CZ292282B6 - Způsob přípravy (-)-trans-1-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)piperidinu - Google Patents

Způsob přípravy (-)-trans-1-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)piperidinu Download PDF

Info

Publication number
CZ292282B6
CZ292282B6 CZ19994081A CZ408199A CZ292282B6 CZ 292282 B6 CZ292282 B6 CZ 292282B6 CZ 19994081 A CZ19994081 A CZ 19994081A CZ 408199 A CZ408199 A CZ 408199A CZ 292282 B6 CZ292282 B6 CZ 292282B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydride
sodium
aluminum hydride
compound
lithium
Prior art date
Application number
CZ19994081A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ408199A3 (cs
Inventor
James Patrick Brennan
Original Assignee
Knoll Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Aktiengesellschaft filed Critical Knoll Aktiengesellschaft
Publication of CZ408199A3 publication Critical patent/CZ408199A3/cs
Publication of CZ292282B6 publication Critical patent/CZ292282B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Zp sob p° pravy slou eniny vzorce I, ve kter m R.sub.1.n. p°edstavuje chr nic skupinu aminu, kde se slou enina vzorce II, redukuje hydridem kovu v p° tomnosti anorganick soli v p° tomnosti °edidla.\

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu přípravy (-)-trans-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)piperidinu, který je užitečný meziprodukt při přípravě paroxitinu.
Dosavadní stav techniky
Patent US 4 007 196 popisuje sloučeniny, které vykazují antidepresivní aktivitu. Jedna konkrétní sloučenina popsaná v tomto patentuje známá jako paroxitin a má níže uvedený vzorec A:
(A).
Bylo zjištěno, že tato sloučenina je zvláště vhodná při ošetření deprese a bylo popsáno několik způsobů přípravy této důležité sloučeniny.
Přihláška WO 96/36636 popisuje jeden takový způsob. Krok C v nároku 1 této přihlášky popisuje redukci sloučeniny vzorce B
-1 CZ 292282 B6 za vzniku sloučeniny vzorce C
OH (Q, ve kterém X je halogen, výhodně F, a Ri je C2_5 alkyl, fenyl Ci_5 alkyl nebo substituovaný fenyl Cj_5 alkyl. Redukce se provádí za použití hydridu kovu, kterým je výhodně, podle nároku 4, L1AIH4, nebo NaAlH4. Jediný příklad uvedený v této přihlášce se týká sloučeniny vzorce B, ve které X je F a Ri je ethyl, která byla redukována použitím směsi hydridu sodného a tetrahydridohlinitanu lithného.
Bylo zjištěno, že pokud se reakce provede za podmínek popsaných ve WO 96/36636, v případě, že X je F a Ri je benzyl, dochází k výskytu nepřijatelné úrovně defluorace. Tyto nečistoty se obtížně oddělují od požadované sloučeniny v této fázi a mají za následek přítomnost defluoranalogů paroxetinu v konečné sloučenině. Je také obtížné oddělit defluoroanalogy paroxetinu od paroetinu. To má za následek časově náročné separační procesy, které jsou drahé a materiálově náročné.
Podstata vynálezu
Neočekávaně byl nalezen způsob, který minimalizuje výskyt defluorace v průběhu redukční fáze. Tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I
(I), ί
ve kterém R představuje chránící skupinu aminu, ‘ kde sloučenina vzorce II
F
I ve kterém R je definována výše, se redukuje hydridem kovu v přítomnosti anorganické soli v přítomnosti ředidla.
Vhodná chránící skupina aminu je ta, která je inertní k redukci hydridem kovu. Výhodně je chránící skupina aminu vybrána z a) allylu, b) benzhydrylu, c) methoxymethylu, d) benzyloxymethylu, e) tetrahydropyranylu, f) případně substituované benzylové skupiny, g) di(p-methoxyfenyl)methylu, h) trifenylmethylu, i) (p-methoxyfenyl)difenylmethylu, j) difenyl-4-pyridylmethylu, k) 2,4,6-trimethylbenzensulfonylu, 1) toluensulfonylu, m) benzylsulfonylu, n) Ci_6 alkylové skupiny, o) trifluor C]_4 alkylové skupiny, p) alkinylové skupiny nebo q) pmethoxybenzylu nebo případně substituovaného amonia. Výhodněji je chránící skupina aminu benzylová skupina, která je případně substituována na fenylový kruh jednou nebo více z následujících skupin: CH alkylová skupina, alkoxylová skupina, halogen nebo nitroskupina. Nejvýhodněji R představuje benzyl.
