po 40 hodinách kultivace se 1,8 rmutu pocházejícího ze 60 Erlenmeyerových baněk extrahuje 2 objemy směsi tvořené 66 % fosfátového pufru (100 mM, pH 2,9) a 34 % acetonitrilu, načež se směs odstředí. Supernatant se extrahuje dvakrát • · • · · · · ·
vždy 0,5 objemu dichlormethanu. Chlormethylenové fáze se promyjí vodou a potom sloučí, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Suchý extrakt se vyjme 20 ml dichlormethanu a získaná směs se zavede na sloupec silikagelu (30 g) uložený v dichlormethanu a sloupec se postupně eluuje dichlormethanovými podíly obsahujícími 0 až 10 % methanolu. Frakce obsahující pristinamycin IB se sloučí a zahustí k suchu. Suchý zbytek se vyjme 6 ml směsi tvořené 65 % vody a 35 % acetonitrilu a získaná směs se zavede na semipreparativní sloupec Nucleosil 7/U C8 10x250mm (Macherey Nagel) a sloupec se eluuje směsítvořenou 65 % fosfátového pufru (100 mM, pH 2,9) a 35 % acetonitrilu. Frakce obsahující pristinamycin IB se sloučí a extrahují jedním objemem dichlormethanu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a potom zahustí k suchu. Získá se 52 mg pristinamycinu Ιβ.
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm, ref.TMS)
0,71 (dd,
J = 16 a 6 Hz, 1H, 5 β2) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ) ; Od1,10 dO 1,40 (mt, 2H: 3 β2 a 3 γ2) ; 1,34 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 1
γ) ; od 1,50dol,85 (mt, 3H: 3 γ·, a CH2 2 β) ; 2,03 (mt, 1H, 3 β3) ;
2,22 (mt, 1H, 5 δ2) ; 2,33 (d .ŠÍT., J = 16 Hz, 1H: 5 δ7) ; 2,40 (d,
J = 16 Hz, 1H: 5 βη) ; 2,82 (mt, 1H: 5 ε2) ; 2,81 (s, 3H: 4 NCH3 v para fenylu ) ; 2,90 (dd, J = 12 a 4 Hz, 1H: 4 β2) ; 3,29 (s, 3H:
NCH3) ; od 3,20 do3,45 a 3,60 (2 mts, 1H každý : CH2 3 δ) ; 3,40 (t, J - 12 Hz, 1H: 4 βη) ; 4,57 (dd, J = 7 a 8 Hz, 1H, 3 a) ; 4,75 (dd ŠÍT. , J = 13 a 7 Hz, 1H: 5 ; 4,83 (mt, 1H: 2a), 4,89 (d
| sir. | , J | = 10 Hz, | 1H: 1a) ; 5,24 (dd, J | = 12 a 4 | Hz , 1H: 4 | a) | |
| 5,32 | (d | šir. , J = | 6 Hz, 1H: 5a) ; 5,89 | (d, J = 9 | Hz, 1H: 6 | a) | |
| 5,90 | (q | šir. , J = | 7,5 Hz, 1H: 1β) ; 6,53 | (d, J = 9 | Hz, 1H: NH | 2) | |
| 6,53 | (d, | J = 8 Hz, | 2H: 4ε) ; 7,03 (d, J = | 8 Hz, 2H: | 4δ) ; Od 7 | 10 | do |
| 7,35 | (mt | 5H: H ar | omatické 6) ; 7,46 (mt, | 2H: 1' H5 | a 1' H4) ; | 7, | 35 |
| (dd, | J = | 5,5 a 2 | Hz, 1H: 1' Hg) ; 8,44 ( | d, J = 10 | Hz, 1H: NH | 1) | |
| 8,76 | (d, | J = 9 Hz, | 1H: NH 6) ; 11,63 (s, 1H | : OH) . |
Λ • · · · • · · • « * ·
Mutant SP92::pVRC508 byl kultivován v kapalném produkčním prostředí. Fermentace byla provedena následujícím způsobem: 0,5 mlsuspenze spor výše uvedeného kmene se zavede za sterilních podmínek do 40 ml inokulačního prostředí v Erlenmeyerově baňce o obsahu 300 ml s šikanovým uzávěrem. Toto inokulační prostředí je tvořeno 10 g/1 produktu Corn Steep, g/1 sacharozy, 10 g/1 (NH^^SO^, 1 g/1 i^HPO^, 3 g/1 NaCl, 0,2 g/1 MgSO^. 71^0 a 1,25 g/1 CaCO^. pH se nastaví na hodnotu
6,9 přidáním hydroxidu sodného, načež se zavede uhličitan vápenatý. Obsahy Erlenmeyerových baněk se míchají po dobu 44 hodin při teplotě 27 °C v rotační míchačce při rychlosti 325 otáček za minutu. 2,5 ml výše uvedeného prostředí staré 44 hodin se za sterilních podmínek přidá ke 30 ml produkčního prostředí v Erlenmeyerově baňce o obsahu 300 ml. Toto produkční prostředí je tvořeno 25 g/1 sójové moučky, 7,5 g/1 škrobu,
22,5 g/1 glukózy, 3,5 g/1 krmných kvasnic, 0,5 g/1 síranu zinečnatého a 6 g/1 uhličitanu vápenatého. pH se nastaví na hodnotu 6,0 kyselinou chlorovodíkovou, načež se zavede uhličitan vápenatý. Obsahy Erlenmeyerových baněk se potom míchají při teplotě 27 °C v rotační míchačce při rychlosti 325 otáček za minutu.
