CZ403291A3 - Cephalosporin derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Description

Vynález se týká antibiotik ze skupiny derivátů cefalosporinů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických orostředků, která tyto látky obsahují.

Dosavadní stav tecnniky

Jména cefalosporinových sloučenin v průběhu přinlášky jsou užívána v souladu s publikací J. Amer. Chem.·'Soc., 1962, 34, 3400, základem názvosloví je název cefam, kdežto pojem cefern se vztahuje nbjzákladní cefamovou strukturu, obsahující jednu dvojnou vazbu.

Cefalosporinová antibiotika jsou široce užívána při léčbě onemocnění, způsobených pathogenními bakteriemi u lidí i u jiných živočichů, tyto látky jsou zvláště cenná při léčce onemocnění, způsobených bakteriemi, odolnými proti jiným antibiotikům, naoříklad proti penicilinu a oři léčbě nemocných, kteří jsou přecitlivělí na penicilín. V řadě případů je žádoucí užít cefalosporinová antibiotikum, která je účinná jak proti gramřpositivním, tak proti gram-negativním,raikreorganismům^· velká úsilí bylo věnováno získání různých typů cefalosporinových antibiotik se širokým soektrem účinku.

Například v britském patentovém soisu č. 1 399 036 je □opsána nová skupina cefalosporinovýcn antibiotik, jde o látky s obsahem 7'beta-(alfa-etherifikovaná oxyiminoskupina)acylamidoskupina, přičemž oxyiminoskupina je v konfiguraci syn. Tato skupina antibiotik má vysokou antibakteriální úginnost proti celé řadě gram-oositivnícn a gram-nsgativních organismů, tato účinnost je spojena se zvláště vysokou stabilitou za přítomnosti beta-laktamáz, produkovaných různými gramnegativními organismy.

Objev této skupiny sloučenin dal popud k dalšímu výzkumu v táže oblasti, tak aby bylo možno nalézt sloučeniny, které oy měly další výhodné vlastnosti, například proti určitým skupinám organismů, zejména gram-negativních organismů. Výsledkem tohoto výzkumu je velký počet patentových spisů, která se týkají cefalosporinových antibiotik s určitými etherifikačními skupinami na oxyiminoskupině v kombinace s určitými substituenty na 7beta-acylamidovém ostranním řetězci a v poloze 3 cefalosoorinováho jádra.

V britském patentovém spisu o. 1 634 971 so popisuje velká množství cefalosporinových antibiotik, v nionž obsahuje postranní řetězec v poloze 7beta- například 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(etherifikovaná oxyiminoskupina)acetamidoskupinu, v níž může být etherifikační skupinou naoríklad alkylová skupina jako metnyl, substituovaný atomem halogenu, přesto že přihláška neobsahuje specifické příklady sloučenin s obsahem takové skupiny a jako výhodná etherifikační skupina se uvádí nesubstituovaná methylová skupina. Jako výhodný atom halogenu se uvádí atom chloru nebo bromu. Skupinu v poloze 3 je rovněž možno volit z celá řady skupin, jako jsou alkoxymethyl, pyridiniummethyl, popřípadě substituovaný, karbamoyloxymethyl, □opříoade substituovaný, hydroxymethyl, acetoxymethy1, nalogenmethyl, alkoxymethyl a atom vodíku. Britský patentový sois č. 1 604 971 popisuje cefalosporiny, obsahující v ooloze 1 atom síry, kdežto britský patentový sois č. 1 603 212 popisuje odpovídající sulfoxidy.

V britském patentovém soisu S. 1 576 625 sa Dopisují cefalosporinová sloučeniny, v nionž jsou v postranním řetězci obsaženy 7beta-(alfa-ethsrifikovaná oxyimino3kuoina)acstoamidoskupiny, přičemž skupinou, tvořící ether, jsou zbytky alifatických uhlovodíků, nesoucí popřípadě vhodné substituenty, přesto že v tomto případě vnodná substituenty, specificky uváděná jako příklady nezahrnují atomy halogenu. Postranní řetězec je v poloze alfa dále substituován , naoríklad aminotniazolylovou skupinou. Substituent v poloze 3 je rovněž možno volit z velkého počtu skupin, možnými skupinami v poloze 3 jsou například gydroxymethy1, acetoxymethyl, halogenmethyl a karbamoyloxymethyl, popřípadě substituovaný.

V britském patentovém soisu č. 2 039 390A se popisuje skupina cefalosporinových antibiotik, v nichž se v postranním řetězci v poloze 7beta nachází 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(etheri^fikovaná oxyiminoskupina)acetamidoskupina. Možnou skupinou pro tvorbu etheru je například nižší halogenalkyl, jako příklad je uveden fluormethyl. V poloze 3 cefalosporinového jádra se může nacnázet například karbamoyloxymethylová skupina. Ze sloučenin, přímo uvedených v příkladové části jsou ilustrovány pouze 2-bromethyl, 2-chlorethyl a 2,2,2-trifluoretnyl, jako nižší halogenalkylové skupiny v této poloze.

V britském patentovém spisu č. 2 017 702A se užívá odpovídající skupina, tvořící ether s oxyiminoskupinou, může jít například o alkyl s přímým řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný na koncovém atomu uhlíku jedním atomem halogenu.

V poloze’3 může být cefalosporinové jádro substituováno například karbamoyloxymethylovou skuoinou. Avšak ve specifických příkladecn jsou uvedeny pouze 2-bromethyl a 2-jodethyl, jako halogenalkylové skupiny.

V evropském patentovém spisu č. lil 935 jsou uvedeny cefalosparinová sloučeniny, v nichž postranním řetězcem v poloze 7beta může b^;ýť například 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(etherifikovaná oxyiminoskupina)acetamidoskuoina, v níž je možno skupinu, tvořící ether, volit z celá řady skupin včetně alkylových skupin, která mohou být dále substituovány například jedním nebo větším počtem atomu halogenu. V poloze 3 cefalosporinového jádra se může nacházet například'karbamoyloxymethyl, acetoxymethyl nebo halogenmethy1. Pro tyto sloučeniny se neuvádí antibiotický účinek, jde pouze o meziprodukty pro syntézu výsledných látek, kterými jsou 3-chinoliniummethylová a 3-isochinoliniummethylové deriváty. Avšak z uvedených látek jsou v příkladové části uvedeny jenom látky, obsahující di4 fluormethyl a 2,2,2-trifluorethyl jako příklady halogenalkyloximových skuoin a navíc jsou tyto skupiny přítomny pouze v kombinaci s isocninoliniummethylovými a 4-methylchinoliniummetnylovými skupinami v poloze 3 výsledného produktu a nikoliv v cefalosporinových sloučeninách, které se uvádějí jako meziprodukty.

Ve francouzském patentovém spisu č. 2 499 995 jsou uvedena cefalosporinová antibiotika, která jako postranní řetězec v poloze 7oeta obsahují 2-(2-aminothiazol-4-yl)2-(etherifikovaná oxyiminoskupina)acetamidoskupinu, přičemž skupinou, tvořící ether může být například alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný. Možné substituenty jsou substituenty, obsahující atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu, fluor není specificky uveden. V příkladová části je jako etherifikační skupina uveden pouze bromethyl. Substituentem v poloze 3 může být například alko xymethyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě přerušení neteroatomem.

V japonském patentovém spisu č. 53167594 se popisují cefalosporinová antibiotika, která obsahují v poloze 7beta 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(etherifikovaná oxyiminoskupina)acetamidoskupinu, v níž je skupinou, tvořící ether nižší alkyl, poořípadě substituovaný například atomem fluoru, avšak neuvádějí se specifická sloučeniny,v nichž by byl etherifikační skuoinou fluormethyl. Substituentem v poloze je nižší alkyl nebo nižší alkoxymethy1.

V oritském patentovém spisu č. 1 630 735 se také oopisuje velká skupina cefalosoorinových antibiotik, v nichž substituentem v poloze 7 je 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(stherifikovaná oxyiminoskupina)acetamidoskupina, přičemž etherifikační skupinou na oximová skupina je například zbytek alifatického uhlovodíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu. Jako příklad etherifikační skupiny je uveden fluormethyl, avšak specifické příklady uvádějí pouze chloretngyl a 2,2,2-trifluorethyl. Substituentem v poloze 3 může být například atom vodíku.

Podstata vynálezu llyní bylo zjištěno, že správnou volbou (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(etherifikovaná oxyiminoskuoina)acetamidoskupiny v poloze 7beta v kombinaci s atomem vodíku nebo určitými specifickými skupinami v poloze 3 a taká volbou monofluormsthoxyiminoskupiny jako etherifikovaná oxyiminoskupiny je možno získat cefalosporinové sloučeniny se zvláště výnodným účinkem, tak jak bude dále popsán, uvedené látky jsou účinné proti široká škále běžných pathogenních mikroorganismů.

