CZ443399A3

CZ443399A3 - Terapauticky aktivní kompozice

Info

Publication number: CZ443399A3
Application number: CZ19994433A
Authority: CZ
Inventors: Fiona Kate Gardiner
Original assignee: Reckitt & Colman Products Limited
Priority date: 1998-06-08
Filing date: 1998-06-08
Publication date: 2000-06-14

Abstract

Farmaceutická kompozice pro léčbu syndromu dráždivého trakčníku, která obsahuje nosné vehikuluma vaniloidní sloučeninu. Nosné vehikulumumožňuje, aby se vaniloidní sloučenina uvolnila v dolní části GI traktu. Uvedená vaniloidní sloučenina desensibilizuje nervy v dolní části GI traktu, což vede kmírnění syndromů dráždivého trakčníku

Description

Terapeuticky aktivní kompozice

Oblast vynálezu

Vynález se týká kompozic pro léčbu syndromu dráždivého tračníku (IBS) a zejména se týká lokálně působících kompozic které jsou aktivní v oblastech gastrointestinálního (GI) traktu ležících za žaludkem.

Dosavadní stav techniky

Syndrom dráždivého tračníku (IBS) patří mezi choroby obecně známé jako funkční poruchy gastrointestinálního traktu, které zahrnují choroby jako je nekardiální bolest na prsou, dyspepsie která není vředového původu, a chronická zácpa nebo diarea. Tyto choroby jsou všechny charakterizovány chronickými nebo recidivujíčími gastrointestinálnimi symptomy, pro které není možné nalézt organickou nebo biochemickou příčinu.

Syndrom zánětlivého tračníku je v samotné Velké Británii důvodem pro 30-50 % všech následných gastroentero1ogických vyšetření pacientů.

Za příčiny IBS se pokládá více faktorů jako jsou faktory fyziologické, emoční, kognitivní a behaviorální a často se tato porucha vyskytuje během období stresů. Diagnóza IBS je založena na vylučovacím způsobu a na pozorovaných symptomech v každém daném případě. Obecně přijímaná kritéria pro IBS, známá jako kritéria Rome zahrnují kontinuální nebo recidivující symptomy trvající nejméně tři měsíce které zahrnují:

1. bolesti nebo potíže v břiše, které se při defekaci mírní, a/nebo souvisí se změnou frekvence stolice, a/nebo souvisí se změnou konzistence stolice; a • · · · • · · · • · • · · · · • · · · · • · · · · · • ♦ • ·

2. dva nebo více z následujích příznaků, přinejmenším čtvrtinu z příznaků zahrnujících: změněnou frekvenci stolice, změněnou formu stolice, změnu průchodu stolice, průchodu hlenu, a/nebo meteorismus nebo pocit napětí v břiše.

Obvyklé způsoby léčení IBS spočívají na vážnosti stavu a podstatě symptomů každého pacienta a na tom, zda se na uvedeném stavu podílí psychologické faktory. Léčení IBS může zahrnovat jednu nebo více z následujích možností: změny životního stylu, farmako1ogickou léčbu a psychologickou léčbu. Nicméně obecný způsob léčení aplikovatelný na všechny typy IBS neexistuj e.

V určitých případech se doporučuje vyloučit potraviny, které zhoršují symptomy IBS. Nicméně tento typ léčení je účinný pouze v případě, kdy příčina IBS má vztah ke stravě.

K léčení IBS se často aplikují farmako1ogicky aktivní prostředky. Při léčbě IBS mohou být účinná protiprůjmová léčiva (například loperamid), myorelaxancia hladkého svalstva (například mebeverin-hydrochlorid nebo alverin-citrat), nebo antidepresiva. Nicméně neexistuje pouze jediný farmakologický prostředek, úplně účinný pro mírnění nebo léčení IBS.

Pro léčení IBS je možné využít i psychoterapie. Opět však ani tato léčba neposkytuje univerzální postup pro léčení symptomů IBS, protože ne všechny případy IBS jsou vyvolány psychologickými faktory.

Jeden ze způsobů léčby patologických stavů tenkého a tlustého střeva je uveden v U.S,Patentu č.5431914. V tomto patentu se uvádí, že vnější aplikace kapsaicinu na kůži ve • ft • · · · • · • · · · · · • ft · · · · ·· specifických oblastech ovlivňuje určité nervy v kůži vedoucí k míšním segmentům. Způsob podle uvedeného patentu navrhuje možnost použití topické aplikace dávky 0,03 mg kapsaicinu do předních a zadních oblastí spinálních nervů T12 až S3 k léčbě IBS. Nicméně jasný mechanismus způsobu provedení podle tohoto vynálezu není známý.