Claims (3)
1. Způsob přípravy enantiomerní formy kyseliny 2-amino3-(4-alkylaminofenyl)propanové obecného vzorce I ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, ve formě (S) nebo (R), jakož i jejích solí, vyznačený tím, že se (L)-fenylalanin,resp. (D)fenylalanin nitruje, načež se převede nitro-skupina získaného
4-nitrofenylalaninu obecného vzorce II ve kterém R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, na alkylaminovou skupinu po případné ochraně amino-funkce fenyl- 17 alaninu.
2. Použití enantiomerní formy kyseliny 2-amino-3-(4-alkylaminofenyl)propanové pro přípravu biologicky účinného produktu.
3. Použití enantiomerní formy kyseliny 2-amino-3-(4-alkylaminofenyl)propanové podle nároku 2 pro přípravu pristinamycinu IB nebo odpovídajícího ethylaminového derivátu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506890A FR2735126B1 (fr) | 1995-06-12 | 1995-06-12 | Procede de preparation des formes enantiomeres de l'acide amino alkylaminophenylpropanoique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ399497A3 true CZ399497A3 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=9479840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973994A CZ399497A3 (cs) | 1995-06-12 | 1996-06-10 | Způsob přípravy enantiomerních forem kyseliny aminoalkylaminofenylpropanové |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5969179A (cs) |
| EP (1) | EP0837843B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11509182A (cs) |
| KR (1) | KR19990022841A (cs) |
| AR (1) | AR002468A1 (cs) |
| AT (1) | ATE205471T1 (cs) |
| AU (1) | AU6308396A (cs) |
| BR (1) | BR9608974A (cs) |
| CA (1) | CA2220403A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ399497A3 (cs) |
| DE (1) | DE69615195T2 (cs) |
| DK (1) | DK0837843T3 (cs) |
| ES (1) | ES2164252T3 (cs) |
| FR (1) | FR2735126B1 (cs) |
| GR (1) | GR3036612T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9900051A3 (cs) |
| IL (1) | IL122531A0 (cs) |
| NO (1) | NO975150D0 (cs) |
| PT (1) | PT837843E (cs) |
| SK (1) | SK170197A3 (cs) |
| TW (1) | TW415930B (cs) |
| WO (1) | WO1996041794A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA964931B (cs) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU204026B (en) * | 1984-03-12 | 1991-11-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing di-beta-substituted phenylamino acids |
-
1995
- 1995-06-12 FR FR9506890A patent/FR2735126B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-10 EP EP96922085A patent/EP0837843B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-10 CA CA002220403A patent/CA2220403A1/fr not_active Abandoned
- 1996-06-10 US US08/981,038 patent/US5969179A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-10 ZA ZA964931A patent/ZA964931B/xx unknown
- 1996-06-10 JP JP9502697A patent/JPH11509182A/ja not_active Ceased
- 1996-06-10 AT AT96922085T patent/ATE205471T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-10 KR KR1019970709310A patent/KR19990022841A/ko not_active Withdrawn
- 1996-06-10 HU HU9900051A patent/HUP9900051A3/hu unknown
- 1996-06-10 DE DE69615195T patent/DE69615195T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-10 DK DK96922085T patent/DK0837843T3/da active
- 1996-06-10 BR BR9608974A patent/BR9608974A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-10 WO PCT/FR1996/000872 patent/WO1996041794A1/fr not_active Ceased
- 1996-06-10 TW TW085106958A patent/TW415930B/zh active
- 1996-06-10 ES ES96922085T patent/ES2164252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-10 AU AU63083/96A patent/AU6308396A/en not_active Abandoned