Vhodný hydrid kovu je hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid hořečnatý, hydrid vápenatý, tetrahydridoboritan sodný, tetrahydridoboritan draselný, tetrahydridoboritan lithný, tetrahydridohlinitan lithný, tetrahydridohlinitan sodný, hydrid hlinitý, bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid di(Ci_4 alkoxy)aluminiumhydrid lithný nebo diethylaluminiumhydrid sodný nebo jejich směsi. Výhodně je hydridem kovu tetrahydridohlinitan lithný nebo tetrahydridohlinitan sodný. Zvláště výhodně je hydridem kovu tetrahydridohlinitan lithný.
Vhodné použité množství hydridu kovu je v rozmezí 0,5 až 5 molámích ekvivalentů vztaženo na množství použité sloučeniny vzorce II. Výhodně je použité množství hydridu kovu v rozmezí 0,75 až 1,25 molámích ekvivalentů. Zvláště výhodně je použité množství hydridu kovu v rozmezí 0,90 až 1,10 molámích ekvivalentů.
Vhodná anorganická sůl je sůl lithia, sodíku, hořčíku, vápníku, zinku, lanthanu nebo železa, nebo jejich směsi. Výhodně je anorganickou solí halogenidová sůl lithia, sodíku, vápníku, zinku, hořčíku, lanthanu nebo železa nebo jejich směsi. Zvláště výhodně je anorganická sůl vybrána z chloridu lithného, chloridu sodného, chloridu vápenatého, chloridu zinečnatého, chloridu železnatého, chloridu železitého, chloridu lanthanatého, chloridu hořečnatého, fluoridu hořečnatého, bromidu hořečnatého nebo jodidu hořečnatého nebo jejich směsí. Nejvýhodněji je anorganická sůl chlorid hořečnatý, bromid hořečnatý nebo jodid hořečnatý. Zvláště výhodná sůl je chlorid hořečnatý.
Mechanismus tohoto procesu nebyl detailně prozkoumán. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že aktivní redukční činidlo může být vytvářeno reakcí mezi původně použitým hydridem kovu a anorganickou solí. Například v případě tetrahydridohlinitanu lithného a chloridu hořečnatého může být aktivní složka jeden nebo více zástupců ze skupiny hydrid hořečnatý, chlormagnesiumaluminiumhydrid, hydridohlinitan hořečnatý nebo lithiummagnesiumaluminiumhydrid nebo
-3CZ 292282 B6 komplex chloridu hořečnatého a tetrahydridohlinitanu lithného. Rozumí se, že tento způsob pokrývá všechny takové ekvivalentní provedení.
Výhodně je použité množství anorganické soli v rozmezí 0,25 molámích ekvivalentů až 5 molár5 nich ekvivalentů vztaženo na množství sloučeniny vzorce II. Výhodně je použité množství anorganické soli v rozmezí 0,5 až 1,5. Zvláště výhodně je použité množství anorganické soli v rozmezí 0,75 až 1,25 molámích ekvivalentů vztaženo na použité množství sloučeniny II.
Výhodně je ředidlo organická kapalina, která je inertní k použitému hydridu kovu a je výhodně ío rozpouštědlem sloučeniny vzorce II. Výhodně je ředidlem ether nebo uhlovodík nebo jejich směs.
Výhodněji je ředidlo vybráno ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, toluen, dioxan, diethylether, diisopropylether, t-butylmethylether, diglym, ethylenglykoldimethylether nebo jejich směsi. Nejvýhodněji je ředidlem tetrahydrofuran.
