CZ408199A3 - Chemický způsob - Google Patents

Chemický způsob Download PDF

Info

Publication number
CZ408199A3
CZ408199A3 CZ19994081A CZ408199A CZ408199A3 CZ 408199 A3 CZ408199 A3 CZ 408199A3 CZ 19994081 A CZ19994081 A CZ 19994081A CZ 408199 A CZ408199 A CZ 408199A CZ 408199 A3 CZ408199 A3 CZ 408199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydride
sodium
lithium
compound
aluminum hydride
Prior art date
Application number
CZ19994081A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292282B6 (cs
Inventor
James Patrick Brennan
Original Assignee
Knoll Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Aktiengesellschaft filed Critical Knoll Aktiengesellschaft
Publication of CZ408199A3 publication Critical patent/CZ408199A3/cs
Publication of CZ292282B6 publication Critical patent/CZ292282B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Chemický způsob
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu přípravy (-)-trans-lbenzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)piperidinů, který je užitečný meziprodukt při přípravě paroxetinu.
Dosavadní stav techniky
Patent US č. 4 007 196 popisuje sloučeniny, které vykazují antidepresivní aktivitu. Jedna konkrétní sloučenina popsaná v tomto patentu je známá jako paroxitin a má níže uvedený vzorec A:
F
Bylo zjištěno, že tato sloučenina je zvláště vhodná při ošetření deprese a bylo popsáno několik způsobů přípravy této důležité sloučeniny.
Přihláška WO 96/36636 (na kterou se tímto odkazuje) popisuje jeden takový způsob. Krok C v nároku 1 této přihlášky popisuje redukci sloučeniny vzorce B
X
N
I
R
OH
I • · · · za vzniku sloučeniny vzorce C X
ve kterém X je halogen, výhodně F, a Ri je C2-s alkyl, fenyl Ci-5 alkyl nebo substituovaný fenyl Ci_5 alkyl. Redukce se provádí za.použití hydridu kovu, kterým je výhodně, podle nároku 4, LiAlH4 nebo NaAlH4. Jediný příklad uvedený v této přihlášce se týká sloučeniny vzorce B, ve které X je F a Ri je ethyl, která byla redukována použitím směsi hydridu sodného a tetrahydridohlinitanu lithného.
Bylo zjištěno, že pokud se reakce provede za podmínek popsaných ve WO 96/36636, v případě, že X je F a Ri je benzyl, dochází k výskytu nepřijatelné úrovně defluorace. Tyto nečistoty se obtížně oddělují od požadované sloučeniny v této fázi a mají za následek přítomnost defluoroanalogů paroxetinu v konečné sloučenině. Je také obtížné oddělit defluoroanalogy paroxetinu od paroxetinu. To má za následek časově náročné separační procesy, které jsou drahé a materiálově náročné.
Podstata vynálezu
Neočekávaně byl nalezen způsob, který minimalizuje výskyt defluorace v průběhu redukční fáze. Tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I • ·
• · · · · · · • · c · · · • · 9 · · · · · · • · ' · » ··· · · · ·· ··
F
ve kterém Ri představuje chránící skupinu aminu, kde sloučenina vzorce II
ve kterém Rx je definována výše, se redukuje hydridem kovu v přítomnosti anorganické soli v přítomnosti ředidla.
Vhodná chránící skupina aminu je ta, která je inertní k redukci hydridem kovu. Výhodně je chránící skupina aminu vybrána z a) allylu, b) benzhydrylu, c) methoxymethylu,
d) benzyloxymethylu, e) tetrahydropyranylu, f) případně substituované benzylové skupiny, g) di(p-methoxyfenyl) methylu, h) trifenylmethylu, i) (p-methoxyfenyl) difenylmethylu, j) difenyl-4-pyridylmethylu,
k) 2,4,6-trimethylbenzensulfonylu, 1) toluensulfonylu, m) benzylsulfonylu, η) 0χ-6 alkylové skupiny, o) trifluor Ci-4 alkylové skupiny, p) alkinylové skupiny nebo q) p-methoxybenzylu nebo případně substituovaného amonia. Výhodněji je chránící skupina aminu benzylová skupina, která je případně substituována na fenylový kruh jednou nebo více z následujících skupin: Ci_4 alkylová skupina,
Ci-4 alkoxylová skupina, halogen nebo nitroskupina.