Podstatu vynálezu tedy tvoří cefalosporinové deriváty obecného vzorce I

kde

R^ znamená karboxylovou skupinu, skupinu CQQ^- nebo chráněnou karboxylovou skupinu,

R , znamena aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu,

R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce CI^X, kde X znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo 3 acetoxyskupinu, skupinu obecného vzorce O.CQ.ilHR , v němž r3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech

- 6 uhlíku, popřípadě substituovaný jedním až třemi atomy halogenu nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku, dále 4 4 muže X znamenat skupinu obecného vzorce OR , kde R znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo X znamená oyridini-j ovou, 3-karbamoyIpyridiniovou nebo 4-karbamoylpyridiniovou skupinu, znamená atom síry nebo skupinu -SO- v poloze alfa nebo beta a přerušovaná čára mezi polonami 2, 3 a 4 znamená, že jde o cef-2-em nebo o cef-3-em, jakož i soli těchto sloučenin, přičemž sloučenina obecného vzorce I je spojena s aniontem v případě, že X znamená pyridiniovou, 3-karbatnoylpyridiniovou nebo 4-karbamoylpyridiniovou skupinu a má význam, odlišný od C00^-.

V případě, že R³ znamená chráněnou karboxylovou skupinu, může být ochrannou skupinou například zbytsk alifatického nebo aralifatického alkoholu, tvořícího ester nebo fenolu, silanolu nebo stannanolu, tvořícího ester, přičemž uvedená alkoholy, fenoly, silanoly nebo stannoly s výhodou obsahují 1 až 20 atomů uhlíku.

V případě, že R~ znamená chráněnou aminoskupinu, může být ochrannou skupinou například trityl nebo acyl, například cnloracstyl nebo formyl, nebo může být aminoskupina protonována.

Sloučeniny podle vynálezu jsou syn-isomery. Syn-isomemí forma je definována konfigurací skuoiny

- o.ch₂f vzhledem ke karboxamidoskuoině. V průběhu přihlášky je kon7 figurace syn strukturně označována

H

a.CH.F

Js zrejme, že vzhledem k tonu, že sloučeniny oodle vynálezu jsou geometrické isomery, muže dojít k přimíšení určitého množství odpovídajícího antiisomeru.

Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují jak účinná antibiotika, tak meziprodukty pro jejich výrobu. Tyto skutečnosti budou dále podrobněji vysvětleny.

Je zřejmá, že soli sloučenin podle vynálezu oro použití v lékařství by měly být netoxické. Podobně v případě, že R znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, měly by tyto látky pro použití v lékařství obsahovat metabolicky labilní, netoxickou esterovou skuoinu.

Antibioticky účinné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem Ia iiH,

O.CH₂F

(Ia) kde

R^ znamená atom vodíku, acetoxymethy1, skupinu obecněnu vzorce CH₂0.C3.UHR^^, kde je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, skupina obecného vzorce CH₂3r\ kde R^ má svrchu uvedený význam, nebo pyridiniummethylovou,

3-karbamoylpyridiniummetnylovou nebo 4-karbamoylpYridiniummethylovou skupinu a

IA A

R znamená karboxylovou skupinu nebo v případě, že R' znamená pyridiniummethy1, 3-karbamoylpyridiniummKthyl nebo 4-karbamoylpyridiniummethyl také skupinu CUď ₅ jakož i netoxické soli těchto sloučenin a jejich netoxické, metabolieky labilní estery.

Jak již bylo svrchu uvedeno, některé sloučeniny podle vynálezu je možno užít jako výchozí látky pro výrobu dalších cefalosporinu s antibiotickým účinkem. Zvláště sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH₂X, kde X znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, hydroxyskupinu nebo acyloxyskuoinu, je možno použít pro výrobu dalších cefalosporinů, obsanujících syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-monofluormethoxyiminoacstamidoskuoinu v poloze 7beta a různé substituenty v poloze 3. Tyto sloučeniny budou dále podrobněji popsány.

Sloučeniny obecného vzorce Ia podle vynálezu a jejich netoxické soli a metabolieky labilní estery mají široké spektrum antibiotickéno účinku in vitro i in vivo. Mají vysokou účinnost proti gram-positivním a gram-negativním mikroorganismům včetně kmenů, která produkují beta-laktamázu. Uvedené látky jsou taká vysoce stálá proti Peta-laktamázám, produkovaným různými kmeny gram-negativních i gram-positiv nich organismů.

Sloučeniny obecného vzorce Ia podle vynálezu mají vysokou účinnost proti kmenům gram-positivních bakterií vř.ot9 ně kmenů, produkujících penicillinázu, jako jsou Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis a čeleď S^řéptococcus. Tento účinek je spojen s vysokou účinností proti různým kmenům čeledi Enterobacteriaceae, například jde o kmeny Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter diversus, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Próteus mirabilis a indolpositivní druhy Próteus, jako Próteus vulgaris, Próteus morganii a čeleď Providence, a dále kmeny Haemoonilus influenzae a Acinetobacter calcoaceticus, sloučeniny mají také dobrý účinek proti čeledi Pseudomonas.

Tato kombinace vysokého účinku proti gram-positivním a současně proti gram-negativnim mikroorganismům je velmi neobvyklá a je velkou výhodou sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž R znamená pyridiniummethyl, mají zvláště vysokou účinnost proti svrchu uvedeným organismům, zvláště proti čeledím Enterobacter; Acinetobacter a Pseudomonas.

Netoxické soli a jejich deriváty , které je možno vytvořit reakcí karboxylová skupiny v uvedených sloučeninách podle vynálezu, zahrnují;soli s anorganickými bázemi, například soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenatá,· soli s aminokyselinami,. jako s lysinem a argininem, soli s organickými bázemi, například soli s orokainem, fenylethylbenzylaminem, dibenzylethylendiaminem, ethanolaminem, dietnanolaminem a N-glukosaminem. Další deriváty typu netoxických solí zahrnují adiční soli s kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou, fosforečnou, mravenčí a trifluoroctovou. Soli mohou být taká ve formě rssinátů, vytvořených například při použití polystyrénové pryskyřice nebo zesítěné pryskyřice z kopolymeru polystyrenu a divinylbenzsnu s obsahem aminoskupin, kvarterních aminoskupin nebo zbytků sulfonové kyseliny nebo při použití pryskyřic s obsahem karboxylových skupin, například s obsahem palyakrylavé kyseliny. Rozpustná soli s bázemi, například s alkalickým:! kovy, jako sodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno použít k léčebným účelům vzhledem k rychlému vstřebávání těchto solí a jejich rychlé distribuci v celém těle po podání. V případě, že je nutno užít nerozpustné soli sloučenin obecného vzorce I pro zvláštní účely, například v depotních prostředcích, je možno tyto soli vytvořit obvyklým způsobem, například při použití příslušných organických aminů.

Netoxické metabolicky labilní estery, která je možno vytvořit esterifikací karboxylové skupiny ve sloučenin? ohec· náno vzorce I, jsou například acyloxyalkylestery, jako nižší alkanoyloxymethy1 nebo -ethylestery, například acetoxymethylester, acetoxyethylester nebo pivaloyloxymetnylester. Mimoto spadají do oboru vynálezu také sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě jiných fyziologicky přijatelných ekvivalentů, tj. z fyziologického hlediska přijatelné sloučeniny, které stejně jako metabolicky labilní estery jsou in vivo převáděny na původní antibiotickou sloučeninu vzorce I.

Tyto a dalsíisoli a estery, například soli s kyselinou p-toluensulfonovou a metnansulfonovou nebo terč.buty] a difenylmethylestery je možno použít jako meziprodukty při výrobě výsledných produktů a/nebo při čištění výsledných látek vzorce I, jak bude dále popsáno.

3e zřejmá, že sloučeniny podle vynálezu, v nichž R znamená oyridiniummethyl, 3-karbamoylpyridiniummsthy1 nebo λ· -karbamoylpyridiniummethyl a v nichž R^ má význam, odlišný od chráněná karboxylová skupiny se obvykle nacházejí ve formě betainu, obsahujícího pyridiniovou skupinu s pozitivním nábojem a karboxylátovou skupinu, takže estery a soli slouceniny obecného vzorce I s bázemi budou spojeny s ani on tem k vyvážení pozitivního náboje na oyridiniovém kruhu. ionte?

anion by rovněž měl být netoxický a měl by být odvozen z některé ze svrchu uvedených kyselin, vytvářejících netoxické soli.

Sloučeniny podle vynálezu je možno užít pro léčbu různých onemocnění, vyvolaných pathogenními bakteriemi u lildí i u jiných živočichů, zejména je možno je použít pro otravě krve, infekcích dýchacích cest, kůže a měkkých tkání a při infekcích močových cest.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby nových cefalosporinových derivátů svrchu uvedeného obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se

A) acylúje sloučenina obecného vzorce II h₂n

Η H

(II) kde R, R , 3a přerušovaná čára mají význam, uvedený ve vzorci I, ve formě volná látky nebo soli, například betainu nebo adiční soli s kyselinou, jejíž anion může být odvozen například od anorganická kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, bromo vodíkové, sírové, dusičné nebo fosforečná nebo od organické kyseliny, jako kyseliny methansulfonové nebo p-toluensulfonove, nebo ve formě ΓΙ-silyloveno derivátu, působením kyseliny obecného vzorce III

Η:

C.COOH (III)

0CH₂F kde R má svrchu uvedený význam, nebo působením soli táto kyseliny nebo jejího acylačníno derivátu, nebo se kde

3) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu obecného vzorce CH₂X, v němž X znamená pyridiniovou, 3-karbamoylpyridiniovou nebo 4-karbamoylpyridiniovou skupinu uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV

?