Je nepravděpodobné, že by režim podávání prostředku pacientem samotným byl účinný, protože uvedený prostředek je zapotřebí aplikovat na specifická mista, která pacient nemusí vždy snadno rozeznat. Kromě toho je asi obtížné řídit dávkování přípravku podle U.S.Patentu 5431914, protože je ve formě topicky podávaného krému.

Stále tedy přetrvává potřeba přípravku, umožňujícího mírnění symptomů syndromu dráždivého tračníku, který by umožňoval snadnou manipulaci, mohl by být podáván v jednodávkové formě a umožňoval by podávání samotnými pacienty.

Podstata vynálezu

K mírnění problémů spojených s IBS poskytuje vynález podle jeho prvního aspektu farmaceutickou kompozici pro použití při léčbě syndromu dráždivého tračníku, průjmu, zácpy, bolesti v břichu a/nebo meteorismu nebo napětí v břiše u savce, výhodně u člověka, kde uvedená kompozice obsahuj e:

i) jednu nebo více vaniloidních sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí, analog a/nebo jejich derivátů (složka a); a ii) farmaceuticky přijatelný nosič (složka b), • · • ·

kde uvedená složka b) se zvolí tak, aby umožííovala uvolnění složky a) v oblasti gastrointestinálního traktu ležící mezi žaludkem a rektem savce.

Výhodně je složka a) obsažená v množství mírnícím symptom

IBS.

Výhodně obsahuje kompozice podle vynálezu od 0,001 do 30 % složky a), výhodněji obsahuje od 0,01 do 20 % této složky a nejvýhodněji obsahuje od 0,1 do 10 % hmotnostních této složky v uvedené farmaceutické kompozici.

Výhodně obsahuje kompozice podle vynálezu od 70 do 99,999 % složky b), výhodněji obsahuje od 80 do 99,99 % této složky, a nejvýhodněji obsahuje od 90 do 99,9 % hmotnostních této složky v uvedené kompozici.

Ve druhém aspektu vynálezu, předložený vynález poskytuje farmaceutickou kompozici popsanou výše prvním aspektem vynálezu, přičemž však tato kompozice dále zahrnuje enterosolventní potah (složka c), ve kterém jsou zapouzdřeny s1ožky a) a b).

Ve třetím aspektu vynálezu, vynález poskytuje způsob mírnění symptomů spojených se syndromem dráždivého tračníku (IBS) u postižených savců, výhodně u lidí postižených uvedenými symptomy, kde uvedený způsob zahrnuje následující krok:

podání, výhodně orální podání, terapeuticky účinného množství farmaceutické kompozice podle bud prvního nebo druhého aspektu vynálezu, které jsou popsané výše, pro • · · · » · ·· φφφφ φφ φφ φ φ · ♦ φ · φ φ ΦΦΦ· φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · · · · φφ ·Φ φφ Φ· zmírnění uvedených symptomů spojených se syndromem dráždivého tračníku (IBS).

Ve čtvrtém aspektu vynálezu, vynález poskytuje způsob podle třetího aspektu vynálezu popsaný výše, ve kterém je však farmaceutická kompozice ve formě přípravku s řízeným uvolňováním, kdy při použití této formy dochází k podstatnému uvolnění (t.j, nejméně 75 % složky a) ve farmaceutické kompozici) v gastrointestinálním traktu pacienta v léčbě v oblasti za žaludkem a před rektem.

V souvislosti s předloženým vynálezem je zapotřebí vyjasnit, že složka a) je sloučenina nebo směs sloučenin majících biologicky aktivní vanilylovou skupinu. Složka a) tedy zahrnuje jak přirozeně se vyskytující tak syntetické vaniloidy, farmaceuticky přijatelné soli vaniloidních sloučenin (jak přirozeně se vyskytujících tak syntetických) rovněž jako jejich farmaceuticky přijatelné deriváty a/nebo analoga (jak přirozeně se vyskytující tak syntetické).

V přirozeně se vyskytujících vaniloidních sloučeninách jsou zahrnuty i surové a přečištěné extrakty aktivních vaniloidních sloučenin.

Příklady přírodních vaniloidních sloučenin vhodných pro použití podle vynálezu proto zahrnují jak surové extrakty tak přečištěné extrakty aktivních vaniloidních sloučenin z: papriky, červeného pepře, černého pepře, papriky roční, skořice, hřebíčku, muškátového květu, hořčice, zázvoru, kurkumy, plodů papáje a kaktusu podobné rostliny Buphorbia res ini fera.