Nejvýhodněji Rx představuje benzyl.
Vhodný hydrid kovu je hydid sodný, hydrid draselný, hydrid hořečnatý, hydrid vápenatý, tetrahydridoboritan sodný, tetrahydridoboritan draselný, tetrahydridoboritan lithný, tetrahydridohlinitan lithný, tetrahydridohlinitan sodný, hydrid hlinitý, bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný mono (Ci_4 alkoxy) aluminiumhydrid lithný, di (Ci-4 alkoxy) aluminiumhydrid lithný nebo diethylaluminiumhydrid sodný nebo jejich směsi. Výhodně je hydridem kovu tetrahydridohlinitan lithný nebo tetrahydridohlinitan sodný. Zvláště výhodně je hydridem kovu tetrahydridohlinitan lithný.
Vhodné použité množství hydridu kovu je v rozmezi 0,5 až 5 molárnich ekvivalentů vztaženo na množství použité sloučeniny vzorce II. Výhodně je použité množství hydridu kovu v rozmezí 0,75 až 1,25 molárnich ekvivalentů. Zvláště výhodně je použité množství hydridu kovu v rozmezí 0,90 až 1,10 molárnich ekvivalentů.
Vhodná anorganická sůl je sůl lithia, sodíku, hořčíku, vápníku, zinku, lanthanu nebo železa, nebo jejich směsi. Výhodně je anorganickou solí halidová sůl lithia, sodíku, vápníku, zinku, hořčíku, lanthanu nebo železa nebo jejich směsi. Zvláště výhodně je anorganická sůl vybrána z chloridu lithného, chloridu sodného, chloridu vápenatého, chloridu zinečnatého, chloridu železnatého, chloridu železitého, chloridu lanthanatého, chloridu hořečnatého, fluoridu hořečnatého, bromidu hořečnatého nebo jodidu hořečnatého nebo jejich směsí. Nejvýhodněji je anorganická sůl chlorid hořečnatý, bromid hořečnatý nebo jodid hořečnatý. Zvláště výhodná sůl je chlorid hořečnatý.
Mechanismus tohoto procesu nebyl detailně prozkoumán. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že aktivní redukční činidlo může být vytvářeno reakcí mezi původně použitým hydridem kovu a anorganickou solí. Například v případě tetrahydrodohlinitanu lithného a chloridu hořečnatého může • · • · * · · · • · · ··· · · · » · · · «·· ··· ·· ·· být aktivní složka jeden nebo více zástupců ze skupiny hydrid hořečnatý, chlormagnesiumaluminiumhydrid, hydridohlinitan hořečnatý nebo lithiummagnesiumaluminiumhydrid nebo komplex chloridu hořečnatého a tetrahydridohlinitanu lithného. Rozumí se, že tento způsob pokrývá všechny takové ekvivalentní provedení.
Výhodně je použité množství anorganické soli v rozmezí 0,25 molárních ekvivalentů až 5 molárních ekvivalentů vztaženo na množství sloučeniny vzorce II. Výhodně je použité množství anorganické soli v rozmezí 0,5 až 1,5.
Zvláště výhodně je použité množství anorganické soli v rozmezí 0,75 až 1,25 molárních ekvivalentů vztaženo na použité množství sloučeniny II.
Výhodně je ředidlo organická kapalina, která je inertní k použitému hydridu kovu a je výhodně rozpouštědlem sloučeniny vzorce II. Výhodně je ředidlem ether nebo uhlovodík nebo jejich směs. Výhodněji je ředidlo vybráno ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, toluen, dioxan, diethylether, diisopropylether, t-butylmethylether, diglym, ethylenglykoldimethylether nebo jejich směsi. Nejvýhodněji je ředidlem tetrahydrofuran.
Vhodně je množství ředidla v rozmezí od 1 hmotnostního dílu do 100 hmotnostních dílů vztaženo na množství použité sloučeniny vzorce II. Výhodně je množství ředidla v rozmezí od 2 hmotnostních dílů do 50 hmotnostních dílů vztaženo na množství použité sloučeniny II. Zvláště výhodně je množství ředidla v rozmezí 3 hmotnostní díly až 10 hmotnostních dílů vztaženo na použitou sloučeninu vzorce II.