O *' ^x 9 a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam a

Y je snadno vyměnitelný zbytek nukleofilu, jako acetoxyskupina, dicnloracetoxyskupina nebo atom chloru, bromu neDO jodu, neoo sůl této sloučeniny, s pyridinovým derivátem obecného vzorce V kde

(V) znamená atom vodíku, 3-karbamoylovou skupinu nebo 4-.karbamoylovou skupinu, nebo se

C) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -CH_?X, v níž X znamená acetoxyskupinu nebo skupinu -O.CO-IJHR^, kde R^ má svrchu uvedený význam, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená hydroxymethyl nebo její sůl, uvede do reakce s acylačnim činidlem, schopným převést hydroxyskupinu na acetoxyskupinu nebo na skupinu obecného vzorce -3.C9.NHR⁵ ve svrchu uvedeném významu, nebo se

0) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -CH^X, v níž X znamená skupinu 3R⁴ ve svrchu uvedeném významu uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu, v níž R znamená hydroxymethyl, s etherifikačním činidlem, schopným převést hy droxymethylovou skupinu na skupinu obecného vzorce CH-OR⁴, v níž R má svrchu uvedený význam, nebo se

E) při výrooě sloučeniny obecněno vzorce I, v němž R znamená skupinu -CH₂X, kde X znamená hydroxyskupinu,deacetyluje v poloze 3 sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -CH₉X, kde X znamená acetoxyskupinu nebo sůl této sloučeniny, načež se v případě potřeby provede v příslušném pořadí jedna nebo větší počet následujících reakcí:

i)	přeměna
ii)	redukce
	ceninu,
iii)	přeměna
	labilní
iv)	tvorba
v)	odstraň
	skupině
	Svrchu
lým	způsobem

Ve svrchu uvedeném způsobu A je výchozí látkou obecného vzorce II s výhodou sloučenina, v níž 3 znamená atom síry a přerušovaná čára naznačuje, že běží o cef-3-emovou sloučeninu

Acylační činidlo, které je možno použít při výrobě sloučenin obecného vzorce I zahrnuje halogenidy kyselin, zejména chloridy nebo bromidy kyselin. Acylační činidlo tohoto typu je možno připravit tak, že se uvede do reakce kyselina obecného vzorce III nebo její sůl s halogenačním činidlem, například chloridem fosforečným, thionylchloridem nebo oxalylchloridem.

Acylaci při použití halogenidů kyselin je možno provést ve vodném nebo nevodném reakčním prostředí, obvykle při teplotě -50 až +50 °C, s výhodou -40 až +30 °C a popřípadě za přítomnosti látky, která váže kyselinu. Vhodným reakčním prostředím jsou například vodné roztoky ketonů, například vodný aceton, vodné roztoky alkoholů, jako vodný ethanol, estery, jako ethylacetát, ethery, jako tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, amidy, jako dimethylacetamid, nitrily, jako acetonitril nebo směsi dvou nebo většího počtu těchto rozpouštědel. Vhodnými látkami, schopnými vázat kyselinu, jsou například terciární aminy, jako triethylamin nebo dimethylanilin, anorganické baze, například uhličitan vápenatý nebo hydrogenuhlicitan sodný a oxirany, například nižší 1,2-alkylenoxidy, například ethylenoxid nebo propylenoxid, tyto látky mohou vázat halogenovodíky, uvolněné v průběhu acylační reakce.

Kyseliny obecného vzorce III je možno užít při výrobě sloučenin obecného vzorce I jako takové jako acylační činidla. Acylace při použití kyseliny obecného vzorce III se s výhodou provádí za přítomnosti kondenzačního činidla, například karbodiimidu jako N,N'-dicyklohsxykarbodiimidu nebo N-ethyl-N'-gamma-dimethylaminopropylkarbodiimidu, použít je možno také karbonylovou látku, jako karbonyldíimidazol, isoxazoliovou sůl, jako N-ethyl-5-fenyloxazoliumperchlorát nebo N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin.

Acylaci je také možno uskutečnit při použití jiných derivátů kyselin obecného vzorce III, schopných vytvořit amidy, jako jsou například aktivované estery, symetrické anhydridy nebo směsné anhydridy, vytvořené například s kyselinou pivalovou nebo s halogenmravenčanem, například nižším alkylhalogenmravenčanem. Směsné anhydridy mohou být vytvořeny taká s kyselinami, odvozenými od fosforu, jako jsou kyselina fosforečná nebo fosforitá, kyselina sírová nebo je možno užít alifatická nebo aromatické sulfonové kyseliny, například kyselinu p-toluensulfonovou. Aktivovaný ester je snadno možno vytvořit in šitu například při použití 1-hydroxybenzotriazolu za přítomnosti kondenzačního činidla, jak bylo uvedeno svrchu. Je taká možno aktivovaný ester vytvořit odděleně a pak jej přidat do reakční směsi.

Acylační reakce s použitím volných kyselin nebo jejich svrchu uvedených derivátů, schopných tvořit amidy se s výhodou provádí v bezvodém reakčním prostředí, například v methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo acetonitrilu

Další možný způsob aktivace je například reakce kyseliny obecného vzorce III s předem vytvořeným roztokem nebo suspenzí karbonylhalogenidu, zejména oxalylchloridu nebo fosgenu nebo také fosforylhalogenidu, jako oxychloridu fosforečného za současného přidání rozpouštědla, například halogenovaného uhlovodíku, jako methylenchloridu s obsahem nižšího terciárního acylamidu, například N,N-dimethylformamidu. Aktivovanou formu kyseliny obecného vzorce III je pak možno uvést do reakce se 7-aminosloučeninou obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například v alkoholu jako alkanolu, například methanolu nebo ethanolu, v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu,. esteru, jako ethylacetátu, etheru, jako dioxanu nebo tetrahydrofuranu, ketonu, jako acetonu, amidu, jako dimetnylacetamidu, acetonitrilu, ' ve vodě nebo ve směsích těchto rozpouštědel. Acylační reakci je možno provést při teplotách -50 až +50 °C, s výhodou -40 až +30 °C, popřípadě za přítomnosti látky, která váže kyselinu, například některé ze svrchu uvedených látek, jako jsou triethylamin, dimethylanilin nebo hydrogenuhličitan sodný.

V případě potřeby je možno svrchu uvedenou acylační reakci provádět za přítomnosti katalyzátoru, například 4-dimethylaminopyridinu.

Kyseliny obecného vzorce III a jim odpovídající acylační činidla je možno v případě potřeby připravit a použít ve formě adičních solí s kyselinami. Například chloridy kyselin je možno užít ve formě hydrochloridú a bromidy kyselin ve formě hydrobromidů.

Při reakci typu 3 je možno užít pyridinovou sloučeninu vzorce V jako nukleofilní látku k náhradě široké škály substituentů ve významu Y v cefalosporinu obecného vzorce IV.

Do určitá míry je snadnost táto náhrady závislá na pK kyseliny HY, od níž je substituent odvozen. To znamená, že atomy nebo skupin y Y, odvozené od silných kyselin je obecně možno nahradit snadněji než atomy nebo skupiny, odvozené od slabších kyselin. Snadnost náhrady závisí do určitá míry také na povaze substituentu R⁹ ve sloučenině obecného vzorce V.

Náhradu skupiny ve významu Y pyridinovou sloučeninou obecného vzorce V je možno snadno provést tak, že se reakční složky udržují v roztoku nebo v suspenzi. Reakce s výhodou probíhá při použití 1 až 10 molů pyridinové sloučeniny.

Náhrada nukleofilními látkami se s výhodou provádí u těch sloučenin obecného vzorce IV, v němž substituentem Y je atom halogenu nebo acyloxyskupina, jak bude dále podrobně_ ji vysvětleno.

Acyloxyskupina '

Sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Y znamená acetoxyskupinu, jsou vhodnými výchozími látkami pro použití při nu_ kleofilní náhradě s užitím pyridinové sloučeniny obecného vzorce V. Další použitelná výchozí látky jsou sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Y znamená zbytek substituované kyseliny octové, například kyseliny chloroctové, dichloroctové nebo trifluoroctová.

Tento typ reakce je možno v případě sloučenin obecného vzorce IV, v němž Y znamená substituent z uvedené skupiny, zejména acetoxyskupinu, usnadnit tak, že se do reakční směsi přidají jodidové nebo tniokyanátová ionty. Reakce tohoto typu byly podrobně popsány v britských patentových spisech č.l 132 621 a 1 171 603.