Rovněž se předpokládá, že syntetické vaniloidní • · · ·· · · · · · • · · · · · · w · « • · · · · · · · · · · · • · · · · · * » · · · • · · · «· · · · · · · sloučeniny, jako jsou sloučeniny uvedené ve WO 96/40079 mohou tvořit v kompozicích podle vynálezu složku a) nebo v ní mohou být zahrnuty a popis takovýchto sloučenin jako příkladů je uveden ve WO 96/40079, který je do tohoto textu včleněn odkazem.

Kompozice podle vynálezu mohou proto obsahovat jak extrakt obsahující surové vaniloidní sloučeniny (získané extrakcí přírodního produktu) a/nebo samotnou čistou vaniloidní sloučeninu (získanou bud synteticky nebo čištěním surového extraktu). V případě například kapsaicinu je tedy také například přípustná přítomnost dihydrokapsaicinu v surovém extraktu.

Pokud se jako složky a) použije forma její farmaceuticky přijatelné sole, terapeutická aktivita zbytků skupiny odvozené od vaniloidní skupiny a totožnost každé solné součásti pokud je přítomná má jen malý význam.

Pro terapeutické a profylaktické cíle, zahrnují příklady farmaceuticky přijatelných solí sole odvozené od minerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, metafosforečná,dus ičná a sírová, a od organických kyselin, jako je kyselina vinná, octová, trifluoroctová, citrónová, jablečná, mléčná, fumarová, benzoová, glykolová, glukonová, jantarová a methansulfonová a ary1 sulfonová, jako je například p-toluensulfonová kyselina.

Ve výhodném provedení podle vynálezu se aktivní vaniloidní sloučeniny podle vynálezu zahrnuté ve složce a) zvolí ze skupiny zahrnující kapsaicin ((E)-(N)-[(4-hydroxy~ -3-methoxyfeny1)-methyl]-8-methy1-6-nonenamid); eugenol (2-methoxy-4-(2-propenyl)fenol); zingeron

9 · 9 · 9 • •99 • · • ·

(4-(4-hydroxy-3-methoxyfeny1)-2-butanon); kurkutnin (1,7-bis(4-hydroxy-3~methoxyfeny])-1, 6~heptadi en-3,5-di on); piperin (1-[5-(1,3-benzod i oxo1-5-y1)-l-oxo-2,4-pentadienyl]piperidin; res ini f eratoxin (6,7-deepoxy-6,7-didehydro-5-deoxy-21-defeny1-21-(fenylmethyl)-20-(4-hydroxy-3-methoxybenzenacetat)) nebo jejich farmaceuticky účinné sole, analoga, deriváty nebo jejich ekvivalenty. Mezi více výhodné sloučeniny patří kapsaicin, eugenol a resiniferatoxin, přičemž kapsaicin je ne j výhodně j š í.

Složku h) podle vynálezu může tvořit a/nebo může v ní být zahrnuta jedna nebo více farmaceuticky přijatelných přísad nebo ředidel. Tyto přísady nebo ředidla zahrnují, ale nejsou omezené pouze na ně, směsi g1ycero1ového polyalkoholu a esterů mastných kyselin jako je Gelucire (TM firmy Gattefosse), karbomer jako je Carbopol 947P (TM firmy Goodrich), uhličitan vápenatý, mikrokrystalickou celulosu, hydrogenuhličitan sodný, sodnou sůl kroskarmelosy, stearan hořečnatý, talek, dioktylsulfosukcinat sodný, hydroxypropylmethylcelulosu, methylparaben, tris(hydroxy-methy1)methy1 amin, monohydrát kyseliny citrónové, kakaové máslo, želatinu, glycerol, a/nebo hydrogenované rostlinné oleje.

Výhodnou aplikační formou kompozice podle vynálezu je forma orálního podání. Kompozice podle jednoho provedení podle vynálezu se proto výhodně podává orálně jako přípravek s řízeným uvolňováním, při kterém dochází k uvolňování složky a) v dolní části GI traktu k vyvolání desenzibi1 izace, čímž se zabrání, aby pacient pociťoval bolest nebo diskomfort související s problémy ve dolní části GI traktu.

Uvedená kompozice může být v jednodávkové formě jako je tableta, tobolka, gel, prášek, sferoidy/nebo granule.

• ·· · • · * * · * • · · · • · · ·

Zvláště výhodná provedení uvedené kompozice zahrnují provedení ve formě tablety, tobolky, sferoidů nebo granulí, které jsou opatřené enteroso1ventním potahem.

Výhodně jsou přísady a/nebo ředidla obsažená v množství od 0,1 mg do 1500 mg, nejvýhodněji v množství od 10 mg do 100 mg na dávkovou jednotku.

Výhodně dávková jednotka ve formě tablety obsahuje:

i) 0,01 až 300 mg složky a);

ii) kteroukoliv nebo více složek ze skupiny zahrnující:

0,1 až 500 mg mikrokrystalické celulosy;

0,1 až 200 mg laktosy nebo ekvivalentního cukru;

0,1 až 90 mg kroskarmelosy ve formě soli, výhodně sodné soli kroskarmelosy;

0,1 až 20 mg stearanové soli výhodně ve formě stearanu hořečnatého; a iii) enterosolventní potah o tlouštce 1 až 500 pm, kde všechny uvedené hmotnosti jsou vztaženy na 1000 mg kompozice.

Výhodně dávková jednotka ve formě tobolky obsahuje:

i) 0,01 až 300 mg složky a);

··· · *· · · * · « *

9 • 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 Η ii) kteroukoliv nebo více složek ze skupiny zahrnující:

0,1 až 250 mg směsi polyalkohol-glycerolu a esterů mastných kyselin;

0,1 až 500 mg mikrokrystalické celulosy;

0,1 až 200 mg laktosy nebo ekvivalentního cukru;

0,1 až 90 mg kroskarme1 osy ve formě soli, výhodně sodné soli kroskarmelosy;

0,1 až 20 mg talku;

Dávková jednotka ve formě gelu výhodně obsahuje:

i) 0,01 až 300 mg složky a);

ii) nejméně 0,1 až 999,99 mg farmaceuticky přijatelného polymerního gelu; a iii) vodu, výhodně dei onisovanou vodu, kde všechny uvedené hmotnosti jsou vztažené na 1000 mg kompoz i ce.

00 • *0 ·

9 0 ·

0 9 0 ·

0 0 »

0· · 0 ·00 0 • 0 0 0 0

0 0

0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0

Dávková jednotka ve formě prášku výhodně obsahuje:

i) 0,01 až 300 mg složky a); a ii) kteroukoliv nebo více ze složek zahrnujících:

0,1 až 200 mg uhličitanu, výhodně uhličitanu vápenatého;

0,1 až 500 mg mikrokrystalické celulosy; a

0,1 až 50 mg hydrogenuhličitanu, výhodně hydrogenuhličitanu sodného, kde všechny uvedené hmotnosti jsou vztažené na 1000 mg kompoz i ce.

Dávková jednotka ve formě sferoidů výhodně obsahuj e:

i) 0,01 až 300 mg složky a);

ii) kteroukoliv nebo více složek ze skupiny zahrnující

0,1 až 500 mg mikrokrystalické celulosy;

0,1 až 200 mg laktosy nebo ekvivalentního cukru;

0,1 až 90 mg kroskarmelosy ve formě soli, výhodně sodné soli kroskarmelosy; a iii) enterosolventní potah o tlouštce 1 až 500 pm, «· 4 44 4

9 9 9 4 4

4 9 9 4 4

9 4 4 4 4 9

9 9 4 · 4 9 9 ·♦ ·· 44 44

4»

4 4 * • · 4 <

• * » ·

4 4 9

4 94 kde všechny uvedené hmotnosti jsou vztaženy na 1000 mg kompozi ce.

Dávková jednotka ve formě granulí výhodně obsahuje:

0,1 až 200 mg karbopolu;

0,1 až 200 mg uhličitanu, výhodně uhličitanu vápenatého;

0,1 až 500 mg mikrokrystalické celulosy; a

Tobolky nebo sferoidy mohou mít tekutou nebo tuhou náplň. Důležitým rysem je, aby způsob transportu umožňoval uvolnění, výhodně řízené uvolnění složky a) v dolní části GI traktu. Další vhodné transportní systémy, jako jsou tablety obsahující matrici nebo voskové matrice jsou pracovníkům v oboru známé.

Výhodně každá dávková jednotka obsahuje od 0,01 do 300 mg, výhodně 0,1 až 25 mg, a nejvýhodněji 1 až 20 mg složky a) na 1000 mg kompozice.

4 ; 3 i

·*·4

4 44 4 • 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 · 4 4 4

44 44 4·

Potřebné množství složky a) bude záviset na použité vaniloidní sloučenině, závažnosti stavu určeného k léčení, druhu použité orální kompozice a věku, hmotnosti a stavu pacienta.