Vhodně je množství ředidla v rozmezí od 1 hmotnostního dílu do 100 hmotnostních dílů vztaženo na množství použité sloučeniny vzorce II. Výhodně je množství ředidla v rozmezí od 2 hmotnostních dílů do 50 hmotnostních dílů vztaženo na množství použité sloučeniny Π. Zvláště výhodně je množství ředidla v rozmezí 3 hmotnostní díly až 10 hmotnostních dílů vztaženo na použitou sloučeninu vzorce II.
Výhodně je způsob prováděn při teplotě v rozmezí od -70 °C do teploty varu použitého ředidla. Výhodněji se způsob provádí při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C. Zvláště výhodně se způsob provádí při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C. Nejvýhodněji se způsob provádí při teplotě v rozmezí 50 až 70 °C.
Výhodně je množství získané defluorosloučeniny v rozmezí 0,001 % až 1 %. Tyto procentuální hodnoty se týkají získaných výsledků pomocí metody HPLC popsané v příkladech. Výhodně je množství získané defluorosloučeniny v rozmezí 0,001 až 0,5%. Zvláště výhodně je množství získané defluorosloučeniny v rozmezí 0,001 až 0,2 %.
Způsob podle vynálezu je výhodný z toho důvodu, že poskytuje čistý prekurzor paroxetinu. Paroxetin může být získán v čisté formě ze sloučeniny vzorce I
a) konverzní hydroxyskupiny na odstupující skupinu, například halogenovou nebo tosyloxy35 skupinu,
b) reakcí se sesamolem nebo jeho solí,
c) odstraněním chránící skupiny Ri a případně
d) tvorbou soli, například hydrochloridové soli jako bezvodé formy nebo semihydrátu.
Vynález je dále ilustrován příklady provedení, které jsou uvedeny pouze jako příkladná provedení. Konečný produkt každého tohoto příkladu provedení byl charakterizován jednou nebo více 45 z následujících procedur: plynovou chromatografií (GLC); vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), elementární analýzou, nukleární magnetickou resonanční spektroskopií a infračervenou spektroskopií.
Defluorosloučeninou je (-)-trans-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-fenylpiperidin.
-4CZ 292282 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (-)-trans-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)piperidin
Tetrahydridohlinitan lithný v THF (2,0 ml 1 M roztoku) byl opatrně přidán do v podstatě bezvodého chloridu hořečnatého (0,19 g, 1,5 % vody) pod dusíkem. Směs byla míchána a zahřáta na 50 °C a poté byl po kapkách během přibližně 2 minut přidán roztok (+)-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfeny 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (0,60 g, příprava uvedena ve WO 96/36636) v THF (1,7 ml). Reakční směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem 4,2 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a poté míchána v ledové lázni, přičemž byla přidána voda (0,1 ml), poté 5 M roztok hydroxidu sodného (0,1 ml) a voda (0,1 ml). Suspenze byla zředěna THF (5 ml) a směs byla přefiltrována. Zbytek byl promyt THF (3 x 5 ml) a spojený filtrát a proplachy byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej (0,49 g). Tento olej byl analyzován GLC, chirální HPLC a *H NMR.
Podmínky GLC
Kolona: DB1,1,5 pm 15 m x 0,53 mm
Průtok nosného plynu (B): 4,5 ml/min; počáteční teplota: 40 °C po dobu 1 min.
Gradient 5 °C/min do 300 °C za 7 minut.
Podmínky HPLC:
Kolona: 15 cm délka, 4,6 mm vnitřní průměr, obsahující částice siliky (oxidu křemičitého), jejichž povrch byl modifikován chemicky navázanými oktylsilylovými skupinami; velikost částic 5 pm, teplota kolony 35 °C.
Vlnová délka při detekci: 214 nm.
Mobilní fáze: 15 % obj./obj. acetonitrilu, 0,1 % obj./obj. kyseliny orthofosforečné (SG 1,69) a 0,1 % hmotn./obj. butansulfonátu sodného ve vodě.
Produkt měl čistotu 98,7 % a obsahoval 0,3 % defluorosloučeniny (zjištěno HPLC).
Příklad 2 (-)-trans-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)piperidin
Tetrahydridohlinitan lithný v THF (16,7 ml 1M roztoku) byl opatrně přidán k v podstatě bezvodém chloridu hořečnatému (1,58 g, 1,5 % vody) pod dusíkem. Směs byla míchána a zahřáta na 50 °C a poté byl po kapkách během přibližně 5 minut přidán roztok (+)-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropytridinu (5,0 g) v THF (14,2 ml). Reakční směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem 6 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a poté míchána v ledové lázni přičemž byla přidána voda (0,8 ml), poté 5 M roztok hydroxidu sodného (0,8 ml) a voda (0,8 ml). Suspenze byla zředěna THF (5 ml) a směs byla přefiltrována. Zbytek byl promyt THF (3x10 ml) a spojený filtrát a proplachy byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej (3,3 g). Tento olej byl analyzován GLC, chirální HPLC a *H NMR za výše popsaných podmínek. Produkt měl čistotu 97,0 % a obsahoval 0,2 % defluorosloučeniny (zjištěno HPLC).
-5CZ 292282 B6
Příklady 3 až 8
Příklady 3 až 8 byly provedeny odborným způsobem jako příklad 1 za použití podmínek popsaných v tabulce 1. V tabulce 1 je použito následujících zkratek:
M ekv. II označuje molámí ekvivalenty vztažené na množství použité sloučeniny II;
GLC = plynová chromatografie;
HPLC = vysokoúčinná kapalinová chromatografie;
%(-F) = % defluorosloučeniny;
Čísla ve sloupcích označují procentické údaje (normalizované).
Tabulka 1
Př. č. ng THF ml LÍAIH4 M ekv. II MgCl2 M ekv. II doba h % II GLC %(-F) HPLC
3 0,60 1,7 1,0 0,5 3 0,1 0,3
4 2,56 5,12 0,9 1,0 4 0 0,2
5 0,48 1,0 0,75 1,0 5 2,9 0,4
6 0,50 1,0 0,75 0,75 4 2,6 0,4
7 0,60 1,7 1,0 1,5 5 4,2 0,2
8 1,99 4,0 1,0 0,8 4 0,1 0,22
Příklad 9 (-)-trans-1 -benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fIuorfenyl)piperidin
Tetrahydridohlinitan sodný v THF (2 ml 1 M roztoku) hořečnatému (0,19 g, 1,5 % vody) pod dusíkem. Směs byla míchána a zahřáta na 50 °C a poté byl po kapkách během přibližně 2 minut přidán roztok (+)-l- benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu (0,60 g) v THF (1,7 ml). Reakční směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem 4 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a poté byla míchána v ledové lázni přičemž byla přidána voda (0,1 ml), poté 5M roztok hydroxidu sodného (0,1 ml) a voda (0,1 ml). Suspenze byla zředěna THF (5 ml) a směs byla přefiltrována. Zbytek byl promyt THF (3x5 ml) a spojený filtrát a proplachy byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej (0,49 g). Tento olej byl analyzován GLC, chirální HPLC a 'HNMR za výše popsaných podmínek. Analýzou GLC bylo zjištěno, že bylo ještě přítomno 13,2 % výchozí látky. Množství defluorosloučeniny zjištěné HPLC bylo menší než 0,1 %.
Příklad 10 (-)-trans-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)piperidin
Tetrahydridohlinitan lithný v THF (2 ml 1 M roztoku) a toluen (0,69 ml) byly opatrně současně přidány k v podstatě bezvodému chloridu hořečnatému (0,53 g, 1,5 % vody) pod dusíkem. Směs byla míchána a zahřáta na 50 °C a poté byl po kapkách během přibližně 5 minut přidán roztok (+)-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluofenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu (2,60 g, připravitelný způsobem popsaným ve WO 96/36636) v THF (3,6 ml) a toluen (0,4 ml). Reakční směs byla
-6CZ 292282 B6 míchána a vařena pod zpětným chladičem 3,5 hodiny. Směs byla ochlazena byl přidán 0,5 M roztok hydroxidu sodného (4,1 ml). Suspenze byla zředěna THF (10 ml) a směs byla přefiltrována. Zbytek byl promyt THF (10 ml) a spojený filtrát a proplachy byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej (1,83 g). Tento olej byl analyzován GLC, chirální HPLC a *H NMR. Titulní sloučenina obsahovala 0,24 % defluorosloučeniny.