Substituent Y může být také odvozen od kyseliny mravenčí, halogenmravenčí, například chlormravenčí nebo od karbaminové kyseliny.

- ia V případě, že se užije sloučenina obecného vzorce IV, v němž Y znamená acetoxyskupinu, popřípadě substituovanou, je obvykle žádoucí, aby R^ v obecném vzorci IV byl atom vodíku a B byl atom síry. V tomto případě ss reakce s výhodou provádí ve vodném prostředí, s výhodou při pH 5 až 3 a zvláště 5,5 až 7.

Svrchu uvedený postup s použitím sloučenin obecného vzorce IV, v němž Y znamená zbytek substituované kyseliny octové, je možno provádět podle britského patentového spisu č. 1 241 657.

Při použití sloučenin obecného vzorce IV, v němž Y znamená acetoxyskupinu se reakce snadno provádí při teplotě 30 až 110, s výhodou 50 až 80 °C.

I

Atomy halogenu

Sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Y znamená atom chloru, bromu nebo jodu, je možno užít jako vhodné výchozí látky při nukleofilní náhradě při použití pyridinové sloučeniny obecného vzorce V. V případě, že se užij,í sloučeniny obecného vzorce IV, může 3 znamenat skupinu -SO- a R^ může znamenat ochrannou skupinu na karboxylové skupině. Reakce se snadno provádí v nevodnám prostředí, které s výhodou obsahuje jedno nebo větší počet organických rozpouštědel, s výhodou polární povahy jako jsou ethery, jako dioxan nebo tetrahydrofuran, halogenovaná uhlovodíky, jako dichlormethan, estery, jako ethylacetát, amidy, jako formamid a Ν, il-dimethy i formamid a ketony, jako aceton. V některých případech může být pyridinová sloučenina sama rozpouštědlem. Další vhodná organická rozpouštědla byla podrobněji popsána v britském patentovém spisu č. 1 326 531. Reakční prostředí by nemělo být ani silně kyselé ani silně alkalické. V případě, že se k provádění reakce užije sloučenina obecného vzorce IV, v němž R^ znamená chráněnou karboxylovou skupinu, vytvoří se 3-pyridiniummethyldsrivát, jako odpovídající halogenid, který je mož19 no zpracovávat k dosažení výměny iontu za vzniku soli, která obsahuje požadovaný anion.

V případě, že se užije sloučenina obecného vzorce IV, v němž Y znamená atom halogenu, provádí se reakce obvykle při teplotě -10 až +50, s výhodou +10 až +30 °C.

Karbamoylaci 3-hydroxymethylového derivátu obecného vzorce IV podle postupu C je možno uskutečnit obvyklými postupy při použití vhodných acylačních, v tomto případě karbamoylačních činidel. Vhodnými činidly pro toto použití jsou isokyanáty obecného vzorce fP.HCO, kde R⁵ má svrchu uvedenývýznam, získá se sloučenina, která obsahuje v poloze 3 substituent obecného vzorce -CH₂0.CONHR , kde R má svrchu uvedený význam. Karbamoylační reakci je možno provádět za přítomnosti rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, například uhlovodíků, jako aromatických uhlovodíků, například benzenu nebo toluenu, dále je možno užít halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, amidy, jako formamid nebo dimethylformamid, estery, jako ethylacetát, ethery, jako cyklické ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, dále ketony, jako aceton, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid a směsi těchto rozpouštědel. Reakci je možno provádět při teplote -30 °C až teplotě varu reakční směsi, například až při teplotě 100 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí -20 až +30 °C. V případě, že ochranná skupina na dusíkovém atomu je skupinou ve významu r\ je možno tuto skupinu následně odstranit například hydrolýzou za vzniku 3-karbamoyloxymethylová skupiny. Příkladem ochranných skupin na dusíkovém atomu ve významu r\ snadno odštěpitelných po ukončení reakce mohou být acylová skupiny, zejména nižší alkanoylová skupina, jako acetyl, dále nižší alkanoylové skupiny, substituované atomem halogenu, jako jsou mono-, di- nebo trichloracetyl, chlorsulfonyl nebo bromsulfonyl, může také jít o halogenované alkoxykarbonylove skupiny, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl. Ochrannou skupinu na dusí20 kářvénj atomu je možno snadno odštěpit hydrolyticky působením kyseliny nebo baze, například při použití hydrogenuhličitanu sodného. Halogenovaná skupiny jako chlorsulfony1, dichlorfosforyl, trichloracetyl nebo 2,2,2-trichlorathoxýkarbony1 je také možno odštěpit reduktivně, kdežto skupiny, jako chloracetyl je možno odštěpit působením thioamidu, například působením thiomočoviny.

Karbamoylační činidlo ss s výhodou užije v přebytku, například alespoň 1,1 molu, vztaženo na množství sloučeniny obecněno vzorce IV. Karbamoylaci je možno usnadnit přidáním baze, například terciární organická baze, jako nižšího trialkylaminu, jako triethylaminu nebo tím, že se sloučenina obecného vzorce IV užije ve formě soli s alkalickým kovem, například ve formě sodné soli, přestože to obvykle není nutné v případě aktivnějších isokyanátů, například těch látek, v nichž R³ je skupina, silně přitahující elektrony, jako chlorsulfonyl nebo trichloracetyl. Karbamoylační reakce zahrnující reakci volné kyseliny obecného vzorce IV s přebytkem isokyanátu, v níž řP znamená chlorsulfonyl nebo trichloracetyl má tedy velký praktický význam vzhledem k jednoduchosti reakčních podmínek, protože v tomto příoadš není nutné chránit a pak zbavovat ochranné skupiny karboxylovou skupinu v poloze 4 cefalosporinu a taká z toho důvodu, že skupina r\ přitahující elektrony ve výsledném Η-chráněném 3-karbamoyloxymethylcefalosporinovém produktu se snadno odstraní například’ hydrolýzou působením vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

je nutno uvést, žs může být výhodná zavést nebo zachovat substituent na dusíkovém atomu v průběhu přeměny 3-karbamoyloxymethylováho derivátu, jako meziproduktu, aby byly na co nejvyšší míru omezeny nežádoucí vedlejší reakce, týkající se karbamoyloxymethylove skupiny.

Dalším použitelným karbamoylačním činidlem je kyselina kyanatá, která se s výhodou vytvoří in šitu, například z kyanátu alkalického kovu, jako kyanátu sodného, průběh reakce je možno usnadnit přidáním kyseliny, například silná organická kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové. Kyselina kyanatá je zejména výhodná v případě svrchu uvedených látek typu isokyanátu, v nichž íP znamená atom vodíku vzhledem k tomu, že přímo převádí tyto látky obecného vzorce IV na jejich 3-karbamoyloxymethylové analogy.

Karbamoylaci je možno provést také reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s fosgenem nebo karbonylimidazůlem s následnou reakcí s amoniakem nebo příslušně substituovaným aminem, popřípadě ve vodném nebo nevodném reakčním prostředí.

Acylaci 3-hydroxymethylových sloučenin postupem C je možno provést běžnými postupy, například způsobem, který byl popsán v britském patentovém spisu č. 1 141 293, při němž se zavede ochranná skupina na karboxylovou skupinu v poloze 4, pokud tato skupina již není blokována, pak se 3-hydroxymethylová skupina chráněného derivátu acetyluje a popřípadě se po provedení této reakce opět odstraní ochranná skupina.

Při provádění postupu D je možno užít širokou škálu substituentú CH„X jako skupin i, které je možno převést na skupi4 ^z nu Ch^OR . Obvyklá postupy při této reakci a při výrobě etherů tohoto typu jsou probírány v publikaci Meerwein, Methoden der Organiscnen Chemie, vyd. Muller, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, sv. VI(3), str. 7 - 137 a v The Chemistry of the Ether Linkage, vyd. Patai, Interscience, London, 1967, zejména na stranách 445 - 493, kde jsou prodírány postupy, vysvětlující působení H⁺, OH , Grignardova činidla a perkyselina. Další postupy, zahrnující použití isomočoviny, jsou uveddny v publikacích Dabritz, Angew. Chem., 1966, 5.» ^a Vowinkel, Chem. Ber., 1967, IDO, str. 16, postupy, zahrnující použití alkylfosfitů jsou uvedeny v publikacích Chopard, H.C.A., 1967, 5D, 1021 a Harvey, Tetrahedron, 1966, 22, 2561.