Výhodně je způsob prováděn při teplotě v rozmezí od -70 °C do teploty varu použitého ředidla. Výhodněji se způsob provádí při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C. Zvláště výhodně se způsob provádí při teplotě v rozmezí 0 až • · > · «
I « * • · · <
« · 4
100 °C. Nejvýhodněji se způsob provádí při teplotě v rozmezí 50 až 70 °C.
Výhodně je množství získané defluorosloučeniny v rozmezí 0,001 % až 1 %. Tyto procentuální hodnoty se týkají získaných výsledků pomocí metody HPLC popsané v příkladech. Výhodně je množství získané defluorosloučeniny v rozmezí 0,001 až 0,5 %. Zvláště výhodně je množství získané defluorosloučeniny v rozmezí 0,001 až 0,2 %.
Způsob podle vynálezu je výhodný z toho důvodu, že poskytuje čistý prekurzor paroxetinu. Paroxetin může být získán v čisté formě ze sloučeniny vzorce I
a) konverzí hydroxyskupiny na odstupující skupinu, například halogenovou nebo tosyloxyskupinu,
b) reakcí se sesamolem nebo jeho solí,
c) odstraněním chránící skupiny Ri a případně
d) tvorbou soli, například hydrochloridové soli jako bezvodé formy nebo semihydrátu.
Vynález je dále ilustrován příklady provedení, které jsou uvedeny pouze jako příkladná provedení. Konečný produkt každého tohoto příkladu provedení byl charakterizován jednou nebo více z následujících procedur: plynovou chromatografií (GLC); vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), elementální analýzou, nukleární magnetickou resonanční spektroskopií a infračervenou spektroskopií.
Defluorosloučeninou je (-)-trans-l-benzyl-3hydroxymethyl-4-fenylpiperidin.
• · · · • · · · • · · · • · · · · · • · • · · ·
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (-)-trans-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4fluorfenyl)piperidin
Tetrahydridohlinitan lithný v THF (2,0 ml 1 M roztoku) byl opatrně přidán do v podstatě bezvodého chloridu horečnatého (0,19 g, 1,5 % vody) pod dusíkem. Směs byla míchána a zahřáta na 50 °C a poté byl po kapkách během přibližně 2 minut přidán roztok (+)-l-benzyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (0,60 g, příprava uvedena ve WO 96/36636) v THF (1,7 ml).
Reakční směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem 4,2 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a poté míchána v ledové lázni, přičemž byla přidána voda (0,1 ml), poté 5 M roztok hydroxidu sodného (0,1 ml) a voda (0,1 ml). Suspenze byla zředěna THF (5 ml) a směs byla přefiltrována. Zbytek byl promyt THF (3 x 5 ml) a spojený filtrát a proplachy byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej (0,49 g). Tento olej byl analyzován GLC, chirální HPLC a ΧΗ NMR.
Podmínky GLC
Kolona: DB1, 1,5 pm 15 m x 0,53 mm
Průtok nosného plynu (B): 4,5 ml/min; počáteční teplota: 40 °C po dobu 1 min.
Gradient 5 °C/min do 300 °C za 7 minut.
Podmínky HPLC:
Kolona: 15 cm délka, 4,6 mm vnitřní průměr, obsahující částice siliky (oxidu křemičitého), jejichž povrch byl • « • · modifikován chemicky navázanými oktylsilylovými skupinami; velikost částic 5 pm, teplota kolony 35 °C. vlnová délka při detekci: 214 nm.
Mobilní fáze: 15 % obj./obj. acetonitrilu, 0,1 % obj./obj. kyseliny orthofosforečné (SG 1,69) a 0,1 % hmotn./obj. butansulfonátu sodného ve vodě.
Produkt měl čistotu 98,7 % a obsahoval 0,3 % defluorosloučeniny (zjištěno HPLC).