Příklad 11 (-)-trans-1 -benzy 1-3-hydroxymethy M-(4-fluorfenyl)piperid in
Tetrahydridohlinitan lithný v THF (3,76 ml IM roztoku) byl opatrně přidán k v podstatě bezvodému bromidu hořečnatému (0,55 g) pod dusíkem. Směs byla míchána a zahřáta na 50 °C a poté byl po kapkách během přibližně 5 minut přidán roztok (+)-l-benzyl-3-hydroxymethyl4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu (1,12 g) v THF (2,2 ml). Reakční směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem 4,2 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a poté míchána v ledové lázni přičemž byl přidán 0,5 M roztok hydroxidu sodného (2 ml) a voda (0,1 ml). Suspenze byla zředěna THF (7 ml) a směs byla přefiltrována. Zbytek byl promyt THF (7 ml) a spojený filtrát a proplachy byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej (0,99 g). Tento olej byl analyzován GLC, chirální HPLC a *H NMR. Titulní sloučenina obsahovala 0,18 % defluorosloučeniny.
Příklad 12 (-)-trans-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)piperidin
Tetrahydridohlinitan lithný v THF (7,24 ml 1 M roztoku) byl opatrně přidán k v podstatě bezvodému chloridu hořečnatému (0,698 g) v THF (32 ml) za míchání při teplotě pod 20 °C pod dusíkem. Směs byla míchána a zahřáta na 50 °C a poté byl po kapkách během přibližně 30 minut přidán roztok (+)-l-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridinu (2,15 g, připravitelný podle WO 96/36636) v THF (3,92 ml) a toluen (2,32 ml). Reakční směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem 4 hodiny. Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C v ledové lázni přičemž byl přidán roztok hydroxidu sodného (2,48 g, 5 % hmotn./hmotn.). Suspenze byla přefiltrována. Zbytek byl promyt THF (8 ml) a spojený filtrát a proplachy byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej. Tento olej byl analyzován GLC, chirální HPLC a ’H NMR. Titulní sloučenina obsahovala 0,24 % defluorosloučeniny.
Příklady 13 a 14
Příklady 13 a 14 byly provedeny obdobným způsobem jako příklad 12 s tím, že chlorid hořečnatý byl nahrazen molámím ekvivalentem soli kovu uvedené v tabulce 2.
Tabulka 2
Př. č. sůl kovu doba míchání % produktu GLC % SM GLC % defluoro HPLC
13 Mgl2 1 96,4 0,0 0,13
14 MgBr2 1 97,8 0,55 0,21
SM = výchozí látka
Příklad 15
Tento případ byl proveden obdobným způsobem jako příklad 12 stím rozdílem, že jako rozpouštědlo byl THF nahrazen toluenem a směs byla zahřáta na 110 °C za míchání po dobu 2 hodin. Tento způsob poskytnul produkt (čistota 93,7 %, zajištěno GLC), který obsahoval 1,07 % defluorosloučeniny zjištěné HPLC.
Srovnávací příklady
Ve srovnávacích reakcích, ve kterých nebyla přítomna žádná anorganická sůl, bylo množství získané defluorosloučeniny řádově 2 až 4 % a bylo velmi obtížněji odstranit.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I (I), ve kterém Rj představuje chránící skupinu aminu, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce Π (II), ve kterém Ri je definována výše, redukuje hydridem kovu v přítomnosti anorganické soli v přítomnosti ředidla.