Podávaná dávka může být určena rozhodnutím ošetřujícího lékaře, nebo může být v předem stanoveném rozmezí při samo-podávání pacientem. Nicméně účinné množství složky a) pro léčení IBS se obecně pohybuje v rozmezí od 0,01 mg do 40 mg denně a běžněji se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 10 mg denně. Toto množství lze podat v jedné denní dávce nebo ve více denních subdávkách ( jako jsou dvě, tři, čtyři, pět nebo šest), jak již bylo uvedeno výše.

Množství složky a) obsažené v kompozici však je samozřejmě závislé na složce b) a rovněž na konkrétní vaniloidní sloučenině (sloučeninách) obsažených ve složce a). Například kapsaicin je mnohem účinnější než eugenol, a proto dávka kapsaicinu potřebná k dosažení stejného účinku ve srovnání s dávkou jiné vaniloidní sloučeniny, jako je eugenol může být 10 x nebo 100 x nižší.

Účinné množství složky a) v případě kdy vaniloidní sloučenina je ve formě soli, lze vyjádřit ve formou obsahu účinného množství volné aktivní vaniloidní sloučeniny jako takové.

Jak již bylo uvedeno výše, uvedená kompozice může být opatřena enterosolventním potahem tak, aby bylo zajištěno uvolnění složky a) v gastrointestinálním traktu mezi žaludkem a rektem. Enteroso1ventní potah může být použit pro jednodávkovou formu při rozmezí síly vrstvy mezi 1 až 500 pm, • * · ·

• · · • · · » · • · · · výhodně mezi 5 až 100 pm a nejvýhodněji mezi 20 až 50 pm.

Vhodný enterosolventní potah tvoři například pH-senzitivní biodegradabilni polymery, jako jsou například ty, zahrnuté v Opadry Agueous Enteric, vyráběné firmou Co 1orcon.

Je však třeba si uvědomit, že lze použít i další způsoby uvolnění složky a) v oblasti za žaludkem, například ρΗ-nesensitivní biogradabi1 ní polymery, nebo jiné prostředky vhodné pro transport do střeva které jsou v oboru známé.

Alternativně, nebo ve spojení s výše uvedeným popisem, je také možné rektální podání savci, a to například formou střevního nálevu nebo čípku.

Přípravek ve formě střevního nálevu výhodně obsahuje:

i) 0,01 až 300 % hmotnostně-objemových (% hmotn./obj.) složky a); a ii) kteroukoli jednu složku nebo více složek ze skupiny zahrnuj ící

0,01 až 10 % hmotn./obj. dioktylsulfosukcinatové soli, výhodně diokty1 sulfosukcinat sodný;

0,01 až 10 % hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC);

0,001 až 10 % hmotn./obj. methylparabenu;

0,001 až 10 % hmotn./obj. tris(hydroxymethyl)methyl~ aminu;

♦ 4 44♦4 • « 4 • · 4 • · · • · « · *♦ 44 • 4 11

4 4 ♦ « 4 t 1 · * » 4 ♦ • 4 · 4 4 4 «4 4 • 4 4 9 1 11 ·.

11 11 11 »4 *444

0,001 až 10 % monohydrátu kyselinu citrónové; a iii) doplnění provedené vodou, výhodně deionisovanou vodou.

Přípravek ve formě čípku výhodně obsahuje:

i) 0,01 až 300 mg složky a); a ii) kteroukoli jednu nebo více složek ze skupiny zahrnující 0,1 až 999,99 mg kakaového másla, želatiny, glycerinu, a/nebo hydrogenovaných rostlinných olejů; a iii) doplnění provedené vodou, výhodně deionisovanovanou vodou, přičemž všechny uvedené hmotnosti jsou uvedené na 1000 mg koinpoz i ce.

Dalším aspektem předloženého vynálezu je že poskytuje použití jedné nebo více vaniloidních sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí, analog a/nebo derivátů při léčbě syndromu dráždivého tračníku, průjmu, zácpy, bolesti v břiše a/nebo meteorismu nebo napětí v břiše u savců, kde k uvolnění obsaženého terapeuticky účinného množství vaniloidní sloučeniny (sloučenin), jejich farmaceuticky přijatelných solí, analog a/nebo derivátů dochází v gastrointestinálním traktu v oblasti mezi žaludkem a rektem savce.