Například etherifikaci je možno provést reakcí příslušné 3-hydroxymethylové sloučeniny s diazosloučeninou, například nižším diazoalkanem, jako diazomethanem, přičemž je nejprve zapotřebí chránit karboxylovou skupinu v poloze 4. Při použití diazosloučenin jako reakčních činidel je žádoucí užít mírných reakčních podmínek. Reakci je možno urychlit přidáním Lewisovy kyseliny, například fluoridu boritáho nebo chloridu hlinitého. Reakci s diazosloučeninou je možno uskutečnit v organických rozpouštědlech, jako jsou halogenované uhlovodíky, například dichlormethan nebo tetrachlormethan, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, estery, jako ethyl acetát, nebo je možno užít lehké frakce ropy a reakci je mošně provádět při teplotě -15 až +50, s výhodou při teplotě +5 °C. Etherifikaci je možno také provádět například reakcí příslušného 3-halogenraethylového derivátu, například 3-brommethylsulfaxidu s příslušným alkoholem za přítomnosti rtutnaté soli, například chlaristanu rtutnatého nebo trifluoracetátu rtutnatého. Alkohol se s výhodou užije jako jediné reakční rozpouštědlo nebo je možno jej užít spolu s dalšími rozpouštědly, jako jsou halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, ethery, jako dioxan, nitrily, jako acetonitril a sulfoxidy, jako dimethy lsulf oxid. Reakci je možno provádět při teplotě -20 až +100, s výhodou 0 až 40 °C. Oalší postupy, kterými je možno uskutečnit způsob D, byly popsány například v britském patentovém spisu č. 2 110 633, v japonském patentovém spisu č. 57192392 a v publikaci 0. Chem. Soc. Perkin I, 1933, str.

2231 - 2236.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž X znamaaá hydroxylovou skupinu je možno připravit deacetylací odpovídajících 3-acetoxymethylderivátů podle postupu E, například hydrolýzou těchto sloučenin, tak jak bylo popsáno v britských patentových spisech č. 1 474 519 a 1 531 212. Zvláště vhodným poštupem pro deacetylaci 3-acetoxymethylových sloučenin je enzymatická hydrolýza, popsaná v britském patentovém spisu č. 1 531 212 (Glaxo), hydrolýza se provádí například při použití esterázy, produkovaná Rhodosporidium toruloides.

V kterákoliv ze svrchu uvedených reakcí je možno produkt oddělit od reakční směsi, která může obsahovat například nezreagovaný výchozí cefalosporin a další látky. Izolaci je možno provést různým způsobem, například překrystalováním , iontoforézou, chromatografii na sloupci a použitím iontoměničů, například chromatografii na iontoměničové pryskyřici nebo při použití zesítěných pryskyřic.

Výsledný -cefalosporinový ester, získaný způsobem podle vynálezu je možno převést na odpovídající požadovaný derivát, například působením baze jako pyridinu nebo triethylaminu.

Cef-2-emový reakční produkt je také možno oxidovat za vzniku odpovídajícího cef-3-em-l-oxidu například reakcí s perkyselinou, jako kyselinou peroctovou nebo m-chlorperbenzoovou, výsledný sulfoxid je pak možno redukovat na odpovídající požadovaný sulfid.

V případě, že se získá výsledný produkt, v němž 3 znamená skupinu -50-, je možno jej převést na odpovídající sulfid například redukcí odpovídající acyloxysulfoniové> nebo alkoxy sulfoniové soli, připravené in šitu reakcí acetoxysulfoniové soli, redukce se provádí například působením dithionitu sodného nebo jodidového iontu, například v roztoku jodidu draselného v rozpouštědle, jako je kyselina octová, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Reakci je možno provádět při teplotě -20 až *50 °C.

Metabolicky labilní esterové deriváty sloučenin obecného vzorce I je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nebo její chráněný derivát s příslušným esterifikačním činidlem, například acyloxyalkylhalogenidem, jako jodidem, obvykle v inertním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo acetonu, v případě potřeby se pak odstraní jakákoliv ochranná skupina.

Bazická soli sloučenin obecného vzorce I je možno vytvoří tak, že se kyselina obecného vzorce I uvede do reakce s příslušnou baží. Například sodnou nebo draselnou sůl js možno připravit při použití odpovídajícího 2-ethylhexanoátu nebo hydrogenuhličitanu. Adiční soli s kyselinami js možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího metabolicky labilního esteru s příslušnou kyselinou.

V případě, že se sloučenina obecného vzorce I získá jako směs isomerů, je možno získat syn-isomer obvyklým způsobem, například krystalizací nebo chromatografií.

Jako výchozí látky pro výrobu sloučenin obecného vzorce

I se s výhodou užijí sloučeniny obecného vzorce III a jejich halogenidy a anhydridy ve formě syn-isomerů nebo ve formě směsi syn-isomeru a odpovídajícího antiisomeru, která obsahu je alespoň 90 % syn-isomeru.

Výchozí materiály obecného vzorce II je rovněž možno připravit obvyklým způsobem, například náhradou 3-acetoxymethylové skupiny příslušným nukleofilem, jak bylo popsáno v britském patentovém spisu č. 1 023 563 nebo způsobem poule britského patentového spisu č. 2 052 49QA.

Oalší postup pro výrobu výchozích látek obecného vzorce

II spočívá v tom, že se odpovídající chráněný 7beta-aminoderivát obvyklým způsobem zbaví ochranné skupiny, například c

při použití chloridu fosforečného.

V případě, že v obecném vzorci II ve skupině Cf^X znamená X atom chloru, bromu nebo jodu, je možno připravit výchozí cef-3-emová deriváty obvyklým způsobem, například halogenací 1-beta-oxidu esteru kyseliny 7beta-amino-3-methylcaf-3-em-4-karboxylové, chráněná v poloze 7betas následným odstraněním ochranné skupiny v uvedené poloze.

Po acylaci výsledného 7beta-aminoderivátu za vzniku požadované 7beta-acylamidoskupiny při postupu A, je možno redukovat po získání produktu lbeta-oxidovou skupinu způsobem, popsaným v britském patentovém spisu č. 1 326 531. Odpovídající csf-2-emové sloučeniny je možno připravit způsobem podle zveřejněná holandská patentové přihlášky č. 6 902 013 reakcí 3-methylcef-2-emového derivátu s H-bromsukcinimidem za vzniku odpovídajícího 3-brommethylcef-2-enového derivátu.

Výchozí látky vzorce II, v němž R znamená hydroxymethyl je možno získat například deacetylací odpovídajícího 3-acetoxymethylderivátu podle britských patentových spisů 6.

474 519 a 1 531 212.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit také podle britského patentového spisu č. 1 600 735.

Kyseliny obecného vzorce III a jejich deriváty jsou také nové látky. Oe možno je získat etherifikací sloučeniny obecného vzorce VI

lt fl \

OH kde R má svrchu uvedený vyznám a

R^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině, nebo soli této látky, selektivní reakcí sa sloučeninou obecného vzorce VII

t.ch₂f (VII) kde

T znamená atom chloru, bromu nebo jodu, s následným odstraněním jakákoliv ochranné skupiny R^ na karboxylové skupině’. Rozdělení na isomery je možno provést bud před etherifikací nebo po ní. Etherifikační reakce se obvykle provádí za přítomnosti baze, například uhličitanu draselného nebo hydridu sodíku, s výhodou v organickém rozpouštědle, například v dimethylsulfoxidu, v cYklickém etheru jako tetrahydrofaranu nebo dioxanu nebo v N,N-disubstituovaném amidu, jako v dimethylformamidu. Za těchto podmínek zůstává konfigurace oxyiminoskupiny při etherifikační reakci v podstatě nezměněna. V případě, že se sloučenina obecného vzorce VII užije ve formě volné kyseliny nebo ve formě soli s baží, provádí se etherifikační reakce obvykle za přítomnosti silné baze, například terc.butoxidu draslíku, je zapotřebí přidat dostatečné množství baze pro tvorbu dianiontu. Mimoto by měla být reakce prováděna za přítomnosti baze v případě, že se užije adiční sůl sloučeniny obecného vzorce VI s kyselinou, množství této baze má být dostatečné k rychlá neutralizaci kyseliny.

Kyselina obecného vzorce III je možno získat také tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VIII

(VIII)

CO.CQQR⁶

6 kde R a R mají svrchu uvedený význam se sloučeninou vzorce IX h₂n . 0 . ch₂f (IX) s následným odstraněním jakékoliv ochranné skupiny R^ na karboxylové skupině, a s případným rozdělením na isomery syn a anti.

Kyseliny obecného vzorce III je nutno převést na odpovídající halogenidy kyseliny nebo anhydridy nebo adiční soli s kyselinami běžnými postupy, například svrchu popsaným způsobem.

Výchozí látky obecného vzorce IV (v případě, že neběží o sloučeniny obecného vzorce I, které je možno získat svrchu uvedenými postupy A až E) je možno připravit acylací odpovídá jících 7-aminosloučenin svrchu uvedeným způsobem A.

Sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Y znamená acyloxyskupinu, odlišnou od acetoxyskupiny, je možno připravit acylací odpovídajících 3-hydroxymethylderivátů, které je možno získat například hydrolýzou příslušných 3-acetoxymethy1ových derivátů, jak bylo popsáno v britských patentových spisech č. 1 474 519 a 1 531 212.

Další sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat z 3-hydroxymethylových derivátů běžnými přeměnami, například acylací nebo halogenací.