Příklad 2 (-)-trans-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4fluorfenyl)piperidin
Tetrahydridohlinitan lithný v THF (16,7 ml 1 M roztoku) byl opatrně přidán k v podstatě bezvodému chloridu horečnatému (1,58 g, 1,5 % vody) pod dusíkem. Směs byla míchána a zahřáta na 50 °C a poté byl po kapkách během přibližně 5 minut přidán roztok (+)-l-benzyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (5,0 g) v THF (14,2 ml). Reakční směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem 6 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a poté míchána v ledové lázni přičemž byla přidána voda (0,8 ml), poté 5 M roztok hydroxidu sodného (0,8 ml) a voda (0,8 ml). Suspenze byla zředěna THF (5 ml) a směs byla přefiltrována. Zbytek byl promyt THF (3 x 10 ml) a spojený filtrát a proplachy byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej (3,3 g). Tento olej byl analyzován GLC, chirální HPLC a XH NMR za výše popsaných podmínek. Produkt měl čistotu 97,0 % a obsahoval 0,2 % defluorosloučeniny (zjištěno HPLC).
• * · ·
Příklady 3 až 8
Příklady 3 až 8 byly provedeny obdobný způsobem jako příklad 1 za použití podmínek popsaných v tabulce 1.
V tabulce 1 je použito následujících zkratek:
M ekv. II označuje molární ekvivalenty vztažené na množství použité sloučeniny II;
GLC = plynová chromatografie;
HPLC = vysokoúčinná kapalinová chromatografie;
%(-F) = % defluorosloučeniny;
Čísla ve sloupcích označují procentické údaje (normalizované).
Tabulka 1
Př. II THF LÍA1H4 MgCl2 doba % II %(-F)
č. g ml M ekv. II M ekv. II h GLC HPLC
3 0, 60 1,7 1,0 0, 5 3 0,1 0, 3
4 2, 56 5,12 0,9 1,0 4 0 0,2
5 o, 48 1,0 0,75 1,0 5 2,9 0,4
6 o, 50 1,0 0,75 0,75 4 2,6 0,4
7 0, 60 1,7 1,0 1,5 5 4,2 0,2
8 1, 99 4,0 1,0 0, 8 4 0,1 0, 22
Příklad 9 (-)-trans-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4fluorfenyl)piperidin
Tetrahydridohlinitan sodný v THF (2 ml 1 M roztoku) byl opatrně přidán k v podstatě bezvodému chloridu • · horečnatému (0,19 g, 1,5 % vody) pod dusíkem. Směs byla míchána a zahřáta na 50 °C a poté byl po kapkách během přibližně 2 minut přidán roztok (+)-l-benzyl-3hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (0,60 g) v THF (1,7 ml). Reakční směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem 4 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a poté byla míchána v ledové lázni přičemž byla přidána voda (0,1 ml), poté 5 M roztok hydroxidu sodného (0,1 ml) a voda (0,1 ml). Suspenze byla zředěna THF (5 ml) a směs byla přefiltrována. Zbytek byl promyt THF (3 x 5 ml) a spojený filtrát a proplachy byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej (0,49 g). Tento olej byl analyzován GLC, chirální HPLC a TH NMR za výše popsaných podmínek. Analýzou GLC bylo zjištěno, že bylo ještě přítomno 13,2 % výchozí látky. Množství defluorosloučeniny zjištěné HPLC bylo menší než 0,1 %.
Příklad 10 (-)-trans-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4fluorfenyl)piperidin
Tetrahydridohlinitan lithný v THF (2 ml 1 M roztoku) a toluen (0,69 ml) byly opatrně současně přidány k v podstatě bezvodému chloridu hořečnatému (0,53 g, 1,5 % vody) pod dusíkem. Směs byla míchána a zahřáta na 50 °C a poté byl po kapkách během přibližně 5 minut přidán roztok (+)-1-benzyl3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (2,60 g, připravitelný způsobem popsaným ve WO 96/36636) v THF (3,6 ml) a toluen (0,4 ml). Reakční směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem 3,5 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a poté míchána v ledové lázni přičemž byl přidán 0,5 M roztok hydroxidu sodného (4,1 ml). Suspenze byla zředěna THF (10 ml) a směs byla přefiltrována. Zbytek byl promyt THF (10 ml) a spojený filtrát a proplachy byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž • · • · · · • · · · · · • · • · · · byl získán žlutý olej (1,83 g) . Tento olej byl analyzován GLC, chirální HPLC a ΤΗ NMR. Titulní sloučenina obsahovala 0,24 % defluorosloučeniny.