Dalším aspektem vynálezu je, že poskytuje použití jedné nebo více vaniloidních sloučenin, jejich farmaceuticky ♦ · ΒΒΒΒ

ΒΒ ΒΒ

Β · Β ♦ • Β · «

Β Β Β Β Β

Β · Β Β

Β Β ΒΒ * Β ♦ • · Β

Β · Β ♦ · Β Β • Β ΒΒ

BB ΒΒΒΒ • Β ·

ΒΒΒ

ΒΒΒ Β • · Β Β Β· ΒΒ přijatelných solí, analog a/nebo derivátů při výrobě léčiva určeného pro léčbu syndromu dráždivého tračníku, průjmu, zácpy, bolesti v břiše a/nebo meteorismu nebo napětí v břiše u savců, kde k uvolnění jedné nebo více vaniloidních sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí, analog a/nebo derivátů dochází v gastrointestinálním traktu v oblasti mezi žaludkem a rektem savce.

V dalším aspektu vynález poskytuje způsob léčení syndromu dráždivého tračníku, průjmu, zácpy, bolesti v břichu a/nebo meteorismu nebo napětí v břiše u savců, kde tento způsob zahrnuje podáni savci, kterého je zapotřebí léčit, terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku obsahuj íčího:

i) jednu nebo více vaniloidních sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí, analog a/nebo jejich derivátů (s1ožka a); a ii) farmaceuticky přijatelný nosič (složka b), kde uvedená složka b) se zvolí tak, aby umožňovala uvolnění složky a) v oblasti gastrointestinálního traktu ležící mezi žaludkem a rektem savce.

Další aspekt vynálezu poskytuje poskytuje způsob výroby kompozice podle vynálezu , kde uvedený způsob zahrnuje stupně míšení složky a) se složkou b).

Je zřejmé, že kompozice podle vynálezu lze připravit kterýmkoli způsobem známým ve farmaceutickém oboru, například tak, že složka a) se uvede do spojení se složkou b) a s přísadou (přísadami), a /nebo ředidly pokud se použijí.

• 0 • 0 · * 0

0 0 0 »0 0

0 0 0

Každá z uvedených složek popsaných v tomto popise je materiál obchodně dostupný z různých zdrojů.

Kompozice podle vynálezu jsou dále znázorněné pomocí následujících příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tvrdá že latinová tobolka

Jedna tobolka obsahuje:

kapsaicin 10 mg

Gelucire (TM Gattefosse) 53/10 mg

Složky se roztaví zahřátím na asi 65-75 °C a tobolka se naplní 100 mg taveniny, která se pak. nechá ztuhnout. Tobolky se potom potáhnou enterosolventním potahem umožňujícím uvolnění ve střevě. Gelucire (TM firmy Gattefosse) se skládá ze směsi polylakoholů glycerolu a esterů mastných kyselin a kapsaicin je v tomto lipofilním materiálu v dispergovaném stavu.

Příklad 2

Bioadhezivní granule

Každá tobolka obsahuje 10 mg kapasicinu v granulované formě. Uvedený granulát se připraví z následujících složek ( hmotnost uvedená pro každou složku je hmotnost, dostatečná k tvorbě takového počtu granulí které jsou potřebné pro obsah j edné tobolky):

ΦΦ φφφ · * * φ • · ♦ φ φ φ • φ « φ φφ φφ φφ φφφφ • * φ • · φ • * · φ • φ φ φ φφ φφ • φ φφ

-Φ 9 9 Φ

9 9 Φ

Φ Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ

kapsaicin	45	mg
Carbopol 947 P (TM firmy Goodrich)	80	mg
uhličitan vápenatý	80	mg
mikrokrystalická celulosa	200	mg
hydrogenuhličitan sodný	15	mg

Karbopol, uhličitan vápenatý a mikrokrystalická celulosa ve formě suchých prášků se smísí v rychloběžném potravinářském zpracovacím zařízení. Kapsaicin se rozpustí v isopropanolu a smísí se se zbylou práškovou směsí. Pak se rozpouštědlo odstraní sušením při 20 °C, přidá se hydrogenuhličitan sodný v práškové formě a smísí se se suchou směsí. Výsledná směs se granuluje s vodou a suší se při 40 °C v sušičce s fluidním ložem až na obsah vlhkosti menší než 5 % hmotn./hmotn. Tyto granule se pak plní do tvrdých želatinových tobolek velikosti 1, které se pak potahuji enteroso1ventním polymerem.

Příklad 3

Enterosolventní potahovaná tableta

kapsaicin	10	mg
mikrokrystalická celulosa	172	mg
laktosa	85	mg
sodná sůl kroskarmelosy	30	mg
stearan hořečnatý	3	mg
Uvedené složky se smísí a přímo se	lisují	do formy

tablet. Tablety se pak potahují enterosolventním potahem zajišťujícím, aby se kapsaicin rozpustil až po průchodu žaludkem. Příklad takového enterosolventního potahu je Opadry Aqueous Enteric (který vyrábí firma Colorcon).

• 0 ··»· 00 ···· ·0 00 • 0 · 0 0 0 0-000

0 0 00 0 0000 • · 000 0 000 00 ♦

00 0 0 00 0 0 00 «

0 00 00 09 00 00

Příklad 4

Tvrdé želatinová tobolka kapsaicin 10 mg mikrokrystalická celulosa 170 mg laktosa 85,5 mg sodná sůl kroskarmelosy 30 mg talek 3 mg stearan hořečnatý 1,5 mg

Uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatnových tobolek (například velikosti 2). Potom se tobolky potáhnou enterosolventním potahem, například s Opadry Aqueous Enteric.

Příklad 5

Extrudované sferonizované pelety v tvrdé želatinové tobolce

kapsaicin	1 0 mg
mikrokrystalická celulosa	130 mg
laktosa	130 mg
sodná sůl kroskarmelosy	15 mg

Složky ve formě prášku se vzájemně smísí a získaná směs se zvlhčí v mixéru/granulátoru o vysokém střihu. Tato směs se pak extruduje sítem (například 1 mm) a pak se sferonizuje. Sferoidy se vysuší v sušičce s fluidním ložem a pak se potáhnou enteroso1ventním potahem například s Opadry Aqueous Enteric. Potažené sferoidy se rozplní do tvrdých želatinových tobolek (například velikosti 2).

Příklad 6

Tvrdá želatinová tobolka

ftft ftft ft ftft·-* • · « • ftft • · · • ftft · ftft ftft ftft ftftft·

Jedna tobolka obsahuje:

resiniferatoxin 10 mg

Gelucire (TM Gattefosse) 53/10 90 mg

Složky se roztaví zahřátím na asi 65-75 °C a tobolka se naplní 100 mg taveniny, která se pak nechá ztuhnout. Tobolky se potom potáhnou enterosolventním potahem umožňujícím uvolnění ve střevě. Gelucire (TM firmy Gattefosse) se skládá ze směsi polylakoholů glycerolu a esterů mastných kyselin a kapsaicin je v tomto lipofilním materiálu v dispergovaném s t avu.

Příklad 7 Pěnové klyzma složka % hmotn./obj.

eugenol 0,15 dioktylsulfosukcinat sodný 1,0 hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) 1,3 methylparaben 0,15 tris(hydroxymethy1)methylamin 0,18 kyselina citronová-monohydrat 0,08 deionisovaná voda do 100 ml

Kyselina citrónová, tris a methylparaben se rozpustí v 50 ml deionisované vody a roztok se promíchává. Pak se k tomuto roztoku přidá HPMC a získá se tak roztok A. Odděleně se v 25 ml deionisované vody rozpustí diokty1 sulfosulcinat sodný, k tomuto roztoku se pak přidá eugenol a získá se tak roztok B. Roztoky A a B se opatrně smísí aby nedošlo k tvorbě pěny a • · ···<► ♦· ·««· ·« • · · · * · · · 4» « • · ♦ · · · · · · » • ♦ · · · · ·»···» • · · · · · » · · « « · ·· ·· «· ·Φ fr · ·· smísený roztok se doplní na 100 ml dei onisovanou vodou.

Příklad 8

Cípky

Jeden čípek obsahuje:

kapsaicin	10	mg
želatina	200	mg
glycerin	700	mg
deionizovaná voda	90	mg

Uvedená množství znamenají množství na jeden čípek a je nutné je proto násobit počtem čípků, které se předpokládají v dané šarži připravit.

Uvedené složky se vzájemně smísí a roztaví se při teplotě mezi 60 ⁰ a 70 °C. Roztavená směs se vlije do forem z plastické hmoty pro jedno použití ve kterých se čípky vytvarují a zůstanou v nich uzavřené až do okamžiku jejich vyjmutí pacientem.

Přiklad 9

Léčba IBS u člověka

Pacientovi trpícímu jedním nebo více z následujících symptomů : průjem, zácpa, břišní bolest, meteorismus, napětí v břiše, střídavá frekvence stolice nebo průchod hlenu (symptomy spojené se syndromem dráždivého tračníku) se podává terapeuticky účinné množství farmaceutické kompozice podle kteréhokoli z příkladů i až 8 bud orálním nebo rektálním podáním, přičemž uvedená farmaceutická kompozice se podává dostatečně často (jedno nebo více podání farmaceutické kompozice) aby došlo ke • · ··· · ·· ··· · • · ♦ · · · * · « * ♦ · · · · » • « · 9 9 9 9 · ···· 9 9 9 9 ·9 99 99 • · • · ·· zmírnění jednoho nebo symptomů u uvedeného pacienta.

Claims

1. Farmaceutická kompozice pro použití při léčbě syndromu dráždivého tračníku, průjmu, zácpy, bolesti v břiše a/nebo meteorismu nebo napětí v břiše savce, vyznačuj ící se t í m , že uvedená kompozice obsahuje:

i) jednu nebo více vaniloidních sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí, analog a/nebo jejich derivátů (složka a); a ii) farmaceuticky přijatelný nosič (složka b), kde uvedená složka b) se zvolí tak, aby umožňovala uvolnění složky a) v oblasti gastrointestinálního traktu ležící mezi žaludkem a rektem savce.

2. Kompozice podle nároku lvyznačující se tím, že uvedená kompozice je kompozice podávaná orálně a složka b) uvolňuje složku a) až po průchodu kompozice žaludkem.

3. Kompozice podle některého z nároků 1 a 2 vyznačující se tím, že složka a) je zvolena ze skupiny zahrnující kapsaicin ((E)-(N)-[(4-hydroxy-3-methoxyfeny1)-methyl]-8-methyl-6-nonenamid); eugenol (2-methoxy-4-(2-propenyl)fenol); zingeron (4-(4-hydroxy-3-methoxyfeny1)-2-butanon); kurkumin (1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-ί,6-heptadi en-3,5-dion); pipeřin (l-[5-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-oxo--2,4-pentadienyl]piperidin;

resiniferatoxin (6,7-deepoxy-6,7-didehydro-5-deoxy~21-defeny1-21-(fenylmethyl)-20-(4-hydroxy-3-methoxybenzenacetat)), nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, analoga, nebo ·· ···· • · · * · • · « · · • ♦ 9 9 9 9 • · · · · *

99 99 99

99 99

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 9 99 99 deriváty nebo extrakty nebo jejich syntetické ekvivalenty.

4. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků vyznačující se tím,žejev jednodávkové formě jako je tableta, tobolka, gel, prášek, sferoidy, granule nebo se podává pomocí zařízení pro osmotické podání.

5. Kompozice podle nároku 4vyznačující se t í m , že jednotková dávka obsahuje od 0,01 do 300 mg, výhodně 0,1 až 20 mg složky a).

6. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 2 až 5 vyznačující se t í m , že kompozice obsahuje enteroso1ventní potah pro zajištění uvolnění složky a) v gastrointestinálním traktu mezi žaludkem a rektem savce.

7. Použití jedné nebo více vaniloidních sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí, analog a derivátů při léčbě syndromu dráždivého tračníku, průjmu, zácpy, bolesti v břiše a/nebo meteorismu nebo napětí v břiše savce, kde uvedené použití zahrnuje uvolnění terapeuticky účinného množství vaniloidní sloučeniny (sloučenin) v gastrointestinálním traktu mezi žaludkem a rektem savce.

8. Použití jedné nebo více vaniloidních sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí, analog a derivátů, pro přípravu léčiva určeného k léčbě syndromu dráždivého tračníku, průjmu, zácpy, bolesti v břiše a/nebo meteorismu nebo napětí v břiše savce, přičemž uvedená vaniloidní sloučenina (sloučeniny) se uvolňuje v gastrointestinálním traktu mezi žaludkem a rektem savce.

9. Způsob léčení při léčbě syndromu dráždivého tračníku,

ΦΦ φφφφ φ · · · > φ φφφφ φφφ φ φ · φφφφ φφ φφφφ φφφφφφ φφφφ φφφφ ···· φφ ·« φφ φφ Φ· φφ φφ φφφφ průjmu, zácpy, bolesti v břiše a/nebo meteorismu nebo napětí v břiše savce, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání farmaceuticky účinného množství savci kterého je zapotřebí léčit farmaceutické kompozice, kde uvedená kompozice obsahuje:

i) jednu nebo více vaniloidních sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí, analog a/nebo jejich derivátů ; a ii) farmaceuticky přijatelný nosič, kde uvedený nosič se zvolí tak, aby umožňoval uvolnění vaniloidní sloučeniny (sloučenin) v oblasti gastrointestinálního traktu ležící mezi žaludkem a rektem savce.

10. Způsob přípravy kompozice podle kteréhokoli z nároku 1 až 5 vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje stupně míšení jedné nebo více vaniloidních sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí, analQjg nebo derivátů s farmaceuticky přijatelným nosičem.