V některých svrchu uvedených přeměnách může být zapotřebí chránit jakákoliv citlivé skupiny v molekule, aby nedošlo k nežádoucím vedlejším reakcím. Příklady vhodných ochranných skuoin jsou uvedeny v publikaci Protective Groups in Qgranic Synthesis, Theodora U. Greene (John Wiley and Sons, 1931). Například může být v průběhu svrchu uvedených · reakcí chránit aminoskupinu v aminothiazolylová skupině, například tritylací, acylací, jako chloracetylací nebo formyiací, protonací nebo jiným vhodným způsobem. Pak je možno ochrannou skupinu opět odstranit jakýmkoliv způsobem, který nenarušuje strukturu požadovaného produktu, například v případě tritylové skupiny použitím karboxylové kyseliny, popřípadě halogenované, například kyseliny octové,'-'mravenčí, chloroctové nebo trifluoroctové nebo anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo použitím směsi těchto kyselin, s výhodou v přítomnosti protického rozpouštědla jako je voda, nebo v případě chloracetylové skupiny také působením thiomočoviny.

Ochranné skupiny na karboxylové skupině, použité při výrobě sloučenin obecného vzorce I nebo výchozích látek jsou s výhodou takové skupiny, které je možno snadno opět i odštěpit ve vhodném stupni reakce, obvykle v posledním stupni V některých případech však může být výhodné užít netoxické, metabolicky labilní ochranné skupiny na karboxylových skupinách, jako jsou acyloxymethy1 nebo acyloxyethy1, například acetoxymethyl, acetoxyethyl nebo pivaloyloxymethyl, tyto skupiny mohou být ve výsledném produktu zachovány, čímž se získá vhodný esterový derivát sloučeniny vzorce I.

Vhodnými ochrannými skupinami na karboxylové skupina jsou známé skupiny, seznam těchto skupin byl uveden například v britském patentovém soisu č. 1 399 Q36. Výhodné skupiny jsou například aryl-nižší alkoxykarbonyl, jako p-methoxybenzyloxykarbony1, p-nitrobenzyloxykarbony1 a difenyImetnoxykarbonyl, dále nižší alkoxykarbonylové skupiny, jako terč.butoxykarbonyl a také nižší balogenalkoxykarbonylové skupiny, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl. Ochranné skupiny na karboxylová skupině je možno odstranit obvyklými postupy, uvedenými v literatuře, například hydro lýzou, katalyzovanou kyselinou nebo redukcí, obě tyto metody je možno použít v celá radě případů, může například jít také o enzymaticky katalyzovanou hydrolýzu.

Antibiotika podle vynálezu je možno zpracovávat pro podávání v lékařství běžným způsobem, jako ostatní antibiotika. Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky s antibiotickým účinkem, které jako svou účinnou

I složku obsahují cefalosporinové deriváty podle vynálezu, zpracované pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství. Tyto prostředky obvykle obsahují běžná farmaceutická nosiče nebo pomocné látky.

Cefalosporinové deriváty podle vynálezu je například možno zpracovat na prostředky pro injekční podání a tyto prostředky uložit do ampuli s obsahem jednotlivé dávky nebo do lahviček nebo jiných zásobníků s obsahem většího počtu jednotlivých dávek, popřípadě s přidáním konzervační látky. Tyto prostředky mohou mít formu suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí a mohou obsahovat pomocná látky, jako činidla, napomáhající vzniku suspenze, stabilizátory a/nebo činidla, usnadňující roz pad. Účinná složka může být dodávána také ve formě prášku, který je určen pro rekonstituci pomocí vhodného prostředí, jako je sterilní bezpyrogenní voda těsně před použitím.

V^-případě potřeby mohou obsahovat práškové materiály příslušnou netoxickou bázi ke zlepšení rozpustnosti účinné složky ve vodě a/nebo k zajištění fyziologického pH výsled ného vodného prostředku po rekonstituci prášku ve vodě.

3azi je možno přidat taká do vody, v níž má být prášek rekonstituován. Může jít o anorganickou bázi, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo octan sodný nebo o organickou bázi, například lysin nebo lysinacetát Antibiotikum může být zpracována taká na čípky s obsahem běžného základu, jako kakaováho másla nebo jinýoh triglyceridů.

Prostředky pro veterinární lékařství mohou být například zpracovány na prostředky , určené pra podání do mléčné žlázy, může jít o rychle působící prostředky nebo prostředky s pomalým uvolňováním účinné látky.

Farmaceutické prostředky mohou obsahovat 0,1 až 99 % účinné složky v závislosti na cestě podání. V případě, že jde o jednotlivé dávky, bude každá jednotka s výhodou obsahovat 100 až 3000 mg, například 200 až 2000 mg účinné složky. Denní dávka pro dospělého je s výhodou 200 až 12000 mg, například 1000 až 9000 mg, v závislosti na povaze infekce a na způsobu a frekvenci podávání. Při nitrožilním nebo nitrosvalovém podání se užije u dospělého 400 až 6000 mg, například 500 až 4000 mg účinné složky denně.

Při léčbě infekcí Pseudomonas může být zapotřebí podávat vyšší denní dávky. V některých jiných případech, mapříklad u novorozenců, může být naopak žádoucí podávat nižší denní i jednotli/é dávky.

Antibiotika podle vynálezu je možno podávat také v kombinaci s jinými léčivy, například antibiotiky, jako penicilinem nebo jiným cefalosporinem.

Vynález Pude osvětlen následujícími příklady. Všechny teploty jsou ve stupních Celsia. Kieselgel 60 je silikagel fy. E. Merck an d Co., Darmstadt, SRN, Sorbsil U30 je si31 likagel, vyrobený firmou Joseph Crosfield and Son, Warrington, Cheshire, Velká Británie. DMSO = dimethylsulfoxid, DMF = N,M-dimethylfarmamid.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1

Ethy1 (Z)-2-fluormethoxyimino-2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)acetát

3,7 g hydrochloridu ethyl-(Z)-2-hydroxyimino-2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)acetátu se míchá s 15,35 g uhličitanu draselného ve 30 ml dimethylsulfoxidu pod dusíkem při teplote 21 °C. Pak se přidají 3 g bromfluormethanu.

f

Proud dusíku se zastaví a směs se míchá ještě >2 hpdiny. Pak se směs vlije za míchání do směsi vody a ledu a pevný podíl se odfiltruje a promyje se vodou. Pak se pevný podíl rozpustí v methylenchloridu a organická vrstva se oddělí a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se získá pěna, která se rozpustí v methylenchloridu a předběžně absorbuje na 50 g silikagelu Kieselgel 60. Tento materiál se pak nanese na vrchol sloupce s obsahem 125 g oxidu křemičitého v 10¾ ethylacetátu v cyklohexanu. Slouóec se postupně vymývá 10^ 20¾ a 33¾ ethylacetátem v cyklohexanu. Příslušné frakce se spojí a odpaří, čímž se získá 3,06 g výsledného produktu ve formě pěny.

Λ,βχ ^(etňanQl) nm, (E^_a 92), llnfl^:zahrnu3^{e 227}·^{5 nm} <^Eicm ^{540 a 259 n}” ^(Elcm ²²¹⁾ \max ^(CH3r;p ^{3400 1739} (ester) a 1533 (C=M) cm¹.

Meziprodukt 2

Kyselina (Z)-2-fluormethoxyimino-2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)octová

7,3 g meziproduktu 1 se míchá za varu pod zpětným chladičem s 0,33 g hydroxidu sodného v 50 ml ethanolu a 10 ml vody celkme 15 minut. Pak se směs zchladí a krystalická sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a etherem a pak se usuší. Tento pevný podíl se dělí mezi 30 ml methylenchloridu a 40 ml vody za energického míchání a současného přidání 2 ml 38¾ kyseliny orthofosforečné. Pevný podíl se odfiltruje a uvede^do suspenze v 75 ml tetrahydrofuranu, po vzniku roztoku se přidá 3 ml 2M kyseliny chlorovodíková. Roztok se odpaří na polovinu svého objemu a přidá se 50 ml methylenchloridu. Vodná vrstva se ještě jednou extrahuje methylenchloridem, organické vrstvy sa spojí, promyjí se vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na 4,32 g pevného výsledného produktu.

-\nfi zahrnuje 224 nm 564), 254,5 nm (E^_m 213) a

260 nm (E*^ 205).

- (dgDMSQ) 1,02 (s, NH), 2,64 (s, fenylové protony), 2,91 (s, 5-H thiazolu) a 4,29 (d, 0 = 56 Hz, CH₂F).