Příklad 11 (-)-trans-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4fluorfenyl)piperidin
Tetrahydridohlinitan lithný v THF (3,76 ml 1 M roztoku) byl opatrně přidán k v podstatě bezvodému bromidu horečnatému (0,55 g) pod dusíkem. Směs byla míchána a zahřáta na 50 °C a poté byl po kapkách během přibližně 5 minut přidán roztok (+)-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (1,12 g) v THF (2,2 ml). Reakční směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem 4,2 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a poté míchána v ledové lázni přičemž byl přidán 0,5 M roztok hydroxidu sodného (2 ml) a voda (0,1 ml). Suspenze byla zředěna THF (7 ml) a směs byla přefiltrována. Zbytek byl promyt THF (7 ml) a spojený filtrát a proplachy byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej (0,99 g). Tento olej byl analyzován GLC, chirální HPLC a ΤΗ NMR. Titulní sloučenina obsahovala 0,18 % defluorosloučeniny.
Příklad 12 (-)-trans-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4fluorfenyl)piperidin
Tetrahydridohlinitan lithný v THF (7,24 ml 1 M roztoku) byl opatrně přidán k v podstatě bezvodému chloridu horečnatému (0,698 g) v THF (32 ml) za míchání při teplotě pod 20 °C pod dusíkem. Směs byla míchána a zahřáta na 50 °C a poté byl po kapkách během přibližně 30 minut přidán roztok (+)-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4_(4-fluorfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu (2,15 g, připravítelný podle WO 96/36636) v THF (3,92 ml) a toluen (2,32 ml). Reakční směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem 4 hodiny. Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C v ledové lázni přičemž byl přidán roztok hydroxidu sodného (2,48 g, 5 % hmotn./hmotn.). Suspenze byla přefiltrována. Zbytek byl promyt THF (8 ml) a spojený filtrát a proplachy byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej. Tento olej byl analyzován GLC, chirální HPLC a XH NMR. Titulní sloučenina obsahovala 0,24 % defluorosloučeniny.
Příklady 13 a 14
Příklady 13 a 14 byly provedeny obdobným způsobem jako příklad 12 s tím, že chlorid hořečnatý byl nahrazen molárním ekvivalentem soli kovu uvedené v tabulce 2.
Tabulka 2
Př. č. sůl kovu doba míchání % produktu GLC % SM GLC % defluoro HPLC
13 Mgl2 1 96,4 0, 0 0,13
14 MgBr2 1 97,8 0,55 0,21
SM = výchozí látka
Příklad 15
Tento případ byl proveden obdobným způsobem jako příklad 12 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byl THF nahrazen toluenem a směs byla zahřáta na 110 °C za míchání po dobu 2 hodin. Tento způsob poskytnul produkt (čistota
93,7 %, zjištěno GLC), který obsahoval 1,07 % defluorosloučeniny zjištěné HPLC.
Srovnávací příklady
Ve srovnávacích reakcích, ve kterých nebyla přítomna žádná anorganická sůl, bylo množství získané deflorosloučeniny řádově 2 až 4 % a bylo velmi obtížené ji odstranit.
4« 4 44 44 4 44 4 • 4 4 4 4 4 44 • · · 4 4 4 44« 444 • 4 4 4 4 4
4·· 4 444 444 44 44
4(W-w

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I
    F ve kterém Ri představuje chránicí skupinu aminu, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II
    F
    I
    Ri ve kterém Ri je definována výše, redukuje hydridem kovu v přítomnosti anorganické soli v přítomnosti ředidla.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chránicí skupina aminu je vybrána z a) allylu, b) benzhydrylu, c) methoxymethylu, d) benzyloxymethylu, e) tetrahydropyranylu, f) případně substituované benzylové skupiny, g) di(p-methoxyfenyl)methylu, h) trifenylmethylu, i) (p-methoxyfenyl)difenylmethylu, j) difenyl-4pyridylmethylu, k) 2,4,6-trimethylbenzensulfonylu,
    1) toluensulfonylu, m) benzylsulfonylu, η) 0χ_6 alkylové skupiny, o) trifluor Cx-4 alkylové skupiny, p) alkinylové skupiny nebo q) p-methoxybenzylu nebo případně substituovaného amonia.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že Ri je benzyl.