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že chránící skupina aminu je vybrána za) allylu, b) benzhydrylu, c) methoxymethylu, d) benzyloxymethylu, e) tetrahydropyranylu, f) případně substituované benzylové skupiny, g) di(p-methoxyfenyl)methylu, h) trifenylmethylu,
    -8CZ 292282 B6
    i) (p-methoxyfenyl)difenylmethylu, j) difenyl-4-pyridylmethylu, k) 2,4,6-trimethylbenzensulfonylu, 1) toluensulfonylu, m) benzylsulfonylu, n) Cj_6 alkylové skupiny, o) trifluor CM alkylové skupiny, p) alkinylové skupiny nebo q) p-methoxybenzylu nebo případně substituovaného amonia.
  3. 3. Způsob podle nároku2, vyznaču j í cí se tím, žeRi jebenzyl.
  4. 4. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že hydridem kovu je hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid hořečnatý, hydrid vápenatý, tetrahydridoboritan sodný, tetrahydridoboritan draselný, tetrahydridoboritan lithný, tetrahydridohlinitan lithný, tetrahydridohlinitan sodný, hydrid hlinitý, bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný, mono(Ci_4 alkoxy)aluminiumhydrid lithný, di(C]^ alkoxy)aluminiumhydrid lithný nebo diethylaluminiumhydrid sodný nebo jejich směsi.
  5. 5. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hydridem kovu je tetrahydridohlinitan lithný nebo tetrahydridohlinitan sodný.
  6. 6. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že anorganickou solí je sůl lithia, sodíku, hořčíku, vápníku, zinku, lanthanu nebo železa, nebo jejich směsi.
  7. 7. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že anorganickou solí je halogenidová sůl.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že anorganickou solí je chlorid hořečnatý, bromid hořečnatý nebo jodid hořečnatý.
  9. 9. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je ether nebo uhlovodík nebo jejich směs.
CZ19994081A 1997-05-17 1998-05-13 Způsob přípravy (-)-trans-1-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)piperidinu CZ292282B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9710004.4A GB9710004D0 (en) 1997-05-17 1997-05-17 Chemical process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ408199A3 CZ408199A3 (cs) 2000-04-12
CZ292282B6 true CZ292282B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=10812456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994081A CZ292282B6 (cs) 1997-05-17 1998-05-13 Způsob přípravy (-)-trans-1-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)piperidinu

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6326496B1 (cs)
EP (1) EP0983237B1 (cs)
JP (1) JP4463883B2 (cs)
KR (1) KR100515852B1 (cs)
CN (1) CN1121386C (cs)
AR (1) AR012688A1 (cs)
AT (1) ATE212013T1 (cs)
AU (1) AU748902B2 (cs)
BG (1) BG63847B1 (cs)
BR (1) BR9809809B1 (cs)
CA (1) CA2289013C (cs)
CZ (1) CZ292282B6 (cs)
DE (1) DE69803178T2 (cs)
DK (1) DK0983237T3 (cs)
ES (1) ES2171299T3 (cs)
GB (1) GB9710004D0 (cs)
HU (1) HUP0002709A3 (cs)
ID (1) ID24181A (cs)
IL (1) IL132360A (cs)
NO (1) NO313326B1 (cs)
NZ (1) NZ501692A (cs)
PL (1) PL189464B1 (cs)
PT (1) PT983237E (cs)
RU (1) RU2205178C2 (cs)
SK (1) SK149599A3 (cs)
TR (1) TR199902823T2 (cs)
UA (1) UA61952C2 (cs)
WO (1) WO1998052920A1 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20023694A3 (cs) * 2000-05-12 2003-05-14 Synthon B. V. Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů
GB0021147D0 (en) 2000-08-30 2000-10-11 Knoll Ag Chemical process
US6777554B2 (en) 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
AU2002318185A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
US20070112031A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Gant Thomas G Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849542A (en) * 1966-05-09 1974-11-19 Dow Chemical Co Lithium magnesium aluminum hydride