Příklad 1

a) (6R, 7R )-7-/( Z)-2-f luo rmethoxyimino-2-(2-trif enylme thy laminothiazol-4-yl)ačetamido/-3-(1-pyridiniummethýl)-čef-3-em-4-karboxylát

0,37 ml oxalylchloridu se přidá k roztoku 0,33 ml H,H-dimethylformamidu v 10 ml methylenonloridu při teplotě -20 °C za míchání pod dusíkem, pak se směs smíchá 10 minut za chlazení směsi vody a ledové drti. Pak sa směs znovu zchladí na -20 C a přidá se 1,35 g meziproduktu 2. Roztok se znovu míchá 10 minut za chlazení směsí vody a ledové drti a pak se znovu zchladí na -20 °C. Pak sa roztok přidá k roztoku 1,52 g (6R,7R)-7-amino-3-(l-pyridiniummethyl)cef-3-em-4-ksrboxylátu ve formě dihydrochloridu a dihydrátu ve 12 ml průmyslového methylovanáno alkoholu a 3 ml vody s obsahem 2,35 ml triethylaminu při teplotě -10 °C. Roztok se nechá zteplat na 21 °C, přidá se 50 ml vody a sraženina se odfiltruje, promyje vodou a methylenchloridem a usuší, čímž se získá 1,24 g výsledného produktu.

□) (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido/-3-(1-pyridiniummethyl)cef-3-em-4-karboxylát

1,12 g produktu ze stupně a) se rozpustí za míchání v 6 ml kyseliny mravenčí při teplotě 21 °C a přidají se 3 ml vody. Po 1,5 hodinách se směs zfiltruje a filtrační koláč se vyluhuje směsí 30 % vody v kyselině mravenší. Filtráty se spojí a odpaří a odparek se rozetře s acetonem. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se acetonem a usuší, čímž se získá 630 mg výsledného produktu.

Příklad 2 (6R, 7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-fluormethoxyiminoacatamido/-3-(l-pyridiniumethyl)cef-3-em-4-karboxylát dihydrochlorid g (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido/-3-(l-oyridiniumethyl)cef-3-em-4-karooxylátu se míchá 5 minut ve 103 ml kyseliny mravenčí. Přidá se 27 ml vody a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 22 až 25 °c. Pak se přidá 135 ml dichlormethanu a dvoufázový roztok se míchá ještě 3 minuty. Pak se horní vodná vrstva oddělí a přidá se 3,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodítoto kove. Rozrok se promyje 135 ml a 100 ml isopropyletheru, druhý podíl isopropyletheru, užitý k promytí se extrahuje 2 ml vody. Vodné extrakty se spojí, načež se k míchanému roztoku přidá v průběhu 1,25 hodiny celkem 230 ml acetonu.

Směs se míchá ještě 1/2 hodiny při teplotě místnosti, pak se pevný podíl odfiltruje pod dusíkem a promyje se 2 x 50 ml acetonu. Pak se pevný podíl suší 13 hodin ve vakuu při teplotě 40 °0, čímž se získá 16,1 g výsledného produktu.

^max (^ηυ·3^θ1) zahrnuje 3200 (N-H), 1778 (karbonyl beta-laktamu), 1720 (C0₂H) a 1668 + 1553 (-C0NH) cm¹.

?“(DMSQ-dg): 0,82, 1,30 a 1,75 (protony pyridiniového kruhu),

2,94 (H aminothiazolu), 4,10 (C-7 H), 4,26 (-0-CH₂F, J_Hf- =

Hz), 4,32 (A3q>; kolaps, -CH₂N⁺), 6,32 + 6,51 (C-2 methylen, ABq, 13 Hz).

Příklad 3

a) Difenylmethyl (6R,7R)-3-karbamoyloxymethyl-7-/(Z)-2-fluormethoxyimino-2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)acetamido/cef-3-em-4-karboxylát

0,37 ml oxalylchloridu se přidá k roztoku 0,38 ml N,N-dimethylformamidu v 10 ml methylenchloridu při teplotě -20°C za míchání pod dusíkem a pak se směs míchá ještě 10 minut za chlazení směsí ledu a vody. Pak se směs znovu zchladí na -20°C a přidá se 1,35 g meziproduktu 2. Roztok se míchá 10 minut za chlazení vodou a ledem, načež se znovu zchladí na -20 °G. Pak se přidá suspenze 1,76 g difenylmethyl-(6R, 7R)-7-amino-3-karbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-karboxylátu v 10 ml methylenchloridu s obsahem 1,26 ml Ν,M-dimethylanilinu a roztok se v průběhu 30 minut nechá zteplat na 21 °C. Pak se roztok dvakrát promyje ředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, přičemž materiál se zpětně extrahuje methylenchloridem Organické roztoky se spojí, vysuší se síranem horečnatým a odpaří do sucha. Odparek se znovu rozpustí v methylenchloridu a chromatografuje se při použití 100 g silikagelu Sorbsil U30, jako eluční činidlo se užije 10 až 60 % ethylacetátu v petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C. Příslušné frakce se spojí a odpaří, čímž se získá 1,39 g výsledného produktu jako pěna. /alfa/g³= +10,97° (c = 1,09, chloroform), ^x'max 3400 (NH), 1739 (beta-laktam), 1729 (ester a karoamátO a 1690 a 1520 (amid) cnv¹.

d) Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-3-karbamoyloxymethyl-7-/(Z)-2-(2-amino thiazal-4-yl)-2-fliiarmethoxyimi no acet amido/ cef-3-em-4-karboxylové

1,79 g produktu ze stupně a) se rozpustí ve 4 ml^anisolu a přidá se 16 ml kyseliny trifluoroctová. Po 55 minutách se přidají 2 ml vody při teplotě 21 °C. Po dalších 5 minutách se roztok zředí 500 ml diisopropyletheru a sraženina se odfiltruje, promyje se diisopropyletherem a usuší, čímž se získá 890 mg výsledného produktu.

/alfa/g¹ = +43,15° 9c = 1,12, DMSO).

^max (^πυ7^{θ1) 3700} ’ ²³³⁰ NH, OH a ⁺NH), 1775 (beta-laktam), 1705 (COOH) a 1670 a 1545 (amid) cm¹.

Příklad 4

a) terc.butyl-(6R,7R)-3-acetoxymethy1-7-/(Z)-2-fluormethoxyimino-2-( 2-tri feny Ime thy lamino thi azol-4-yl·) acet ami do/cef-3-em-4-karboxylát

2,41 g výsledného produktu se připraví ve forma pěny způsobem podle příkladu 3 a) z 1,65 g terč.butyl-7-aminocefalosporanátu,' produkt má následující vlastnosti:

/alfa/g = +21,0° (c = 2,12, chloroform) 'kov (CH3r,) 3395 (NH), 1739 (beta-laktam), 1723 (estery) a 1692 a 1513 (amid) cm’ .

b) Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido/-cef-3-em-karboxylové

2,29 g produktu ze stupně a) se rozpustí v 17 ml kyseliny trifluoroctové. Po 45 minutách při teolotě 21 °C se roztok zředí 200 ml diisopropyletheru a sraženina se odfiltruje. Pevný podíl sa promyje diisopropy1etherem a usuší, čímž se získá 1,40 g výsledného produktu.

/alfa/²¹ = +33,67° (c = 0,79, OMSO), ^max (^πυ7^ο1) 3700-2200, NH, NH⁺ a OH), 1777 (beta-laktam), 1718 (acetát) a 1663 a 1540 (amid) cm^-1.

Příklad 5

a) Qifenylmethyl^(6R,7R)-3-methoxymetny1-7-/( Z)-2-fluorme thoxy imino-2-(2-trif eny Ime thy lami nothiazol-4-yl)acetamido/cef-3-em-4-karboxylát

300 mg výsledného produktu se získá způsobem podle pří kladu 3a) z 675 mg difenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-methoxymathyl-cef-3-em-4-karboxyláthydrochloridu.

/alfa/g² = +7,11° (c = 0,42, chloroform).

^max (^CH3r3) ³³³⁰ <NH), ¹⁷³³ (beta-laktam), 1723 (ester) a 1639 a 1520 (amid) cm^-1.

b) Kyselina (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-fluorme thoxyiminoacetamido/-3-methoxymethyl-cef-3-em-4-karboxylová

370 mg výsledného produktu sa získá z 370 mg produktu ze stupně a) způsobem podle příkladu 3b).

/alfa/g² » .47,2° (c = 0,31, DMSO).

4_ax (pufr o pH 6) 227 nm (E^_m 359) 252 nm (E^_m 274).

\nfl ^29s ™ t^Eícm ^ln)·

Příklad 6

a) Difenylmethyl (6R,7R)-7-/(Z)-2-fluorm2thoxyimino-2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)acetamido/cef-3-em-4-karboxylát

2,85 g výsledného produktu se připraví způsobem podle příkladu 3a) z 2,61 g difenylmethyl-(6R,7R)-7-aminocef-3-em-4-karboxylát tosylátu.

/alfa/²² = +24,9°, (c = 0,72, CHCl-j).

íax <^CH3rP 3390 (NH), 1790 (beta-laktam), 1723 (ester) a’ 1690 a 1520 (amid) cm~^.

b) (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido/-cef-3-em-4-karboxylát

1,32 g výsledného produktu se připraví z 2,73 g produktu ze stupně a) způsobem podle příkladu 3b).

/alfa/²² = +36,8° (c = 0,62, DMSO).