  4. 4. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hydridem kovu je hydid sodný, hydrid draselný, hydrid hořečnatý, hydrid vápenatý, tetrahydridoboritan sodný, tetrahydridoboritan draselný, tetrahydridoboritan lithný, tetrahydridohlinitan lithný, tetrahydridohlinitan sodný, hydrid hlinitý, bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný, mono (Ci_4 alkoxy) aluminiumhydrid lithný, di(Ci_4 alkoxy) aluminiumhydrid lithný nebo diethylaluminiumhydrid sodný nebo jejich směsi.
  5. 5. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hydridem kovu je tetrahydridohlinitan lithný nebo tetrahydridohlinitan sodný.
  6. 6. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že anorganickou solí je sůl lithia, sodíku, hořčíku, vápníku, zinku, lanthanu nebo železa, nebo jejich směsi.
  7. 7. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že anorganickou solí je halidová sůl.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že anorganickou solí je chlorid hořečnatý, bromid hořečnatý nebo jodid hořečnatý.
    • · • ·
  9. 9. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je ether nebo uhlovodík nebo jejich směs.
  10. 10. Paroxetin, který byl připraven ze sloučeniny vzorce I, připravený podle některého z předchozích nároků kroky
    a) konverzí hydroxyskupiny na odstupující skupinu,
    b) reakcí se sesamolem nebo jeho solí,
    c) odstraněním chrániči skupiny Ri a případně
    d) tvorbou soli.
CZ19994081A 1997-05-17 1998-05-13 Způsob přípravy (-)-trans-1-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)piperidinu CZ292282B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9710004.4A GB9710004D0 (en) 1997-05-17 1997-05-17 Chemical process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ408199A3 true CZ408199A3 (cs) 2000-04-12
CZ292282B6 CZ292282B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=10812456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994081A CZ292282B6 (cs) 1997-05-17 1998-05-13 Způsob přípravy (-)-trans-1-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)piperidinu

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6326496B1 (cs)
EP (1) EP0983237B1 (cs)
JP (1) JP4463883B2 (cs)
KR (1) KR100515852B1 (cs)
CN (1) CN1121386C (cs)
AR (1) AR012688A1 (cs)
AT (1) ATE212013T1 (cs)
AU (1) AU748902B2 (cs)
BG (1) BG63847B1 (cs)
BR (1) BR9809809B1 (cs)
CA (1) CA2289013C (cs)
CZ (1) CZ292282B6 (cs)
DE (1) DE69803178T2 (cs)
DK (1) DK0983237T3 (cs)
ES (1) ES2171299T3 (cs)
GB (1) GB9710004D0 (cs)
HU (1) HUP0002709A3 (cs)
ID (1) ID24181A (cs)
IL (1) IL132360A (cs)
NO (1) NO313326B1 (cs)
NZ (1) NZ501692A (cs)
PL (1) PL189464B1 (cs)
PT (1) PT983237E (cs)
RU (1) RU2205178C2 (cs)
SK (1) SK149599A3 (cs)
TR (1) TR199902823T2 (cs)
UA (1) UA61952C2 (cs)
WO (1) WO1998052920A1 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20023694A3 (cs) * 2000-05-12 2003-05-14 Synthon B. V. Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů
GB0021147D0 (en) 2000-08-30 2000-10-11 Knoll Ag Chemical process
US6777554B2 (en) 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
AU2002318185A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
US20070112031A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Gant Thomas G Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849542A (en) * 1966-05-09 1974-11-19 Dow Chemical Co Lithium magnesium aluminum hydride
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
EP0223334B1 (en) * 1985-08-10 1991-07-10 Beecham Group Plc Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols
EP0299549A3 (en) * 1987-07-09 1989-02-08 Duphar International Research B.V Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenyl-piperidine derivatives having opiate-antagonistic activity