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
EP0223334B1 (en) * 1985-08-10 1991-07-10 Beecham Group Plc Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols
EP0299549A3 (en) * 1987-07-09 1989-02-08 Duphar International Research B.V Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenyl-piperidine derivatives having opiate-antagonistic activity
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
GB9305175D0 (en) * 1993-03-13 1993-04-28 Smithkline Beecham Plc Novel process
CN1068597C (zh) * 1995-05-17 2001-07-18 诺沃挪第克公司 制备4－芳基－哌啶衍生物的方法
EP1394160A1 (en) * 1996-06-13 2004-03-03 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for preparing crystalline paroxetin hydrochloride
HU221921B1 (hu) 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
GB9623359D0 (en) * 1996-11-09 1997-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process

Also Published As

Publication number Publication date
BR9809809B1 (pt) 2009-05-05
BG103834A (en) 2000-07-31
EP0983237A1 (en) 2000-03-08
HUP0002709A3 (en) 2002-01-28
JP2001525838A (ja) 2001-12-11
PT983237E (pt) 2002-05-31
WO1998052920A1 (en) 1998-11-26
BR9809809A (pt) 2000-06-27
NZ501692A (en) 2001-05-25
AR012688A1 (es) 2000-11-08
DE69803178T2 (de) 2002-10-31
PL336796A1 (en) 2000-07-17
CZ408199A3 (cs) 2000-04-12
ES2171299T3 (es) 2002-09-01
IL132360A0 (en) 2001-03-19
US6326496B1 (en) 2001-12-04
CA2289013A1 (en) 1998-11-26
AU7912198A (en) 1998-12-11
NO313326B1 (no) 2002-09-16
CN1255916A (zh) 2000-06-07
CA2289013C (en) 2007-11-13
ID24181A (id) 2000-07-13
IL132360A (en) 2003-02-12
TR199902823T2 (xx) 2000-05-22
JP4463883B2 (ja) 2010-05-19
SK149599A3 (en) 2000-05-16
HUP0002709A1 (hu) 2001-01-29
KR100515852B1 (ko) 2005-09-21
DK0983237T3 (da) 2002-03-25
DE69803178D1 (de) 2002-02-21
NO995619D0 (no) 1999-11-16
KR20010012620A (ko) 2001-02-26
EP0983237B1 (en) 2002-01-16
UA61952C2 (en) 2003-12-15
CN1121386C (zh) 2003-09-17
BG63847B1 (bg) 2003-03-31
GB9710004D0 (en) 1997-07-09
AU748902B2 (en) 2002-06-13
NO995619L (no) 1999-11-16
RU2205178C2 (ru) 2003-05-27
ATE212013T1 (de) 2002-02-15
PL189464B1 (pl) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS236873B2 (en) Processing of n-alkylnorskopine
CZ292282B6 (cs) Způsob přípravy (-)-trans-1-benzyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorfenyl)piperidinu
EP0788480B1 (en) Crystallisation of levobupivacaine and analogues thereof
CA2158175A1 (en) Process for preparing acryl-piperidine carbinols
WO1992012152A1 (en) Process and intermediates for preparing azabicyclo[2.2.2]octan-3-imines
WO1994008986A1 (en) Enantiomeric cis-3-(4,6-dihydroxychroman-3-yl-methyl)benzoic acids
EP0033789B1 (en) 2-alpha-methyl-dopaminimino-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, its salts, and a process for preparation thereof
EP0234737B1 (en) Preparation of piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivatives
Lermontov et al. A new method for dissolution of silica gel in a pentafluoropropionyl fluoride—tertiary amine system
WO1997044320A1 (en) Improved processes for the reduction of imide ester functionality
AU2004234350A1 (en) Process for preparation of (+)-p-mentha-2,8-diene-1-ol
JP2006524247A5 (cs)
WO2002032870A1 (en) Process of the preparation of 3-substituted-4-aryl piperidine compounds
JPH03157382A (ja) ２―（２―チエニル）エチルアミンの製造法
JP2001525410A (ja) 化学プロセス
JPH0374394A (ja) Ｎ，ｎ‐ジアルキルカルバモイルメチルホスフィンオキサイドの製造法
WO2001017966A1 (en) Process for the preparation of 1-methyl-3-carbomethoxy-4-(4'-fluorophenyl)-piperidine
JPS5849348A (ja) 含フッ素化合物およびその製造方法
SK13394A3 (en) Method of preparation of 3,14 beta-dihydroxy-17- -cycloalkylmethylmorphinans

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090513