^max ^{(pufr 0 pH 6) 225}’^{5 nm CE}ícm ^43Q)’ ^{293) 5 nín 131)>}

Aintl ²⁵³ ™ ²’^s)Příklad 7 (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido/-3-(l-pyridiniummethyl)cef-3-2m-4-karboxylátdihydro chloridtrihydrát

7;-3 g (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido/-3-(l-pyridiniummethyl38 cef-3-em-4-karboxylátu se přidá k 29 ml kyseliny mravenčí za míchání při teplotě 20 °C. Po 5 m inutách se přidá ještě 7 ml vody a směs se míchá další 2 hodiny=při teplotě 20 °C.

Přidá se 35 ml dichlormethanu, vodná fáze se oddělí, přidají se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíková a směs se extrahuje 2 x 35 ml isopropyletheru. Vodný roztok se zředí v průběhu 1,5 hodiny 69 ml acetonu. Vysrážený pevný podíl se oddělí filtrací a promyje se nejprve směsí acetonu a vody a pak acetonem, oo usušení ve vakuu se získá 5 g pevného produktu.

Podíl 2,50 g tohoto produktu se přidá za míchání k 15 ml dimethylformamidu při teplotě 20 °C. Pevná látka se rozpustí na čirý roztok, načež dojde ke krystalizaci. Po 2 hodinách se pevný podíl odfiltruje, postupně se promyje dimethylformamidem a isopropyletherem a suší se ve vakuu, čímž se získá 2,55 g krystalické pevné látky. 2,5 g této pevná látky se přidá k 0,5N kyselině chlorovodíkové, užije se 5 ml tohoto roztoku kyseliny a pevná látka se přidává za míchání při teplotě 20 °C, po jejím;rozpuštění se v průběhu 1,5 hodiny přidá 59 ml acetonu. Pevný podíl se odfiltruje, promyje sa acetonem a suší, čímž se získá 1,33 g výslednério produktu.

Obsah vody, stanovený Utrácí metodou podle K. Fischera byl 3,2 % molárních.

^max <^nu3^o3·)^{5 3650} - ²¹⁰⁰ NH₂, H₂0), 1773 (betaěaktam ), 1663 + 1543 (-C0UH) cm'¹.

NMR (OMSO-d_ó) 3,74 + 3,65 (A3q 3 = 13 Hz, 2H), 5,23 (d, 3 =

Hz, IH), 5,64 + 5,90 (A3q, 3 = 12 Hz, 2H), 5,73 (3_H(- = 43, 2H), 5,39 (IH), 7,05 (IH), 3,24 (t, 3 = 3 Hz, 2H), 3,69 (t, = 3 Hz, IH), 9,17 (d, 3 = 6 Hz, 2H).

Příklad farmaceutického prostředku

Suchý prášek pro rekonstituci k injekčnímu podání složka obsah v lékovce (mg) účinná složka ve formě dihydrochloridtrihydrátu: 5qq lí-arginin 3Í77 bezvodý uhličitan sodný 54

Složky se jednotlivě naváží do skleněných lékovek. Prostor nad pevnou látkou v lékovce se propláchne oxidem uhličitým, pak se lahvičky zazátkují pyžovými zátkami a zátky se překryjí těsnícím hliníkovým uzávěrem. Před podáním se produkt rozpustí přidáním 1,5 ml vody pro injekční podání.

SZ - 97 i

P zU Ε I I Τ 0 V É

M A R

Claims (6)

1. M A R

   1. Cefalosporinové deriváty obecného vzorce I m,

   R kde

   R* znamená karboxylovou skupinu, skupinu C00” nebo chráněnou karboxylovou skupinu,

   R znamená aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu,

   R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce CH^X, kde X znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskupinu, skuoinu obecného vzorce O,CO,NHR³. v 3 němž R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo třemi atomy halogenu nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku, dále může X znamenat skupinu obecného vzorce OR⁴, kde R⁴ znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, popříoadě substituovaný atomem halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo X znamená pyridiniovou, 3-karbamoyloyridiniovou nebo 4-karbamoylpyridiniovou skupinu,

   3 znamená atom síry nebo skuoinu -SQ- v poloze alfa nebo beta a přerušovaná čára mezi polohami 2, 3 a 4 znamená, že jde o cef-2-em- nebo cef-3-em, jakož i soli těchto sloučenin, přičemž sloučenina obecného; vzorce I jsou spojena s aniontem v případě, že X znamená pyridinovou, 3-karbamoylpyridiniovou nebo 4-karbamoyloyridi~ ovou skupinu a má význam, odlišný od C30~.
2. 2. Cefalosporinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ia (Ia) kde

   A

   R znamená atom vodíku, acetoxymethyl, skupinu obecného vzorce .CO.NHR³^, kde R³^ ja atom vodíku nebo alkyl ů 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, skupina obecného vzorce Cl^QR⁴, kde R^ má svrchu uvedený význam, nebo pyridiniummethylovou, 3-karbamoylpyridiniummethylovou nebo 4-karbanoylpyridiniummethylovou skupinu a

   IA A

   R znamená karboxylovou skupinu nebo v případě, že R znamená pyridiniummethyl, 3-karbamoylpyridiniummethyl nebo 4-karbamoylpyridiniummethyl také skupinu C30~, jakož i netoxická soli těchto sloučenin a jejich netoxické, metabolicky labilní estery.
3. 3. Deriváty podle nároku 2, v nichž R^A znamená pyridiniummethyl, 3-karbamoylpyridiniummethy1 nebo 4-karbamoylpyridiniummethyl a R^^A má význam, uvedený v nároku 2.
4. 4. Farmaceutický prostředek s antibiotickým účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsanuje alespoň jeden cefalosporinový derivát obecného vzorce IA podle nároku 2 spolu s farmaceutickým nosičem nabo pomocnou látkou.
5. 5. Způsob výroby cefalosporinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

   A) acyluje sloučenina obecného vzorce II

   I

   Η H kde R, R^, 3 a přerušovaná čára mají význam, uvedený v nároku 1, popřípadě ve formě soli, například betainu nebo adiční soli s kyselinou, jejíž anion je odvozen například od anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíková, bromovodíkové, sírová, dusičné nebo fosforečné nebo od organické kyseliny, jako kyseliny methansulfonová nebo p-toluensulfonové, nebo ve formě N-silylového derivátu, působením kyseliny obecného vzorce III

   - 43 R²

   As tr

   H \

   \

   3CH₂F kde R má význam, uvedený v nároku 1, nebo působením soli této kyseliny nebo jejího acylačního derivátu, nebo se

   8) při výrobě sloučeniny obecného vzorce^, v němž R známe ná skupinu CH₂X, v níž X znamená pyridiniovou, 3-karbamoylpyridiniovou nebo 4-karbamoylpyridinikovou skupinu uvede do reakce sloučeniny obecného vzorce

   R² kde R , R , 3 a přerušovaná čára mají význam, uvedený v nároku 1 a

   Y znamená snadno nahraditelný zbytek nukleofilu, například acetoxyskupinu, dichlorasetoxyskupinu nebo atom chloru, bromu nebo jodu, nebo sůl této sloučeniny, s pyridinovým derivátem obecného vzorce V (V) kde

   R⁵ znamená atom vodíku, 3-karbamoylovou skuoinu nebo 4-karbamoylovou skuoinu, nebo se

   C) při výrobě derivátu obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -CH₉X, kde X znamená acetoxyskupinu nebo ^z3 3 skupinu -O.CO-NHR , kde R má význam, uvedený v nárokul uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená hydroxymethylovou skuoinu nebo její sůl uvede do reakce s acylačním činidlem k převedení táto hydroxyskupiny na acetoxykupinu nebo na skupinu -QíCO.NHR³ ve svrchu uvedeném významu, nebo se

   D) při výrobě derivátu obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -CH₂X, kde X znamená skuoinu OR⁴ ve svrchu uvedeném významu uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená hydroxymethy1, s etherifikačním činidlem k převedení hydroxymethylové skupiny na skupinu

   4 4

   CH₂QR , v níž R má význam, uvedený v nároku 1, nebo se

   E) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -CH₂X, kde X znamená hydroxyskupinu, deacstyluje v poloze 3 sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -CH₂X, kde X znamená acetoxyskupinu nebo sůl této sloučeniny, načež se popřípadě výsledný produkt podrobí kterákoliv z následujících reakcí v jakémkoliv pořadí:

   i) 2 3 přeměna získaného A -isomeru na požadovaný ^-isomer, ii) redukce derivátu, v němž 3 znamená skupinu -SO- na derivát, v němž 3 znamená -S-, iii) přeměna karboxylové skupiny na netoxickou, metabolicky labilní esterovou funkci, iv) tvorba netoxické;soli a v) odstranění jakákoliv ochranné skupiny na karboxylové

   skupině a/nebo ochranné skupiny na atomu dusíku.
6. 6. Deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1 pro použití k výrobě farmaceutických prostředků s antibiotickým účinkem.

   Zastupuje:

   Anotace PV 4032-91 J. , t/2-crec (?)