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
GB9305175D0 (en) * 1993-03-13 1993-04-28 Smithkline Beecham Plc Novel process
CN1068597C (zh) * 1995-05-17 2001-07-18 诺沃挪第克公司 制备4－芳基－哌啶衍生物的方法
EP1394160A1 (en) * 1996-06-13 2004-03-03 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for preparing crystalline paroxetin hydrochloride
HU221921B1 (hu) 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
GB9623359D0 (en) * 1996-11-09 1997-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process

Also Published As

Publication number Publication date
BR9809809B1 (pt) 2009-05-05
BG103834A (en) 2000-07-31
EP0983237A1 (en) 2000-03-08
HUP0002709A3 (en) 2002-01-28
JP2001525838A (ja) 2001-12-11
PT983237E (pt) 2002-05-31
WO1998052920A1 (en) 1998-11-26
CZ292282B6 (cs) 2003-08-13
BR9809809A (pt) 2000-06-27
NZ501692A (en) 2001-05-25
AR012688A1 (es) 2000-11-08
DE69803178T2 (de) 2002-10-31
PL336796A1 (en) 2000-07-17
ES2171299T3 (es) 2002-09-01
IL132360A0 (en) 2001-03-19
US6326496B1 (en) 2001-12-04
CA2289013A1 (en) 1998-11-26
AU7912198A (en) 1998-12-11
NO313326B1 (no) 2002-09-16
CN1255916A (zh) 2000-06-07
CA2289013C (en) 2007-11-13
ID24181A (id) 2000-07-13
IL132360A (en) 2003-02-12
TR199902823T2 (xx) 2000-05-22
JP4463883B2 (ja) 2010-05-19
SK149599A3 (en) 2000-05-16
HUP0002709A1 (hu) 2001-01-29
KR100515852B1 (ko) 2005-09-21
DK0983237T3 (da) 2002-03-25
DE69803178D1 (de) 2002-02-21
NO995619D0 (no) 1999-11-16
KR20010012620A (ko) 2001-02-26
EP0983237B1 (en) 2002-01-16
UA61952C2 (en) 2003-12-15
CN1121386C (zh) 2003-09-17
BG63847B1 (bg) 2003-03-31
GB9710004D0 (en) 1997-07-09
AU748902B2 (en) 2002-06-13
NO995619L (no) 1999-11-16
RU2205178C2 (ru) 2003-05-27
ATE212013T1 (de) 2002-02-15
PL189464B1 (pl) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Beagley et al. Synthesis and antiplasmodial activity in vitro of new ferrocene–chloroquine analogues
CS236873B2 (en) Processing of n-alkylnorskopine
Royal et al. New Synthesis of trans‐Disubstituted Cyclam Macrocycles–Elucidation of the Disubstitution Mechanism on the Basis of X‐ray Data and Molecular Modeling
CZ408199A3 (cs) Chemický způsob
PL183210B1 (pl) Sposób wytwarzania wzbogaconej optycznie bupiwakainy
CA2158175A1 (en) Process for preparing acryl-piperidine carbinols
EP2200968A1 (en) Process for preparing o-desmethylvenlafaxine
CA2040098A1 (en) Phase transfer catalyst recovery
EP0234737B1 (en) Preparation of piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivatives
US6444190B2 (en) Reduction compositions and processes for making the same
JP3357609B2 (ja) 熱的に安定なアミノスルファートリフルオリド
CN116041129B (zh) 一种卤化物脱卤氢/氘化的方法
JP2006524247A5 (cs)
AU2004234350A1 (en) Process for preparation of (+)-p-mentha-2,8-diene-1-ol
JPH0374394A (ja) Ｎ，ｎ‐ジアルキルカルバモイルメチルホスフィンオキサイドの製造法
JP2001213826A (ja) ２−アルキル−２−アダマンタノールの製造方法
US6489525B1 (en) Methods for preparing primary alkyl bromides
WO2002032870A1 (en) Process of the preparation of 3-substituted-4-aryl piperidine compounds
JP2003231689A (ja) ２，３−ジヒドロ−７−メチル−２−（１−メチルエチル）−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピラン−４，５−ジオンの製造法
JP2002121185A (ja) 水素化アルミニウムリチウムでの還元による塩基性有機窒素含有化合物の製造方法
WO2001017966A1 (en) Process for the preparation of 1-methyl-3-carbomethoxy-4-(4&#39;-fluorophenyl)-piperidine
SK286228B6 (sk) Spôsob prípravy 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]-1-benzyloxybenzénu
Paul Chiral lithium amides in asymmetric synthesis
JP2005053917A (ja) 鏡像異性体的に富化された１−フェニルエチルアミンの製造法及びその使用
CZ393797A3 (cs) Aminofenylketonové deriváty a způsob jejich přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090513