- 1996-06-10 CZ CZ973994A patent/CZ399497A3/cs unknown
- 1996-06-10 IL IL12253196A patent/IL122531A0/xx unknown
- 1996-06-10 PT PT96922085T patent/PT837843E/pt unknown
- 1996-06-10 SK SK1701-97A patent/SK170197A3/sk unknown
- 1996-06-12 AR ARP960103117A patent/AR002468A1/es unknown
-
1997
- 1997-11-10 NO NO975150A patent/NO975150D0/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-09-13 GR GR20010400340T patent/GR3036612T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA964931B (en) | 1997-01-08 |
| AU6308396A (en) | 1997-01-09 |
| FR2735126A1 (fr) | 1996-12-13 |
| HUP9900051A2 (hu) | 1999-04-28 |
| TW415930B (en) | 2000-12-21 |
| EP0837843A1 (fr) | 1998-04-29 |
| NO975150L (no) | 1997-11-10 |
| ATE205471T1 (de) | 2001-09-15 |
| BR9608974A (pt) | 1999-02-02 |
| JPH11509182A (ja) | 1999-08-17 |
| CA2220403A1 (fr) | 1996-12-27 |
| PT837843E (pt) | 2001-12-28 |
| DE69615195T2 (de) | 2002-07-04 |
| WO1996041794A1 (fr) | 1996-12-27 |
| FR2735126B1 (fr) | 1997-07-18 |
| NO975150D0 (no) | 1997-11-10 |
| EP0837843B1 (fr) | 2001-09-12 |
| ES2164252T3 (es) | 2002-02-16 |
| AR002468A1 (es) | 1998-03-25 |
| SK170197A3 (en) | 1998-05-06 |
| IL122531A0 (en) | 1998-06-15 |
| US5969179A (en) | 1999-10-19 |
| MX9708753A (es) | 1998-03-31 |
| GR3036612T3 (en) | 2001-12-31 |
| DE69615195D1 (de) | 2001-10-18 |
| KR19990022841A (ko) | 1999-03-25 |
| HUP9900051A3 (en) | 2000-07-28 |
| DK0837843T3 (da) | 2001-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ384697A3 (cs) | Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové | |
| EP0443606A2 (en) | 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivatives and process therefor | |
| PL178720B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych azabicyklicznych | |
| WO2008117305A2 (en) | A novel process for preparing pregabalin and its acid addition salts | |
| WO2013114173A1 (en) | A novel process for the preparation of sitagliptin | |
| JP7805048B2 (ja) | エドキサバン中間体及びその製造方法 | |
| JPH02306947A (ja) | キラルβ―アミノ酸の製造方法 | |
| KR101426714B1 (ko) | 라미프릴의 제조를 위한 개선된 방법 | |
| CZ399497A3 (cs) | Způsob přípravy enantiomerních forem kyseliny aminoalkylaminofenylpropanové | |
| KR20080068932A (ko) | 알파-2-델타 단백질에 대해 친화도를 갖는 감마-아미노산의제조방법 | |
| JPH0853477A (ja) | ２−アミノ−４−メチルホスフィノブタンアミド誘導体の酵素切断方法 | |
| WO2009098251A1 (en) | NOVEL CYCLOALKANONE β-SUBSTITUTED ALANINE DERIVATIVES | |
| US4833268A (en) | Threo-adrenalinecarboxylic acid, and the production and uses thereof | |
| JPH0649005A (ja) | ビニルグリシン（２−アミノ−３−ブテン酸）の簡単な製造方法および誘導体の簡便な分割 | |
| MXPA97008753A (en) | Procedure for preparation of breast ways of the amino acid alkylaminofenilo proparano | |
| AU695348B2 (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from L-lysine | |
| EP2772547B1 (fr) | Procédé de synthèse enzymatique de l'acide (7S) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels | |
| WO2010019469A2 (en) | Preparation of (s)-2-aminobutyric acid | |
| EP1084138B1 (fr) | Procede de preparation de l'aspartyl cyclohexylalaninamide | |
| WO2006074873A2 (en) | New one-step synthesis of useful disubstituted amines | |
| CA2201779C (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine | |
| CN1176635A (zh) | 羟苯基甘氨酸的手性衍生物及其在药物活性成分合成中的用途 | |
| JP2000044521A (ja) | α―位に第三級炭化水素基を有するアミノ酢酸エステルの製造方法 | |
| MX2008008282A (en) | Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein | |
| FR2779431A1 (fr) | Procede de preparation de l'aspartyl cyclohexylalaninamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |